ES2318605T3 - Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores. - Google Patents

Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como agentes inmunosupresores. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en que R 1 es un grupo de fórmula ** ver fórmula** en la que y es 0, 1 ó 2; R 4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquenilo (C2- C 6), alquinilo (C 2-C 6), en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C 1-C 4), acil (C 1-C 6)-oxilo, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (C1-C6)-amino; o R 4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, acil (C1- C6)-amino; alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, ciano, ciano-alquilo (C1-C6), trifluorometil-alquilo (C1-C6), nitro, nitro-alquilo (C 1-C 6), o acil (C 1-C 6)-amino; R 5 es heterocicloalquilo (C2-C9) en que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco grupos que consisten en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), halo, acilo (C1- C6), alquil (C1-C6)-amino, amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH, alquil (C1-C6)-amino-CO-, alquenilo (C2- C 6), alquinilo (C 2-C 6), alquil (C 1-C 6)-amino, amino-alquilo (C 1-C 6), hidroxi-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-alquilo (C 1-C 6), acil (C 1-C 6)-oxialquilo (C 1-C 6), nitro, ciano-alquilo (C 1-C 6), halo-alquilo (C 1-C 6), nitro-alquilo (C 1-C 6), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C1-C6), acil (C1-C6)-amino, acil (C1-C6)-amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)acil (C1-C6)-amino, amino-acilo (C1-C6), amino-acil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-amino-acilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-acilo (C1-C6), R 15 R 16 N-CO-O-, R 15 R 16 N-CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-S(O)m, R 15 R 16 NS (O) m, R 15 R 16 NS(O) m-alquilo (C 1-C 6), R 15 S(O) m-R 16 N, R 15 S(O) mR 16 N-alquilo (C 1-C 6), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R 15 y R 16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C 1-C 6); y un grupo de fórmula II ** ver fórmula** en la que a es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada uno de b, c, e, f, y g es independientemente 0 ó 1; d es 0, 1, 2 ó 3; X es S(O) n en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-; Y es S(O)n en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR- en que R es hidrógeno o alquilo (C 1-C 6); o Z es S(O) n en que n es 0, 1 ó 2; cada uno de R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 y R 11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, acil (C1- C 6)-amino, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, ciano, ciano-alquilo (C 1-C 6), trifluorometil-alquilo (C 1-C 6), nitro, nitro-alquilo (C 1-C 6), o acil (C 1-C 6)-amino; R 12 es arilo (C6-C10), heteroarilo (C2-C9), cicloalquilo (C3-C10) o heterocicloalquilo (C2-C9), en los que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno, deuterio, amino, halo, oxo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C 2-C 6), alquinilo (C 2-C 6), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)-CO-NH-, alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)-CO-NH-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6)-CO-NH-alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), carboxi-alcoxilo (C1-C6), benciloxicarbonil-alcoxilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-carbonil-alcoxilo (C 1-C 6), arilo (C 6-C 10), amino, amino-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-carbonilamino, aril (C 6-C 10)-alcoxi (C 1-C 6)-carbonilamino, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, alquil (C 1-C 6)amino-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-alquilo (C1-C6), hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)- CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C5-C9), amino-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-NH-, [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-, aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-, heteroaril (C 5-C 9)-amino-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)] 2-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), heteroaril (C5-C9)-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-ciano, alquil (C1-C6)-carboxi-alcoxilo (C1-C6), alquil (C1-C6)carboxilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino-alquilo (C1-C6), sulfonilaminocarboxi-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquil (C1-C6)-sulfonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilamino-alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)-sulfonilo, aril (C 6-C 10)-sulfonilamino, aril (C 6-C 10)-sulfonilamino-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-sulfonilamino, alquil (C 1-C 6)sulfonilamino-alquilo (C 1-C 6), cicloalquilo (C 3-C 10), cicloalcoxilo (C 3-C 10), alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2amino, aril (C6-C10)-amino, alquil (C1-C6)-tio, aril (C6-C10)-tio, alquil (C1-C6)-sulfinilo, aril (C6-C10)-sulfinilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aril (C6-C10)-sulfonilo, acilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9) y arilo (C6-C10), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos en R 12 pueden estar adicionalmente sustituidos con de uno a tres grupos que consisten en halo, alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-CO-NH-, alcoxi (C 1-C 6)-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-CO-NH-alquilo (C 1- C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1- C6), carboxi-alcoxilo (C1-C6), benciloxicarbonil-alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonil-alcoxilo (C1-C6), arilo (C6- C10), amino, amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, aril (C6-C10)-alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, alquil (C 1-C 6)-amino-alquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)] 2-amino-alquilo (C 1- C 6), hidroxilo, alcoxilo (C 1-C 6), carboxilo, carboxi-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-carbonilo, alcoxi (C 1-C 6)-carbonilalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C5-C9), amino-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-NH-, [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-, aril (C6-C10)-amino-CO-NH-, heteroaril (C5-C9)amino-CO-NH-, alquil (C1-C6)-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), heteroaril (C 5-C 9)-amino-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-sulfonilo, alquil (C 1-C 6)-sulfonilamino, alquil (C 1-C 6)-sulfonilamino-alquilo (C 1-C 6), aril (C 6-C 10)-sulfonilo, aril (C 6-C 10)-sulfonilamino, aril (C6-C10)-sulfonilamino-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilamino, alquil (C1-C6)-sulfonilaminoalquilo (C1-C6), heteroarilo (C5-C9) y heterocicloalquilo (C2-C9); y cada uno de R 2 y R 3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), en los que los grupos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino, alquil (C1-C6)-tio, alquil (C1- C 6)-amino, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino, heteroarilo (C 5-C 9), heterocicloalquilo (C 2-C 9), cicloalquilo (C 3-C 9), y arilo (C 6- C 10); o cada uno de R 2 y R 3 es independientemente cicloalquilo (C 3-C 10), cicloalcoxilo (C 3-C 10), alquil (C 1-C 6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, aril (C6-C10)-amino, alquil (C1-C6)-tio, aril (C6-C10)-tio, alquil (C1-C6)-sulfinilo, aril (C6- C10)-sulfinilo, alquil (C1-C6)-sulfonilo, aril (C6-C10)-sulfonilo, acilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)amino-CO-, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9) o arilo (C6-C10), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo, alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-CO-NH-, alcoxi (C 1-C 6)-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6)-CO-NH-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1- C6)-CO-NH-alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), carboxi-alcoxilo (C1-C6), benciloxicarbonil-alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonil-alcoxilo (C1-C6), arilo (C6-C10), amino, amino-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbo- nilamino, aril (C6-C10)-alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, alquil (C1-C6)amino-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-alquilo (C1-C6), hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-CO-NH-, alquil (C1-C6)- CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C 5-C 9), amino-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-amino-CO-NH-, [alquil (C 1-C 6)] 2-amino- CO-NH-, aril (C 6-C 10)-amino-CO-NH-, heteroaril (C 5-C 9)-amino-CO-NH-, alquil (C 1-C 6)-amino-CO-NH-alquilo (C 1- C6), [alquil (C1-C6)]2-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), aril (C6-C10)-amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), heteroaril (C5-C9)amino-CO-NH-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonilo, alquil (C

Description

Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina como agentes inmunosupresores.
Antecedentes del invento
El presente invento se refiere a compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina que son inhibidores de proteína quinasas, tales como la enzima Janus quinasa 3 [más adelante también denominada JAK3 (del inglés, Janus Kinase 3)], y que, como tales, son agentes terapéuticos útiles como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de Tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otros estados en que sea deseable una inmunosupresión.
Este invento se refiere también a un método para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de los estados anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas útiles para ellos.
JAK3 es un miembro de la familia Janus de proteína quinasas. Aunque los demás miembros de esta familia son expresados esencialmente por todos los tejidos, la expresión de JAK3 está limitada a las células hematopoyéticas. Esto es coherente con su función esencial de generación de señales a través de los receptores para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 por asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común de estos receptores multicatenarios. Se han identificado poblaciones de pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X que tienen niveles gravemente reducidos de la proteína JAK3 o que tienen defectos genéticos relativos a la cadena gamma común, lo que sugiere que una inmunosupresión debería ser el resultado del bloqueo de la generación de señales a través de la vía de JAK3. Estudios con animales han sugerido que JAK3 no sólo desempeña una función crítica en la maduración de los linfocitos B y T, sino que se requiere constitutivamente JAK3 para que se mantenga la función de las células T. Se puede demostrar que la modulación de la actividad inmune a través de este nuevo mecanismo es útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T, tales como el rechazo de trasplantes y las enfermedades autoinmunes.
Los documentos WO 99/65908 y WO 99/65909 describen 4-amino-pirrolopirimidinas que son inhibidores de JAK3.
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Sumario del invento
El presente invento se refiere a un compuesto de fórmula
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1 
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o a la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en que
R^{1} es un grupo de fórmula
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2 
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en la que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, acil (C_{1}-C_{6})-amino; alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) en que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco grupos que consisten en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxialquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}-R^{16}N, R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); y un grupo de fórmula
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3 
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en la que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f, y g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; y
Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR- en que R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); o Z es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, acil (C_{1}-C_{6})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{12} es arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), en los que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno, deuterio, amino, halo, oxo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}), amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-ciano, alquil (C_{1}-C_{6})-carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-carboxilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilaminocarboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonil-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril (C_{6}-C_{10})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, aril (C_{6}-C_{10})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) y arilo (C_{6}-C_{10}), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos en R^{12} pueden estar adicionalmente sustituidos con de uno a tres grupos que consisten en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}), amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}) y heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}); y
cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), en los que los grupos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), y arilo (C_{6}-C_{10}); o cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril (C_{6}-C_{10})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, aril (C_{6}-C_{10})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) o arilo (C_{6}-C_{10}), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}), amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}) o heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9});
con la condición de que R^{5} debe estar sustituido con el grupo de fórmula II.
El presente invento se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I por adición de ácido. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de los susodichos compuestos básicos de este invento por adición de ácido son los que forman sales atóxicas por adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El invento se refiere también a sales de fórmula I por adición de base. Las bases químicas que pueden ser utilizadas como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son las que forman sales básicas atóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas atóxicas incluyen, pero no se limitan a, las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales solubles en agua por adición de amina, tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales básicas con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El término "Oxone®" es el nombre de un compuesto de monopersulfato que se usa en este invento, compuesto que tiene la fórmula 2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4} y es vendido por Aldrich Chemical Company, P.O. Box 2060, Milwaukee, Wi 53201, EE.UU.
Como se usa aquí, el término "alquilo" incluye, a menos que se indique otra cosa, radicales hidrocarbonados monovalentes y saturados que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos.
Como se usa aquí, el término "alcoxilo" incluye grupos O-alquilo en que "alquilo" es como se definió anteriormente.
Como se usa aquí, el término "halo" incluye, a menos que se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de este invento pueden contener dobles enlaces. Cuando están presentes dichos enlaces, los compuestos del invento existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo aquí referidos, así como los restos alquílicos de otros grupos aquí referidos (por ejemplo, alcoxilo), pueden ser lineales o ramificados, y además pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que se indique otra cosa, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando se usa aquí, "heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9})" se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-terahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Una persona con experiencia media en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquílicos (C_{2}-C_{9}) es a través de un carbono o de un heteroátomo de nitrógeno con hibridación sp^{3}.
Cuando se usa aquí, "heteroarilo (C_{2}-C_{9})" se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolein-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinoleinilo, quinoleinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, etc. Una persona con experiencia media en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heteroarílicos (C_{2}-C_{9}) es a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo de nitrógeno con hibridación sp^{3}.
Cuando se usa aquí, "arilo (C_{6}-C_{10})" se refiere a fenilo o naftilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero, o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vías de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de este invento incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, los isómeros cis y trans). Los compuestos del presente invento tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Este invento se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos del presente invento, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. A este respecto, el invento incluye tanto las configuraciones E como las Z. Los compuestos de fórmula I pueden existir también como tautómeros. Este invento se refiere al uso de todos los citados tautómeros y mezclas de los mismos.
Este invento abarca también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Este invento abarca también métodos para tratar o prevenir trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante la inhibición de proteína quinasas, tales como la enzima Janus quinasa 3, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácido, está covalentemente unido a grupos amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I por medio de enlaces peptídicos. Los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente denominados por símbolos de tres letras, e incluyen además 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente enlazados a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R^{5} es heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados entre deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) y un grupo de fórmula II.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es -C(=N=ciano)-, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g es 1, y Z es -C(O)-O-.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, g es 1, y Z es carbonilo.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 1, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R^{12} es arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo (C_{2}-C_{9}) en que el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, y alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-.
Los compuestos de fórmula I específicos preferidos incluyen aquellos en que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida;
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(4-sulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-nitro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanona;
(4-metilsulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
ácido [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-acético;
Metil-(4-metil-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-tiazolidina-2,4-diona;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazolidin-3-il-metanona;
metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster etílico del ácido [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-acético;
(4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
tiazol-2-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-ciano-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirrolidin-1-il-metanona;
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido furano-2-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tetrahidro-furan-3-il)-metanona;
isoxazol-3-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(6-ciano-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
2-ciclopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona;
ciclopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
(3-metil-isoxazol-4-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
ácido [4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-fenil]-acético;
[1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-metil-isotiazol-5-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentanona;
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bencil-metil-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; y
dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico.
El presente invento se refiere también a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El presente invento se refiere también a un método para la inhibición de proteína tirosina quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El presente invento se refiere también al uso de un compuesto de Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumab, muromonab-CD3, antitimocito globulina, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, prednisolona y dexametasona en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano.
El presente invento se refiere también a un compuesto de Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumab, muromonab-CD3, antitimocito globulina, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, prednisolona y dexametasona para su uso en tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano.
Descripción detallada del invento
Los esquemas de reacción siguientes ilustran la preparación de los compuestos del presente invento. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la discusión subsiguiente, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
Preparación A 
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4
Preparación B 
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Preparación C 
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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En la reacción 1 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI, en la que R es hidrógeno o un grupo protector tal como bencenosulfonilo o bencilo, es convertido en el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, en la que Y es cloro, bromo o yodo, al hacer reaccionar XXI con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción es calentada a reflujo en cloroformo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Alternativamente, en la reacción 1 de la Preparación A, la 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI, en la que R es hidrógeno, es convertida en la correspondiente 4-cloro-5-nitropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, en la que Y es nitro, haciendo reaccionar XXI con ácido nítrico en ácido sulfúrico a una temperatura de entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 10ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 15 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 10 minutos. El compuesto de fórmula XXI, en la que Y es nitro, es convertido en la correspondiente 4-cloro-5-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, en la que Y es amino, haciendo reaccionar XXI bajo una diversidad de condiciones conocidas por un experto en la técnica, tales como hidrogenolisis con paladio, o cloruro de estaño(IV) y ácido clorhídrico.
En la reacción 2 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, en la que R es hidrógeno, es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIX, en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo, al tratar XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC, y hacer reaccionar el así formado compuesto dianiónico intermedio con un haluro de alquilo o un haluro de bencilo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente a la temperatura ambiental. Alternativamente, el dianión así formado es hecho reaccionar con oxígeno molecular para formar el correspondiente compuesto de 4-cloro-5-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XIX, en la que R^{2} es hidroxilo. El compuesto de fórmula XX, en la que Y es bromo o yodo, y R es bencenosulfonato, es convertido en el compuesto de fórmula XIX, en la que R^{2} es arilo (C_{6}-C_{12}) o vinilo, al tratar XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC y añadir luego cloruro de zinc a una temperatura de aproximadamente -78ºC. El correspondiente compuesto organozíncico intermedio así formado es hecho luego reaccionar con un yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 70ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora.
En la reacción 3 de la Preparación A, el compuesto de fórmula XIX es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI al tratar XIX con N-butil-litio, diisopropil-amiduro de litio o hidruro sódico a una temperatura de aproximadamente -78ºC, en presencia de un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano. El compuesto aniónico intermedio así formado es hecho luego reaccionar con (a) un haluro de alquilo o un haluro de bencilo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente de -78ºC, cuando R^{3} es alquilo o bencilo; (b) un aldehído o una cetona a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente de -78ºC, cuando R^{3} es alcoxilo; y (c) cloruro de zinc a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente de -78ºC, y el correspondiente compuesto organozíncico intermedio así formado es hecho luego reaccionar con un yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción resultante es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 70ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Alternativamente, el anión así formado es hecho reaccionar con oxígeno molecular para formar el correspondiente compuesto de 4-cloro-6-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVI, en la que R^{3} es hidroxilo.
En la reacción 1 de la Preparación B, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXII de acuerdo con un procedimiento análogo al anteriormente descrito en la reacción 3 de la Preparación A.
En la reacción 2 de la Preparación B, el compuesto de fórmula XXII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI de acuerdo con procedimientos análogos a los anteriormente descritos en las reacciones 1 y 2 de la Preparación A.
En la reacción 1 de la Preparación C, el compuesto 4-metilpiridina de fórmula XXXI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXX al alquilar primero XXXI con cloruro de bencilo en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como acetona. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 24 horas. El compuesto intermedio de piridinio así formado es luego reducido con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en presencia de un disolvente prótico polar, tal como metanol, etanol, agua o mezclas de los mismos. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 18 horas y 24 horas.
En la reacción 2 de la Preparación C, el compuesto de fórmula XXX es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXIX al tratar XXX con eterato de trifluoruro de boro en presencia de un agente reductor y un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas. El complejo intermedio así formado es luego alcalinizado con hidróxido sódico acuoso y es tratado después con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno u Oxone®, a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas.
En la reacción 3 de la Preparación C, el compuesto de fórmula XXIX es tratado con un agente oxidante, tal como óxido de cromo o complejo de dimetilsulfóxido, cloruro de oxalilo o SO_{3}-piridina, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y 3 horas, a temperatura ambiental. El compuesto cetónico intermedio así formado es luego tratado con una amina (R^{4}-NH_{2}) en presencia de un ácido, tal como ácido acético, a aproximadamente la temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano. El correspondiente compuesto imínico intermedio así formado es luego tratado con un agente reductor, tal como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, a temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas.
En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI, en la que R es bencenosulfonilo o bencilo, al tratar XVII con cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente de aproximadamente 30ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas.
En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XV al hacer copular XVI con una amina de fórmula HNR^{4}R^{5}. La reacción es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como terc-butanol, metanol o etanol, u otro disolvente orgánico de alto punto de ebullición, tal como dimetilformamida, trietilamina, 1,4-dioxano, o 1,2-dicloroetano, a una temperatura de entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC. Los tiempos de reacción típicos son de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 16 horas. Cuando R^{5} es un grupo heterocicloalquílico que contiene nitrógeno, cada nitrógeno debe ser protegido con un grupo protector, tal como bencilo. La eliminación del grupo protector de R^{5} es llevada a cabo bajo unas condiciones, apropiadas para ese particular grupo protector en uso, que no afectan al grupo protector R del anillo de pirrolo[2,3-d]pirimidina. Cuando el grupo protector de R^{5} es bencilo, su eliminación es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de hidrógeno y un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre carbono. El así formado grupo heterocicloalquílico R^{5} que contiene nitrógeno puede ser además hecho reaccionar con una diversidad de diferentes agentes electrófilos de fórmula II. Para la formación de ureas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como isocianatos, carbamatos y cloruros de carbamoilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia de una base, tal como carbonato sódico o potásico, a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 72 horas. Para la formación de amidas y sulfonamidas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente tal como cloruro de metileno, en presencia de una base, tal como piridina, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas. La formación de amidas puede ser también llevada a cabo haciendo reaccionar un ácido carboxílico con el grupo heteroalquílico en presencia de una carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en un disolvente, tal como cloruro de metileno, a temperaturas ambientales durante 12-24 horas. Para la formación de alquilos, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como ácidos, nitrilos, ésteres, \alpha-haloamidas y amidas \alpha,\beta-insaturadas, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente tal como metanol, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. La formación de alquilos puede ser también llevada a cabo haciendo reaccionar aldehídos con el grupo heteroalquílico en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente, tal como metanol, a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas.
En la reacción 3 del Esquema 1, la eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV, en la que R es bencenosulfonilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula I es llevada a cabo al tratar XV con una base alcalina, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, o un disolvente mixto, tal como alcohol/tetrahidrofurano o alcohol/agua. La reacción es llevada a cabo a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente de 30 minutos. La eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV, en la que R es bencilo, es llevada a cabo tratando XV con sodio en amoniaco a una temperatura de aproximadamente -78ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora.
En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV de acuerdo con un procedimiento análogo al anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
En la reacción 2 del Esquema 2, el compuesto de 4-amino-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV, en la que R es bencenosulfonato y Z es bromo o yodo, es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXIII haciendo reaccionar XXIV con (a) un ácido arilborónico, cuando R^{2} es arilo, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una cantidad catalítica de paladio (0) a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 70ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas; (b) alquinos, cuando R^{2} es alquinilo, en presencia de una cantidad catalítica de paladio (0) y yoduro de cobre (I), y un disolvente polar, tal como dimetilformamida, a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas; o (c) alquenos o estirenos, cuando R^{2} es vinilo o estirenilo, en presencia de una cantidad catalítica de paladio en dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 48 horas.
En la reacción 3 del Esquema 2, el compuesto de fórmula XXIII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XV de acuerdo con un procedimiento análogo al anteriormente descrito en la reacción 3 de la Preparación A.
En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I de acuerdo con un procedimiento análogo al anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
Los compuestos del presente invento que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la práctica es a menudo deseable aislar inicialmente el compuesto del presente invento de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, volver luego a convertir simplemente ésta en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir ésta última base libre en una sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los compuestos básicos de este invento por adición de ácido son fácilmente preparadas tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede además ser hecha precipitar de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición de un ácido mineral u orgánico apropiado a la disolución.
Los compuestos del presente invento que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales son preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de este invento son aquéllas que forman sales básicas atóxicas con los compuestos ácidos del presente invento. Dichas sales básicas atóxicas incluyen las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden ser fácilmente preparadas al tratar los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contenga los deseados cationes farmacológicamente aceptables y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden ser también preparadas mezclando entre sí disoluciones de los compuestos ácidos y del alcóxido del metal alcalino deseado en alcanoles inferiores y evaporando luego la disolución resultante hasta sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con objeto de asegurar la compleción de la reacción y la máxima producción del producto final deseado.
Las composiciones del presente invento pueden ser formuladas de un modo convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados para distribución continua.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco y sílice), agentes disgregativos (por ejemplo, almidón de patata y almidón-glicolato sódico) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden ser revestidas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsivos (por ejemplo, lecitina y goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos y alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, y ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo convencional.
Los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de infusión y técnicas de cateterismo convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, agua estéril exenta de agentes piretógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados en composiciones rectales tales como enemas para la retención y supositorios, que contienen, por ejemplo, bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao y otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos del invento son convenientemente distribuidos en forma de disolución o suspensión mediante un recipiente para pulverización por bomba que es apretado o accionado por el paciente, o como una presentación para pulverización de aerosoles a partir de un recipiente presurizado o de un nebulizador, con el uso de un agente propulsor adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada al proporcionar una válvula que distribuye una cantidad calibrada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla pulverulenta de un compuesto del invento y una base adecuada para polvos, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos del invento para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, la artritis reumatoide) es de 0,1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, la cual podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, el asma) en un ser humano adulto medio son dispuestas preferiblemente de modo que cada dosis o "chorro" calibrado de aerosol contenga de 20 \mug a 1.000 \mug del compuesto del invento. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 0,1 mg a 1.000 mg. Pueden realizarse varias administraciones al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8, proporcionándose, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulen el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, agentes que pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthocolone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona); y dichos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vía de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
El FK506 (Tacrolimus) se administra oralmente en una dosis de 0,10-0,15 mg/kg de peso corporal cada 12 horas dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de Tacrolimus en suero.
La ciclosporina A (formulación oral o intravenosa de Sandimmune®, o disolución oral o cápsulas de Neoral®) se administra oralmente en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 12 horas dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de ciclosporina A en sangre.
Los agentes activos pueden ser formulados para distribución continua de acuerdo con métodos bien conocidos por quienes tienen una experiencia media en la técnica. En las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397 pueden hallarse ejemplos de dichas formulaciones.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus quinasa 3 y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar trastornos o estados caracterizados por la Janus quinasa 3 es demostrada mediante los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo biológico Ensayo enzimático de JAK3 (JH1:GST)
En el ensayo de la quinasa JAK3 se utiliza una proteína que se expresa en células SF9 infectadas por baculovirus [una proteína de fusión de glutatión-S-transferasa (GST) y el dominio catalítico de la JAK3 humana], purificada por cromatografía de afinidad con glutatión-Sepharose. El sustrato para la reacción es poli-ácido glutámico-tirosina [PGT (4:1), referencia P0275 del catálogo de Sigma], dejado que se deposite como revestimiento durante la noche a 37ºC, en una concentración de 100 \mug/ml, sobre placas Nunc Maxi Sorp. La mañana después del revestimiento, se lavan tres veces las placas y se añade JAK3 a los pocillos, que contienen 100 \mul de tampón para quinasa (HEPES 50 mM, pH de 7,3, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM, + ATP 0,2 \muM + ortovanadato sódico 1 mM). Se deja que la reacción se desarrolle durante 30 minutos a temperatura ambiental y se lavan las placas tres veces más. Se cuantifica el nivel de tirosina fosforilada en un pocillo dado mediante un ensayo estándar de inmunosorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-linked immunosorption assay) en que se usa un anticuerpo anti-fosfotirosina (ICN PY20, referencia 69-151-1 del catálogo).
Inhibición de la proliferación de linfoblastos T humanos dependientes de IL-2
En esta exploración se mide el efecto inhibidor de los compuestos sobre la proliferación in vitro de linfoblastos T dependientes de IL-2. Puesto que la generación de señales a través del receptor de IL-2 requiere JAK3, los inhibidores celulares activos de JAK-3 deberían inhibir la proliferación de linfoblastos T dependientes de IL-2.
Las células para este ensayo son aisladas de sangre humana fresca. Después de la separación de las células mononucleares usando Accuspin System-Histopaque-1077 (referencia A7054 de Sigma), se aislan células T humanas primarias mediante selección negativa utilizando Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., referencia LK-50T del catálogo). Se cultivan las células T en una concentración de 1-2 x 10^{6} células/ml en Medio de cultivo [RPMI + suero de ternera fetal térmicamente inactivado al 10% (Hyclone, referencia A-1111-L del catálogo) + penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco)], y se provoca su proliferación mediante la adición de fitohemaglutinina A (10 \mug/ml; Murex Diagnostics, referencia HA 16 del catálogo). Después de 3 días a 37ºC en CO_{2} al 5%, las células son lavadas 3 veces en Medio de cultivo y son resuspendidas hasta una densidad de 1-2 x 10^{6} células/ml en Medio de cultivo más 100 Unidades de IL-2 recombinante humana (R&D Systems, referencia 202-IL del catálogo)/ml. Después de 1 semana, las células son dependientes de IL-2 y pueden mantenerse hasta 3 semanas alimentándolas dos veces a la semana con volúmenes iguales de Medio de cultivo + 100 Unidades de IL-2/ml.
Para analizar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la proliferación de células T dependientes de IL-2, las células dependientes de IL-2 son lavadas tres veces, resuspendidas en medio de cultivo y luego sembradas (50.000 células/pocillo/0,1 ml) en una placa de 96 pocillos de fondo plano para microtitulación (Falcon nº 353075). A partir de una disolución concentrada 10 mM del compuesto de ensayo en DMSO, se añaden diluciones al doble sucesivas del compuesto a pocillos triples, partiendo de 10 \muM. Después de una hora, se añaden 10 Unidades de IL-2/ml a cada pocillo de ensayo. Luego se incuban las placas a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 72 horas. Las placas son luego estimuladas con ^{3}H-timidina (18.500 Bq/pocillo; NEN, referencia NET-027A del catálogo) y son incubadas 18 horas más. Luego se recolectan las placas de cultivo con un aparato recolector de placas de 96 pocillos y, mediante cuenta con un contador de centelleo Packard Top Count, se determina la cantidad de ^{3}H-timidina que han incorporado las células en proliferación. Se analizan los datos trazando gráficamente el % de inhibición de la proliferación frente a la concentración del compuesto de ensayo. A partir de este gráfico se determina un valor de la concentración inhibitoria (\muM) correspondiente al 50% (IC_{50}; del inglés, inhibitory concentration).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos del presente invento, pero éste no se limita a los detalles de aquéllos. Los reactivos comerciales se utilizaron sin más purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS; del inglés, low resolution mass spectra) se registraron en un equipo Hewlett Packard 5989® utilizando ionización química (amonio), o en una plataforma de ionización química a presión atmosférica (APCI; del inglés, atmospheric pressure chemical ionization) de Fisons (o Micro Mass) en la que se usó una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1% como agente ionizante. "Temperatura ambiental" se refiere a 20-25ºC.
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Ejemplo 1 Furan-2-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
Método A
Cloruro de 1-bencil-4-metil-piridinio
Se añadieron 31 ml (0,268 moles) de cloruro de bencilo a una disolución agitada de 4-metilpiridina (26 ml/0,268 moles) en 70 ml de acetona. La mezcla resultante fue agitada a 50ºC durante 18 horas. Tras ser enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla de reacción fue filtrada, lavada con acetona y secada bajo presión reducida para obtener 38 g del compuesto del título. El producto de filtración fue concentrado bajo presión reducida para producir 5,6 gramos adicionales del compuesto del título (74% de rendimiento combinado). LRMS: 184.
Método B
1-bencil-4-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Se añadieron 16 gramos (0,427 moles) de borohidruro sódico en porciones, a lo largo de 25 minutos, a una disolución agitada del producto del Método A (38 gramos/0,171 moles) disuelto en 140 ml de etanol/agua (10:1) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 18 horas, tras lo cual se sofocó la reacción mediante la adición de 100 ml de agua. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó la torta de filtración con agua y acetato de etilo, y se concentraron los productos de filtración combinados bajo presión reducida para separar los compuestos orgánicos. El residuo fue diluido con agua (100 ml) y fue sometido 3 veces a extracción con 150 ml de acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} y fueron concentrados in vacuo hasta sequedad para obtener 32 gramos (100%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. LRMS: 188 (M+1).
Método C
1-bencil-4-metil-piperidin-3-ol
Se añadieron 21,4 gramos de NaBH_{4} a una disolución del producto del Método B (72,45 gramos/0,387 moles) disuelto en 240 ml de THF y se enfrió la mezcla a 0ºC. Luego se añadió gota a gota, a lo largo de 1,5 horas, una disolución de eterato de trifluoruro de boro (109,4 ml disueltos en 200 ml de THF). Tras la adición, se llevó la temperatura de la mezcla de reacción a la ambiental y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron gota a gota 29,3 ml de agua a lo largo de 15 minutos, lo que fue seguido de la adición gota a gota de hidróxido sódico 2 N (97,5 ml) a lo largo de 20 minutos. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 40 minutos y luego se llevó la temperatura de la mezcla a la ambiental. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30%; 97,5 ml), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excediera de 50ºC (aproximadamente 30 minutos). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos y fue luego enfriada a 0ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (97,5 ml) a lo largo de 5 minutos, se redujo in vacuo el volumen de la mezcla de reacción hasta su tercera parte y se ajustó el pH a 9-10 con hidróxido sódico 6 N (acuoso). La mezcla resultante fue sometida tres veces a extracción con éter dietílico, y las capas etéreas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4} y fueron sometidas a evaporación in vacuo hasta sequedad para obtener 65,32 gramos (79%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. LRMS: 206,1 (M+1).
Método alternativo: Se añadió NaBH_{4} (6,5 gramos/0,170 moles) a temperatura ambiental, bajo N_{2}, a una disolución del producto del Método B (18,7 gramos/0,1 moles) en THF (150 ml). Se enfrió la suspensión a 0ºC y se añadió lentamente BF_{3}\cdotOEt_{2} (15 ml, 16,8 gramos/0,118 moles) en THF (25 ml) a través de un embudo de adición. La velocidad de la adición fue lo suficientemente lenta para que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera por debajo de 0ºC. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora y a la temperatura ambiental durante 1,5 horas. Se volvió a enfriar la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió lentamente agua (50 ml) para destruir el borano en exceso. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 2 horas, lo que fue seguido de la adición de Oxone® (110 gramos/0,343 moles) en agua (500 ml) a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se agitó la mezcla durante la noche. Se sofocó la reacción mediante la adición de NaHSO_{3} sólido hasta que se destruyó todo el oxidante en exceso (papel de ensayo de KI/almidón); el pH de la mezcla de reacción era 1-2. Se sometió luego la mezcla de reacción 3 veces a extracción con 50 ml de acetato de etilo, se ajustó el pH de la capa acuosa a 12 con hidróxido sódico 6 N, y se sometió la capa acuosa a extracción con acetato de etilo (4 veces con 100 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada in vacuo para obtener 19,0 gramos (92%) del compuesto del título en forma de aceite. LRMS: 206,1 (M+1).
Método D
Sal de ácido tolueno-4-sulfónico y 1-bencil-4-metil-piperidin-3-ol
Se añadió (gota a gota) una disolución de monohidrato del ácido para-toluenosulfónico en 350 ml de acetona, a lo largo de 2 horas, a una disolución, agitada y enfriada a 0ºC, del producto del Método C (65,32 gramos/0,318 moles) disuelto en 175 ml de acetona y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1,5 horas. Se separó el precipitado por filtración y se lavó la torta de filtración con 90 ml de éter diisopropílico. Luego se secó el producto sólido in vacuo para obtener 58,55 gramos (100%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS: 378,5 (M+1).
Método E
1-bencil-4-metil-piperidin-3-ona
Se añadieron (gota a gota) 12,4 gramos de complejo de SO_{3}\cdotpiridina disueltos en 153 ml de dimetilsulfóxido, a lo largo de un periodo de 40 minutos, a una disolución, enfriada a 0ºC, del producto del Método D (9,8 gramos/0,026 moles) y 31,7 ml de diisopropiletilamina disueltos en 250 ml de diclorometano. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas a temperatura ambiental y luego se sofocó la reacción mediante la adición de 200 ml de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se eliminó el diclorometano in vacuo y se sometió cuatro veces el residuo acuoso restante a extracción con éter diisopropílico (150 ml). Las capas etéreas combinadas fueron lavadas cuatro veces con agua (100 ml), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas in vacuo hasta sequedad para obtener 3,81 gramos (72,97%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. LRMS: 204 (M+1).
Método F
(1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina
Se añadieron 2,2 ml de ácido acético a una disolución agitada del producto del Método E (3,81 gramos/0,019 moles) y 38 ml de metilamina 2,0 M en THF, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 1,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico [NaB(OAc)_{3}H; 7,94 gramos/0,038 moles] en forma sólida y se agitó la nueva mezcla a temperatura ambiental durante 18 horas. Se sofocó la reacción con ácido clorhídrico 2 N y se ajustó el pH de la mezcla a 1. Se lavó dos veces la mezcla de reacción con éter dietílico, se ajustó el pH de la capa acuosa a 12 con hidróxido sódico acuoso 6 N y luego se sometió tres veces la capa acuosa a extracción con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y sometidas a evaporación in vacuo hasta sequedad para obtener 3,51 gramos (87,75%) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo oscuro. LRMS: 219,1 (M+1).
Método G
(1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente cerrado, durante 4 días, una mezcla de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (2,4 gramos, 15,9 milimoles), preparada mediante el método de Davoll, J. Am. Chem. Soc. (1.960), 82, 131, el producto del Método F (1,7 gramos, 7,95 milimoles) y 10 ml de trietilamina. Después de enfriamiento a la temperatura ambiental y concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 3% en diclorometano) para obtener 1,0 gramos (38%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS: 336,1 (M+1).
Método H
Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Se añadieron 0,5 gramos de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50% de agua; Aldrich) al producto del Método G (0,7 gramos, 2,19 milimoles) disuelto en 15 ml de etanol y se agitó la mezcla resultante (Parr-Shaker) bajo una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa) a temperatura ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción filtrada a través de Celite fue concentrada in vacuo hasta sequedad, y el residuo fue purificado por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 5% en diclorometano) para obtener 0,48 gramos (90%) del compuesto del título. LRMS: 246,1 (M+1).
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Método I
[1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Se añadieron 40 mg (0,163 milimoles) del producto del Método H y 20 l de cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo a una disolución agitada de 1 ml de piridina y 9 ml de diclorometano, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 18 horas. Luego se sofocó la reacción mediante la adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se separó la capa orgánica y se sometió la capa acuosa a extracción con diclorometano. La capa de diclorometano fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y fue concentrada in vacuo hasta sequedad. El residuo fue purificado por PTLC (sílice; diclorometano/metanol, 10:1) para obtener 22 mg (32%) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro. LRMS: 416,5 (M+1).
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 2-297 se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 2 [1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 416.
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Ejemplo 3 (1-bencenosulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 386.
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Ejemplo 4 2-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-isoindol-1,3-diona
LRMS: 483.
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Ejemplo 5 (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico
LRMS: 463.
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Ejemplo 6 2-cloro-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 492.
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Ejemplo 7 4-cloro-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 492.
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Ejemplo 8 (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido furano-2-carboxílico
LRMS: 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 3-metoxi-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico
LRMS: 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 2,4-difluoro-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 3-cloro-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 3-fluoro-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 2-fluoro-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 4-fluoro-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-benzamida
LRMS: 457.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
LRMS: 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopentanocarboxílico
LRMS: 449.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Ciclopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico
LRMS: 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3-carboxílico
LRMS: 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona
LRMS: 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-3-il)-metanona
LRMS: 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico
LRMS: 427.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 2-ciclopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 328.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Éster terc-butílico del ácido 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-pirrolidina-1-carboxílico
LRMS: 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirrolidin-2-il-metanona
LRMS: 343.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Hidrocloruro de 1-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-pirrolidin-1-il)-etanona
LRMS: 385.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Furan-3-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona
LRMS: 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-fenil-metanona
LRMS: 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-fenil-etanona
LRMS: 364.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Hidrocloruro de 2-ciclopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 364.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Éster terc-butílico del ácido 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-pirrolidina-1-carboxílico
LRMS: 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Bencilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Fenilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 365.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Éster tetrahidro-furan-3-ílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 1-(4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-piperidin-1-il)-etanona
LRMS: 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 2-Ciclopentil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Ciclohexilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Trifluoroacetato de azetidin-3-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirrolidin-1-il-metanona
LRMS: 343.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Metil-fenil-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-morfolin-4-il-metanona
LRMS: 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Metil-(4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 323.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Metil-(4-metil-1-tiazol-2-il-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Piridin-3-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 (4-nitro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 (4-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Éster etílico del ácido 4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico
LRMS: 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-piperidin-1-il-metanona
LRMS: 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Metil-(4-metil-5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Metil-[4-metil-1-(pirrolidina-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 (3-nitro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Éster metílico del ácido 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico
LRMS: 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipi- ridinil-5'-carboxílico
LRMS: 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il}-metanol
LRMS: 353.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Metil-[4-metil-1-(piperidina-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 (3-ciano-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 (3,4-difluoro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Metil-[4-metil-1-(morfolina-4-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 (4-cloro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Metil-[4-metil-1-(6-metil-piridazin-3-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 (4-ciano-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Bifenil-4-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 441.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 (4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Éster bencílico del ácido metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-carbámico
LRMS: 501.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Ciclopropil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 314.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Ciclobutil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 328.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3-carboxílico
LRMS: 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Metil-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico
LRMS: 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (5,7-dicloro-1H-indol-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Ácido 4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-benzoico
LRMS: 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 (1-benzooxazol-2-il-4-metil-1-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 (1H-indol-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 (5-fluoro-1H-indol-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 (5-metoxi-3-metil-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 (5-cloro-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(5-nitro-benzofuran-2-il)-metanona
LRMS: 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 (5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-2-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 426.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 (4-hidroxi-piperidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 1-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-benzofuran-5-il)-etanona
LRMS: 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 1-(3-metil-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-1H-indol-5-il)-etanona
LRMS: 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 [1-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Éster terc-butílico del ácido (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-carbámico
LRMS: 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 3-(4-cloro-fenoxi)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
LRMS: 428.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Piridin-2-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Hidrocloruro de la amida del ácido 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-piperidina-4-carboxílico
LRMS: 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 (5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentanona
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 (3-hidroxi-ciclopentil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ciclohexanona
LRMS: 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ciclohexanona
LRMS: 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 (5-nitro-piridin-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ácido [4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-fenil]-acético
LRMS: 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Hidrocloruro de (4-amino-piperidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 (6-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 1-metil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-pirrolidin-2-ona
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 1-bencil-3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-pirrolidin-2-ona
LRMS: 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 (4-ciano-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-ciclohexanocarboxílico
LRMS: 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 (4-carbamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 (4-sulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 (5-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 (5,6-dicloro-benzotiazol-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 (4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Hidrocloruro de azetidin-1-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 365.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Éster etílico del ácido [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-acético
LRMS: 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Ácido [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-acético
LRMS: 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Benzotiazol-2-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Tiazol-2-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 [6-(2-dimetilamino-etilamino)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 N-(4-cloro-fenil)-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-acetamida
LRMS: 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 N,N-dimetil-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-acetamida
LRMS: 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 [6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 Éster terc-butílico del ácido {2-[5-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridin-2-iloxi]-etil}-carbámico
LRMS: 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 [6-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 425.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 (4-metilsulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 (4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 (5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Hidrocloruro de la (4-metilsulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 495.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Metil-[4-metil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 Éster terc-butílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 [4-(2-dimetilamino-etil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 457.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 (4-acetilsulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 486.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-fenil-etano-1,2-diona
LRMS: 378.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 Metil-[4-metil-1-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 353.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 Metil-[4-metil-1-(6-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 [1-(6-bencilamino-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 429.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 N,N-dimetil-N'-(6-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il)-etano-1,2-diamina
LRMS: 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 [1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 [1-(2-fluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 [1-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 [1-(4-cloro-pirimidin-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 353.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 Metil-[4-metil-1-(4-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 353.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 (3-metil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 (3-metil-isoxazol-4-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 412.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 Isoxazol-3-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 N-metil-3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propionamida
LRMS: 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-2-ona
LRMS: 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 Éster metílico del ácido {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-oxo-acético
LRMS: 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 (1-ciclohexilmetil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154 [1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 246.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 Éster metílico del ácido 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propiónico
LRMS: 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 (1-bencenosulfonilmetil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propano-1,2-diona
LRMS: 316.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 (6-sulfamoil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 (6-acetilamino-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 [4-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 515.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 (6-ciano-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 Piridin-2-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-sulfónico
LRMS: 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 [6-(pirrolidina-1-carbonil)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 2-imidazol-1-il-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 Metilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-carboxílico
LRMS: 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il}-morfolin-4-il-metanona
LRMS: 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169 Propilamida del ácido 5-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-piridina-2-carboxílico
LRMS: 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170 Amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
LRMS: 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo
LRMS: 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 [4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 [4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 514.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 [6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 [6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 2-imidazol-1-il-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 Isoxazol-3-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 (3-metil-isotiazol-5-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 Ácido 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
LRMS: 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 Metil-[4-metil-5'-(pirrolidina-1-sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 Metilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiri- dinil-5'-sulfónico
LRMS: 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida
LRMS: 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 N-terc-butil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida
LRMS: 472.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-pirazol-1-il-etanona
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 Metil-[4-metil-1-(5-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-sulfónico
LRMS: 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190 N-terc-butil-4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida
LRMS: 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 N-metil-2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-acetamida
LRMS: 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192 [1-(5-etanosulfonil-benzooxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 Metil-[4-metil-1-(5-metil-benzooxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194 (6-cloro-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 Metil-(4-metil-1-quinolein-2-il-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 Amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-sulfónico
LRMS: 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-pirrolidin-1-il-etano-1,2-diona
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 Metil-[4-metil-1-(4-metil-benzooxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-morfolin-4-il-etano-1,2-diona
LRMS: 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 (6-metanosulfonil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 (6-metanosulfonil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 Metil-[4-metil-1-(6-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 (6-metanosulfonil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 (6-metanosulfonil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 Metil-[4-metil-1-(6-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 Metil-[4-metil-1-(tolueno-3-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 Metil-[4-metil-1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 (1-benzotiazol-2-il-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 [1-(5,7-dimetil-benzooxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 Éster metílico del ácido 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-benzooxazol-6-carboxílico
LRMS: 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 Metil-[4-metil-1-(6-metil-benzooxazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 [1-(6-metoxi-benzooxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 Metil-[4-metil-1-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 [1-(5,7-dicloro-benzooxazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 [1-(6-cloro-piridina-3-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 [1-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 [1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-benzonitrilo
LRMS: 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 Fluoruro de 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-bencenosulfonilo
LRMS: 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-benzonitrilo
LRMS: 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanona
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 Metil-[4-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 [1-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 [1-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225 [1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 Metil-[4-metil-1-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 [1-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 Ácido 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-benzoico
LRMS: 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 [1-(6-cloro-piridina-3-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 [1-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 [1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-benzonitrilo
LRMS: 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 234 Fluoruro de 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-bencenosulfonilo
LRMS: 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235 2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-benzonitrilo
LRMS: 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanona
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 Metil-[4-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 [1-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239 [1-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 442.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 [1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 Metil-[4-metil-1-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242 [1-(3,5-bis-trifluorometil-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 [1-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 Ácido 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-benzoico
LRMS: 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 (3-fluoro-fenil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 Isotiazol-4-il-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiofen-3-il-metanona
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-metanona
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249 (5-metil-isoxazol-3-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 355.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(5-metil-tiofen-2-il)-metanona
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 (4-fluoro-fenil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252 Metil-[4-metil-1-(3-nitro-bencenosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 [1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254 (2-fluoro-fenil)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255 (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(2-metil-tiazol-4-il)-metanona
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazol-4-il-metanona
LRMS: 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258 (4-metil-isotiazol-5-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259 2,2-dimetil-5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-[1,3]dioxolan-4-ona
LRMS: 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 2-ciclopropil-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-acetamida
LRMS: 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-metanosulfonamida
LRMS: 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzonitrilo
LRMS: 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 Fluoruro de 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-bencenosulfonilo
LRMS: 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265 2,2-dimetil-5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-[1,3]dioxolan-4-ona
LRMS: 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 Éster bencílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida
LRMS: 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 [1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269 Éster 2-cloro-bencílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 Metil-[4-metil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona
LRMS: 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 2-(4-fluoro-fenoxi)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273 Éster 2,2,2-tricloro-etílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274 2-(2-cloro-fenoxi)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275 2-(3-cloro-fenoxi)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 2-metanosulfonil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 367.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 2-(1,1-dioxo-tetrahidro-1\textdollarI%6&-tiofen-3-il)-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 Metil-[4-metil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)-etanona
LRMS: 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280 2-hidroxi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
LRMS: 304.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-nitro-propan-1-ona
LRMS: 347.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-tiazolidina-2,4-diona
LRMS: 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 3-hidroxi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
LRMS: 318.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 N-(4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-metanosulfonamida
LRMS: 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 Éster 2,2-dimetil-propílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-(tiazolidina-3-sulfonil)-etanona
LRMS: 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287 (3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona
LRMS: 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-tiazolidin-2-ona
LRMS: 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 Éster prop-2-inílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 328.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290 (2-ciano-etil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291 (2-ciano-etil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292 Oxima de 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-ciclohexil}-etanona
LRMS: 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 Cianometil-metil-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 Éster isopropílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295 (2-ciano-etil)-metil-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
LRMS: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296 4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-piridin-1-ol
LRMS: 355.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297 {4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-acetonitrilo
LRMS: 285.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298 [1-(2-fluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
Método J
Se añadieron 154 \mul (? milimoles) de 2-fluoro-benzaldehído a una disolución del producto del Método H (50 mg, ? milimoles) disuelto en 5 ml de metanol. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 4 horas, tras lo cual se añadieron x mg (y milimoles) de cianoborohidruro sódico y se agitó la nueva mezcla a temperatura ambiental durante 18 horas. Se sofocó la reacción mediante la adición de 2 gotas de NaOH 1 N (acuoso) y se concentró la mezcla bajo presión reducida para eliminar el metanol. Se disolvió el residuo en cloroformo y se lavó la disolución con agua. La capa acuosa fue lavada de nuevo tres veces con cloroformo, y los extractos clorofórmicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4} y fueron concentrados in vacuo hasta sequedad. El producto crudo fue luego purificado por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 2,5% en cloroformo) para obtener 36 mg (47,5%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS: 372,4 (M+1).
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 299-324 se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 298.
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Ejemplo 299 (1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 336.
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Ejemplo 300 (1-furan-2-ilmetil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 [1-(4-metoxi-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 [1-(4-fluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303 Metil-(4-metil-1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 Metil-(4-metil-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 343.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305 Metil-(4-metil-1-piridin-2-ilmetil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 306 Metil-[4-metil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 (1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 336.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 (1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 336.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzonitrilo
LRMS: 361.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 [1-(3-fluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311 [1-(3-metoxi-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 Ácido 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico
LRMS: 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313 [1-(2-fluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 [1-(2,6-difluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 Metil-(4-metil-1-fenetil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316 [1-(2,3-difluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317 [1-(3,4-difluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318 [1-(4-metanosulfonil-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 414.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319 Metil-{4-metil-1-[4-(piperidina-1-sulfonil)-bencil]-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320 [1-(3,5-difluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 321 [1-(3-cloro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 322 [1-(3,5-difluoro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 [1-(3-cloro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324 [1-(3,5-dicloro-bencil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
LRMS: 405.

Claims (23)

1. Una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas o Janus quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I):
10
o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en que
R^{1} es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, acil (C_{1}-C_{6})-amino; alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) en que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco grupos que consisten en carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxialquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}-R^{16}N, R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); y un grupo de fórmula II
12
en la que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f, y g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; y
Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR- en que R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); o Z es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, acil (C_{1}-C_{6})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{12} es arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), en los que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno, deuterio, amino, halo, oxo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}), amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-ciano, alquil (C_{1}-C_{6})-carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-carboxilo, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilaminocarboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril (C_{6}-C_{10})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, aril (C_{6}-C_{10})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) y arilo (C_{6}-C_{10}), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos en R^{12} pueden estar adicionalmente sustituidos con de uno a tres grupos que consisten en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}), amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}) y heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}); y
cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), en los que los grupos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), y arilo (C_{6}-C_{10}); o cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cicloalcoxilo (C_{3}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, aril (C_{6}-C_{10})-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, aril (C_{6}-C_{10})-tio, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfinilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfinilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, heteroarilo (C_{5}-C_{9}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) o arilo (C_{6}-C_{10}), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxi-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), benciloxicarbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alcoxilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), carboxilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C_{5}-C_{9}), amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilo, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}), heteroarilo (C_{5}-C_{9}) o heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9});
con la condición de que R^{5} debe estar sustituido con el grupo de fórmula II,
junto con uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumab, muromonab-CD3, antitimocito globulina, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, prednisolona y dexametasona; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que R^{5} es heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados entre deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) y un grupo de fórmula II.
3. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
4. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es 0, f es 0, y g es 0.
5. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
6. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es -C(=N=ciano)-, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
7. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g es 1, y Z es -C(O)-O-.
8. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
9. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, g es 1, y Z es carbonilo.
10. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, y g es 0.
11. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
12. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
13. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 1, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
14. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
15. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
16. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
17. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
18. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 2, 3 ó 4, e es 1, Y es S(O)_{n}, f es 0, y g es 0.
19. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 2, 3 ó 4, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
20. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que R^{12} es arilo (C_{6}-C_{10}) o heteroarilo (C_{2}-C_{9}) en que el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos que consisten en hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-CO-NH-, amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-CO-NH-, heteroaril (C_{5}-C_{9})-amino-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, aril (C_{6}-C_{10})-sulfonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, y alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH-.
21. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
4-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-ilmetil}-bencenosulfonamida;
(4-sulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-nitro-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-tetrazol-1-il-etanona;
(4-metilsulfamoil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
ácido [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-acético;
5-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-tiazolidin-2,4-diona;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-tiazolidin-3-il-metanona;
metil-[4-metil-1-(5-nitro-tiazol-2-il)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster etílico del ácido [2-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-tiazol-4-il]-acético;
(4-metanosulfonil-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
tiazol-2-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-ciano-fenil)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-pirrolidin-1-il-metanona;
(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-amida del ácido furano-2-carboxílico;
{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-3-il)-metanona;
isoxazol-3-ilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(6-ciano-piridin-3-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
(4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
2-ciclopropil-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona;
ciclopentil-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-metanona;
\newpage
(3-metil-isoxazol-4-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
ácido [4-({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-fenil]-acético;
[1-(5-amino-tiazol-2-il)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-metil-isotiazol-5-il)-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-ciclopentanona; y
bencil-metil-amida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico.
22. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumab, muromonab-CD3, antitimocito globulina, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, prednisolona y dexametasona en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano.
23. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumab, muromonab-CD3, antitimocito globulina, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, prednisolona y dexametasona para su uso en tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano.
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