MX2007002819A - Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de bcl-abl cinasa. - Google Patents

Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de bcl-abl cinasa.

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MX2007002819A
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methyl
phenyl
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benzamide
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MX2007002819A
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Amala Kishan Kompella
Bhujanga Rao Adibhatla Kali Satya
Sreenivas Rachakonda
Khadgapathi Podili
Nannapaneni Venkaiah Chowdary
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Natco Pharma Ltd
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos intermediarios utiles para la preparacion de nuevos derivados de fenilaminopirimidina, a nuevos derivados de fenilaminopirimidina, a una composicion farmaceutica que contiene los nuevos derivados de fenilaminopirimidina y a procedimientos para su preparacion. La invencion se refiere particularmente a nuevos derivados de fenilpirimidina amina de la formula general (I). Los nuevos compuestos de la formula I pueden usarse en la terapia de leucemia mieloide cronica (CML). Ya que los valores IC50 de estas moleculas estan en la escala de 0.1 a 10.0 nm, estos compuestos nuevos son potencialmente utiles para el tratamiento de CML.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE FENILAMINOPIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE BCL-ABL CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos intermediarios útiles para la preparación de nuevos derivados de fenilaminopirimidina, a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de fenilaminopirimidina y a procedimientos para su preparación. La invención se refiere particularmente a nuevos derivados de fenilpirimidina amina de la fórmula general I a continuación En la fórmula los símbolos tienen los siguientes significados Serie A Serie B X = CH X = ? n = 1, 2 n 1 REF.: 180393 R = H, Me R = H, Me Y = O (cero), S, SO, Y = 0 (cero), S, S02 SO, S02 La invención proporciona también las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I como la definida arriba. Además, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de los compuestos nuevos anteriores y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención proporciona también una composición farmacéutica que contiene los nuevos compuestos de la fórmula general I junto con excipientes farmacéuticamente aceptables usualmente empleados y un procedimiento para su preparación. Los nuevos compuestos de la fórmula I pueden usarse en terapia de leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés). Ya que los valores IC50 de estas moléculas están en la escala de 0.1 a 10.0 nm, estos compuestos nuevos son potencialmente útiles para el tratamiento de CML.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Derivados de fenilpirimidina amina se conocen de las patentes WO 9509851, WO 9509853, EP0588762, WO 9509847, WO 9903854 y EP-B-0-564 409 como compuestos efectivos para el tratamiento de tumores. Por ejemplo, en WO 9509851 se describen compuestos de la fórmula general II en donde Rl es un radical cíclico sustituido, el radical cíclico estando unido a un átomo de carbono de anillo en cada caso y siendo seleccionado de fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e imidazolilo, y los sustituyentes del radical cíclico mencionado arriba se seleccionan de uno o más de los grupos halógeno, ciano, carbamoilo, -C(=0)-OR3, -C(=0)-R4, -S02-N(R5)-, -N(R7)-R8, -0R9 y alquilo inferior sustituido con flúor, en donde R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R9 son cada uno independientemente de los demás hidrógeno o alquilo inferior que es no sustituido o sustituido por mono- o di-alquilamino inferior y R2 se selecciona de halógeno, ciano, carbamoilo, -C(=O)-ORl0, -C(=0)-R11, -S02-N(R12)-R13, -N(R14)-R15, -0R16 y alquilo inferior sustituido con flúor, en donde RIO, Rll, R12, R13, R14, R15 y R16 son cada uno independientemente de los demás hidrógeno o alquilo inferior que es no sustituido o sustituido por mono- o di-alquilamino inferior, o una sal de este compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal .
En WO 9509853, se describen compuestos derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de la fórmula general III Un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de la fórmula III en donde RO es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, Rl es a) N- (amino-alquilo inferior) -carbamoilo, b) N- (hidroxi-alquilo inferior) -carbamoilo, c) hidrazino, d) ciclohexil-amino que es no sustituido o sustituido por amino, e) piperazinilo que es no sustituido o sustituido por amino-alquilo inferior, f) morfolinilo o g) alquilamino inferior que es sustituido por morfolinilo, hidroxi-alquilamino inferior, ciano, imidazolilo, guanidilo, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, di-alquilamino inferior-ciclohexilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-hidroxi-carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi , piperazinilo, alcanoilo inferior- piperazinilo, formilpierpazinilo, prolilamido o por un radical de la fórmula H2N--CH(R) --C(=0) --NH-- en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C4, bencilo, hidroximetilo, 1-hidroxi-etilo, mercaptometilo, 2-metiltio-etilo, indol-2-il-metilo, fenil-metilo, 4-hidroxi-fenil-metilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoil-etilo, carboxi-metilo, 2-carboxi-etilo, 4-amino-butilo, 3-guanidil-propilo o R es lH-imidazol-4-il-metilo y R2 es alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C3, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, amino, mono (alquilo de C1-C3) amino, di (alquilo de C1-C3) amino, alcanoilo de C2-C4, propen-iloxi , carboxi, carboxi-metoxi , etoxicarbonil-metoxi , sulfanilamido, N, N-di- (alquilo de Cl-C3 ) sulfanilamido, N-metil-piperazinilo, piperidinilo, 1H-imidazol-1-ilo, lH-triazol-1-ilo, lH-bencimidazol-2-ilo, 1-naftilo, ciclopentilo, 3 , 4-dimetil-bencilo o un radical de una de las fórmulas: --C02R3, --NH--C (=0) --R3 , --N(R3)--C(=0)--R4, --0-- (CH2)n--N(R3)--R4, --C ( . dbd.O) --NH-- (CH2 ) n--R4@a, --C(=0)--NH-- (CH2)n--N(R3) --R4, -CH (CH3 ) --NH--CH0, --C(CH3) .dbd.N--0H, --C(CH3)=N--0--CH3, --CH (CH3 ) --NH2 , --NH--CH2--C(=0) --N(R3) --R4, en donde R3 y R4 son cada uno independientemente del otro alquilo de C1-C3, R4@a es hidroxi, amino o imidazolilo, X es oxígeno o azufre, m es 1 , 2 ó 3, n es 2 ó 3 , R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo, R6 es ÍH- imidazol-1-ilo o morfolinilo y R7 es alquilo de C1-C3 o es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido por alquilo de C1-C3, halógeno o por trifluorometilo, o una sal del mismo. Un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de la fórmula III en donde RO es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, Rl es a) ?- (amino-alquilo inferior) -carbamoilo, b) ?- (hidroxi-alquilo inferior) -carbamoilo, c) hidrazino, d) ciclohexil-amino que es no sustituido o sustituido por amino, e) piperazinilo que es no sustituido o sustituido por amino-alquilo inferior, f) morfolinilo o g) alquilamino inferior que es sustituido por morfolinilo, hidroxi-alquilamino inferior, ciano, imidazolilo, guanidilo, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, di-alquilamino inferior-ciclohexilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ?-hidroxi-carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi , piperazinilo, alcanoilo inferior-piperazinilo, formilpierpazinilo, prolilamido o por un radical de la fórmula H2?--CH (R) --C (=0) --?H-- en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C4, bencilo, hidroximetilo, 1- hidroxi-etilo, mercaptometilo, 2-metiltio-etilo, indol-2-il-metilo, fenil-metilo, 4-hidroxi-fenil-metilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoil-etilo, carboxi-metilo, 2-carboxi-etilo, 4-amino-butilo, 3-guanidil-propilo o R es lH-imidazol-4-il-metilo y R2 es alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C3, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, amino, mono (alquilo de C1-C3) amino, di (alquilo de C1-C3) amino, alcanoilo de C2-C4, propen-iloxi , carboxi, carboxi-metoxi, etoxicarbonil-metoxi, sulfanilamido, N, N-di- (alquilo de Cl-C3 ) sulfanilamido, N-metil-piperazinilo, piperidinilo, 1H-imidazol-1-ilo, lH-triazol-1-ilo, lH-bencimidazol-2-ilo, 1-naftilo, ciclopentilo, 3 , 4-dimetil-bencilo o un radical de una de las fórmulas: --C02R3, --NH--C (=0) --R3 , --N(R3)--C(=0)--R4, --0-- (CH2)n--N(R3)--R4, --C ( . dbd.0) --NH-- (CH2 ) n--R4@a, --C(=0) --NH--(CH2)n--N(R3)--R4, -CH (CH3 ) --NH--CH0, --C(CH3) .dbd.N--0H, --C(CH3)=N--0--CH3, --CH (CH3 ) --NH2 , --NH--CH2--C(=0) --N (R3 ) --R4, en donde R3 y R4 son cada uno independientemente del otro alquilo de C1-C3, R4@a es hidroxi, amino o imidazolilo, X es oxígeno o azufre, m es 1 , 2 ó 3, n es 2 ó 3 , R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo, R6 es 1H-imidazol-1-ilo o morfolinilo y R7 es alquilo de C1-C3 o es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido por alquilo de C1-C3, halógeno o por trifluorometilo, o una sal del mismo.
EP0588762 eidem. , US 5,516,775 compuestos de la fórmula general IV se describen en donde Rl es hidrógeno o alquilo de C1-C3, R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C3, R3 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo, 2-furilo, 5-metil-2-furilo, 2 , 5-dimetil-3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-fenotiazinilo, 4-pirazinilo, 2-benzofruilo, N-óxido-2-piridilo, N-óxido-3 -piridilo , ?-óxido-4-piridilo, 1H-indol-2-ilo, lH-indol-3-ilo, l-metil-lH-pirrol-2-ilo, 4-quinolinilo, l-metil-piridinio-4-ilyoduro, dimetilaminofenilo o ?-acetil-?-metilaminofenilo, R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, --CO--CO--0--C2H5 o ?, ?-dimetilaminoetilo, al menos uno de R5, R6, R7 y R8 es alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C3, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, amino, mono- (alquilo de C1-C3) mino, di (alquilo de C1-C3) amino, alcanoilo de C2-C4, propeniloxi, carboxi, carboximetoxi, etoxicarbonilmetoxi, sulfanilamido, ?,?-di (alquilo de Cl-C3 ) sulfanilamido, ?-metilpiperazinilo, piperidinilo, 1H-imidazol-1-ilo, lH-triazol-1-ilo, lH-bencimidazol-2-ilo, 1- naftilo, ciclopentilo, 3 , 4-dimetilbencilo o un radical de una de las fórmulas : --C02R, --NH—C(=0)--R, --N (R) --C (=0) --R, --0--(CH2)n--N(R)--R, --C (=0) --NH-- (CH2 ) n-- (R) --R, --CH (CH3 ) --NH--CHO, --C(CH3)=N--0H, --C (CH3 ) =N--0--CH3 , --CH (CH3 ) --NH2 , --NH--CH2--C(=0)--N(R)--R, -- (CH2 ) m--RlO , --X-- (CH2 ) m--RlO en donde R es alquilo de C1-C3, X es oxígeno o azufre, m es 1 , 2 ó 3, n es 2 ó 3 , R9 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo, RIO es 1H-imidazol-1-ilo o morfolinilo y Rll es alquilo de C1-C3 o fenilo no sustituido o fenilo que es monosustituido por alquilo de C1-C3, halógeno o trifluorometilo, y los demás sustituyentes R5 , R6 , R7 y R8 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En EP 0564 409 se describen compuestos de la fórmula general V en donde Ri es pirazinilo, 1-metil-lH-pirrolilo, fenilo sustituido con amino o amino-alquilo inferior en donde el grupo amino en cada caso es libre, alquilado o acilado, 1H-indolilo o iH-imidazolilo unido en un átomo de carbono de anillo de cinco miembros, o piridilo no sustituido o sustituido con alquilo inferior unido en un átomo de carbono de anillo y no sustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno, R2, R3 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior, uno o dos de los radicales R4, R5, R6, R7 y Rs son cada uno nitro, alcoxi inferior sustituido con fluoro o un radical de la fórmula (Va) -N(R9)-C(=X)-(Y)»-R,0 (Va) en donde Rg es hidrógeno o alquilo inferior, X es oxo, tio, imino, N-alquilimino inferior, hidroximino o O-alquilo inferior-hidroximino, Y es oxígeno o el grupo NH, N es 0 ó 1 y Rio es un radical alifático que tiene al menos cinco átomos de carbono, o un radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico o heterocíclicoalifático, y los radicales restantes R4, R5, Rß , R y Re son cada uno independientemente de los demás hidrógeno, alquilo inferior que es no sustituido o sustituido por amino libre o alquilado, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o por morfolinilo, o alcanoilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado, o una sal de este compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal. En WO 9509847 se describe un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de la fórmula general VI en donde Rl es naftilo, fluorenilo, antracenilo o un radical cíclico sustituido, el radical cíclico estando unido a un átomo de carbono de anillo en cada caso y se selecciona de fenilo, piridilo, lH-indolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e imidazolilo, y los sustituyentes del radical fenilo mencionado arriba se seleccionan de hidroxi, halógeno, nitro, ciano, alcoxi no sustituido o sustituido con halógeno, de un radical de la fórmula (Via) C(=O)-(O)m-R3 (Via) en donde m es 0 ó 1 y R3 es hidrógeno, bencilo, alquilo inferior o aminoalquilo inferior en donde el grupo amino es libre, alquilado inferior o alcanoilado inferior, de un radical de la fórmula m-C(=0)-N(R4)R5 (Vlb) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior no sustituido o sustituido con amino o hidroxi, de un radical de la fórmula ic -S02-N(R6) 7 (vic) en donde R6 y R7 son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior o amino-alquilo inferior, o en donde R6 y R7 forman juntos el radical bivalente -(CH2)2-NH-(CH2)2-, y del radical de la fórmula Vid -N(R8)R9 (Vid) en donde R8 y R9 son cada uno independientemente del otro alquilo inferior, o en donde R8 es hidrógeno y R9 es amino o amino-ciciohexilo, o es alquilo inferior que es sustituido por imidazolilo, guanidilo, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, di-alquilamino inferior-ciclohexilo, piperazinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-hidroxi-carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi o por formilpiperazinilo, y los sustituyentes de los otros radicales cíclicos mencionados arriba se seleccionan de hidroxi, halógeno, ciano, amino- alquilo inferior, alcoxi no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con ftalimido, de un radical de las fórmulas Vía, m o VIe mencionadas arriba y de un radical de la fórmula VII -N(R10)R11 (VII) en donde RIO y Rll son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior, o en donde RIO es hidrógeno y Rll es amino o amino-ciclohecilo, o es alquilo inferior sustituido por amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, imidazolilo, guanidino, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, dialquilamino inferior-ciclohexilo, piperazinilo, formilpiperazinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-hidroxi-carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi o por glicilamido y R2 es nitro, alcoxi inferior sustituido con flúor o un radical de la fórmula VIII -N(R12)-C(=X)-(Y)n-R13 (VIII) en donde R12 es hidrógeno o alquilo inferior, X es oxo, tio, imino, N-alquilo inferior-imino, hidroximino o O-alquilo inferior-hidroximino, Y es oxígeno o el grupo NH, n es 0 ó 1 y R13 es un radical alifático que tiene al menos cinco átomos de carbono, o un radical aromático, aromáticoalifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico o heterocíclico-alifático, o una sal de este compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal . Además, EP056449 describe el uso de los compuestos en el tratamiento de arterosclerosis . La patente WO9903854 describe el uso de derivados de piridil pirimidinamina, especialmente de Gleevec™, el compuesto de Novartis CGP57148 de la fórmula IX, como inhibidores de tirosina cinasa en el tratamiento de cáncer. El valor IC50 reportado para Gleevec™ es de 38 nanomolares (nm) .
IX En la patente reciente WO 0222597 fechada el 11.09.2001 de Novartis , se han descrito compuestos de la fórmula (X) en donde: Rl es pirazinilo; 1-metil-lH-pirrolilo; fenilo sustituido con amino o amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino en cada caso es libre, alquilado o acilado; 1H-indolilo o lH-imidazolilo unido en un átomo de carbono de anillo de cinco miembros; o piridilo no sustituido o sustituido con alquilo inferior unido en un átomo de carbono de anillo y no sustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno, R2 y R3 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior, uno de los radicales R4 , R5, R6, R7 y R8 es un radical de la fórmula 11-N(R9) -C (=X) - (Y)n-RlO en donde R9 es hidrógeno o alquilo inferior, X es oxo, tio, imino, N-alquilo inferior-imino, hidroimino o O-alquilo inferior-hidroximino, Y es oxígeno o el grupo NH, n es 0 ó 1 y RIO es fenilo que es a) sustituido por un radical seleccionado del grupo que consiste en amino; mono- o dialquilamino inferior; alcanoilamino inferior; fornilo; alcoxi-inferior-carbonilo y alquilo inferior que es sustituido por amino, mono- o di-alquilamino inferior o alcanoilamino inferior, o b) sustituido por un radical no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste en bencilamino; benzoilamino; pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; piperazinil-carbonilo; morfolinilo y alquilo inferior sustituido por bencilamino, benzoilamino, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo, los sustituyentes del radical sustituido siendo seleccionados del grupo que consiste en ciano; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con hidroxi o amino; trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; amino; mono-o di-alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxi; alcoxicarbonilo inferior y halógeno, y c) sustituido opcionalmente además por uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en ciano; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con hidroxi o amino; trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; amino; mono- o di-alquilamino inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carboxi; alcoxicarbonilo inferior y halógeno, con la condición de que RIO no sea (4-metil-piperazinil) -metilfenilo, y los radicales R4, R5, R6 , R7 y R8 restantes son cada uno independientemente de los demás hidrógeno; alquilo inferior que es no sustituido o sustituido por amino libre o alquilado, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo o morfolinilo; alcanol inferior; trifluorometilo; hidroxi libre, eterificado o esterificado; amino libre, alquilado o acilado; o carboxi libre o esterificado, o una sal de ese compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el efecto del análogo de Imatinib (AN-015) en la proliferación de células D32p210. Se cultivaron células D32p210 en medio RPMI complementado con 10% de FBS en aire • humidificado a 5% de C02 y 37°C. Para el ensayo MTT, 5 x 103 células /pocilio fueron sembradas en una placa de 96 pocilios y concentración de fármaco (AN015) requerida que variaba de 1 nM a 10 µM se añadió e incubó durante 24 horas. Se evaluó la proliferación celular al incubar las células con 20 µl de MTT (5 mg/ml de existencia) durante tres horas seguidos por la adición de regulador de pH de lisis para disolver los cristales de formazan. Después de la incubación nocturna, la absorbancia se registró usando un lector ELISA a una longitud de onda doble de 570-630 nm. Después de una serie de estos experimentos, una escala de concentraciones más limitada (5 nM a 10 nM) fue seleccionada y se repitió el ensayo MTT para determinar el valor IC50. La figura 2 muestra el efecto del análogo de Imatinib (AN-019) en la proliferación de células D32p210. Se cultivaron células D32p210 en medio RPMI complementado con 10% de FBS en aire humidificado a 5% de C02 y 37°C. Para el ensayo MTT, 5 x 103 células /pocilio fueron sembradas en una placa de 96 pocilios y concentración de fármaco (AN019) requerida que variaba de 100 pM a 10 µM se añadió e incubó durante 24 horas. Se evaluó la proliferación celular al incubar las células con 20 µl de MTT (5 mg/ml de existencia) durante tres horas seguidos por la adición de regulador de pH de lisis para disolver los cristales de formazan. Después de la incubación nocturna, la absorbancia se registró usando un lector ELISA a una longitud de onda doble de 570-630 nm. Después de una serie de estos experimentos, una escala de concentraciones más limitada (500 pM a 1 nM) fue seleccionada y se repitió el ensayo MTT para determinar el valor IC50. La figura 3 muestra los resultados de electroforesis en gel de agarosa de ADN extraído de células D32p210 tratadas con AN-015 [Ejemplo 1, etapa (IV)] y A?-019 [Ejemplo 3, etapa (IV)]. Después del tratamiento las células fueron lisadas y ADN celular total se extrajo y sometió a electroforesis en un gel de agarosa al 1% que contenía 0.05 mg/ml de bromuro de etidio a 5 V/cm. Los geles fueron después fotografiados bajo iluminación UV. Línea 1: Células de control; línea 2: Células tratadas con 10 nM, AN- 015 ; línea 3: Células tratadas con 700 pM de A?-019. Las figuras 4A-4C ilustran el análisis citométrico de flujo de las células de control y tratadas con A?-015 [Ejemplo 1, etapa (IV)] y AN- 019 [Ejemplo 3, etapa (IV)]. Células expuestas a 10 nM de A?-015 y 700 pM de A?-019 durante 24 horas fueron fijadas, y teñidas con yoduro de propidio y el contenido de AD? se cuantificó mediante FACS. El número de células hipodiploides (fase sub-GO/Gl) es expresado como un porcentaje del número total de células. (Figura 4A) Células de control, (Figura 4B) A?-015, 10 nM, y (Figura 4C) AN-019 , 700 pM. Las figuras 5A-5C muestra fotomicrografías de estudios microscópicos de contraste de fases de células D32p210 tratadas con AN- 015 [Ejemplo 1, etapa (IV)] (10 nM) y A?-019 [Ejemplo 3, etapa (IV)] (700 pM) . Se fotografiaron células bajo microscopía de contraste de fases (Ampliación 400 X) . Las flechas indican una célula apoptósica típica con cuerpos apoptósicos. (Figura 5A) Células de control, (Figura 5B) AN- 015 , 10 nM y (Figura 5C) AN- 019 , 700 pM. La figura 6 muestra resultados de experimentos en muestras de Imatinib, A?015 [Ejemplo 1, etapa (IV)] y A?019 [Ejemplo 3, etapa (IV)].
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se conoce muy bien que las feníl amino pirido pirimidinas que están bajo las categorías mencionadas arriba son muy útiles para el tratamiento de cáncer Bcr-abl positivo y enfermedades tumorales, tales como leucemias [especialmente leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia linfoblástica aguda, en donde se encuentran especialmente mecanismos de acción apoptósicos] . En consecuencia, se están dando interés y atención para desarrollar más moléculas nuevas que estén dentro de las categorías de compuestos mencionadas arriba. Con los anteriores objetivos en mente los presentes inventores continuaron su investigación y desarrollo en las direcciones mencionadas arriba y han presentado solicitudes de patente tanto para nuevas moléculas como también para los procedimientos mejorados para la preparación de estas moléculas . Por lo tanto, el principal objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula general (I) definida arriba y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula general (I) definida arriba y sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen valores IC50 en la escala de 0.1 a 10.0 nm. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar nuevas fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables las cuales son útiles para el tratamiento de CML. Un objetivo más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de nuevas fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula general (I) definida arriba y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga las nuevas fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles para el tratamiento de CML. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen las nuevas fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula general (I) definida arriba y sus sales farmacéuticamente aceptables . Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar nuevos intermediarios útiles para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula I definida arriba. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar procedimientos para la preparación de intermediarios nuevos útiles en la preparación de compuestos nuevos de la fórmula I definida arriba. En consecuencia, la presente invención proporciona fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula general (I) En donde los símbolos tienen los siguientes significados Serie A Serie B X = CH X = N n = 1, 2 n = 1 R = H, Me R = H, Me Y = 0 (cero) , S, SO, Y = 0 (cero) , S, S02 SO, S02 y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas El grupo trifluorometilo en los compuestos anteriores está unido de preferencia al fenilo/piridinilo en la posición 3 (cuando n = 1) y cuando dos de estos grupos están presentes, están de preferencia unidos en las posiciones 3,5 (cuando n = 2). Se da especial preferencia a compuestos de la fórmula general (I) en donde R representa un grupo metilo y el grupo trifluorometilo está presente en la posición 3 del anillo de fenilo/piridinilo (n = 1, Serie A, Serie B) y cuando dos de estos grupos están presentes, se prefiere la unión en la posición 3,5 (n = 2, Serie A) . Se da muy especial preferencia a compuestos de la fórmula general (I) en donde R representa un grupo metilo y el grupo trifluorometilo está presente en la posición 3 y posición 3,5 del anillo de fenilo (n = 1 y 2, Serie A) . Los compuestos mencionados arriba son nuevos porque no han sido reportados en la literatura. Los compuestos de la fórmula (I) forman sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, se forman sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico (o) con ácidos carboxílicos (o) sulfónicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- (o) dicarboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico (o) ácido oxálico (o) aminoácidos tales como arginina (o) lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido salicílico, ácidos carboxílicos aromáticos alifáticos, tales como ácido nicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metansulfónico y ácidos sulfónicos aromáticos como por ejemplo ácidos bencen y 4-toluensulfónicos . Sin embargo, sólo las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas se usan para los propósitos terapéuticos, y esas sales se prefieren por lo tanto. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de nuevas fenil amino pirido pirimidinas de la fórmula I, en donde los símbolos tienen los significados dados abajo, y sus sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, el cual comprende (i) condensar 4-metil-3 -nitroanilina de la fórmula (XI) 0 en donde R representa hidrógeno o metilo con cloruros de trifluoro metil aroilo de la fórmula (XII) , n representa 1 ó 2 y x representa N o H en presencia de solvente de cloro hidrocarburo y una base a una temperatura en la escala de 30 a 40 grados centígrados para producir las nuevas nitro trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XIII) en donde R y n tienen los significados dados arriba; (ii) reducir los compuestos nuevos de la fórmula (XIII) resultantes usando un agente reductor de metal-ácido a una temperatura en la escala de 0-5°C para producir las nuevas amino trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XIV) en donde R y n tienen los significados dados arriba; (iii) condensar los compuestos de la fórmula (XIV) con cianamida (CNNH2 ) a una temperatura en la escala de 60 a 95°C en presencia de un solvente polar y un ácido inorgánico para producir las nuevas sales de guanidino trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XV) en donde R y n tienen los significados dados arriba y (iv) condensar los compuestos nuevos de la fórmula (XV) con un compuesto de la fórmula (XVI) en presencia de una base y a una temperatura en la escala de 30 a 40°C para producir los nuevos compuestos de la fórmula general (I) en donde R, n, X son como se definió arriba y si se desea convertir los compuestos nuevos de la fórmula I en sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales. El procedimiento definido arriba se muestra en el siguiente esquema de reacción I Esquema de reacción I Etapa i : Xlll XI Xll Etapa ii : XIV Xlll Etapa iii : XIV XV Etapa iv: De acuerdo con otra modalidad de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de nuevas nitro trifluorometil aroil amidas de la fórmula (XIII) útiles como un intermediario para la preparación del compuesto de la fórmula I nuevo, el cual comprende condensar una 4-metil-3-nitroanilina de la fórmula (XI) en donde R representa hidrógeno o metilo, con cloruros de trifluoro metil aroilo de la fórmula (XII), en donde n representa 1 ó 2 y x representa N o H, en presencia de solvente de cloro hidrocarburo y una base a una temperatura en la escala de 30 a 40 grados centígrados para producir las nuevas nitro trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XIII) De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de nuevas amino trifluorometil aroil amidas de la fórmula (XIV) en donde R y n tienen los significados dados arriba, útil para la preparación de compuestos de la fórmula I nuevos, el cual comprende reducir los compuestos de la fórmula (XIII) nuevos usando un agente reductor de metal-ácido a una temperatura en la escala de 0.5°C para producir los nuevos compuestos de la fórmula XIV. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de nuevas sales de guanidino trifluorometil aroil amidas de la fórmula (XV) en donde R y n tienen los significados dados arriba, útiles como un intermediario para la preparación de nuevos compuestos de la fórmula I, el cual comprende condensar los compuestos de la fórmula (XVI) con cianamida (CNNH2 ) a una temperatura en la escala de 60 a 95°C en presencia de solvente polar y un ácido inorgánico para producir el intermediario de la fórmula (XV) nuevo. En una modalidad preferida de la invención, el solvente de cloro hidrocarburo usado en la etapa (i) puede seleccionarse de cloroformo, cloruro de metileno o cloruro de etileno, de preferencia cloroformo. La base usada puede seleccionarse de trietilamina, dipropilamina o diisopropilamina, de preferencia trietilamina. La temperatura puede estar de preferencia en la escala de 30 a 40°C. En otra modalidad el agente reductor de metal-ácido usado en la etapa (ii) para reducir el nuevo compuesto de la fórmula XII puede seleccionarse de cloruro estañoso / HCl hierro concentrado / HCl concentrado, zinc-HCl concentrado, de preferencia cloruro estañoso / HCl concentrado. El solvente polar usado en la etapa (iii) puede seleccionarse de n-propanol, isopropanol, etanol, n-butanol o sus mezclas, de preferencia n-butanol. La base tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, se puede usar preferiblemente en la etapa (iv) y la temperatura puede estar en la escala de 90-95°C. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula general I como la definida arriba. En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I como la definida arriba que comprende: (i) preparar N- (5-amino-2-metilfenil ) -4- (3-piridil) -2-pirimidina amina de la fórmula (XVII) mediante métodos convencionales; (ii) condensar N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidina amina de la fórmula (XVII) con cloruros de trifluoro metil aroilo de la fórmula (XII) para producir los nuevos compuestos de la fórmula general (I) en donde Y, n y X son como se definió arriba. Los compuestos de la fórmula (I) como la definida arriba inhiben Bcr-abl cinasa y son de esta forma, como se explicó arriba, adecuados para el tratamiento de cáncer y enfermedades tumorales Bcr-abl positivos, tales como leucemias (especialmente leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia linfoblástica aguda, en donde se encuentran especialmente mecanismos de acción apoptósicos) . La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva, especialmente una cantidad efectiva para la prevención o terapia de una de las enfermedades mencionadas arriba, del ingrediente activo junto con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para administración tópica, enteral por ejemplo oral o rectal o parenteral, y pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Además de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes o adyuvantes. La selección de excipientes y las cantidades a usar puede determinarse fácilmente por el científico de formulación con base en experiencia y consideración de procedimientos estándares y trabajos de referencia en el campo . Los diluyentes incrementan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer una forma de dosis farmacéutica que contenga la composición más fácil para que la maneje el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextranos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco. Las composiciones farmacéuticas sólidas que son compactadas en una forma de dosis, tales como cápsulas, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyan ayudar a aglutinar juntos el ingrediente activo y otros excipientes después de la compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómeros (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón. La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede ser incrementada mediante la adición de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio cloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Poliplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón. Se pueden añadir deslizantes para mejorar la capacidad de flujo de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico. Cuando una forma de dosis tal como una cápsula se hace mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión proveniente de un punzón y dado. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y dado, lo cual puede causar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir su adherencia y facilitar la liberación del producto del dado. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monostearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Los agentes saborizantes y potenciadores de sabor hacen a la forma de dosis más paladeable para el paciente. Los agentes saborizantes y potenciadores de sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden ser incluidos en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainillina, etil vainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico. Las composiciones sólidas también pueden ser teñidas usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar su identificación por el paciente. Los detalles de la invención se proporcionan en los ejemplos dados abajo, los cuales se proporcionan para ilustrar la invención únicamente y por lo tanto no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de (3-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n = 1 Etapa I: Preparación de (3-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIII) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n =1 : En primer lugar, cloruro de 3-trifluoro metil benzoilo el cual se usa como uno de los materiales de inicio se prepara como sigue. Se añade cloruro de tionilo (312.0 g, 2.63 moles) durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 3-trifluorometilbenzoico (100.0 g, 0.53 moles) en cloroformo (1000 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de trifluorometilbenzoilo se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 100 mL de cloroformo . Una solución de 4-metil-3-nitroanilina (49.0 g, 0.32 moles) en cloroformo (600 mL) se enfría a -5°C se añade trietilamina (161.0 g, 1.59 moles). Se añade mediante goteo cloruro de trifluorometilbenzoilo en cloroformo preparado como se describió arriba a 5°C durante un periodo de 60-75 minutos. La suspensión resultante se agita durante 1 hora a -5°C. La suspensión se destila a un volumen residual de 800 mL y se filtra, se lava con cloroformo helado (250 mL) y se secó al vacío para dar 85.0 g de (3-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (IV) en donde R representa metilo, X representa CH, y n =1 (83%) como cristales amarillo pálido (98.0% de pureza mediante HPLC) MR-162-164°C.
Etapa II: Preparación de (3-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n =1: Una suspensión de (3-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida de la fórmula (XIII) (85 g, 0.26 moles) preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa I y se calienta a temperatura de reflujo durante 30 minutos cloruro estañoso (297.5 g, 1.3 moles) en etanol absoluto (490 mL) . La suspensión resultante es entonces enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente en 4 L de agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8.0 con 2.4 L de 5% de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con 2 x 2 L de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El acetato de etilo se destiló completamente y se añadieron 500 mL de hexano al residuo y se filtró. La torta filtrada se secó al vacío a 60°C para dar 60.0 g de (3-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa CH y n =1 (80%) como cristales amarillos (98.2% de pureza mediante HPLC) MR-145-149°C Etapa III: Preparación de (3-trifluorometil ) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n =1 : Una suspensión de (3-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XIV) preparado por el procedimiento descrito en la etapa (II) (60 g, 0.20 moles) en n-butanol (400 mL) se trata secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2.5 (13 g) y con una solución de cianamida (12.6 g, 0.3 moles) en agua (13 mL) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se destila entonces completamente al vacío y el residuo se deja enfriar a temperatura ambiente. Una mezcla de 240 mL de metanol y 240 mL de IPE se añaden a la masa de reacción y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se filtra con succión, se lavó con una mezcla de metanol e IPE (3 x 50 mL) y se secó al vacío a 60°C para dar 43.2 g de sal de nitrato de (3-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) ) -benzamida de la fórmula (XV) , en donde R representa metilo, X representa CH y n=l, 53% de teoría (99% de área mediante HPLC) MR-243-245°C.
Etapa IV: Preparación de (3-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n =1: Una suspensión de sal de nitrato de nitrato (3-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (XV) (43 g, 0.11 moles) en n-butanol (290 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató sucesivamente con laminillas de hidróxido de sodio (6.9 g, 0.17 moles) y 3-dimetilamino~l-piridin-3-il-propenona (18.6 g, 0.11 moles). La suspensión resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se convierte en una solución anaranjada oscura homogénea y se remueve dimetilamina mediante la destilación de n-butanol. La masa de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y una mezcla de agua y cloroformo (250 mL + 250 mL) se añaden y la capa de cloroformo se separa. La capa de cloroformo se lava con agua y se destila a un volumen residual de 40 mL. Se añade acetato de etilo (200 mL) a la masa de reacción y se filtra con succión, el sólido aislado se lava con acetato de etilo (2 x 50 mL) y agua (2 x 20 mL) y se seca al vacío a 60°C.
Rendimiento: 29.0 g de (3-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida nueva de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH y n=l, 60% con base en teoría, como cristales amarillo pálidos (99.89% de pureza mediante HPLC). MR-211-213°C IC50 - 8 nms (figura 1) XH - RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.23 (s, 3H) ; 7.20-9.28 (Arilo, 13H) ; 10.42 (s, ÍH) Análisis: C24H?8F3N50 Peso molecular: 449.0 IR: disco KBR -NH-C = 0: a 3445 c "1 -NH-C = O: a 1648 c "1 Ejemplo 2 Procedimiento alternativo para la preparación de (3- trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=l En primer lugar, cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo el cual se usó como uno de los materiales de inicio se preparó como sigue. Cloruro de tionilo (2.65 kg, 3.72 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 3-trifluorometilbenzoico (0.848 kg, 4.46 moles) y DMF (8.5 mL) en cloroformo (9 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 600 mL de cloroformo. Una solución de N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidin amina de la fórmula (XVII) (1.03 kgs., 3.72 moles) en cloroformo (9L) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (1.35 kg, 13.38 moles). Cloruro de trifluorometilbenzoilo en cloroformo preparado como se describió arriba se añadió mediante goteo a -5°C durante un periodo de 60-75 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se destiló a un volumen residual de 6L y se filtró, se lavó con agua D.M. y metanol (2.5 L) y se secó al vacío para dar 1 kg de (3-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida nueva de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH y n=l, (60%) como cristales amarillo pálidos (95.0% de área mediante HPLC).
Este producto se purificó adicionalmente al someterlo a reflujo con 3 volúmenes de acetato de etilo y se filtró a 40°C [0.85 kg, 50.9%] (98.5% de pureza mediante HPLC) MR-210- 213°C.
Ejemplo 3 Preparación de (3,5-Bis trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida(I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=2 Etapa I: Preparación de (3,5-Bis trifluorometil ) -N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida (XIII) nueva en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=2 En primer lugar, se preparó como sigue cloruro de 3, 5-bis trifluoro metil benzoilo el cual se usa como uno de los materiales de inicio. Cloruro de tionilo (576.0 g, 4.8 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 3,5-bis trifluorometilbenzoico (Lancaster) (250.0 g, 0.97 moles) en cloroformo (2.5 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de 3, 5-bis trifluorometilbenzoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 400 mL de cloroformo. Una solución de 4-metil-3-nitroanilina (92.0 g, 0.60 moles) en cloroformo (1.2 L) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (304.8 g, 3.0 moles) . Se añadió mediante goteo cloruro de 3, 5-bis trifluorometilbenzoilo en cloroformo a -5°C durante un periodo de 60-75 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se destiló a un volumen residual de 800 mL y se filtró, se lavó con cloroformo helado (200 mL) y se secó al vacío para dar 160.0 g de (3,5-Bis trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida (XIII) nueva en donde R representa metilo, X representa CH y n=2 (68%) como cristales color crema. (98.2% de pureza mediante HPLC) MR-123-130°C .
Etapa II: Preparación de (3, 5-bis trifluorometil) - N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida (XIV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n ~2 : Una suspensión de (3, 5-bis trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida (XIII) (160 g, 0.41 moles) y cloruro estañoso (460.8 g, 2.0 moles) en etanol absoluto (850 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 40 minutos. La suspensión resultante es entonces enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente en 5 L de agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8.0 con 4.3 L de 5% de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con 2 x 2 L de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El acetato de etilo se destiló completamente y se añadieron 500 mL de hexano al residuo y se filtró. La torta filtrada se secó al vacío a 60°C para dar 96.0 g de (3, 5-bis trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida (XIV) nueva en donde R representa metilo, X representa CH y n =2 de la fórmula (V) (65%) como cristales amarillos (98.5% de pureza mediante HPLC) MR-153-156°C Etapa III: Preparación de (3 , 5-bis-trifluorometil) - N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida (XV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n -2 : Una suspensión de (3 , 5-bis-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida (90 g, 0.20 moles) en n-butanol (500 mL) se trata secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2.5 (15.9 g) y con una solución de cianamida (15.7 g, 0.37 moles) en agua (15 mL) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se destila entonces completamente al vacío y el residuo se deja enfriar a temperatura ambiente. Una mezcla de 180 mL de metanol y 180 mL de IPE se añaden a la masa de reacción y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se filtra con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 50 mL) y se seca al vacío a 60°C para dar 72.0 g de sal de nitrato de (3, 5-bis-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XV) , en donde R representa metilo, X representa CH y n=2, 62% de teoría (99.2% de pureza mediante HPLC) MR-285-287°C.
Etapa IV: Preparación de (3, 5-bis trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n =2 : Una suspensión de nitrato de (3, 5-bis-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida (70 g, 0.15 moles) en n-butanol (470 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató sucesivamente con laminillas de hidróxido de sodio (7.0 g, 0.18 moles) y 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona (28.0 g, 0.16 moles). La suspensión resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se convirtió en una solución anaranjada oscura homogénea y se removió la dimetilamina mediante la destilación de n-butanol. La masa de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y una mezcla de agua y cloroformo (300 mL + 300 mL) se añadió y la capa de cloroformo se separó. La capa de cloroformo se lavó con agua y se destiló a un volumen residual de 70 mL . Se añadió acetato de etilo (350 mL) a la masa de reacción y se filtró con succión, el sólido aislado se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL) y se seca al vacío a 60°C. Rendimiento: 48.0 g de (3, 5-bis trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida nueva de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH y n=2, 62% con base en teoría, como cristales amarillo pálido (99.9% de pureza mediante HPLC) . MR-248-250°C, IC50 - 0.7 nms (figura 2) XH - RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.24 (s, 3H) ; 7.22-9.28 (Arilo, 12H) ; 10.61 (s, lH) Análisis: C25H?7F6N50 Peso molecular: 517.0 IR: disco KBR -NH-C = 0: a 3445.3 cm"1 -NH-C = O: a 1651.6 cm"1 Ejemplo 4 Procedimiento alternativo para la preparación de (3, 5-bis trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino) -fenil] -benzamida(I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=2 En primer lugar, cloruro de 3, 5-bis trifluorometilbenzoilo el cual se usó como uno de los materiales de inicio se preparó como sigue: Cloruro de tionilo (2.04 kg, 17.2 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 3,5-bistrifluorometilbenzoico (855.0 g, 3.3 moles) y DMF (9 mL) en cloroformo (9 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C.
Después de terminar la destilación, el cloruro de 3, 5-bis trifluorometilbenzoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 700 mL de cloroformo. Una solución de N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidin amina de la fórmula (XVII) (0.73 kgs., 2.64 moles) en cloroformo (9L) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (1.03 kg, 10.2 moles). Cloruro de 3,5-bistrifluorometilbenzoilo en cloroformo se añadió mediante goteo a -5°C durante un periodo de 60-75 minutos. La. suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con agua D.M. y metanol, se secó al vacío para dar 1.3 kg del compuesto del título crudo el cual después de recristalización de metanol produjo 0.82 kgs (60%) de (3 , 5-bistrifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida (I) en donde R representa metilo, X representa CH y n=2, como cristales color crema. (99.9% de pureza mediante HPLC) MR-248-250°C .
Ejemplo 5 Preparación de (2-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=l Etapa I: Preparación de (2-trifluorometil) -N- [4-metil-3-nitro-fenil) -) -benzamida nueva de la fórmula (XIII) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=l En primer lugar, se preparó como sigue cloruro de trifluoro metil benzoilo el cual se usa como uno de los materiales de inicio. Cloruro de 'tionilo (62.4 g, 0.53 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 2-trifluorometilbenzoico (Aldrich) (20.0 g, 0.106 moles) en cloroformo (200 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de trifluorometilbenzoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 100 mL de cloroformo. Una solución de 4-metil-3-nitroanilina (9.80 g, 0.06 moles) en cloroformo (120 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (32.2 g, 0.32 moles) . Se añadió mediante goteo cloruro de trifluorometilbenzoilo en cloroformo preparado como se describió arriba a -5°C durante un periodo de 30-45 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se destiló a un volumen residual de 150 mL y se filtró, se lavó con cloroformo helado y se secó al vacío para dar 19.0 g de (2-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida de la fórmula (XIII) nueva en donde R representa metilo, X representa CH y n=l (92%) como cristales amarillo pálido. (97.50% de pureza mediante HPLC) MR-120-130°C .
Etapa II: Preparación de (2-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n ~1 : Una suspensión de (2-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida de la fórmula (XIII) (19 g, 0.058 moles) preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estañoso (59.5 g, 0.26 moles) en etanol absoluto (100 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión resultante es entonces enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente en 1 L de agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8.0 con 0.5 L de 5% de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con 2 x 0.5 L de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El acetato de etilo se destiló completamente y se añadieron 100 mL de hexano al residuo y se filtró. La torta filtrada se secó al vacío a 60°C para dar 14.0 g de (2-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa CH y n =1 (83%) como cristales amarillos (98.4% de pureza mediante HPLC) MR-128-135°C Etapa III: Preparación de (2-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y_n_=l : Una suspensión de (2-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (14 g, 0.047 moles) en n-butanol (100 mL) se trata secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2.5 (2.6 g) y con una solución de cianamida (2.5 g, 0.06 moles) en agua (3 mL) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura de reflujo durante 4-6 horas. La mezcla de reacción se destila entonces completamente al vacío y el residuo se deja enfriar a temperatura ambiente. Una mezcla de 50 mL de metanol y 50 mL de IPE se añaden a la masa de reacción y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se filtra con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 20 mL) y se seca al vacío a 60°C para dar 8.6 g de sal de nitrato de (2-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XV) , en donde R representa metilo, X representa CH y n=l, 52% de teoría (99.1% de pureza mediante HPLC) MR-160-165°C.
Etapa IV: Preparación de (2-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil ] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n =1: Una suspensión de sal nitrato de nitrato N-(3-guanidino-4-metil-fenil) - (2-trifluorometil) -benzamida preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa (XV) (8.6 g, 0.02 moles) en n-butanol (60 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató sucesivamente con laminillas de hidróxido de sodio (1.4 g, 0.03 moles) y 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona (3.72 g, 0.02 moles). La suspensión resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se convirtió en una solución anaranjada oscura homogénea y se removió la dimetilamina mediante la destilación de n-butanol. La masa de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y una mezcla de agua y cloroformo (50 mL + 50 mL) se añadió y la capa de cloroformo se separó. La capa de cloroformo se lavó con agua y se destiló a un volumen residual de 10 mL. Se añadió acetato de etilo (40 mL) a la masa de reacción y se filtró con succión, el sólido aislado se lavó con acetato de etilo (2 x 10 mL) y agua (2 x 10 mL) y se secó al vacío a 60°C. Rendimiento: 6.2 g de (2-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida nueva de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH y n=l, 64% con base en teoría, como cristales blanquecinos. MR-206-207°C, ?H - RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.2 (s, 3H) ; 7.20-9.28 (Arilo, 13H) ; 10.4 (s, lH) Análisis: C2H?8F3N50 Peso molecular: 449.0 IR: disco KBR -NH-C = 0: a 3431.2 cm"1 -NH-C = 0: a 1655.9 c "1 Ejemplo 6 Procedimiento alternativo para la preparación de (2- trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=l En primer lugar, cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo el cual se usó como uno de los materiales de inicio se preparó como sigue: Cloruro de tionilo (156 g, 1.3 moles) se añadió durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 2- trifluorometilbenzoico (50.0 g, 0.26 moles) en cloroformo (250 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se removió el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de trifluorometilbenzoilo resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se disolvió en 100 mL de cloroformo. Una solución de N- (5-amino-2-metilfenil) - (3-piridil) -2-pirimidin amina de la fórmula (XVII) (55 g, 0.20 moles) en cloroformo (440 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (79.6 g, 0.788 moles). Cloruro de trifluorometilbenzoilo en cloroformo preparado como se describió arriba se añadió mediante goteo a -5°C durante un periodo de 30-45 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con agua D.M. y metanol y se secó al vacío para dar 51.9 g (58%) de 4- (2-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida nueva (I) en donde R representa metilo, X representa CH y n=l, como cristales amarillo pálido (99.50% de de pureza mediante HPLC) .
Ejemplo 7 Preparación de ( 6-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida(I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa cero y n=l Etapa I: Preparación de (6-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida de la fórmula (XIII) nueva en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n=l En primer lugar, se preparó como sigue cloruro de 6-trifluoro metil nicotinoilo el cual se usa como uno de los materiales de inicio. Cloruro de tionilo (15.6 g, 0.13 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 6-trifluorometilnicotínico (GEORGANICS, consorcio, República eslovaca) (5.0 g, 0.026 moles) en cloroformo (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 10 mL de cloroformo. Una solución de 4-metil-3-nitroanilina (2.4 g, 0.016 moles) en cloroformo (50 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (8.0 g, 0.08 moles). Se añadió mediante goteo cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo en cloroformo preparado como se describió arriba a -5°C durante un periodo de 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con cloroformo helado y se secó al vacío para dar 3.6 g de (6-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida nueva de la fórmula (XIII) en donde R representa metilo, X representa N y n=l (70%) como cristales amarillo pálido. (98.0% de pureza mediante HPLC) MR-167-171°C.
Etapa II: Preparación de (6-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -nicotinamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n =1 : Una suspensión de ( 6-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII) (3.6 g, 0.011 moles) preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estañoso (12.4 g, 0.055 moles) en etanol absoluto (25 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión resultante es entonces enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente en 0.28 L de agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8.0 con 5% de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El acetato de etilo se destiló completamente y se añadieron 10 mL de hexano al residuo y se filtró. La torta filtrada se secó al vacío a 60°C para dar 3.0 g de (3-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa N y n =1 (92%) como cristales amarillos. (98% de pureza mediante HPLC) MR-174-180.5°C Etapa III: Preparación de (6-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XV) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n =1 : Una suspensión de (6-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (3.0 g, 0.01 moles) en n-butanol (20 mL) se trata secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2.5 (0.65 g) y con una solución de cianamida (0.64 g, 0.015 moles) en agua (1 mL) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se destila entonces completamente al vacío y el residuo se deja enfriar a temperatura ambiente. Una mezcla de 12 mL de metanol y 12 mL de IPE se añaden a la masa de reacción y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se filtra con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 10 mL) y se seca al vacío a 60°C para dar 1.70 g de sal de nitrato de (6-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XV) , en donde R representa metilo, X representa N y n=l, 50% de teoría (99.1% de pureza mediante HPLC) MR-287.6-292.4°C.
Etapa IV: Preparación de (6-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n =1 : Una suspensión de sal nitrato de nitrato de (6-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -nicotinamida preparada mediante procedimiento descrito en la etapa (V) (1.7 g, 0.005 moles) en n-butanol (12 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató sucesivamente con laminillas de hidróxido de sodio (0.22 g, 0.005 moles) y 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona (0.85 g, 0.005 moles). La suspensión resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se convirtió en una solución anaranjada oscura homogénea y se removió la dimetilamina mediante la destilación de n-butanol. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y una mezcla de agua y cloroformo (50 mL + 50 mL) se añadió y la capa de cloroformo se separó.
La capa de cloroformo se lavó con agua y se destiló a un volumen residual de 5 mL. Se añadió acetato de etilo (25 mL) a la masa de reacción y se filtró con succión, el sólido aislado se lavó con acetato de etilo y agua y se secó al vacío a 60°C. Rendimiento: 1.4 g de (6-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida nueva de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa N y n=l, 62% con base en teoría, como cristales amarillo pálido (99.9% de pureza mediante HPLC). MR-243-244°C, XH - RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.2 (s, 3H) ; 7.20-9.28 (Arilo, 12); 10.7 (s, ÍH) Análisis : C23H17F3?60 Peso molecular : 450 . 0 IR : disco KBR -?H-C = 0 : a 3444 cm"1 -?H-C = O : a 1648 cm"1 Ejemplo 8 Procedimiento alternativo para la preparación de (6- trifluorometil) -?- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino) -fenil] -nicotinamida (I) en donde R representa metilo, X representa ?, Y representa cero y n=l En primer lugar, cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo el cual se usó como uno de los materiales de inicio se preparo como sigue. Cloruro de tionilo (15.6 kg, 0.13 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 6-trifluorometil nicotínico (GEORGANICS, consorcio, República eslovaca) (5.0 g, 0.026 moles) en cloroformo (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 10 mL de cloroformo. Una solución de N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-primidinamina de la fórmula (XVII) (4.8 g, 0.016 moles) en cloroformo (50 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (8.0 g, 0.08 moles). Se añadió mediante goteo cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo en cloroformo preparado como se describió arriba a -5°C durante un periodo de 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con agua D.M. y metanol y se secó al vacío para dar 4.3 g de (6-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida (I) nueva en donde R representa metilo, X representa N y n=l. (60%) como cristales color crema. (98% de pureza mediante HPLC) . MR-242-244°C.
Ejemplo 9 Preparación de (5-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida (I) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n=l Etapa I: Preparación de (5-trifluorometil) -N- [4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida nueva de la fórmula (XIII) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n=l En primer lugar, se preparó como sigue cloruro de trifluoro metil nicotinoilo el cual se usa como uno de los materiales de inicio. Cloruro de tionilo (15.6 g, 0.13 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 5-trifluorometil nicotínico (GEORGANICS, consorcio, República eslovaca) (5.0 g, 0.026 moles) en cloroformo (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 10 mL de cloroformo. Una solución de 4-metil-3-nitroanilina (2.4 g, 0.016 moles) en cloroformo (50 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (8.0 g, 0.08 moles). Se añadió mediante goteo cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo en cloroformo preparado como se describió arriba a -5°C durante un periodo de 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con cloroformo helado y se secó al vacío para dar 3.6 g de (5-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII) nueva en donde R representa metilo, X representa N y n=l (70%) como cristales amarillo pálido. (98% de pureza mediante HPLC) MR-167-171°C.
Etapa II: Preparación de (5-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n =1; Una suspensión de (5-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII) (3.6 g, 0.011 moles) preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estañoso (12.4 g, 0.055 moles) en etanol absoluto (25 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión resultante es entonces enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente en 0.28 L de agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8.0 con 0.5 L de 5% de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El acetato de etilo se destiló completamente y se añadieron 10 mL de hexano al residuo y se filtró. La torta filtrada se secó al vacío a 60°C para dar 3.0 g de (5-trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -nicotinamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa N y n =1 (32%) como cristales amarillos. (98% de pureza mediante HPLC) MR-174-180.5°C Etapa III: Preparación de (5-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XV) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n =1 : Una suspensión de ( 5-trifluorometil ) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (3.0 g, 0.01 moles) en n-butanol (20 mL) se trata secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2.5 (0.65 g) y con una solución de cianamida (0.64 g, 0.015 moles) en agua (1 mL) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se destila entonces completamente al vacío y el residuo se deja enfriar a temperatura ambiente. Una mezcla de 12 L de metanol y 12 mL de IPE se añaden a la masa de reacción y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se filtra con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 10 mL) y se seca al vacío a 60°C para dar 1.70 g de sal de nitrato de (5-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XV) , en donde R representa metilo, X representa N y n=l, 50% de teoría (99.1% de pureza mediante HPLC) MR-287.6-292.4°C.
Etapa IV: Preparación de (5-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n =1 : Una suspensión de sal nitrato de nitrato (5-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil ) -nicotinamida preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa (XV) (1.7 g, 0.005 moles) en n-butanol (12 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató sucesivamente con laminillas de hidróxido de sodio (0.22 g, 0.005 moles) y 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona (0.85 g, 0.005 moles). La suspensión resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se convirtió en una solución anaranjada oscura homogénea y se removió la dimetilamina mediante la destilación de n-butanol. La masa de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y una mezcla de agua y cloroformo (50 mL + 50 mL) se añadió y la capa de cloroformo se separó. La capa de cloroformo se lavó con agua y se destiló a un volumen residual de 5 mL. Se añadió acetato de etilo (25 mL) a la masa de reacción y se filtró con succión, el sólido aislado se lavó con acetato de etilo y agua y se secó al vacío a 60°C. Rendimiento: 1.4 g de (5-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida nueva de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa N y n=l, 62% con base en teoría, como cristales amarillos. (99.9% de pureza mediante HPLC). MR-243-244°C, XH - RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.2 (s, 3H) ; 7.20-9.28 (Arilo, 12); 10.7 (s, ÍH) Análisis: C23H17F3N60 Peso molecular: 450.0 IR: disco KBR -NH-C = 0: a 3444 cm"1 -NH-C = O: a 1648 era"1 Ejemplo 10 Procedimiento alternativo para la preparación de (5- trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino) -fenil] -nicotinamida (I) en donde R representa metilo, X representa N, Y representa cero y n=l En primer lugar, cloruro de 5-trifluorometil nicotinoilo el cual se usó como uno de los materiales de inicio se preparo como sigue. Cloruro de tionilo (15.6 g, 0.13 moles) se añadió durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 5-trifluorometil nicotínico (5.0 g, 0.026 moles) en cloroformo (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 10 mL de cloroformo. Una solución de N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidin amina de la fórmula (XVII) (4.8 g, 0.016 moles) en cloroformo (50 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (8.0 g, 0.08 moles). Cloruro de 6-trifluorometil nicotinoilo en cloroformo preparado como se describió arriba se añadió mediante goteo a -5°C durante un periodo de 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con agua D.M. y metanol y se secó al vacío para dar 4.3 g de (5-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida nueva (I) en donde R representa metilo, X representa N y n=l, (60%) como cristales color crema (98.0% de pureza mediante HPLC) MR-242-244°C.
Ejemplo 11 Preparación de (3-trifluorometiltio) -N- [4-metil-3- (4-piridin- 3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n=l Etapa I: Preparación de (3-trifluorometiltio) -N- [4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIII) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n=l En primer lugar, se preparó como sigue cloruro de (3-trifluoro metiltio) benzoilo el cual se usa como uno de los materiales de inicio. Cloruro de tionilo (40.0 g, 0.33 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido (3-trifluorometiltio) benzoico (15.0 g, 0.0675 moles) en cloroformo (150 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de (3-trifluorometiltio) benzoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 15 mL de cloroformo. Una solución de 4-metil-3-nitroanilina (6.8 g, 0.045 moles) en cloroformo (80 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (22.77 g, 0.23 moles). Se añadió mediante goteo cloruro de (3-trifluorometiltio) benzoilo en cloroformo preparado como se describió arriba a -5°C durante un periodo de 15-20 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se destiló a un volumen residual de 20 mL y se filtró, se lavó con cloroformo helado y se secó al vacío para dar 12.0 g de (3-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (IV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n=l (75%) como cristales amarillo pálido. (98.0% de pureza mediante HPLC) Etapa II: Preparación de (3-trifluorometiltio) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n =1 : Una suspensión de (3-trifluorometiltio) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida de la fórmula (IV) (10 g, 0.028 moles) preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estañoso (31.7 g, 0.14 moles) en etanol absoluto (70 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión resultante es entonces enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente en 4 L de agua enfriada con hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8.0 con 5% de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con 2 x 250 mL de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El acetato de etilo se destiló completamente y se añadieron 500 mL de hexano al residuo y se filtró. La torta filtrada se secó al vacío a 60°C para dar 7.2 g de (3-trifluorometiltio) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida nueva de la fórmula (XIV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n =1 (76%) como cristales amarillos Etapa III: Preparación de (3-trifluorometiltio) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XV) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n =1 : Una suspensión de (3-trifluorometiltio) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (7 g, 0.021 moles) en n-butanol (50 mL) se trata secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2.5 (1.3 g) y con una solución de cianamida (1.3 g, 0.032 moles) en agua (1.3 mL) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se destila entonces completamente al vacío y el residuo se deja enfriar a temperatura ambiente. Una mezcla de 10 mL de metanol y 10 mL de IPE se añaden a la masa de reacción y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se filtra con succión, se lava con IPE y se seca al vacío a 60°C para dar 3.9 g de sal de nitrato de (3-trifluorometiltio) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n=l, 50% de teoría (99% de área por HPLC) Etapa IV: Preparación de (3-trifluorometiltio) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n =1 : Una suspensión de sal nitrato de nitrato (3-trifluorometiltio) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida preparado mediante el procedimiento descrito en la etapa (iv) (3.5 g, 0.0095 moles) en n-butanol (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató sucesivamente con laminillas de hidróxido de sodio (0.38 g, 0.0095 moles) y 3-dimetilamino-l-piridin-3-il-propenona (1.66 g, 0.0095 moles). La suspensión resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas . La mezcla de reacción se convirtió en una solución anaranjada oscura homogénea y se removió la dimetilamina mediante la destilación de n-butanol. La masa de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y una mezcla de agua y cloroformo se añadió y la capa de cloroformo se separó y se destiló para producir: 2.7 g de (3-trifluorometiltio) -N- [4- metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida nueva de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n=l, 60% con base en teoría, como cristales amarillo pálido. (99.7% de pureza mediante HPLC) . MR-224.5-226.5°C, IC50 - dnms (figura 1), N XH - RMN (400 MHz, DMSO-d6, d) : 2.23 (s, 3H) ; 7.20-9.28 (Arilo, 13H) ; 10.42 (s, lH) Análisis: C2H?8F3?50 Peso molecular: 449.0 IR: disco KBR -?H-C = 0: a 3445 c "1 Ejemplo 12 Procedimiento alternativo para la preparación de (3- trifluorometiltio) -?- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n=l En primer lugar, cloruro de (3-trifluorometiltio) benzoilo el cual se usó como uno de los materiales de inicio se preparó como sigue. Cloruro de tionilo (8.0 g, 0.067 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 3- (trifluorometiltio) benzoico (3.0 g, 0.0135 moles) en cloroformo (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de (3-trifluorometiltio) benzoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 5 mL de cloroformo. Una solución de N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidin amina de la fórmula (XVII) (3.1 g, 0.01 moles) en cloroformo (25 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (4.0 g, 0.04 moles). Cloruro de 3-trifluorometiltio benzoilo en cloroformo preparado como se describió arriba se añadió mediante goteo a -5°C durante un periodo de 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con cloroformo y se secó al vacío para dar 3.5 g de (3-trifluorometiltio) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil ] -benzamida nueva (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa tio y n=l, (53%) como cristales color crema (99.8% de pureza mediante HPLC) MR-224-227°C.
Ejemplo 13 Preparación de (3-trifluorometilsulfonil) -N- [4-metil-3- (4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa sulfonilo y n=l Etapa I: Preparación de (3-trifluorometilsulfonil) - N- [4-metil-3-nitro-fenil) -) -benzamida nueva de la fórmula (XIII) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa sulfonilo y n=l En primer lugar, se preparó como sigue cloruro de (3-trifluorometilsulfonil) benzoilo el cual se usa como uno de los materiales de inicio. Cloruro de tionilo (8.1 g, 0.068 moles) se añade durante un periodo de 15 minutos a una solución de ácido 3- (trifluorometilsulfonil) benzoico (3.5 g, 0.0137 moles) en cloroformo (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante co-destilación con cloroformo bajo presión reducida a 40°C. Después de terminar la destilación, el cloruro de (3-trifluorometilsulfonil) benzoilo resultante se enfría hasta temperatura ambiente y se disuelve en 5 mL de cloroformo. Una solución de N- (5-amino-2-metilfenil ) -4- (3-piridil) -2-pirimidin amina de la fórmula (XVII) (3.1 g, 0.011 moles) en cloroformo (25 mL) se enfrió a -5°C y se añadió trietilamina (4.0 g, 0.04 moles). Se añadió mediante goteo cloruro de trifluorometilsulfonil benzoilo en cloroformo preparado como se describió arriba a -5°C durante un periodo de 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a -5°C. La suspensión se filtró, se lavó con cloroformo y se secó al vacío para dar 3.5 g (61% de teoría) de (3-trifluorometiltio) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil) -benzamida (I) nueva en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa sulfonilo y n=l como cristales color amarillo claro. (99.4% de pureza mediante HPLC) MR-215-218°C.
Ejemplo 14 Cápsulas que contenían 25 mg y 50 mg de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos en el ejemplo 1 (3-trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] benzamida y Ejemplo 3 (3,5-bistrifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] benzamida que tienen la siguiente composición se prepararon en forma común.
Estudios in vi tro Los compuestos de la fórmula I se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 3 se disolvieron en DMSO medio de cultivo de células a una concentración de 10 mM para estudios in vi tro . La solución de abastecimiento se diluyó adicionalmente con el mismo medio de cultivo de células y se usó en concentraciones de 0.1 -10 um para los experimentos.- Para el estudio, los resultados del cual se describen aquí la K562 línea de célula positiva BCR-abl (la línea de célula continua establecida por Lozzio y Lozzio (1975) de la efusión pleural de una persona femenina de 53 años de edad con Leucemia Mieloide Crónica en crisis de ataque terminal) y línea de célula D32p210 (una línea de célula transfectada BCR-abl) se usaron. Las células K562 y D32p210 se cultivaron en medio RPMI complementado con 10% de suero de feto de bovino a 37 °C y 5% de C02 y 95% de aire. Las células se subcultivaron durante cada 24 horas. La proliferación de células mediante ensayo MTT se llevó a cabo como sigue 5 x 103 células se sembraron por pocilio en una placa e 96 pocilios y se añadieron en cuadriplicado concentraciones diferentes de los compuestos de la fórmula (I) variando de 1 nM a 100 µM. Después de incubar las células con los compuestos durante el periodo de tiempo requerido (24 horas) , se añadió 20 µl de 5 mg/mL de MTT (concentración final 100 µg/mL) y se incubaron por 3 horas adicionales a 37°C y 5% de C02. Después de 3 horas, se disolvieron cristales de formazan en regulador de pH de lisis (10% de SDS, 5% de isobutanol, 12 mmoles/L de HCl) durante la noche a 37 °C. Se midió la absorbancia en lector ELISA a doble longitud de onda de 570-60 nm. Mediante el ensayo MTT los valores IC50 de los compuestos de la fórmula (I) se calcularon. Los valores observados fueron 8 nms y 0.7 nms respectivamente como se muestra en la figura 1 y figura 2 de las figuras que acompañan esta descripción. Ensayo de fragmentación de ADN se llevó a cabo como sigue. Las células se trataron con compuestos de la fórmula (I) durante 24 horas y el ADN fragmentado se aisló usando SDS/Proteinasa K/Rnasa. Un método de extracción, el cual permite el aislamiento de sólo ADN fragmentado sin contaminar ADN genómico (Nucleic acids Res -22 ::5506-5507, 1994). Las células se lavaron en solución salida de regulador de pH de fosfato frío (PBS) y se lisaron en un regulador de pH que contenía 50 mM de tris HCl (pH 8.0), 1 mM de EDTA, 0.2% de tritón X- 100 durante 20 minutos a 4°C. Después de centrifugación a 14,000 g durante 15 minutos, el sobrenadante se trató con proteinasa K (0.5 mg/mL) y 1% de sulfato de dodecil sodio (SDS) durante 1 hora a 50°C. Se extrajo ADN dos veces con fenol regulado por pH y precipitado con 140 mM de NaCl y 2 volúmenes de etanol a -20°C durante la noche. Se lavaron dos veces los precipitados de ADN en 70% de etanol, se disolvieron en Tris-EDTA (TE) y tratado durante 1 hora a 37°C con Rnasa. Microlitros de proteína (µl) de ADN se mezcló con 3 µl de muestra de ADN regulada 0.25% de azul de bromofenol , 0 .25% de cianol de xileno y 30% de glicerol ) y se resolvió en 1% de gel de azarosa en TBE (44.6 mM de Tris, 445 mM, ácido bórico y lmM de EDTA) la fragmentación de ADN se visualizó sobre la cementación de gel con bromuro de etidio (0.5 mg/mL) y se expuso a luz UV. La presencia de apoptosis se indicó por la aparición de escalera de fragmentos de ADN oligonucleosomal que son aproximadamente 180-200 fcp múltiples . Los fragmentos de ADN en el gel indicaron claramente que los corrpuestos de la fórmula (I) como se especificó arriba inducen apoptosis en K562 línea de célula positiva Bcr-Abl como se muestra en la figura 3 .
Análisis FACS : El análisis de Clasificador de Célula Activado por Fluorescencia ( FACS , por sus siglas en inglés ) se llevó a cabo como sigue : Para cuanti ficar apoptosis en células D32p210 , tratadas con compuestos de la fórmula ( I ) preparadas mediante el proceso descrito en ( ej emplo 1 y ej emplo 3 ) se llevó a cabo un análisis citométrico de fluj o usando Yoduro de Propidio . Las células D32p210 se trataron con compuestos de la fórmula ( I ) durante 24 horas . Después del tratamiento , las células se lavaron dos veces con PBS enfriado en hielo y se fij aron con 1 mL de etanol al 70% enfriado con hielo gradualmente y mantenido a 4 °C durante la noche . Las células se cosecharon mediante centrifugación a 500X g durante 10 minutos, se lavaron con PBS dos veces y se volvieron a suspender en 1 mL de solución de cementación de ADN que contenía 0.1% de Tritón X - 100, 0.1 mM de EDTA, RNasa A (50 µg/mL) y 50 µg/mL de yoduro de propidio (Pl) y se incubaron durante 1 hora en la oscuridad a temperatura ambiente. La fluorescencia roja de células individuales se midió con un citómetro de flujo calibur clasificador de células activado por fluorescencia (FACS) (Becton Dickinson, San José, CA, E.U.A). Se recolectaron un mínimo de 10,000 eventos por muestra. La cuenta de AD? relativa por célula se obtuvo al medir la fluorescencia de Pl que se unió estoicométricamente al AD? como se muestra en la figura 4. Constantes de inhibición Ki (constante de unión del inhibidor a la enzima) o valores IC5o (concentración de inhibición en la cual crecimiento o actividad es inhibición por 50%) derivados de los ensayos in vi tro y estudios anteriormente mencionados proporcionan una medida de la capacidad de inhibición de los compuestos de la fórmula (I) como se especificó arriba se muestra en la figura 5.
El ensayo de cinasa in vi tro se llevó a cabo como sigue : La inhibición de la actividad de cinasa de la tirosin cinasa bcr-abl por los compuestos de la fórmula I (Ejemplo I) se cuentificó mediante western blot y análisis densitométrico. En resumen, células 32Dp210 5 x 106 se trataron con concentraciones diferentes de los compuestos de la fórmula I (ejemplo I, etapa IV) durante 30 minutos. Al final de la incubación, las células se granularon, se lavaron con PBS y se lisaron con 50 µl de regulador de pH de lisis que contenía 10 mM de Tris-HCl (pH 8.0), 150 mM de NaCl, 1% de Tritón X-100, 1% de Na-desoxicolato, 0.1 mM de NA-ortovandato, 50 mM e ß-glicerofosfato, 50 mM de NAF, 1 M de PMSF, 10 µg/mL de leupeptina y 10 µg/mL de pepestatina. El control fueron células sin el fármaco. Se volvió a disolver cantidad igual de proteínas en 6% de gel SDS y se transfirieron en membrana de nitrocelulosa. Después de bloquear con 5% de polvo de leche sin grasa, se añadió anticuerpo primario (anticuerpo anti-fosfotirosina) . Se formó una mancha usando anticuerpo secundario conjugado a fosfatasa alcalina. La intensidad de banda de la cinasa bcr-abl se cuantificó mediante análisis densitométrico. La apoptosis inducida por los compuestos de la fórmula I (Ejemplo 1, etapa IV) se observó a través de la microscopia de contraste de fase. El porcentaje de apoptosis fue de 53.3%. Los compuestos de la fórmula I preparados mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 inhibieron actividad cinasa de cinasa bcr-abl en células 32Dp210 en una forma dependiente de dosis y el valor IC50 fue 4 nM como se calculó por el análisis densitométrico.
El estudio ex vivo se llevó a cabo como sigue: Se extrajeron linfocitos de la sangre periférica recolectada de pacientes CML y personas normales usando Ficoll Histopaque. En resumen, la sangre se diluyó con relación 1:1 con 0.96% de NaCl (salina) y se revistió cuidadosamente sobre gradiente Ficoll histopaque. La célula mononuclear de cultivo de los linfocitos se extrajo mediante centrifugación a 1000 rpm durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los linfocitos se tomaron cuidadosamente de la interfaz usando pipeta de Pasteur y se lavaron una vez con medio RPMI . Los linfocitos aislados como se indicó arriba se cultivaron en medio RPMI que contenía 10% de FBS a 37 °C y 5% de C02. Las células se subcultivaron durante cada 48 horas. Después de 48 horas del cultivo, las células (de pacientes CML y personas normales) se sembraron en placa de 96 pocilios a una densidad de 5 x 103 células/pocilio. Los compuestos de la fórmula (I) se prepararon mediante el procedimiento descrito en (ejemplo 1 y ejemplo 3) se añadieron a concentraciones diferentes a las células y se incubaron durante 24 horas. Después del periodo de incubación, se añadió MTT a las células y se incubaron por 3 horas más. Los cristales formazan formados se disolvieron en regulador de pH de lisis y la absorbancia se leyó en una doble longitud de onda de 570-630 nm. El porcentaje de inhibición de proliferación de células se calculó con relación a las células no reaccionadas. El porcentaje de inhibición de proliferación de células obtenido del ensayo de MTT se tabuló en la tabla (figura 6) .
Ventajas de la invención: 1. Compuestos nuevos de la fórmula I e intermediarios nuevos se describen. 2. Compuestos nuevos de la fórmula I se ha encontrado que son agentes terapéuticos potencialmente útiles para tratamiento de CML como se evidenció por los estudios in vi tro y ex vivo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (73)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Fenil amino pirido pirimidinas caracterizadas porque tienen la fórmula general (I) en donde los símbolos tienen los siguientes significados Serie A Serie B X = CH X = N n = 1, 2 n = 1 R = H, Me R = H, Me Y = 0 (cero) , S, SO, Y = 0 (cero) , S, S02 SO, S02 las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo trifluorometilo está unido al fenilo/piridinilo en la posición 3 (cuando n = 1) y cuando dos de estos grupos están presentes, están unidos en las posiciones 3,5 (cuando n = 2).
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R representa un grupo metilo y el grupo trifluorometilo está presente en la posición 3 del anillo de fenilo/piridinilo (n = 1, Serie A, Serie B) y cuyo dos de estos grupos están presentes, se prefiere la unión en la posición 3,5 (n = 2, Serie A) .
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R representa un grupo metilo y el grupo trifluorometilo está presente en la posición 3 y posición 3,5 del anillo de fenilo (n = 1 y 2, Serie A) .
5. (3-Trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I), caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 1.
6. (3-Trifluorometiltio) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I), caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa S y n = 1.
7. (3-Trifluorometilsulfinil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) , caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa SO y n = 1.
8. (3-Trifluorometilsulfonil)-N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I) , caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa S02 y n = 1.
9. (3 , 5-Bistrifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula I, caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 2 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
10. [3, 5-Bis (trifluorometiltio) ] -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula I, caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa S y n = 2 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
11. [3, 5-Bis (trifluorometilsulfinil) ] -N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula I, caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa SO y n = 2 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
12. [3, 5-bis (trifluorometilsulfonil) ] -N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2- ilamino) - fenil] - benzamida de la fórmula I, caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa S02 y n = 2 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
13. (2-Trifluorometil)-N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -benzamida de la fórmula (I), caracterizada porque R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 1 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
14. (6-Trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida de la fórmula (I), caracterizada porque R representa metilo, X representa N, Y representa 0 (cero) y n = 1 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
15. (5-Trifluorometil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida de la fórmula (I) , caracterizada porque R representa metilo, X representa N, Y representa 0 (cero) y n = 1 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
16. (5-Trifluorometiltio) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida de la fórmula (I) , caracterizada porque R representa metilo, X representa N, Y representa S y n = 1 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
17. (5-Trifluorometilsulfinil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida de la fórmula (I) , caracterizada porque R representa metilo, X representa N, Y representa SO y n = 1 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
18. (5-Trifluorometilsulfonil) -?- [4-metil-3- (4-piridn-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -nicotinamida de la fórmula (I) , caracterizada porque R representa metilo, X representa N, Y representa S02 y n = 1 de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
19. Procedimiento para la preparación de (3-trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida intermedia de la fórmula (XIII) , en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizado porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
20. (3-Trifluorometiltio) -?- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida intermedia de la fórmula (XIII), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
21. (3-Trifluorometilsulfinil) -?- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida intermedia de la fórmula (XIII), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa SO y n = 1 , caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
22. (3-Trifluorometilsulfonil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida intermedia de la fórmula (XIII), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S02 y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
23. (3 , 5-Bis- (trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida (XIII) en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n - 2 , caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
24. [3, 5-Bis (trifluorometiltio) ] -N- (4-metil-3-nitro-fenil ) -benzamida (XIII), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S y n = 2, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
25. [3 , 5-Bis (trifluorometilsulfinil) ] -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida (XIII), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa SO y n = 2 , caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
26. [3 , 5-Bis (trifluorometilsulfonil) ] -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida (XIII), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S02 y n = 2, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
27. (2-Trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -benzamida intermedia de la fórmula (XIII) , en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
28. ( 6-Trifluorometil )-N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII) , en donde R representa metilo, X representa N, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
29. (5-Trifluorometil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII) , en donde R representa metilo, X representa N, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
30. (5-Trifluorometiltio) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII), en donde R representa metilo, X representa N, Y representa S y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
31. (5-Trifluorometilsulfinil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII), en donde R representa metilo, X representa N, Y representa SO y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
32. (5-Trifluorometilsulfonil) -N- (4-metil-3-nitro-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIII), en donde R representa metilo, X representa N, Y representa S02 y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
33. Procedimiento para la preparación de la (3-trifluorometil ) -N- (3-amino-4-metil-fenil ) -benzamida intermedia de la fórmula (XIV) , en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizado porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
34. (3-Trifluorometiltio) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XIV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
35. (3-Trifluorometilsulfinil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -benzamida de la fórmula (XIV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa SO y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
36. (3-Trifluorometilsulfonil) -N- (3-amino-4-metil~ fenil) -benzamida de la fórmula (XIV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S02 y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
37. (3 , 5-Bis (trifluorometil) -N- (3-amino-4-metil-fenil) ) -benzamida (XIV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 2, caracterizada porque es util para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
38. [3 , 5-Bis (trifluorometiltio) ] -N- (3-amino-4-metil-fenil) ) -benzamida (XIV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S y n = 2, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
39. [3 , 5-Bis (trifluorometilsulfinil) ] -N- (3-amino-4-metil-fenil) ) -benzamida (XIV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa SO y n = 2 , caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
40. [3 , 5-Bis (trifluorometilsulfonil) ] -N- (3-amino-4-metil-fenil) ) -benzamida (XIV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S02 y n = 2, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
41. (2-Trifluorometil ) -N- (3-amino-4-metil-fenil ) -benzamida de la fórmula (XIV) , en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
42. (6-Trifluorometil) -N- (3-amino-4-metilfenil ) -nicotinamida de la fórmula (XIV) , en donde R representa metilo, X representa N, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
43. ( 5-Trifluorometil ) -N- (3-amino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XIV) , en donde R representa metilo, X representa N, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
44. (3 , 5-Bis-trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -benzamida (XV), en donde R representa metilo, X representa CH y n = 2, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
45. (3-Trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -4-benzamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa 0 (cero) y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
46. (3-Trifluorometiltio) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -4-benzamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
47. (3-Trifluorometilsulfinil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -4-benzamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa SO y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
48. (3-Trifluorometilsulfonil) -N- (3-guanidino--4-metil-fenil) -4-benzamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa CH, Y representa S02 y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
49. (2-Trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -) -benzamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa CH y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
50. (6-Trifluorometil) -N- (3-guanidino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa N y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
51. (5-Trifluorometil) -N- (3 -guanidino-4-metil-fenil) -nicotinamida de la fórmula (XV), en donde R representa metilo, X representa N y n = 1, caracterizada porque es útil para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula de conformidad con la reivindicación 1.
52. Un procedimiento para la preparación de nuevas fenilamino pirimidinas de la fórmula I, en donde los símbolos tienen los siguientes significados Serie A Serie B X = CH X = N n = 1, 2 n = 1 R = H, Me R = H, Me Y = 0 (cero) , S, SO, Y = 0 ( cero ) , S , S02 SO , S02 y sus sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende ( i ) condensar 4-metil-3-nitroanilina de la fórmula en donde R representa hidrógeno o metilo con cloruros de trifluoro metil aroilo de la fórmula (XII) , cioc n representa 1 ó 2 y X representa N o H y Y representa 0 (cero) , S, SO, S02 en presencia de solvente de cloro hidrocarburo y una base a una temperatura en la escala de 30 a 40 grados centígrados para producir las nuevas nitro trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XIII) en donde R, n, X y Y tienen los significados dados arriba; (ii) reducir los compuestos nuevos de la fórmula (XIII) resultantes usando un agente reductor de metal-ácido a una temperatura en la escala de 0-5°C para producir las nuevas amino trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XIV) en donde R, n, X y Y tienen los significados dados arriba; (iii) condensar los compuestos de la fórmula (XIV) con cianamida (CNNH2 ) a una temperatura en la escala de 60 a 95°C en presencia de un solvente polar y un ácido inorgánico para producir las nuevas sales de guanidino trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XV) en donde R, n, X y Y tienen los significados dados arriba y (iv) condensar los compuestos nuevos de la fórmula (XV) con un coppuesto de la fórmula (XVI) en presencia de una base y a una temperatura en la escala de 30 a 40°C para producir los nuevos coppuestos de la fórmula general (I) en donde R, n, X son como se definió arriba y si se desea convertir los coppuestos nuevos de la fórmula I en sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales.
53. Un procedimiento para la preparación de nuevas nitro trifluorometil aroil amidas de la fórmula (XIII) n útiles como un intermediario para la preparación del coppuesto de la fórmula I nuevo, caracterizado porque copprende condensar una 4-metil-3-nitroanilina de la fórmula (XI) (XI) en donde R representa hidrógeno o metilo, con cloruros de trifluoro metil aroilo de la fórmula (XII) , n representa 1 ó 2, X representa N o H y Y representa 0 (cero), S, SO, S02, en presencia de solvente de cloro hidrocarburo y una base a una temperatura en la escala de 30 a 40 grados centígrados para producir las nuevas nitro trifluorometil aroil amidas intermedias de la fórmula (XIII) .
54. Un procedimiento para la preparación de nuevas amino trifluorometil aroil amidas de la fórmula (XIV) en donde R, X, n y Y tienen los significados dados arriba, útil para la preparación de compuestos de la fórmula I nuevos, caracterizado porque comprende reducir los compuestos de la fórmula (XIII) nuevos usando un agente reductor de metal-ácido a una temperatura en la escala de 0.5°C para producir los nuevos compuestos de la fórmula XIV.
55. Un procedimiento para la preparación de nuevas sales de guanidino trifluorometil aroil amidas de la fórmula en donde R y n tienen los significados dados arriba, útiles como un intermediario para la preparación de nuevos compuestos de la fórmula I, caracterizado porque comprende condensar los compuestos de la fórmula (XVI) con cianamida (CNNH2 ) a una temperatura en la escala de 60 a 95°C en presencia de solvente polar y un ácido inorgánico para producir el intermediario de la fórmula (XV) nuevo.
56. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 52 a 55, caracterizado porque el solvente de cloro hidrocarburo usado en la etapa (i) se selecciona de cloroformo, cloruro de metileno o cloruro de etileno, de preferencia cloroformo.
57. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 52 a 56, caracterizado porque la base usada en la etapa (i) se selecciona de trietilamina, dipropilamina o diisopropilamina, de preferencia trietilamina, y la temperatura puede estar de preferencia en la escala de 30 a 40°C.
58. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 52 a 57, caracterizado porque el agente reductor de metal-ácido usado en la etapa (ii) para reducir el nuevo compuesto de la fórmula XII se selecciona de cloruro estañoso / HCl hierro concentrado / HCl concentrado, zinc-HCl concentrado, de preferencia cloruro estañoso / HCl concentrado .
59. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 52 a 58, caracterizado porque el solvente polar usado en la etapa (iii) se selecciona de n-propanol, isopropanol, etanol, n-butanol o sus mezclas, de preferencia n-butanol .
60. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 52 a 59, caracterizado porque la base tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, se usa preferiblemente en la etapa (iv) y la temperatura puede estar en la escala de 90-95°C.
61. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I como la definida arriba, caracterizado porque comprende condensar N- (5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidina amina de la fórmula (XVII) con cloruros de trifluoro metil aroilo de la fórmula (XII) para producir los nuevos compuestos de la fórmula general (I) .
62. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene compuestos de la fórmula I como la definida, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para administración tópica, enteral, por ejemplo, oral o rectal, o parenteral.
63. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque los vehículos farmacéuticamente aceptables se seleccionan de inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos.
64. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62 y 63, caracterizada porque contiene además uno o más excipientes o adyuvantes.
65. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62 a 64, caracterizada porque contiene diluyentes, tales como celulosa microcristalina, celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextranos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
66. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62 a 65, caracterizada porque contiene aglutinantes tales como acacia, ácido algínico, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
67. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 62 a 66, caracterizada porque contiene agentes saborizantes y potenciadores de sabor tales como maltol, vainillina, etil vainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
68. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 62 a 67, caracterizada porque contiene colorantes farmacéuticamente aceptables .
69. Intermediarios nuevos de las fórmulas (XIII) a (XV) útiles para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son sustancialmente como los descritos en la presente con referencia a los ejemplos 1, 3, 5, 7 y 9.
70. Un procedimiento caracterizado porque es para la preparación de intermediarios nuevos de las fórmulas (XIII) a (XIV) útiles para la preparación de compuestos nuevos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que son sustancialmente como los descritos en la presente con referencia a los ejemplos 1, 3, 5, 7 y 9.
71. Compuestos de la fórmula I definidos arriba, caracterizados porque son sustancialmente como los descritos en la presente con referencia a los ejemplos 1 a 10.
72. Un procedimiento caracterizado porque es para la preparación de nuevos compuestos de la fórmula I definidos arriba, sustancialmente como los descritos en la presente con referencia a los ejemplos 1 a 10.
73. Nueva composición farmacéutica caracterizada porque es sustancialmente como .a descrita en la presente con referencia al ejemplo 11.
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