KR20070106681A - Ｂｃｒ-ａｂｌ 키나아제 억제제인 신규한페닐아미노피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체를 제조하는데 유용한 신규한 중간체, 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체, 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체를 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 하기 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 피리미딘 아민 유도체에 관한 것이다. 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물은 만성 골수 백혈병 (CML) 의 치료에 사용될 수 있다. 이들 분자의 IC50; 191 값이 0.1 내지 10.0nm 의 범위에 있기 때문에, 이들 신규한 화합물은 CML 치료에 잠재적으로 유용하다.
Figure 112007027036267-PCT00039

Description

ＢＣＲ-ＡＢＬ 키나아제 억제제인 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체{NOVEL PHENYLAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BCR-ABL KINASE}
본 발명은 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체를 제조하는데 유용한 신규한 중간체, 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체, 상기 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체를 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 하기 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 피리미딘 아민 유도체에 관한 것이다.
Figure 112007027036267-PCT00001
상기 식에서, 기호는 다음의 의미를 갖는다.
시리즈 A 시리즈 B
X = CH X = N
n = 1, 2 n = 1
R = H, Me R = H, Me
본 발명은 또한, 상기에서 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 아울러, 본 발명은 또한 상기 신규한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물과 함께, 일반적으로 적용되는 약학적으로 허용 가능한 부형제 (excipient)를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물은 만성 골수 백혈병 (CML)의 치료에 사용될 수 있다. 이들 분자의 IC50 값이 0.1 내지 10.0nm 이기 때문에, 이들 신규한 화합물은 CML 치료에 잠재적으로 유용하다.
페닐 피리미딘 아민 유도체는 특허 WO9509851, WO9509853, EP0588762, WO9509847, WO9903854 및 EP-B-0-564409 에 종양 치료에 효과적인 화합물로 알려져 있다.
예를 들면, WO9509851 에는 일반식 (Ⅱ) 의 화합물의 개시되어 있다.
Figure 112007027036267-PCT00002
상기 식에서, R1 은 치환된 시클릭 라디칼로서, 상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 링의 탄소 원자에 결합되고, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티아졸일, 피리미디닐, 피리다지닐 및 이미다졸일로부터 선택되며, 상기에서 언급한 시클릭 라디칼의 치환체는 할로겐, 시아노, 카르바모일, -C(=O)-OR3, -C(=O)-R4, -SO2-N(R5)-, -N(R7)-R8, -OR9 및 불소 치환된 저급 알킬 군의 하나 이상으로부터 선택되고,
상기 R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 비치환 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노로 치환된 저급 알킬이고; 및
R2 는 할로겐, 시아노, 카르바모일, -C(=O)-OR10, -C(=O)-R11, -SO2-N(R12)-R13, N(R14)-R15, -OR16 및 불소 치환된 저급 알킬로부터 선택되며, 이때 R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 비치환 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노로 치환된 저급 알킬, 또는 하나 이상의 염 형성기를 갖는 화합물의 염이다.
WO9509853 에는 일반식 (Ⅲ) 의 N-페닐-2-피리미딘아민 유도체 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007027036267-PCT00003
일반식 (Ⅲ) 의 N-페닐-2-피리미딘아민 유도체 화합물에서, R0 은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고,
R1 은
a) N-(아미노-저급 알킬)-카르바모일,
b) N-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일,
c) 히드라지노,
d) 비치환 또는 아미노로 치환된 시클로헥실-아미노,
e) 비치환 또는 아미노-저급 알킬로 치환된 피페라지닐,
f) 모르폴리닐, 또는
g) 모르폴리닐, 히드록시-저급 알킬아미노, 시아노, 이미다졸일, 구아니딜, 아미노, 저급 알칸오일아미노, 저급 알킬아미노-카르보닐아미노, 아미디노, 디-저급 알킬아미노-시클로헥실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-히드록시-카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 디히드록시포스포릴옥시, 피레라지닐, 저급 알칸오일-피페라지닐, 포르밀피페라지닐, 프롤릴아미도 또는 식 H2N-CH(R)-C(=O)-NH- 라디칼로 치환된 저급 알킬아미노이고, 상기 식에서 R 은 수소, C1-C4 알킬, 벤질, 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸, 머캅토메틸, 2-메틸티오-에틸, 인돌-3-일-메틸, 페닐-메틸, 4-히드록시-페닐-메틸, 카르바모일-메틸, 2-카르바모일-에틸, 카르복시-메틸, 2-카르복시-에틸, 4-아미노-부틸, 3-구아니딜-프로필 또는 R 은 1H-이미다졸-4-일-메틸이고, 및
R2 는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐, 아미노, 모노(C1-C3 알킬)아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, C2-C4 알칸오일, 프로펜-일옥시, 카르복시, 카르복시-메톡시, 에톡시카르보닐-메톡시, 설파닐아미도, N,N-디-(C1-C3 알킬)설파닐아미도, N-메틸-피페라지닐, 피페리디닐, 1H-이 미다졸-1-일, 1H-트리아졸-1-일, 1H-벤지미다졸-2-일, 1-나프틸, 시클로펜틸, 3,4-디메틸-벤질 또는 다음 식 중 하나의 라디칼:
-CO2R3, -NH-C(=O)-R3, -N(R3)-C(=O)-R4, -O-(CH2)n-N(R3)-R4, -C(=O)-NH-(CH2)n-R4＠a, -C(=O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4, -CH(CH3)-NH-CHO, -C(CH3)=N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -CH(CH3)-NH2, -NH-CH2-C(=O)-N(R3)-R4
상기 식에서, R3 및 R4 는 각각 서로 독립적으로 C1-C3 알킬, R4＠a 은 히드록시, 아미노 또는 이미다졸일, X 는 산소 또는 황, m 은 1, 2 또는 3, R5 는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸, R6 은 1H-이미다졸-1-일 또는 모르폴리닐 및 R7 은 C1-C3 알킬 또는 비치환 또는 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된 페닐, 또는 이들의 염이다. 일반식 (Ⅲ) 의 N-페닐-2-피리미딘아민 유도체 화합물에서, R0 은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고,
R1 은
a) N-(아미노-저급 알킬)-카르바모일,
b) N-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일,
c) 히드라지노,
d) 비치환 또는 아미노로 치환된 시클로헥실-아미노,
e) 비치환 또는 아미노-저급 알킬로 치환된 피페라지닐,
f) 모르폴리닐, 또는
g) 모르폴리닐, 히드록시-저급 알킬아미노, 시아노, 이미다졸일, 구아니딜, 아미노, 저급 알칸오일아미노, 저급 알킬아미노-카르보닐아미노, 아미디노, 디-저급 알킬아미노-시클로헥실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-히드록시-카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 디히드록시포스포릴옥시, 피레라지닐, 저급 알칸오일-피페라지닐, 포르밀피페라지닐, 프롤릴아미도 또는 식 H2N-CH(R)-C(=O)-NH- 의 라디칼로 치환된 저급 알킬아미노이고, 상기 식에서 R 은 수소, C1-C4 알킬, 벤질, 히드록시메틸, 1-히드록시-에틸, 머캅토메틸, 2-메틸티오-에틸, 인돌-3-일-메틸, 페닐-메틸, 4-히드록시-페닐-메틸, 카르바모일-메틸, 2-카르바모일-에틸, 카르복시-메틸, 2-카르복시-에틸, 4-아미노-부틸, 3-구아니딜-프로필 또는 R 은 1H-이미다졸-4-일-메틸이고, 및
R2 는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐, 아미노, 모노(C1-C3 알킬)아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, C2-C4 알칸오일, 프로펜-일옥시, 카르복시, 카르복시-메톡시, 에톡시카르보닐-메톡시, 설파닐아미도, N,N-디-(C1-C3 알킬)설파닐아미도, N-메틸-피페라지닐, 피페리디닐, 1H-이미다졸-1-일, 1H-트리아졸-1-일, 1H-벤지미다졸-2-일, 1-나프틸, 시클로펜틸, 3,4-디메틸-벤질 또는 다음 식 중 하나의 라디칼:
-CO2R3, -NH-C(=O)-R3, -N(R3)-C(=O)-R4, -O-(CH2)n-N(R3)-R4, -C(=O)-NH-(CH2)n-R4＠a, -C(=O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4, -CH(CH3)-NH-CHO, -C(CH3)=N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -CH(CH3)-NH2, -NH-CH2-C(=O)-N(R3)-R4 ,
상기 식에서, R3 및 R4 는 각각 서로 독립적으로 C1-C3 알킬, R4＠a 은 히드록시, 아미노 또는 이미다졸일, X 는 산소 또는 황, m 은 1, 2 또는 3, n 은 2 또는 3, R5 는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸, R6 은 1H-이미다졸-1-일 또는 모르폴리닐 및 R7 은 C1-C3 알킬, 또는 비치환 또는 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된 페닐, 또는 이들의 염이다.
EP0588762 및 US5,516,775 에는 일반식 (Ⅳ) 의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007027036267-PCT00004
상기 식에서, R1 은 수소 또는 C1-C3 알킬, R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬, R3 은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 2-푸릴, 5- 메틸-2-푸릴, 2,5-디메틸-3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노티아지닐, 4-피라지닐, 2-벤조푸릴, N-옥시도-2-피리딜, N-옥시도-3-피리딜, N-옥시도-4-피리딜, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 4-퀴놀리닐, 1-메틸-피리디늄-4-일이오다이드, 디메틸아미노페닐 또는 N-아세틸-N-메틸아미노페닐, R4 는 수소, C1-C3 알킬, -CO-CO-O-C2H5 또는 N,N-디메틸아미노에틸이고, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 클로로, 브로모, 이오도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐, 아미노, 모노-(C1-C3 알킬)아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, C2-C4 알칸오일, 프로페닐옥시, 카르복시, 카르복시메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 설파닐아미도, N,N-디(C1-C3 알킬)설파닐아미도, N-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 1H-이미다졸-1-일, 1H-트리아졸-1-일, 1H-벤지미다졸-2-일, 1-나프틸, 시클로펜틸, 3,4-디메틸벤질 또는 다음 식 중 하나의 라디칼:
-CO2R, -NH-C(=O)-R, -N(R)-C(=O)-R, -O-(CH2)n-N(R)-R, -C(=O)-NH-(CH2)n-N(R)-R, -CH(CH3)-NH-CHO, -C(CH3)=N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -C(CH3)-NH2, -NH-CH2-C(=O)-N(R)-R, -(CH2)m-R10, -X-(CH2)m-R10, 또는 상기 식에서, R 은 C1-C3 알킬, X 는 산소 또는 황, m 은 1, 2 또는 3, n 은 2 또는 3, R9 는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 클로로, 브로모, 이오도 또는 트리플루오로메틸, R10 은 1H-이미다졸-1-일 또는 모르폴리닐, 및 R11 은 C1-C3 알킬 또는 비치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 모노- 치환된 페닐, 및 그 밖의 치환체인 R5, R6, R7 및 R8 은 수소, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
EP0564409 에는 일반식 (Ⅴ) 의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007027036267-PCT00005
상기 식에서, R1 은 피라지닐, 1-메틸-1H-피롤일, 아미노 또는 아미노-저급 알킬-치환된 페닐이고, 각 경우의 상기 아미노기는 프리, 알킬화 또는 아실화되고, 5원환의 탄소 원자에 결합된 1H-인돌일 또는 1H-이미다졸일, 또는 고리 탄소 원자에 결합된 비치환 또는 저급 알킬 치환된 피리딜 및 비치환 또는 질소 원자 대신에 산소에 치환된 것이고,
R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 하나 또는 둘의 라디칼이고, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 니트로, 플루오로로 치환된 저급 알콕시 또는 일반식 (Ⅴa) 의 라디칼이다.
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (Ⅴa)
상기 식에서,
R9 는 수소 또는 저급 알킬,
X 는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록시미노 또는 O-저급 알킬-히드록시미노,
Y 는 산소 또는 NH 기,
N 은 0 또는 1,
R10 은 5개 이상의 탄소를 갖는 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 헤테로시클릭 또는 헤테로-시클릭지방족 라디칼, 및
나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 프리, 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알칸오일, 트리플루오로메틸, 프리, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록실, 프리, 알킬화된 또는 아실화된 아미노 또는 프리 또는 에스테르화된 카르복시, 또는 하나 이상의 염 형성기를 갖는 이러한 화합물의 염이다.
WO9509847 에는 일반식 (Ⅵ) 의 N-페닐-2-피리미딘아민 유도체가 개시되어 있다.
Figure 112007027036267-PCT00006
상기 식에서,
R1 은 나프틸, 플루오레닐, 안트라세닐 또는 치환된 시클릭 라디칼이고, 상기 시클릭 라디칼은 각각의 경우에 고리 탄소 원자에 결합되고, 페닐, 피리딜, 1H-인돌일, 피라지닐, 티아졸일, 피리미디닐, 피리다지닐 및 이미다졸일로부터 선택되며, 상기에서 언급한 페닐 라디칼의 치환체는 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 일반식 (Ⅵa) 의 라디칼로부터 비치환 또는 할로겐 치환된 저급 알콕시로부터 선택된다.
C(=O)-(O)m-R3 (Ⅵa)
상기 식에서, m 은 0 또는 1 이고,
R3 은 수소, 벤질, 저급 알킬 또는 아미노-저급 알킬이고, 이때 상기 아미노기는 일반식 -C(=O)-N(R4)R5 (Ⅵb) 의 라디칼로부터 프리, 저급 알킬화 또는 저급 알칸오일화된 것이며, 이때, R4 및 R5 는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 일반식 (Ⅵc) 의 라디칼로부터 비치환 또는 아미노- 또는 히드록시-치환된 저급 알킬이고,
-SO2-N(R6)R7 (Ⅵc)
상기 식에서, R6 및 R7 은 각각 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아미노-저급 알킬, 또는
상기 식에서, R6 및 R7 은 함께 2가의 라디칼 -(CH2)2-NH-(CH2)2- 을 형성하고, 일반식 (Ⅵd) 의 라디칼이며,
-N(R8)R9 (Ⅵd)
상기 식에서, R8 및 R9 는 각각 서로 독립적으로 저급 알킬이고, 또는 상기 식에서, R8 은 수소이고, R9 는 아미노 또는 아미노-시클로헥실, 또는 이미다졸일, 구아디닐, 저급 알킬아미노-카르보닐아미노, 아미디노, 디-저급 알킬아미노-시클로헥실, 피페라지닐, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-히드록시-카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 디히드록시포스포릴옥시 또는 포르밀피페라지닐로 치환된 저급 알킬이며, 상기에서 언급한 서로 다른 시클릭 라디칼의 치환체는 상기에서 언급한 일반식 (Ⅵa), m 또는 (Ⅵc) 의 라디칼 및 일반식 (Ⅶ) 의 라디칼로부터 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노-저급 알킬, 비치환 또는 할로겐-치환된 저급 알콕시, 프탈이미도-치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
-N(R10)R11 (Ⅶ)
상기 식에서, R10 및 R11 은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 또는 상기 식에서 R10 은 수소이고, 및
R11 은 아미노 또는 아미노-시클로헥실, 또는 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 이미다졸일, 구아니딜, 저급 알킬아미노-카르보닐아미노, 아미디노, 디-저급 알킬 아미노-시클로헥실, 피페라지닐, 포르밀피페라지닐, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-히드록시-카르바모일, 히드록시, 저급 알콕시, 디히드록시포스포릴옥시 또는 글리실아미도로 치환된 저급 알킬이며; 및
R2 는 니트로, 불소-치환된 저급 알콕시 또는 일반식 (Ⅷ) 의 라디칼이다.
-N(R12)-C(=X)-(Y)n-R13 (Ⅷ)
상기 식에서,
R12 는 수소 또는 저급 알킬,
X 는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록시미노 또는 O-저급 알킬-히드록시미노이고,
Y 는 산소 또는 NH 기, n 은 0 또는 1 이고, 및
R13 은 5 탄소 원자 이상을 갖는 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족지방족, 시클로지방족, 시클로지방족-지방족, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 또는 하나 이상의 염 형성기를 갖는 이러한 화합물의 염이다.
더욱이 EP0564409 는 관절 경화증 치료에 있어서 상기 화합물의 사용을 개시하고 있다. 특허 WO9903854 는 암 치료에서 티로신 키나아제 억제제로서, 피리딜 피리미딘 아민 유도체, 특히 일반식 (Ⅸ) 의 노바티스 화합물 CGP57148 인 GleevecTM , 의 사용을 설명한다. GleevecTM 에 대해 보고된 IC50 값은 38나노몰(nm)이다.
Figure 112007027036267-PCT00007
최근 노바티스의 2001년 9월 11일자 특허 WO 0222597 에는 일반식 (Ⅹ) 의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112007027036267-PCT00008
상기 식에서, R1 은 피라지닐; 1-메틸-1H-피롤리이; 아미노-또는 아미노 저급 알킬 치환된 페닐이고, 이때 각 경우의 아미노기는 프리, 알킬화 또는 아실화된 것이며; 5원환 탄소 원자에 결합된 1H-인돌일 또는 1H-이미다졸일; 또는 비치환 또는 고리 탄소 원자에 결합된 저급 알킬 치환된 피리딜 및 비치환 또는 질소 원자 대신 산소로 치환된 것이고, R2 및 R3 은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며, 라디칼 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나는 일반식 11 -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 의 라디칼이고, 상기 식에서,
R9 는 수소 또는 저급 알킬,
X 는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록시미노 또는 O-저급 알킬-히드록시미노,
Y 는 산소 또는 NH 기, n 은 0 또는 1 이고, 및
R10 은 a) 아미노; 모노- 또는 디-저급 알킬아민; 저급 알칸오일아미노; 포르밀; 저급 알콕시-카르보닐; 및 아미노, 모노- 또는 디- 저급 알킬아민 또는 저급 알칸오일아미노로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼로 치환된 페닐이거나, 또는 b) 비치환 또는 벤질아미노; 벤조일아미노; 피롤리디닐; 피페리딜; 피페라지닐; 피페라지닐-카르보닐; 모르폴리닐; 및 벤질아미노, 벤조일아미노, 피롤리디닐, 피페라딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 라디칼로 치환된 페닐이고, 상기 치환된 라디칼의 치환체는 시아노; 저급 알킬; 히드록시- 또는 아미노-치환된 저급 알킬; 트리플루오로메틸; 히드록시; 저급 알콕시; 저급 알칸오일옥시; 아미노; 모노- 또는 디- 저급 알킬아민; 저급 알칸오일아미노; 벤조일아미노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 및 c) 선택적으로는 시아노; 저급 알킬; 히드록시- 또는 아미노-치환된 저급 알킬; 트리플루오로메틸; 히드록 시; 저급 알콕시; 저급 알칸오일옥시; 아미노; 모노- 또는 디- 저급 알킬아민; 저급 알칸오일아미노; 벤조일아미노; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 더 치환된 페닐인데, 이때 R10 은 (4-메틸-피페라지닐)-메틸페닐이 아니고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 서로 독립적으로 수소; 비치환, 또는 프리 또는 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐로 치환된 저급 알킬; 저급 알칸올, 트리플루오로메틸; 프리, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시; 프리, 알킬화된 또는 아실화된 아미노; 또는 프리 또는 에스테르화된 카르복시, 또는 하나 이상의 염 형성기를 갖는 이러한 화합물의 염이다.
상기에서 언급한 카테코리하에 해당하는 페닐 아미노 피리도 피리미딘은 백혈병 [특히 아폽토시스 메카니즘의 작용이 밝혀진, 특히 만성 골수 백혈병 (CML) 및 급성 림프구성 백혈병]과 같은 Bcr-abl 양성 암 및 종양 질환의 치료에 매우 유용한 것으로 잘 알려져 있다. 결과적으로, 상기에서 언급한 화합물의 카테고리 내에 해당하는 많은 새로운 분자를 개발하는 것에 대한 흥미 및 관심이 있다.
상기한 목적을 고려하여, 본 발명자들은 상기한 방향으로 연구 및 개발을 계속하였고, 새로운 분자 뿐만 아니라 그러한 분자의 제조를 위한 개선된 방법 모두에 대하여 특허 출원을 하였다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 상기에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 IC50 값이 0.1 내지 10.0nm 의 범위에 있는 상기에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 CML 치료에 유용한 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 CML 치료에 유용한 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물의 제조 방법 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조에 유용한 신규한 중합체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 의 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
Figure 112007027036267-PCT00009
상기 식에서, 기호는 다음의 의미를 갖는다.
시리즈 A 시리즈 B
X = CH X = N
n = 1, 2 n = 1
R = H, Me R = H, Me
상기 화합물에서 트리플루오로 메틸기는 바람직하게는 3번 위치에서 페닐/피리디닐에 결합되고 (n = 1), 그러한 기가 2개 존재하는 경우에는 3, 5번 위치에 바람직하게 결합된다 (n = 2).
특별히 바람직한 것은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물에 있어서, R 이 메틸기이고, 트리플루오로기가 페닐/피리디닐 고리의 3번 위치에 존재하며 (n = 1, 시리즈-A, 시리즈-B), 그러한 기가 2개 존재하는 경우 3, 5번 위치에 결합하는 것이 바람직하다 (n = 2, 시리즈-A).
매우 특별히 바람직한 것은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물에 있어서, R 이 메틸기이고, 트리플루오로기가 페닐 고리의 3번 위치 및 3, 5번 위치에 존재한다 (n = 1 및 2, 시리즈-A).
상기에서 언급한 화합물은 종래 문헌에 보고된 바 없는 신규한 것이다.
일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 예를 들면, 염은 염산, 황산, 인산과 같은 무기산, (또는) 적절한 유기 카르복실산 (또는) 술폰산, 예컨대 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 히드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 (또는) 옥살산과 같은 지방족 모노-(또는) 디카르복실산, (또는) 아르기닌 (또는) 리신과 같은 아미노산, 벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 살리실산과 같은 방향족 카르복실산, 니코틴산과 같은 방향족 지방족 카르복실산, 메탄 술폰산과 같은 지방족 술폰산 및 예컨대 벤젠 및 4-톨루엔 술폰산과 같은 방향족 술폰산을 이용하여 형성된다.
그러나, 약학적으로 허용 가능한 비독성의 염만이 치료 목적으로 사용되며, 따라서 그러한 염이 바람직하다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 기호가 하기에 주어진 의미를 갖는 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 산 부가 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112007027036267-PCT00010
상기 방법은
(ⅰ) R 이 수소 또는 메틸인 일반식 (ⅩⅠ) 의 4-메틸-3-니트로아닐린과
Figure 112007027036267-PCT00011
n 이 1 또는 2 이고, x 는 N 또는 H 인 일반식 (ⅩⅡ) 의 트리플루오로 메틸 아로일 클로라이드를
Figure 112007027036267-PCT00012
클로로 탄화수소 용매 및 염기의 존재하에서 30 내지 40℃ 의 온도 범위에서 축합하여, R 및 n 이 상기에서 주어진 의미를 갖는 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체인 니트로 트리플루오로메틸 아로일 아미드를 수득하는 단계;
Figure 112007027036267-PCT00013
(ⅱ) 결과의 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 화합물을 금속-산 환원제를 이용하여 0-50℃의 온도 범위에서 환원시켜, R 및 n 이 상기에서 주어진 의미를 갖는 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 중간체 아미노 트리플루오로메틸 아로일 아미드를 수득하는 단계;
Figure 112007027036267-PCT00014
(ⅲ) 일반식 (ⅩⅣ) 의 화합물과 시안아미드 (CNNH2)를 극성 용매 및 무기산의 존재하에서 60 내지 95℃ 의 온도 범위에서 축합하여, R 및 n 이 상기에서 주어진 의미를 갖는 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 중간체인 구아니디노 트리플루오로메틸 아로일 아미드의 염을 수득하는 단계; 및
Figure 112007027036267-PCT00015
(ⅳ) 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 화합물과 일반식 (ⅩⅥ) 의 화합물을 염기 존재하에서 30 내지 40℃ 의 온도 범위에서 축합하여, R, n 및 X 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 수득하고, 필요하다면 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 종래의 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염으로 변환시키는 단계를 포함한다.
상기에 정의된 방법은 하기에 주어진 도식 Ⅰ 에 나타나 있다.
도식 Ⅰ :
단계-ⅰ:
Figure 112007027036267-PCT00016
단계-ⅱ:
Figure 112007027036267-PCT00017
단계-ⅲ :
Figure 112007027036267-PCT00018
단계-ⅳ :
Figure 112007027036267-PCT00019
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 니트로 트리플루오로메틸 아로일 아마이드의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112007027036267-PCT00020
상기 방법은
R 이 수소 또는 메틸인 일반식 (ⅩⅠ) 의 4-메틸-3-니트로아닐린과
Figure 112007027036267-PCT00021
n 이 1 또는 2 이고, x 는 N 또는 H 인 일반식 (ⅩⅡ) 의 트리플루오로 메틸 아로일 클로라이드를
Figure 112007027036267-PCT00022
클로로 탄화수소 용매 및 염기의 존재하에서 30 내지 40℃ 의 온도 범위에서 축합하여, 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체인 니트로 트리플루오로메틸 아로일 아미드를 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007027036267-PCT00023
본 발명의 다른 구현예에 따르면, R 및 n 이 상기에서 주어진 의미를 갖고, 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조에 유용한 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 아미노 트리플루오로메틸 아로일 아미드의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112007027036267-PCT00024
상기 방법은 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 화합물을 금속-산 환원제를 이용하여 0-5℃의 온도 범위에서 환원시켜, 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, R 및 n 이 상기에서 주어진 의미를 갖고, 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 구아니디노 트리플루오로메틸 아로일 아미드 염의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112007027036267-PCT00025
상기 방법은 일반식 (ⅩⅣ) 의 화합물과 시안아미드 (CNNH2)를 극성 용매 및 무기산의 존재하에서 60 내지 95℃ 의 온도 범위에서 축합하여, 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 중간체를 수득하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서는, 단계 (ⅰ) 에서 사용되는 클로로 탄화수소 용매가 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 클로로포름이다.
사용되는 염기는 트리에틸 아민, 디프로필 아민 또는 디이소프로필 아민으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 트리에틸 아민이다. 온도는 바람직하게는 30 내지 40℃의 범위일 수 있다.
다른 구현예에서, 일반식 (ⅩⅡ) 의 신규한 화합물을 환원시키기 위해 단계 (ⅱ) 에서 사용되는 금속-산 환원제는 염화 제1주석/진한 HCl 철/진한 HCl, 아연-진한 HCl 로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 염화 제1주석/진한 HCl 이다.
단계 (ⅲ) 에서 사용되는 극성 용매는 n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, n-부탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 n-부탄올이다.
수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기는 바람직하게는 단계 (ⅳ) 에서 사용될 수 있고, 온도는 90-95℃ 의 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조를 위한 다른 방법이 제공된다.
따라서 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은
(ⅰ) 공지의 방법에 의해 일반식 (ⅩⅦ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 제조하는 단계; 및
Figure 112007027036267-PCT00026
(ⅱ) 일반식 (ⅩⅦ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 일반식 (ⅩⅡ) 의 트리플루오로 메틸 아로일 클로로이드를 축합하여 [R, n, X 가 상기에서 정의된 바와 같은] 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 Bcr-abl 키나아제를 억제하고, 따라서 상기에서 설명한 바와 같이, 백혈병 (특히 아폽토시스 메카니즘의 작용이 밝혀진, 특히 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 급성 림프구성 백혈병)과 같은 Bcr-abl 양성 암 및 종양 질환의 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기한 질병 중 하나의 예방 또는 치료에 효과적인 양의 활성 성분과 함께 국소, 장, 예를 들면 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 무기 또는 유기, 고형 또는 액상이 될 수 있다. 상기 활성 성분에 더하여, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용량은 경험 및 본 분야의 표준 절차 및 참조 문헌의 고찰에 근거하여 제형 과학자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
희석제는 고형 약학적 조성물의 부피를 증가시키고, 상기 조성물을 함유하는 약 복용 형태를 환자 및 보호자가 보다 쉽게 다루게 할 것이다. 고형 조성물용 희석제는 예를 들어, 미정질의 셀룰로오스 (예를 들어, Avicel(R)), 초미세 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 미리 겔화된 전분, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 2염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, Eudragit(R)), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.
캡슐과 같은 투약 형태로 결속된 고형 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합하는데 도움을 주는 것을 포함하는 기능의 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학적 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머 (예를 들어, Carbopol), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물성 기름, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 (예를 들어, Klucel(R)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (예를 들어, Methocel(R)), 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예를 들어, Kollidon(R), Plasdone(R)), 미리 젤라틴화된 전분, 나트륨 알기네이트 및 전분을 포함한다.
환자 위에서의 결속된 고형 약학적 조성물의 용해 속도는 조성물에 대한 붕해제를 첨가함으로써 향상될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 (예를 들어, Ac-Di-Sol(R), Primellose(R)), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예를 들어, Kollidon(R), Polyplasdone(R)), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미정질의 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 미리 겔화된 전분, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, Explotab(R)) 및 전분을 포함한다.
비결속된 고체 조성물의 유동성을 개선시키고, 투약의 정확도를 개선시키기 위해 유동화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 3염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다.
분말 조성물의 결속에 의해 캡슐과 같은 투약 형태를 만들 경우, 상기 조성물에 펀치 및 염료로부터 압력이 가해지도록 한다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 부착되는 경향이 있어, 생성물이 피팅 및 다른 표면 불규일성을 갖게 한다. 염료로부터 생성물의 이탈을 용이하게 하고 점착력을 감소시키기 위해 상기 조성물에 윤활제를 첨가할 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
착향료 및 화학 조미료는 환자에 대한 투약 형태를 보다 입맛에 맞게 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학적 생성물용 통상의 착향료 및 화학 조미료로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 조성물은 또한 이들의 외관을 향상시키고 및/또는 환자의 식별을 용이하게 하기 위하여 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
본 발명의 상세한 내용은 하기에 주어지는 실시예에서 제공되는데, 실시예는 다만 본 발명을 예를 들어 설명하는 것일 뿐, 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
도 1 은 D32p210 세포의 증식에 대한 이매티닙 유사체 (AN-015)의 효과를 나타낸다.
D32p210 세포를 5% CO2 및 37℃ 의 습한 공기 중에서 10% FSB 가 포함된 RPMI 배지에서 성장시켰다. MTT 분석을 위해, 5×103 세포/웰을 96-웰 플레이트에 분주하고, 1nM 에서 10nM 범위의 농도의 필수 약품 (AN015)을 첨가한 후 24시간 동안 배양하였다. 세포의 증식은 추가로 3시간 동안 20㎕ 의 MTT (5㎎/㎖ 스톡)로 세포를 배양한 후, 용해 버퍼를 첨가하여 포마잔 결정 (formazan crystal)을 용해함으로써, 평가하였다. 밤새 배양한 후, ELISA 판독기를 이용하여 570-630㎚ 의 이중 파장에서 흡광도를 기록하였다. 그러한 일련의 실험 후에, 보다 좁은 범위의 농도 (5nM 에서 10nM)를 선택하였고, IC50 값을 결정하기 위해 MTT 분석을 반복하였다.
도 2 는 D32p210 세포의 증식에 관한 이매티닙 유사체 (AN-019)의 효과를 나타낸다.
D32p210 세포를 5% CO2 및 37℃ 의 습한 공기 중에서 10% FSB 가 포함된 RPMI 배지에서 성장시켰다. MTT 분석을 위해, 5×103 세포/웰을 96-웰 플레이트에 분주하고, 1nM 에서 10nM 범위의 농도의 필수 약품 (AN019)을 첨가하고 24시간 동안 배양하였다. 세포의 증식은 추가로 3시간 동안 20㎕ 의 MTT (5㎎/㎖ 스톡)로 세포를 배양한 후, 용해 버퍼를 첨가하여 포마잔 결정 (formazan crystal)을 용해함으로써, 평가하였다. 밤새 배양한 후, ELISA 판독기를 이용하여 570-630㎚ 의 이중 파장에서 흡광도를 기록하였다. 그러한 일련의 실험 후에, 보다 좁은 범위의 농도 (5nM 에서 10nM)를 선택하였고, IC50 값을 결정하기 위해 MTT 분석을 반복하였다.
도 3 은 *AN-015 및 **AN- 019 로 처리된 D32p210 세포로부터 추출된 DNA 의 아가로스 겔 전기영동법을 나타낸다.
처리 후 세포를 용해하고 전체 세포의 DNA 를 추출한 후, 5V/㎝ 로 0.05㎎/㎖ 에티듐 브로마이드를 함유하는 1% 아가로스 겔 상에서 전기 영동하였다. 그런 다음 겔을 UV 조명하에서 촬영하였다. 레인 1: 대조군 세포; 레인 2: 10nM, AN-015 로 처리된 세포; 레인 3: 700pM, AN-019 로 처리된 세포
*AN-015 = [실시예 1, 단계 (ⅳ)]
**AN-019 = [실시예 3, 단계 (ⅳ)]
도 4 는 대조군, 및 AN-015 및 AN-019 처리된 D32p210 세포의 유세포 분석 (flow cytometric )을 나타낸다.
10nM 의 AN-015 및 700pM 의 AN-019 에 24시간 노출된 세포를 고정하고, 프로피듐 이오다이드로 염색한 후, DNA 함량은 FACS 로 정량화하였다. 하이포이배체 (서브-G0/G1 상) 세포의 수는 전체 세포 수의 백분율로 표시하였다. (A) 대조군 세포, (B) AN-015, 10nM 및 (C) AN-019, 700pM.
AN-015 = [실시예 1, 단계 (ⅳ)]
AN-019 = [실시예 3, 단계 (ⅳ)]
도 5 는 AN-015 (10nM) 및 AN-019 (700pM) 로 처리된 D32p210 세포의 위 상차 현미경의 사진이다.
세포를 위상차 현미경 (배율 400×) 하에서 촬영하였다. 화살표는 대표적인 아폽토시스 바디를 갖는 아폽토시스 세포를 가리킨다. (A) 대조군 세포, (B) AN-015, 10nM 및 (C) AN-019, 700pM.
AN-015 = [실시예 1, 단계 (ⅳ)]
AN-019 = [실시예 3, 단계 (ⅳ)]
도 6 에서 AN-015 은 [ 실시예 1, 단계 (ⅳ)], AN-019 은 [ 실시예 3, 단계 (ⅳ)] 이다.
실시예 1. R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 (3- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드의 제조 :
단계 Ⅰ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (3- 트리플루오로메틸 )-N-(4- 메틸 -3-니트로- 페닐 )- 벤즈아미드의 제조
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 3-트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (312.0g, 2.63몰)을 클로로포름 (1000㎖)내 3-트리플루오로 메틸 벤조산 (100.0g, 0.53몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 100㎖ 클로로포름에 용해시킨다.
클로로포름 (600㎖)내 4-메틸-3-니트로아닐린 (49.0g, 0.32몰)의 용액을 -5℃로 냉각하고, 트리에틸 아민 (161.0g, 1.59몰)을 첨가한다. 상기에서 기재된 바와 같이 제조된 클로로포름내 트리플루오로메틸 벤조일 클로로이드를 -5℃에서 60-75분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 잔여 부피 800㎖까지 증류하고, 여과하고, 냉각한 클로로포름 (250㎖)으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 옅은 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98% 순도) R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅳ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 85g (83%)를 얻는다. MR 162-164℃.
단계 Ⅱ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (3- 트리플루오로메틸 )-N-(3-아미노-4- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드의 제조
순수 에탄올 (490㎖) 내의 단계 Ⅰ 에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (ⅩⅢ)의 (3-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (85g, 0.26몰) 및 염화 제1주석 (297.5g, 1.3몰)의 현탁액을 30분 동안 환류 온도까지 가열한다. 그런 다음, 결과물인 현탁액을 실온까지 냉각하고, 4L의 냉각수에 넣어서 식힌 다. 반응 혼합물의 pH 를 2.4L 의 5% 수산화나트륨 용액을 이용해 8.0 으로 조정하고, 2 x 2 L 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물과 소금물로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 에틸 아세테이트를 완전히 증류하고, 500㎖ 의 헥산을 잔여물에 첨가한 후 여과한다. 여과된 케이크를 진공하 60℃ 에서 건조하여, 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98.2% 순도) R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 60g (80%)를 얻는다. MR 145-149℃.
단계 Ⅲ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 (3- 트리플루오로메틸 )-N-(3- 구아니디노 -4- 메틸 - 페닐 ))- 벤즈아미드의 제조 :
n-부탄올 (400㎖) 내의 단계 Ⅱ 에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (ⅩⅣ) 의 (3-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드의 현탁액을 pH 2.5 (13g)에 도달할 때까지 진한 질산과, 물 (13㎖) 중 시안아미드 (12.6g, 0.3몰)의 용액으로 30분에 걸쳐 순차적으로 처리한다. 결과물인 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에서 완전히 증류하여 제거하고, 잔여물을 실온까지 냉각시킨다. 240㎖ 의 메탄올과 240㎖ 의 IPE 혼합물을 반응 매스 (mass)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인하여 여과한 후,메탄올 및 IPE (3 x 50㎖)의 혼합물로 세척한 후, 60℃, 진공에서 건조하여, R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 (3-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드의 질산염 43.2g 을 얻는다. 이론상 (HPLC 에 의해 99% 면적)의 53%, MR 243-245℃.
단계 Ⅳ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 (3- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드의 제조 :
n-부탄올 (290㎖) 내의 단계 (ⅩⅤ) 에 기재된 방법에 의해 제조된 (3-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 나이트레이트의 질산염 (43g, 0.11몰)의 현탁액을 질소 분위기하에서 수산화나트륨 플레이크 (6.9g, 0.17몰) 및 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 (18.6g, 0.11몰)으로 연속적으로 처리한다. 결과물인 현탁액을 2시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 반응 혼합물이 균일한 짙은 오렌지 용액으로 되고, n-부탄올의 증류에 의해 디메틸아민을 제거한다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 물 및 클로로포름 (250㎖ + 250㎖)의 혼합물을 첨가한 후, 클로로포름층을 분리한다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 잔여 부피 40㎖로 증류한다. 에틸 아세테이트 (200㎖)를 반응 매스에 첨가하고, 흡인하여 여과한 후,분리된 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 50㎖) 및 물 (2 x 50㎖)로 세척하고, 60℃ 진공에서 건조하여, 옅은 노란색 결정의, R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 29.0g 을 얻는다. 이론상의 60%
(HPLC 에 의해 99.89% 순도). MR 211-213℃
IC50 - 8 nms (도 1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) :
2.23(s,3H); 7.20-9.28 (아릴,13H); 10.42(s,1H)
분석 : C24H18F3N5O
분자량 : 449.0
IR : KBR 디스크
-NH-C=O : 3445 ㎝-1 에서
-NH-C=O : 1648 ㎝-1 에서
실시예 2. R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 (3- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드의 다른 제조 방법:
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 3-트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (2.65㎏, 3.72몰)를 클로로포름 (9L) 내 3-트리플루오로 메틸 벤조산 (0.848㎏, 4.46몰) 및 D.M.F.(8.5㎖)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 3-트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 600㎖ 클로로포름에 용해시킨다.
클로로포름 (9L) 내 일반식 (ⅩⅦ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 (1.03kg, 3.72몰) 용액을 -5℃ 로 냉각하고, 트리에틸 아민 (1.35㎏, 13.37몰)을 첨가한다. 상기에 기재된 바와 같이 제조된 클로로포름 내 트 리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 -5℃ 에서 60-75분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 잔여 부피 6L 로 증류하고, 여과한 후, D.M.물 및 메탄올 (2.5L)로 세척하고, 진공에서 건조하여, 옅은 노란색 결정 (HPLC 에 의해 95.0% 면적)의, R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 1㎏ 을 얻는다 (60%). 이 생성물을 3배 부피의 에틸아세테이트로 환류하고, 40℃ 에서 여과함으로써 더욱 정제한다 [0.85㎏, 50.9%] (HPLC 에 의해 98.5% 순도) MR-MR-210-213℃.
실시예 3 . R 이 메틸 , X 는 CH, n = 2 인 (3,5- 비스 트리플루오로메틸 )-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (Ⅰ) 의 제 조 :
단계 Ⅰ : R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 신규한 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-)-벤즈아미드 (ⅩⅢ)의 제조
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 3,5-비스 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (576.0g, 4.8몰)을 클로로포름 (2.5L) 내 3,5-비스 트리플루오로 메틸 벤조산 (Lancaster) (250.0g, 0.97몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 3,5-비스 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 400㎖ 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 (1.2L) 내 4-메틸-3-니트로아닐린 (92.0g, 0.60몰)의 용액을 -5℃로 냉각하고, 트리에틸 아민 (304.8g, 3.0몰)을 첨가한다. 클로로포름 내 3,5-비스 트리플루오로 메틸 벤조일 클로로이드를 -5℃에서 60-75분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 잔여 부피 800㎖까지 증류하고, 여과하고, 냉각한 클로로포름 (200㎖)으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 크림색 결정 (HPLC 에 의해 98.2% 순도) R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 신규한 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅢ) 160g (68%)을 얻는다. MR 123-130℃.
단계 Ⅱ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 2 인 (3,5- 비스 트리플루오로메틸 )-N-(3-아미노-4- 메틸 - 페닐 )-)- 벤즈아미드 (ⅩⅣ)의 제조
순수 에탄올 (850㎖) 내의 신규한 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅢ) (160g, 0.41몰) 및 염화 제1주석 (460.8g, 2.0몰)의 현탁액을 40분 동안 환류 온도까지 가열한다. 그런 다음, 그 결과물인 현탁액을 실온까지 냉각하고, 5L의 냉각수에 넣어서 식힌다. 반응 혼합물의 pH 를 4.3L 의 5% 수산화나트륨 용액을 이용해 8.0 으로 조정하고, 2 x 2 L 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물과 소금물로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 에틸 아세테이트를 완전히 증류하고, 500㎖ 의 헥산을 잔여물에 첨가한 후 여과한다. 여과된 케이크를 진공하 60℃ 에서 건조하여, 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98.5% 순도) R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 일반식 (Ⅴ) 의 신규한 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅣ) 96.0g (65%)를 얻는다. MR 153-156℃.
단계 Ⅲ : R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐))-벤즈아미드 (ⅩⅤ)의 제조 :
n-부탄올 (500㎖) 내 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (90g, 0.20몰)의 현탁액을 pH 2.5 (15.9g)에 도달할 때까지 진한 질산과, 물 (13㎖) 중 시안아미드 (15.7g, 0.37몰)의 용액으로 30분에 걸쳐 순차적으로 처리한다. 결과물인 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에서 완전히 증류하여 제거하고, 잔여물을 실온까지 냉각시킨다. 180㎖ 의 메탄올과 180㎖ 의 IPE 혼합물을 반응 매스에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인하여 여과한 후,메탄올 및 IPE (3 x 50㎖)의 혼합물로 세척한 후, 60℃, 진공에서 건조하여, R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드의 질산염 72.0g 을 얻는다. 이론상의 62% (HPLC 에 의해 99.2% 면적) MR 285-287℃.
단계 Ⅳ : R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (Ⅰ)의 제조 :
n-부탄올 (470㎖) 내 (3,5-비스-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 나이트레이트 (70g, 0.15몰)의 현탁액을 질소 분위기하에서 수산화나트륨 플레이크 (7.0g, 0.18몰) 및 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 (28.0g, 0.16몰)으로 연속적으로 처리한다. 결과물인 현탁액을 2시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 반응 혼합물이 균일한 짙은 오렌지 용액으로 되고, n-부탄올의 증류에 의해 디메틸아민을 제거한다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 물 및 클로로포름 (300㎖ + 300㎖)의 혼합물을 첨가한 후, 클로로포름층을 분리한다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 잔여 부피 70㎖로 증류한다. 에틸 아세테이트 (350㎖)를 반응 매스에 첨가하고, 흡인하여 여과한 후,분리된 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 50㎖) 및 물 (2 x 50㎖)로 세척하고, 60℃의 진공에서 건조한다. 수율 : 옅은 노란색 결정의, R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 일반식 (Ⅰ) 의 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 48.0g 을 이론에 근거하여 62% 얻는다. (HPLC 에 의해 99.9% 순도).
MR 248-250℃, IC50 - 0.7 nms (도 2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) :
2.24(s,3H); 7.22-9.28 (아릴,12H); 10.61(s,1H)
분석 : C25H17F6N5O
분자량 : 517.0
IR : KBR 디스크
-NH-C=O : 3445.3 ㎝-1 에서
-NH-C=O : 1651.6 ㎝-1 에서
실시예 4. R 이 메틸 , X 는 CH, n = 2 인 (3,5- 비스 트리플루오로메틸 )-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (Ⅰ)의 다른 제 조 방법:
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 3,5-비스 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (2.04㎏, 17.2몰)을 클로로포름 (9L) 내 3,5-비스 트리플루오로 메틸 벤조산 (855.0g, 3.3몰) 및 D.M.F.(9㎖)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 3,5-비스 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 700㎖ 클로로포름에 용해시킨다.
클로로포름 (9L) 내 일반식 (ⅩⅦ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 (0.73kg, 2.64몰)의 용액을 -5℃ 로 냉각하고, 트리에틸 아민 (1.03㎏, 10.2몰)을 첨가한다. 클로로포름 내 트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 -5℃ 에서 60-75분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, D.M.물 및 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여, 습식의 미가공의 표제 화합물을 1.3㎏ 얻고, 메탄올로부터 재결정하여 크림색 결정 (HPLC 에 의해 99.9% 순도), R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 (3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (Ⅰ) 을 0.82㎏ (60%) 얻는다. MR-248-250℃
실시예 5. R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 (2- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (Ⅰ) 의 제조 :
단계 Ⅰ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (2-트리플루오로메틸)-N-(4- 메틸 -3-니트로- 페닐 )-)- 벤즈아미드 제조 :
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (62.4g, 0.53몰)을 클로로포름 (200㎖) 내 2-트리플루오로 메틸 벤조산 (알드리치) (20.0g, 0.106몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 100㎖ 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 (120㎖) 내 4-메틸-3-니트로아닐린 (9.80g, 0.06몰)의 용액을 -5℃로 냉각하고, 트리에틸 아민 (32.2g, 0.32몰)을 첨가한다. 상기에 기재된 바와 같이 제조된 클로로포름 내 트리플루오로 메틸 벤조일 클로로이드를 -5℃에서 30-45분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 잔여 부피 150㎖까지 증류하고, 여과하고, 냉각한 클로로포름으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 옅은 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 97.50% 순도), R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (2-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 19g (92%)을 얻는다. MR 120-130℃
단계 Ⅱ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 (2- 트리플루오로메틸 )-N-(3-아미노-4- 메틸 - 페닐 ))- 벤즈아미드 제조 :
순수 에탄올 (100㎖) 내의 단계 Ⅰ 에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (ⅩⅢ) 의 (2-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (19g, 0.058몰) 및 염화 제1주석 (59.5g, 0.26몰)의 현탁액을 30분 동안 환류 온도까지 가열한다. 그런 다음, 결과물인 현탁액을 실온까지 냉각하고, 1L의 냉각수에 넣어서 식힌다. 반응 혼합물의 pH 를 0.5L 의 5% 수산화나트륨 용액을 이용해 8.0 으로 조정하고, 2 x 0.5 L 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물과 소금물로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 에틸 아세테이트를 완전히 증류하여 제거하고, 100㎖ 의 헥산을 잔여물에 첨가한 후 여과한다. 여과된 케이크를 진공하 60℃ 에서 건조하여, 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98.4% 순도), R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 신규한 (2-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅣ) 14.0g (83%)를 얻는다. MR 128-135℃
단계 Ⅲ : R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 (2-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐))-벤즈아미드 (ⅩⅤ)의 제조 :
n-부탄올 (100㎖) 내 (2-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (14g, 0.047몰)의 현탁액을 pH 2.5 (2.6g)에 도달할 때까지 진한 질산과, 물 (3㎖) 중 시안아미드 (2.5g, 0.06몰)의 용액으로 10분에 걸쳐 순차적으로 처리한다. 결과물인 반응 혼합물을 4-6시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에서 완전히 증류하여 제거하고, 잔여물을 실온까지 냉각시킨다. 50㎖ 의 메탄올과 50㎖ 의 IPE 혼합물을 반응 매스에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인하여 여과한 후,메탄올 및 IPE (3 x 20㎖)의 혼합 물로 세척한 후, 60℃, 진공에서 건조하여, 이론의 52% (HPLC 에 의해 99.1% 순도), R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 (2-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드의 질산염 8.6g 을 얻는다. MR-160-165℃
단계 Ⅳ : R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 (2- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 제조 :
n-부탄올 (60㎖) 내 단계 (ⅩⅤ) 에 기재된 방법에 의해 제조된 N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-(2-트리플루오로메틸)-벤즈아미드 나이트레이트의 질산염 (8.6g, 0.02몰)의 현탁액을 질소 분위기하에서 수산화나트륨 플레이크 (1.4g, 0.03몰) 및 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 (3.72g, 0.02몰)으로 연속적으로 처리한다. 결과물인 현탁액을 2시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 반응 혼합물이 균일한 짙은 오렌지 용액으로 되고, n-부탄올의 증류에 의해 디메틸아민을 제거한다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 물 및 클로로포름 (50㎖ + 50㎖)의 혼합물을 첨가한 후, 클로로포름층을 분리한다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 잔여 부피 10㎖ 로 증류한다. 에틸 아세테이트 (40㎖)를 반응 매스에 첨가하고, 흡인하여 여과한 후,분리된 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 10㎖) 및 물 (2 x 10㎖)로 세척하고, 60℃의 진공에서 건조한다. 수율 : 회색이 도는 흰색 결정의, R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (2-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 6.2g 을 이론에 근거하여 64% 얻는다. MR 206-207℃,
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) :
2.2(s,3H); 7.20-9.28 (아릴,13H); 10.4(s,1H)
분석 : C24H18F3N5O
분자량 : 449.0
IR : KBR 디스크
-NH-C=O : 3431.2 ㎝-1 에서
-NH-C=O : 1655.9 ㎝-1 에서
실시예 6. R 이 메틸 , X 는 CH, n = 1 인 (2- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 벤즈아미드 (Ⅰ)의 다른 제조 방법:
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 2-트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (156g, 1.3몰)을 클로로포름 (250㎖) 내 2-트리플루오로 메틸 벤조산 (50.0g, 0.26몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 트리플루오로 메틸 벤조일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 100㎖ 클로로포름에 용해시킨다.
클로로포름 (440㎖) 내 일반식 (ⅩⅦ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-(3-피리 딜)-2-피리미딘 아민 (55g, 0.20몰)의 용액을 -5℃ 로 냉각하고, 트리에틸 아민 (79.6g, 0.788몰)을 첨가한다. 상기에 기재된 바와 같이 제조된 클로로포름 내 트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 -5℃ 에서 30-45분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, D.M.물 및 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여, 옅은 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 99.50% 순도)의, R 이 메틸, X 는 CH, n = 1 인 신규한 4-(2-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (Ⅰ) 를 51.9g (58%) 얻는다.
실시예 7. R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 (6- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 니코틴아미드 (Ⅰ) 의 제조 :
단계 Ⅰ : R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (6- 트리플루오로메틸 )-N-(4- 메틸 -3-니트로- 페닐 )-)- 벤즈아미드 제조 :
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (15.6g, 0.13몰)을 클로로포름 (100㎖)내 6-트리플루오로 메틸 니코틴산 (GEORGANICS, 컨소시엄, 슬로바키아 공화국) (5.0g, 0.026몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 10㎖ 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 (50㎖) 내 4-메틸 -3-니트로아닐린 (2.4g, 0.016몰)의 용액을 -5℃로 냉각하고, 트리에틸 아민 (8.0g, 0.08몰)을 첨가한다. 클로로포름 내 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로로이드를 -5℃에서 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 냉각한 클로로포름으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 옅은 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98.0% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (6-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드 3.6g (70%)을 얻는다. MR 120-130℃
단계 Ⅱ : R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (6- 트리플루오로메틸 )-N-(3-아미노-4- 메틸 - 페닐 )- 니코틴아미드 제조 :
순수 에탄올 (25㎖) 내의 단계 Ⅰ 에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (ⅩⅢ) 의 (6-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드 (3.6g, 0.011몰) 및 염화 제1주석 (12.4g, 0.055몰)의 현탁액을 30분 동안 환류 온도까지 가열한다. 그런 다음, 결과물인 현탁액을 실온까지 냉각하고, 0.28L의 냉각수에 넣어서 식힌다. 반응 혼합물의 pH 를 5% 수산화나트륨 용액을 이용해 8.0 으로 조정하고, 2 x 50㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물과 소금물로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 에틸 아세테이트를 완전히 증류하고, 10㎖ 의 헥산을 잔여물에 첨가한 후 여과한다. 여과된 케이크를 진공하 60℃ 에서 건조하여, 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 3.0g (92%)를 얻는다. MR 174-180.5℃
단계 Ⅲ : R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 (6- 트리플루오로메틸 )-N-(3- 구아니디노 -4- 메틸 - 페닐 )- 니코틴아미드 제조 :
n-부탄올 (20㎖) 내 단계 (Ⅱ) 에 기재된 방법에 따라 제조된 (6-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드 (3.0g, 0.01몰)의 현탁액을 pH 2.5 (0.65g)에 도달할 때까지 진한 질산과, 물 (1㎖) 중 시안아미드 (0.64g, 0.015몰)의 용액으로 5분에 걸쳐 순차적으로 처리한다. 결과물인 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에서 완전히 증류하여 제거하고, 잔여물을 실온까지 냉각시킨다. 12㎖ 의 메탄올과 12㎖ 의 IPE 혼합물을 반응 매스에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인하여 여과한 후,메탄올 및 IPE (3 x 10㎖)의 혼합물로 세척한 후, 60℃, 진공에서 건조하여, 이론의 50% (HPLC 에 의해 99.1% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 (6-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드의 질산염 1.70g 을 얻는다. MR-287.6-292.4℃
단계 Ⅳ : R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 (6- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 니코틴아미드 제조 :
n-부탄올 (12㎖) 내 단계 (ⅩⅤ) 에 기재된 방법에 의해 제조된 (6-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드 나이트레이트의 질산염 (1.7g, 0.005몰)의 현탁액을 질소 분위기하에서 수산화나트륨 플레이크 (0.22g, 0.005몰) 및 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 (0.85g, 0.005몰)으로 연속적으로 처리한다. 결과물인 현탁액을 2시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 반응 혼합 물이 균일한 짙은 오렌지 용액으로 되고, n-부탄올의 증류에 의해 디메틸아민을 제거한다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 물 및 클로로포름 (50㎖ + 50㎖)의 혼합물을 첨가한 후, 클로로포름층을 분리한다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 잔여 부피 5㎖ 로 증류한다. 에틸 아세테이트 (25㎖)를 반응 매스에 첨가하고, 흡인하여 여과한 후,분리된 고체를 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 60℃의 진공에서 건조한다. 수율 : 옅은 노랑색 결정의, R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (6-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드 1.4g 을 이론에 근거하여 62% 얻는다. MR 243-244℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) :
2.2(s,3H); 7.20-9.28 (아릴,12); 10.7(s,1H)
분석 : C23H17F3N6O
분자량 : 450.0
IR : KBR 디스크
-NH-C=O : 3444 ㎝-1 에서
-NH-C=O : 1648 ㎝-1 에서
실시예 8. R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 (6- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 니코틴아미드 (Ⅰ) 의 다른 제조 방법:
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (15.6g, 0.13몰)을 클로로포름 (100㎖) 내 6-트리플루오로 메틸 니코틴산 (GEORGANICS, 컨소시엄, 슬로바키아 공화국) (5.0g, 0.026몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 10㎖ 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 (50㎖)내 일반식 (ⅩⅤⅡ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 (4.8g, 0.016몰)의 용액을 -5℃로 냉각하고, 트리에틸 아민 (8.0g, 0.08몰)을 첨가한다. 상기에 기재된 대로 제조된 클로로포름 내 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로로이드를 -5℃에서 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, D.M,물 및 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여, 크림색 결정 (HPLC 에 의해 98.0% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 신규한 (6-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드 (Ⅰ) 4.3g (60%)을 얻는다. MR 242-244℃
실시예 9. R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 (5- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 니코틴아미드 (Ⅰ) 의 제조 :
단계 Ⅰ : R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 신규한 (6- 트리플루오로메틸 )-N-(4-메틸-3-니트로- 페닐 )- 니코틴아미드 (ⅩⅢ)의 제조 :
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 5-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (15.6g, 0.13몰)을 클로로포름 (100㎖) 내 5-트리플루오로 메틸 니코틴산 (GEORGANICS, 컨소시엄, 슬로바키아 공화국) (5.0g, 0.026몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 10㎖ 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 (50㎖) 내 4-메틸-3-니트로아닐린 (2.4g, 0.016몰)의 용액을 -5℃로 냉각하고, 트리에틸 아민 (8.0g, 0.08몰)을 첨가한다. 클로로포름 내 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로로이드를 -5℃에서 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 냉각한 클로로포름으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 옅은 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98.0% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드 3.6g (70%)을 얻는다. MR 167-171℃
단계 Ⅱ : R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4- 메틸 - 페닐 )- 니코틴아미드 (ⅩⅣ) 의 제조 :
순수 에탄올 (25㎖) 내의 단계 Ⅰ 에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (ⅩⅢ) 의 (5-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드 (3.6g, 0.011몰) 및 염화 제1주석 (12.4g, 0.055몰)의 현탁액을 30분 동안 환류 온도까지 가열한다. 그런 다음, 결과물인 현탁액을 실온까지 냉각하고, 0.28L의 냉각수에 넣어서 식힌다. 반응 혼합물의 pH 를 5% 수산화나트륨 용액을 이용해 8.0 으로 조정하고, 2 x 50㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물과 소금물로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 에틸 아세테이트를 완전히 증류하고, 10㎖ 의 헥산을 잔여물에 첨가한 후 여과한다. 여과된 케이크를 진공하 60℃ 에서 건조하여, 노랑색 결정 (HPLC 에 의해 98% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ)의 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드 3.0g (92%)를 얻는다. MR 174-180.5℃
단계 Ⅲ : R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐))-니코틴아미드의 제조 :
n-부탄올 (20㎖) 내 단계 (Ⅱ) 에 기재된 방법에 따라 제조된 일반식 (ⅩⅣ)의 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드 (3.0g, 0.01몰)의 현탁액을 pH 2.5 (0.65g)에 도달할 때까지 진한 질산과, 물 (1㎖) 중 시안아미드 (0.64g, 0.015몰)의 용액으로 5분에 걸쳐 순차적으로 처리한다. 결과물인 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에서 완전히 증류하여 제거하고, 잔여물을 실온까지 냉각시킨다. 12㎖ 의 메탄올과 12㎖ 의 IPE 혼합물을 반응 매스에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성물을 흡인하여 여과한 후,메탄올 및 IPE (3 x 10㎖)의 혼합물로 세척한 후, 60℃, 진공에서 건조하여, 이론의 50% (HPLC 에 의해 99.1% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-니 코틴아미드의 질산염 1.70g 을 얻는다. MR-287.6-292.4℃
단계 Ⅳ : R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 (5-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드 제조 :
n-부탄올 (12㎖) 내 단계 (ⅩⅤ) 에 기재된 방법에 의해 제조된 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-)-니코틴아미드 나이트레이트의 질산염 (1.7g, 0.005몰)의 현탁액을 질소 분위기하에서 수산화나트륨 플레이크 (0.22g, 0.005몰) 및 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로페논 (0.85g, 0.005몰)으로 연속적으로 처리한다. 결과물인 현탁액을 2시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 반응 혼합물이 균일한 짙은 오렌지 용액으로 되고, n-부탄올의 증류에 의해 디메틸아민을 제거한다. 반응 매스를 실온까지 냉각시키고, 물 및 클로로포름 (50㎖ + 50㎖)의 혼합물을 첨가한 후, 클로로포름층을 분리한다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 잔여 부피 5㎖ 로 증류한다. 에틸 아세테이트 (25㎖)를 반응 매스에 첨가하고, 흡인하여 여과한 후,분리된 고체를 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 60℃의 진공에서 건조한다. 수율 : 옅은 노랑색 결정의, R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드 1.4g 을 이론에 근거하여 62% 얻는다.
(HPLC 에 의해 99.9% 순도). MR 243-244℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) :
2.2(s,3H); 7.20-9.28 (아릴,12); 10.7(s,1H)
분석 : C23H17F3N6O
분자량 : 450.0
IR : KBR 디스크
-NH-C=O : 3444 ㎝-1 에서
-NH-C=O : 1648 ㎝-1 에서
실시예 10. R 이 메틸 , X 는 N, n = 1 인 (5- 트리플루오로메틸 )-N-[4- 메틸 -3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 니코틴아미드 (Ⅰ) 의 다른 제조 방법:
먼저, 출발 물질 중 하나로 사용되는 5-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
티오닐 클로라이드 (15.6g, 0.13몰)을 클로로포름 (100㎖) 내 5-트리플루오로메틸 니코틴산 (5.0g, 0.026몰)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하 40℃ 에서 클로로포름으로 공증류시켜 제거한다. 증류가 끝난 후, 결과물인 6-트리플루오로메틸 니코틴오일 클로라이드를 실온으로 냉각시키고 10㎖ 클로로포름에 용해시킨다.
클로로포름 (50㎖) 내 일반식 (ⅩⅤⅡ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 (4.8g, 0.016몰)의 용액을 -5℃로 냉각하고, 트리에틸 아민 (8.0g, 0.08몰)을 첨가한다. 상기에 기재된 대로 제조된 클로로포름 내 6-트리플루 오로메틸 니코틴오일 클로로이드를 -5℃에서 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 결과물인 현탁액을 -5℃에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, D.M,물 및 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하여, 크림색 결정 (HPLC 에 의해 98.0% 순도), R 이 메틸, X 는 N, n = 1 인 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드 (Ⅰ) 4.3g (60%)을 얻는다. MR 242-244℃
실시예 11
다음의 조성을 갖는 실시예 1 ((3-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리미딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드) 및 실시예 3 ((3,5-비스 트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리미딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드)에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 25㎎ 및 50㎎ 을 함유하는 캡슐을 통상의 방법으로 제조한다.
일반식 (Ⅰ) 의 화합물 (3,5-비스 트리플루오로메틸)- N-[4-메틸-3-(4- 피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노)-페닐]- 벤즈아미드 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 (3-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일- 피리미딘-2-일아미노)- 페닐]-벤즈아미드
성분 ㎎/캡슐* ㎎/캡슐*
25.0 50.0
PVP 25.0 50.0
락토오스 127.0 77.0
탈크 0.5 0.5
크로스포비돈 20.0 20.0
마그네슘 스테아레이트 0.5 0.5
SLS 2.0 2.0
시험관내 연구 :
(실시예 1 및 실시예 3)에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (Ⅰ) 의 화합 물을 시험관내 연구를 위해 10mM 의 농도로 세포 배양 배지 DMSO 에 용해한다. 동일한 세포 배양 배지로 스톡 용액 (stock solution)을 추가로 희석하고 0.1-10㎛ 농도를 실험에 사용하였다.
그 결과가 본 명세서에 기재되어 있는 상기 연구를 위해, BCR-abl 양성 세포주 K562 (최종 블라스트 크라이시스에서 만성 골수성 백혈병을 갖는 53세 여성의 흉막 삼출로부터 로지오 및 로지오 (1975) 에 의해 확립된 연속 세포주) 및 D32p210 (BCR-abl 감염된 세포주)을 사용하였다. K562 및 D32p210 세포를 37℃ 및 5% CO2 및 95% 공기에서 10% 우태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지에서 성장시켰다. 세포를 매 24시간 동안 계대 배양하였다. MTT 분석에 의한 세포의 증식은 5x103 세포를 96-웰 플레이트에서 웰 당 분주하고, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 농도를 1nM 내지 10μM 범위로 다르게 하여 네 쌍으로 첨가한다. 요구되는 시간 (24시간) 동안 화합물과 함께 세포를 배양한 후, 20㎕ 의 5㎎/㎖ MTT 를 첨가하고 (최종 농도 100㎍/㎖), 37℃ 및 5% CO2 에서 추가로 3시간 더 배양하였다. 3시간 후, 포마잔 결정을 37℃에서 밤새도록 용해 버퍼 (10% SDS, 5% 이소부탄올, 12mmol/L HCl)에 용해시켰다. 흡광도는 ELISA 판독기 상에서 570-630㎚의 이중 파장에서 측정하였다. MTT 분석에 의해, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 IC50 값을 계산하였다. 관찰된 값은 본 명세서에 첨부된 도면의 도 1 및 도 2 에 도시된 바와 같이 각각 8nms 및 0.7nms 이다.
DNA 절편화 분석은 다음과 같이 수행하였다. 세포를 일반식 (Ⅰ) 의 화합물로 24시간 동안 처리하고, 절편화된 DNA를 게놈 DNA (Nucleic acid Res - 22, 5506- 5507, 1994)를 오염시키지 않고 절편화된 DNA 만을 분리하게 하는 SDS/프로티나아제 K/Rnase 추출법을 이용하여 분리하였다. 세포를 냉각된 인산 완충 식염수 (PBS)로 세척한 다음, 4℃에서 20분 동안 50mM 트리스 HCl (pH 8.0), 1mM EDTA, 0.2% 트리톤 X-100을 함유하는 버퍼에서 용해시켰다. 14,000g 에서 15분 동안 원심 분리한 후, 상청액을 50℃에서 1시간 동안 프로티나아제 K (0.5㎎/㎖) 및 1% 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 로 처리한다. DNA를 완충된 페놀로 2회 추출하고, -20℃에서 밤새도록 140mM NaCl 및 2배 부피의 에탄올로 침전시켰다. DNA 침전물을 70% 에탄올에서 2회 세척하고, 트리스-EDTA (TE)에 용해한 후, 37℃에서 1시간 동안 Rnase 로 처리한다. 단백질 마이크로리터 (㎕)의 DNA를 3㎕의 DNA 샘플 버퍼 (0.25% 브로모페놀 블루, 0.25% 크실렌 시아놀 및 30% 글리세롤)과 혼합하고, TBE (44.6mM 트리스, 445mM, 붕산 및 1mM EDTA)에서 1% 아가로오스 겔에서 분해시켰다. DNA 분열은 에티디움 브로마이드 (0.5㎎/㎖)를 이용해 겔을 염색시키고, UV 광에 노출시켜 가시화하였다. 아폽토시스의 존재는 대략 180-200 bp 배수의 올리고뉴클레이솜 DNA 절편의 사다리 형상에 의해 표시되었다. 겔에서의 DNA 절편은 상기에서 특정된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물이 도 3 에 도시된 바와 같이 Bcr-Abl 양성 세포주 K562 에서 아폽토시스를 유도하였음을 확실하게 나타낸다.
FACS 분석 :
형광 활성 세포 분류 (FACS) 분석은 다음과 같이 수행하였다:
(실시예 1 및 실시예 3)에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물로 처리된 D32p210 세포에서의 아폽토시스를 정량하기 위해, 프로포디움 이오다 이드 (PI)을 이용하여 유세포 분석을 수행하였다. 일반식 (Ⅰ) 의 화합물로 D32p210 세포를 24시간 동안 처리한다. 처리 후, 세포를 냉각된 PBS 로 2회 세척하고, 1㎖ 의 냉각된 70% 에탄올로 점차적으로 고정한 후, 4℃에서 밤새도록 유지시켰다. 세포를 500X g 에서 10분 동안 원심분리에 의해 수확하고, PBS 로 2회 세척한 후, 0.1% 트리톤 X-100, 0.1mM EDTA, RNase A (50㎍/㎖) 및 50㎍/㎖ 프로피디움 이도다이드 (PI)를 함유하는 DNA 염색 용액 1㎖ 에서 재현탁시키고, 실온에서 어둡게 1시간 동안 배양하였다. 각 세포의 적색 형광을 형광 활성 세포 분류 (FACS) 캘리버 유세포 분석기 (Becton Dickinson, san Jose, CA, USA)로 측정하였다. 최소 10,000 건을 각각의 샘플 당 수집하였다. 세포 당 상대적 DNA 수는 도 4 에 도시된 바와 같이 DNA 에 화학량론적으로 결합된 PI 의 형광을 측정함으로써 얻어졌다.
억제 상수 Ki (효소에 대한 억제제의 결합 상수) 또는 상기에 언급된 시험관내 분석 및 연구로부터 유도된 IC50 (성장 또는 활성이 50% 억제되는 억제 농도) 값은 도 5 에 도시된 바와 같이 상기에 특정된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 억제 용량을 측정하도록 한다.
시험관내 키나아제 분석은 다음과 같이 수행되었다 :
일반식 (Ⅰ) (실시예 1)의 화합물에 의한 bcr-abl 티로신 키나아제의 키나아제 활성 억제는 웨스턴 블롯 (western blot) 및 덴시토메트릭 분석 (densitometric analysis)에 의해 정량화하였다. 간단히 말하면, 5 × 106 32Dp210 세포를 서로 다른 농도의 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 30분간 처리하였다. 배양이 끝난 후, 세포를 펠릿화하고, PBS 로 세척한 후, 10mM 트리스-HCl (pH 8.0), 150mM NaCl, 1% 트리톤 X-100, 1% 나트륨-디옥시콜레이트, 0.1mM 나트륨-오르토반데이트, 50mM β-글리세로포스페이트, 50mM NAF, 1mM PMSF, 10㎍/㎖ 류펩틴 및 10㎍/㎖ 펩스타틴을 함유하는 50㎕ 의 용해 버퍼에서 용해하였다. 대조군은 약품으로 처리하는 않은 세포이다. 동일한 양의 단백질을 6% SDS 겔에 용해시키고, 니트로셀룰로오스막 상으로 이동시켰다. 5% 무지방 분유로 블로킹한 후에, 일차 항체 (항-포스포티로신 항체)를 첨가한다. 알칼리 포스파타아제로 콘쥬게이트된 이차 항체를 이용하여 블롯을 현상하였다. bcr-abl 키나아제의 밴드 강도는 덴시토메트릭 분석에 의해 정량화하였다.
일반식 (Ⅰ) (실시예 1, 단계 Ⅳ)의 화합물에 의해 유도된 아폽토시스가 위상차 현미경을 통해 관찰하였다. 아폽토시스의 백분율은 53.3% 였다. 실시예 1 에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 투약량 의존 방식으로 32Dp210 세포에서 bcr-abl 키나아제의 키나아제 활성을 억제하였으며, IC50 값은 덴시토메트릭 분석에 의해 계산된 것으로 4nM 이었다.
엑스 비보 연구는 다음과 같이 수행되었다 :
CML 환자 및 정상인으로부터 수집된 말초 혈액으로부터 피콜 히스토팍 (Ficoll Histopaque) 을 이용하여 림프구를 추출한다. 간단히 말하면, 혈액을 0.96% NaCl (생리 식염수)로 1 : 1 비율로 희석시키고, 피콜 히스토팍 농도 구배 (gradient) 상에 조심스럽게 깔았다. 림프구의 연막을 실온에서 20분 동안 1000rmp으로 원심분리하여 추출하였다. 파스퇴르 피펫을 이용하여 계면으로부터 림프구를 조심스럽게 취하고, RPMI 배지로 1회 세척하였다.
상기에서 분리된 림프구를 37℃ 및 5% CO2 에서 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지에서 배양시켰다. 세포를 매 48시간마다 계대 배양하였다.
배양 48시간 후에, (CML 환자 및 정상인으로부터의) 세포를 96-웰 플레이트에 5 x 103 세포/웰의 밀도로 분주하였다. (실시예 1 및 실시예 3)에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 다른 농도로 세포에 첨가하고, 24시간 동안 배양하였다. 배양 후에, MTT 를 세포에 첨가하고 추가로 3시간 동안 배양하였다. 형성된 포마잔 결정을 용해 버퍼에 용해하고, 570-630㎚의 이중 파장에서 흡광도를 판독하였다. 세포 증식 억제의 백분율은 미반응 세포에 대한 상대값으로 계산하였다. MTT 분석으로부터 얻어진 세포 증식에서의 억제 백분율은 표 (도 6)로 나타냈었다.
발명의 효과 :
1. 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물 및 신규한 중간체가 개시된다.
2. 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물은 시험관내 및 엑스 비보 연구에 의해 증명되었듯이, CML 치료를 위한 잠재적으로 유용한 치료제인 것으로 밝혀졌다.

Claims (73)

  1. 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 페닐 아미노 피리도 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112007027036267-PCT00027
    상기 식에서, 기호는 다음의 의미를 갖는다.
    시리즈 A 시리즈 B X = CH X = N n = 1, 2 n = 1 R = H, Me R = H, Me Y = 0 (zero), S SO, SO2 Y = 0 (zero), S SO, SO2
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 트리플루오로메틸기는 페닐/피리디닐의 3번 위치에 결합되고 (n = 1), 두 개의 그러한 기가 존재하는 경우에는 페닐/피리디닐의 3, 5번 위치에 결합되는 (n = 2) 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R 은 메틸기를 나타내고, 트리플루오로메틸기는 페닐/피리디닐 링 의 3번 위치에 존재하며 (n = 1, 시리즈 A, 시리즈 B), 두 개의 그러한 기가 존재하는 경우에는 3, 5번 위치에 결합되는 것이 바람직한 (n = 2, 시리즈 A) 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서,
    상기 R 은 메틸기를 나타내고, 트리플루오로메틸기는 페닐 링의 3번 위치 및 3, 5번 위치에 존재하는 (n = 1 및 2, 시리즈 A) 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물.
  5. R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  6. R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 S 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸티오)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  7. R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸설피닐)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  8. R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO2 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸설포닐)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  9. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero), n = 2 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (3,5-비스트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  10. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 S, n = 2 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸티오)]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  11. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO, n = 2 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸설피닐)]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  12. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO2, n = 2 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸설포닐)]-N-[4-메틸- 3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  13. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (2-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드.
  14. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (6-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드.
  15. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드.
  16. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 S 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸티오)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드.
  17. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 SO 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸설피닐)-N-[4-메틸-3-(4-피리 딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드.
  18. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 SO2 및 n = 1 인 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸설포닐)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-니코틴아미드.
  19. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 중간체 (3-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드의 제조를 위한 신규한 방법.
  20. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 S 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체 (3-트리플루오로메틸티오)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드.
  21. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체 (3-트리플루오로메틸설피닐)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드.
  22. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO2 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체 (3-트리플루오로메틸설포닐)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드.
  23. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero), n = 2 인 신규한 (3,5-비스트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅢ).
  24. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 S, n = 2 인 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸티오)]-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅢ).
  25. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO, n = 2 인 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸설피닐)]-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅢ).
  26. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO2, n = 2 인 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸설포닐)]-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅢ).
  27. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체 (2-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드.
  28. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (6-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드.
  29. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드.
  30. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 S 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸티오)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드.
  31. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 SO 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸설피닐)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드.
  32. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 SO2 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸설포닐)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-니코틴아미드.
  33. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 중간체 (3-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드의 제조를 위한 신규한 방법.
  34. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 S 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸티오)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드.
  35. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸설피닐)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드.
  36. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO2 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸설포닐)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드.
  37. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero), n = 2 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (3,5-비스트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드.
  38. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 S, n = 2 인 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸티오)]-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅣ).
  39. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO, n = 2 인 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸설피닐)]-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅣ).
  40. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO2, n = 2 인 신규한 [3,5-비스(트리플루오로메틸설포닐)]-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅣ).
  41. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (2-트리플루오로메틸)-N- (3-아미노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드.
  42. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (6-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸페닐)-니코틴아미드.
  43. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드.
  44. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, n = 2 인 신규한 (3,5-비스-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (ⅩⅤ).
  45. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 0 (zero) 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-4-벤즈아미드.
  46. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 S 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸티오)-N-(3- 구아니디노-4-메틸-페닐)-4-벤즈아미드.
  47. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸설피닐)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-4-벤즈아미드.
  48. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH, Y 는 SO2 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (3-트리플루오로메틸설포닐)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-4-벤즈아미드.
  49. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 CH 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (2-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-)-벤즈아미드.
  50. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (6-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드.
  51. 제 1 항에 정의된 일반식의 신규한 화합물의 제조에 유용한 R 이 메틸, X 는 N 및 n = 1 인 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 (5-트리플루오로메틸)-N-(3-구아니디노-4-메틸-페닐)-니코틴아미드.
  52. 일반식 (I) 의 신규한 페닐아미노 피리미딘 및 약학적으로 허용 가능한 그의 산 부가염의 제조 방법으로서, 기호가 다음의 의미를 갖고,
    Figure 112007027036267-PCT00028
    시리즈 A 시리즈 B X = CH X = N n = 1, 2 n = 1 R = H, Me R = H, Me Y = 0(zero), S SO, SO2 Y = 0(zero), S SO, SO2
    (ⅰ) R 이 수소 또는 메틸인 하기 일반식 (ⅩⅠ) 의 4-메틸-3-니트로아닐린과
    Figure 112007027036267-PCT00029
    n 이 1 또는 2 이고, X 는 N 또는 H 이며, Y 는 0(zero), S, SO, SO2 인 하기 일반식 (ⅩⅡ) 의 트리플루오로 메틸 아로일 클로라이드를
    Figure 112007027036267-PCT00030
    클로로 탄화수소 용매 및 염기의 존재하에 30 내지 40℃ 의 온도 범위에서 축합하여, R, n, X 및 Y 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 하기 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체 니트로 트리플루오로메틸 아로일 아미드를 수득하는 단계;
    Figure 112007027036267-PCT00031
    (ⅱ) 결과물인 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 화합물을 금속-산 환원제를 이용하여 0-5℃의 온도 범위에서 환원시켜, R, n, X 및 Y 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 하기 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 중간체 아미노 트리플루오로메틸 아로일 아미드를 수득하는 단계;
    Figure 112007027036267-PCT00032
    (ⅲ) 상기 일반식 (ⅩⅣ) 의 화합물과 시안아미드 (CNNH2)를 극성 용매 및 무기산의 존재하에 60 내지 95℃ 의 온도 범위에서 축합하여, R, n, X 및 Y 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 하기 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 중간체인 구아니디노 트리플루오로메틸 아로일 아미드의 염을 수득하는 단계; 및
    Figure 112007027036267-PCT00033
    (ⅳ) 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 화합물과 일반식 (ⅩⅥ) 의 화합물을 염기 존재하에 30 내지 40℃ 의 온도 범위에서 축합하여, R, n 및 X 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 수득하고, 필요시 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 종래의 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염으로 변환시키는 단계를 포함하는 방법.
  53. 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한 일반식 (Ⅹ Ⅲ) 의 신규한 니트로 트리플루오로메틸 아로일 아미드의 제조 방법으로서,
    Figure 112007027036267-PCT00034
    R 이 수소 또는 메틸인 일반식 (ⅩⅠ) 의 4-메틸-3-니트로아닐린과,
    Figure 112007027036267-PCT00035
    n 이 1 또는 2 이고, X 는 N 또는 H 이며, Y 는 0(zero), S, SO, SO2 인 일반식 (ⅩⅡ) 의 트리플루오로 메틸 아로일 클로라이드를 클로로 탄화수소 용매 및 염기의 존재하에 30 내지 40℃ 의 온도 범위에서 축합하여, 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 중간체 니트로 트리플루오로메틸 아로일 아미드를 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조에 유용하고, R, X, n 및 Y 가 상기에서 주어진 의미를 갖는 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 아미노 트리플루오로메틸 아로일 아미드의 제조 방법으로서,
    Figure 112007027036267-PCT00036
    0-5℃ 범위의 온도에서 금속-산 환원제를 이용하여 일반식 (ⅩⅢ) 의 신규한 화합물을 환원하여 일반식 (ⅩⅣ) 의 신규한 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하고, R 및 n 은 상기에서 주어진 의미를 갖는 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 구아니디노 트리플루오로메틸 아로일 아미드의 염의 제조 방법으로서,
    Figure 112007027036267-PCT00037
    일반식 (ⅩⅣ)의 화합물과 시안아미드 (CNNH2)를 극성 용매 및 무기산의 존재하에 60 내지 95℃ 범위의 온도에서 축합하여 일반식 (ⅩⅤ) 의 신규한 중간체를 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 제 52 항 내지 제 55 항에 있어서,
    상기 단계 (ⅰ) 에서 사용되는 클로로 탄화수소 용매는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드로부터 선택되고, 바람직하게는 클로로포름인 방법.
  57. 제 52 항 내지 제 56 항에 있어서,
    상기 단계 (ⅰ) 에서 사용되는 염기는 트리에틸 아민, 디프로필 아민 또는 디이소프로필 아민으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리에틸 아민이며, 온도는 바람직하게는 30 내지 40℃ 의 범위일 수 있는 방법.
  58. 제 52 항 내지 제 57 항에 있어서,
    상기 단계 (ⅱ) 에서 일반식 (ⅩⅡ) 의 신규한 화합물을 환원하는데 사용되는 금속-산 환원제는 주석 클로라이드/진한 HCl 철/진한 HCl, 아연- 진한 HCl 로부터 선택되고, 바람직하게는 주석 클로라이드/진한 HCl 인 방법.
  59. 제 52 항 내지 제 58 항에 있어서,
    상기 단계 (ⅲ) 에서 사용되는 극성 용매는 n-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, n-부탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 n-부탄올인 방법.
  60. 제 52 항 내지 제 59 항에 있어서,
    상기 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기는 바람직하게는 단계 (ⅳ) 에서 사용되고, 온도는 90 내지 95℃ 의 범위에 있는 방법.
  61. 상기에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112007027036267-PCT00038
    일반식 (ⅩⅦ) 의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 일반식 (ⅩⅡ) 의 트리플루오로 메틸 아로일 클로라이드를 축합하여 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  62. 국소, 장, 예를 들면 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합한, 일반식 (Ⅰ) 로 정의된 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 신규한 약학적 조성물.
  63. 제 62 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 무기 또는 유기, 고형 또는 액상으로부터 선택되는 신규한 약학적 조성물.
  64. 제 62 항 또는 제 63 항에 있어서,
    상기 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 더 함유하는 신규한 약학적 조성물.
  65. 제 62 항 내지 제 64 항에 있어서,
    상기 조성물은 미정질 셀룰로오스, 초미세 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 2염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크와 같은 희석제를 함유하는 신규한 약학적 조성물.
  66. 제 62 항 내지 제 65 항에 있어서,
    상기 조성물은 아카시아, 알긴산, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물성 기름, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예를 들어, Kollidon®, Plasdone®), 미리 젤라틴화된 전분, 나트륨 알기네이트 및 전분과 같은 결합제를 함유하는 신규한 약학적 조성물.
  67. 제 62 항 내지 제 66 항에 있어서,
    상기 조성물은 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산과 같은 화학 조미료 및 착향료를 함유하는 신규한 약학적 조성물.
  68. 제 62 항 내지 제 67 항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 착색제를 함유하는 신규한 약학적 조성물.
  69. 실질적으로 실시예 1, 3, 5, 7 및 9 를 참조하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 제 1 항에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 제조하는데 유용한 일반식 (ⅩⅢ) 내지 (ⅩⅤ) 의 신규한 중간체.
  70. 실질적으로 실시예 1, 3, 5, 7 및 9 를 참조하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 제 1 항에 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물을 제조하는데 유용한 일반식 (ⅩⅢ) 내지 (ⅩⅣ) 의 신규한 중간체의 제조 방법.
  71. 실질적으로 실시예 1 내지 10 을 참조하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 상기에서 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물.
  72. 실질적으로 실시예 1 내지 10 을 참조하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 상기에서 정의된 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 화합물의 제조 방법.
  73. 실질적으로 실시예 11 을 참조하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 신규한 약학적 조성물.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CN101031569B (zh) 2004-05-13 2011-06-22 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
US20110190328A1 (en) * 2004-09-09 2011-08-04 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-bis trifluoromethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
SI1786799T1 (sl) 2004-09-09 2012-12-31 Natco Pharma Limited Novi derivati fenilaminopirimidina kot inhibitorji BCR-ABL kinaze
US7939541B2 (en) 2004-09-09 2011-05-10 Natco Pharma Limited Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US8466180B2 (en) * 2006-09-11 2013-06-18 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
CA2668190A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MY148851A (en) * 2006-12-14 2013-06-14 Bayer Ip Gmbh Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors
US8268850B2 (en) * 2007-05-04 2012-09-18 Irm Llc Pyrimidine derivatives and compositions as C-kit and PDGFR kinase inhibitors
CN101720322A (zh) * 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101784530A (zh) 2007-08-22 2010-07-21 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的5-(4-(卤代烷氧基)苯基)嘧啶-2-胺化合物和组合物
ES2368876T3 (es) 2007-08-22 2011-11-23 Irm Llc Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
US8067422B2 (en) 2008-03-04 2011-11-29 Natco Pharma Limited Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives
JP2011513380A (ja) * 2008-03-04 2011-04-28 ナトコ ファーマ リミテッド フェニルアミノピリミジン誘導体の結晶型
WO2012004801A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Hetero Research Foundation Process for imatinib mesylate
GB2488788B (en) * 2011-03-07 2013-07-10 Natco Pharma Ltd Oral formulation of phenylaminopyrymidine compound with enhanced bioavailability and pharmacological response
ES2761332T3 (es) 2011-09-01 2020-05-19 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de la cinasa c-kit
US9061028B2 (en) 2012-02-15 2015-06-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of Nilotinib
ES2637829T3 (es) * 2012-06-15 2017-10-17 Basf Se Cristales multicomponentes que comprenden dasatinib y agentes de formación de cocristales seleccionados
PT3389633T (pt) 2015-12-18 2021-08-05 Natco Pharma Ltd Composições farmacêuticas compreendendo derivados de fenilaminopirimidina
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US11767319B2 (en) 2020-07-15 2023-09-26 Third Harmonic Bio, Inc. Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor
TW202237097A (zh) 2020-11-19 2022-10-01 美商第三諧波生物公司 選擇性ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之醫藥組合物及其製造及使用方法
CN113125689B (zh) * 2021-03-29 2022-02-22 创芯国际生物科技(广州)有限公司 一种新型mtt细胞活力检测试剂盒及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW225528B (ko) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
PL179417B1 (en) 1993-10-01 2000-09-29 Novartis Ag Pharmacologically active derivatives of pyridine and methods of obtaining them
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
JPH08503971A (ja) 1993-10-01 1996-04-30 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
CA2300051A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 George Robert Brown Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
MXPA01000895A (es) * 1998-08-04 2002-08-20 Astrazeneca Ab Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas.
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
AU2003246100A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivative
GB0222514D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
AU2003242988A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-04 Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
PL1635835T3 (pl) * 2003-06-13 2010-06-30 Novartis Ag Pochodne 2-aminopirymidyny jako inhibitory kinazy RAF
SI1786799T1 (sl) 2004-09-09 2012-12-31 Natco Pharma Limited Novi derivati fenilaminopirimidina kot inhibitorji BCR-ABL kinaze
CA2668190A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

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