ES2280530T3 - Compuesto heterociclico y agente antitumoral que contiene el mismo como principio activo. - Google Patents

Compuesto heterociclico y agente antitumoral que contiene el mismo como principio activo. Download PDF

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ES2280530T3 ES02722829T ES02722829T ES2280530T3 ES 2280530 T3 ES2280530 T3 ES 2280530T3 ES 02722829 T ES02722829 T ES 02722829T ES 02722829 T ES02722829 T ES 02722829T ES 2280530 T3 ES2280530 T3 ES 2280530T3
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S. Kenkyusho Of Zenyaku Kogyo K. K. Kawashima
T. Kenkyusho Of Zenyaku Kogyo K. K. Matsuno
S. Kenkyusho Of Zenyaku Kogyo K. K. Yaguchi
H. Kenkyusho Of Zenyaku Kogyo K. K. Sasahara
T. Kenkyusho Of Zenyaku Kogyo K. K. Watanabe
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Abstract

Compuesto heterocíclico representado por la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en el que X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 representa CHnF3-n (en el que n es 1 ó 2), hidroxialquilo C1-C6, NHR6 [en el que R6 representa un átomo de hidrógeno o COR (en el que R representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6)], R2 representa morfolino (que puede estar sustituido con de uno a cuatro alquilo C1-C6), tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo (que puede estar sustituido con de uno a cuatro alquilo C1-C6), oxazolidinilo (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-C6) o tetrahidro-1, 4-tiazin-1-oxo-4-ilo; R3 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6; y R5 representa un átomo de hidrógeno, amino o hidroxilo.

Description

Compuesto heterocíclico y agente antitumoral que contiene el mismo como principio activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos representados por la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y agentes antitumorales que contienen los compuestos heterocíclicos como componentes eficaces:
1
en los que X representa un átomo de nitrógeno o CH; R_{1} representa CH_{n}F_{3-n} (en el que n es 1 ó 2), hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, NHR_{6} [en el que R_{6} representa un átomo de hidrógeno o COR (en el que R representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6})]; R_{2} representa morfolino (que puede estar sustituido con de uno a cuatro alquilo C_{1}-C_{6}), tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo (que puede estar sustituido con hidroxialquilo C_{1}-C_{6}), oxazolidinilo (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6}) o tetrahidro-1,4-tiazin-1-oxo-4-ilo; R_{3} y R_{4} representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{5} representa un átomo de hidrógeno, amino o hidroxilo.
Antecedentes de la técnica
Se han realizado investigaciones sobre los derivados de s-triazina (1,3,5-triazina) y pirimidina en los campos de las resinas sintéticas, fibras sintéticas, tintes y productos químicos para la agricultura y se han sintetizado varios compuestos de ese tipo. En el campo de los productos farmacéuticos, se han realizado investigaciones con respecto a sus actividades antitumorales, antiinflamatorias, analgésicas y antiespasmódicas. Especialmente, se conoce bien la hexametilmelamina (HMM) que se ha desarrollado como análogo del agente antitumoral trietilenmelamina (TEM) [B. L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161 (1978)].
Se conoce TEM como agente alquilante y es un derivado de la s-triazina que tiene actividad antitumoral citotóxica. Se ha comercializado HMM en Europa con las indicaciones para el tratamiento de cánceres ováricos y de pulmón de células pequeñas, y su acción sobre los tumores sólidos ha resultado atractiva.
Entre los derivados de s-triazina, se han propuesto los derivados de imidazolil-s-triazina que muestran actividades inhibidoras de la aromatasa citotóxicas y selectivas, como medicamento para enfermedades dependientes de estrógenos tales como la endometriosis, ovario poliquístico, mastosis, carcinoma endometrial y cáncer de mama (publicación internacional PCT WO93/17009).
Sin embargo, todavía hay margen para la mejora sobre HMM con respecto a su espectro antitumoral e intensidad de las actividades antitumorales frente a tumores sólidos. En cuanto a los derivados de imidazolil-s-triazina, son de aplicación limitada puesto que muestran actividades inhibidoras de la aromatasa considerablemente superiores a sus actividades citotóxicas y la aplicación de ellos a pacientes con cáncer en vez de a aquellos que padecen enfermedades dependientes de estrógenos puede conducir al desarrollo de efectos secundarios tales como trastornos menstruales debido a la falta de estrógenos. Por tanto, todavía sigue habiendo una fuerte demanda de medicamentos sin actividades inhibidoras de la aromatasa y eficaces para tumores sólidos.
Descripción de la invención
En tales situaciones y con el fin de ampliar las actividades antitumorales de HMM y disminuir las actividades inhibidoras de la aromatasa de los derivados de imidazolil-s-triazina, los inventores han llevado a cabo estudios intensivos para hallar derivados de s-triazina y pirimidina con sustitución de bencimidazol (publicaciones internacionales PCT WO99/05138 y WO00/43385).
Sin embargo, puesto que incluso estos compuestos no han mantenido actividades antitumorales, se han desarrollado adicionalmente estudios para averiguar que compuestos heterocíclicos con sustituyentes específicos en la posición 2 del anillo de bencimidazol y representados por la fórmula I mostraron actividades antitumorales muy mejoradas, completando así la presente invención.
Los términos usados para la definición de las letras de la fórmula I, mediante la cual están representados los compuestos heterocíclicos de la presente invención, se definirán y pondrán como ejemplo a continuación.
El término "C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono a menos que se indique lo contrario.
El "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
El "hidroxialquilo C_{1}-C_{6}" se refiere al "alquilo C_{1}-C_{6}" mencionado anteriormente con cualquiera de los átomos de carbono acoplado a un grupo hidroxilo.
El "alcoxilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentiloxilo o n-hexiloxilo.
Los compuestos según la presente invención pueden ser los siguientes:
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]pirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(S)-trimetilmorfolino]pirimidina
\bullet 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-fluorometilbencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbencimidazol-1-il)-6-piperidinopirimidina
\bullet 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbencimidazol-1-il)-6-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)pirimidina
\bullet 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometil-5-hidroxibencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometil-4-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2,4-diaminobencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2,4-diaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet 2-(2-amino-4-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(trans-2,5-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(tetrahidro-1-oxo-1,4-tiazin-4-il)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-acetilaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-acetilaminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-propionilaminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet 2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-metoxicarbonilaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-piperidino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6 piperidino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-1,3,5-triazina
\bullet 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(4-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometil-5-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometil-6-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometil-5-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetiloxazolidin-3-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometil-4-hidroxibencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-difluorometil-4-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2,4-diaminobencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2,4-diaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet 2-(2-amino-4-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos en la estructura. Ha de entenderse que los isómeros debidos a un átomo de carbono asimétrico de este tipo o una combinación (racemato) de cualquiera de los isómeros se incluyen en la categoría de los compuestos según la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido apropiadas que pueden usarse incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas tales como clorhidrato, sulfato, bromhidrato, nitrato y fosfato así como sales de ácidos orgánicos tales como acetato, oxalato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y salicilato.
Procedimientos de producción
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I pueden prepararse, tal como se muestra en la siguiente fórmula de reacción, haciendo reaccionar cloruro cianúrico o 2,4,6-tricloropirimidina (compuesto II) como material de partida con un compuesto de bencimidazol (compuesto V), un compuesto de morfolina (compuesto VI) y R_{2}H (compuesto VII) sucesivamente en el orden nombrado.
Fórmula de reacción
2
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y X son tal como se definieron anteriormente y R' representa un átomo de hidrógeno, nitro o terc-butildimetilsililoxilo.
A continuación, se describirán los respectivos procedimientos de producción.
1) Procedimiento de producción (i) del producto intermedio III
3
en la que R_{1}, R' y X son tal como se definieron anteriormente.
En un disolvente, se hace reaccionar cloruro cianúrico o 2,4,6-tricloropirimidina (compuesto II) con un compuesto de bencimidazol (compuesto V) en presencia de un agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno para obtener el producto intermedio III.
El agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno usado en esta reacción puede ser, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o piridina. El disolvente usado puede ser acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetrahidrofurano o dicloroetano o N,N-dimetilformamida (DMF).
En esta reacción, se usan 0,5-1,2 moles del compuesto V por mol del compuesto II en presencia de 0,5-1,2 moles del agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno. La reacción se realiza a la temperatura de -15ºC - -5ºC durante 0,5-2 horas, y adicionalmente a la temperatura ambiente durante 5-50 horas.
Debe observarse que el compuesto V puede usarse también como el agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno.
2) Procedimiento de producción (ii) del producto intermedio IV
4
en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R' y X son tal como se definieron anteriormente.
En el disolvente, el producto intermedio III obtenido en el procedimiento de producción (i) mencionado anteriormente se hace reaccionar con un compuesto de morfolina (compuesto VI) en presencia de un agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno para obtener el producto intermedio IV. El agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno usado en esta reacción puede ser el mismo que en el procedimiento de producción (i) mencionado anteriormente. El disolvente usado puede ser DMF, acetona, tolueno, xileno, dicloroetano o diclorometano.
En esta reacción, se usan 0,5-1,2 moles del compuesto VI por mol del producto intermedio III y en presencia de 0,5-3 moles del agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno. La reacción se realiza a la temperatura de -5ºC -0ºC durante 0,5-3 horas, y adicionalmente a la temperatura ambiente durante 5-50 horas.
Debe observarse que el compuesto VI puede usarse también como el agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno.
3) Procedimiento de producción (iii) del compuesto I
5
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R' y X son tal como se definieron anteriormente.
En el disolvente, el producto intermedio IV obtenido en el procedimiento de producción (ii) mencionado anteriormente se hace reaccionar con R_{2}H (compuesto VII) en presencia de un agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno para obtener el compuesto I según la presente invención.
El agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno usado en esta reacción puede ser el mismo que en el procedimiento de producción (i) mencionado anteriormente. El disolvente usado puede ser DMF, dimetilsulfóxido (DMSO), xileno o dicloroetano.
En esta reacción, se usan 1-5 moles de R_{2}H (el compuesto VII) por mol del producto intermedio IV a la temperatura entre la temperatura ambiente y 140ºC durante 0,1-16 horas. En el caso de la reacción en presencia del agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno, se usan 1-5 moles del agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno por mol del producto intermedio IV. Debe observarse que el compuesto VII puede usarse también como el agente de atrapamiento de cloruro de hidrógeno.
En tal producción del compuesto I y cuando los compuestos VI y VII son iguales, los procedimientos de producción (ii) y (iii) puede llevarse a cabo en una sola etapa para obtener el compuesto I. En este caso, las condiciones de reacción son las mencionadas en lo anterior con respecto al procedimiento de producción (ii) excepto en que se usan 2-10 moles del compuesto VI o VII por mol del compuesto III y en que la reacción se realiza a la temperatura de -10ºC -5ºC durante 0,1-5 horas, y adicionalmente a la temperatura entre la temperatura ambiente y 120ºC durante 3-50 horas.
Cuando el compuesto V, VI o VII usado en el procedimiento de producción (i), (ii) o (iii) tiene una reactividad menor, es preferible que el procedimiento de producción se lleve a cabo tras el tratamiento con hidruro de sodio. En el caso de que se esté usando hidruro de sodio, se usan 1,0-1,2 moles de hidruro de sodio por mol del material de partida en el procedimiento de producción (compuesto II, III o IV).
Cuando R_{1} tiene hidroxilo o cuando R_{5} es hidroxilo, la reacción se lleva a cabo, usando un compuesto de bencimidazol con hidroxilo protegido mediante un grupo alquilsililo tal como tercbutildimetilsililo según un método habitual; en una etapa final, se elimina el grupo protector para obtener el compuesto objetivo. Cuando R_{5} es amino, la reacción se lleva a cabo, usando bencimidazol con sustitución de nitro; en una etapa final, se lleva a cabo la reducción catalítica mediante un método habitual bajo una atmósfera de hidrógeno para obtener el compuesto objetivo.
Los procedimientos de producción (i), (ii) y (iii) mencionados anteriormente pueden llevarse a cabo en cualquier orden intercambiado. En tal caso, las condiciones de reacción pueden variarse hasta un grado obvio para los expertos habituales en la técnica.
Los productos resultantes en los procedimientos de producción respectivos mencionados anteriormente pueden separarse y purificarse, según exija la necesidad, mediante un método habitual tal como extracción, condensación, neutralización, filtración, recristalización o cromatografía en columna.
Pueden prepararse las sales de adición de ácido de los compuestos I de la presente invención según diversos métodos bien conocidos en la técnica. Los ácidos apropiados usados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, nítrico o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, oxálico, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico o salicílico.
A continuación, se describirán las actividades antitumorales de los compuestos I de la presente invención. Los números de los compuestos sometidos a prueba en las pruebas 1 y 2 corresponden a los que aparecen en los ejemplos a los que se hace referencia más adelante en el presente documento.
Los compuestos comparativos usados fueron los siguientes agentes antitumorales de la serie de la s-triazina o medicamentos para enfermedades dependientes de estrógenos:
Compuesto A: 2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (un compuesto típico descrito en la publicación internacional WO99/05138)
Compuesto B: 2-(2-metilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (un compuesto típico descrito en la publicación internacional WO99/05138)
Compuesto C: 2-(imidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto típico descrito en la publicación internacional WO93/17009)
Compuesto D: hexametilmelamina (HMM)
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Prueba 1
Se usaron en la prueba células MCF-7 que se establecieron a partir de cáncer de mama humano y se cultivaron de manera rutinaria en las condiciones de 37ºC y 5% de CO_{2}, en medio MEM complementado con un 10% de suero de ternero fetal, 25 mM de HEPES y 0,1 mg/ml de kanamicina. Se trataron las células MCF-7 en una fase de crecimiento logarítmico con tripsina/EDTA para preparar una suspensión de células individuales ajustada a 4,0 x 10^{4} células/ml en medio MEM (complementado con un 10% de suero de ternero fetal, 25 mM de HEPES y 0,1 mg/ml de kanamicina). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron con medio RPMI 1640 (complementado con un 10% suero de ternero fetal, 25 mM de HEPES y 0,1 mg/ml de kanamicina) hasta una concentración de 2,0 x 10^{-4} - 2,0 x 10^{-9} M.
Se llenó una microplaca de 96 pocillos con la suspensión celular a una tasa de 0,1 ml por pocillo y se cultivó durante 24 horas de modo que se hizo que las células se adhirieran a la microplaca. Entonces, se le añadió 0,1 ml de la disolución de la muestra y se cultivó a 37ºC durante 72 horas en 5% de CO_{2}.
Se calcularon las concentraciones de inhibición del crecimiento del 50% (IC_{50} \muM) a partir de las inhibiciones del crecimiento a diversas concentraciones de la muestra. Los resultados son tal como se muestran en la tabla 1.
TABLA 1
6
Los resultados de la prueba anterior revelaron claramente que los compuestos de la presente invención muestran actividades antitumorales muy superiores sobre células de cáncer de mama humano que los compuestos A, B, C y D comparativos conocidos.
Los compuestos de la presente invención también fueron eficaces en pruebas in vitro usando células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano y células de cáncer de colon humano y, por tanto, se espera positivamente la aplicación de los compuestos según la presente invención en el tratamiento de diversos tumores sólidos humanos.
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Prueba 2
Se hizo crecer un cáncer de colon humano WiDr como un tumor subcutáneo en ratones desnudos BALB/c mutantes. Se trasplantaron fragmentos tumorales como cubos de 2-mm de manera subcutánea en el flanco izquierdo del ratón desnudo. Cuando el tumor alcanzó la fase de crecimiento logarítmico, se dividieron los ratones aleatoriamente en grupos de prueba que consistían en cinco ratones por grupo. Se administraron las muestras preparadas disolviendo los compuestos de prueba en solución salina fisiológica o suspendiéndolos en hidroxipropilcelulosa al 1% (HPC), usando un mortero de ágata, por vía intraperitoneal a una tasa de 200 mg/kg, una vez al día y seis veces a la semana en total, durante dos semanas. Se midieron los ejes mayor y menor de la masa tumoral diariamente para calcular el volumen tumoral. El volumen tumoral en cada día medido se dividió entre el del día de inicio de la administración de la muestra para calcular la velocidad de crecimiento tumoral relativa; y se usaron velocidad de crecimiento tumoral relativa de los grupos tratados (T) y la del grupo control (C) para calcular T/C (%). Se evaluó que eran eficaces (+) los casos en los que T/C (%) del último día fue inferior al 50% y en los que una prueba U de Mann-Whitney reveló una diferencia significativa con un índice de riesgo unilateral del 1%. Los resultados son tal como se muestran en la tabla 2.
TABLA 2
7
A continuación, se hará una descripción de las vías de administración, presentaciones y cantidad administrada de los compuestos de la presente invención cuando se aplican a mamíferos, especialmente a seres humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral. En la administración oral, los compuestos pueden tener la presentación de comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cápsulas, microcápsulas, jarabes y similares; y en la administración parenteral, la presentación de inyecciones que pueden incluir la presentación de una liofilización soluble, supositorios y similares. En la preparación de estas presentaciones, pueden usarse excipientes, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, de suspensión, emulsionantes, antisépticos, estabilizadores y dispersantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, dextrina, celulosa cristalina, caolín, carbonato de calcio, talco, estearato de magnesio, agua destilada y solución salina fisiológica.
Las dosificaciones para seres humanos pueden depender del estado de la enfermedad que va a tratarse, la edad y el peso del paciente y similares. Una dosificación diaria para un adulto puede estar en el intervalo de desde 100 hasta 1.000 mg y puede administrarse en dosis divididas 2 ó 3 veces al día.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
A continuación, la presente invención se ilustra más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos de los compuestos. Sin embargo debe observarse que la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 1)
(1) Se añadieron 0,84 g (5 mmol) de 2-difluorometilbencimidazol disueltos en DMF (25 ml) y se hicieron reaccionar con hidruro de sodio al 60% (0,24 g, 6 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió esta suspensión a una disolución de 2,4,6-tricloropirimidina (0,92 g, 5 mmol) disuelta en DMF (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se recristalizaron los precipitados resultantes a partir de metanol para obtener 0,98 g (rendimiento: 62%) de 4,6-dicloro-2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)pirimidina.
(2) se añadieron 0,32 g (1,0 mmol) de 4,6-dicloro-2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)pirimidina, 0,16 g (1,0 mmol) de clorhidrato de cis-2,3- dimetilmorfolina y 0,3 g (2,2 mmol) de carbonato de potasio anhidro a DMF (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica separada con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,33 g (rendimiento: 84%) de 4-cloro-2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-pirimidina.
(3) Se agitaron 0,33 g (0,8 mmol) del 4-cloro-2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino) pirimidina obtenido disuelto en morfolina (0,70 g, 8,0 mmol) a 70ºC durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida de la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,326 g (rendimiento: 90%) de el compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 167-169ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,37(3H, d, J=7Hz), 1,38(3H, d, J=7Hz), 3,3-4,2(14H, m), 5,47(1H, s), 7,3-7,5(2H, m), 7,51(1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 444(M^{+})
Según el procedimiento del ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes materiales de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (compuesto 2)
Punto de fusión: 201-202ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,63(8H, t, J=5Hz), 3,83(8H, t, J=5Hz), 5,51(1H, s), 7,3-7,4(2H, m), 7,51(1H, t, J=53Hz), 7,8-7,9(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 416(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolinopirimidina (compuesto 3)
Punto de fusión: 173-175ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,71(4H, t, J=5Hz), 3,63(4H, t, J=5Hz), 3,83(4H, t, J=5Hz), 4,03(4H, t, J=5Hz), 5,49(1H, s), 7,3-7,4(2H, m), 7,50(1H, t, J=53Hz), 7,8-7,9(1H, m), 8,3-8,4(1H, m)
EM m/z: 432(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 4)
Punto de fusión: 172-174ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,22(3H, d, J=7Hz), 1,23(3H, d, J=7Hz), 3,2-4,1(14H, m), 5,47(1H, s), 7,3-7,5(2H, m), 7,51(1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 444(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 5)
Punto de fusión: 149-152ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,30(6H, s), 3,50(2H, s), 3,5-3,9(12H, m), 5,48(1H, s), 7,3-7,5(2H, m), 7,50(1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 444(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 6)
Punto de fusión: 126-131ºC
RMN(CDCl_{3})\delta: 1,29(3H, d, J=6Hz), 2,7-2,9(1H, m), 3,0-3,2(1H, m), 3,6-4,2(13H, m), 5,51(1H, s), 7,3-7,5(2H, m), 7,51 (1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 430(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]pirimidina (compuesto 7)
Punto de fusión: 113-116ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,4(9H, m), 3,0-3,1(1H, d, J=13Hz), 3,5-4,1(11H, m), 4,2-4,4(1H, m), 5,46(1H, s), 7,3-7,5(1H, s), 7,51(1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 458(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(S)-trimetilmorfolino]pirimidina (compuesto 8)
Punto de fusión: 113-116ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,4(9H, m), 3,0-3,1(1H, d, J=13Hz), 3,5-4,1(11H, m), 4,2-4,4(1H, m), 5,46(1H, s), 7,3-7,5(1H, s), 7,51(1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 458(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-fluorometilbencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina (compuesto 9)
Punto de fusión: 163-165ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,36(3H, d, J=5Hz), 1,39(3H, d, J=5Hz), 3,3-3,5(1H, m), 3,6-4,2(13H, m), 5,46(1H, s), 5,97(2H, d, J=47Hz), 7,3-7,4(2H, m), 7,8-7,9(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 426(M^{+})
Ejemplo 2 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
Se obtuvieron 27 mg (rendimiento: 90%) del compuesto del título, en forma de cristales incoloros según el procedimiento del ejemplo 1 salvo que 2-difluorometilbencimidazol en (1) del ejemplo 1 estaba sustituido por 2-aminobencimidazol.
Punto de fusión: 129-133ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,20(3H, d, J=7Hz), 1,23(3H, d, J=7Hz), 3,2-4,2(14H, m), 5,43(1H, s), 6,62(2H, brs), 7,0-7,4(3H, m), 8,1-8,2(1H, m)
EM m/z: 409(M^{+})
Según el procedimiento del ejemplo 2, se preparó el siguiente compuesto a partir del correspondiente material de partida.
\bullet -(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
Punto de fusión: 118-123ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,36(3H, d, J=7Hz), 1,39(3H, d, J=7Hz), 3,3-4,2(14H, m), 5,42(1H, s), 6,63(2H, brs), 7,0-7,4(3H, m), 8,1-8,2(1H, m)
EM m/z: 409(M^{+})
Ejemplo 3 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina (compuesto 10)
Se obtuvieron 1,62 g (rendimiento: 80%) de 2-(2-terc-butildimetilsililoximetilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina según el procedimiento del ejemplo 1 salvo que 2-difluorometilbencimidazol en (1) del ejemplo 1 estaba sustituido por 2-terc-butildimetilsililoximetil-bencimidazol. Se añadieron 1,62 g (3,0 mmol) del compuesto obtenido disuelto en THF (10 ml) con fluoruro de tetrabutilamonio (1,18 g, 4,5 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se trató según el procedimiento de (2) del ejemplo 1 y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,86 g (rendimiento: 67%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 125-128ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,37(3H, t, J=7Hz), 1,39(3H, d, J=7Hz), 3. 3-4,2(14H, m), 5,13(2H, s), 5,46(1H, s), 7,2-7,4(2H, m), 7,7-7,8(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 424(M^{+})
Según el procedimiento del ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes materiales de partida.
\bullet 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbencimidazol-1-il)-6-piperidinopirimidina (compuesto 11)
Punto de fusión: 141-143ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 1,39(3H, d, J=7Hz), 1,70(6H, m), 3,3-3,5(1H, m), 3,6-4,2(9H, m), 4,76(1H, s), 5,13 (2H, s), 5,46(1H, s), 7,2-7,4(2H, m), 7,7-7,8(1H, m), 8,2-8,4(1H, m)
EM m/z: 422(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbencimidazol-1-il)-6-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)pirimidina (compuesto 12)
Punto de fusión: 104-108ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,37(3H, t, J=7Hz), 1,39(3H, d, J=7Hz), 2,0-2,2(4H, m), 3,3-4,4(10H, m), 4,9-5,2(2H, m), 5,30(1H, d, J=2Hz), 5,4-5,5(1H, m), 7,3-7,4(2H, m), 7,7-7,8(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 438(M^{+})
Ejemplo 4 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 13)
(1) Se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas 11,8 g (50 mmol) de 2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina, 8,41 g (50 mmol) de 2-difluorometilbencimidazol y 55,3 g (400 mmol) de carbonato de potasio anhidro añadido a DMF (250 ml). Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se lavaron los precipitados resultantes con DMF y etanol para obtener 15,7 g (rendimiento: 86%) de 4-cloro-2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina.
(2) Se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas 0,36 g (0,98 mmol) del 4-cloro-2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina obtenido, 0,16 g (1,0 mmol) de clorhidrato de cis-2,3-dimetilmorfolina y 0,3 g (2,2 mmol) de carbonato de potasio anhidro añadido a DMF (10 ml). Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica separada con agua y se secó sobre sulfato de magnesia anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,38 g (rendimiento: 87%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 207-210ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,34(3H, d, J=7Hz), 1,41(3H, d, J=7Hz), 3,3-3,5(1H, m), 3,7-4,0(11H, m), 4,4-4,6(2H, m), 7,3-7,5(2H, m), 7,57(1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 445(M^{+})
Según el procedimiento del ejemplo 4, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes materiales de partida.
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 14)
Punto de fusión: 135-138ºC
RMN(CDCl_{3}): 1,23(3H, d, J=6Hz), 1,24(3H, d, J=6Hz), 3,1-3,4(1H, m), 3,5-4,1(11H, m), 4,3-4,7(2H, m), 7,3-8,0(4H, m), 8,3-8,4(1H, m)
EM m/z: 445(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 15)
Punto de fusión: 176-178ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,29(6H, s), 3,6-3,9(14H, m), 7,3-8,0(4H, m), 8,3-8,4(1H, m)
EM m/z: 445(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 16)
Punto de fusión: 215-217ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,71(4H, t, J=5Hz), 3,80(4H, t, J=5Hz), 3,87(4H, t, J=5Hz), 4,18(4H, t, J=5Hz), 7,3-7,5(2H, m), 7,55 (1H, t, J=53Hz), 7,8-7,9(1H, m), 8,3-8,4(1H, m)
EM m/z: 433(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 17)
Punto de fusión: 188-191ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,28(3H, d, J=6Hz), 2,7-2,9(1H, m), 3,0-3,3(1H, m), 3,5-4,1(11H, m), 4,5-4,6(2H, m), 7,3-7,5(2H, m), 7,56(1H, t, J=53Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,4(1H, m)
EM m/z: 431(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(trans-2,5-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 18)
Punto de fusión: 166-169ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,31(3H, d, J=7Hz), 1,39(3H, d, J=7Hz), 3,4-4,3(13H, m), 4,6-4,8(1H, m), 7,3-7,5(2H, m), 7,58(1H, t, J=7Hz), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,3(1H, m)
EM m/z: 445(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 19)
Punto de fusión: 211-214ºC
RMN(CDCl_{3})\delta: 3,79(8H, t, J=4Hz), 3,88(8H, t, J=4Hz), 7,3-7,4(2H, m), 7,56(1H, t, J=53Hz), 7,88(1H, d, J=7Hz), 8,32 (1H, d, J=7Hz)
EM m/z: 417(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]-1,3,5-triazina (compuesto 20)
Punto de fusión: 169-171ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,4(9H, m), 3,0-3,2(1H, m), 3,5-4,1(10H, m), 4,29(1H, d, J=13Hz), 4,6-4,8(1H, m), 7,3-7,8(3H, m), 7,8-8,0(1H, m), 8,2-8,4(1H, m)
EM m/z: 459(M^{+})
Ejemplo 5 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(tetrahidro-1-oxo-1,4-tiazin-4-il)-1,3,5-triazina (compuesto 21)
Se añadieron 0,61 g (1,4 mmol) de 2-(2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina disueltos en diclorometano (20 ml) a ácido m-cloroperbenzoico (0,35 g, 2,0 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica separada con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,27 g (rendimiento: 42%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 225-226ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,7-2,9(2H, m), 2,9-3,0(2H, m), 3,7-4,0(8H, m), 4,1-4,3(2H, m), 4,6-4,8(2H, m), 7,4-7,5(2H, m), 7,52 (1H, t, J=53Hz), 7,8-7,9(1H, m), 8,3-8,4(1H, m)
EM m/z: 449(M^{+})
Ejemplo 6 2-(2-acetilaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 22)
(1) Se añadieron 9,32 g (70 mmol) de 2-aminobencimidazol disueltos en DMF (300 ml) y se hicieron reaccionar con hidruro de sodio al 60% (2,80 g, 70 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió esta suspensión a una disolución de 14,3 g (50 mmol) de 2-cloro-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina disuelto en DMF (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se lavaron los precipitados resultantes con agua y metanol para obtener 17,7 g (rendimiento: 93%) de 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina.
(2) Se añadieron 0,38 g (1,0 mmol) de 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina y 0,24 g (4,0 mmol) de ácido acético y 0,83 g (4,0 mmol) de DCC adicionales a cloroformo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica separada con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,31 g (rendimiento: 73%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 243-245ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 2,65(3H, s), 3,8-4,0(16H, m), 7,2-7,4(2H, m), 7,6-7,7(1H, m), 8,2-8,3(1H, m), 12,15(1H, s)
EM m/z: 424(M^{+})
Según el procedimiento del ejemplo 6, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes materiales de partida.
\bullet 2-(2-acetilaminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 23)
Punto de fusión: 150-153ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,22 (3H, d, J=7Hz), 1,25 (3H, d, J=7Hz), 2,67(3H,m), 3,2-3,4(1H, m), 3,6-4,3(13H, m), 5,43(1H, s), 7,1-7,3 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,12 (1H, s)
EM m/z: 451 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 24)
Punto de fusión: 221-223ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,7-4,0(16H, m), 7,2-7,4(2H, m), 7,5-7,6(1H, m), 8,2-8,3(1H, m), 9,46(1H, d, J=10Hz), 10,75(1H, d, J=10Hz)
EM m/z: 410(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-propionilaminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 25).
Punto de fusión: 166-168ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,26(3H, t, J=7Hz), 1,35(3H, d, J=6Hz), 1,42(3H, d, J=6Hz), 3,06(2H, q, J=7Hz), 3,3-3,5(1H, m), 3,7-4,0 (11H, m), 4,3-4,5(2H, m), 7,2-7,3(2H, m), 7,6-7,7(1H, m), 8,2-8,3(1H, m), 12,20(1H, s)
EM m/z: 466(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 26)
Punto de fusión: 189-191ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35(3H, d, J=6,6Hz), 1,42(3H, d, J=6,6Hz), 3,4-3,5(1H, m), 3,7-4,0(11H, m), 4,3-4,5(2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 9,46 (1H, d, J=10Hz), 11,78 (1H, d, J=10Hz)
EM m/z: 438 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina (compuesto 27)
Punto de fusión: 143-146ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,39 (3H, d, J=7Hz), 1,41 (3H, d, J=7Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,6-3,7 (4H, m), 3,8-4,2 (9H, m), 5,44 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=9Hz), 8,26 (1H, d, J=9Hz), 9,48 (1H, d, J=10Hz), 11,77 (1H, d, J=10Hz)
EM m/z: 437(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 28)
Punto de fusión: 242-244ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,4(6H, m), 2,6-2,9(2H, m), 3,6-4,0(10H, m), 4,3-4,6(2H, m), 7,2-7,4(2H, m), 7,58(1H, d, J=7Hz), 8,30(1H, d, J=7Hz), 9,46(1H, d, J=10Hz), 11,81(1H, d, J=10Hz)
EM m/z: 438 (M^{+})
Ejemplo 7 2-(2-metoxicarbonilaminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 29)
Se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora 0,19 g (0,50 mmol) de 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina sintetizados en (1) del ejemplo 6 e hidruro de sodio al 60% (24 mg, 0,60 mmol) añadidos a DMF (2 ml). Se añadió la mezcla de reacción y se hizo reaccionar 0,040 ml (0,55 mmol) de clorometilformato a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se extrajo con acetato de metilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purifico el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 100 mg (rendimiento: 46%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 206-209ºC
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,8-3,9(19H, m), 7,2-7,4(2H, m), 7,71(1H, d, J=8Hz), 8,26(1H, d, J=9Hz), 12,19(1H, brs)
EM m/z: 440(M^{+})
Ejemplo 8 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 32)
(1) Se añadieron 49,4 g (210 mmol) de 2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina, 44,8 g (210 mmol) de 2-difluorometil-5-nitrobencimidazol y 34,5 g de carbonato de potasio a acetona (700 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y el precipitado resultante se lavó con agua y acetona para obtener 61,4 g (rendimiento: 71%) de una mezcla de 4-cloro-2-(2-difluorometil-5-nitrobencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina con 4-cloro-2-(2-difluorometil-6-nitrobencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina.
(2) Se añadieron 0,72 g de la mezcla obtenida, 0,32 g (2,1 mmol) de clorhidrato de 2,2-dimetilmorfolina y 0,6 g de carbonato de potasio a DMF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la disolución de reacción disolución sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para obtener 0,76 g (rendimiento: 89%) de una mezcla de 2-(2-difluorometil-5-nitrobencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina con 2-(2-difluorometil-6-nitrobencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina.
(3) Se suspendieron 0,76 g de la mezcla obtenida anteriormente en (2) en etanol (50 ml) y se redujeron catalíticamente en presencia de 0,10 g de Pd al 10%-C como catalizador a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la fracción insoluble y se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,65 g (rendimiento: 92%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 226-227ºC (descomp.)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6H, s), 3,6-3,8(16H, m), 6,7-6,8 (1H, m), 7,2-7,7 (3H, m)
EM m/z:460(M^{+})
Según el procedimiento del ejemplo 8, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes materiales de partida.
\bullet 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 33)
Punto de fusión: 220-222ºC (descomp.)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,22(3H, d, J=9Hz), 1,26(3H, d, J=9Hz), 3,1-3,4(1H, m), 3,5-4,1 (11H, m), 4,3-4,5(1H, m), 4,5-4,7(1H, m), 6,77(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,49(1H, t, J=54Hz), 7,62(1H, d, J=9Hz), 7,64(1H, d, J=2Hz)
EM m/z: 460(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(4-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto 34)
Punto de fusión: 214-216ºC (descomp.)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,7-3,9(16H, m), 4,48(2H, brs), 6,63(1H, d, J=8Hz), 7,21(1H, t, J=8Hz), 7,55(1H, t, J=54Hz), 7,64(1H, d, J=8Hz)
EM m/z: 432(M^{+})
Ejemplo 9 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (compuesto 35)
Se obtuvo una mezcla de 2-(2-difluorometil-5-nitrobencimidazol-1-il)- 4,6-dimorfolinopirimidina con 2-(2-difluorometil-6-nitrobencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina según el procedimiento del ejemplo 1 salvo que 2-difluorometilbencimidazol en (1) del ejemplo 1 estaba sustituida por 2-difluoro-6-nitrobencimidazol. Se obtuvieron 0,76 g (rendimiento: 88%) como cristales incoloros del compuesto del título usando 0,92 g (2,0 mmol) de esta mezcla, según el procedimiento (3) del ejemplo 8.
Punto de fusión: 218-219ºC (descomp.)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,6-3,9(18H, m), 5,49(1H, s), 6,76(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,43(1H, t, J=54Hz), 7,51(1H, d, J=2Hz), 7,64 (1H, d, J=9Hz)
EM m/z: 431(M^{+}).
Según el procedimiento del ejemplo 9, se preparó el siguiente compuesto a partir del correspondiente material de partida.
\bullet 2-(6-amino-2-difluorometilbencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 36)
Punto de fusión: 155-158ºC (descomp.)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 1,21(3H, d, J=7Hz), 1,22(3H, d, J=7Hz), 3,1-3,4(1H, m), 3,6-4,1(11H, m), 5,45(1H, s), 6,78(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,44(1H, t, J=54Hz), 7,52(1H, d, J=2Hz), 7,65(1H, d, J=9Hz)
EM m/z: 459(M^{+})
Ejemplo 10 2-(2-difluorometil-5-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 37)
Se obtuvo 2-(2-difluorometil-5-terc-butildimetilsililoxibencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina según el procedimiento del ejemplo 4 salvo que 2-difluorometilbencimidazol en (1) del ejemplo 4 estaba sustituido por 2-difluorometil-5-terc-butildimetil-sililoxibencimidazol. Se añadieron 120 mg (0,22 mmol) del compuesto obtenido disuelto en THF (2 ml) a una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M) en THF (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica separada con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 75 mg (rendimiento: 79%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 170-175ºC (descomp.)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,1-1,3(6H, m), 3,1-3,4(1H, m), 3,5-4,1(11H, m), 4,3-4,7(2H, m), 7,04(1H, d, J=9Hz), 7,29(1H, d, J=3Hz), 7,54(1H, dt, J=4Hz, 54Hz), 8,18(1H, dd, J=3Hz, 9Hz)
EM m/z: 461(M^{+})
Según el procedimiento del ejemplo 10, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes materiales de partida.
\bullet 2-(2-difluorometil-4-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 38)
Punto de fusión: 228-231ºC (descomp.)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28(6H, s), 3,6-3,9 (14H, m), 6,8-6,9(2H, m), 7,2-7,9(3H, m)
EM m/z: 461(M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-difluorometil-5-hidroxibencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetiloxazolidin-3-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina (compuesto 39)
Punto de fusión: 239-243ºC (descomp.)
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,59(6H, s), 3,8-4,0(10H, m), 5,25(2H, s), 7,03(1H, d, J=9Hz), 7,29(1H, s), 7,56(1H, t, J=54Hz), 8,20 (1H, d, J=9Hz)
EM m/z: 447(M^{+})
Ejemplo 11 2-(2-difluorometil-5-hidroxibencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (compuesto 40)
Se obtuvo 2-(2-difluorometil-5-terc-butildimetilsililoxibencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina según el procedimiento del ejemplo 1 salvo que 2-difluorometilbencimidazol en (1) del ejemplo 1 estaba sustituido por 2-difluorometil-5-terc-butildimetilsililoxibencimidazol. Se añadieron 0,55 g (1,0 mmol) del compuesto obtenido disueltos en THF (10 ml) a una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M) en THF (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió la disolución de reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica separada con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,40 g (rendimiento: 93%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 223-226ºC (descomp.)
RMN(CDCl_{3}) \delta: 3,5-4,0(16H, m), 5,50(1H, s), 7,00(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,29(1H, d, J=9Hz), 7,49(1H, t, J=53Hz), 8,01 (1H, d, J=9Hz)
EM m/z: 432(M^{+})
Ejemplo 12 Clorhidrato de 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 30)
Se condensaron a presión reducida 1,23 g (3,0 mmol) de 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina obtenidos en el ejemplo 2 y disueltos en ácido clorhídrico 2N (3,0 ml) y se filtraron los cristales resultantes para obtener 1,20 g (rendimiento: 90%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 151-155ºC
RMN(D_{2}O) \delta: 1,07(3H, d, J=6Hz), 1,22(3H, d, J=6Hz), 3,0-4,1(14H, m), 5,51(1H, s), 7,0-7,3(3H, m), 7,7-7,9(1H, m)
EM m/z: 410[M+1]^{+}
Según el procedimiento del ejemplo 12, se preparó el siguiente compuesto a partir de los correspondientes materiales de partida.
\bullet Clorhidrato de 2-(2-aminobencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (compuesto 31)
Punto de fusión: 141-145ºC
RMN(D_{2}O) \delta: 1,30(3H, d, J=7Hz), 1,38(3H, d, J=7Hz), 3,2-3,5(5H, m), 3,6-4,1(9H, m), 5,58(1H, s), 7,07(1H, t, J=8Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, t, J=8Hz), 7,74(1H, d, J=8Hz)
EM m/z: 410[M+1]^{+}
Capacidad de explotación en industria
Los compuestos de la presente invención evidentemente muestran actividades antitumorales fuertes con diferencia sin actividades inhibidoras de aromatasa en comparación con derivados convencionales de s-triazina y pirimidina y pueden aplicarse al tratamiento de tumores sólidos.

Claims (10)

1. Compuesto heterocíclico representado por la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
8
en el que X representa un átomo de nitrógeno o CH; R_{1} representa CH_{n}F_{3-n} (en el que n es 1 ó 2), hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, NHR_{6} [en el que R_{6} representa un átomo de hidrógeno o COR (en el que R representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6})], R_{2} representa morfolino (que puede estar sustituido con de uno a cuatro alquilo C_{1}-C_{6}), tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo (que puede estar sustituido con de uno a cuatro alquilo C_{1}-C_{6}), oxazolidinilo (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6}) o tetrahidro-1,4-tiazin-1-oxo-4-ilo; R_{3} y R_{4} representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{5} representa un átomo de hidrógeno, amino o hidroxilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es difluorometilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es difluorometilo, R_{2} es morfolino que puede estar sustituido con de uno a tres metilos y R_{3} y R_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno o metilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es difluorometilo, R_{2} es morfolino que puede estar sustituido con de uno a tres metilos, R_{3} y R_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno y R_{5} es amino o hidroxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidroximetilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidroximetilo, R_{2} es morfolino que puede estar sustituido con uno o dos metilos y R_{3} y R_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno o metilo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es amino, formilamino o acetilamino.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es amino, formilamino o acetilamino, R_{2} es morfolino que puede estar sustituido con uno o dos metilos, y R_{3} y R_{4} son cada uno un átomo de hidrógeno.
9. Agente antitumoral que comprende al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como componente eficaz.
10. Composición farmacéutica que incluye el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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