JP2007531744A - ６−アザインドール化合物 - Google Patents

６−アザインドール化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2007531744A
JP2007531744A JP2007506366A JP2007506366A JP2007531744A JP 2007531744 A JP2007531744 A JP 2007531744A JP 2007506366 A JP2007506366 A JP 2007506366A JP 2007506366 A JP2007506366 A JP 2007506366A JP 2007531744 A JP2007531744 A JP 2007531744A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
pyrrolo
hydrogen atom
pyridin
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2007506366A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007531744A5 (ja
Inventor
良昭 堀口
広士 井元
ウルフ、マーク、エイ．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2007531744A publication Critical patent/JP2007531744A/ja
Publication of JP2007531744A5 publication Critical patent/JP2007531744A5/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

式
Figure 2007531744

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；Ｒ４およびＲ５の一方は水素原子を、他方は、式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基等を示す］で示される化合物およびその塩は、優れたＩκＢキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などの医薬として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたＩκＢキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などの医薬として有用な６−アザインドール化合物に関する。
ＩκＢキナーゼ（本明細書中、ＩＫＫと略記することがある）は、ＩκＢをリン酸化する分子量９００キロダルトン以上のキナーゼ複合体であり、該複合体にはキナーゼサブユニットであるＩＫＫα（ＩＫＫ−１）、ＩＫＫβ（ＩＫＫ−２）、制御サブユニットＩＫＫγ（ＮＥＭＯ）などが含まれる。
ＩＫＫは、インスリン受容体基質であるＩＲＳ−１のセリン３１２等をリン酸化し、本来起こるべきＩＲＳ−１のチロシンのリン酸化を阻害すること（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７，ｐ．４８１１５（２００２））によって、インスリン抵抗性を惹起する。したがって、ＩＫＫ阻害剤は、２型糖尿病や肥満に見られるインスリン抵抗性を改善すると期待される。
また、ＩＫＫは、転写因子であるＮＦ−κＢのシグナル伝達系の一因子としても重要な寄与をしていることが知られている。ＮＦ−κＢは、通常は阻害たんぱく質であるＩκＢと結合して不活性型として細胞質内に存在しているが、ＩＫＫがＩκＢをリン酸化すると、これが引き金となってＩκＢのユビキチン化が起こり、さらにはＩκＢの分解が進行する。ＩκＢの分解にともなって遊離したＮＦ−κＢは、核内に移行して標的遺伝子の転写を活性化し、腫瘍壊死因子（Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ：ＴＮＦ）やＩＬ−１などの炎症性サイトカイン；ＩＣＡＭ−１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）などの細胞接着因子；およびシクロオキシゲナーゼＣＯＸ２（Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２）などの酵素の産生を促進する。このように、ＮＦ−κＢは、炎症や免疫応答に深く関わっている。ＩＫＫは、ＮＦ−κＢのサブユニットやヒストンをリン酸化することによっても、ＮＦ−κＢを活性化することが知られている。したがって、ＩＫＫ阻害剤は、ＮＦ−κＢの活性化を抑制し、自己免疫疾患（例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症）や炎症性疾患（例、変形性関節症、アテローム硬化症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症）、虚血性疾患などの予防または治療剤や免疫抑制剤として有用であると期待される。さらに、ＮＦ−κＢは、癌細胞において、抗アポトーシス因子や増殖因子として働いているため、ＮＦ−κＢの活性化を抑制するＩＫＫ阻害剤は、癌の予防または治療剤として有用であると期待される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，ｐｐ．２４１−２４６（２００１））。
一方、６−アザインドール化合物としては、以下の化合物が報告されている。
Figure 2007531744
本発明の目的は、優れたＩκＢキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などの医薬として有用な６−アザインドール化合物を提供することである。
本発明は
（１）式
Figure 2007531744
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基（ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない）を形成する）で示される基を示す。
ただし、Ｒ４が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は前記と同意義を示す）で示される基であり、かつＲ５が水素原子である場合を除く。］で表される化合物（ただし、
５−（ベンジルオキシ）−３−（３−エトキシ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノール；
３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム；
５−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール；
（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール；および
［２−（｛［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸を除く）またはその塩［本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある］；
（２）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（３）Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子、他方が式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸおよびＲ７は前記（１）記載と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ）；
（４）Ｒ４が水素原子、かつＲ５が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は前記（１）記載と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ）；
（５）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物（Ｉ）；
（６）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグと薬理学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬；
（７）哺乳動物に式
Figure 2007531744
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３’Ｒ１４’（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３’およびＲ１４’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３’およびＲ１４’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩［本明細書中、化合物（Ｉ’）と略記することがある］またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＩκＢキナーゼ阻害方法；
（８）哺乳動物に化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
（９）哺乳動物に化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法；
（１０）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグを含有してなるＩκＢキナーゼ阻害剤；
（１１）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病の予防または治療剤；
（１２）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグを含有してなる、炎症性疾患の予防または治療剤；
（１３）化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの、ＩκＢキナーゼ阻害剤の製造のための使用；
（１４）糖尿病の予防または治療剤の製造のための、化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの使用；
（１５）炎症性疾患の予防または治療剤の製造のための、化合物（Ｉ’）またはそのプロドラッグの使用；
などに関する。
以下、本明細書中で用いられる各記号の定義について詳述する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６で示される置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミジノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基などが挙げられる。
ここで、「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、
ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）；
ｂ）Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル）；
ｃ）Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル）；
ｄ）上記Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ジヒドロインデニル）；
ｅ）上記Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）；
ｆ）上記Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル、ビフェニル）；
ｇ）上記Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ７−１９アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル）；などが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、５ないし７員の複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、置換されていてもよい５ないし７員の複素環基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、置換されていてもよい複素環カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、置換されていてもよい複素環カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド基、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド基（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミド）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド基（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、５ないし６員複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ）などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい５ないし７員の複素環基」における「５ないし７員の複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の複素環基などが挙げられる。該５ないし７員の複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−，２−または３−ピロリジニル）；イミダゾリジニル（例、１−，２−，４−または５−イミダゾリジニル）；イミダゾリニル（例、２−または４−イミダゾリニル）；ピラゾリジニル（例、２−，３−または４−ピラゾリジニル）；ピペリジニル（例、１−，２−，３−または４−ピペリジニル）；ピペラジニル（例、１−または２−ピペラジニル）；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；チオモルホリニルなどの５ないし７員の非芳香族複素環基；および
チエニル（例、２−または３−チエニル）；フリル（例、２−または３−フリル）；ピロリル（例、１−，２−または３−ピロリル）；イミダゾリル（例、１−，２−または４−イミダゾリル）；チアゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリル）；オキサゾリル（例、２−，４−または５−オキサゾリル）；イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）；イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）；ピリジル（例、２−，３−または４−ピリジル）；ピラゾリル（例、１−，３−または４−ピラゾリル）；ピラジニル（例、２−ピラジニル）；ピリミジニル（例、２−，４−または５−ピリミジニル）；ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）；オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）；チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル；１，２，４−チアジアゾール−３−イル）；トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−１−イル；１，２，３−トリアゾール−４−イル；１，２，４−トリアゾール−１−イル；１，２，４−トリアゾール−３−イル）；テトラゾリル（例、１−または５−テトラゾリル）；ピラニル（例、２−、３−または４−ピラニル）などの５ないし７員の芳香族複素環基が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル）などが挙げられる。具体例としては、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環カルボニル基」における「複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル（例、２−テノイル、３−テノイル）、フロイル（例、２−フロイル、３−フロイル）、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、インドリルカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環カルバモイル基」における「複素環カルバモイル基」としては、例えば、モルホリノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、ピリジルカルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル）、チエニルカルバモイル（例、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル）、インドリルカルバモイルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）などが挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド基（例、アセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミド）などが挙げられる。具体例としては、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい５ないし７員の複素環基」、「置換されていてもよい複素環カルボニル基」および「置換されていてもよい複素環カルバモイル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基（例、カルバモイルメチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、Ｃ７−１９アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド基（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、５または６員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド基」としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
Ｒ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含む、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
ここで、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の芳香族複素環基などが挙げられる。該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニルなどの単環式芳香族複素環基；および
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミドなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基などが挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基などが挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの単環式非芳香族複素環基；および
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
上記「非芳香族複素環基」の中でも、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの含窒素非芳香族複素環基（好ましくは単環式含窒素非芳香族複素環基）が好ましい。
「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」としては、前記「置換されていてもよい５ないし７員の複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、例えば−ＣＯＲ１５，−ＣＯ−ＯＲ１５，−ＳＯ２Ｒ１５，−ＳＯＲ１５，−ＰＯ（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）［Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって水素原子、炭化水素基または複素環基を示す］などが挙げられる。
Ｒ１５またはＲ１６で示される「炭化水素基」としては、Ｒ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」において例示した「炭化水素基」が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１９アラルキル基などである。
Ｒ１５またはＲ１６で示される「複素環基」としては、Ｒ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」において例示した「複素環基」が挙げられる。該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどである。
該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基；Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）等が挙げられる。
アシル基の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル）、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、芳香族複素環カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）などが挙げられる。
Ｒ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば
（１）Ｒ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」；および
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）およびＣ７−１９アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基；
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が２個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有している５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１９アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基である。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）等が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）等が挙げられる。
Ｒ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えばＲ１等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」は、好ましくは「ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１９アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および芳香族複素環基から選ばれる置換基」でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基である。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）等が挙げられる。
置換されていてもよいメルカプト基の好適な例としては、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ）、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１９アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６で示される置換基は、好ましくはハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基などである。ここで、置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ７−１９アラルキルアミノ基などが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、好ましくは水素原子である。
Ｒ４およびＲ５の一方は水素原子を、他方は、
１）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基（ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない）を形成する）で示される基を示す。
Ｒ７で示される置換基としては、前記Ｒ１等として例示したものが用いられる。なかでも、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが好ましい。Ｒ７で示される置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ７−１９アラルキル基または単環式芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル）である。
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０で示される「炭素原子を介して結合する基」としては、例えば前記Ｒ１等として例示した、シアノ基、アミジノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基などが挙げられる。ただし、該「置換されていてもよい複素環基」は、炭素原子を介して結合する基に限る。また、該「置換されていてもよいアシル基」は、−ＣＯＲ１５または−ＣＯ−ＯＲ１５（Ｒ１５は前記と同意義を示す）に限る。
Ｒ８またはＲ９で示される「炭素原子を介して結合する基」は、好ましくは、
（１）アミジノ基；
（２）ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、５ないし７員の複素環基（好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（好ましくは、フェニルカルバモイル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド基、５ないし７員の複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）Ｃ７−１９アラルキル基；
（４）炭素原子を介して結合し、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、２−または３−ピロリジニル；２−、３−または４−ピペリジニル）；
（５）カルバモイル基；などである。
Ｒ１０で示される「炭素原子を介して結合する基」は、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（３）Ｃ７−１９アラルキル基；
（４）炭素原子を介して結合する複素環基（好ましくは、２−または３−チエニル；２−または３−フリル；２−、３−または４−ピリジル）；などである。
Ａｒで示される芳香族基としては、例えばＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、芳香族複素環基などが挙げられる。該芳香族複素環基としては、前記Ｒ１等として例示した「置換されていてもよい複素環基」において例示したものが用いられる。
なかでも、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、５または６員芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル）などが好ましい。
Ｈｅｔで示される「窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ１等として例示した「置換されていてもよい複素環基」のうち、窒素原子を介して結合する基が挙げられる。
なかでも、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニルまたは４−チオモルホリニルが好ましい。
Ｒ１２で示される炭化水素基としては、例えば前記Ｒ１等として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」において例示したものが用いられる。
なかでも、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）などが好ましい。
Ｒ１３またはＲ１４で示される「置換されていていもよい炭化水素基」、「置換されていていもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記Ｒ１等として例示したものが用いられる。
ここで、「置換されていていもよい炭化水素基」は、好ましくは５ないし７員の複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ７−１９アラルキル基である。
「置換されていていもよい複素環基」は、好ましくはＣ７−１９アラルキル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい単環式非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）である。
「置換されていてもよいアシル基」は、好ましくはＣ１−６アルコキシ−カルボキサミド基などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）または芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、ニコチノイル、イソニコチノイル）である。
Ｒ１３およびＲ１４が隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環基（ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない）」における含窒素複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環基が挙げられる。該含窒素複素環基の好適な例としては、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニルなどが挙げられる。
該含窒素複素環基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」は、好ましくは１−ピペリジニルなどである。
式（Ｉ）において、（１）Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子、他方が式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸおよびＲ７は前記と同意義を示す）で示される基である化合物；および
（２）Ｒ４が水素原子、かつＲ５が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は前記と同意義を示す）で示される基である化合物；が好ましい。
式（Ｉ’）中、Ｒ１３’およびＲ１４’は、これらが隣接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」における含窒素複素環基がオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基であってもよいという点を除いて、Ｒ１３およびＲ１４と同意義を示す。
化合物（Ｉ’）は、好ましくは化合物（Ｉ）である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子；
Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子、他方が、式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７で示される基；
ＸがＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９；
Ｒ８およびＲ９が、同一または異なって（１）水素原子；（２）アミジノ基；（３）ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、５ないし７員の複素環基（好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド基、５ないし７員の複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；（４）Ｃ７−１９アラルキル基；（５）炭素原子を介して結合し、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、２−または３−ピロリジニル；２−、３−または４−ピペリジニル）；または（６）カルバモイル基；かつ
Ｒ７が（１）水素原子；または（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ７−１９アラルキル基または単環式芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル）；である化合物。
［化合物Ｂ］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子；
Ｒ４が水素原子；
Ｒ５が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で示される基；かつ
Ｒ１０が（１）水素原子；（２）Ｃ１−６アルキル基；（３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；（４）Ｃ７−１９アラルキル基；または（５）炭素原子を介して結合する複素環基（好ましくは、２−または３−チエニル；２−または３−フリル；２−、３−または４−ピリジル）；である化合物。
化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ’）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のプロドラッグと同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）およびそのプロドラッグ（以下、「本発明化合物」ということもある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
前記医薬組成物の剤形の例としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
本発明化合物は、優れたＩκＢキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＩκＢキナーゼ阻害作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
ここで、ＩκＢキナーゼとしては、ＩＫＫα（ＩＫＫ−１）、ＩＫＫβ（ＩＫＫ−２）、制御サブユニットＩＫＫγ（ＮＥＭＯ）などが挙げられる。
また、本発明化合物は、ＮＦ−κＢ阻害（転写阻害）作用、ＴＮＦ−α阻害（産生阻害）作用なども有する。
本発明化合物は、例えば、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防または治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防または治療剤；動脈硬化の予防または治療剤；耐糖能異常［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防または治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能異常から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、***症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（２型糖尿病、耐糖能異常およびインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧および微量アルブミン尿の内、少なくとも２つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、変形性脊椎炎、変形性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、自己免疫疾患（例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症）、ウィルス性疾患（例、サイトメガロウィルス性肺炎、アデノウィルス性感冒、結膜炎、後天性免疫不全症候群、ぶどう膜炎）、血管内膜肥厚、多発性硬化症、アテローム硬化症、アルツハイマー症、網膜症等の異常血管増殖を伴った疾患、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群、骨癌性疼痛等の代謝性骨疾患、移植前臓器保存時の臓器の劣化、内臓肥満症候群などの予防または治療剤としても用いることができる。また、本発明化合物は、免疫抑制剤としても用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部の量で用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１など）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）、ＧＩ−２６２５７０、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＤＲＦ−２５９３、ＢＭ−１３．１２５８、ＫＲＰ−２９７、Ｒ−１１９７０２、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ＢＭＳ−２９８５８５、ＢＭ−１３−１２５８、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ／αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳ−０２１）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ＨＳＤ１阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５等に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）などが挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生（ｎｅｕｒａｎｅｇｅｎｅｓｉｓ）促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）およびアポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））等が挙げられる。
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ ０６７１、ＮＩＰ−１２１）およびクロニジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ＨＳＤ１阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＬＴ−９６２）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌由来成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または併用薬剤の投与量を低減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｉ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
また、各工程において得られる化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
一方、各工程において得られる化合物は、単離せずに、該化合物を含む反応混合物をそのまま次の反応に用いてもよい。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がヒドロキシメチル基である化合物（Ｉ−１）；化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がホルミル基である化合物（Ｉ−２）；化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ１０ＣＨ（ＯＨ）−である化合物（Ｉ−３）；化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ１０ＣＯ−である化合物（Ｉ−４）；化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ１０Ｃ（＝ＮＯＲ８）−である化合物（Ｉ−５）；および化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ１０Ｃ（＝ＮＮＨＲ９）−である化合物（Ｉ−６）は、例えば以下のＡ法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
Figure 2007531744
 ［式中、Ｒ１１は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を、その他の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（ＩＩ）を還元反応に付して化合物（Ｉ−１）を製造し、該化合物（Ｉ−１）を酸化反応に付して化合物（Ｉ−２）を製造し、該化合物（Ｉ−２）を有機金属試薬と反応させて化合物（Ｉ−３）を製造し、該化合物（Ｉ−３）を酸化反応に付して化合物（Ｉ−４）を製造し、該化合物（Ｉ−４）を化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ−５）を製造する。あるいは、該化合物（Ｉ−４）を化合物（ＩＶ）と反応させて化合物（Ｉ−６）を製造する
（工程１）
本工程では、化合物（ＩＩ）を還元反応に付して化合物（Ｉ−１）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常、約０．５〜約２０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
（工程２）
本工程では、化合物（Ｉ−１）を酸化反応に付して化合物（Ｉ−２）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、通常、約０．５〜約２０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
（工程３）
本工程では、化合物（Ｉ−２）に有機金属試薬を反応させて化合物（Ｉ−３）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
有機金属試薬としては、式：ＨａｌＭｇＲ１０（Ｈａｌはハロゲン原子（例、塩素、臭素）を、Ｒ１０は前記と同意義を示す）で示されるグリニャール試薬、式：ＬｉＲ１０（記号は前記と同意義）で示される有機リチウム試薬などが挙げられる。該有機金属試薬は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機金属試薬の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、通常、約０．５〜約２０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−１００〜約１５０℃、好ましくは約−８０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
（工程４）
本工程では、化合物（Ｉ−３）を酸化反応に付して化合物（Ｉ−４）を製造する。本反応は前記工程２と同様にして行われる。
（工程５）
本工程では、化合物（Ｉ−４）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ−５）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
化合物（ＩＩＩ）としては、例えばヒドロキシルアミン、Ｎ−アルキルヒドロキシルアミンまたはその塩が挙げられる。ここで、塩としては、例えば塩酸塩、しゅう酸塩などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；エタノール、メタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸などの脂肪族カルボン酸類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して、通常、約１〜約２０モル当量、好ましくは約２〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
本反応は、酸あるいは中和剤の存在下に行ってもよい。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。該中和剤としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの塩基が挙げられる。
（工程６）
本工程では、化合物（Ｉ−４）と化合物（ＩＶ）とを反応させて化合物（Ｉ−６）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
化合物（ＩＶ）としては、例えばアミノグアニジン、セミカルバジドおよびその塩が挙げられる。ここで、塩としては、例えば塩酸塩、酢酸塩などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記工程５において例示したものが用いられる。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して、通常、約１〜約２０モル当量、好ましくは約１．２〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
本反応は、酸あるいは中和剤の存在下に行ってもよい。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。該中和剤としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの塩基が挙げられる。
上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
例えば、化合物（ＩＩ）においてＲ１１がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ６が水素原子である化合物（ＩＩ’）は、以下のＢ法あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
Figure 2007531744
 ［式中、Ｒ１１’はＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（Ｖ）をシュウ酸エステルおよびカリウム塩と反応させて化合物（ＶＩ）を製造し、該化合物（ＶＩ）を酸性条件下で還元反応に付して化合物（ＩＩ’）を製造する。
（工程１）
本工程では、化合物（Ｖ）をシュウ酸エステルおよびカリウム塩と反応させて化合物（ＶＩ）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、カリウム塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
シュウ酸エステルとしては、式（ＣＯ２Ｒ１１’）２（記号は前記と同意義）で表される化合物が用いられ、その具体例としては、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルなどが挙げられる。
カリウム塩としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシドなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；エタノール、メタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
シュウ酸エステルの使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、約１〜約２０モル当量、好ましくは約１．２〜約１０モル当量である。
カリウム塩の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、約１〜約２０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
（工程２）
本工程では、化合物（ＶＩ）を酸性条件下で還元反応に付して化合物（ＩＩ’）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は常法に従い、還元剤および酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛などが挙げられる。
酸としては、例えば、酢酸、塩酸などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記Ａ法の工程５において例示したものが用いられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常、約１〜約２０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
酸の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約２０モル当量である。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
上記Ｂ法により得られる化合物（ＩＩ’）を、さらに加水分解反応に付すことにより、Ｒ６及びＲ１１が水素原子である化合物（ＩＩ）を製造することができる。ここで、加水分解反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。
上記Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）およびシュウ酸エステルは、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
例えば、化合物（ＩＩＩ）は、以下のＣ法あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
Figure 2007531744
 ［式中の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（ＶＩＩ）をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を製造し、該化合物（ＶＩＩＩ）をメチルヒドラジンと反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する。
（工程１）
本工程では、化合物（ＶＩＩ）をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、通常、約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、通常、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約４０時間である。
（工程２）
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ）をメチルヒドラジンと反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；エタノール、メタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
メチルヒドラジンの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、通常、約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約４０時間である。
上記Ｃ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＨｅｔ−ＣＯ−である化合物（Ｉ−７）；およびＲ４が水素原子であり、Ｒ５がＡｒ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−である化合物（Ｉ−７’）は、例えば以下のＤ法あるいはこれに準ずる方法によって製造される。
Figure 2007531744
 ［式中の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ１１が水素原子である化合物（ＩＩ−１）を化合物（ＩＸ）と反応させて、化合物（Ｉ−７）を製造するか、あるいは、化合物（ＩＩ−１）を化合物（ＩＸ’）と反応させて、化合物（Ｉ−７’）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、その塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＸ）および化合物（ＩＸ’）の使用量は、化合物（ＩＩ−１）に対して、通常約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ−１）に対して、通常約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
縮合剤として、前記カルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を添加することにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、前記リン酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
上記縮合促進剤および有機アミン性塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−１）に対して、通常約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．３〜約３モル当量である。
反応温度は、通常、約−３０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約６０時間である。
上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ−１）、化合物（ＩＸ）および化合物（ＩＸ’）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ１３Ｒ１４ＮＣＨ２−である化合物（Ｉ−８）は、例えば以下のＥ法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
Figure 2007531744
 ［式中の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（Ｉ−２）を化合物（ＩＸ’’）と反応させて、化合物（Ｉ−８）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記Ａ法の工程１において例示したものが用いられる。
化合物（ＩＸ’’）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、通常約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対し、通常、約０．５〜約２０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
上記Ｅ法で原料化合物として用いられる化合物化合物（ＩＸ’’）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ７ＣＨ（ＮＨ２）−である化合物（Ｉ−１０）；および化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ７ＣＨ（ＮＨＣＯＲ１５）−である化合物（Ｉ−１１）は、例えば以下のＦ法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
Figure 2007531744
 ［式中の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ７Ｃ（＝ＮＯＨ）−である化合物（Ｉ−９）を還元反応に付して化合物（Ｉ−１０）を製造し、該化合物（Ｉ−１０）を化合物（Ｘ）と反応させて化合物（Ｉ−１１）を製造する。
（工程１）
本工程では、化合物（Ｉ−９）を還元反応に付して化合物（Ｉ−１０）を製造する。本反応は前記Ａ法の工程１と同様にして行われる。
（工程２）
本工程では、化合物（Ｉ−１０）を化合物（Ｘ）と反応させて化合物（Ｉ−１１）を製造する。本反応は前記Ｄ法と同様にして行われる。
上記Ｆ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−９）は、例えば前記Ａ法あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。また、化合物（Ｘ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ−５）においてＲ８が炭素原子を介して結合する基である化合物（Ｉ−５’）は、例えば以下のＧ法あるいはこれに準ずる方法によっても製造される。
Figure 2007531744
 ［式中、Ｌは脱離基を、Ｒ８’は炭素原子を介して結合する基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｌで示される脱離基としては、ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；Ｃ１−６アルキル基（例：メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ）およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）；アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）などが挙げられる。
本法では、化合物（Ｉ−９）を化合物（ＸＩ）と反応させて化合物（Ｉ−５’）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＩ）および塩基の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、通常、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
上記Ｇ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ５がＲ１０ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ６がＲ１５ＳＯ２−である化合物（Ｉ−１２）；および化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素原子であり、Ｒ５がＲ１０ＣＨ（ＯＨ）−である化合物（Ｉ−１３）は、例えば以下のＨ法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
Figure 2007531744
 ［式中の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）を反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を製造し、該化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶ）を反応させて化合物（Ｉ−１２）を製造し、該化合物（Ｉ−１２）を水酸化物イオンと反応させて化合物（Ｉ−１３）を製造する。
（工程１）
本工程では、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）を反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；およびリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記Ｇ法において例示したものが用いられる。
化合物（ＸＩＶ）および塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対し、通常、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−１００〜約１５０℃、好ましくは約−８０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
（工程２）
本工程では、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶ）を反応させて化合物（Ｉ−１２）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；およびリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられる。これらの塩基は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記Ｇ法において例示したものが用いられる。
化合物（ＸＶ）および塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、通常、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−１００〜約１５０℃、好ましくは約−８０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
（工程３）
本工程では、化合物（Ｉ−１２）を水酸化物イオンと反応させて化合物（Ｉ−１３）を製造する。本反応は自体公知の方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
水酸化物イオンとしては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記Ａ法の工程１において例示したものが用いられ得る。
水酸化物イオンの使用量は、化合物（Ｉ−１２）に対し、通常、約１〜約５０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
上記Ｈ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がＲ１０ＣＨ（ＯＨ）−である化合物（Ｉ−１５）；化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がＲ１０ＣＯ−である化合物（Ｉ−１６）；および化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がＲ１０Ｃ（＝ＮＯＲ８）−である化合物（Ｉ−１７）；および化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がＲ１０Ｃ（＝ＮＮＨＲ９）−である化合物（Ｉ−１８）は、例えば以下のＩ法あるいはこれに準ずる方法によって製造できる。
Figure 2007531744
 ［式中の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（Ｉ−１４）と有機金属試薬を反応させて化合物（Ｉ−１５）を製造し、該化合物（Ｉ−１５）を酸化反応に付して化合物（Ｉ−１６）を製造し、該化合物（Ｉ−１６）を化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ−１７）を製造する。あるいは、該化合物（Ｉ−１６）を化合物（ＩＶ）と反応させて化合物（Ｉ−１８）を製造する。
（工程１）
本工程では、化合物（Ｉ−１４）と有機金属試薬を反応させて化合物（Ｉ−１５）を製造する。本反応は前記Ａ法の工程３と同様にして行われる。
（工程２）
本工程では、化合物（Ｉ−１５）を酸化反応に付して化合物（Ｉ−１６）を製造する。本反応は前記Ａ法の工程４と同様にして行われる。
（工程３）
本工程では、化合物（Ｉ−１６）を化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ−１７）を製造する。本反応は前記Ａ法の工程５と同様にして行われる。
（工程４）
本工程では、化合物（Ｉ−１６）を化合物（ＩＶ）と反応させて化合物（Ｉ−１８）を製造する。本反応は前記Ａ法の工程６と同様にして行われる。
上記Ｉ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−１４）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１１アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジルなど）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１１アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）などが挙げられる。
また、これらの保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法または分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば水和物）であっても、無溶媒和物であってもよく、これらはいずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物（Ｉ）も化合物（Ｉ）に包含され得る。
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：幅広いシングレット、Ｊ：カップリング定数
また、参考例および実施例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号：１
以下の参考例１ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：２
以下の参考例１ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：３
以下の参考例２ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：４
以下の参考例２ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
参考例１Ａ ヒトＩＫＫβ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＩＫＫβ遺伝子のクローニングは、ヒト白血球ｃＤＮＡ（クロンテック；商品名：ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を鋳型とし、Ｍｅｒｃｕｒｉｏ Ｆ．らが報告（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７８，８６０−８６６（１９９７））しているＩＫＫβ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット：
ＩＫＫＢ−Ｕ：５’−ＣＡＡＡＧＣＴＡＧＣＡＴＧＡＧＣＴＧＧＴ ＣＡＣＣＴＴＣＣＣＴ ＧＡＣ−３’（配列番号：１）および
ＩＫＫＢ−Ｌ：５’−ＣＡＡＡＧＧＴＡＣＣＴＴＡＣＴＴＧＴＣＧＴＣＡＴＣＧＴＣＴＴＴＧＴＡＧＴＣＧＧＡＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＴＧＣ−３’（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲはＬＡ ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造）添付のプロトコールに従って行った。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＩＫＫβ遺伝子を含む２．３ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｎｈｅ ＩおよびＫｐｎ Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｎｈｅ ＩおよびＫｐｎ Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＩＫＫＢを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、目的の配列と一致していた。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＩＫＫＢを調製した。
参考例２Ａ ヒトＩκＢα遺伝子のクローニング
ヒトＩκＢα遺伝子のクローニングは、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（クロンテック，商品名：ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を鋳型とし、Ｈａｓｋｉｌｌ，Ｓ．らが報告（Ｃｅｌｌ，６５，１２８１−１２８９，（１９９１））しているＩκＢα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット：
ＩＫＢ−Ｕ：５’−ＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＴＴＣＣＡＧＧＣＧＧＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＣ−３’（配列番号：３）および
ＩＫＢ−Ｌ：５’−ＡＡＡＣＣＣＧＧＧＴＣＡ ＧＡＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＴＣＣＴＴ−３’（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法によりＩκＢαのＮ末５４アミノ酸をコードする遺伝子を増幅することにより行った。
ＰＣＲはＰｆｕ ＤＮＡポリメラーゼ（ストラタジーン）添付のプロトコールに従って行った。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＩκＢα遺伝子を含む１８３ｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳｍａＩで消化し、プラスミドｐＧＥＸ４Ｔ−１（アマシャム・ファルマシア・バイオテク社）の４．９ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＳｍａＩ断片へ挿入して、プラスミドｐＧＥＩＫＢを得た。
参考例３Ａ 活性型ＩＫＫβの調製
Ｓｆ−２１細胞（インビトロジェン）を１０％牛胎児血清を含む１５０ｍｌ Ｓｆ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地（インビトロジェン）に１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように播種した後、２７℃で２４時間培養した。得られる培養液に、参考例１Ａで得られた組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＩＫＫＢを１５０μｌ添加した後、細胞をさらに６０時間培養した。培養液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）して細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を１回洗浄した。細胞を１０ｍｌの細胞溶解緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１％ ＴｒｉｔｏｎＸ，１３０ｍＭ 塩化ナトリウム，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，２５ｍＭ β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ベーリンガー），１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、３０秒間処理を４回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕懸濁液を遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）し、得られる上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ Ｍ２ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｇｅｌ（シグマ社）を用いて、活性型ＩＫＫβを精製した。
参考例４Ａ 組換え型ＩκＢαの調製
参考例２Ａで得られたプラスミドｐＧＥＩＫＢを大腸菌ＪＭ１０９（東洋紡）に形質転換し、アンピシリン耐性株ｐＧＥＩＫＢ／ＪＭ１０９を取得した。ｐＧＥＩＫＢ／ＪＭ１０９株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含む１５０ｍｌのＬＢ培地（１０ｇ／ｌトリプトン，５ｇ／ｌイーストエキストラクト，１０ｇ／ｌ塩化ナトリウム）で一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で培養した。培養液１５ｍｌを新鮮なＬＢ培地１５０ｍｌに添加し、３７℃２時間２００ｒｐｍで培養後、１ｍＭ ＩＰＴＧ（和光純薬工業）を添加して培地をさらに６時間培養した。培養液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心して菌体を回収し、ＰＢＳで洗浄後、菌体を−８０℃で凍結させた。細胞を１５ｍｌの細胞溶解緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ含有ＰＢＳ，１ｍＭ ＡＰＭＳＦ）に懸濁した後、ＳＯＮＩＦＩＥＲ４５０（ＢＲＡＮＳＯＮ）を用いて氷水中で懸濁液を超音波処理して細胞を破砕した。細胞の破砕液を遠心分離（１４０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）し、得られる上清から、Ｒｅｄｉｐａｃｋ ＧＳＴ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク社）を用いてＧＳＴ−ＩκＢα融合蛋白質を精製後、ＮＡＰ−２５カラム（アマシャム・ファルマシア・バイオテク社）を用いて脱塩処理した。
他に言及されない限り、試薬および溶媒は供給業者から入手したままで使用した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴スペクトルは、プロトンについては３００ＭＨｚで、炭素については７５ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶ ３００分光計で得た。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与え、カップリング定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用し、溶媒ピークを炭素スペクトルの参照ピークとして使用した。赤外線スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ４７０（ＡＴＲ）分光計で得た。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ １００大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）質量分析器、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ−５０００質量分析器（ＣＩ）またはＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析器で得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ａｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレートを用いて実施し、紫外（ＵＶ）光、ヨウ素またはエタノール中２０重量％のリンモリブデン酸によって可視化した。ＨＰＬＣ分析を、２２３ｎｍのＵＶ検出を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用して得た（方法Ａ、ＢおよびＤ）。分取ＨＰＬＣを、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）ガードカラム（６０×２１．２ｍｍ）および２２３ｎｍのＵＶ検出を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（２５０×２１．２ｍｍ）を使用して実施した（方法Ｃ）。
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
参考例１
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
ジエチルエーテル（５５ｍＬ）中のカリウムエトキシド（６．５６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）不均質溶液に、シュウ酸ジエチル（１０．６ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。微弱発熱反応が起こった。５分間撹拌後、均質な黄色溶液が生じたが、１０分後に不均質黄色スラリーが観察された。ジエチルエーテルリンス（２３ｍＬ）とともに、固体の２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１３．４５ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加えたところ、暗色沈殿物とともに暗紫色溶液が生じた。混合物を室温で一晩撹拌した（２１時間）。固形沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで完全にすすぎ、風乾して、カリウム（１Ｚ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−オラート（１９．８ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、収率８１％）を橙色固体として得た。粗製生成物を、さらなる精製又は同定に供すことなく、直接用いた。
カリウム（１Ｚ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−オラート（１９．８ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を酢酸（９０８ｍＬ）に溶解させ、溶液を鉄粉（１４．６ｇ、２８０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、一晩撹拌した（１８．５時間）。ＴＬＣ分析が出発物質の消費を示したので、反応混合物を珪藻土を通してろ過し、触媒を除去した。ろ液を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン（約４００ｍＬ）で処理し、シリカプラグを通してろ過した。塩化メチレンで溶出して不溶性物質を除去し、さらに塩化メチレン／酢酸エチル（５０：５０）で溶出することで、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１０．３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、収率７２％）を、濃縮後、黄色固体として得た：Ｒｆ０．８０（シリカゲル，５０：５０ ヘキサン／酢酸エチル）；ｍｐ １５２−１５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２４［Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．６分。
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．６４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．７ｍＬ）及びメタノール（６．８ｍＬ）に溶解した。混合物に３Ｎ ＫＯＨ（２．８５ｍＬ）を加えた。室温で一晩（１５．５時間）撹拌後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を水に溶解した。この水溶液を６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性（ｐＨ３）にした。ろ過によって沈殿物を回収した。沈殿物をメタノールに溶解し、濃縮乾固することで、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、９４％）を黄色粉末として得た：ｍｐ ２１０−２１４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９５［Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．２分。
参考例２
Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（参考例１に記載の調製物）（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、フェノール（５００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシラミン（１．１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を密封チューブ中で混合し、１００℃で６時間加熱した。反応チューブを室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させることにより、５３８ｍｇの暗褐色粘性オイルを得た。粘性オイルをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、７−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（２１８ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、７４％）をオフホワイトの粉末として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．６５−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７８［Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ＋Ｈ］＋。
７−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、２ｍｏｌ％）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で水素雰囲気下、混合した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土のパッドを通すことでろ過して触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物（１６９ｍｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ 塩化メチレン中メタノール、１４００ｍＬ）で精製することにより、Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、５０％）を微細な白色針状晶として得た：ｍｐ ２９８−３０１℃，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．６５−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４４［Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２分。
参考例３
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１．０６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、ジベンジルアミン（２．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６８４ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、層分離した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、２−（ジベンジルアミノ）−４−メチル−３−ニトロピリジン（１．５３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、７５％）を放っておくと凝固する鮮黄色オイルとして得た：Ｒｆ０．５２（６７：３３ ヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４５（４Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１６−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３４（６Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３４［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋。
Ｎ２下のジエチルエーテル（４ｍＬ）中のカリウムエトキシド（３９１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のスラリーを、激しく撹拌しながら０℃まで冷却した。シュウ酸ジエチル（０．６３ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分撹拌した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の２−（ジベンジルアミノ）−４−メチル−３−ニトロピリジン（１．５２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温までゆっくりと加熱しながら１６時間撹拌し、その間に沈殿物が生じた。固体を焼結ガラスフリット上で回収し、さらにジエチルエーテルで数回すすいだ。固体をバイアルに移し、減圧下３０℃で２時間乾燥して、カリウム（１Ｚ）−１−［２−（ジベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−オラート（１．６３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、７６％）を淡橙色固体として得た。本生成物を、精製又は同定することなく、直接用いた。
カリウム（１Ｚ）−１−［２−（ジベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−オラート（１．６３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２１ｍＬ）に溶解し、鉄粉（８５１ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理した。本混合物を３．５時間６０℃まで温め、室温まで冷却した。スラリーを珪藻土を通してろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（９０２ｍｇ、６８％）を黄褐色固体として得た：Ｒｆ０．５５（シリカゲル，６７：３３ ヘキサン／酢酸エチル）；ｍｐ １２０−１２３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９１（４Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８６［Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．７分。
参考例４
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（参考例３）（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）の混合物を２時間還流した。混合物を、１Ｍ塩酸を加えることにより中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、２２％）を薄褐色無定形固体として得た。さらなる物質（３４８ｍｇ、７５％；全収率９７％）を母液から得た：Ｒｆ０．０１（シリカゲル，酢酸エチル）；ｍｐ １１４−１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８−７．３５（１２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５８［Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．７分。
参考例５
５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
トルエン（１３．１ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（５．４４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びジベンジルアミン（５．０４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（５．５８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。還流下、窒素雰囲気下で３６時間撹拌した後、反応混合物をろ過して炭酸ナトリウムを除去した。ろ液を濃縮して、粗製物質を淡橙色オイルとして得た。粗製オイルを塩化メチレンに溶解し、２Ｎ ＨＣｌで処理した。生じた沈殿物をろ取し、廃棄した。ろ液を２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、酸性層を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮することで２−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロ−４−メチルピリジン（８．９７ｇ、１０２％理論値）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５３（３Ｈ，ｓ），４．８５（４Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３７（１０Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ）。
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のカリウムエトキシド（２．２１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下でシュウ酸ジエチル（３．５７ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応は微弱発熱反応を呈し、反応混合物を２０分間撹拌した。不均質混合物は均質な橙色溶液となり、次いで、不均質濃スラリーとなり、撹拌を停止した。別の容器にて、２−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロ−４−メチルピリジン（８．７６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１４．３ｍＬ）で希釈し、懸濁液を得た。この懸濁液を上記で得られたスラリーに加えた。混合物をガラス棒を用いて手で撹拌し、次いで、２０分間超音波処理して、濃黒色不均質溶液を生じた。反応混合物を一晩、窒素雰囲気下で放置した。生じた固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルですすぐことで、カリウム（１Ｚ）−１−［２−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリジン−４−イル］−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−オラート（９．５ｇ、７６％）を深紅固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８２（４Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（１１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。
酢酸（１５１．４ｍＬ）中のカリウム（１Ｚ）−１−［２−（ジベンジルアミノ）−５−ニトロピリジン−４−イル］−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−オラート（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、鉄粉（２．４３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を約１００ｍＬ容量に濃縮した。濃縮物を、素早く攪拌している水（約２００ｍＬ）に注いだ。沈殿物が観察された。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、固体が溶解するまで混合物を撹拌した。層分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた抽出液を希ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液は暗赤色であった。そこで、活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０，１．２０ｇ）を溶液に加えた。珪藻土を通してろ過した後、ろ液を濃縮乾固し、暗褐色の固体を得た。固体をトルエン（約７５ｍＬ）中で３０分間超音波処理した。室温で一晩放置した後、固体をろ過により回収し、トルエンですすぐことで、５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．８０ｇ、１９％）を黄色固体として得た。さらに母液を操作することにより、さらなる物質を得た（０．１９ｇ、５％）：ｍｐ １６９−１７４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７５（４Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２１−７．２７（１０Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８６［Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２０．１分。
参考例６
Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド及び溶媒としてエタノールを用いて、実施例２７に記載された手順に従って、Ｎ−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として調製した：ｍｐ ２２０−２２４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２−２．１８（８Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３０［Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．１分。
参考例７
２−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メチル］アミン二塩酸塩（１０３ｍｇ、２８６μｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（３０ｍｇ、１０ｍｏｌ％ Ｐｄ）をメタノール（３ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。触媒を珪藻土のパッドを通してろ過して除去し、メタノール、次いで塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させることにより、粗いオフホワイトの固体を１０２ｍｇ得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；９３：７ 塩化メチレン／メタノール）で精製することにより、２−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４１ｍｇ、１９４μｍｏｌ、６８％）をオフホワイトの粉末として得た：ｍｐ １４２−１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１７（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２０９［Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．５分。
参考例８
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール（実施例９７）を用いて、参考例１３に記載された手順に従って、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（３７９ｍｇ、７８％）を黄色固体として調製した：Ｒｆ０．４８（９０：１０ 塩化メチレン／メタノール）；ｍｐ ２１８−２２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２３［Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２分。
参考例９
３−（アミノオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシピロリジン（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏＬ）、ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で撹拌した。５時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製することにより、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ、９５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０４（２Ｈ，ｓ），２．１１−２．１７（１Ｈ，ｓ），３．３０−３．４９（４Ｈ，ｓ），４．４４−４．４５（１Ｈ，ｍ）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．９０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の氷***液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（０．９６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。３日後、ＴＨＦの大部分を減圧下除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜５０：５０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することで、３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ、５２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．２０（１Ｈ，ｓ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．９５−５．００（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８７（４Ｈ，ｍ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）氷***液に、メチルヒドラジン（０．７０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌反応混合物をゆっくりと周囲温度まで温めた。２時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を残渣に加え、超音波処理の補助で固体が形成し、これを真空ろ過により回収した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜２５：７５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、３−（アミノオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、７６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．２７（１Ｈ，ｍ），５．３７。
参考例１０
４−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例９の調製のために記載された手順に従って、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＮ−ヒドロキシフタルイミドとを反応させることによって、４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、７２％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４４（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）。
参考例９の調製のために記載された手順に従って、４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルヒドラジンで脱保護することにより、４−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、７３％）を琥珀色オイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
参考例１１
３−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例９の調製のために記載された手順に従って、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＮ−ヒドロキシフタルイミドとを反応させることによって、３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、５７％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）。
参考例９の調製のために記載された手順に従って、３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルヒドラジンで脱保護することにより、３−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、７３％）をオフホワイトのろう状固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７６（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（１．５Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（０．５Ｈ，ｍ），３．３７−５．４７（２Ｈ，ｍ）。
参考例１２
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
テトラヒドロフラン（１４．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ溶液２．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０．５時間後、塩化ベンゼンスルホニル（０．７９ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。周囲温度まで混合物を一晩ゆっくりと温めた。反応混合物を２％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．２ｇ、８０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５９−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５９［Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
参考例１３
フェニル［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ溶液１．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を−２５℃で滴下した。０．５時間後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．２４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を１０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、フェニル［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（１５５ｍｇ、３７％）をエナンチオマーの混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６５［Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９１．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．５分。
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のフェニル［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（９．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）混合物を加熱還流した。２０時間後、反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２〜９９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製することにより、フェニル［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン（１．７ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ １４５−１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６３［Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９９．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１８．２分。
参考例１４
［２−（アミノオキシ）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（２．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で撹拌した。１７時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製することにより、（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、６６％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４２−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）氷***液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（３．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。２日後、ＴＨＦの大部分を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することで、［２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、７９％）を黄色オイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７４−７．８５（４Ｈ，ｍ）。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：２、９０ｍＬ）中の［２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）氷***液に、メチルヒドラジン（３．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。１．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）を加え、生じた白色固体を真空ろ過で回収した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜３５：６５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、［２−（アミノオキシ）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、９０％）を黄色オイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４４−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．４４−５．７７（２Ｈ，ｍ）。
参考例１５
４−［（アミノオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）氷***液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。１８時間後、生じた沈殿物を真空ろ過で回収した。固体をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製することにより、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（８００ｍｇ、２２％）を黄色オイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０３（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８６（４Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ〜９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製以外は、参考例１４に記載された手順に従って、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンをメチルヒドラジンで脱保護し、４−［（アミノオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（１８９ｍｇ、５０％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（２Ｈ，ｓ），５．９８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
参考例１６
２−［（アミノオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール塩酸塩（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）氷***液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。撹拌反応混合物を周囲温度まで温めた。１日後、ＴＨＦの大部分を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製することにより、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２４０ｍｇ、６．５％）を得、これを直接次の反応に用いた。
イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２、１：３ ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）による精製以外は、参考例１４の調製のために記載された手順に従って、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンをメチルヒドラジンで脱保護し、２−［（アミノオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（５１ｍｇ、４５％）を琥珀色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５３（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｓ）。
参考例１７
［２−（アミノオキシ）エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）による精製以外は、参考例１４に記載された手順に従って、２−（イソプロピルアミノ）エタノールを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、（２−ヒドロキシエチル）イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７０ｍｇ、２５％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．３０−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜５０：５０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製以外は、参考例１４に記載された手順に従って、（２−ヒドロキシエチル）イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＮ−ヒドロキシフタルイミドとを反応させ、［２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ、５７％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５−１．２０（６Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４８−３．５０（２Ｈ，ｓ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２８（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８５（４Ｈ，ｍ）。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２〜９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製以外は、参考例１４に記載された手順に従って、［２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルヒドラジンで脱保護し、［２−（アミノオキシ）エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２２ｍｇ、７２％）を黄色オイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
参考例１８
２−（アミノオキシ）アセトアミド
炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３７ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（３．０ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−ブロモアセトアミド（２．７９ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、素早く攪拌している水に注ぎ、沈殿した固体をろ過により回収し、乾燥することで、２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］アセトアミド（２．０ｇ、４９％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６３（２Ｈ，ｓ），７．８５−７．８８（４Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２１［Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
メチルヒドラジン（２．１６ｍｌ、４０．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２：８、１００ｍＬ）中の２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］アセトアミド（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。固体を塩化メチレンで粉砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた固体をＳＣＸ−２を用いて精製することで、２−（アミノオキシ）アセトアミド（２２０ｍｇ、２７％）を淡黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０（２Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
参考例１９
２−（アミノオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例１８に記載された手段に従って、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（４７０ｍｇ、１１％）を黄色固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８５（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．８０−７．８８（４Ｈ，ｍ）。
参考例１８に記載された手段に従って、２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドから、２−（アミノオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４７ｍｇ、７１％）を黄色固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１−２．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），６．３３（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
参考例２０
２−（アミノオキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド
参考例１８に記載された手段に従って、２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミドを用いて、２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミド（２．９ｇ、５３％）を黄色固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８９（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．９３（６Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９７［Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
参考例１８に記載された手段に従って、２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］−Ｎ−フェニルアセトアミドから、２−（アミノオキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（５７０ｇ、３５％）を黄色固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２９（２Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １６７［Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
参考例２１
７−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手段に従って、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールを用いて、７−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１１．３ｍｇ、７％）をオフホワイトの固体として調製した：ｍｐ２１８−２２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．８９（６Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３００［Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）９７．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．６分。
参考例２２
［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
実施例１３７に記載された手段に従って、市販の４−ピリジンカルボキサルデヒドを用いて、［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール（２６９ｍｇ、４８％）を黄褐色の固体として調製した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカ、１〜１８％ 塩化メチレン中メタノール）を用いて精製を行った：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．６０（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．６７（６Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３１−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５２（２Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６６［Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋。
実施例１
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（参考例１に記載の調製物）（２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１部ずつ加えた。反応混合物を、４時間、０℃に保ち、次いで水（１００μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）、および水（１００μｌ）を連続的に加えることによってクエンチした。酢酸エチルで十分に洗浄しながら、混合物を珪藻土のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させることにより、１８４ｍｇの粗製黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０ ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１５７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、８４％）を、オフホワイトの粉末として得た：Ｒｆ０．３０（シリカゲル，７０：３０ ヘキサン／酢酸エチル）；ｍｐ １８５−１８７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．９４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８３［Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２０分間かけてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ １００：０〜０：１００，１０分間維持，溶媒に０．０５％ ＴＦＡを添加）９５．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．１分。
実施例２
Ｎ−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（参考例１）（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。撹拌溶液にベンジルアミン（０．１１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＴＬＣ分析により、反応が完了するまで６５℃で撹拌した。粗製反応混合物を、素早く攪拌している水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×）および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機抽出液をろ過し、濃縮することで、Ｎ−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２７％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ ２１７−２２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４５−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８６［Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．３分。
実施例３
７−クロロ−２−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２に記載された手順に従って、モルホリンを用いて、７−クロロ−２−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、５０％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ １７０−１７１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７３−３．９３（８Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６６［Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．７分。
実施例４
７−クロロ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、２−（アミノメチル）ピリジンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（９１ｍｇ、６２％）を、黄色固体として調製した：ｍｐ １７７−１８３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７４（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８１−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８７［Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９分。
実施例５
７−クロロ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、３−ピコリルアミンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（４９ｍｇ、３３％）を、黄色固体として調製した：ｍｐ １８９−１９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６５（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４０−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８４−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８７［Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．９分。
実施例６
７−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、４−（アミノメチル）ピリジンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（６８ｍｇ、４６％）を、黄色固体として調製した：ｍｐ＞３４０℃，明確な融解は観察されなかった；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６７（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４８−８．５０（２Ｈ，ｍ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８７［Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．１分。
実施例７
７−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、フルフリルアミンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（２−フリルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、４５％）を、褐色の固体として得た：ｍｐ ２０５−２０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６０（２Ｈ，ｓ），６．２３−６．３８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７６［Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．４分。
実施例８
７−クロロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、２−チオフェンメチルアミンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（４６ｍｇ、３０％）を、黄色固体として調製した：ｍｐ １７９−１８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７８（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９２［Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．３分。
実施例９
Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルアミン塩酸塩
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（実施例１３８）（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた。エチルアミン（０．２３ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を加えた。２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固した（５０ｍｇ、５２％粗製）。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸（０．２４ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理することにより、Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルアミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４２％）を、オフホワイトの粉末として得た：ｍｐ ２４２−２４５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１０［Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２０分間かけてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ ７５：２５〜０：１００，１０分間維持）９４．５％，ｔＲ＝８．０分。
実施例１０
Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン塩酸塩
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（実施例１３８）（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた。メチルアミン（０．２３ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を加えた。２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固した（２９ｍｇ、３２％粗製）。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸（０．１５ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理することにより、Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、９．３μｍｏｌ、２０％）を、オフホワイトの粉末として得た：ｍｐ ２６４−２６６℃ 分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８５（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９６［Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２０分間かけてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ ７５：２５〜０：１００，１０分間維持）８８．２％，ｔＲ＝８．０分。
実施例１１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］アミン塩酸塩
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（実施例１３８）（１０２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解させた。ベンジルアミン（７０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発乾固した（１２４ｍｇ、８１％粗製）。粗製物質をアセトニトリルに溶解させ、塩酸（０．４６ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理することにより、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］アミン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、６１％）を、オフホワイトの粉末として得た：ｍｐ ２０１−２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３５（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７２［Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２０分間かけてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ ９０：１０〜０：１００，１５分間維持，溶媒に０．０５％ ＴＦＡを添加）＞９９％，ｔＲ＝１１．１分。
実施例１２
２−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２に記載された手順に従って、１−アセチルピペラジンを用いて、２−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、１２％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ １７９−１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．１５（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８７（８Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．６分。
実施例１３
７−クロロ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２に記載された手順に従って、ピロリジンを用いて、７−クロロ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７９ｍｇ、６０％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ １５２−１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９８−２．０７（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５０［Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９３．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．４分。
実施例１４
７−クロロ−２−（４−チオモルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２に記載された手順に従って、チオモルホリンを用いて、７−クロロ−２−（４−チオモルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７６ｍｇ、５４％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ ６２−７２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．６７−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．９１−４．１３（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８２［Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９４．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．０分。
実施例１５
Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルアミン塩酸塩
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（実施例１３８）（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（４５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた。４時間後、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１部で加えた。さらに２時間後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶解させ、１Ｎエーテル性塩酸で塩化した。沈殿物をろ過により回収し、アセトニトリルから結晶化することにより、Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−シクロペンチルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、３０％）を、白色固体として得た：ｍｐ ２４１−２４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５０［Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９分。
実施例１６
Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−フリルメチル）アミン塩酸塩
実施例１５に記載された手順に従って、フルフリルアミンを用いて、Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−フリルメチル）アミン塩酸塩（５６ｍｇ、４１％）を、オフホワイトの粉末として調製した：ｍｐ ９８−１０１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４４（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６２［Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．９分。
実施例１７
Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン塩酸塩
実施例１５に記載された手順に従って、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンを用いて、Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン塩酸塩（２２ｍｇ、１６％）を、オフホワイトの粉末として調製した：ｍｐ １４６−１５０℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９５［Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．１分。
実施例１８
Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミン塩酸塩
実施例１５に記載された手順に従って、２−（アミノメチル）ピリジンを用いて、Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミン塩酸塩（１２ｍｇ、８％）を、白色粉末として調製した：ｍｐ １７６−１７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ４＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７分。
実施例１９
７−クロロ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２に記載された手順に従って、１−メチルピペラジンを用いて、７−クロロ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１３．４ｍｇ、９％）を、黄色固体として調製した：ｍｐ ２３０−２３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．８７（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７９［Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）８８．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１０．９分。
実施例２０
７−クロロ−Ｎ−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、２−アミノピリジンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１１．５ｍｇ、８％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ ９４−１０２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１６−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２６−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４分。
実施例２１
７−クロロ−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、３−アミノピリジンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（４９ｍｇ、３５％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ＞３２０℃（融解は観察されなかった）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．９４−８．９５（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．２分。
実施例２２
７−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２に記載された手順に従って、４−アミノピリジンを用いて、７−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（２４ｍｇ、１７％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ＞３２０℃（融解は観察されなかった）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８７−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４５−８．４７（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）９９．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．４分。
実施例２３
１−ベンジル−４−［Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］ピペリジン塩酸塩
実施例１５に記載された手順に従って、１−ベンジル−４−アミノピペリジンを用いて、１−ベンジル−４−［Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］ピペリジン塩酸塩（３０ｍｇ、１７％）を、白色の結晶性固体として調製した：ｍｐ ２９５−３１０℃ 分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５５［Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．６分。
実施例２４
７−クロロ−２−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩
実施例１５に記載された手順に従って、ピペリジンを用いて、７−クロロ−２−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（５３ｍｇ、４０％）を、オフホワイトの結晶性固体として調製した：ｍｐ ２４０−２４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０−２．０５（６Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５０［Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．９分。
実施例２５
Ｎ−フェニル−２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド
実施例１２８に記載された手順に従って、２−（アミノオキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（参考例２０）を用いて、Ｎ−フェニル−２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド（２５ｍｇ、８％）を、白色固体として調製した：Ｒｆ０．４５（９０：１０ 塩化メチレン／メタノール）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７１［Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．７分および１７．８分。
実施例２６
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（実施例１３８）（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍの臭化フェニルマグネシウム（３．８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間撹拌後、さらにＥｔ２Ｏ中３．０Ｍの臭化フェニルマグネシウム（０．９２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮により粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（０．９７ｇ、６７％）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．９９（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５９［Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８分。
実施例２７
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）中の７−クロロ−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４）（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、６０℃まで温めた。撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウム（スパチュラチップ、触媒量）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１５分以内にパラジウムブラックの形成が観察された。６０℃で２時間撹拌後、加熱浴を取り除き、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。粗製反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮により、Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（０．０１５ｇ、２５％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ ２３０−２３６ Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７３（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９５．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．７分。
実施例２８
Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２７に記載された手順に従って、７−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例６）を用いて、Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１０ｍｇ、３０％）を、黄色固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６６（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９２．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．２分。
実施例２９
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
塩化メチレン（６４ｍＬ）中の（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（実施例２６）（０．８３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．３５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩（２０ｈ）撹拌した。粗製反応混合物を珪藻土を通してろ過し、塩化メチレンですすいだ。濃縮することにより、（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン（０．６８ｇ、８２％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ １５２−１５３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５５−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．９９−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５７［Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２５．０分。
実施例３０
Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２７に記載された手順に従って、７−クロロ−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１）を用いて、Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１０ｍｇ、６０％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ ２７０−２９０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２２−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３９［Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９５．２％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．１分。
実施例３１
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）オキシム二塩酸塩
塩基処理がないこと以外は、実施例１２８に記載された手順に従って、２−［（アミノオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（参考例１６）から、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）オキシム二塩酸塩（７９．５ｍｇ、５１％）を、異性体の混合物（ＨＰＬＣ分析により７４．６：２４．７）として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４７（０．６Ｈ，ｓ），５．６１（１．４Ｈ，ｓ），６．７２（０．３Ｈ，ｓ），７．０８（０．７Ｈ，ｓ），７．５０−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），８．１０（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１９（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３１（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ），９．０８（０．３Ｈ，ｓ），９．２９（０．７Ｈ，ｓ），１３．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１５．０７（３Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８［Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３および１３．４分。
実施例３２
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（チエン−３−イル）メタノン
実施例１３７に記載された手順に従って、市販の３−チオフェンカルボキサルデヒドを用いて、［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（チエン−３−イル）メタノール（１２１ｍｇ、４７％）を、黄褐色の固体として調製した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル；２０〜１００％ ヘキサン中酢酸エチル）により精製を行った：ｍｐ １５７−１６０℃ 分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．７５（８Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７１［Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．１分。
実施例１３７に記載された手順に従って、［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（チエン−３−イル）メタノールから、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（チエン−３−イル）メタノール（１４９ｍｇ、９８％）を、黄褐色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．０７（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）。
実施例１３７に記載された手順に従って、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（チエン−３−イル）メタノールから、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（チエン−３−イル）メタノン（９０ｍｇ、６１％）を、黄褐色の固体として調製した：ｍｐ １７８−１８１℃ 分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１−８．５３（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２９［Ｃ１２Ｈ８Ｎ２ＯＳ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．２％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．１分。
実施例３３
２−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２７に記載された手順に従って、７−クロロ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例１３）および溶媒としてエタノールを用いて、２−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２２ｍｇ、４６％）を、オフホワイトの固体として調製した：ｍｐ ２６０−２７５℃ 分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９８−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１６［Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９３．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１０．３分。
実施例３４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メチル］アミン二塩酸塩
トルエン（４．７ｍＬ）中の（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン（実施例２９）（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブズおよびベンジルアミン（０．４２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩（１９時間）加熱還流した。反応混合物を熱ろ過してモレキュラーシーブズを除去し、シーブズを酢酸エチルですすいだ。ろ液を濃縮して、中間体イミン（１．３ｇ、９４％）を粘性橙色オイルとして得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４６［Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３＋Ｈ］＋。
粗製イミン中間体（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１８．３ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下に置き、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。水素化ホウ素ナトリウムの添加が完了したとき、氷／水浴を取り除き、反応混合物を一晩（１８時間）撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、生成物を２Ｎ ＨＣｌ（３×）で抽出した。合わせた抽出液を酢酸エチルで洗浄した。酸性抽出液を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮することで、黄色泡状物を得た。粗製泡状物をメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌを加えた。混合物を濃縮乾固した後、酢酸エチルで粉砕した。固体をろ過により回収して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メチル］アミン二塩酸塩（０．８０ｇ、５２％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ １７０−１８５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．２１−４．４１（２Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．７１（１０Ｈ，ｍ），７．９７−８．１４（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ３４８［Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８８．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．６分。
実施例３５
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン（実施例２９）（１．０９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（１５．４ｍｇ、３ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を水素雰囲気下で６０℃で８時間、次いで室温でさらに１６時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させて、１．３ｇの粗製橙色固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜１０％ 塩化メチレン中メタノール、１４００ｍＬ）で精製することにより、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（１９６ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、２１％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ ２４５−２４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２３［Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４分。
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンは、他の方法によっても調製された。
ＥｔＯＨ（１３５ｍＬ）中のフェニル［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン（参考例１３）（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および１０％ ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を加熱還流した。１４時間後、混合物を減圧下濃縮し、大部分のＥｔＯＨを除去した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル中で粉砕することにより、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（１．１４ｇ、８３％）を得た。
実施例３６
３−フリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム 二塩酸塩
３−フリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例１３７）（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び［２−（アミノオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で混合した。１Ｍエーテル性塩化水素を用いて、混合物のｐＨを約４に調整し、反応混合物を１２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１８％ ジクロロメタン中メタノール）による精製によって、２−［［［（３−フリル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、４５％）を黄色固体として生成した。
２−［［［（３−フリル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ジクロロメタン；メタノール、続いて、８９：９：１ ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム）による精製によって、オイルとしてアミンを生成した。アミン（４６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に取り、０℃まで冷却した。エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液１ｍＬ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を４５℃の真空オーブン中で１２時間乾燥して、３−フリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム 二塩酸塩（１８ｍｇ、収率５１％）を褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．８７（０．６０Ｈ，ｓ），６．９６（０．４０Ｈ，ｓ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８７（０．６０Ｈ，ｓ），８．１５−８．３７（２．４Ｈ，ｍ），９．０６（０．４０Ｈ，ｓ），９．２３（０．６０Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７１［Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９３．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．３分。
実施例３７
７−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（参考例３）（６３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）ピリジン（３．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、ちょうど１００℃で７２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配５０〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、７−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（３６４ｍｇ、４９％）を、橙色固体として得た：Ｒｆ０．０８（７５：２５ 酢酸エチル／ヘキサン）；ｍｐ １０５−１０８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８９（４Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４８［Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．０２分。
実施例３８
７−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（参考例３）（６３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および２−（チエニルメチル）アミン（２．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、ちょうど１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配５〜１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、７−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、３％）を、白色固体として得た：ｍｐ １５２−１５４℃；；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８８（４Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．９５−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５３［Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５ＯＳ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．９６分。
実施例３９
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンオキシム
エタノール（３．６ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）（１６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。ＴＣＬ分析がケトンの消費を示すまで、反応混合物を還流下加熱した。混合物を濃縮乾固した。残渣を水で処理し、残りの固体をろ過により回収することで、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンオキシムの主要な一方の異性体（７５．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４４％）を、黄色固体として得た。水性ろ液を塩化メチレン（３×）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することで、オキシムの異性体の約１：１混合物（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４２％）を、黄色固体として得た。
異性体Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．６５（７Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
異性体Ｂ：ｍｐ １３２−１４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．６３（７Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｄ），９．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３８［Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．９３、１５．２４分。
実施例４０
１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン二塩酸塩
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンオキシム（実施例３９）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、ＴＬＣ分析が出発オキシムの消費を示すまで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（０．８０ｍＬ）を注意深く加え、次いで、１５％ ＮａＯＨ（０．８０ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、ろ過可能な固体の代わりに湿ったスラリーが形成した。そこで、固体Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、オフホワイトの泡状物（６０ｍｇ）を得た。粗製物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（０．７０ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物をろ過して回収し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏですすぐことで、１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン二塩酸塩（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５７％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ ２４０−２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．０９（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．５３（５Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２４［Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．７６分。
実施例４１
７−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（参考例４）（３９８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピリジン（１６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（２９９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０：１０〜１：１０ メタノール／酢酸エチル）で精製した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、７−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（４１９ｍｇ、８４％）を、無色の結晶として得た：Ｒｆ０．２０（シリカゲル，酢酸エチル）；ｍｐ １１９−１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９０（４Ｈ，ｓ），６．４０−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２５−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４８［Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．７分。
実施例４２
７−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
水素（１ａｔｍ、バルーン）を、エタノール（４．５ｍＬ）中の７−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例４１）（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１０％炭素担持パラジウム（湿式、１００ｍｇ）およびＨＣｌ（２−プロパノール中の飽和溶液、５Ｍ、０．５ｍＬ）のスラリーに、室温で３時間適用した。スラリーをろ過して触媒を除去し、ろ液を真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。２つの層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１〜１：２ ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化することにより、７−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１３．２ｍｇ、２４％）を、無色の結晶として得た：Ｒｆ０．４２（シリカゲル，２０：８０ メタノール／酢酸エチル）；ｍｐ １９９−２００℃（ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５８［Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．２分。
実施例４３
Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ニコチンアミド
１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン 二塩酸塩（実施例４０）（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びニコチン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、続いて、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。Ｎ２雰囲気下、室温で一晩（２０時間）、反応混合物を撹拌した。ＴＬＣ分析は出発アミンを示していたので、反応混合物を加熱還流した。一晩還流後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。有機層を水、１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＴＬＣ分析は、所望の生成物の大部分が１Ｍクエン酸洗浄液中に抽出されたことを示していた。クエン酸抽出液を１５％ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で粉砕して、乾燥後、Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ニコチンアミド（１８ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た：ｍｐ １７８−１８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．３０（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５５（７Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．３０−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６９−８．７１（１Ｈ，ｍ），９．０５−９．０７（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２９［Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ） ｔＲ＝１３．３分。
実施例４４
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドオキシム
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（０．８３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５７ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。６．５時間還流後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出を試みた。しかしながら、所望の生成物は水層に残ったままであった。水層を濃縮して固形残渣を得、これをＥｔＯＡｃで粉砕した。固体をろ過により回収し、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドオキシムのオキシム異性体混合物（１．０ｇ、１１１％理論収率）を、乾燥後、黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）主要異性体δ７．０７（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）。
実施例４５
［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（６．７ｍＬ）溶液に、塩酸アミノグアニジン（０．０９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．５６ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下、加熱還流した。３時間後、加熱を停止し、反応混合物を室温までゆっくりと一晩冷却した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１５％ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出液を合わせて、水および飽和ＮａＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮により粗製残渣を得、これをメタノールに溶解した。メタノール溶液にＥｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（０．６７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮乾固し、生じた固体をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（９：１）から結晶化することにより、［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（０．２２ｇ、９３％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ ３０６−３１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．７１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．７４（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７９［Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１２．９分。
実施例４６
［７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノール
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（実施例１４１）（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍの臭化フェニルマグネシウム（２．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。約２時間撹拌後、さらにＥｔ２Ｏ中３．０Ｍの臭化フェニルマグネシウム（２．０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃まで温めながら、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により粗製物質を得、これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１０〜３０％ ヘキサン中酢酸エチル）で精製することで、［７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノール（１．３２ｇ、６２％）を黄色泡状物として得た：ｍｐ ５３−６１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝２３．２，１５．４Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１５−７．４０（１５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２０［Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１９．２分。
実施例４７
［７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
塩化メチレン（７５ｍＬ）中の［７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノール（実施例４６）（１．１３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．３５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩（１７時間）撹拌した。粗製反応混合物を、塩化メチレンですすぎながら、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、暗色オイルを得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１０〜３０％ ヘキサン中酢酸エチル）で精製することにより、［７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンを、黄色固体として得た：ｍｐ １２２−１２４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７６（４Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ）７．１５−７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．５６−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．９４−７．９７（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２０．２分。
実施例４８
［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
Ｎ２雰囲気下の、５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（参考例５）（１２．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液に、注意深くＬｉＡｌＨ４（１．９２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を１部ずつ加えた。室温で２時間撹拌後、ＴＬＣ分析は出発エステルが消費されたことを示した。反応混合物を注意深く水（１．９２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（１．９２ｍＬ）、次いでさらに水（５．７６ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。５時間撹拌後、固体を珪藻土を通してろ過することにより除去した。ろ液を濃縮することで、暗色オイル（１３．３ｇ）を得た。粗製オイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製することで、［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（９．７６ｇ、８４％）を、緑色泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７２（２Ｈ，ｓ），４．７８（４Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（１０Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４４［Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１７．７分。
実施例４９
Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］イソニコチンアミド
室温でイソニコチン酸とともに実施例４３に記載された手順に従って、ＴＬＣ分析による判定によって１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。水を加えると、固体が沈殿した。固体をろ過により回収し、乾燥することで、Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］イソニコチンアミド（５８ｍｇ、４４％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ １８２−１９２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．３４（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．６９−８．７１（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２９［Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１４．１分。
実施例５０
Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド
室温でピコリン酸とともに実施例４３に記載された手順に従って、ＴＬＣ分析による判定によって１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド（８ｍｇ、６％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ １０２−１１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．４２（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．６２（７Ｈ，ｍ），７．９８−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．６３−８．６７（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２９［Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１５．８分。
実施例５１
Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド
室温で安息香酸とともに実施例４３に記載された手順に従って、ＴＬＣ分析による判定によって１−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミンが消費されたら、反応を停止した。水を加えると固体が沈殿した。固体をろ過により回収し、乾燥することで、Ｎ−［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド（９ｍｇ、９％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ２０６−２０８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．３１（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．５１（９Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２８［Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１６．２分。
実施例５２
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（実施例２６）（２．１０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３．０７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流した。ＴＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮乾固した。粗製混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製物質をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製することで、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．７９ｇ、４３％）を、オフホワイトの固体として得た：ｍｐ １７８−１８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．９９（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２４［Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１４．５分。
実施例５３
１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（実施例１３９）（２．８９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウム（７．０５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下、一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を、攪拌している飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および乾燥後、少量の所望の生成物がＣＨ２Ｃｌ２での粉砕により得られた。シリカでのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜０：１００で溶出）を用いて精製することによりさらなる物質を得て、１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール（１．７４ｇ、５７％）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６９（４Ｈ，ｓ），４．９０−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２９（１０Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５８［Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１８．２分。
実施例５４
［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノール
実施例５３で上述した手順に従って、臭化フェニルマグネシウムを用いて、［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノール（１．４５ｇ、４２％）を淡赤色泡状物として調製し、これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６８（４Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．４３（１５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ４２０［Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１９．９分。
実施例５５
［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン
実施例１３９に記載された手順に従って、塩化メチレンを溶媒として用いて、［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノール（実施例５４）を二酸化マンガンを用いて酸化することにより、［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノンを得た。粗製物質をＥｔ２Ｏで粉砕することにより、［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン（２２０ｍｇ、４４％）を、黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７７（４Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２７（１０Ｈ，ｍ），７．５３−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９２−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２０．９分。
実施例５６
１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン
実施例１３９に記載された手順に従って、テトラヒドロフランを溶媒として用いて、１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール（実施例５３）を二酸化マンガンを用いて酸化することにより、１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノンを得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製することにより、１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン（２００ｍｇ、４０％）を、黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．５４（３Ｈ，ｓ），４．７６（４Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．３０（１０Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ｍ／ｚ ３５６［Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１８．８分。
実施例５７
（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール
メタノール（４０．２ｍＬ）およびエタノール（４０．２ｍＬ）中の［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン（実施例５５）（６７４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．０４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３５０ｍｇ、５０重量％）の混合物を、１時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、触媒を除去した。濃縮乾固した後、残渣を少量のメタノール（約３ｍＬ）で処理し、沈殿を形成した。固体をろ過し、少量のメタノールですすいで、集めた。さらなる物質は、ろ液のＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーから得た。これは、（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１１９ｍｇ、３２％）を白色固体として与えた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８１（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．５３（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１０．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４０［Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８９．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．０分。
実施例５８
［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンオキシム（実施例３９）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間攪拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１〜１０％ 塩化メチレン中メタノール）により精製し、［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄褐色固体として得た：ｍｐ ４７−５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．６１（９Ｈ，ｍ），４．６３（０．６６Ｈ，ｓ），４．８５（１．３３Ｈ，ｓ），６．３７（０．３３Ｈ，ｓ），６．５３（０．６６Ｈ，ｓ），７．２６−７．６２（６Ｈ，ｍ），８．２３−８．２８（０．６６Ｈ，ｍ），８．８４（０．３３Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１３（０．３３Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．０４（０．６６Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５２［Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１８．３および１８．５分。
実施例５９
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム
市販のジメチルアミノエチルクロリドを用いて、実施例５８に記載された手順に従って、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシムを黄色固体として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９９（６Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．６３（５Ｈ，ｍ），８．１６−８．２８（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０９［Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３分。
実施例６０
２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ保護した２−アミノエチルクロリドを用いて、実施例５８に記載された手順に従って、２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）をオフホワイトの固体として生成した：ｍｐ ８４−８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．６１（６Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８１［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１８．５分。
実施例６１
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−メトキシエチル）オキシム
市販の２−クロロエチルメチルエーテルを用いて、実施例５８に記載された手順に従って、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−メトキシエチル）オキシムをオレンジ色のオイルとして生成した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３８（０．６Ｈ，ｓ），３．５４（２．４Ｈ，ｓ），３．７０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．５５（２Ｈ，ｍ），６．３８（０．２Ｈ，ｓ），６．５３（０．８Ｈ，ｓ），７．４０−７．６９（６Ｈ，ｍ），８．２３−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．８６−８．９１（１Ｈ，ｍ），９．２５（０．２Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．６９（０．８Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９６［Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９０．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．４および１６．６分。
実施例６２および実施例６３
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン セミカルバゾン
エタノール（３．０ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、セミカルバジド塩酸塩（５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、一晩（１４時間）還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製物質をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製し、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンセミカルバゾンを２つの異性体（実施例６２（５．３ｍｇ、４％）および実施例６３（５．９ｍｇ、４％））として黄色固体として得た。
実施例６２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８７（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８０［Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９２．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８分。
実施例６３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．２１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８０［Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８分。
実施例６４
［［１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エチリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
エタノール（１０ｍＬ）中の１−［５（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン（実施例５６）（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アミノグアニジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．２２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、所望の生成物が溶液から沈殿した。固体をろ過により集め、エタノールですすいだ。乾燥後、［［１−［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エチリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（８２ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１２［Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９４．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．５分。
実施例６５
［［［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メチレン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
エタノール（１０ｍＬ）中の［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メタノン（実施例５５）（１２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アミノグアニジン塩酸塩（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．２６ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、２．５時間加熱還流した。ＴＬＣ分析は、残存するケトンを示していたので、さらにアミノグアニジン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示すまで（２時間）、反応混合物を還流した。濃縮乾固後、粗製物質をＥｔＯＡｃで粉砕した。固体をろ過により集め、乾燥し、［［［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（フェニル）メチレン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（６０．６ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７４［Ｃ２９Ｈ２７Ｎ７＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８９．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．５分。
実施例６６
［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］酢酸
［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５８）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理することにより、濃縮後、［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］酢酸を、オフホワイトの固体として生成した：ｍｐ ６８−７３℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９６［Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．７分。
実施例６７
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩
２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６０）をエーテル性塩化水素で処理することにより、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩をオフホワイトの固体（異性体の混合物）として生成した：ｍｐ １７６−１８４℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４４−４．８１（２Ｈ，ｍ），６．６８（０．１７Ｈ，ｓ）７．００（０．８３Ｈ，ｓ），７．３７−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．９７−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．９６（０．１７Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１４（０．８３Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８１［Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．０および１３．２分。
実施例６８
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（０．８０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．４ｍＬ）溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中２２重量％、５．０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃でゆっくりと加えた。氷／水浴を取り除き、反応混合物を４５分間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。固体残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、超音波処理した。固体をろ過し集めたが、それらは望ましくない物質であった。水のろ液を濃縮乾固し、６Ｎ ＨＣｌ（２．５５ｍＬ）で処理し、再び濃縮乾固した。得られたオレンジ色の固体をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機抽出液をろ過し、濃縮し、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール（０．６７ｇ、７５％）を、黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５１（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １６３［Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８９．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝９．３４分。
実施例６９
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシム塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンオキシム（実施例３９）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％の１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、０．５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％の１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を加え、反応混合物を室温で３８時間攪拌した。反応混合物を、攪拌した冷水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１〜１０％ 塩化メチレン中メタノール）により精製し、オイルを得た。オイルを酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル性塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液０．４５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、沈殿を形成した。溶媒をデカンテーションして、固体を乾燥し、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシム塩酸塩（異性体の混合物）を淡黄色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５１［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３および１３．７分。
実施例７０
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール（実施例６８）（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４．１８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノンをオフホワイトの固体として得た：ｍｐ ２３６−２４２℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．６３（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １６１［Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９２．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝７．７５分。
実施例７１
［［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
エタノール（５．６ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．４７ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（実施例７０）（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびアミノグアニジン塩酸塩（６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿をろ過し、エタノールおよびジエチルエーテルですすぎ、真空下４５℃で乾燥し、［［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（１３８ｍｇ、８６％）を白色固体として得た：ｍｐ ３１４−３１８℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．２７（２Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１７［Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝９．０１分。
実施例７２
１―（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノンオキシム
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（実施例７０）（０．３９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（０．３４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．１ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．０時間還流し、次いで熱を除去した。減圧下で濃縮後、残渣を水で粉砕した。固体をろ過により集め、水およびＥｔ２Ｏですすぎ、真空下４５℃で乾燥し、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノンオキシム（０．２０ｇ、４７％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．２６（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １７６［Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ，異性体比＝８９．３：１０．７），ｔＲ＝１２．４７（主）および１２．２５（副）。
実施例７３
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（実施例１４０）（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。二酸化マンガン（３５８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレンで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、ピンク色の固体を得た。塩化メチレンから再結晶し、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン（７３ｍｇ、７０％）を白色固体として得た：ｍｐ １９４−１９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５７［Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝２１．５分。
実施例７４
［［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メチレン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノン（実施例７３）（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、アミノグアニジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下で加熱還流した。２時間後、加熱を終了し、反応混合物を室温まで冷却し、白色沈殿を形成した。沈殿をろ過により集め、真空下で乾燥し、［［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メチレン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（７８ｍｇ、１００％）を白色固体として得た：ｍｐ ２７４−２７８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．６２（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７９（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１６．５分。
実施例７５
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルアミン二塩酸塩
１―（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノンオキシム（実施例７２）（０．３１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．５ｍＬ）中不均質溶液に、窒素雰囲気下、室温で、水素化リチウムアルミニウム（０．３３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流し、次いで注意深くＮａ２ＳＯ４水和物を加えてクエンチした。酢酸エチルを加えて、反応混合物を一晩攪拌した。固体をろ取し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨで十分にすすいだ。ろ液を濃縮し、黄色オイルを得た。粗製の残渣をＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨ（１００ｍＬ；１：１）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌを加えた（１．８５ｍＬ）。沈殿をろ取し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏですすぎ、乾燥し、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルアミン二塩酸塩（０．２９ｇ、７２％）を淡いオレンジ色の固体として得た：ｍｐ ２８９−２９２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８８−４．９５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １６２［Ｃ９Ｈ１１Ｎ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝６．５０分。
実施例７６
３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノンオキシム（実施例７２）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油物中６０％１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を０．５時間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃクロロプロピルアミン（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（３０〜１００％ ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た：ｍｐ ５２−５８℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５［Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１９．２分。
実施例７７
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（３−アミノプロピル）オキシム塩酸塩
３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７６）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を１０分間攪拌した。層分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルまで濃縮した。オイルを酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、２Ｍエーテル性塩化水素（０．２ｍＬ）を加え、沈殿を形成した。溶媒を除去し、真空下で乾燥し、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（３−アミノプロピル）オキシム塩酸塩（異性体の混合物）（３９ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ １６８−１７４℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．０２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．２７（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５９（２Ｈ，ｍ），６．７５（０．２４Ｈ，ｓ）７．１２（０．７６Ｈ，ｓ），７．４７−７．５９（５Ｈ，ｍ），８．０５−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．９６（０．２４Ｈ，ｓ），９．１３（０．７６Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９５［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９１．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．０分。
実施例７８
２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−プロパノール
窒素雰囲気下、−３０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（１２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を懸濁した。ジエチルエーテル中の臭化イソプロピルマグネシウム（０．８７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと温めた。約３時間攪拌後、反応混合物を−３０℃まで冷却し、さらにジエチルエーテルの中２．０Ｍの臭化イソプロピルマグネシウム（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで温めながら、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の２：１溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（２〜１０％ 塩化メチレン中メタノール）で精製し、２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−プロパノール（８６ｍｇ、５３％）を白色固体として得た：ｍｐ １４０−１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．２５（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １９１［Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１分。
実施例７９
３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノール
市販のジエチルエーテル中２Ｍの臭化イソブチルマグネシウムを用いて、実施例７８に記載された手順に従って、３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノール（１０１ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として生成した：ｍｐ １８２−１８９℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９７−１．００（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（３Ｈ，ｍ），５．０３−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１６−８８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２０５［Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．４分。
実施例８０
２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−プロパノン
２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−プロパノール（実施例７８）（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した。二酸化マンガン（３４３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱メタノールで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固体を得た。真空下で乾燥し、２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−プロパノン（６４ｍｇ、８８％）を白色固体として得た：ｍｐ ２２４−２２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５−３．６２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８９［Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９５．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．７分。
実施例８１
３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノン
３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノール（実施例７９）を用いて、実施例８０に記載の手順に従って、３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノン（６９ｍｇ、７８％）を黄色固体として生成した：ｍｐ ２１５−２１８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２０３［Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．０分。
実施例８２
Ｎ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ニコチンアミド二塩酸塩
塩化メチレン（２．８ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルアミン二塩酸塩（実施例７５）（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）の混合物を、窒素雰囲気下で一晩（１８時間）攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで抽出した。酸性抽出液をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで１５％ＮａＯＨで塩基性にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製の黄色オイルを得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ シリカ）による初めの精製により、純粋でない生成物を得た。混合物をＥｔＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２．０ＭのＨＣｌ（０．３４ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、次いでアセトン／メタノール（９：１）から結晶化し、Ｎ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ニコチンアミド二塩酸塩（１２ｍｇ、１１％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．２０（３Ｈ，ｍ），８．９４−９．０２（３Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６７［Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝９．１９分。
実施例８３
３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
市販のテトラヒドロフラン中１Ｍの塩化フェネチルマグネシウムを用いて、実施例７８の記載の手順に従って、３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（１５０ｍｇ、６９％）を白色固体として生成した：ｍｐ １６２−１６６℃；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．２分。
実施例８４
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン二塩酸塩
実施例７５に記載された手順に従って、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド オキシム（実施例４４）を還元し、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン二塩酸塩（１．０ｇ、８０％）を黄褐色固体として得た：ｍｐ ３０２−３０３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５６（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １４８［Ｃ８Ｈ９Ｎ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝５．２０分。
実施例８５
２−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール
市販のジエチルエーテル中１Ｍの塩化ベンジルマグネシウムを用いて、実施例７８に記載された手順に従って、２−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール（３２ｍｇ、１７％）を黄色固体として生成した：ｍｐ １６９−１７２℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３９［Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．７％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．８分。
実施例８６
［２−［Ｎ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化メチレン（２．２ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルアミン二塩酸塩（実施例７５）（１０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（触媒量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩（２２時間）攪拌した。反応混合物を、減圧下、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮し、［２−［Ｎ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、５８％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｄ），２．３７−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３３［Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９５．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．３９分。
実施例８７
［［Ｎ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８６に記載された手順に従って、［［Ｎ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、定量的）を淡黄色固体として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１９［Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．０８分。
実施例８８
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ニコチンアミド二塩酸塩
塩化メチレン（２．９ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン二塩酸塩（実施例８４）（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（触媒）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩（１８時間）攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮乾固した。残渣を水で希釈した。水層を濃縮乾固した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。メタノール（約５ｍＬ）を加え、物質の大部分を溶解した。残った褐色の沈殿をろ取し、廃棄した。ろ液を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＨ（約４ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、乾燥し、Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ニコチンアミド二塩酸塩（３１ｍｇ、１９％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．９９（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１７−８．２４（３Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０４−９．１２（３Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝７．７８分。
実施例８９
３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン
３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（実施例８３）を用いて、実施例８０に記載の手順に従って、３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（９８ｍｇ、７２％）を黄色固体として生成した：ｍｐ ２４６−２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５１［Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．４分。
実施例９０
３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
イソプロパノール（６ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および３−（アミノオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例９）（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、４Åモレキュラーシーブスを加えた。溶液のｐＨを氷酢酸でｐＨ４〜５に調整した。反応混合物を加熱還流した。３日後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９．７５：０．２５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ〜９．５：０．５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に続いて、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２、１：３ ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）により精製し、３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．３ｍｇ、３２％）を異性体の混合物として得た：ｍｐ ８０−８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主要異性体 δ１．３７−１．３９（９Ｈ，ｍ），２．０８−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．５０（３Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５３（６Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８５．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１８．０分。
実施例９１
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピロリジン−３−イルオキシム二塩酸塩
１：１ トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた以外は実施例７７に記載された手順に従って、３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９０）から、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピロリジン−３−イルオキシム二塩酸塩（１２．３ｍｇ、３３％）をオフホワイトの無定形固体として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）主要異性体 δ０．９４−０．９２（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７２（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５７（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．６分。
実施例９２
［［２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−プロパノン（実施例８０）（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にアミノグアニジン塩酸塩（５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下で加熱還流した。２時間後、加熱を終了し、反応混合物を室温まで冷却した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％ 塩化メチレン中メタノール）で精製し、［［２−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（２８ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た：ｍｐ ２４２−２４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４５［Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１１．９分。
実施例９３
［［３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
実施例９２に記載された手順に従って、３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（実施例８９）（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から［［３−フェニル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（１８ｍｇ、２２％）を黄色固体として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．００−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２２（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１３．４分。
実施例９４
［［３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブチリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩
実施例９２に記載された手順に従って、３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−ブタノン（実施例８１）（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から［［３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ブチリデン］アミノ］グアニジン二塩酸塩（２７ｍｇ、３４％）を白色固体として生成した：ｍｐ ２３２−２３６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．２５（２Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５９［Ｃ１３Ｈ１８Ｎ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１３．４分。
実施例９５
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩
２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６０）の異性体の１つ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を分離して、酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を１４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をその撹拌溶液に加えた。１５分後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、溶媒を約５ｍＬまで除去した。エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液０．９ｍＬ）を加え、溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、異性体として純粋な、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム塩酸塩（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）（２５ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た：ｍｐ １６１−１６５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．６２（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８１［Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１２．５分。
実施例９６
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）
少量の実施例９５で用いた異性体を含む、２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６０）の他の異性体（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣ［Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、１０〜１００％ 水中アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ添加）］によりフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）を８４：１６の異性体比でオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５４（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．５６（５Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８１［Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８３．４％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１３．０分。
実施例９７
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサルデヒド（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６．８ｍＬ）の混合物を−４０℃まで冷却し、塩化フェニルマグネシウム（０．６８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで水を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を除去した。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（９０：１０〜８５：１５ 塩化メチレン／メタノール）で精製し、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノールを黄色固体（６５．５ｍｇ、４３％）として得た：Ｒｆ０．１１（９０：１０ 塩化メチレン／メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．０９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９６−７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２５［Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；推定純度：＞９０％ １Ｈ ＮＭＲ分析による。
実施例９８
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（１８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶解した。テトラヒドロフラン中の臭化ｐ−トリルマグネシウム（２．４８ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の２：１溶液に注ぐことによりクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製物質を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカ、０〜１８％ 塩化メチレン中メタノール）により精製し、（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（２２６ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ ７８−８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３２（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３９［Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．１分。
実施例９９
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
市販のテトラヒドロフラン中臭化４−メトキシフェニルマグネシウムを用いて、実施例９８に記載された手順に従って、（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１０１ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ １８３−１８５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５５［Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．６分。
実施例１００
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例９８）（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。二酸化マンガン（８１７ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱エタノールで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固体を得た。真空下で乾燥し、（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（１４９ｍｇ、６７％）を白色固体として得た：ｍｐ ２６４−２６８℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４７（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３７［Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９３．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．９分。
実施例１０１
（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
市販のジエチルエーテル中臭化４−クロロフェニルマグネシウムを用いて、実施例９８に記載された手順に従って、（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１７４ｍｇ、５５％）を白色固体として生成した：ｍｐ １７６−１８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．９９（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５９［Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．５分。
実施例１０２
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例９９）および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例１００に記載された手順に従って、（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（８７ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として生成した：ｍｐ ２２５−２２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５３［Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．３分。
実施例１０３
（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１０１）および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例１００に記載された手順に従って、（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（１０８ｍｇ、６７％）を黄色固体として生成した：ｍｐ ２７４−２７７℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５７［Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．３分。
実施例１０４および実施例１０５
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピペリジン−４―イルオキシム二塩酸塩
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および４−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１０）（２８９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ溶液１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）でｐＨ４〜５に調整した。反応混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、４−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、２３％）を白色無定形固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として得た。
異性体Ａ（３０ｍｇ、５％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５２（２Ｈ，ｄ），４．４１−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
異性体Ｂ（１７５ｍｇ、３１％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４６（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．６２（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例９５に記載された手順に従って、４−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）から、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピペリジン−４−イルオキシム二塩酸塩（２４．９ｍｇ、９８％）を白色固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として生成した。
実施例１０４：ｍｐ ２４０−２４５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），４．５７−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５８（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．０６（１Ｈ，ｓ），１５．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２１［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９９．０％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．６分。
実施例９５に記載された手順に従って、４−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｂ）から、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピペリジン−４−イルオキシム二塩酸塩（３２．０ｍｇ、２１％）を白色固体（実施例１０４の異性体、オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として生成した。
実施例１０５：ｍｐ ２４０−２４５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（５Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１３．１１（１Ｈ，ｓ），１５．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２１［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９４．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．６分。
実施例１０６
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］オキシム二塩酸塩
実施例１２８および実施例１３１に記載された手順に従って、［２−（アミノオキシ）エチル］イソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１７）から、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］オキシム二塩酸塩（３１８ｍｇ、３３％）を異性体の混合物（ＨＰＬＣ分析により７４．５：２５．５）として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３７（４．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３２−３．３６（３Ｈ，ｍ），４．６１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７０（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７８（０．２５Ｈ，ｓ），７．０６（０．７５Ｈ，ｓ），７．４８−７．６３（５Ｈ，ｍ），８．０７（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１７（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２３（０．２５，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２５（０．７５，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．０４（０．２５Ｈ，ｓ），９．２７（０．７５Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２３［Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．７および１４．０分。
実施例１０７および実施例１０８
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピペリジン−３−イルオキシム二塩酸塩
実施例１０４に記載された手順に従って、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）および３−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１１）から、３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）を生成した。
異性体Ａ（８４ｍｇ、１４％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６−１．４９（１２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０３（０．５Ｈ，ｍ），２．４９−２．５０（０．５Ｈ，ｍ），３．５８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７３（０．５Ｈ，ｍ），４．１５−４．１７（０．５Ｈ，ｍ），４．２９−４．３０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（６Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１１．８３（１Ｈ，ｓ）。
異性体Ｂ（１７０ｍｇ、３０％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．６７−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．３２（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ）。
実施例９５に記載された手順に従って、３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）からフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピペリジン−３−イルオキシム二塩酸塩（２８．９ｍｇ、３８％）を白色固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として生成した。
実施例１０７：ｍｐ ２４０−２４５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．２４（１Ｈ，ｓ）１５．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２１［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８分。
実施例９５に記載された手順に従って、３−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｂ）からフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ピペリジン−３−イルオキシム二塩酸塩（４７．９ｍｇ、３８％）を白色固体（実施例１０７の異性体、オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として生成した。
実施例１０８：ｍｐ ２４０−２４５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６６−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５９（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．１６−９．２９（３Ｈ，ｍ），１３．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２１［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．９分。
実施例１０９及び実施例１１０
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］オキシム及びフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノンオキシム（実施例３９）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、鉱物油中６０％分散、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、純粋でない褐色オイル（８７．８ｍｇ、２８％）を得た。イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２、１：３ ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）によるさらなる精製によって、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］オキシム（実施例１０９）及びフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（実施例１１０）の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、分離を行った。
実施例１０９ 琥珀色のオイルとして（１２．３ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５−１．９８（６Ｈ，ｍ），３．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６６［Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８５．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．６分。
実施例１１０ 褐色のオイルとして（３３．２ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３０−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５７（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８２［Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．５分。
実施例１１１
２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（参考例８）および［２−（アミノオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１０４に記載された手順に従って、２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２９．２ｍｇ、８９％）を白色泡状物として生成した：Ｒｆ０．４２（９０：１０ 塩化メチレン／メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８−１．３９（９Ｈ，ｓ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６−３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８６−８．３２（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８１［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．７分。
実施例１１２
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム
２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１１）（３８５．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗製物質をＳＣＸ−２を用いて精製および遊離塩基とし、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム（２２０ｍｇ、８４％）をオフホワイトの泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９７−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．７７（０．６Ｈ，ｍ），７．１９（０．４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．９１−７．９２（０．６Ｈ，ｍ），８．０７−８．２０（１．５Ｈ，ｍ），８．７０−８．７２（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８１［Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），異性体比 ５８：４２，ｔＲ＝１２．５および１２．２分。
実施例１１３
（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
市販のテトラヒドロフラン中臭化３，４−ジクロロフェニルマグネシウムを用いて、実施例９８に記載された手順に従って、（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（８３ｍｇ、２３％）を白色固体として生成した：ｍｐ ２６４−２６６℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．９９（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９３［Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．５分。
実施例１１４
［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチレン］アミノ］グアニジン ビス（トリフルオロ酢酸塩）
ＮａＨＣＯ３水溶液に続いて、トリフルオロ酢酸によりさらに処理すること以外は実施例７４に記載された手順に従って、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノン（参考例８）を用いて、［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メチレン］アミノ］グアニジン ビス（トリフルオロ酢酸塩）（１３．３ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）８．３０−８．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．５），９．１５（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７９［Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９７．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．８分。
実施例１１５
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ベンジルオキシム塩酸塩
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中のフェニル［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン（参考例１３）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（９７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７４μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で加熱した。２４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−ベンジルオキシム塩酸塩（８４ｍｇ、４７％）を異性体の混合物として得た：ｍｐ １５３−１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３５−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．６６（０．５Ｈ，ｓ），７．１２（０．５Ｈ，ｓ），７．３４−７．５６（１０Ｈ，ｍ），８．０７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．９９（０．５Ｈ，ｓ），９．１７（０．５Ｈ，ｓ），１３．０４（０．５Ｈ，ｓ），１３．１４（０．５Ｈ，ｓ），１５．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３２８［Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１９．１および１９．３分。
実施例１１６
２−［［［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０４に記載された手順に従って、（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例１０３）および［２−（アミノオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから２−［［［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカ、２〜１５％ 塩化メチレン中メタノール）により精製し、２−［［［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）を得た。
異性体Ａ 白色固体として（８１ｍｇ、５３％）：ｍｐ １６６−１６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５８（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８５．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．５分。
異性体Ｂ オイルとして（３７ｍｇ、２４％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），３．５２−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１１７
（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
ジイソプロピルアミン（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１．２４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで−３０℃まで温めた。１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（参考例１２）（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。２−ピリジンカルボキサルデヒド（０．３０ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下した。反応混合物を１．５時間かけて、周囲温度で温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（７ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカ、２〜１８％ 塩化メチレン中メタノール）で精製し、（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（６７ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ １６６−１６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．０５（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２６［Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１分。
実施例１１８
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例１００）（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および［２−（アミノオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）中で混合した。混合物のｐＨを１Ｍエーテル性塩化水素を用いて約４に調整し、反応混合物を１４時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５〜１００％ ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、２−［［［（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）を得た。
異性体Ａ 白色固体として（２２ｍｇ、１０％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
異性体Ｂ 透明なオイルとして（２４ｍｇ、１１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２４（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）。
２−［［［（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に０℃で溶解し、反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた（３×１０ｍＬ）。真空オーブン中、５０℃で乾燥し、（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）（２２ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として得た。
実施例１１８：ｍｐ １７９−１８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９５［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．４％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１４．１分。
実施例１１９
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）
２−［［［（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１８、異性体Ｂ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に０℃で溶解し、反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた（３×１０ｍＬ）。真空オーブン中、６０℃で乾燥し、（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）（２４ｍｇ、７７％）を黄褐色固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例１１８の異性体）として得た：ｍｐ １９０−１９４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４４（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９５［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．９％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１４．０分。
実施例１２０および実施例１２１
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−メチルオキシム塩酸塩
実施例１０４に記載された手順に従って、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩からフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−メチルオキシム塩酸塩（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）を生成した。
実施例１２０ （４５．３ｍｇ、１７％）：ｍｐ ２０２−２０３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１１（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｓ），１５．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５２［Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．６分。
実施例１２１ （オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例１２０の異性体）（６７．９ｍｇ、２６％）：ｍｐ ２２０−２２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０５（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１３．０８（１Ｈ，ｓ），１５．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５２［Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１６．６分。
実施例１２２
（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１１７）（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解した。二酸化マンガン（２１０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで十分に洗浄した。有機ろ液を黄色固体まで濃縮した。真空下、４０℃で乾燥し、（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（６０ｍｇ、定量的）を得た：ｍｐ ２１９−２２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６６−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．８２−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４［Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９５．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．１分。
実施例１２３
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例１１８に記載された手順に従って、（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例１０２）から２−［［［（４−メチルオキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜１０％ 塩化メチレン中メタノール）により異性体分離し、２−［［［（４−メチルオキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）を得た。
異性体Ａ 黄色固体として（６３ｍｇ、４８％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），３．５１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ）。
異性体Ｂ オイルとして（２０ｍｇ、１５％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），３．４１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）。
２−［［［（４−メチルオキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた（３×）。分取ＨＰＬＣ［Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、１０〜１００％ 水中アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを溶離液に添加）３５分かけて］により、（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）（４９ｍｇ、６４％）をオフホワイトの固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として得た。
実施例１２３：ｍｐ １５８−１６２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１１［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．０分。
実施例１２４
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム二塩酸塩
２−［［［（４−メチルオキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２３、異性体Ｂ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた（３×）。トリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液２ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を真空下で除去し、（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム二塩酸塩（１８ｍｇ、６４％）をオフホワイトの固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例１２３の異性体）として得た：ｍｐ １７８−１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１１［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８５．４％（ＡＵＣ），異性体比 ８５：８，ｔＲ＝１３．４分。
実施例１２５
（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）
２−［［［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１６、異性体Ａ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた（２×１０ｍＬ）。残渣を酢酸エチルで粉砕し、（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）（１８ｍｇ、４６％）を黄褐色固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４１−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．６２（４Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１５［Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）８１．３％（ＡＵＣ）， 異性体比 ８１：１８，ｔＲ＝１４．４分。
実施例１２６
（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）
２−［［［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１６、異性体Ｂ）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に０℃で溶解し、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた（３×１０ｍＬ）。真空オーブン中、４０℃で乾燥し、（４−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）（２８ｍｇ、８８％）を黄褐色固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例１２５の異性体）として得た：ｍｐ １４６−１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４１（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．５８（４Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１５［Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９３．９％（ＡＵＣ），異性体比 ９４：４，ｔＲ＝１４．２分。
実施例１２７
（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１１３）および溶媒としてテトラヒドロフランを用いて、実施例１００に記載された手順に従って、（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（９９ｍｇ、４５％）を黄色固体として生成した：ｍｐ ２７４−２７７℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８７−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．４分。
実施例１２８および実施例１２９
メチル［２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）（２００ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）および［２−（アミノオキシ）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１４）（１８０ｍｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ溶液１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）でｐＨ４〜５に調整した。反応混合物を加熱還流した。１５．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ〜９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、メチル［２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）を得た。
実施例１２８ オフホワイトの無定形固体として（１０５ｍｇ、３０％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７−１．３８（９Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５５（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８７−８．９１（１Ｈ，ｍ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５［Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．１％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１９．３分。
実施例１２９ オフホワイトの無定形固体として（４０ｍｇ、１１％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０−１．３４（９Ｈ，ｍ），２．７２−２．７７（３Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２０−６．２２（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（６Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５［Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９４．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１９．０分。
実施例１３０
２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド
１Ｎ ＨＣｌ（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を２−（アミノオキシ）アセトアミド（参考例１８）（９０．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．７ｍＬ）溶液に加え、続いてフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例３５）（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳＣＸ−２を用いて遊離塩基とし、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーで精製し、２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド（７２．９ｍｇ、３７％）を白色固体（単独の異性体、オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として単離した：Ｒｆ０．１３（９０：１０ 塩化メチレン／メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５８（８Ｈ，ｍ），８．１４−８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９５［Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１４．８分。
実施例１３１
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（メチルアミノ）エチル］オキシム二塩酸塩
トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（２：１、５ｍＬ）中のメチル［２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８９：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。得られた生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌを加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、真空ろ過により集め、フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（メチルアミノ）エチル］オキシム二塩酸塩（４６．８ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．３１−９．３５（３Ｈ，ｍ），１３．５６（１Ｈ，ｓ），１５．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９５［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９６．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．５分。
実施例１３２
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（メチルアミノ）エチル］オキシム二塩酸塩
実施例１３１に記載された手順に従って、メチル［２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２９）からフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−［２−（メチルアミノ）エチル］オキシム二塩酸塩（２１．４ｍｇ、８６％）をオフホワイトの無定形固体（オキシム二重結合の幾何は確定されなかった、実施例１３１の異性体）として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．０３−９．０７（３Ｈ，ｍ），１３．４２（１Ｈ，ｓ），１５．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９５［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９５．８％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．３分。
実施例１３３
Ｎ−メチル−２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド
実施例１３０に記載された手順に従って、２−（アミノオキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（参考例１９）を用いて、Ｎ−メチル−２−［［［フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド（１２６ｍｇ、５８％）をオフホワイトの泡状物として生成した：Ｒｆ０．３１（９０：１０ 塩化メチレン／メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８２（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．６２（７Ｈ，ｍ），８．０９−８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０９［Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．０分。
実施例１３４
（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）
（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（実施例１２７）（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および［２−（アミノオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で混合した。１Ｍエーテル性塩化水素を用いてｐＨを約４に調整し、反応混合物を１４時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製し、２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ、５１％）を黄色泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）δ１．３９（９Ｈ，ｓ），３．５０−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．３５（０．３５Ｈ，ｓ），６．６２（０．６５Ｈ，ｓ），７．３８−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．０４−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．７２（０．３５Ｈ，ｓ），８．９３（０．６５Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４９［Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］アミノ］オキシ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共に蒸発させた（３×１０ｍＬ）。真空オーブン中、５０℃で乾燥し、（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム ビス（トリフルオロ酢酸塩）（４８ｍｇ、５２％）を黄褐色固体として得た：ｍｐ ６４−６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４３−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．８５（０．３３Ｈ，ｓ），７．１７（０．６７Ｈ，ｓ），７．５２−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．１８−８．２９（２Ｈ，ｍ），９．０２（０．３３Ｈ，ｓ），９．１６（０．６７Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４９［Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９０．６％（ＡＵＣ）ｔＲ＝１４．６分および１４．８分，異性体比 ３０．９：５９．７。
実施例１３５
フェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）オキシム二塩酸塩
塩基処理をしないこと以外は実施例１２８に記載された手順に従って、４−［（アミノオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（参考例１５）からフェニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）オキシム二塩酸塩（４０２ｍｇ、６８％）を異性体の混合物（ＨＰＬＣ分析により６４．５：３４．７）として生成した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３１（０．７Ｈ，ｓ），５．４４（１．３Ｈ，ｓ），６．６７（０．３５Ｈ，ｓ），７．０４（０．６５Ｈ，ｓ），７．５０−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．８４（０．６５Ｈ，ｓ），７．９２（０．３５Ｈ，ｓ），８．０８（０．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１８（０．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３１（０．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３６（０．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．１１（０．３５Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．３０（０．６５Ｈ，ｓ），１３．４８（０．６５Ｈ，ｓ），１３．７５（０．３５Ｈ，ｓ），１５．０７（３Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８［Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４および１３．６分。
実施例１３６
（ピリジン−４−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール（参考例２２、２１７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。１０％水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）を加え、反応混合物を４．５時間還流し、次いで周囲温度で週末の間、攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（ピリジン−４−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（空気酸化生成物）（８６ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８１−８．８３（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４［Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝７．６分。
実施例１３７
３−フリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン
ジイソプロピルアミン（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中溶液１．２４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで−３０℃まで温めた。１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（参考例１２）（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を４５分間攪拌した。３−フルフラール（０．２７ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度まで２時間かけて温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物をクエンチした。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。メタノールから再結晶し、３−フリル［１−（フェニルスルホニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）］メタノール（２０８ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ １６８−１７１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５５［Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１５．４分。
３−フリル［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（１８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１０％水酸化ナトリウム溶液（６ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、３−フリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１３４ｍｇ、定量的）を黄色泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）。
３−フリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドラフラン（８ｍＬ）中に溶解した。二酸化マンガン（５３０ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄した。有機ろ液を黄褐色固体まで濃縮した。真空下４０℃で乾燥し、３−フリル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン（７８ｍｇ、６０％）を得た：ｍｐ ２３２−２３６℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．００−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１３［Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．８分。
実施例１３８
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド
（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例１）（２．８１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、酸化マンガン（ＩＶ）（１６ｇ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１６時間攪拌した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、熱アセトンで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（２．４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、８４％）をアルデヒドおよびアルデヒド水和物の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．７９（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １８１［Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド
塩化メチレン（５８４ｍＬ）中の［５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（実施例４８）（９．７４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（２４．６ｇ、２８３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩（１５時間）攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、二酸化マンガンを除去した。ろ液を濃縮し、粗製物質を暗色の固体として得た。粗製物質をトルエンでの粉砕により精製し、５−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（６．３６ｇ、６５％）をオレンジ色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８４（４Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（１０Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１４０
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール
濃硫酸（１２０ｍＬ）を氷浴中０℃で冷却した。２−アミノ−４−メチルピリジン（２５．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を０℃に維持しながら、濃硫酸（１８ｍＬ）および濃硝酸（１７．５ｍＬ）の混合物を添加漏斗で１時間かけて加えた。次いで反応混合物を室温まで４時間かけて温めた。１５時間後、反応混合物を６０℃で１時間、次いで１００℃で１時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４〜５に調整した。３−位置異性体を水蒸気蒸留により除去した（９．１１ｇ、２６％）。残った残渣を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。暗黄色固体をアセトニトリルおよびメタノールから結晶化し、２−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（９．５３ｇ、２７％）を暗黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．５３（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）。
塩化銅（ＩＩ）（１０．０１ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中に溶解し、溶液を６０℃まで温めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（９．５０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加漏斗により０．５時間かけて加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３Ｎ 塩酸水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、続いて、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクラマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０：３ ヘキサン／酢酸エチル）による精製のためにシリカゲル上に吸着させた。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンを黄色固体（２．１０ｇ、２０％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．６３（３Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １７３［Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
カリウムエトキシド（１．１７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に懸濁した。シュウ酸ジエチル（１．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を１部で加えた。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（２．４０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１部で加えた。混合物を１６時間攪拌した。固体をろ過により集め、ジエチルエーテルにより十分に洗浄した。カリウム（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−オレート（２．８６ｇ、６６％）を暗褐色粉末として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）。
カリウム（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−オレート（２．８６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（１４０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（２．１１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、水、続いてエタノールで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣を１：１ 塩化メチレン／メタノールに溶解し、シリカゲルのベッドを通してろ過し、ろ液がＵＶ活性でなくなるまで１：１ 酢酸エチル／塩化メチレンで洗浄した。ろ液を濃縮し、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．３９ｇ、１９％）を褐色固体として得た：ｍｐ １７０−１７５℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２２５［Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法Ａ）９４．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１８．１分。
窒素雰囲気下、０℃で攪拌しながら、水素化リチウムアルミニウム（１０５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に３部で加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで６０℃で３時間加熱した。反応混合物を硫酸ナトリウム水和物の逐次添加によりクエンチした。硫酸ナトリウムをろ過により除去し、テトラヒドロフランで十分に洗浄し、黄色ろ液を得、これを褐色固体まで濃縮した。ジエチルエーテル中で２０分間超音波処理した後、固体をろ過により集め、乾燥し、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（２２５ｍｇ、６７％）を褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ４．５２−４．８９（３Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（２２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶解した。二酸化マンガン（１．０７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４日間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ過ケーキを熱酢酸エチルで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（１５６ｍｇ、７０％）を黄褐色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（１５６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル中３．０Ｍの臭化フェニルマグネシウム（０．５８ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。反応混合物をゆっくりと−１５℃まで温めた。約５時間攪拌後、さらにジエチルエーテル中３．０Ｍの臭化フェニルマグネシウム（０．１５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で温めながら、さらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよび水の２：１溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１〜１００％ ヘキサン中酢酸エチル）で精製し、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０９ｍｇ、４９％）を黄色泡状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０６（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．６１（６Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５９［Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド
Ｎ２下０℃で攪拌しながら７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（参考例３）（１１．２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解した。気体の発生および温度を観察しながら水素化リチウムアルミニウム（１．６５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を３部で加えた。最終的な添加後、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで６０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、新たに調製した硫酸ナトリウム水和物でクエンチした。固体をろ過により取り出し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。ろ液を濃縮し、［７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（９．８ｇ、９９％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７８（４Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ），７．２７−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
［７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（３．０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１７５ｍＬ）中に溶解した。二酸化マンガン（８．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。スラリーを珪藻土を通してろ過することで触媒を除去し、ろ液を暗色のオイルまで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクラマトグラフィー（１０〜３０％ ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、７−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド（１．７８ｇ、６０％）を黄色オイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８９（４Ｈ，ｓ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
実験例１ ＩＫＫβ阻害活性の測定
参考例３Ａで得られた活性型ＩＫＫβ １０ｎｇと２．５μｇ ＩκＢα基質蛋白質溶液を含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム）にＤＭＳＯに溶解した試験化合物を２．５μｌ添加した後、混合物を３０℃で５分間保温した。得られる混合液にＡＴＰ溶液（２．５μＭ ＡＴＰ、０．０１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加し、混合物を３０℃で６０分間反応させた後、反応溶液に２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加して反応を停止させた。反応溶液を４℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸溶液で洗浄した。洗浄後のプレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パッカードジャパン）を４０μｌ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）を用いて放射活性を測定した。３２Ｐの酸不溶画分への取り込み量を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）をＰＲＩＳＭ３．０（グラフパッドソフトウェア社）を用いて算出した。結果を表１に示す。
（表１）

試験化合物 ＩＣ５０値
（実施例番号） （μＭ）
９１ １．７
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒混合物に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、得られた混合物を打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
以下に前記実施例で得られた化合物の構造式を示す。
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
Figure 2007531744
本発明の６−アザインドール化合物は、優れたＩκＢキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などの医薬として有用である。

Claims (15)

  1. 式
    Figure 2007531744
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
    Ｒ４およびＲ５の一方は水素原子を、他方は、
    １）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
    ２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
    ５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
    ６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基（ただし、該含窒素複素環基はオキソピロリジニル基またはオキソピペラジニル基でない）を形成する）で示される基を示す。
    ただし、Ｒ４が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は前記と同意義を示す）で示される基であり、かつＲ５が水素原子である場合を除く。］で表される化合物（ただし、
    ５−（ベンジルオキシ）−３−（３−エトキシ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］メタノール；
    ３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル；
    １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム；
    ５−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
    ５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；
    ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド；
    ［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール；
    （５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール；および
    ［２−（｛［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］酢酸を除く）またはその塩。
  2. 請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
  3. Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子、他方が式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸおよびＲ７は請求項１記載と同意義を示す）で示される基である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ４が水素原子、かつＲ５が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は請求項１記載と同意義を示す）で示される基である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子である請求項１記載の化合物。
  6. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと薬理学的に許容し得る担体とを含有してなる医薬。
  7. 哺乳動物に式
    Figure 2007531744
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
    Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素原子を、他方は、
    １）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
    ２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
    ５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
    ６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３’Ｒ１４’（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３’およびＲ１４’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３’およびＲ１４’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＩκＢキナーゼ阻害方法。
  8. 哺乳動物に請求項７記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
  9. 哺乳動物に請求項７記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における炎症性疾患の予防または治療方法。
  10. 式
    Figure 2007531744
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
    Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素原子を、他方は、
    １）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
    ２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
    ５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
    ６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３’Ｒ１４’（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３’およびＲ１４’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３’およびＲ１４’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＩκＢキナーゼ阻害剤。
  11. 請求項１０記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病の予防または治療剤。
  12. 請求項１０記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、炎症性疾患の予防または治療剤。
  13. 式
    Figure 2007531744
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、同一または異なって、水素原子または置換基を；
    Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素原子を、他方は、
    １）式：−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ７（ＸはＮ−Ｏ−Ｒ８またはＮ−ＮＨ−Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）を；Ｒ７は水素原子または置換基を示す）で示される基、
    ２）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ３）式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１０（Ｒ１０は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示す）で示される基；
    ４）式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（ｎは０、１または２を、Ａｒは芳香族基を示す）で示される基；
    ５）式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ（Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示す）で示される基；または
    ６）式：−ＣＨ（Ｒ１２）−ＮＲ１３’Ｒ１４’（Ｒ１２は水素原子または炭化水素基を示し；Ｒ１３’およびＲ１４’は同一または異なって、水素原子、置換されていていもよい炭化水素基、置換されていていもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ１３’およびＲ１４’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの、ＩκＢキナーゼ阻害剤の製造のための使用。
  14. 糖尿病の予防または治療剤の製造のための、請求項１３記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
  15. 炎症性疾患の予防または治療剤の製造のための、請求項１３記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
JP2007506366A 2004-04-05 2005-04-04 ６−アザインドール化合物 Abandoned JP2007531744A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55898104P 2004-04-05 2004-04-05
PCT/US2005/011531 WO2005097129A2 (en) 2004-04-05 2005-04-04 6-azaindole compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007531744A true JP2007531744A (ja) 2007-11-08
JP2007531744A5 JP2007531744A5 (ja) 2008-04-03

Family

ID=35125607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007506366A Abandoned JP2007531744A (ja) 2004-04-05 2005-04-04 ６−アザインドール化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7608627B2 (ja)
EP (1) EP1732566A4 (ja)
JP (1) JP2007531744A (ja)
WO (1) WO2005097129A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012530757A (ja) * 2009-06-24 2012-12-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
JP2014515368A (ja) * 2011-05-26 2014-06-30 第一三共株式会社 プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環化合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102152809B1 (ko) * 2004-07-28 2020-09-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도
WO2007068620A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
GB2435830A (en) * 2006-03-09 2007-09-12 Del Dr Esteve S A Spain Lab Oxime ether compounds for the treatment of conditions associated with food uptake
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
US8563732B2 (en) 2007-05-31 2013-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009125434A2 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
US8518934B2 (en) 2008-06-11 2013-08-27 Shonogi & Co., Ltd. Oxycarbamoyl compounds and the use thereof
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20120329826A1 (en) * 2010-03-03 2012-12-27 OSI Pharmaceuticals,. LLC Substituted-5-aminopyrrolo/pyrazolopyridines
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2014091465A2 (en) * 2012-12-16 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome and lipid disorders
CN103524435B (zh) * 2013-10-22 2015-11-04 华南农业大学 一种乙酰甲喹残留标示物脱二氧乙酰甲喹的半抗原和完全抗原及其制备方法
PL3102576T3 (pl) 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
CN108463458B (zh) 2015-11-20 2022-02-01 生命医药有限责任公司 ROR-γ的调节剂
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
WO2018055316A1 (fr) 2016-09-26 2018-03-29 Centre National De La Recherche Scientifique Composes pour leur utilisation en imagerie et notamment pour le diagnostic de maladies neuro-degeneratives
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
WO2019023207A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF RORƳ
WO2019106087A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Syddansk Universitet Ampk inhibitors
US20220125762A1 (en) * 2019-02-13 2022-04-28 The University Of Vermont And State Agricultural College Small molecule antagonist to pacap receptor and uses thereof
AU2020353173A1 (en) * 2019-09-26 2022-03-31 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Azaindole carboxamide compounds for the treatment of mycobacterial infections
WO2023287704A1 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 Nido Biosciences, Inc. Bicyclic compounds as androgen receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3465827B2 (ja) * 1993-02-24 2003-11-10 株式会社日清製粉グループ本社 アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
GB9415575D0 (en) * 1994-08-02 1994-09-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
DE10152306A1 (de) * 2001-10-26 2003-07-24 Asta Medica Ag 2-Acylindolderivate mit neuen therapeutisch wertvollen Eigenschaften
GB0127547D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003091213A1 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amide ou sels de ces derives
JP2006528702A (ja) * 2003-05-21 2006-12-21 プロシディオン・リミテッド グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012530757A (ja) * 2009-06-24 2012-12-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
JP2014515368A (ja) * 2011-05-26 2014-06-30 第一三共株式会社 プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1732566A4 (en) 2010-01-13
US7608627B2 (en) 2009-10-27
WO2005097129A3 (en) 2006-01-19
US20080064715A1 (en) 2008-03-13
WO2005097129A2 (en) 2005-10-20
EP1732566A2 (en) 2006-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7608627B2 (en) 6-azaindole compound
JP7135007B2 (ja) 複素環化合物
EP2091951B1 (en) Pyrido[2,3-b]pyrazine and [1,8]-naphthyridine derivatives as alk and c-met inhibitors
JP5227032B2 (ja) プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン
KR101689394B1 (ko) 신규한 선택적인 히스톤탈아세틸화 효소 억제제로서의 아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US7547779B2 (en) Preparation of 1,6-disubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
EP3652164B1 (en) Phenylacetamides as inhibitors of rock
WO2013161913A1 (ja) 含窒素複素環化合物
JP2008528705A5 (ja)
WO2002018382A1 (en) Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
WO2008016131A1 (fr) Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
JP6411520B2 (ja) 複素環化合物
TW201217362A (en) Heteroaryls and uses thereof
DE102007061763A1 (de) Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
US10519110B2 (en) Heterocyclic compound
JP2005194198A (ja) チエノピリジン化合物
US11795172B2 (en) Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines as CaMKII inhibitors
CA2806258A1 (en) Fused heterocyclic compound and application thereof
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物
TW202140477A (zh) 雜環ｐａｄ４抑制劑
TW202332427A (zh) 新穎雜環化合物
WO2021020363A1 (ja) 複素環化合物
WO2002074771A1 (fr) Compose heterocyclique a trois cycles, son procede de preparation et son utilisation

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080212

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080212

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20090911