JP6896738B2 - フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、開発コードNRC−AN−019と呼ばれるフェニルアミノピリミジン誘導体(その製薬上許容し得る塩および多形体を含む)を含む新規化学成分の経口製剤に関する。また本発明は、かかる組成物の製造方法および癌などの過剰増殖性障害の治療用組成物の適用に関する。
NRC−AN−019は、化学的には、(3,5−ビス トリフルオロメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3イル−ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]ベンズアミドとして知られているフェニルアミノピリミジン誘導体であり、下記構造式を有する。
本発明の目的は、NRC−AN−019またはその塩もしくはその多形体、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む経口医薬組成物を固体分散体の形態で提供することである。
製薬学的に許容される賦形剤としては、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、粘着防止剤、ポリマー、乳白剤、甘味料/味マスキング剤、着色料、香料等が挙げられる。
従って、本発明は、NRC−AN−019の製薬上許容し得る塩およびその多形体などのNRC−AN−019を含む医薬経口製剤、およびCMLおよび頭頚部癌、前立腺癌などの他の腫瘍に対して効果的な治療を達成するための固体分散体の製造方法を提供する。
本発明の発明者らは、本発明によりNRC−AN−019の溶解度およびバイオアベイラビリティを高められることを見出した。本発明は、治療有効量のフェニルアミノピリミジン誘導体、すなわち(3,5−ビス トリフルオロメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3イル−ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]ベンズアミド(NRC−AN−019)(その製薬上許容し得る塩およびその多形体を含む)および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む経口医薬組成物を固体分散体の形態で提供する。用語「NRC−AN−019」は、NRC-AN−019そのものだけでなく、その製薬上許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体およびプロドラッグならびにそれらの結晶および非晶質の形態を含む広い意味で使用される。用語「製薬上許容し得る」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および合理的な便益/リスク比に見合った他の問題の合併症を伴わずに、哺乳類、特にヒトの組織と接触させるのに適した健全な医学的判断の範囲内である化合物、材料、組成物および/または剤形を意味する。
モノポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のNRC−AN−019の固体分散体を、表1に示す成分を含有するように調製した(含有量の値は全分散体の質量部として与えられる)。固体分散体はNRC−AN−019およびそれぞれのポリマー系におけるセルロース系ポリマーを含む。
2成分ポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶のNRC−AN−019の固体分散体を、表3および4に示される成分(含有量の値は全分散体の質量部として与えられる)を含むように調製した。固体分散体はNRC−AN−019およびそれぞれのポリマー系において異なる範囲のポリマーを含む。
3成分ポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のNRC−AN−019の固体分散体を、表5および6に示される成分(含有量の値は全分散体の質量部として与えられる)を含むように調製した。固体分散体はNRC−AN−019およびそれぞれのポリマー系における異なる範囲のポリマーを含む。
4成分のポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のNRC−AN−019の固体分散体を、表7および8に示される成分(含有量の値は全分散体の質量部として与えられる)を含むように調製した。固体分散体は、NRC−AN−019およびそれぞれのポリマー系における異なる範囲のポリマーを含む。
実施例81〜88に示される成分は各組成物に基づく重量部で表現される。
この実施例は、種々のポリマーの混合物中のNRC−AN−019の固体ポリマー複合体の一般的な調製方法を説明する。
各比率でのNRC−AN−019およびポリマー系をジメチルアセトアミドに室温で撹拌下に溶解し、均質な溶液を得た。
水性酸相、0.01N HClは、室温で、貧溶媒および洗浄用溶媒として調製した。
高剪断均質化:高剪断ホモジナイザーにおける回転子の先端速度を水相に導入した。
後続の共沈殿の工程は、ホモジナイズ下で沈殿物をさらに分散させる。得られた懸濁液を吸引フィルターを用いて分離した。DMAを除去するために、単離された固体分散体を0.01N HClで洗浄し、次いで0.001N HClで洗浄した。湿った塊を乾燥し、篩い分けして均一な粒度分布を達成した。
In−situ 塩形成
弱塩基性中心の官能基を有する(3,5−ビストリフルオロメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]ベンズアミドとして化学的に知られているNRC−AN−019は、ベンゼンスルホン酸、P−トルエンスルホン酸、スルホコハク酸、メタンスルホン酸およびラウリルスルホコハク酸などの異なる酸との有機塩錯体を、処理中にIn−situでそれぞれのポリマーと一緒に形成する。有機酸およびポリマーの選択は、当業者には明らかである。そのような塩は、改善された溶解度、より低い融点および向上した経口吸収などの遊離塩基を超える有利性を提供する。In−situ 塩形成は、噴霧乾燥、pH制御沈殿、溶媒制御沈殿または溶媒蒸発のプロセスによって試みることができる。得られる固体は、非晶質であっても、部分的に非晶質であっても、結晶であってもよい。
上記の実施例からの組成物は、溶媒相を噴霧するために採用される貧溶媒相が、網羅的であることを意図しておらず単に代表的なものである種々の溶媒から選択されることを除いて、実施例1〜13と同様の方法で調製した。リストには、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水またはそれらの混合物が含まれる。NRC−AN−019をそれぞれのポリマーおよび親水性賦形剤と共にジメチルアセトアミドに溶解することによって組成物を調製した。得られた均質溶液を次いで貧溶媒相に添加した。
NRC−AN−019「そのまま」の固体X線回折パターンおよび本発明による共沈後の実施例81〜84に列挙する固体分子複合体の粉末X線回折パターンを図2に示す。複合体の場合に新しい固体結晶相の存在が、新たなピークの出現によって明らかになり、NRC−AN−019「そのまま」の回折パターンとの差異を示す。ピークの変化は、出現、消失、または高さの減少の点であった。薬物およびポリマーの完全な分散は、所望のサンプル中の薬物の非晶質または部分的に非晶質または結晶形態を示すベースラインでの結晶構造の数またはハロの出現を減少させる。回折図は、非晶質または部分的に非晶質または結晶形態の固体状態の形成を示す特徴的なピークがない「そのまま」の薬物と比較して、より拡散していることが判明した。したがって、最終生成物サンプル(共沈した塊としての薬物ポリマー複合体)は、より少ない拡散ピークを示した。全ての調製された系(薬物ポリマー複合体)の回折図は、ポリマーと類似のピークを示し、NRC−AN−019に対応する主要な回折ピークが存在しなかった。
図3〜6に示した長期および加速試験条件(25℃±2℃/60%±5%RHおよび40℃±2℃/75%±5%RH)に曝露されたNRC−AN−019および実施例81〜84のポリマー複合体の粉末X線回折図形は、初期サンプルと比較した。複合体は、異なる安定性試験の時点では、追加の結晶ピークを示さず、存在するピークからの変化も見られなかった。
RC−AN−019と対応するポリマーとの物理的混合がNRC−AN−019の結晶性に影響を及ぼさないことは、実施形態からも示されている。結晶のピークの高さは、賦形剤との薬物の希釈のために減少したが、ピークは同じ位置に留まる。薬物およびポリマーの完全な分散は、複合体中の薬物の非晶質または部分的に非晶質または結晶の性質に似ている結晶ピークの数を減少させる。最終生成物は、より少ない拡散ピークを示した。異なる調製システムの回折図は、ポリマーと同様のピークを示し、NRC−AN−019に対応する主要な回折ピークが存在しなかった。
NRC−AN−019は、ポリマーマトリックス内に固定化されて、均質な非晶質、または部分的に非晶質または結晶の固体分散体を形成する。ポリマーのより高いガラス転移温度は、NRC−AN−019の固定化をもたらす。薬物ポリマー相互作用は、DMA中で起こっている水素結合によって起こると仮定されている。NRC−AN−019とポリマーとの物理的混合物は、別々の相のために異なるガラス転移温度を示した。NRC−AN−019ポリマー複合体の非晶質または部分的に非晶質または結晶の形態は、単一のガラス転移温度を示す。非晶質または部分的に非晶質または結晶のNRC−AN−019ポリマー複合体の均質性は、回折図およびサーモグラムによって確認される。
列挙された実施例のいずれかからのNRC−AN−019の固体分散体は、即時混合顆粒(avicel PH 101、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム)と混合することができ、得られた混合物を圧縮することによって錠剤を調製することができる。
列挙されたどの実施例のNRC−AN−019の固体分散体も、異なる薬学的に許容される賦形剤と適切に混合し最終的にカプセルに充填される、および/または直接投与のために液体に容易に分散させるためにサッシェ中に使用することができる。表15に示す実施例97に記載の懸濁用粉末に関する医薬組成物は、以下の手順で調製する。
本発明による実施例98〜105(表16および17)の医薬組成物は、NRC−AN−019のそれぞれの固体分散体を、予め篩い分けた微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース(実施例98以外)およびコロイド状二酸化ケイ素と一緒にブレンドすることによって調製された。得られた混合物をスラグ、ミリングおよび篩い分けして均一な粒度分布を得、さらにヒドロキシプロピルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの残量とブレンドした。このようにして得られた混合物を、予め篩い分けしたラウリル硫酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムで潤滑し、錠剤に圧縮した。取り扱い中に錠剤を無傷に保つのを助け、より優雅さを与え、水分を吸い取らないようにするために、錠剤重量に対して3.0%の重量増加が達成されるまで、薄いフィルムコーティングを白色不透明に塗布した。
本発明に従い表18に示す実施例106および107の医薬組成物を実施例101と同様に調製し、実施例106では微結晶性セルロースをSmartEx(登録商標)QD-100(マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールを含むコプロセッシング希釈剤)に、実施例107では二塩基性カルシウム塩:マンニトール(7.5:92.5)に代えた
本発明の組成物のためのビーグル犬におけるバイオアベイラビリティ検討
a)経口経路によるビーグル犬におけるNRC−AN−019の多回投与比較バイオアベイラビリティの検討を、非盲検、無作為化、バランスのとれた三方向交差試験デザインによって検討した。
実施例100、101および103に対応するNRC−AN−019錠剤を経口経路で投与した。合計12匹の健康な成人ビーグル犬を、1群あたり4匹(雄2匹および雌2匹)からなる3つのグループに分けた。全ての動物を経口投与する前に一晩絶食させたが、水は自由に摂取させた。各動物の3つの研究期間で、割り当てられた製剤の反復投与量を室温で投与した。製剤を、28mg/kg体重の用量レベルで経口投与した。10mLの水を、錠剤の投与後に経口投与した。犬は投薬2時間後に食物および水が許可された。
NRC−AN−019活性医薬成分(API)および本発明の組成物を、アルビノwisterラットに懸濁液の形で40mg/kg.bwの経口強制飼養によって投与した。APIの平均CmaxおよびAUC0-∞は、それぞれ33.7ng/mLおよび453ng.hr/mLである。本発明の組成物のCmaxおよびAUC0-∞は、それぞれ900ng/mL〜2000ng/mLおよび7500ng.hr/mL〜16000ng.hr/mLの間で変動する。
NRC−AN−019の固体分散体を、ホットメルト押出技術によっても調製した。表20に要約されたデータは、ホットメルト押出技術によって調製された非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のNRC−AN−019の固体分散体の組成の詳細を示す。
またNRC−AN−019の固体分散体を、溶媒蒸発法によって調製した。本発明による表21に示す実施例113〜115の医薬組成物は、NRC−AN−019およびポリマーをアセトン:エタノールの1:1(w/w)混合物に溶解することによって調製した。さらに、適切な量(モル比)の濃HClを添加して、NRC−AN−019の塩酸塩をin situで形成させた。ポリマー系との関係では、実施例113に対応する組成物は、Eudragit(登録商標)L100 55およびHPMCP HP−55を含み、実施例114は、Eudragit(登録商標)L100 55、Eudragit(登録商標)S100、HPMCASおよびエチルセルロースを含み、一方実施例115は、Eudragit(登録商標)L100 55、エチルセルロースおよびポビドンを含む。
Claims (16)
- 治療有効量の(3,5−ビス トリフルオロメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3イル−ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]ベンズアミド(NRC−AN−019)またはその塩、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む、固体分散体の形態の経口投与に適した製剤であって、ポリマーマトリックス剤が、イオン性ポリマーまたは非イオン性ポリマーまたはその組み合わせ、イオン性ポリマーが、セルロース系ポリマーまたはメタクリル酸コポリマーまたはその組み合わせ、および非イオン性ポリマーがセルロース系ポリマーである、製剤。
- NRC−AN−019が、結晶、非晶質形態またはその組み合わせである、請求項1に記載の製剤。
- 前記NRC−AN−019が、組成の合計重量に対して0.5重量%〜30重量%の量で存在する請求項1または2に記載の製剤。
- 組成の合計重量においてNRC−AN−019のポリマーマトリックス剤に対する比が、1:1〜1:8である請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- イオン性ポリマーが、セルロース系ポリマーおよびメタクリル酸コポリマーの組み合わせである請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- メタクリル酸コポリマーが、ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)およびそれらの組み合わせから選択される請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- メタクリル酸コポリマーが、ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)およびポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)の組み合わせである請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- NRC−AN−019および請求項1および5〜7のいずれか1項に定義のポリマーマトリックス剤を混合して均質で分子状に分散する混合物を形成する工程を含む、請求項1に記載の固体分散体を得る方法。
- 溶媒制御沈殿、溶媒蒸発、凍結乾燥、pH制御沈殿、ホットメルト押出および超臨界流体技術から選択される方法を含む、請求項8に記載の方法。
- 混合が、NRC−AN−019およびポリマーマトリックス剤を有機溶媒中に溶解し、貧溶媒にスプレーし、NRC−AN−019およびポリマーマトリックス剤の共沈物を得ることにより行われる、請求項8に記載の方法。
- 溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドンおよびそれらの混合物から選択される請求項10に記載の方法。
- 貧溶媒が、水、塩酸、酢酸エチル、トルエン、メチレンクロライド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択される請求項10に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤を含む癌治療剤。
- 癌が、慢性骨髄性白血病、頭部癌、頚部癌または前立腺癌である請求項13に記載の治療剤。
- 癌治療薬の製造のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤の使用。
- 癌が、慢性骨髄性白血病、頭部癌、頚部癌または前立腺癌である請求項15に記載の使用。
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