ES2314444T3 - Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que (a) X 1 es O o CR 2a R 2b ; (b) X 2 es N o CR 1c ; (c) X 3 es N o CR 1d ; (d) X 4 es O o S; (e) X 5 es N o CR 4c ; (f) cada uno de R 1a , R 1b , R 1c y R 1d se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi (C1 - C6), alquilo (C1 - C6), fluoroalcoxi (C1 - C6), y fluoroalquilo (C1 - C6); (g) cada uno de R 2a y R 2b se selecciona independientemente entre H, halógeno, o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y 1 seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C1 - C6), alquil(C1 - C6) amina y alquilo (C1 - C6), en los que cualquier número de los átomos de hidrógeno sobre los grupos alcoxi (C1 - C6), y alquilo (C1 - C6), pueden estar opcionalmente reemplazados por F, o R 2a y R 2b juntos pueden ser oxo o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y 1 seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C3 - C6), heterocicloalquilo de 3 - 6 miembros y =CH-alquilo (C1 a C5); (h) R 3 es H o un resto opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y 2 seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por -(CZ 1 Z 2 )sCN, -(CZ 1 Z 2 )s-cicloalquilo(C3 - C8), -(CZ 1 Z 2 )s-cicloalquenilo (C4 - C8), alquenilo (C2 - C6), alquinilo (C2 - C6), -(CZ 1 Z 2 )s-arilo, -(CZ 1 Z 2 )s-heterociclo, y alquilo (C1 - C8), en los que s es 0, 1, 2, ó 3, y en los que cuando s es 2 ó 3, las unidades CZ 1 Z 2 pueden ser iguales o diferentes; (i) cada uno de R 4a , R 4b y R 4c se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, Cl, CF3, CH3, OCH3, y OCF3; (j) R 5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, nitro, halógeno, azido, -NR 6a R 6b , -NR 6a SO2R 6b , -NR 6a C(O)R 6b , -OC(O)R 6b , -NR 6a C(O)OR 6b , -OC(O)NR 6a R 6b , -OR 6a , -SR 6a , -S(O)R 6a , -SO2R 6a , -SO3R 6a , -SO2NR 6a R 6b , -COR 6a , -CO2R 6a , -CONR 6a R 6b , -fluoroalquilo (C1 - C4), -fluoroalcoxi (C1 - C4), -(CZ 3 Z 4 )t CN, y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ 3 Z 4 )t -arilo, -(CZ 3 Z 4 )t -heterociclo, alquinilo (C2 - C6), -(CZ 3 Z 4 )t -cicloalquilo (C3 - C6), -(CZ 3 Z 4 )t -cicloalquenilo (C4 - C6), alquenilo (C2 - C6), y alquilo (C1 - C6), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y 2 seleccionados independientemente, donde t es 0, 1, 2 ó 3, y en el que cuando t es 2 ó 3, las unidades CZ 3 Z 4 pueden ser iguales o diferentes; (k) cada uno de R 6a y R 6b se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ 5 Z 6 )u - cicloalquilo (C3 - C6), -(CZ 5 Z 6 )u-cicloalquenilo (C4 - C6), -(CZ 5 Z 6 )u-arilo, -(CZ 5 Z 6 )u-heterociclo, alquenilo (C2 - C6), y alquilo (C1 - C6), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y 3 seleccionados independientemente, donde u es 0, 1, 2, ó 3, y en el que cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ 5 Z 6 pueden ser iguales o diferentes; o R 6a y R 6b tomados juntos pueden con átomos adyacentes formar un heterociclo; (l) cada Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 y Z 6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, y alquilo (C1 - C6), o cada Z 1 y Z 2 , Z 3 y Z 4 o Z 5 y Z 6 se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z 1 , Z 3 o Z 3 sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; y (m) cada Y 1 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, azido, -OH, -NH2, alcoxi (C1 - C6), alquil (C1 - C6) amino, dialquil (C1 - C6) amino, alquilo (C1 - C6), alquenilo (C2 - C6), alquinilo (C2 - C6), haloalquilo (C1 - C6), haloalcoxi (C1 - C6), cicloalquilo (C3 - C6); (n) cada Y 2 e Y 3 se selecciona independientemente y (i) se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)Z 7 , -OC(O)NH2, -OC(O)NHZ 7 , -OC(O)NZ 7 Z 8 , -NHC(O)Z 7 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHZ 7 , -NHC(O)NZ 7 Z 8 , -C(O)OH, -C(O)OZ 7 , -C(O)NH2, -C(O)NHZ 7 , -C(O)NZ 7 Z 8 , -P(O)3H2, -P(O)3(Z 7 )2, -S(O)3H, -S(O)Z 7 , -S(O)2Z 7 , -S(O)3Z 7 , -Z 7 , -OZ 7 , -OH, -NH2, -NHZ 7 , -NZ 7 Z 8 , -C(=NH) NH2, -C(=NOH)NH2, -N-morfolino, alquenilo (C2 - C6), alquinilo (C2 - C6), haloalquilo (C1 - C6), ha-loalquenilo (C2 - C6), haloalquinilo (C2 - C6), haloalcoxi (C1 - C6), -(CZ 9 Z 10 )r NH2, -(CZ 9 Z 10 )r NHZ 3 , -(CZ 9 Z 10 )r NZ 7 Z 8 , -X 6 (CZ 9 Z 10 )r -cicloalquilo (C3 - C8), -X 6 (CZ 9 Z 10 )r -cicloalquenilo (C4 - C8), -X 6 (CZ 9 Z 10 )r -arilo, y -X 6 (CZ 9 Z 10 )r -heterociclo; r es 1, 2, 3, ó 4; X 6 es O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)3-; Z 7 y Z 8 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z 7 y Z 8 juntos pueden opcionalmente formar un heterociclo; y Z 9 y Z 10 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de aproximadamente 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z 9 y Z 10 se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z 9 sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar un carbociclo; o (ii) dos cualquiera de los grupos Y 2 o Y 3 unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para que sean -O[C(Z 9 )(Z 10 )]r O- u -O[C(Z 9 )(Z 10 )]r+1-; o (iii) dos cualquiera de los grupos Y 2 o Y 3 unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclo o heterociclo; y en el que cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados que comprenden un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, grupo SO o SO2 o a un átomo N, O o S opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halógeno, alquilo (C1 - C4), alcoxi (C1 - C4) y -N [alquilo (C1 - C4)][alquilo (C1 - C4)]; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados útiles como nuevos agentes antiangiogénicos.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/499.077, presentada el 29 de agosto de 2003, cuya descripción se incorpora por referencia en esta memoria descriptiva en su totalidad.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a tieno-piridina-fenilacetamidas novedosas y derivados de las mismas, que incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables, tales como sales y solvatos. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de las quinasas receptoras tales como VEGFR y PDGRF que se requieren para el crecimiento y diferenciación celular y angiogénesis. Particularmente, los compuestos de esta invención inhiben VEGFR/KDR y por lo tanto son útiles para tratamiento de enfermedades y afecciones que están asociadas a la actividad de VEGFR/KDR, por ejemplo, cáncer y enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía diabética. Esta invención también se refiere a un procedimiento de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes

Una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen (es decir, un gen que tras activación conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar transformación celular. Como alternativa, la sobre expresión de una tirosina quinasa proto-oncogénica normal también puede dar como resultado trastornos proliferativos, algunas veces dando como resultado un fenotipo maligno.

Las tirosina quinasas de los receptores son grandes enzimas que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, un dominio transmembrana, y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar un residuo de tirosina específico en proteínas y por lo tanto influencian la proliferación celular. Las tirosina quinasas se pueden clasificar como quinasas receptoras (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR, y erbB2) o quinasas no receptoras (por ejemplo, c-src y bcr-abl) del factor de crecimiento. Tales quinasas se pueden expresar de manera aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon, de recto o de estómago, leucemia, y de ovario, de bronquios o cáncer pancreático. La actividad erbB2 aberrante ha estado implicada en cánceres de mama, de ovario, de pulmón de células no pequeñas, de páncreas, gástrico, y de colon. Los estudios indican que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está mutado o sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como cánceres de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cuello y de cabeza, de esófago, ginecológico y de tiroides. De este modo, los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras pueden ser útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero.

Los inhibidores de EGFR pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis y enfermedad de riñón (tales como glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes), y pueden reducir el implante con éxito de blastocitos y por lo tanto pueden ser útiles como anticonceptivo. Véase la publicación de la solicitud internacional PCT Nº WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), incorporada en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad.

Los factores de crecimiento polipeptídicos, tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que tiene una alta afinidad para el receptor que contiene el dominio de inserción de quinasa humano (KDR) o el receptor de quinasa de hígado fetal murino 1 (FLK-1) han estado asociados a la proliferación de células endoteliales y más particularmente a vasculogénesis y angiogénesis. Véase la publicación de la solicitud internacional PCT Nº WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), incorporada en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Los agentes que son capaces de unirse a o modular el receptor KDR/FLK-1 se pueden usar para tratar trastornos relacionados con vasculogénesis o angiogénesis, tales como diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y de epidermis.

Los ejemplos de los compuestos y procedimientos que de manera reseñada se pueden emplear para tratar enfermedades hiperproliferativas se describen en las siguientes patentes y solicitudes: patente de Estados Unidos números 6.534.524, 6.531.491 y 6.071.935.; publicación de solicitud de patente internacional PCT números WO 00/38665 (publicada el 6 de julio de 2001), WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997), WO 98/23613 (publicada el 4 de junio de 1998), WO 96/30347 (publicada el 3 de octubre de 1996), WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997), WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995), WO 03/006059 (publicada el 23 de enero de 2003), WO 03/035047 (publicada el 1 de mayo de 2003), WO 02/064170 (publicada el 22 de agosto de 2002), WO 02/41882 (publicada el 30 de mayo de 2002), WO 02/30453 (publicada el 18 de abril de 2002), WO 01/85796 (publicada el 15 de noviembre de 2001), WO 01/74360 (publicada el 11 de octubre de 2001), WO 01/74296 (publicada el 11 de octubre de 2001), WO 01/70268 (publicada el 27 de septiembre de 2001) y WO 98/51344 (publicada el 19 de noviembre de 1998); y la publicación de patente europea número EP 1086705 (publicada el 28 de marzo de 2001). Las solicitudes y patentes anteriores se incorporan cada una en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad.

Sumario

En esta memoria descriptiva se describen compuestos capaces de modular la actividad de quinasas de receptores tales como VEGFR y PDGRF y procedimientos para utilizar tal modulación en el tratamiento de cáncer y otros trastornos proliferativos. También se describen compuestos que median y/o inhiben la actividad de proteína quinasas, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. También se describen el uso terapéutico o profiláctico de tales compuestos y composiciones, y procedimientos de tratamiento de cáncer así como otras enfermedades asociadas a angiogénesis no deseada y/o proliferación celular, mediante la administración de cantidades eficaces de tales compuestos.

En un aspecto son compuestos de tienopiridina-fenilacetamida novedosos. En otro aspecto de la presente invención son compuestos que modulan la actividad de quinasas de receptores tales como quinasa KDR/VEGFR2 in vitro y/o in vivo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención son compuestos que pueden modular selectivamente la actividad de las quinasas de receptores tales como quinasa KDR/VEGFR2. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas de tales compuestos que modulan VEGFR2, incluyendo solvatos farmacéuticamente aceptables, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención, se proporcionan esquemas de síntesis para la preparación de tales compuestos que modulan VEGFR2, y solvatos farmacéuticamente aceptables o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporcionan procedimientos para modular quinasa KDR/VEGFR2 que comprende poner en contacto los compuestos que modulan VEGFR2, solvatos farmacéuticamente aceptables o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria, con quinasa KDR/VEGFR2. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporcionan procedimientos para tratar pacientes que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que modula VEGFR2, o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En todavía otro aspecto de la presente invención, están terapias de combinación que implican la administración de un agente anti-neoplásico y una cantidad eficaz de un compuesto que modula VEGFR2 o solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto son compuestos de fórmula (I):

1

en la que

(a) X^{1} es O o CR^{2a}R^{2b};

(b) X^{2} es N o CR^{1c};

(c) X^{3} es N o CR^{1d};

(d) X^{4} es O o S;

(e) X^{5} es N o CR^{4c};

(f) cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c} y R^{1d} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquilo (C_{1} - C_{6}), fluoroalcoxi (C_{1} - C_{6}), y fluoroalquilo (C_{1} - C_{6});

(g) cada uno de R^{2a} y R^{2b} se selecciona independientemente entre H, halógeno, o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{1} seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquil(C_{1} - C_{6}) amina y alquilo (C_{1} - C_{6}), en los que cualquier número de los átomos de hidrógeno sobre los grupos alcoxi (C_{1} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), pueden estar opcionalmente reemplazados por F, o R^{2a} y R^{2b} juntos pueden ser oxo o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{1} seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), heterocicloalquilo de 3 - 6 miembros y =CH-alquilo (C_{1} a C_{5});

(h) R^{3} es H o un resto opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por -(CZ^{1}Z^{2})_{s}CN, -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-cicloalquilo(C_{3} - C_{8}), -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-cicloalquenilo (C_{5} - C_{8}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-arilo, -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-heterociclo, y alquilo (C_{1} - C_{8}), en los que s es 0, 1, 2, ó 3, y en los que cuando s es 2 ó 3, las unidades CZ^{1}Z^{2} pueden ser iguales o diferentes;

(i) cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, Cl, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, y OCF_{3};

(j) R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, nitro, halógeno, azido, -NR^{6a}R^{6b}, -NR^{6a}SO_{2}R^{6b},
-NR^{6a}C(O)R^{6b}, -OC(O)R^{6b}, -NR^{6a}C(O)OR^{6b}, -OC(O)NR^{6a}R^{6b}, -OR^{6a}, -SR^{a}, -S(O)R^{6a}, -SO_{2}R^{6a}, -SO_{3}R^{6a}, -SO_{2}NR^{6a}R^{6b}, -COR^{6a}, -CO_{2}R^{6a}, -CONR^{6a}R^{6b}, -fluoroalquilo (C_{1} - C_{4}), -fluoroalcoxi (C_{1} - C_{4}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}CN, y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-arilo, -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo, alquinilo (C_{2} - C_{6}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-cicloalquenilo (C_{5} - C_{6}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente, donde t es 0, 1, 2, ó 3, y en el que cuando t es 2 ó 3, las unidades CZ^{3}Z^{4} pueden ser iguales o diferentes;

(k) cada uno de R^{6a} y R^{6b} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ^{5}Z^{6})_{u-}cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), -(CZ^{5}Z^{6})_{u}-cicloalquenilo (C_{5} - C_{6}),
-(CZ^{5}Z^{6})_{u}-arilo, -(CZ^{5}Z^{6})_{u}-heterociclo, alquenilo (C_{2} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{3} seleccionados independientemente, donde u es 0, 1, 2, ó 3, y en el que cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ^{5}Z^{6} pueden ser iguales o diferentes; o R^{6a} y R^{6b} tomados juntos pueden con átomos adyacentes formar un heterociclo;

(l) cada Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5} y Z^{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, y alquilo (C_{1} - C_{6}), o cada Z^{1} y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} o Z^{5} y Z^{6} se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z^{1}, Z^{3} o Z^{3} sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; y

(m) cada Y^{1} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, azido, -OH, -NH_{2}, alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquil (C_{1} - C_{6}) amino, dialquil (C_{1} - C_{6}) amino, alquilo (C_{1} - C_{6}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalcoxi (C_{1} - C_{6}), cicloalquilo (C_{3} - C_{6});

(n) cada Y^{2} e Y^{3} se selecciona independientemente y

(i)

se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)Z^{7}, -OC(O)NH_{2}, -OC(O)NHZ^{7}, -OC(O)NZ^{7}Z^{8}, -NHC(O)Z^{7}, -NHC(O)NH_{2}, -NHC(O)NHZ^{7}, -NHC(O)NZ^{7}Z^{8}, -C(O)OH, -C(O)OZ^{7}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHZ^{7}, -C(O)NZ^{7}Z^{8}, -P(O)_{3}H_{2}, -P(O)_{3}(Z^{7})_{2}, -S(O)_{3}H, -S(O)Z^{7}, -S(O)_{2}Z^{7}, -S(O)_{3}Z^{7}, -Z^{7}, -OZ^{7}, -OH, -NH_{2}, -NHZ^{7}, -NZ^{7}Z^{8}, -C(=NH)NH_{2}, -C(=NOH)NH_{2}, -N-morfolino, alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalquenilo (C_{2} - C_{6}), haloalquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalcoxi (C_{1} - C_{6}), -(CZ^{9}Z^{10})_{r}NH_{2}, -(CZ^{9}Z^{10})_{r}NHZ^{3}, -(CZ^{9} Z^{10})_{r}NZ^{7}Z^{8}, -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-cicloalquenilo (C_{5} - C_{8}), -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-arilo, y -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-heterociclo; r es 1, 2, 3, ó 4; X^{6} es O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{3}-; Z^{7} y Z^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z^{7} y Z^{8} juntos pueden opcionalmente formar un heterociclo; y Z^{9} y Z^{10} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de aproximadamente 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z^{9} y Z^{10} se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z^{9} sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar un carbociclo; o

(ii)

dos cualquiera de los grupos Y^{2} o Y^{3} unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para que sean -O[C(Z^{9})(Z^{10})]_{r}O- u -O[C(Z^{9})(Z^{10})]_{r+1}-; o

(iii)

dos cualquiera de los grupos Y^{2} o Y^{3} unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclo o heterociclo;

y en el que cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, grupo SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1} - C_{4}), alcoxi (C_{1} - C_{4}) y -N[alquilo (C_{1} - C_{4})][alquilo (C_{1} - C_{4})];

o un N-óxido, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, X^{2} es CR^{1c}; y X^{3} es CR^{1d}.

En otra realización, X^{4} es O. En un aspecto particular de esta realización, X^{2} es CR^{1c} y X^{3} es CR^{1d}.

En otra realización, X^{1} es O. En un aspecto particular de esta realización, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}, X^{3} es CR^{1d} y X^{5} es CH.

En otra realización, X^{1} es CH_{2}. En un aspecto particular de esta realización, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c} y X^{3} es CR^{1d}.

En otra realización, X^{5} es CH. En un aspecto particular de esta realización, X^{1} es CH_{2}. En otro aspecto particular de esta realización, X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c} y X^{3} es CR^{1d}. En otro aspecto particular de esta realización, X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d} y cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl. En otro aspecto particular de esta realización X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d} y cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl, y cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H o F. En otro aspecto particular de esta realización X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d}, cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl, cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H o F, y R^{3} es o bien (a) un alquilo (C_{1} - C_{6}), opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente; o (b) un heterociclo, opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente. En otro aspecto particular de esta realización X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d}, cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl, cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H o F, y R^{5} es o bien (a) -CONR^{6a}R^{6b} o -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo.

En otra realización, R^{3} es alquilo (C_{1} - C_{8}), opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente.

En otra realización, R^{3} es un heterociclo, sustituido opcionalmente con 1 - 3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente.

En otra realización, R^{5} es -CONR^{6a}R^{6b}.

En otra realización, R^{5} es un -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo.

En otra realización, X^{5} es CH; X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d}, cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl y cada uno de R^{4a}, R^{4b}, R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H o F, y R^{5} es -CONR^{6a}R^{6b}.

En otra realización, X^{5} es CH; X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d}, cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl y cada uno de R^{4a}, R^{4b}, R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H o F, y R^{5} es -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo.

En otra realización, X^{3} es CR^{1d}. En un aspecto particular de esta realización, X^{2} es CR^{1c}. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c} y X^{5} es CR^{4c}. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c} y X^{1} es CR^{2a}R^{2b}. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b} y X^{4} es O. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, X^{4} es O, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b} o -(CZ^{3}
Z^{4})_{t}-heterociclo. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b} y X^{4} es O, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b} o -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo, y R^{3} es alquilo (C_{1} - C_{6}) o -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-heterociclo. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, X^{4} es O, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b} o -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo, y R^{3} es heteroarilo. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, X^{4} es O, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b} o heteroarilo, y R^{3} es heteroarilo. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, X^{4} es O, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b}, en el que R^{6a} y R^{6b} tomados juntos con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo o R^{5} es imidazol, o bien opcionalmente sustituido con Y^{3}, y R^{3} es heteroarilo En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, X^{4} es O, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b}, en el que R^{6a} y R^{6b} tomados juntos con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo o R^{5} es imidazol, o bien opcionalmente sustituido con Y^{3}, y R^{3} es heteroarilo, y R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{2a}, R^{2b}, R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o halógeno. En otro aspecto particular de esta realización X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, X^{4} es O, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b}, en el que R^{6a} y R^{6b} tomados juntos con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo o R^{5} es imidazol, o bien opcionalmente sustituido con Y^{3}, y R^{3} es heteroarilo, y R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{2a}, R^{2b}, R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} son hidrógeno.

En otra realización X^{2} es CR^{1c}, X^{3} es CR^{1d} y X^{5} es CR^{4c}. En un aspecto particular X^{4} es O. En otro aspecto particular de esta realización, X^{4} es O y X^{1} es CR^{2a}R^{2b}. En otro aspecto particular de esta realización X^{4} es O y X^{1} es CR^{2a}R^{2b} y R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{2a}, R^{2b}, R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o halógeno. En otro aspecto particular de esta realización X^{4} es O, X^{1} es CR^{2a}R^{2b,} R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{2a}, R^{2b}, R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o halógeno, y R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b} o -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo. En otro aspecto particular de esta realización X^{4} es O, X^{1} es CR^{2a}R^{2b,} R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{2a}, R^{2b}, R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o halógeno, R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b} o -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo, y R^{3} es alquilo (C_{1} - C_{6}) o -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-heterociclo.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II):

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2

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

(a) X^{1} es O o CR^{2a}R^{2b};

(b) cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c} y R^{1d} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquilo (C_{1} - C_{6}), fluoroalcoxi (C_{1} - C_{6}), y fluoroalquilo (C_{1} - C_{6});

(c) cada uno de R^{2a} y R^{2b} se selecciona independientemente entre H, halógeno, o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{1} seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquil(C_{1} - C_{6}) amina y alquilo (C_{1} - C_{6}), en los que cualquier número de los átomos de hidrógeno sobre los grupos alcoxi (C_{1} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), pueden estar opcionalmente reemplazados por F, o R^{2a} y R^{2b} juntos pueden ser oxo o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{1} seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), heterocicloalquilo de 3 - 6 miembros y =CH-alquilo (C_{1} a C_{5});

(d) R^{3} es H o un resto opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por -(CZ^{1}Z^{2})_{s}CN, -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-cicloalquilo(C_{3} - C_{8}), -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-cicloalquenilo (C_{5} - C_{8}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-arilo, -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-heterociclo, y alquilo (C_{1} - C_{8}), en los que s es 0, 1, 2, ó 3, y en los que cuando s es 2 ó 3, las unidades CZ^{1}Z^{2} pueden ser iguales o diferentes;

(e) cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, Cl, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, y OCF_{3};

(f) R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, nitro, halógeno, azido, -NR^{6a}R^{6b}, -NR^{6a}SO_{2}R^{6b},
-NR^{6a}C(O)R^{6b}, -OC(O)R^{6b}, -NR^{6a}C(O)OR^{6b}, -OC(O)NR^{6a}R^{6b}, -OR^{6a}, -SR^{6a}, -S(O)R^{6a}, -SO_{2}R^{6a}, -SO_{3}R^{6a}, -SO_{2}
NR^{6a}R^{6b}, -COR^{6a}, -CO_{2}R^{6a}, -CONR^{6a}R^{6b}, -fluoroalquilo (C_{1} - C_{4}), -fluoroalcoxi (C_{1} - C_{4}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}CN, y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-arilo, -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo, alquinilo (C_{2} - C_{6}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-cicloalquenilo (C_{5} - C_{6}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente, donde t es 0, 1, 2, ó 3, y en el que cuando t es 2 ó 3, las unidades CZ^{3}Z^{4} pueden ser iguales o diferentes;

(g) cada uno de R^{6a} y R^{6b} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ^{5}Z^{6})_{u-}cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), -(CZ^{5}Z^{6})_{u}-cicloalquenilo (C_{5} - C_{6}),
-(CZ^{5}Z^{6})_{u}-arilo, -(CZ^{5}Z^{6})_{u}-heterociclo, alquenilo (C_{2} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{3} seleccionados independientemente, donde u es 0, 1, 2, ó 3, y en el que cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ^{5}Z^{6} pueden ser iguales o diferentes; o R^{6a} y R^{6b} tomados juntos pueden con átomos adyacentes formar un heterociclo;

(h) cada Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5} y Z^{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, y alquilo (C_{1} - C_{6}), o cada Z^{1} y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} o Z^{5} y Z^{6} se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z^{1}, Z^{3} o Z^{3} sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; y

(i) cada Y^{1} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, azido, -OH, -NH_{2}, alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquil (C_{1} - C_{6}) amino, dialquil (C_{1} - C_{6}) amino, alquilo (C_{1} - C_{6}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalcoxi (C_{1} - C_{6}), cicloalquilo (C_{3} - C_{6});

(j) cada Y^{2} e Y^{3} se selecciona independientemente e

(i)

se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)Z^{7}, -OC(O)NH_{2}, -OC(O)NHZ^{7}, -OC(O)NZ^{7}Z^{8}, -NHC(O)Z^{7}, -NHC(O)NH_{2}, -NHC(O)NHZ^{7}, -NHC(O)NZ^{7}Z^{8}, -C(O)OH, -C(O)OZ^{7}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHZ^{7}, -C(O)NZ^{7}Z^{8}, -P(O)_{3}H_{2}, -P(O)_{3}(Z^{7})_{2}, -S(O)_{3}H, -S(O)Z^{7}, -S(O)_{2}Z^{7}, -S(O)_{3}Z^{7}, -Z^{7}, -OZ^{7}, -OH, -NH_{2}, -NHZ^{7}, -NZ^{7}Z^{8}, -C(=NH)NH_{2}, -C(=NOH)NH_{2}, -N-morfolino, alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalquenilo (C_{2} - C_{6}), haloalquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalcoxi (C_{1} - C_{6}), -(CZ^{9}Z^{10})_{r}NH_{2}, -(CZ^{9}Z^{10})_{r}NHZ^{3}, -(CZ^{9} Z^{10})_{r}NZ^{7}Z^{8}, -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-cicloalquilo (C_{3} - C_{8}), -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-cicloalquenilo (C_{4} - C_{8}), -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-arilo, y -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-heterociclo; r es 1, 2, 3, ó 4; X^{6} es O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{3}-; Z^{7} y Z^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z^{7} y Z^{8} juntos pueden opcionalmente formar un heterociclo; y Z^{9} y Z^{10} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de aproximadamente 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z^{9} y Z^{10} se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z^{9} sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar un carbociclo; o

(ii)

dos cualquiera de los grupos Y^{2} o Y^{3} unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para que sean -O[C(Z^{9})(Z^{10})]_{r}O- u -O[C(Z^{9})(Z^{10})]_{r+1}-; o

(iii)

dos cualquiera de los grupos Y^{2} o Y^{3} unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclo o heterociclo;

y en el que cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, grupo SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1} - C_{4}), alcoxi (C_{1} - C_{4}) y -N[alquilo (C_{1} - C_{4})][alquilo (C_{1} - C_{4})];

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los aspectos preferidos de esta realización incluyen los descritos anteriormente para la fórmula I, hasta un grado no inconsistente con la fórmula II.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

2-{4-[2-((3R,4R)-3,4-dihidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

dimetilamida del ácido 7-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico,

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-isoquinolin-3-il-acetamida,

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-fenil-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(6-metil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(5-cloro-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-isoquinolin-3-il-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida, y

éster 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenílico del ácido butil-carbámico, o un solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

3

300

o un solvato aceptable o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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En otro aspecto de la presente invención están procedimientos para producir un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I), en la que X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, que comprende:

(a) hacer reaccionar un ácido carboxílico que tiene la estructura

5

con un agente clorante; y

(b) hacer reaccionar el producto correspondiente con H_{2}N-R^{3}. En una realización adicional de este procedimiento, el agente clorante se selecciona entre el grupo constituido por cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, y cloro.

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En una realización adicional están procedimientos para producir el ácido carboxílico que tiene la estructura:

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que comprende

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(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

7

con un compuesto que tiene la fórmula

8

en presencia de una base.

En otra realización están procedimientos para producir un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), en la que X^{1} es O, que comprende:

(a) hacer reaccionar

9

con un electrófilo carbonilo; y

(b) hacer reaccionar el producto correspondiente con H_{2}N-R^{3}. En una realización adicional de este procedimiento el electrófilo carbonilo es fosgeno.

Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1, como se ha definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación a, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma de tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación a, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de crecimiento celular anormal en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1, como se ha definido anteriormente, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal. En una realización de este procedimiento, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación a, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma de tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación a, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o reestenosis.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno asociado con angiogénesis en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno. Tales trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relativa a la edad, síndrome de histoplasmosis ocular presumible, y neovascularización retinal procedente de retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tal como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, hipercalcemia de tumores metastásicos de huesos, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas que incluyen las asociadas con patógenos microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis y Streptococcus del grupo A.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para (y a una composición farmacéutica para) tratar un crecimiento de células anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antitumorales, agentes de antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de la señal, y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades son juntas eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento de células anormal. Tales sustancias incluyen las descritas en la publicación PCT números WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38788, todas publicadas el 6 de julio de 2000, cuyas descripciones se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en sus totalidades para todos los propósitos.

Los agentes antitumorales se pueden usar junto con un compuesto de fórmula 1 en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de agentes antitumorales incluyen inhibidores mitóticos, por ejemplo derivados alcaloides vinca tales como vinblastina, vinorelbina, vindescina y vincristina; colchinas, alocochina, halicondrina, N-benzoiltrimetil-metil éter ácido colchicínico, dolastatina 10, maystansina, rizoxina, taxanos tales como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotere), 2'-N-[3-(dimetilamino)propil]glutaramato (derivado de taxol), tiocolchicina, tritilcisteína, teniposido, metotrexato, azatioprina, fluorouricilo, citocina arabinósido, 2'2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina y mitamicina. Agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino, oxiplatino, iproplatino, éster etílico de N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley o Asalex), ácido 1,4-ciclohexadieno-1,4-dicarbámico, 2,5-bis(1-azirdinil)-3,6-dioxo-, éster dietílico (diaziquona), 1,4-bis(metanosulfoniloxi)butano (bisulfan o leucosulfan) clorozotocina, clomesona, cianomorfolinodoxorubicina, ciclodisona, dianhidroglactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozolamida, diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-(3-cloropropil)piperazina, piperazinadiona, pipobroman, porfiromicina, mostaza de espirohidantoína, teroxirona, tetraplatino, tiotepa, trietilenmelamina, mostaza nitrogenada de uracilo, clorhidrato de bis(3-mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes de nitrosoureas tales como ciclohexil-cloroetilnitrosourea, metilciclohexil-cloroetilnitrosourea, 1-(2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-nitrosourea, bis(2-cloroetil)nitrosourea, procarbazina, dacarbazina, compuestos relacionados con mostaza de nitrógeno tales como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan, clorambucilo, fosfato sódico de estramustina, estreptozoína, y temozolamida. Antimetabolitos de ADN, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinósido, hidroxiurea, 2-[(3hidroxi-2-pirinodinil)metilen]hidrazinacarbotioamida, desoxifluorouridina, 5-hidroxi-2-formilpiridina, tiosemicarbazona, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, beta-tioguanina desoxirribósido, ciclocitidina, guanazol, inosina glicodialdehído, macbecina II, pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2-clorodesoxiadenosina, inhibidores de timidilato sintasa tales como raltitrexed y pemetrexed disódico, clofarabina, floxuridina y fludarabina. Los antimetabolitos de ADN/ARN, por ejemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina, y los derivados de los mismos tales como ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, antifol de Baker soluble, dicloroalil lawsona, brequinar, ftoraf, dihidro-5-azacitidina, metotrexato, sal tetrasódica del ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofuran, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina, y los análogos tales como criptoficina-52 o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea Nº 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; los inhibidores de los factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; proteínas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex ^{TM} (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex ^{TM} (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)-propionanilida). Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración de dosis simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

Los agentes antiangiogénesis, tales como inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9), e inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden usar junto con un compuesto de fórmula 1 en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de inhibidores de la COX-II útiles incluyen CELEBREX ^{TM} (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de la metaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea Nº 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea Nº 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), documento WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), documento WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), documento WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), documento WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), documento WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), documento WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT Nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea Nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de la patente de Gran Bretaña Nº 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva en su totalidad como referencia. Los inhibidores de las MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad en la inhibición de la MMP-1. Más preferidos, son los que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o la MMP-9, con relación a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, las MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos enumerados en la siguiente lista:

Ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)amino]propiónico;

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico;

hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico;

ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)amino]propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico;

hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico;

ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)amino]propiónico;

ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propiónico;

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;

hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; e

hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico; y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los inhibidores de la transducción de señal se pueden usar junto con un compuesto de fórmula 1 en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de inhibidores de la transducción de señal incluyen agentes que pueden inhibir respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF, y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); e inhibidores de los receptores erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo HERCEPTIN ^{TM} (Genentech, Inc. del Sur de San Francisco, California, Estados Unidos).

Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), documento WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y la patente de Estados Unidos Nº 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de Nueva York, Nueva York, Estados Unidos), los compuestos ZD-1839 (Astra Zeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, Nueva Jersey, Estados Unidos), y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, Nueva Jersey, Estados Unidos), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión de EGF (Seragen Inc de Hopkinton, Massachusettes).

Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. del Sur de San Francisco, California, Estados Unidos), también se pueden combinar con un compuesto de fórmula 1. Los inhibidores de VEGF se describen en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 6.534.524 expedida el 18 de Marzo de 2003, la patente de Estados Unidos nº 6.531.491 expedida el 11 de Marzo de 2003, el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), documento WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), documento WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), documento WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), documento WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en su totalidad en esta memoria descriptiva por referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, Estados Unidos); un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (Genentech, Inc del Sur de San Francisco, California); y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).

Los inhibidores de los receptores ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc de The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinación con un compuesto de fórmula 1. Tales inhibidores erbB2 incluyen los descritos en el documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), documento WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), documento WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), documento WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre 1996) y la patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida 2 de marzo de 1999), cada uno de los cuales se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención se describen también en la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999 y en la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad.

Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima farnesil proteintransferasa e inhibidores de la tirosinaquinasa de los receptores PDGFr, que incluyen los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999); y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente y solicitudes de patentes provisionales anteriormente mencionadas se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad.

Un compuesto de fórmula 1 también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento de crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos de CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteintransferasa, por ejemplo los inhibidores de la farnesil proteintransferasa descritos en las referencias citadas en la sección "Antecedentes", anterior. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/113647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en esta memoria descriptiva en su totalidad por referencia.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo la glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos y dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para impedir la implantación del blastocito en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos y dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada de entre el grupo formado por la angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como la artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tal como la psoriasis, eccema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.

La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos y dichos profármacos. En una realización dicho procedimiento se refiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, oftálmico, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello, de esófago, de próstata, colorectal, de pulmón, de riñón, de ovarios, ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de la próstata (por ejemplo, BPH).

La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables, de dichos compuestos, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de entre el grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos.

El tratamiento de un trastorno hiperproliferativo es un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la tirosina quinasa de los receptores VEGF puede conducir a un incremento sostenido de la presión sanguínea. Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto a un agente antihipertensivo, tal como NORVASC o PROCARDIA XL, comercialmente disponible de Pfizer, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de un inhibidor de factor alfa de necrosis tumoral, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con angiogénesis, migración celular endotelial o proliferación celular endotelial no deseadas en un mamífero que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de un inhibidor de la NADPH oxidasa, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de célula en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que es eficaz en la inhibición de la farnesil proteintransferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de célula en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en combinación con una cantidad de un compuesto quimioterapéutico, en la que las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco de fórmula (I), y del compuesto quimioterapéutico son eficaces juntos en la inhibición del crecimiento anormal de célula. Muchos compuestos quimioterapéuticos se conocen actualmente en la técnica. En una realización, el compuesto quimioterapéutico se selecciona entre el grupo constituido por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, por ejemplo, antiandrógenos.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se pueden usar en un procedimiento para prevenir o reducir el crecimiento de células tumorales que expresan los receptores VEGF - 1 funcionales mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de los receptores VEGF - 1 de molécula pequeña para inhibir la estimulación autocrina y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con un inhibidor selectivo de la COX - 2 para uso simultáneo, separado o secuencial. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con un receptor Flkl/KDR truncado, soluble para tratar un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado a VEGF. Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar junto con un segundo ingrediente activo que disminuye la actividad de, se une a, o inhibe el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar para inhibir la angiogénesis mediada por VEGF en un tejido mediante varios procedimientos incluyendo pero sin limitación, contacto del tejido con un inhibidor de la NADPH oxidasa y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1, poniendo en contacto el tejido con un inhibidor de la especie de oxígeno reactiva (ROS) y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o poniendo en contacto el tejido con un inhibidor de la superóxido dismutasa (SOD) y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1. Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con moléculas que específicamente se unen al factor de crecimiento de la placenta con el fin de suprimir o prevenir la angiogénesis patológica inducida por el factor de crecimiento de la placenta, permeabilidad vascular (edema) hipertensión pulmonar, formación de tumores y/o trastornos inflamatorios.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar junto con moléculas elegidas entre el grupo constituido por: un anticuerpo o un fragmento del mismo que específicamente se une al factor de crecimiento de la placenta, una molécula pequeña que específicamente se une al factor de crecimiento de la placenta o al receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular, antagonistas del receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular o un fragmento del mismo, una ribozima contra los ácidos nucleicos que codifica el factor de crecimiento de la placenta o el receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular, y ácidos nucleicos de polaridad opuesta que se hibridan con ácidos nucleicos que codifican el factor de crecimiento de la placenta o el receptor - 1 del factor de crecimiento endotelial vascular. Los ingredientes activos en tales composiciones pueden estar presentes en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en un procedimiento de inhibición del crecimiento de células tumorales no sólidas que se estimulan mediante un ligando del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (incluyendo pero sin limitación la quinasa VEGFR2) en mamíferos, comprendiendo el procedimiento el tratamiento de los mamíferos con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se pueden usar en un procedimiento de inhibición del crecimiento de tumores no sólidos que están estimulados por un ligando del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (incluyendo pero sin limitación la quinasa VEGFR2) en mamíferos, comprendiendo el procedimiento el tratamiento de los mamíferos con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en combinación con radiación.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar junto con agentes G2/M y con agentes terapéuticos cuya eficacia terapéutica depende, al menos en parte, de la presencia de una estructura de la superficie celular internalizante sobre la célula diana. Tales agentes G2/M incluyen pero sin limitación tartrato de vinorrelbina, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, doxorrubicina, 5FU, docetaxel, vinblastina, vincristina, ciclofosfamida, apigenina, genisteína, cicloxazolina. Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar en combinación con sustancias que inhiben la transducción de señales mediada por el receptor Flt - 1 de VEGF humano.

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva también se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad mediada por el factor de necrosis tumoral que comprende la co-administración de un antagonista del factor alfa de necrosis tumoral y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un paciente. Las enfermedades contempladas mediadas por el factor de necrosis tumoral incluyen pero sin limitación enfermedad autoinmune, enfermedad inmune aguda o crónica, enfermedad inflamatoria y enfermedad neurodegenerativa.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para inhibir el crecimiento anormal de célula en un mamífero dicho procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en combinación con terapia de radiación, en la que la cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco está en combinación con la terapia de radiación eficaz en la inhibición de crecimiento anormal de células en el mamífero. Las técnicas para la administración de terapia de radiación se conocen en la técnica, y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en esta memoria descriptiva. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe en esta memoria descriptiva.

Se cree que los compuestos de fórmula (I) pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación para los propósitos de matar y/o inhibir el crecimiento de tales células. De acuerdo a lo anterior, esta invención además se refiere a un procedimiento para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dicha cantidad es eficaz en la sensibilización de células anormales a o a la hora de potenciar los efectos del tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco de fórmula (I) en este procedimiento se puede determinar según los medios para determinar las cantidades eficaces de tales compuestos descritos en esta memoria descriptiva.

Esta invención además se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-hipertensivo.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con inhibidores de CHK - 1. Ciertos inhibidores CHK - 1 se han propuesto para terapia de cáncer (véase Sánchez, Y., y col., (1997) Science 277; 1497 - 1501 y Flaggs, G., y col., (1997) Current Biology 7: 977 - 986; patente de Estados Unidos números 6.413.755, 6.383.744, y 6.211.164; y las publicaciones internacionales números WO 01/16306, WO 01/21771, WO 00/16781, y WO 02/070494). En esta realización, el inhibidor CHK - 1 se puede administrar como un solo agente o como co-terapia con otras terapias anti-neoplasma que incluyen agentes anti-neoplásicos y terapia de radiación.

La amplia diversidad de agentes anti-neoplásicos se contemplan para terapia de combinación con CHK - 1 de acuerdo con la presente invención. En una realización preferida, los agentes anti-neoplásicos que afirman sus efectos citotóxicos activando la muerte programada de células o apoptosis se puede usar en combinación con el inhibidor CHK - 1. Los agentes anti-neoplásicos contemplados de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes, incluyendo busulfan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, mostaza de nitrógeno, estreptozocina, tiotepa, mostaza nitrogenada de uracilo, trietilenmelamina, temozolomida, y SARCnu; antibióticos y alcaloides vegetales incluyendo actinomicina-D, bleomicina, criptoficinas, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, irinotecan, L-asparaginasa, mitomicina-C, mitramicina, navelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, vinblastina, vincristina, VM-26, y VP-16-213; hormonas y esteroides que incluyen inhibidor de la 5\alpha-reductasa, aminoglutetimida, anastrozol, bicalutamida, clorotrianiseno, DES, dromostanolona, estramustina, etinil estradiol, flutamida, fluoximesterona, goserelina, hidroxiprogesterona, letrozol, leuprolida, medroxiprogesterona acetato, megestrol acetato, metil prednisolona, metiltestosterona, mitotano, nilutamida, prednisolona, SERM3, tamoxifen, testolactona, testosterona, triamicnolona, y zoladex; sintéticos incluyendo ácido retinoico todo trans, BCNU (carmustina), CBDCA carboplatino (paraplatino), CCNU (lomustina), cis-diaminadicloroplatino (cisplatino), dicarbazina, gliadel, hexametilmelamina, hidroxiurea, levamisol, mitoxantrona, o, p'-DDD (lisodren, mitotano), oxaliplatino, porfimer sodio, procarbazina, GleeVec; antimetabolitos incluyendo clorodesoxiadenosina, arabinósido de citosina, 2'-desoxicoformicina, fludarabina fosfato, 5'-fluorouracilo, 5-FUDR, gemcitabina, camptotecina, 6-mercaptopurina, metotrexato, MTA, y tioguanina; y compuestos biológicos incluyendo interferon alfa, BCG, G-CSF, GM-CSF, interleuquina-2, herceptina; y similares.

En una realización preferida de la invención, el agente antineoplásico de la invención se selecciona entre el grupo constituido por agentes alquilantes, antibióticos y alcaloides vegetales, hormonas y esteroides, agentes sintéticos que tienen actividad anti-neoplásica, antimetabolitos y moléculas biológicas que tienen actividad anti-neoplásica.

En una realización preferida de la invención el agente antineoplásico se selecciona entre el grupo constituido por Ara-c, VP-16, cisplatino, adriamicina, 2-cloro-2-desoxiadenosina, 9-\beta-D-arabinosil-2-fluoroadenina, carboplatino, gemcitabina, camptotecina, paclitaxel, BCNU, 5-fluorouracilo, irinotecan, y doxorubicina, más preferiblemente gemcitabina.

El inhibidor de CHK - 1 en combinación con el inhibidor de VEGF identificado en la presente invención también puede potenciar los efectos antineoplasmas de terapia de radiación. Usualmente, la radiación se puede usar para tratar el sitio de un tumor sólido directamente o administrado mediante implantes de braquiterapia. Los diversos tipos de radiación terapéutica que se contemplan para terapia de combinación de acuerdo con la presente invención pueden ser los usados en el tratamiento de cáncer que incluyen, pero no se limitan a rayos X, irradiación gamma, electrones de alta energía y radiación alta LET (transferencia de energía lineal) tales como protones, neutrones, y partículas alfa. La radiación ionizante se puede emplear mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, rayos X, y rayos gamma se aplican por medios externos y/o intersticiales a partir de aceleradores lineales o fuentes radiactivas. Los electrones de alta energía se pueden producir mediante aceleradores lineales. La radiación alta LET se aplica también a partir de fuentes radiactivas implantadas intersticialmente.

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, se pueden usar también cada uno de ellos independientemente en una terapia paliativa de neo - adyuvantes/adyuvantes en el alivio de síntomas asociados a las enfermedades indicadas en esta memoria descriptiva así como los síntomas asociados al crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una monoterapia o puede estar en combinación con quimioterapia y/o inmunoterapia.

Si los propios sustituyentes no son compatibles con los procedimientos sintéticos de esta invención, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que es estable a las condiciones de reacción usadas en estos procedimientos. El grupo protector se puede retirar en un momento adecuado en la secuencia de reacción del procedimiento para proporcionar un intermedio deseado o compuesto diana. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger los sustituyentes diferentes que usan tales grupos protectores adecuados los conocen bien los expertos en la técnica; cuyos ejemplos se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3ª edición), John Wiley y Sons, NY (1999), que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. En algunos casos, un sustituyente se puede seleccionar específicamente para que sea reactivo en las condiciones de reacción usadas en los procedimientos de esta invención. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil bien como compuesto intermedio en los procedimientos de esta invención o es un sustituyente deseado en un compuesto
diana.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas de diastereómeros y enantiómeros puros se consideran parte de la invención.

Los compuestos de la presente invención pueden en ciertos casos existir en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y las mezclas de los mismos.

Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que es al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un isómero individual (80% de exceso enantiómerico ("e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e.")), más preferiblemente al menos 95% (90% de e.e. o d.e.), incluso más preferiblemente al menos 97,5% (95% de e.e. o d.e.), y lo más preferiblemente al menos 99% (98% de e.e. o d.e.).

Adicionalmente, las fórmulas se propone que cubran las formas solvatadas como las no solvatadas de estructuras idénticas. Por ejemplo, la fórmula I incluye los compuestos de la estructura indicada tanto en la forma hidratada como la no hidratada. Los ejemplos adicionales de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina.

En el caso de agentes que son sólidos, los expertos en la técnica entienden que los compuestos de la invención y las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se proponen que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.

Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos para tratar infecciones bacterianas mediante la administración de profármacos de los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que el resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos se unen covalentemente mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula 1. Los restos aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluye 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Tipos de profármacos adicionales también están abarcados. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivatizar como amidas o alquil ésteres. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, fosfato ésteres, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino también están incluidos, como son profármacos carbonato, sulfonato ésteres y sulfato ésteres de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi) metil y (aciloxi) etil éteres en los que el grupo acilo puede ser un alquil éster, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un aminoácido éster como se ha descrito anteriormente, también están abarcados. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonoamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.

Definiciones

Como se usa en esta memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los siguientes significados, salvo que expresamente se indique otra cosa. El término "comprendiendo" e "incluyendo" se usan en su sentido amplio, no limitante.

Las expresiones "crecimiento anormal de células" y "trastorno hiperproliferativo" se usan indistintamente en esta solicitud.

"Crecimiento anormal de células" se refiere al crecimiento de células que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto), incluyendo el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales Esto incluye, pero sin limitación, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en los que la proteína Ras se activa como resultado de mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de Ras aberrante. Los ejemplos de tales enfermedades proliferativas benignas son psoriasis, hipertrofia prostática benigna, virus de papiloma humano (HPV), y reestenosis. "Crecimiento anormal de células" también se refiere e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, que se produce de la actividad de la enzima farnesil protein transferasa.

El término "acilo" incluye los sustituyentes alquilo, arilo, o heteroarilo unidos a un compuesto mediante una funcionalidad carbonilo (por ejemplo, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, etc.).

El término "acilamino" se refiere a un radical acilo anexado a un grupo amino o alquilamino, e incluye los grupos -C(O)-NH_{2} y -C(O)-NRR' donde R y R' son como se han definido junto con alquilamino.

El término "aciloxi" se refiere al grupo éster -OC(O)-R, donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo.

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donde cada uno de R y R' se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, y arilo.

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El término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono, incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo. El término también incluye restos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono, es decir, cicloalquenilo. Los ejemplos de los radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1,4-butadienilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, y similares. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido.

El término "alquenileno" se refiere a un grupo alifático divalente saturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que contiene al menos un doble enlace carbono - carbono, e incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenileno. Un grupo alquenileno puede estar opcionalmente sustituido.

El término "alcoxi" significa un grupo O-alquilo. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

El término "alquilo" significa radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Un grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono - carbono opcional donde el grupo alquilo comprende al menos dos átomos de carbono. Los restos cicloalquilo requieren al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo lineales o ramificados incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-amilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.

El término "alquilamino" se refiere al grupo -NRR', donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno (sin embargo, R y R' no pueden ser ambos hidrógeno), grupos alquilo, y arilo; o R y R', tomados juntos, pueden formar un sistema de anillos cíclico.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alifático divalente saturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico. Este último grupo también se puede referir más específicamente como grupo cicloalquileno. Un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido.

El término "alquiltio" solo o en combinación, se refiere a un radical alquiltio opcionalmente sustituido, alquil-S-.

El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que tienen entre dos y doce átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 6 carbonos, y más preferiblemente entre 2 y 4 carbonos. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2-inilo, y similares. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido.

El término "amida" se refiere al radical -C(O)N(R')(R'') donde R' y R'' se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo como se han definido anteriormente; o R' y R'' se ciclan junto con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo.

El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.

El término "agente antineoplásico" se refiere a los agentes capaces de inhibir o prevenir el crecimiento de neoplasmas, o comprobar la maduración y proliferación de células malignas (cáncer).

El término "aromático" se refiere a los compuestos o restos que comprenden dobles enlaces conjugados múltiples. Los ejemplos de restos aromáticos incluyen, sin limitación, sistemas de anillos arilo o heteroarilo.

El término "arilo" (Ar) significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los grupos arilo preferidos tienen entre 4 y 20 átomos en el anillo, y más preferiblemente entre 6 y 14 átomos en el anillo. Cualquier grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos:

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El término "ariloxi" significa aril-O-.

El término "ariltio" significa un radical aril tio, aril-S-.

El término "carbamoílo" o "carbamato" se refiere al grupo -O-C(O)-NRR'' donde R y R'' se seleccionan independientemente entre grupos hidrógeno, alquilo, y arilo; y R y R'' tomados juntos pueden formar un sistema de anillos cíclico.

El término "carbociclilo" incluye restos cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos. El término "carbociclilo" también incluye restos cicloalquenilo que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono.

El término "ésteres carboxi" se refiere a -C(O)OR donde R es alquilo o arilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solamente carbono e hidrógeno, y puede estar saturado, parcialmente saturado, o totalmente insaturado. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los grupos que tienen entre tres y doce átomos en el anillo, más preferiblemente entre 5 y 10 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo incluyen los restos siguientes:

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El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos preferidos halo son fluoro, cloro y bromo.

Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen las estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi, que están sustituidas con uno o más grupos halo o con las combinaciones de los mismos.

Los términos "heteroalquilo" "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos en la cadena del esqueleto seleccionados entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o las combinaciones de los mismos.

El término "heteroarilo" (heteroAr) se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. Los ejemplos ilustrativos de los grupos arilo incluyen los siguientes restos:

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El término "heterociclilo" se refiere a los grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contiene entre uno y cuatro heteroátomos cada uno de ellos seleccionado entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene entre 4 y 10 átomos en el sistema de anillos, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos adyacentes O o S. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 eslabones es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 eslabones en tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 eslabones es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 eslabones en quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como derivados de los grupos indicados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos por N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos por C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo (=O) tales como pirrolidin-2-ona. Un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.

El término "heterocíclico" comprende tanto grupos heterocicloalquilo como heteroarilo.

Un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heterocicloalquilo incluyen

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Los términos "heterocíclico de 5 eslabones", "heterocíclico de 5 ó 6 eslabones", "heterocíclico de 5 a 8 eslabones", "heterocíclico de 5 a 10 eslabones" o "heterocíclico de 5 a 13 eslabones" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen entre uno y cuatro heteroátomos cada uno seleccionado entre O, S, y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene entre 5, 6, 5 a 8, 5 a 10 ó 5 a 13 átomos en su sistema de anillos, respectivamente.

El término "anillo de eslabones" puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "de eslabones" significa que designa el número de átomos en el esqueleto que constituyen el anillo. Así pues, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 eslabones y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 eslabones.

El término "neoplasma" se define como en el diccionario médico de Stedman, edición 25 (1990) y se refiere a un tejido anormal que se desarrolla mediante proliferación celular más rápidamente que la normal y continúa creciendo después de que los estímulos que iniciaron el nuevo crecimiento cesen. Los neoplasmas muestran carencia parcial o completa de organización estructural y coordinación funcional comparada con tejido normal, y usualmente forman una masa distinta de tejido que puede ser bien benigna (tumor benigno) o maligna (cáncer).

Los grupos "opcionalmente sustituidos" pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los siguientes grupos o subconjuntos designados de los mismos: alquilo (C_{1} - C_{6}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), heteroalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalquenilo (C_{2} - C_{6}), haloalquinilo (C_{2} - C_{6}), cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), fenilo, alcoxi (C_{1} - C_{6}), fenoxi, haloalcoxi (C_{1} - C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1} - C_{6}), alquiltio (C_{1} - C_{6}), fenil-S-, oxo, carboxiéster (C_{1} - C_{6}), carboxamido (C_{1} - C_{6}), aciloxi (C_{1} - C_{6}), H, halógeno, CN, NO_{2}, NH_{2}, N_{3}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, SH, SCH_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3}, CH_{3}, CF_{3}, C(O)CH_{3}, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}H, C(O)NH_{2}, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato (C_{1} - C_{6}), y urea (C_{1} - C_{6}). Un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (por ejemplo, -CH_{2}CH_{3}), totalmente sustituido (por ejemplo, -CF_{2}CF_{3}), monosustituido (por ejemplo, CH_{2}CH_{2}F), o sustituido a un nivel en cualquier lugar entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH_{2}CF_{3}).

El término "oxo" significa un grupo "O".

El término "perhalo" se refiere a los grupos en los que cada enlace C - H se ha reemplazado con un enlace C - halo o un grupo alifático o arilo. Los ejemplos de los grupos perhaloalquilo incluyen -CF_{3} y -CFCl_{2}.

El término "sustituido" significa que el grupo en cuestión, por ejemplo, grupo alquilo, etc., puede llevar una o más sustituyentes.

El término "ureílo" o "urea" se refiere al grupo -N(R)-C(O)-NR'R'' donde R, R', y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo; y donde cada uno de R-R', R'-R'', o R-R'' tomados juntos pueden formar un sistema de anillos cíclicos.

Formulaciones y composiciones farmacéuticas

Además de los compuestos de fórmula I, la invención incluye N-óxidos, profármacos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, profármacos, solvatos y metabolitos.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se está administrando el agente.

Una "composición farmacológica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva, o a las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y/o excipientes fisiológicamente aceptables. El propósito de una composición farmacológica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.

Un "vehículo fisiológicamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no produce irritación significativa o de otra manera inaceptable a un organismo y no revoca inaceptablemente la actividad biológica y propiedades del compuesto administrado.

Un "excipiente" generalmente se refiere a una sustancia, a menudo una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otra manera como un vehículo para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Los ejemplos de los excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

El término "profármaco" significa compuestos que son precursores de fármacos, que después de la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que tras llevarse al pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada).

Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula (I). Los restos aminoácidos incluyen, pero no se limitan a los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluye 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Tipos de profármacos adicionales también están abarcados. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivatizar como amidas o alquil ésteres. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, fosfato ésteres, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advenced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino también están incluidos, como son profármacos carbonato, sulfonato ésteres y sulfato ésteres de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi) metil y (aciloxi) etil éteres en los que el grupo acilo puede ser un alquil éster, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un aminoácido éster como se ha descrito anteriormente, también están abarcados. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonoamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.

"Un profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o mediante solvolisis en el compuesto especificado o en una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. "Un metabolito farmacéuticamente activo" pretende significar un producto farmacológicamente activo producido mediante metabolismo en el cuerpo de un compuesto o sal del mismo especificado. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas rutinarias conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini, y col., J. Med. Chem., 40, 2011 - 2016 (1997); Shan, y col., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765 - 767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220 - 230 (1995); Bodor, Advantage in Drug Res., 13, 224 - 331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard - Larsen y col., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es biológicamente o de otra manera indeseable. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, o suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y de acuerdo a lo anterior reaccionar con cualquier número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales como sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos ácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tatratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos.

Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfahidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.

Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen las sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y amina cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y las sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden, como alternativa o además de un compuesto de la fórmula (I), comprender como un ingrediente activo los profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y metabolitos. Tales compuestos, profármacos, multímeros, sales y metabolitos son algunas veces denominados en esta memoria descriptiva colectivamente "agentes activos" o "agentes".

Se apreciará que cualquier forma de solvato (por ejemplo, hidrato) de los compuestos de fórmula (I) y profármacos de los mismos se pueden usar para el propósito de la presente invención.

Las cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes activos de la invención se pueden usar para tratar enfermedades mediadas mediante modulación o regulación de las proteinquinasas. Una "cantidad eficaz" propone significar la cantidad de un agente que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la des - diferenciación de una célula eucariótica, por ejemplo, una célula de mamífero, de insecto, de planta o fúngica, y es eficaz para la utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico específico.

Las composiciones que contienen el (los) compuesto(s) descrito(s) en esta memoria descriptiva se pueden administrar para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece un trastorno o afección proliferativa (incluyendo, pero sin limitación, cáncer), como se ha descrito anteriormente, en una cantidad suficiente para curar o detener al menos parcialmente los síntomas del trastorno o afección proliferativa. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad o dosis terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y del curso del trastorno o de la afección proliferativa, antes de la terapia, del estado de la salud del paciente y de la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico de tratamiento. En las aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se administran a un paciente susceptible o de otra manera en riesgo de un trastorno o afección proliferativa particular. Tal cantidad se define que es una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, del peso, y similares. Se considera dentro de la práctica de la técnica el determinar tales cantidades terapéuticamente eficaces o profilácticamente eficaces mediante experimentación rutinaria (por ejemplo, ensayo clínico de escalada de dosis).

Los términos "potencia" o "potenciación" significan incrementar o prolongar bien en eficacia o duración un efecto deseado. Así pues, con relación a la potenciación del efecto de los agentes terapéuticos, el término "potenciación" se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, bien en eficacia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema (por ejemplo, una célula tumoral). Una "cantidad potenciadora eficaz", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado (incluyendo, a modo de ejemplo solamente, una célula tumoral en un paciente). Cuando se usa en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y curso del trastorno proliferativo (incluyendo, pero sin limitación, cáncer), antes de la terapia, del estado de la salud del paciente y de la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico de tratamiento. Se considera dentro de la práctica de la técnica el determinar tales cantidades potenciadoras eficaces mediante experimentación rutinaria.

Una vez que se ha producido la mejoría del estado del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene la mejoría del trastorno o afección proliferativa. Cuando se han aliviado los síntomas hasta el nivel deseado, puede cesar el tratamiento. Sin embargo, los pacientes, pueden requerir tratamiento intermitente según una base a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, afección patológica y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped en necesidad del tratamiento, pero no obstante se puede determinar rutinariamente de una manera conocida en la técnica según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se está administrando, la vía de administración, la afección que se está tratando, y el sujeto o huésped que se está tratando. "Tratando" propone significar al menos el alivio de una afección patológica en un sujeto tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que está afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más quinasas, por ejemplo, las protein quinasas tales como las tirosina quinasas, e incluye: evitar que se produzca la afección patológica en un mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra que está predispuesto a tener la afección patológica pero que todavía no se ha diagnosticado como que la tiene; modular y/o inhibir la afección patológica; y/o aliviar la afección patológica.

Se prefieren los agentes que potencialmente regulan, modulan, o inhiben la proliferación celular. Para ciertos mecanismos, se prefieren la inhibición de la actividad de la protein quinasa asociada a los complejos CDK, entre otros, y los que inhiben la angiogénesis y/o inflamación. La presente invención se refiere además a los procedimientos de modulación o inhibición de la actividad de la protein quinasa, por ejemplo, en tejido de mamíferos, mediante la administración de un compuesto de fórmula (I). La actividad de los agentes como antiproliferativos se mide fácilmente mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de cultivos celulares globales en un ensayo de MTT. La actividad de los compuestos de fórmula (I) como moduladores de la actividad de la protein quinasa, tal como la actividad de quinasas, se puede medir mediante cualquiera de los procedimientos disponibles para los expertos en la técnica, incluyendo ensayos in vivo y/o in vitro. Los ejemplos de ensayos adecuados para mediciones de actividad incluyen los descritos en la publicación internacional Nº WO 99/21845; Parast, y col., Biochemistry, 37, 16788 - 16801 (1998); Connell - Crowley y Harpes, Cell Cycle: Material and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Alemania) (1995); publicación internacional Nº WO 97/34876; y la publicación internacional Nº WO 96/14843. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, mediante el uso de uno o más de los procedimientos de ensayo biológicos establecidos en los ejemplos más adelante.

Los agentes activos de la invención se pueden formular en las composiciones farmacéuticas como se describe más adelante. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad moduladora, reguladora, o inhibidora eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. En una realización de las composiciones farmacéuticas, se proporcionan niveles eficaces de los compuestos de fórmula (I) de manera que proporcionen beneficios terapéuticos que implican capacidad antiproliferativa. "Niveles eficaces" significan niveles en los que se inhibe o se controla la proliferación. Estas composiciones se preparan en una forma de dosificación unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración oral o parenteral.

Un compuesto de fórmula (I) se puede administrar en una forma de dosificación convencional preparada mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) como ingrediente activo con vehículos o diluyentes farmacéuticamente apropiados según procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser bien un sólido o líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y los similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y los similares. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir material retardado con el tiempo o de liberación con el tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y los similares.

Se puede emplear una diversidad de formas farmacéuticas. Así pues, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede estar en forma de comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero en general estará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa.

Para obtener una forma de dosis estable soluble en agua, se puede disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en una solución acuosa de un ácido orgánico o ácido inorgánico, tal como solución 0,3 M de ácido succínico o de ácido cítrico. Si no se dispone de una forma de sal soluble, el agente se puede disolver en un codisolvente adecuado o las combinaciones de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían entre 0 - 60% del volumen total. En una realización ejemplar, se disuelve un compuesto de fórmula I en DMSO y se diluye con agua. La composición también puede estar en forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa.

Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán según el complejo particular que se está usando, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, huésped y enfermedad que se está tratando. Las dosificaciones óptimas para un conjunto de condiciones dadas las pueden determinar los expertos en la técnica usando ensayos de determinación de dosificación convencionales en vista de los datos experimentales para un agente. Para administración oral, una dosis diaria ejemplar generalmente empleada está entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos se dosifica típicamente a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma totalmente activa.

Las composiciones de la invención se pueden fabricar de formas generalmente conocidas para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inmovilización o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar a partir de excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.

La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosal, se usan en la formulación los penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica.

Para administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas finas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente), opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y tratando la mezcla de gránulos después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato sódico.

Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir materiales colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas para la identificación o para la caracterización de las diferentes combinaciones de agentes.

Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas ajustadas por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los agentes en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los agentes pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones toman la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera convencional.

Para la administración por vía intranasal o mediante inhalación, los compuestos para uso según la presente invención se distribuyen convenientemente en forma de una presentación de pulverizador aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y los similares se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o de dispersión.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los agentes en forma hidrosoluble. Adicionalmente, las suspensiones de los agentes se pueden preparar en forma de suspensiones oleosas apropiadas para inyección. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oletato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

Para la administración al ojo, el agente se distribuye en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de manera que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre la córnea y las regiones internas del ojo, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vítreo, el humor acuoso, el humor vítreo, la córnea, el iris/ciliar, el cristalino, el coroides/la retina y la esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal, o un material de encapsulación. Un compuesto de la invención también se puede inyectar directamente en humor vítreo y acuoso.

Como alternativa, los agentes pueden estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los agentes se pueden formular también en forma de una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así pues, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble.

Un vehículo farmacéuticamente ejemplar para compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente de VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% en p/v de tensioactivo no polar polisorbato 80, y polietilenglicol 300 al 65% en p/v, completada hasta volumen con etanol absoluto. El sistema codisolvente de VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1:1 con dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y él mismo produce una baja toxicidad tras administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema codisolvente se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, se puede variar la identidad de los componentes del codisolvente, por ejemplo: se pueden usar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de fracción de polietilenglicol se puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar el polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y la dextrosa se puede sustituir por otros azúcares o polisacáridos.

Como alternativa, se pueden emplear otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de portadores o vehículos de distribución para fármacos hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque usualmente con el coste de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden distribuir usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y los conocen los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas pocas semanas hasta por encima de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase de gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles.

Algunos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con muchos ácidos, incluyendo, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que las formas de base libre correspondientes.

Los agentes de la invención pueden ser útiles en combinación con tratamientos anti cáncer conocidos tales como agentes interactivos de ADN tales como cisplatino o doxorrubicina; los inhibidores de la topoisomerasa II tal como etopósido; los inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT - 11 o topotecan; los agentes que interactúan con la tubulina tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas; los agentes hormonales tal como tamoxifen; los inhibidores de la timidilato sintasa tal como 5-fluorouracilo; y los antimetabolitos tal como metotrexato. Éstos se pueden administrar juntos o secuencialmente, y cuando se administran secuencialmente, los agentes se pueden administrar bien antes o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido.

El término "agente quimioterapéutico" como se usa en esta memoria descriptiva incluye, por ejemplo, agentes hormonales, antimetabolitos, agentes interactivos de ADN, agentes interactivos de tubulina, y otros tales como asparaginasa o hidroxiureas.

Los agentes interactivos de ADN incluyen agentes alquilantes, tales como cisplatino, ciclofosfamida, altretamina; agentes de rotura de cadenas de ADN, tal como bleomicina; los inhibidores intercalantes de la topoisomerasa II, por ejemplo, dactinomicina y doxorrubicina); los inhibidores no intercalantes de la topoisomerasa II tal como, etopósido y tenipósido; y por ejemplo, el ligando del surco menor de ADN la pliclamidina.

Los agentes alquilantes pueden formar aductos químicos covalentes con ADN, ARN, o moléculas de proteínas celulares, o con aminoácidos más pequeños, glutatión, o compuestos químicos similares. Los ejemplos de agentes alquilantes típicos incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas, tal como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalan, mostaza de uracilo; aziridina tal como tiotepa; ésteres de metanosulfonato tales como busulfan; nitrosoureas, tales como carmustina, lomustina, estreptozocina; complejos de platino, tales como cisplatino, carboplatino; alquilante biorreductor, tales como mitomicina y procarbazina, dacarbazina y altretamina. Los agentes destructores de cadenas de ADN incluyen, por ejemplo bleomicina.

Los inhibidores de la ADN topoisomerasa II pueden incluir intercalantes tales como los siguientes: amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, y mitoxantrona; así como no intercalantes tales como etopósido y tenipósido.

Un ejemplo de ligando de los surcos menores de ADN es la plicamicina.

Los antimetabolitos generalmente interfieren con la producción de ácidos nucleicos y por lo tanto con el crecimiento de las células mediante uno de los dos mecanismos principales. Ciertos fármacos inhiben la producción de los trifosfatos de desoxirribonucleósidos que son los precursores de la síntesis de ADN, por lo tanto inhibiendo la replicación de ADN. Los ejemplos de estos compuestos son análogos de purinas o pirimidinas y se incorporan en las rutas anabólicas de nucleótidos. Después estos análogos se sustituyen en el ADN o ARN en lugar de sus homólogos normales.

Los antimetabolitos útiles como agentes quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitación: los antagonistas de folato tales como metotrexato y trimetrexato; los antagonistas de pirimidina, tales como fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina, y floxuridina; los antagonistas de purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; y los inhibidores de la ribonucleótido reductasa tal como hidroxiurea.

Los agentes interactivos de tubulina actúan mediante la unión a sitios específicos sobre la tubulina, una proteína que se polimeriza para formar microtúbulos celulares. Los microtúbulos son unidades estructurales celulares críticas y se requieren para división celular. Estos agentes terapéuticos interrumpen la formación de microtúbulos. Los agentes interactivos de la tubulina ejemplares incluyen vincristina y vinblastina, tanto alcaloides como paclitaxel
(Taxol).

Los agentes hormonales son también útiles en el tratamiento de cánceres y tumores, pero solamente y raramente en el caso de malignidades de las células B. Se usan en tumores susceptibles hormonalmente y usualmente derivan de fuentes naturales. Los agentes hormonales incluyen, pero sin limitación, estrógenos, estrógenos conjugados y etinil estradiol y dietilestilbesterol, clortrianisen e idenestrol; progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, y megestrol; y andrógenos tales como testosterona, propionato de testosterona; fluoximesterona, y metiltestosterona.

Los corticosteroides adrenales se derivan de cortisol adrenal natural o hidrocortisona y se usan para tratar malignidades de las células B. Éstos se usan debido a sus beneficios antiinflamatorios así como a la capacidad de algunos de inhibir las divisiones mitóticas y detener la síntesis de ADN. Estos compuestos incluyen, pero sin limitación, prednisona, dexametasona, metilprednisolona, y prednisolona.

Los agentes hormonales que liberan la hormona luteinizante o los antagonistas hormonales que liberan la gonadotropina se usan principalmente para el tratamiento de cáncer de próstata. Éstos incluyen acetato de leuprolida y acetato de goserelina. Éstos previenen la biosíntesis de esteroides en los testículos.

Los agentes antihormonales incluyen, por ejemplo, los agentes antiestrogénicos tal como tamoxifen, los agentes antiandrogénicos tales como flutamida; y los agentes antiadrenales tales como mitotano y aminoglutetimida.

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Otros agentes incluyen hidroxiurea (que parece que actúa principalmente mediante la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa), y asparaginasa (una enzima que convierte la asparagina en ácido aspártico y por lo tanto inhibe la síntesis de proteínas).

Incluidos dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer están los anticuerpos marcados con isótopos radiactivos, incluyendo pero sin limitación, Zevalin ^{TM} (IDEC Pharmaceuticals Corp.) y Bexxar ^{TM} (Corixa, Inc.); el uso de cualquier otro radioisótopo (por ejemplo, ^{90}Y e ^{131}I) acoplado a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que reconoce un antígeno expresado por un neoplasma; la radiación por rayos externos o cualquier otro procedimiento para la administración de radiación a un paciente.

Además incluidos dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer están las citotoxinas, incluyendo pero sin limitación un anticuerpo o fragmento de anticuerpo unido a una citotoxina, o cualquier otro procedimiento para distribuir selectivamente un agente citotóxico a una célula tumoral.

Además incluidos dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer están los procedimientos selectivos para destruir ADN, o cualquier otro procedimiento para suministrar calor a una célula tumoral, incluyendo a modo de ejemplo solamente, nanopartículas.

Además incluido dentro del alcance de los agentes de terapia de cáncer está el uso de anticuerpos o fragmentos de anticuerpos no marcados capaces de matar o eliminar células tumorales, incluyendo a modo de ejemplo solamente, Rituxan^{TM} (IDEC Pharmaceuticals Corp.) y Herceptin ^{TM} (Genentech).

Los agentes se pueden preparar usando las vías de reacción y esquemas de síntesis como se describe más adelante, empleando las técnicas generales conocidas en la técnica usando los materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de los compuestos preferidos de la presente invención se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el técnico reconocerá que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar numerosos otros antiproliferativos o inhibidores de la proteína quinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede realizar con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la protección apropiada de grupos de interferencia, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o mediante la realización de modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones descritas en esta memoria descriptiva o generalmente conocidas en la técnica se reconocerán por tener aplicabilidad para preparar otros compuestos de la
invención.

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Descripción detallada

Los compuestos de fórmula (I) pueden actuar como antagonistas del VEGFR2. Sin estar unido a ninguna teoría particular, los anillos unidos se cree que proporcionan relleno de espacio y complementariedad electrostática favorables en el sitio activo de la proteína diana.

En los ejemplos descritos más adelante, salvo que se indique otra cosa todas las temperaturas se exponen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos se compraron en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin posterior purificación salvo que se indique otra cosa. Tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno y dioxano se compraron en Aldrich en botellas cerradas herméticamente Sure y se usaron tal como se recibieron. Todos los disolventes se purificaron usando procedimientos habituales fácilmente conocidos por los expertos en la técnica, salvo que se indique otra cosa.

Las reacciones expuestas más adelante se hicieron generalmente en una presión positiva de argón o nitrógeno o con tubo de secado, a temperatura ambiente (salvo que se indique otra cosa), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se cerraron con septum de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. La cristalería se secó en horno y/o se secó por calor. La cromatografía analítica en capa fina (abreviadamente en inglés TLC) se realizó en placas de gel de sílice sobre vidrio 60 F 254 Analtech (0,25 mm) y se eluyeron con las relaciones de disolventes adecuadas (v/v) y se indican cuando es apropiado. Las reacciones se ensayaron mediante TLC y se terminaron según se juzgaba por el consumo del material de partida.

La visualización de las placas de TLC se hizo con un reactivo de pulverización de p-anisaldehído o reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical 20% en peso en etanol) y se activaron con calor. Los tratamientos se realizaron típicamente duplicando el volumen de la reacción con el disolvente de reacción o disolvente de extracción y después lavando con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracción salvo que se indique otra cosa. Las soluciones de productos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro antes de la filtración y la evaporación de los disolventes a presión reducida en un rotavapor y se describieron como disolventes retirados al vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna (Still y col., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) se realizó usando gel de sílice de calidad ultrarrápida Baker (47 - 61 \mum) y una relación gel de sílice:material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 salvo que se indique otra cosa. La hidrogenolisis se realizó a la presión indicada en los ejemplos o a presión ambiente.

Los espectros de ^{1}H - RMN se registraron en un instrumento Bruker que funcionaba a 300 MHz y los espectros de ^{13}C - RMN se registraron funcionando a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones de CDCl_{3} (indicados en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD_{3}OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o internamente tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando fuera adecuado. Otros disolventes de RMN se usaron según fuera necesario. Cuando se describen multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en Hercios (Hz).

Los espectros infrarrojos (abreviadamente IR) se registraron en un espectrómetro Perkin Elmer FT - IR en forma de aceites puros, en forma de gránulos de KBr, o en forma de soluciones de CDCl_{3}, y cuando se proporcionan se indican en números de onda (cm^{-1}) Los espectros de masas se obtuvieron usando CL/EM o electropulverización. Todos los puntos de fusión (abreviadamente p. f.) están sin corregir.

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Esquemas de síntesis general usados para la preparación de compuestos de tienopiridina Procedimientos Preparativos

Los siguientes procedimientos describen procedimientos sintéticos típicos que usan materiales específicos. Muchas realizaciones de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden sustituir diferentes derivados ácidos, cloruros de ácido, aminas, fenoles, cloropiridina, y metil éteres en las siguientes descripciones para satisfacer la preparación de una realización deseada. Los siguientes procedimientos se pueden escalar hacia arriba o hacia abajo para ajustar la cantidad de material deseada.

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(A) Procedimiento A

El procedimiento A sigue el procedimiento general proporcionado en el esquema I. El esquema I es un procedimiento general para la formación de enlace amida que comienza con ácidos carboxílicos y aminas. Los expertos en la técnica reconocerán que existen muchos procedimientos para el acoplamiento de aminas y carboxilatos y el procedimiento descrito en esta memoria descriptiva se proporciona a modo de ejemplo.

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(B) Ejemplo del procedimiento A

A una suspensión o solución de ácido, por ejemplo ácido {3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acético (126 mg, 0,329 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió cloruro de oxalilo 2M en CH_{2}Cl_{2} (0,49 ml, 0,987 mmoles, 3 equiv), seguido de 3 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró y se secó al vacío. Se redisolvió el fenilacetilcloruro bruto en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y se añadió la amina correspondiente, por ejemplo 2-amino-4,6-dimetilpiridina (60 mg, 0,492 mmoles, 1,5 equiv.), seguido de DMAP (cantidad catalítica) y trietilamina (1 - 1,5 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa eluida con acetonitrilo al 30% - 70% en agua, o mediante columna de gel de sílice de fase normal eluyendo con MeOH al 1% - 10% en CHCl_{3} o gradiente de EtOAc en hexanos (dependiendo de la polaridad del producto) proporcionando la amida deseada con un 20 - 90% de rendimiento.

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(A) Procedimiento B

El procedimiento B sigue el procedimiento general proporcionado en el esquema II. El procedimiento B es similar al procedimiento A, pero muestra que la formación del enlace amida puede preceder la formación de la formación de enlace tienopiridina-aril (fenil) éter.

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(B) Ejemplo del procedimiento B

A una solución de cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de 4-metoxifenilacetilo (1,00 g, 5,42 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió amina, tal como 2-amino-4,6-dimetilpiridina (661 mg, 5,42 mmoles), seguido de DMAP (cantidad catalítica) y trietilamina (1 equiv). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida y se eluyó con gradiente de EtOAc en hexanos proporcionando la amida deseada con 50 - 90% de rendimiento.

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(A) Procedimiento C

El procedimiento C sigue el procedimiento general proporcionado en el esquema III. El procedimiento C es un procedimiento general para acoplar restos de tienopiridina a restos de fenilacético mediante un enlace éter. En este procedimiento, cloruro se desplaza mediante fenolato produciendo un aril fenil éter.

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(B) Ejemplo del procedimiento C

A una solución de derivado de cloropiridina, por ejemplo 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridina (300 mg, 1,20 mmoles), y fenol, por ejemplo, ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético (245 mg, 1,44 mmoles, 1,2 equiv.) en 3 ml de DMSO se añadió Cs_{2}CO_{3} (984 mg, 3,00 mmoles, 2,5 equiv.). La mezcla se calentó a 100ºC durante 12 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y agua, y la mezcla se neutralizó mediante HCl 1 N. Se formó precipitado, se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó en un horno de vacío a 60ºC y se usó tal cual para la siguiente etapa o se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 1 - 10% en CHCl_{3}. Se obtuvieron los fenil éteres deseados con un rendimiento de 40 - 80%.

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(A) Procedimiento D

El procedimiento D sigue el procedimiento general proporcionado en el esquema IV. El procedimiento D es un procedimiento general para desalquilar los alquil fenil éteres para formar fenoles.

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(B) Ejemplo del procedimiento D

A una solución a 0ºC de metil éter, tal como N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-acetamida (720 mg, 2,67 mmoles) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} 1,0 M (8,00 ml, 8,0 mmoles, 3 - 4 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivó con MeOH, se neutralizó con NH_{4}OH acuoso concentrado hasta pH aproximadamente 7. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se vertió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} tres veces, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró al vacío, y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna proporcionando el fenol o alcohol deseado con un 70 - 100% de rendimiento.

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Ejemplos

Ejemplo 1

N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-{3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}acetamida

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Intermedio 1a

Ácido {3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-acético

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Se preparó a partir de 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridina y ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético siguiendo el procedimiento C. La síntesis de 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridina se ha descrito en la solicitud PCT WO 99/24440, ejemplo 150. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,54 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 9,42 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,17 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 384, encontrado 384.

El compuesto del ejemplo 1 se preparó a partir del intermedio 1a y 2-amino-4,6-dimetilpiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,62 (d, 2H, J = 4,52 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 488, encontrado 488. Análisis (C_{26}H_{22}N_{5}O_{2}SF \cdot 1,0 H_{2}O \cdot 1,2 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 2

2-{3-fluoro-4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida

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Intermedio 2a

2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-N-metil-acetamida

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Se preparó a partir del ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético y metil amina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta7,89 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 13,37 Hz), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,62 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 184, encontrado 184.

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Intermedio 2b

(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona

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Se preparó a partir de la sal de litio del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (preparado de acuerdo a la solicitud PCT WO 01/94353, ejemplo 1) y 3R-hidroxi-pirriolidina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,15, 8,09 (1H, s), 7,69 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,10 - 5,06 (1H, m), 4,43 - 4,29 (1H, m), 4,05 - 3,89 (2H, m), 3,72 - 3,43 (2H, m), 2,08 - 1,79 (2H, m).

El compuesto del ejemplo 2 se preparó a partir del acoplamiento de los intermedios 2a y 2b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 17,33 Hz), 7,28 - 7,12 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,41 (s a, 1H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,13 - 1,94 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 430, encontrado 430. (C_{21}H_{20}N_{3}O_{4}SF \cdot 0,4 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 3

2-{4-[2-((3R, 4R)-3,4-dihidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno [3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)acetamida

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Intermedio 3a

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)acetamida

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Se preparó a partir de cloruro de 4-metoxifenilacetilo y 2-amino-4,6-dimetilpiridina siguiendo el procedimiento B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 6,70 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 271, encontrado 271.

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Intermedio 3b

N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida

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Se preparó a partir del intermedio 3a siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 6,74 (s, 1H), 6,63 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 3,66 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 257, encontrado 257.

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Intermedio 3c

Éster bencílico del ácido 3,4-cis-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico

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A una solución del 3-pirrolina-1-carboxilato de bencilo (15 g, 90%, 66,4 mmoles) en THF (100 ml) y agua (25 ml), se añadió tetróxido de osmio (10 ml, solución al 2,5% en peso en 2-metil-2-propanol, 0,8 mmoles) y N-óxido de 4-metilmorfolina (8,56 g, 73 mmoles) como sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en EtOAc (300 ml) y se lavó con solución acuosa de Na_{2}SO_{3} (1,5 g en 100 ml de agua), solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera. La fase acuosa combinada se extrajo una vez con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con MeOH al 4 - 5% en CH_{2}Cl_{2} proporcionando 15,26 g (97%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,34 (m, 5H), 5,11 (s a, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 1,56 (s a, 2H).

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Intermedio 3d

Éster bencílico del ácido 3,4-cis-dimetoxi-pirrolidina-1-carboxílico

29

A una solución agitada de éster bencílico del ácido 3,4-cis-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico 3c (15,2 g, 64,3 mmoles) en THF anhidro (130 ml) se añadió yodometano (36 g, 257 mmoles) a 0ºC; se añadió después lentamente hidruro de sodio (6,4 g, 60% en aceite mineral, 160 mmoles) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadió HCl acuoso 1 N (30 ml) a la mezcla que se concentró al vacío para retirar el THF. El residuo se volvió a disolver en EtOAc (300 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5 - 25% en CH_{2}Cl_{2} proporcionando 17 g (99%) del intermedio 3d en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,35 (m, 5H), 5,12 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,42 (s a, 6H), 1,58 (s, 2H).

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Intermedio 3e

3,4-cis-dimetoxi-pirrolidina

30

A una solución agitada de éster bencílico del ácido 3,4-cis-dimetoxi-pirrolidina-1-carboxílico 3d (16,95 g, 63,9 mmoles) en MeOH (150 ml) se añadió Pd al 10% sobre C (1,3 g). La mezcla se agitó en un globo de H_{2} a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró al vacío, se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se concentró proporcionando 8,3 g (99%) del intermedio 3 e en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,80 (m, 2H), 3,47 (s a, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,01 (s a, 2H).

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Intermedio 3f

7-cloro-2-[meso-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina

31

Se preparó mediante el acoplamiento de 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de litio y 3,4-cis-dimetoxipirrolidina 3 e de una manera como se ha descrito previamente en el procedimiento A proporcionando el intermedio 3 f en forma de un jarabe de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,97 - 3,75 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,35 - 3,29 (m, 2H).

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Intermedio 3g

7-cloro-2-[meso-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina

32

Se preparó a partir de 7-cloro-2-[meso-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina (3 f) y BBr_{3} de una manera descrita en el procedimiento D y proporcionó el intermedio 3 g en forma de un sólido de color blanco pálido.

El compuesto del ejemplo 3 se preparó a partir de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)metanona (3 g) y N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida (3b) siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,60 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,19 (s, 2H), 4,03 - 3,98 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 4H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 519, encontrado 519. Anál. (C_{27}H_{26}N_{4}O_{5}S \cdot 0,6 EtOAc \cdot 0,2 CHCl_{3}) C, H, N.

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Ejemplo 4

2-{4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida

33

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Intermedio 4a

(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3R-dimetilamino-pirrolidin-1-il)metanona

34

Se preparó mediante la reacción del ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,214 g, 1,0 mmoles) con (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,114 g, 1,0 mmol) y Et_{3}N (0,139 ml, 1,0 mmol) de la manera del procedimiento A y proporcionó el intermedio 4a en forma de un sólido de color marrón (0,134 g, 43%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,24 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 2,70 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,52 (m, 1H); IEPEM (MH^{+}): 310,10.

El compuesto del ejemplo 4 se preparó a partir de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)metanona (4a) y el intermedio 3b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 6,40 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,14 - 3,95 (m, 3H), 3,95 - 3,77 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,65 - 3,35 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,22 (s, 6H). CLEM (IEP^{+}) [M + H]/z Calculado 530, encontrado 530. Anál. (C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}S \cdot 1,0 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 5

(3-dimetilamino-propil)-metilamida del ácido 7-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-fenoxi}tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

35

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Intermedio 5a

(3-dimetilamino-propil)metil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

36

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Se preparó mediante la reacción de ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (1,0 g, 4,68 mmoles) con N,N,N'-trimetilpropano-1,3-diamina (0,868 ml, 4,68 mmoles) y Et_{3}N (1,96 ml, 14,04 mmoles) de una manera como se ha descrito previamente en el procedimiento A y proporcionó el intermedio 5a en forma de una espuma de color blanco (1,07 g, 77%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,56 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 3,51 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,79 (m, 2H); EMIEP (MH^{+}): 312,05.

El compuesto del ejemplo 5 se preparó a partir de (3-dimetilamino-propil)metil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (5a) y el intermedio 3b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 3,71 (s, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,60 - 2,43 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 1,90 - 1,81 (m, 2H). CL EM (IEP+) [M + H]/z calculado 532, encontrado 532. Anál. (C_{29}H_{33}N_{5}O_{3}S \cdot 1,1 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 6

(2-dimetilamino-etil)metil-amida del ácido 7-{4-[(4,6-dimetilpiridin-2-ilcarbamoil)metil]fenoxi}-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

37

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Intermedio 6a

(2-dimetilamino-etil)metil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

38

Se preparó mediante la reacción del ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,957 g, 4,48 mmoles) con N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (0,640 ml, 4,93 mmoles) y Et_{3}N (0,624 ml, 4,48 mmoles) de una manera similar a la descrita previamente en el procedimiento A proporcionando un sólido de color marrón (0,167 g, 13%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,60 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,19 Hz), 3,26 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 6,69 Hz), 2,25 (s, 6H). EMIEP (MH^{+}) 298,05.

El compuesto del ejemplo 6 se preparó a partir de la (2-dimetilamino-etil)metil-amida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (6a) y el intermedio 3b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,22 (s, 5H), 2,86 - 2,72 (m, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 518, encontrado 518. Anál. (C_{28}H_{31}N_{5}O_{3}S \cdot 1,0 H_{2}O \cdot 0,8 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 7

Dimetilamida del ácido 7-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-tieno [3,2-b]piridina-2-carboxílico

39

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Intermedio 7a

Dimetilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

40

Se preparó mediante la reacción del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,57 g, 2,67 mmoles) con N,N-dimetilamina 2,0 M en THF (1,60 ml, 3,20 mmoles) y Et_{3}N (0,447 ml, 3,20 mmoles) de una manera como se ha descrito en el procedimiento A proporcionando la amida deseada en forma de un sólido de color marrón (0,54 g, 84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,63 (d, 1H, J = 4,85 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 5,02 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,22 (s, 3H). EMIEP (MH^{+}): 240,95

El compuesto del ejemplo 7 se preparó a partir de la dimetilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (7a) y el intermedio 3b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,48 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,78 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 461, encontrado 461. Anál. (C_{25}H_{24}N_{4}O_{3}S \cdot 1,0 H_{2}O \cdot 0,4 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 8

Dimetilamida del ácido 7-{4-[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico

41

Intermedio 8a

Ácido [4-(2-dimetilcarbamoil-tieno [3,2-b]piridin-7-iloxi)-fenil]-acético

42

Se preparó a partir de la dimetilamida del ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (7a) y ácido 4-hidroxifenilacético siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,56 (d, 1H, J = 5,31 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,58 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,09 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,33 (s, 6H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 357, encontrado 357.

El compuesto del ejemplo 8 se preparó a partir del intermedio 8a y 2-amino-5-cloropiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,68 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 6,03 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 4,71 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,21 (s, 6H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 467, encontrado 467. Anál. (C_{23}H_{19}N_{4}O_{3}SCl \cdot 0,6 H_{2}O \cdot 0,6 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 9

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida

43

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Intermedio 9a

Ácido {4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b] piridin-7-iloxi]-fenil}acético

44

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Se preparó a partir de 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno-[3,2-b]piridina y ácido 4-hidroxifenilacético siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,51 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,64 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 366, encontrado 366.

El compuesto del ejemplo 9 se preparó a partir del intermedio 9a y 2-amino-4,6-dimetil-piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,45 (d, 1H, J = 5,84 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 6,05 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 470, encontrado 470. Anál. (C_{26}H_{23}N_{5}O_{2}S \cdot 0,6 H_{2}O \cdot 1,0 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 10

N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-acetamida

45

Se preparó a partir del intermedio 9a y 2-amino-5-cloro piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 6,22 Hz), 8,18 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 6,22 Hz), 4,04 (s, 3H), 3,82 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 476, encontrado 476. Anál. (C_{24}H_{18}N_{5}O_{2}SCl \cdot CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 11

2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4-metil-piridin-2-il)acetamida

46

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Se preparó a partir del intermedio 9a y 2-amino-4-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,38 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 4,70 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 456, encontrado 456.

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Ejemplo 12

N-isoquinolin-3-il-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-acetamida

47

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Se preparó a partir del intermedio 9a y 3-amino isoquinolina siguiendo el procedimiento A. Los datos espectrales y analíticos para el compuesto del ejemplo 12 son: ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,97 (s, 1H), 8,39 (d, 2H, J = 5,46 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 6,22 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 492, encontrado 492.

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Ejemplo 13

2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-acetamida

48

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Se preparó a partir del intermedio 9a y 2-amino-5-trifluorometil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,51 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,77 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 510, encontrado 510.

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Ejemplo 14

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-acetamida

49

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Intermedio 14a

Ácido {4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}acético

50

Se preparó a partir de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona (2b) y ácido 4-hidroxifenilacético siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,36 (d, 1H, J = 4,89 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,36 (s a, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,71 - 3,60 (m, 3H), 2,01 - 1,93 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 399, encontrado 399.

El compuesto del ejemplo 14 se preparó a partir del intermedio 14a y 2-amino-4,6-dimetil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,45 (d, 1H, J = 5,84 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 4,51 (s a, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,75 - 3,72 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 - 1,94 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 503, encontrado 503. Anál. (C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}S \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,8 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 15

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4-metil-piridin-2-il)-acetamida

51

Se preparó a partir del intermedio 14a y 2-amino-4-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,44 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,11 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 4,43 (s a, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,11 - 1,92 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 489, encontrado 489. Anál. (C_{26}H_{24}N_{4}O_{4}S \cdot 1,0 H_{2}O \cdot 1,0 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 16

N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-acetamida

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52

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Se preparó a partir del intermedio 14a y 2-amino-5-cloro piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 17,52 Hz), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 5,66 Hz), 4,52 (s a, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 3H), 2,11 - 1,92 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 509, encontrado 509.

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Ejemplo 17

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-isoquinolin-3-il-acetamida

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53

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Se preparó a partir del intermedio 14a y 3-amino-isoquinolina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,97 (s, 1H), 8,45 - 8,36 (m, 2H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 4,44 (s a, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 3H), 2,10 - 1,91 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 525, encontrado 525. Anál. (C_{29}H_{24}N_{4}O_{4}S \cdot 0,8 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 18

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-acetamida

54

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Se preparó a partir del intermedio 14a y 2-amino-5-trifluoro-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 17,71 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,41 (s a, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 543, encontrado 543.

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Ejemplo 19

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-piridin-2-il-acetamida

55

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Se preparó a partir del intermedio 14a y 2-aminopiridina siguiendo el procedimiento A. Los datos espectrales y analíticos para el compuesto del ejemplo 19 son: ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,53 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 8,27 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 17,71 Hz), 7,85 - 7,71 (m, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,42 (s a, 1H), 4,18 - 3,98 (m, 2H), 3,88 - 3,55 (m, 5H), 2,21 - 1,98 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 475, encontrado 475. Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}S \cdot 1,2 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 20

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-fenil-acetamida

56

Se preparó a partir del intermedio 14a y anilina siguiendo el procedimiento A. Los datos espectrales y analíticos para el compuesto del ejemplo 20 son: ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 17,52 Hz), 7,53 - 7,38 (m, 4H), 7,26 - 7,11 (m, 4H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 4,42 (s a, 1H), 4,04 - 3,89 (m, 2H), 3,76 - 3,56 (m, 5H), 2,12 - 1,98 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 474, encontrado 474. Anál. (C_{26}H_{23}N_{3}O_{4}S \cdot 0,6 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 21

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-acetamida

57

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Intermedio 21a

Azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona

58

Se preparó a partir de ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y clorhidrato de azetidina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,34 (2H, tt, J = 7,4, 7,7 Hz).

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Intermedio 21b

Ácido {4-[2-(Azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}acético

59

Se preparó a partir de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (21a) y ácido 4-hidroxifenilacético siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta 8,57 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,10 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,10 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 4,70 - 4,52 (m, 2H), 4,18 - 4,00 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 369, encontrado 369.

El compuesto del ejemplo 21 se preparó a partir del intermedio 21b y 5-amino-2-metoxipiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,66 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,71 - 6,66 (m, 2H), 4,64 - 4,57 (m, 2H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,44 - 2,34 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 475, encontrado 475.

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Ejemplo 22

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida

60

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-4,6-dimetil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,50 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 4,67 - 4,63 (m, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 473, encontrado 473. Anál. (C_{26}H_{24}N_{4}O_{3}S \cdot 0,85 CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,5 EtOAc) C, H, N.

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Ejemplo 23

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4-metil-piridin-2-il)-acetamida

61

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-4-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 4,65 - 4,54 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 459, encontrado 459. Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}S \cdot 0,4 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 24

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida

62

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-5-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,65 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 459, encontrado 459. Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}S \cdot 0,3 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 25

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(6-metil-piridin-2-il)-acetamida

63

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Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-6-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,54 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,60 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 459, encontrado 459. Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}S \cdot 0,6 EtOAc \cdot 0,4 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 26

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(3-metil-piridin-2-il)-acetamida

64

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Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-3-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 4,52 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,19 - 7,06 (m, 3H), 6,63 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,63 - 4,52 (m, 2H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,11 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 459, encontrado 459.

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Ejemplo 27

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-acetamida

65

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Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-5-trifluoro-metil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 513, encontrado 513.

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Ejemplo 28

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-cloro-piridin-2-il)-acetamida

66

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-5-cloro piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 479, encontrado 479. Anál. (C_{24}H_{19}N_{4}O_{3}SCl \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,8 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 29

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-fluoro-piridin-2-il)-acetamida

67

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-5-fluoro piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 3,20 Hz), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 - 7,48 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 463, encontrado 463. Anál. (C_{24}H_{19}N_{4}O_{3}SF \cdot 0,8 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 30

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida

68

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino-5-bromo piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,66 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 524, encontrado 524. Anál. (C_{24}H_{19}N_{4}O_{3}SBr \cdot 1,0 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 31

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-isoquinolin-3-il-acetamida

69

Se preparó a partir del intermedio 21b y 3-aminoisoquinolina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,95 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,66 Hz), 8,41 (s, 1H), 7,92 - 7,88 (m 2H), 7,81 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 5,66 Hz), 4,66 - 4,55 (m, 2H), 4,34 - 4,24 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,52 - 2,39 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 495, encontrado 495. Anál. (C_{28}H_{22}N_{4}O_{3}S \cdot 0,4 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 32

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-isoquinolin-1-il-acetamida

70

Se preparó a partir del intermedio 21b y 1-aminoisoquinolina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 5,81 Hz), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 5,81 Hz), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,33 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 495, encontrado 495.

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Ejemplo 33

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-quinolin-2-il-acetamida

71

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-aminoquinolina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,71 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 9,42 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 6,03 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 5,84 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 6,22 Hz), 4,71 - 4,63 (m, 2H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,63 - 2,43 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 495, encontrado 495.

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Ejemplo 34

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-piridin-3-il-acetamida

72

Se preparó a partir del intermedio 21b y 3-aminopiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,66 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,19 - 8,15 (m, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,33 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 445, encontrado 445. Anál. (C_{24}H_{20}N_{4}O_{3}S \cdot 0,3 CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,4 EtOAc) C, H, N.

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Ejemplo 35

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-piridin-4-il-acetamida

73

Se preparó a partir del intermedio 21b y 4-aminopiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 6,21 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 6,60 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 445, encontrado 445.

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Ejemplo 36

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(1H-indazol-5-il)-acetamida

74

Se preparó a partir del intermedio 21b y 5-aminoindazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 6,32 Hz), 8,00 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 9,36 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 10,11 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,81 Hz), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,43 - 2,36 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 484, encontrado 484.

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Ejemplo 37

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-benzotiazol-6-il-acetamida

75

Se preparó a partir del intermedio 21b y 6-aminobenzotiazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 9,06 (s, 1H), 8,45 (1H, J = 2,02 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 7,91 (1H, J = 8,85 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 4,64 - 4,53 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,43 - 2,36 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 501, encontrado 501. Anál. (C_{26}H_{20}N_{4}O_{3}S_{2} \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 38

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-acetamida

76

Se preparó a partir del intermedio 21b y 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 6H), 3,37 - 3,30 (m, 4H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 530, encontrado 530. Anál. (C_{28}H_{27}N_{5}O_{4}S \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2} \cdot 1,0 MeOH) C, H, N.

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Ejemplo 39

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida

77

Se preparó a partir del intermedio 21b y 3-amino-5-metil pirazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 5,19 (s, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 2,07 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 448, encontrado 448. Anál. (C_{23}H_{21}N_{5}O_{3}S \cdot 1,1 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 40

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida

78

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-amino pirazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,43 (d, 3H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 6,46 - 6,42 (m, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 434, encontrado 434.

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Ejemplo 41

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-acetamida

79

Se preparó a partir del intermedio 21b y 3-amino-5-metil isoxazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 6,51 (s, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 2,07 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 449, encontrado 449. Anál. (C_{23}H_{20}N_{4}O_{4}S \cdot 0,55 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 42

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-isoxazol-3-il-acetamida

80

Se preparó a partir del intermedio 21b y 3-aminoisoxazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 6,51 (s, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 435, encontrado 435. Anál. (C_{22}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 43

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-acetamida

81

Se preparó a partir del intermedio 21b y 3,4-dimetil-5-amino isoxazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,44 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,10 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 463, encontrado 463.

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Ejemplo 44

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-tiazol-2-il-acetamida

82

Se preparó a partir del intermedio 21b y 2-aminotiazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 3,54 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,31 Hz), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 451, encontrado 451.

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Ejemplo 45

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-ciclopropil-acetamida

83

Se preparó a partir del intermedio 21b y ciclopropilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 0,68 - 0,62 (m, 2H), 0,45 - 0,39 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 408, encontrado 408. Anál. (C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}S \cdot 0,4 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 46

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-ciclobutil-acetamida

84

Se preparó a partir del intermedio 21b y ciclobutilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 2,25 - 2,13 (m, 2H), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,72 - 1,69 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 422, encontrado 422.

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Ejemplo 47

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-ciclopentil-acetamida

85

Se preparó a partir del intermedio 21b y ciclopentilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 4,07 - 3,98 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 436, encontrado 436.

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Ejemplo 48

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-ciclohexil-acetamida

86

Se preparó a partir del intermedio 21b y ciclohexilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 1,83 - 1,62 (m, 5H), 1,33 - 1,06 (m, 5H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 450, encontrado 450.

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Ejemplo 49

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida

87

Intermedio 49a

1-bromometil-2-cloro-4-metoxi-benceno

88

Una suspensión de 3-cloro-4-metilanisol (2,23 g, 14,24 mmoles), N-bromosuccinimida (2,53 g, 14,24 mmoles), y peróxido de benzoílo al 70% (493 mg, 1,424 mmoles) en 40 ml de CCl_{4} se calentó a reflujo a 80ºC durante dos horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró en un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5% en Hexano proporcionando 2,25 g de intermedio 49a en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,33 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 2,63 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,79 (m, 3H).

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Intermedio 49b

(2-cloro-4-metoxi-fenil)-acetonitrilo

89

A una solución de 1-bromometil-2-cloro-4-metoxi-benceno (49a) (1,67 g, 7,14 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se añadió cianuro de tetraetilamonio (1,67 g, 10,71 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró en un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 10% en hexano proporcionando 1,13 g del intermedio 49b en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,37 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,75 (m, 2H).

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Intermedio 49c

Ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético

90

A una solución de (2-cloro-4-metoxi-fenil)acetonitrilo (49b) (1,13 g, 6,24 mmoles) en ácido acético (6 ml) y agua (6 ml) se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado (6 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante ocho horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo, se ajustó el pH hasta aproximadamente 9 mediante solución acuosa de NaOH, y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con solución acuosa concentrada de HCl hasta pH 5 y se extrajo con EtOAc tres veces, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4,} se concentraron al vacío, proporcionando 960 mg del intermedio 49c en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,33 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 6,90 - 6,83 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,61 (m, 2H). CLEM (IEP-) [M - H]/z calculado 199, encontrado 199.

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Intermedio 49d

Éster metílico del ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)acético

91

A una solución de ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)acético (49c) (0,86 g, 4,30 mmoles) en 20 ml de MeOH se añadieron 0,5 ml de HCl 4,0 M en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, se concentró, se vertió en agua, y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4,} se concentraron al vacío, proporcionando 870 mg del intermedio 49d en forma de un jarabe incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,18 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,70 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 215, encontrado 215.

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Intermedio 49e

Éster metílico del ácido (2-cloro-4-hidroxi-fenil)acético

92

A una solución del éster metílico del ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)acético (49d) (870 mg, 4,06 mmoles) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} 1 M (12,2 ml, 12,20 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivó con metanol, se neutralizó con NH_{4}OH acuoso concentrado hasta pH aproximadamente 7. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se vertió en agua, y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró al vacío proporcionando 740 mg del intermedio 49e en forma de un jarabe de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,09 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,63 Hz), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,69 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 201, encontrado 201.

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Intermedio 49f

Éster metílico del ácido {4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}acético

93

Una mezcla de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b] piridin-2-il)-metanona (21a) (930 mg, 3,70 mmoles), éster metílico del ácido (2-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético (49e) (740 mg, 3,70 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (1,82 g, 7,40 mmoles) en 7 ml de DMSO se calentó a 100ºC durante toda una noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc : CHCl_{3} : MeOH (1 : 1 : 0,04) proporcionando 640 mg de un sólido de color blanco como el intermedio 49f. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,67 - 4,54 (m, 2H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 417, encontrado 417.

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Intermedio 49g

Ácido {4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}acético

94

A una solución del éster metílico del ácido {4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}acético (49f) (0,64 g, 1,54 mmoles) en 15 ml de THF se añadieron 8 ml de KOH 0,33 N a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, y se concentró al vacío. Se añadió agua. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta que se formó un precipitado. Se filtró el sólido, y se lavó con agua. Se secó el sólido en un horno de vacío a 60ºC durante toda una noche. El intermedio 49g (600 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,67 - 4,54 (m, 2H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 403, encontrado 403.

El compuesto del ejemplo 49 se preparó a partir del intermedio 49g y 2-amino-4,6-dimetil piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 6,69 - 6,75 (m, 1H), 4,67 - 4,63 (m, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 507, encontrado 507.

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Ejemplo 50

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(5-cloropiridin-2-il)acetamida

95

Se preparó a partir del intermedio 49g y 2-amino-5-cloro piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,66 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 1H), 4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 514, encontrado 514.

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Ejemplo 51

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-piridin-2-il-acetamida

96

Se preparó a partir del intermedio 49g y 2-aminopiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 4,34 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 4,34 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,65 - 4,57 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 479, encontrado 479. Anál. (C_{24}H_{19}N_{4}O_{3}SCl \cdot 0,5 EtOAc \cdot 1,2 MeOH) C, H, N.

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Ejemplo 52

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(5-metil-isoxazol-3-il)acetamida

97

Se preparó a partir del intermedio 49g y 3-amino-5-metil isoxazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 6,79 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 6,49 (s, 1H), 4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 483, encontrado 483. Anál. (C_{23}H_{19}N_{4}O_{4}SCl \cdot 0,6 CH_{3}COOH \cdot 1,5 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 53

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(3-metil-isoxazol-5-il)acetamida

98

Se preparó a partir del intermedio 49g y 5-amino-3-metil isoxazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 5,36 Hz), 6,49 (s, 1H), 4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,13 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 483, encontrado 483.

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Ejemplo 54

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(4-metil-oxazol-2-il)acetamida

99

Se preparó a partir del intermedio 49g y 2-amino-4-metil-oxazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 1,97 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 483, encontrado 483.

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Ejemplo 55

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)acetamida

100

Se preparó a partir del intermedio 49g y 3-amino-5-metil pirazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,48 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 9,42 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 482, encontrado 482. Anál. (C_{23}H_{20}N_{5}O_{3}SCl \cdot 1,7 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 56

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)acetamida

101

Se preparó a partir del intermedio 49g y 3-amino-1,5-dimetil pirazol siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,48 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 5,97 (s, 1H), 4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 496, encontrado 496. Anál. (C_{24}H_{22}N_{5}O_{3}SCl \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2} \cdot 1,0 EtOAc) C, H, N.

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Ejemplo 57

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(3-morfolin-4-il-propil)acetamida

102

Se preparó a partir del intermedio 49g y 3-morfolin-4-il-propilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,48 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,48 Hz), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 6H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 8H), 1,72 - 1,63 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 529, encontrado 529. Anál. (C_{26}H_{29}N_{4}O_{4}SCl \cdot 0,8 CH_{3}COOH) C, H, N.

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Ejemplo 58

2-{2-cloro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(5-metil-furan-2-ilmetil)acetamida

103

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Intermedio 58a

Ácido {2-cloro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acético

104

Se preparó a partir de hidrólisis de su correspondiente éster metílico siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 49g. El éster metílico correspondiente se preparó a partir del acoplamiento de 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridina y 49e siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,66 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 400, encontrado 400.

El compuesto del ejemplo 58 se preparó a partir del intermedio 58a y C-(5-metil-furan-2-il)-metilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,37 (d, 1H, J = 5,66 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 1,32 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 3,02 Hz), 5,80 - 5,78 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 493, encontrado 493. Anál. (C_{25}H_{21}N_{4}O_{3}SCl \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 59

2-{2-cloro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(3-fluoro-bencil)acetamida

105

Se preparó a partir del intermedio 58a y 3-fluoro-bencilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,40 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 1,14 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,04 - 6,85 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 4,32 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 507, encontrado 507. Anál. (C_{26}H_{20}N_{4}O_{2}SClF \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 60

2-{2-cloro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-piridin-2-il-acetamida

106

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Se preparó a partir del intermedio 58a y 2-aminopiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 8,22 - 8,18 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 3,92 (s, 5H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 476, encontrado 476. Anál. (C_{24}H_{18}N_{5}O_{2}SCl \cdot 0,5 CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,6 EtOAc) C, H, N.

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Ejemplo 61

2-{2-cloro-4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-piridin-2-il-acetamida

107

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Intermedio 61a

2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-N-piridin-2-il-acetamida

108

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Se preparó a partir de (1) acoplamiento del intermedio 49 c con 2-aminopiridina siguiendo el procedimiento A y (2) convirtiendo el éter metílico resultante en el correspondiente fenol siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,16 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,04 - 6,97 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 2,25 Hz), 6,66 - 6,60 (m, 1H), 3,72 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 263, encontrado 263.

El compuesto del ejemplo 61 se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona (2b) con el intermedio 61a siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 17,33 Hz), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,41 (s a, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 4H), 3,75 - 3,57 (m, 3H), 2,13 - 1,94 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + Na]/z calculado 510, encontrado 510. Anál. (C_{25}H_{21}N_{4}O_{4}SCl \cdot 0,5 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 62

2-{2-cloro-4-[2-((R)-3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-piridin-2-il-acetamida

109

Intermedio 62a

(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxipirrolidin-1-il) metanona

110

Se preparó a partir del ácido 7-cloro-tieno-[3,2-b]piridina-2-carboxílico y 3R-metoxi-pirrolidina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,68 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,18 - 4,07 (m, 1H), 4,03 - 3,73 (m, 4H), 3,20 (d, 3H, J = 14,5 Hz), 2,36 - 2,03 (m, 2H). CLEM IEP (M + H^{+}): 297,05.

El compuesto del ejemplo 62 se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona (62a) con el intermedio 61a siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 6,03 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 6,31 Hz), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,08 - 3,96 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 524, encontrado 524. Anál. (C_{26}H_{23}N_{4}O_{4}SCl \cdot 0,5 CH_{2}Cl_{2} \cdot 1,5 EtOAc) C, H, N.

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Ejemplo 63

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-metill-acetamida

111

Intermedio 63a

2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-N-metil-acetamida

112

Se preparó a partir de (1) acoplamiento del intermedio 49 c con metilamina siguiendo el procedimiento A y (2) convirtiendo el éter metílico en el correspondiente fenol siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,02 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 200, encontrado 200.

El compuesto del ejemplo 63 se preparó a partir del acoplamiento de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (21a) y el intermedio 63a siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,67 - 4,57 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 416, encontrado 416. Anál. (C_{20}H_{18}N_{3}O_{3}SCl \cdot 0,3 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 64

2-{2-cloro-4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida

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113

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Se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona (2b) con el intermedio 63a siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,45 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 17,33 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,42 (s a, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 5H), 2,66 (s, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 446, encontrado 446. Anál. (C_{21}H_{20}N_{3}O_{4}SCl \cdot 0,7 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 65

2-{2-cloro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida

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114

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Se preparó a partir del acoplamiento de 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridina y el intermedio 63a siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,38 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 413, encontrado 413. Anál. (C_{20}H_{17}N_{4}O_{2}SCl \cdot 0,25 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 66

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acrilamida

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115

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Intermedio 66a

Éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)acrílico

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116

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Una mezcla de acetato de etil-4-metoxifenetilo (3,0 g, 15,44 mmoles), paraformaldehído al 95% (732 mg, 23,16 mmoles), K_{2}CO_{3} (3,30 g, 23,88 mmoles), y Bu_{4}NI (171 mg, 0,463 mmoles) en tolueno se calentó a 80ºC durante dos horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos proporcionando 2,14 g del intermedio 66a en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,36 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,64 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,28 (c, 2H, J = 7,16 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,32 (t, 2H, J = 7,16 Hz). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 207, encontrado 207.

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Intermedio 66b

2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-acrilamida

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117

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A una solución del éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)acrílico (66a) (1,0 g, 4,85 mmoles) en 15 ml de THF se añadió gota a gota KOH 0,33 N (33,5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, se concentró al vacío, se volvió a suspender en agua, y se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró proporcionando 0,86 g de ácido en forma de un sólido de color blanco. Se disolvió en 8 ml de DMF, y a esta solución se añadió metilamina 2,0 M (9,7 ml, 19,40 mmoles) y Et_{3}N (2,70 ml, 19,40 mmoles) seguido de HATU (2,75 g, 7,23 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió NaHCO_{3} saturado, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc : CH_{2}Cl_{2} : MeOH (1 : 1 : 0,01) proporcionando 0,68 g de un sólido de color blanquecino como el intermedio 66b. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,23 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 5,52 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,72 (d, 3H, J = 3,77 Hz). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 192, encontrado 192.

\newpage

Intermedio 66c

2-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-acrilamida

118

A una solución de 2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-acrilamida (66b) (0,68 g, 3,56 mmoles) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} 1,0 M (7,1 ml, 7,10 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC hasta temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se inactivó con MeOH, se neutralizó con NH_{4}OH acuoso concentrado hasta pH aproximadamente 7. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc : CH_{2}Cl_{2} : MeOH (1 : 1 : 0,02) proporcionando 0,38 g de un sólido de color naranja como el Intermedio 66c. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,17 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 5,48 (d, 2H, J = 1,89 Hz), 2,72 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 178, encontrado 178.

El compuesto del ejemplo 66 se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona (2b) y el intermedio 66c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 16,96 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 5,70 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 4,42 (s a, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,71 - 3,57 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,13 - 1,93 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 424, encontrado 424. Anál. (C_{22}H_{21}N_{3}O_{4}S \cdot 0,6 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 67

Metilamida del ácido 1-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-ciclopropanocarboxílico

119

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Intermedio 67a

Metilamida del ácido 1-(4-metoxi-fenil) ciclopropanocarboxílico

120

El ácido 1-(4-metoxifenil)-ciclopropano carboxílico (1,0 g, 5,20 mmoles), se disolvió en 6 ml de DMF, a esta solución se añadió metilamina 2,0 M (10,4 ml, 20,80 mmoles) y Et_{3}N (3,0 ml, 20,80 mmoles), seguido de HATU (3,00 g, 7,89 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió solución saturada, acuosa de NaHCO_{3}, y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc : CH_{2}Cl_{2} : MeOH (1 : 1 : 0,02) proporcionando 0,78 g de un sólido de color blanquecino como el intermedio 67a. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 5,38 (s a, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,70 (d, 3H, J = 4,71 Hz), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,00 - 0,97 (m, 2H). CLEM I(PE+) [M + H]/z Calculado 206, encontrado 206.

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Intermedio 67b

Metilamida del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico

121

Se preparó a partir del intermedio 67a siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,41 (s, 1H), 7,12 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,47 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 0,87 - 0,80 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 192, encontrado 192.

El compuesto del ejemplo 67 se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona (2b) y el intermedio 67b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 17,52 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,42 (s a, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,76 - 3,57 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,13 - 1,93 (m, 2H), 1,46 - 1,39 (m, 2H), 1,02 - 0,96 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 438, encontrado 438. Anál. (C_{23}H_{23}N_{3}O_{4}S \cdot 0,3 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 68

2-{4-[2-((S)-3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida

122

Intermedio 68a

2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida

123

S preparó a partir de cloruro del ácido 4-metoxifenilacético y metilamina siguiendo el procedimiento B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,14 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 4,71 Hz). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 180, encontrado 180.

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Intermedio 68b

2-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-acetamida

124

Se preparó a partir del intermedio 68a siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 6,97 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 3,27 (s, 2H), 2,59 (d, 3H, J = 4,52 Hz). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 166, encontrado 166.

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Intermedio 68c

(7-cloro-tien[3,2-b]piridin-2-il)-(3-(S)-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona

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125

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S preparó a partir de ácido 7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico y 3S-metoxi-pirrolidina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,68 (d, 1H, J = 5,55 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,18 - 4,07 (m, 1H), 4,03 - 3,73 (m, 4H), 3,2 (d, 3H, J = 14,5 Hz), 2,36 - 2,03 (m, 2H). CLEM IEP (M + H+): 297,05.

El compuesto del ejemplo 68 se preparó a partir de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-(S)-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona (68c) y el intermedio 68b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,39 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 4,53 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,05 - 3,80 (m, 3H), 3,70 - 3,58 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 426, encontrado 426. Anál. (C_{22}H_{23}N_{3}O_{4}S \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 69

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida

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126

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Se preparó a partir de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-metanona (2b) y el intermedio 68b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,39 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 17,14 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,42 (s a, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,76 - 3,57 (m, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 412, encontrado 412. Anál. (C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}S \cdot 0,4 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 70

2-{2-cloro-4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-metoxi-N-metil-acetamida

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127

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Intermedio 70a

2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida

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128

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A una suspensión del ácido (2-cloro-4-metoxi-fenil)-acético (49c) (500 mg, 2,50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en CH_{2}Cl_{2} (3,75 ml, 7,50 mmoles), seguido de 4 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró, y se secó adicionalmente a alto vacío. El residuo se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), a esta solución se añadió metilamina 2,0 M en THF (3,5 ml, 7,50 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda una noche, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró proporcionando 0,46 g de un sólido de color blanco como el intermedio 70a. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,14 (d, 1H, J = 8,66 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 6,78 - 6,72 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,62 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 214, encontrado 214.

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Intermedio 70b

2-bromo-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida

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129

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Una mezcla de 2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida (70a) (0,22 g, 1,03 mmoles), NBS (183 mg, 1,03 mmoles) y peróxido de bencilo al 70% (36 mg, 0,103 mmoles) en 6 ml de CCl_{4} se calentó a reflujo a 80ºC durante tres horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultra rápida eluyendo con EtOAc y hexanos 1 : 1 proporcionando 185 mg de sólido de color blanco como el intermedio 70b. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,42 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 2,63 Hz), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (d, 3H, J = 4,90 Hz). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 294, encontrado 294.

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Intermedio 70c

2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-N-metil-acetamida

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130

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A una solución de 2-bromo-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida (70b) (185 mg, 0,632 mmoles) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} 1,0 M (1,90 ml, 1,90 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC hasta temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se inactivó con MeOH, se neutralizó con NH_{4}OH acuoso concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} tres veces, La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc y hexanos 3 : 1 proporcionando 80 mg de un sólido de color blanco como el intermedio 70c. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,06 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 6,65 - 6,59 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,69 (s, 3H, J = 4,71 Hz). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 230, encontrado 230.

El compuesto del ejemplo 70 se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona (2b) y el intermedio 70c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 17,33 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 5,07 (s, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 476, encontrado 476. Anál. (C_{22}H_{22}N_{3}O_{5}SCl \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,2 EtOAc) C, H, N.

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Ejemplo 71

2-{2-cloro-4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-N-metil-acetamida

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131

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Se preparó a partir del compuesto del ejemplo 70 siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 17,52 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 5,41 (s, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 3H), 3,74 - 3,58 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,12 - 1,97 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 462, encontrado 462. Anál. (C_{21}H_{20}N_{3}O_{5}SCl \cdot 0,7 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 72

2-{2-cloro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-metoxi-N-metil-acetamida

132

Se preparó a partir del acoplamiento de 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridina y el Intermedio 70 c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 5,09 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,75 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 443, encontrado 443. Anál. (C_{21}H_{19}N_{4}O_{3}SCl \cdot 0,7 CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,3 EtOAc) C, H, N

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Ejemplo 73

2-{2-cloro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-N-metil-acetamida

133

Se preparó a partir del compuesto del título del ejemplo 72 siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 5,39 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 429, encontrado 429. Anál. (C_{20}H_{17}N_{4}O_{3}SCl \cdot 0,5 EtOAc \cdot 0,5 MeOH) C, H, N

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Ejemplo 74

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-N-metil-acetamida

134

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Intermedio 74a

2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-2-oxo-acetamida

135

A una solución de etil-4-metoxibenzoformiato (2,00 g, 7,99 mmoles) en 17 ml de THF se añadió gota a gota KOH 0,33 N (55 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, y se concentró al vacío. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró proporcionando 1,96 g de ácido en forma de un sólido de color blanco Se disolvió en 10 ml de DMF, y a esta solución se añadió metilamina 2,0 M en THF (21,78 ml, 43,56 mmoles) y Et_{3}N (6,07 ml, 43,56 mmoles), seguido de HATU (6,71 g, 17,65 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc : CH_{2}Cl_{2} : MeOH (1 : 1 : 0,01) proporcionando 1,35 g de un sólido de color blanquecino como el Intermedio 74a. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,03 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z Calculado 194, encontrado 194.

Intermedio 74b

2-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-2-oxo-acetamida

136

A una solución de 2-(4-metoxi-fenil)-N-metil-2-oxo-acetamida (74a) (1,35 g, 6,99 mmoles) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (14 ml, 28,0 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC hasta temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se inactivó con MeOH, se neutralizó con NH_{4}OH acuoso concentrado hasta pH aproximadamente 7. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultra rápida eluyendo con EtOAc y hexanos 1 : 1 proporcionando 0,53 g de sólido de color blanquecino como el intermedio 74b. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,03 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 2,76 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + Na]/z Calculado 202, encontrado 202.

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Intermedio 74c

2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-acetamida

137

A una solución de 2-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-2-oxo-acetamida (74b) (121 mg, 0,676 mmoles) en 3 ml de MeOH se añadió NaBH_{4} (51 mg, 1,352 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se concentró. Se añadió solución acuosa de HCl 1,0 N, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, proporcionando 114 mg del intermedio 74c en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,18 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 4,78 (s, 1H), 2,61 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + Na]/z Calculado 204, encontrado 204.

El compuesto del ejemplo 74 se preparó a partir del acoplamiento de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (21a) y el intermedio 74c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,97 (s, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 398, encontrado 398. Anál. (C_{20}H_{19}N_{3}O_{4}S \cdot 0,6 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 75

2-hidroxi-2-(4-{2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiazol-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi}-fenil)-N-metil-acetamida

138

Se preparó a partir del acoplamiento de 2-[2-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)tiazol-4-il]-propan-2-ol y el intermedio 74 c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,36 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,98 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 456, encontrado 456. Anál. (C_{22}H_{21}N_{3}O_{4}S_{2} \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 76

2-hidroxi-2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida

139

Se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona (2b) y el intermedio 74c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 17,33 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 5,09 (s, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,23 - 3,90 (m, 2H), 3,89 - 3,54 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,20 - 1,97 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 428, encontrado 428. Anál. (C_{21}H_{21}N_{3}O_{5}S \cdot 0,6 CH_{2}Cl_{2} \cdot 1,0 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 77

2-hidroxi-2-{4-[2-((R)-3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida

140

Se preparó a partir del acoplamiento de (7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-pirrolidin-1-il)-metanona (62a) y el intermedio 74 c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,98 (s, 1H), 4,08 - 3,76 (m, 5H), 3,75 - 3,52 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,33 - 1,97 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 442, encontrado 442. Anál. (C_{22}H_{23}N_{3}O_{5}S \cdot 2,0 H_{2}O) C, H, N.

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Ejemplo 78

2-{4-[2-((R)-3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-2-oxo-acetamida

141

A una solución de reactivo de Dess - Martin (48 mg, 0,114 mmoles) en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota una solución de 2-hidroxi-2-{4-[2-((R)-3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-metil-acetamida (ejemplo 77) (42 mg, 0,095 mmoles) en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2.} La mezcla se agitó a 0ºC hasta temperatura ambiente durante una hora. Se añadió solución acuosa saturada de HaHCO_{3}, y la mezcla se extrajo en CH_{2}Cl_{2} y una pequeña cantidad de MeOH. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc CH_{2}Cl_{2} : MeOH (1 : 1 : 0,04) proporcionando 30 mg de un sólido de color blanco como el compuesto del ejemplo 78. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,78 - 7,62 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,08 - 3,76 (m, 5H), 3,75 - 3,52 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,30 - 1,97 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 440, encontrado 440. Anál. (C_{22}H_{21}N_{3}O_{5}S \cdot 0,4 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 79

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-metoxi-N-(3-metilisoxazol-5-il)-acetamida

142

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Intermedio 79a

Ácido acetoxi-(4-metoxi-fenil)acético

143

Se disolvió ácido 4-metoximandélico (5,00 g, 27,44 mmoles) en 100 ml de THF. A esta solución se añadió anhídrido acético (2,85 ml, 30,18 mmoles), seguido de Et_{3}N (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, se concentró, se volvió a suspender en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró proporcionando 5,95 g de jarabe amarillo como el intermedio 79a. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,38 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 5,87 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). CLEM (IEP-) [M - H]/z calculado 223, encontrado 223.

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Intermedio 79b

Éster (4-metoxi-fenil)-(3-metilisoxazol-5-ilcarbamoil)-metílico del ácido acético

144

A una suspensión de ácido acetoxi-(4-metoxifenil)acético (79a) (2,78 g, 12,40 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en CH_{2}Cl_{2} (9,30 ml, 18,60 mmoles), seguido de 10 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró y se secó adicionalmente a alto vacío. Se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (50 ml); a esta solución se añadió 5-amino-3-metilisoxazol (1,34 g, 13,66 mmoles), seguido de Et_{3}N (2,60 ml, 18,60 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc y hexanos 1 : 1 proporcionando 2,70 g de un sólido de color amarillo como el intermedio 79b. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,56 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,24 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). CLEM (IEP-) [M - H]/z calculado 303, encontrado 303.

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Intermedio 79c

2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida

145

A una solución del éster (4-metoxi-fenil)-(3-metilisoxazol-5-ilcarbamoil)-metílico del ácido acético (79b) (1,07 g, 3,52 mmoles) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (8,8 ml, 8,80 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se inactivó con MeOH, y después se neutralizó con NH_{4}OH acuoso concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2.} La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc y hexanos 1 : 1 proporcionando 0,57 g de un sólido de color amarillo como el intermedio 79c. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,53 (d, 2H, J = 7,53 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 7,54 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 263, encontrado 263.

El compuesto del ejemplo 79 se preparó a partir del acoplamiento de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (21a) y el intermedio 79c siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,41 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,63 - 4,52 (m, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 479, encontrado 479. Anál. (C_{24}H_{22}N_{4}O_{5}S \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 80

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida

146

Se preparó a partir del compuesto del título del ejemplo 79 siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 6,16 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,63 - 4,52 (m, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 465, encontrado 465. Anál. (C_{23}H_{20}N_{4}O_{5}S \cdot 0,4 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 81

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-butil-2-metoxi-acetamida

147

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Intermedio 81a

Éster butilcarbamoil-(4-metoxifenil)-metílico del ácido acético

148

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Se preparó a partir del Intermedio 79a y butilamina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,34 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,01 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,54 - 1,43 (m, 2H), 1,37 - 1,22 (m, 2H), 0,94 - 0,87 (m, 3H). CLEM (IEP+) [2M + Na]/z calculado 581, encontrado 581.

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Intermedio 81b

N-butil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-acetamida

149

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Se preparó a partir del Intermedio 81a siguiendo un procedimiento similar a la conversión de 79b en 79c. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,06 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 4,36 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 1,23 - 1,09 (m, 2H), 0,80 - 0,70 (m, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 238, encontrado 238.

El compuesto del ejemplo 81 se preparó a partir del acoplamiento de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona y el intermedio 81b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 2H), 4,19 - 4,00 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,21 - 3,09 (m, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 2H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,31 - 1,18 (m, 2H), 0,89 - 0,77 (m, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 454, encontrado 454. Anál. (C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 82

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-butil-2-hidroxi-acetamida

150

Se preparó a partir del compuesto del título del ejemplo 81 siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,40 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,99 (s, 1H), 4,66 - 4,56 (m, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,31 - 1,18 (m, 2H), 0,89 - 0,77 (m, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 440, encontrado 440. Anál. (C_{23}H_{25}N_{3}O_{4}S \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 83

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-metoxi-N-piridin-2-il-acetamida

151

Intermedio 83a

Éster (4-metoxifenil)-(piridin-2-ilcarbamoil)-metílico del ácido acético

152

Se preparó a partir del Intermedio 79a y 2-aminopiridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,06 (s, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 6,14 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 301, encontrado 301.

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Intermedio 83b

2-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-N--piridin-2-il-acetamida

153

Se preparó a partir del Intermedio 83a siguiendo un procedimiento similar a la conversión del intermedio 79b en 79c. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,21 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,72 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 4,66 (s, 1H), 3,31 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 259, encontrado 259.

El compuesto del ejemplo 83 se preparó a partir del acoplamiento de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (21a) y el intermedio 83b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,38 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,29 Hz), 7,09 - 6,99 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 5,39 (s, 1H), 4,63 - 4,48 (m, 2H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,45 - 2,28 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 475, encontrado 475. Anál. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}S \cdot 0,4 EtOAc \cdot 0,3 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 84

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-N-piridin-2-il-acetamida

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154

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Se preparó a partir del compuesto del título del ejemplo 83 siguiendo el procedimiento D. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,26 - 8,20 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,63 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 5,20 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 461, encontrado 461. Anál. (C_{24}H_{20}N_{4}O_{4}S \cdot 0,7 EtOAc \cdot 0,5 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

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Ejemplo 85

2-metoxi-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-piridin-2-il-acetamida

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155

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Se preparó a partir del acoplamiento de 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina y el intermedio 83b siguiendo el procedimiento C. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,44 (d, 1H, J = 5,31 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 9,10 Hz), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 6,51 - 6,45 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 472, encontrado 472. Anál. (C_{25}H_{21}N_{5}O_{3}S \cdot 0,5 EtOAc \cdot 1,0 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

\newpage

Ejemplo 86

Éster 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenílico del ácido butil-carbámico

156

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Intermedio 86a

Azetidin-1-il-[7-(4-metoxifenoxi)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-metanona

157

Una mezcla de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-metanona (21a) (200 mg, 0,794 mmoles), 4-metoxifenol (148 mg, 1,191 mmoles), y Cs_{2}CO_{3} (391 mg, 1,191 mmoles) en 2 ml de DMSO se calentó a 100ºC durante toda una noche. Se enfrió hasta temperatura ambiente se añadieron EtOAc y NaOH 1,0 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró proporcionando 0,27 g del intermedio 86a en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 9,05 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,63 - 4,53 (m, 2H), 4,31 - 4,20 (m, 2H), 2,40 - 2,36 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 341, encontrado 341.

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Intermedio 86b

Azetidin-1-il-[7-(4-hidroxi-fenoxi)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-metanona

158

A una solución de azetidin-1-il-[7-(4-metoxi-fenoxi)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-metanona (86a) (400 mg, 1,176 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} 1,0 M (3,53 ml, 3,53 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivó con MeOH, y después se neutralizó con NH_{4}OH acuoso concentrado hasta pH aproximadamente 7. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua; la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2.} La fase orgánica combinada se secó Na_{2}SO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc : Hex : MeOH (1 : 1 : 0,01) proporcionando 187 mg de un sólido de color blanquecino como el intermedio 86b. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,39 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 7,70 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,84 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,84 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 4,65 - 4,54 (m, 2H), 4,23 - 4,11 (m, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 327, encontrado 327.

A una suspensión de azetidin-1-il-[7-(4-hidroxi-fenoxi)-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-metanona (86b) (41 mg, 0,126 mmoles) en 3 ml de tolueno, se añadió fosgeno al 20% en tolueno (1,38 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido de la adición de Et_{3}N (0,021 ml, 0,151 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y se concentró. Se volvió a disolver en 3 ml de THF. A esta solución se añadió n-butil amina (0,014 ml, 0,139 mmoles), seguido de Et_{3}N (0,021 ml, 0,151 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se concentró y se purificó mediante placa de TLC preparativa eluyendo con EtOAc : CH_{2}Cl_{2} : MeOH (1 : 1 : 0,05) proporcionando 14 mg de sólido blanquecino como el compuesto del título. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,16 (s, 4H), 6,65 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,65 - 4,54 (m, 2H), 4,23 - 4,11 (m, 2H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,39 - 1,27 (m, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 3H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 426, encontrado 426. Anál. (C_{22}H_{23}N_{3}O_{4}S) C, H, N.

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Ejemplo 87

N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-[4-(7-metoxi-quinolin-4-iloxi)fenil]-acetamida

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159

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Intermedio

4-cloro-7-metoxi-quinolina

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160

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Una mezcla de 3-metoxianilina (25 g, 204 mmoles) A y malonato de dietilo(etoximetileno) (44 g, 204 mmoles) B se calentaron en un baño de aceite hasta 150ºC durante 40 minutos. Se generó EtOH cuando la temperatura alcanzó 132ºC y se recogió. El matraz de reacción se retiró del baño de aceite y se añadió fenil éter (70 ml) a la mezcla de reacción. El baño de aceite se precalentó hasta 270ºC. La reacción se calentó a 270ºC (temperatura del baño de aceite) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 800 ml de hexano con agitación. Se precipitó 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo C, se filtró, se lavó con hexano y se secó (28,4 g, 56% de rendimiento).

Una solución del compuesto C (4,2 g) y KOH (3 g, 3 equiv) en 40 ml de EtOH/H_{2}O (1:1) se calentó mediante un microondas hasta 180ºC durante 50 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml), se neutralizó con AcOH hasta pH 7 y se saturó con NaCl. La solución se extrajo con THF (3 x 300 ml) y se concentró produciendo 3,1 g de 7-metoxiquinolin-4-ol D en forma de un sólido.

El compuesto D (7,4 g) se disolvió en 20 ml de POCl_{3}. La solución se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La cantidad en exceso de POCl_{3} se retiró por evaporación al vacío. El residuo se neutralizó con NH_{4}OH hasta pH aproximadamente 7 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (3 : 1) proporcionando 6,5 g de 4-cloro-7-metoxiquinolina como E en forma de un sólido de color amarillo.

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Intermedio 87a

Ácido [4-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-acético

161

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Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-quinolina (200 mg, 1,036 mmoles), ácido 4-hidroxifenilacético (158 mg, 1,036 mmoles), y Cs_{2}CO_{3} (1,02 g, 3,11 mmoles) en 2 ml de DMSO se calentó a 100ºC durante toda una noche. Después la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y agua. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta que se formó un precipitado. El sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó en un horno de vacío a 60ºC durante toda una noche. El intermedio 87a (160 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,63 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,47 - 7,28 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 7,72 Hz), 6,76 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 310, encontrado 310.

El compuesto del ejemplo 87 se preparó a partir del intermedio 87a y 2-amino-5-cloro piridina siguiendo el procedimiento A. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,42 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 6,97 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,22 - 7,10 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 2H). CLEM (IEP+) [M + H]/z calculado 420, encontrado 420. Anál. (C_{23}H_{18}N_{3}O_{3}Cl \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}\cdot 0,5 MeOH) C, H, N.

Prueba biológica; ensayos enzimáticos

La estimulación de la proliferación celular mediante factores de crecimiento tales como VEFG, FGF y otros depende de su inducción de autofosforilación de cada una de sus respectivas tirosinaquinasas de los receptores. Por lo tanto, la capacidad de un inhibidor de proteinquinasa para bloquear la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento está directamente correlacionada con su capacidad para bloquear la autofosforilación de receptor. Para medir la actividad de inhibición de proteinquinasas de los compuestos, se fabricaron las siguientes construcciones.

(i) Construcción VEGF-R2 para ensayo

Esta construcción determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad tirosinaquinasa. Una construcción (VEGF-R2D50) del dominio citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF-R2) que carece de 50 residuos centrales de los 68 residuos del dominio de inserción de quinasa se expresó en un sistema de células de baculovirus/insecto. De los 1356 residuos de VEGF-R2 de longitud completa, VEGF-R2D50 contiene los residuos 806 - 939 y 990 - 1171, y también una mutación puntual (E990V) en el dominio de inserción de quinasa relativo a VEGF-R2 de tipo salvaje. La autofosforilación de la construcción purificada se realizó mediante la incubación de la enzima a una concentración de 4 mM en presencia de ATP 3 mM y MgCl_{2} 40 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, que contenía 5% de glicerol y DTT 5 mM, a 4ºC durante 2 horas. Después de autofosforilación, se ha mostrado que esta construcción posee actividad catalítica esencialmente equivalente a la construcción del dominio quinasa autofosforilada de tipo salvaje. Véase Parast y col., Biochemistry, 37, 16788 - 16801 (1998).

(ii) Construcción FGF-R1 para ensayo

El dominio quinasa intracelular de FGF-R1 humano se expresó usando el sistema de expresión del vector de baculovirus partiendo del residuo de metionina 456 endógeno al de glutamato 766, según el sistema de numeración de residuos de Mohammadi y col., Mol. Cell. Biol., 16, 977 - 989 (1996). Además, la construcción también tiene las siguientes 3 sustituciones de aminoácidos L457V, C488A y C584S.

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Ejemplo A

Ensayo de VEGF-R2; Ensayo espectrofotométrico acoplado (FLVK-P)

La producción de ADP a partir de ATP que acompaña a la transferencia de fosforilo se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (abreviadamente en inglés PEP) y un sistema que tiene piruvatoquinasa (abreviadamente en inglés PK) y lácticodeshidrogenasa (abreviadamente en inglés LDH). La oxidación de NADH se controló siguiendo la disminución de la absorbancia a 340 nm (e_{340} = 6,22 cm^{-1} mM^{-1}) usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2D50 fosforilada (indicada como FLVK-P en las tablas más adelante) eran las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 mM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E_{4}Y_{1}) 5,1 mM; ATP 1 mM; y MgCl_{2} 25 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2D50 no fosforilada (indicada como FLVK en las tablas) eran las siguientes; PEP 1 mM; NADH 250 mM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E_{4}Y_{1}) 20 mM; ATP 3 mM; y MgCl_{2} 60 mM y MnCl_{2} 2 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Los ensayos se iniciaron con enzima 5 a 40 nM. Los valores de K_{i} se determinaron midiendo la actividad enzimática en presencia de concentraciones variables de los compuestos de ensayo. La inhibición porcentual a 50 nm (% de inhibición a 50 nm) se determinó mediante análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados de la absorbancia en función del tiempo. Las inhibiciones de unión se ajustaron a una ecuación como se describe en Morrison. Los datos se analizaron usando el software Enzyme Kinetic y
Kaleidagraph.

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Ejemplo B

Ensayo de FGF-R

El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente para VEGF-R2, excepto por los siguientes cambios en concentración: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM y poli(E4Y1) = 15 mM.

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Ejemplo C

Ensayo de proliferación de HUVEC + VEGF

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endoteliales de la vena umbilical humana ("HUVEC"). Las células HUVEC (3 - 4 pases, Clonetics, Corp) se descongelaron en medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en matraces T75. El medio EGM2 reciente se añadió a los matraces 24 horas después. Cuatro o cinco días más tarde, se expusieron las células a otro medio de cultivo (medio F12K suplementado con 10% de suero fetal bovino (abreviadamente en inglés FBS), 60 mg/ml de suplemento de crecimiento de células endoteliales (abreviadamente en inglés ECGS), y 0,1 mg/ml de heparina). Las células HUVEC en crecimiento exponencial se usaron en experimentos más tarde. Se sembraron entre diez y doce mil células de HUVEC en placas de 96 pocillos en 100 ml de medio de cultivo enriquecido (descrito anteriormente). Se dejó que las células se unieran durante 24 horas en este medio. Después el medio se retiró mediante aspiración y se añadieron 105 ml de medio de inanición (F12K + 1% de FBS) a cada pocillo. Después de 24 horas, se añadieron 15 ml de agente de ensayo disuelto en 1% de DMSO en medio de inanición o este vehículo solo se añadió en cada pocillo de tratamiento; la concentración final de DMSO era de 0,1%. Una hora más tarde se añadieron a los pocillos 30 ml de VEGF (30 ng/ml) en medio de inanición excepto a los que contenían controles sin tratar; la concentración final de VEGF era 6 ng/ml. La proliferación celular se cuantificó 72 horas más tarde mediante reducción del colorante MMT, tiempo en el que las células se expusieron durante 4 horas a MTT (Promega Corp.). La reducción del colorante se detuvo mediante la adición de una solución de detención (Promega Corp.) y se determinó la absorbancia a 595 nm en un espectrofotómetro lector de placas de 96 pocillos.

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Ejemplo D

Ensayo de PK en ratones

Se analizó la farmacocinética (por ejemplo, absorción y eliminación) de fármacos en ratones usando el siguiente experimento. Los compuestos de ensayo se formularon en forma de una suspensión en un vehículo 30:70 (PEG 400: H_{2}O acidificada). Ésta solución se administró oralmente (abreviadamente p. o.) e intraperitonealmente (abreviadamente i. p.) a 50 mg/kg a dos grupos distintos (n = 4) de hembras de ratones B6. Las muestras de sangre se recogieron mediante un sangrado orbital en los siguientes instantes: 0 horas (antes de la dosis), 0,5 horas, 1,0 horas, 2,0 horas y 4,0 horas después de la dosis. Se obtuvo plasma de cada muestra mediante centrifugación a 2500 rpm durante 5 minutos. El compuesto de ensayo se extrajo del plasma mediante un procedimiento de precipitación de proteínas orgánicas. Para cada tiempo de sangrado se combinaron 50 \mul de plasma con 1,0 ml de acetonitrilo, se agitó en un aparato vortex durante 2 minutos y después se centrifugó a 4000 rpm durante 15 minutos para precipitar la proteína y se extrajo el compuesto de ensayo. A continuación, el sobrenadante en acetonitrilo (el extracto que contenía el compuesto de ensayo) se vertió en tubos de ensayo nuevos y se evaporó en una placa caliente (25ºC) en una corriente de gas N_{2}. A cada tubo que contenía el extracto del compuesto de ensayo seco se añadieron 125 \mul de fase móvil (60:40, NH_{4}H_{2}PO_{4} 0,025 M + 2,5 ml/l de TEA:acetonitrilo). Se resuspendió el compuesto de ensayo en la fase móvil agitando en un aparato vortex y se retiró más proteína mediante centrifugación a 4000 rpm durante 5 minutos. Se vertió cada muestra en un vial de HPLC para el análisis del compuesto de ensayo en un HPLC de serie Hewlett Packard 1100 con detección UV. De cada muestra se inyectaron 95 \mul en una columna de 150 x 3,2 mm, C-18 de fase inversa Phenomenex-Prodigy y se eluyó con un gradiente de 45 - 50% de acetonitrilo llevándolo a cabo durante 10 minutos. Las concentraciones en plasma del compuesto de ensayo (\mug/ml) se determinaron mediante comparación con una curva patrón (área del pico frente concentración \mug/ml) usando concentraciones conocidas del compuesto de ensayo extraído de muestras de plasma de la manera descrita anteriormente. Junto con los patrones y no conocidos, tres grupos (n = 4) de controles de calidad (0,25 \mug/ml, 1,5 \mug/ml, y 7,5 \mug/ml) se llevaron a cabo para asegurar la consistencia del análisis. La curva patrón tenía un valor de R2 > 0,99 y los controles de calidad estaban todos dentro del 10% de sus valores esperados. Las muestras de ensayo cuantificadas se representaron para la exposición visual usando un software de Kalidagraph y se determinaron sus parámetros farmacocinéticos usando el software WIN NONLIN.

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Ejemplo E

Ensayo de microsomas de hígado humano (HLM)

Se midió el metabolismo de los compuestos en microsomas de hígado humano mediante procedimientos de ensayo analítico por CL - EM como sigue. Primero, los microsomas de hígado humano (HLM) se descongelaron y se diluyeron hasta 5 mg/ml con tampón fosfato potásico 100 mM frío (KPO_{4}). Cantidades adecuadas del tampón KPO_{4}, solución regeneradora de NADPH (que contenía B-NADP, glucosa-6-fosfato, glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa y MgCl_{2}) y HLM se preincubaron en tubos de vidrio de 13 x 100 mm a 37ºC durante 10 minutos (tres tubos por compuesto de ensayo - triplicado). El compuesto de ensayo (5 \muM final) se añadió a cada tubo para iniciar la reacción y se mezcló mediante agitación suave en un aparato vortex, seguido de incubación a 37ºC. A t = 0, y 2 h, se retiró una muestra de 250 \mul de cada tubo de incubación a tubos separados de vidrio de 12 x 75 mm que contenían 1 ml de acetonitrilo enfriado con hielo con reserpina 0,05 \muM. Se centrifugaron las muestras a 4000 rpm durante 20 minutos para precipitar proteínas y sal (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, nº 634). Se transfirió el sobrenadante a tubos de vidrio nuevos de 12 x 75 mm y se evaporaron mediante un evaporador al vacío centrífugo Speed - Vac. Se reconstituyeron las muestras en 200 \mul de 0,1% de ácido fórmico/acetonitrilo (90:10) y se agitó en un aparato vortex vigorosamente para disolver. Después las muestras se transfirieron a tubos de microcentrífuga de polipropileno separados y se centrifugó a 14000 x g durante 10 minutos (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Para cada réplica (nº 1 - 3) en cada instante (0 y 2 h) se combinó una muestra alícuota de cada compuesto de ensayo en una sola inserción de vial de HPLC (un total de 6 muestras) para análisis de CL - EM, que se describe más adelante.

Las muestras de compuesto combinadas se inyectaron en el sistema de CL-EM, compuesto de un HPLC de conjunto de diodos Hewlett - Packard HP 1100 y un espectrómetro de masas Micromass Quattro II triple cuádruplo que funcionaba en modo de SIR de electropulverización positiva (programado para explorar específicamente para el ion molecular de cada compuesto de ensayo). Cada pico de compuesto de ensayo se integró en cada instante. Para cada compuesto, se promedió el área del pico en cada instante (n = 3), y el valor medio de este área del pico en 2 h se dividió por el valor medio del área del pico en el instante 0 horas para obtener el porcentaje del compuesto de ensayo que quedaba a las 2 h.

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Ejemplo F

Ensayo de fosforilación de KDR (VEGFR2) en células PAE - KDR

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la autofosforilación de KDR en células endoteliales de aorta porcina (PAE)-KDR. Las células de PAE que sobreexpresan KDR de tipo humano se usaron en este ensayo. Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero fetal bovino (FBS) y 400 ug/ml de G418. Se sembraron treinta mil células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en 75 ml de medio de crecimiento y se permitió que se adhirieran durante 6 horas a 37ºC. Después las células se expusieron al medio de inanición (medio F12 de Ham suplementado con 0,1% de FBS) durante 16 horas. Después de concluir el período de inanición, se añadieron 10 ml de agente de ensayo en 5% de DMSO en medio de inanición a los pocillos de ensayo y se añadieron 10 ml del vehículo (5% de DMSO en medio de inanición) a los pocillos de control. La concentración final de DMSO en cada pocillo era 0,5%. Se incubaron las placas a 37ºC durante 1 hora y después las células se estimularon con 500 ng/ml de VEGF (comercialmente disponible de R & D System) en presencia de Na_{3}VO_{4} 2 mM durante 8 minutos. Se lavaron las células una vez con Na_{3}VO_{4} 1 mM en HBSS y se lisaron añadiendo 50 ml por pocillo de tampón de lisis. Después se añadieron cien ml de tampón de dilución a cada pocillo y el lisado celular diluido se transfirió a una placa recubierta con cabra anti-conejo de 96 pocillos (comercialmente disponible de Pierce) que se recubrió previamente con anticuerpo conejo anti humano anti-flk-1 C-20 (comercialmente disponible de Santa Cruz). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con 1% de Tween 20 en PBS. Se diluyó HRP-PY20 (comercialmente disponible de Santa Cruz) y se añadió a la placa para incubación durante 30 minutos. Después las placas se lavaron otra vez y se añadió sustrato de peroxidasa de TMB (comercialmente disponible de Kirkegaard & Perry) para una incubación de 10 minutos. Cien ml de H_{2}SO_{4} 0,09 N se añadieron a cada pocillo de las placas de 96 pocillos para detener la reacción. Se valoró el estado de fosforilación mediante lectura en espectrofotómetro a 450 nm. Los valores de CI_{50} se calcularon mediante ajuste a una curva usando un análisis de cuatro parámetros.

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Ejemplo G

Ensayo de fosforilación de PAE-PDGFRb en células PAE - PDGFRB

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la autofosforilación de PDGFRb en células endoteliales de aorta porcina (PAE) - PDGFRb. Las células de PAE que sobreexpresan PDGFRb humano se usaron en este ensayo. Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero fetal bovino (FBS) y 400 ug/ml de G418. Se sembraron veinte mil células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en 50 ml de medio de crecimiento y se permitió que se adhirieran durante 6 horas a 37ºC. Después las células se expusieron al medio de inanición (medio F12 de Ham suplementado con 0,1% de FBS) durante 16 horas. Después de concluir el período de inanición, se añadieron 10 ml de agente de ensayo en 5% de DMSO en medio de inanición a los pocillos de ensayo y se añadieron 10 ml del vehículo (5% de DMSO en medio de inanición) a los pocillos de control. La concentración final de DMSO en cada pocillo era 0,5%. Se incubaron las placas a 37ºC durante 1 hora y después las células se estimularon con 1 mg/ml de PDGF-BB (R & D System) en presencia de Na_{3}VO_{4} 2 mM durante 8 minutos. Se lavaron las células una vez con Na_{3}VO_{4} 1 mM en HBSS y se lisaron añadiendo 50 ml por pocillo de tampón de lisis. Después se añadieron cien ml de tampón de dilución a cada pocillo y el lisado celular diluido se transfirió a una placa recubierta con cabra anti-conejo de 96 pocillos (Pierce), que se recubrió previamente con anticuerpo conejo anti humano PDGFRb (Santa Cruz). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con 1% de Tween 20 en PBS. Se diluyó HRP-PY20 (Santa Cruz) y se añadió a la placa para incubación durante 30 minutos. Después las placas se lavaron otra vez y se añadió sustrato de peroxidasa de TMB (Kirkegaard & Perry) para una incubación de 10 minutos. Cien ml de H_{2}SO_{4} 0,09 N se añadieron a cada pocillo de la placa de 96 pocillos para detener la reacción. Se valoró el estado de fosforilación mediante lectura en espectrofotómetro a 450 nm. Los valores de CI_{50} se calcularon mediante ajuste a una curva usando un análisis de cuatro parámetros.

Los resultados del ensayo de los compuestos usando diversos ensayos se resumen en la tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

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163

164

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Ejemplos de formulaciones farmacéuticas

Los compuestos ejemplares descritos anteriormente se pueden formular en composiciones farmacéuticas según los siguientes ejemplos generales.

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Ejemplo I

Composición parenteral

Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración mediante inyección, se disuelven en DMSO 100 mg de una sal hidrosoluble de un compuesto de fórmula I y después se mezcla con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. Se incorpora la mezcla en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración mediante inyección.

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Ejemplo II

Composición oral

Para preparar una composición farmacéutica para distribución oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de fórmula I con 750 mg de lactosa Se incorpora la mezcla en una forma de dosificación unitaria oral, tal como una cápsula dura de gelatina, que es adecuada para administración oral.

Se debe entender que la descripción anterior es ejemplar y de naturaleza aclaratoria, y está concebida para ilustrar la invención y sus realizaciones preferidas. De este modo, la invención está concebida para ser definida no por la descripción anterior, sino mediante las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (15)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

165

en la que

(a) X^{1} es O o CR^{2a}R^{2b};

(b) X^{2} es N o CR^{1c};

(c) X^{3} es N o CR^{1d};

(d) X^{4} es O o S;

(e) X^{5} es N o CR^{4c};

(f) cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c} y R^{1d} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquilo (C_{1} - C_{6}), fluoroalcoxi (C_{1} - C_{6}), y fluoroalquilo (C_{1} - C_{6});

(g) cada uno de R^{2a} y R^{2b} se selecciona independientemente entre H, halógeno, o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{1} seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquil(C_{1} - C_{6}) amina y alquilo (C_{1} - C_{6}), en los que cualquier número de los átomos de hidrógeno sobre los grupos alcoxi (C_{1} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), pueden estar opcionalmente reemplazados por F, o R^{2a} y R^{2b} juntos pueden ser oxo o un resto, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{1} seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), heterocicloalquilo de 3 - 6 miembros y =CH-alquilo (C_{1} a C_{5});

(h) R^{3} es H o un resto opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente, seleccionados entre el grupo constituido por -(CZ^{1}Z^{2})_{s}CN, -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-cicloalquilo(C_{3} - C_{8}), -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-cicloalquenilo (C_{4} - C_{8}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-arilo, -(CZ^{1}Z^{2})_{s}-heterociclo, y alquilo (C_{1} - C_{8}), en los que s es 0, 1, 2, ó 3, y en los que cuando s es 2 ó 3, las unidades CZ^{1}Z^{2} pueden ser iguales o diferentes;

(i) cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, Cl, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, y OCF_{3};

(j) R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, nitro, halógeno, azido, -NR^{6a}R^{6b}, -NR^{6a}SO_{2}R^{6b},
-NR^{6a}C(O)R^{6b}, -OC(O)R^{6b}, -NR^{6a}C(O)OR^{6b}, -OC(O)NR^{6a}R^{6b}, -OR^{6a}, -SR^{6a}, -S(O)R^{6a}, -SO_{2}R^{6a}, -SO_{3}R^{6a},
-SO_{2}NR^{6a}R^{6b}, -COR^{6a}, -CO_{2}R^{6a}, -CONR^{6a}R^{6b}, -fluoroalquilo (C_{1} - C_{4}), -fluoroalcoxi (C_{1} - C_{4}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}CN, y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-arilo, -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo, alquinilo (C_{2} - C_{6}), -(CZ^{3}
Z^{4})_{t}-cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-cicloalquenilo (C_{4} - C_{6}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{2} seleccionados independientemente, donde t es 0, 1, 2 ó 3, y en el que cuando t es 2 ó 3, las unidades CZ^{3}Z^{4} pueden ser iguales o diferentes;

(k) cada uno de R^{6a} y R^{6b} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y un resto seleccionado entre el grupo constituido por -(CZ^{5}Z^{6})_{u-}cicloalquilo (C_{3} - C_{6}), -(CZ^{5}Z^{6})_{u}-cicloalquenilo (C_{4} - C_{6}),
-(CZ^{5}Z^{6})_{u}-arilo, -(CZ^{5}Z^{6})_{u}-heterociclo, alquenilo (C_{2} - C_{6}), y alquilo (C_{1} - C_{6}), que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Y^{3} seleccionados independientemente, donde u es 0, 1, 2, ó 3, y en el que cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ^{5}Z^{6} pueden ser iguales o diferentes; o R^{6a} y R^{6b} tomados juntos pueden con átomos adyacentes formar un heterociclo;

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(l) cada Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5} y Z^{6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, F, y alquilo (C_{1} - C_{6}), o cada Z^{1} y Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} o Z^{5} y Z^{6} se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z^{1}, Z^{3} o Z^{3} sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; y

(m) cada Y^{1} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, azido, -OH, -NH_{2}, alcoxi (C_{1} - C_{6}), alquil (C_{1} - C_{6}) amino, dialquil (C_{1} - C_{6}) amino, alquilo (C_{1} - C_{6}), alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalcoxi (C_{1} - C_{6}), cicloalquilo (C_{3} - C_{6});

(n) cada Y^{2} e Y^{3} se selecciona independientemente y

(i)

se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)Z^{7}, -OC(O)NH_{2}, -OC(O)NHZ^{7}, -OC(O)NZ^{7}Z^{8}, -NHC(O)Z^{7}, -NHC(O)NH_{2}, -NHC(O)NHZ^{7}, -NHC(O)NZ^{7}Z^{8}, -C(O)OH, -C(O)OZ^{7}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHZ^{7}, -C(O)NZ^{7}Z^{8}, -P(O)_{3}H_{2}, -P(O)_{3}(Z^{7})_{2}, -S(O)_{3}H, -S(O)Z^{7}, -S(O)_{2}Z^{7}, -S(O)_{3}Z^{7}, -Z^{7}, -OZ^{7}, -OH, -NH_{2}, -NHZ^{7}, -NZ^{7}Z^{8}, -C(=NH)NH_{2}, -C(=NOH)NH_{2}, -N-morfolino, alquenilo (C_{2} - C_{6}), alquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalquilo (C_{1} - C_{6}), haloalquenilo (C_{2} - C_{6}), haloalquinilo (C_{2} - C_{6}), haloalcoxi (C_{1} - C_{6}), -(CZ^{9}Z^{10})_{r}NH_{2}, -(CZ^{9}Z^{10})_{r}NHZ^{3}, -(CZ^{9} Z^{10})_{r}NZ^{7}Z^{8}, -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-cicloalquilo (C_{3} - C_{8}), -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-cicloalquenilo (C_{4} - C_{8}), -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-arilo, y -X^{6}(CZ^{9}Z^{10})_{r}-heterociclo; r es 1, 2, 3, ó 4; X^{6} es O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{3}-; Z^{7} y Z^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z^{7} y Z^{8} juntos pueden opcionalmente formar un heterociclo; y Z^{9} y Z^{10} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de aproximadamente 5 a 14 átomos en el anillo, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z^{9} y Z^{10} se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z^{9} sobre átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar un carbociclo; o

(ii)

dos cualquiera de los grupos Y^{2} o Y^{3} unidos a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para que sean -O[C(Z^{9})(Z^{10})]_{r}O- u -O[C(Z^{9})(Z^{10})]_{r+1}-; o

(iii)

dos cualquiera de los grupos Y^{2} o Y^{3} unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes se pueden seleccionar juntos para formar un carbociclo o heterociclo;

y en el que cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, grupo SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S opcionalmente lleva sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1} - C_{4}), alcoxi (C_{1} - C_{4}) y -N[alquilo (C_{1} - C_{4})][alquilo (C_{1} - C_{4})];

o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{2} es CR^{1c}; y X^{3} es CR^{1d}.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{4} es O, X^{2} es CR^{1c} y X^{3} es CR^{1d}.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} es O, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}, X^{3} es CR^{1d}; X^{5} es CH.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} es CH_{2}, X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; y X^{3} es CR^{1d}.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{5} es CH; X^{1} es CH_{2}; X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d}; cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl; y cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H o F; y R^{5} es -CONR^{5a}R^{5b}.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{5} es CH; X^{1} es CH_{2}; X^{4} es O; X^{2} es CR^{1c}; X^{3} es CR^{1d}; cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y R^{1d} es independientemente H, F, o Cl; y cada uno de R^{4a}, R^{4b} y R^{4c} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H o F; y R^{5} es -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un compuesto A de acuerdo de la reivindicación 1 en el que X^{3} es CR^{1d}, X^{2} es CR^{1c}, X^{5} es CR^{4c}, X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, y X^{4} es O.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{5} es -C(O)NR^{6a}R^{6b} o -(CZ^{3}Z^{4})_{t}-heterociclo.

10. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{3-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

2-{4-[2-((3R,4R)-3,4-dihidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

dimetilamida del ácido 7-{4-[(4,6-dimetil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico,

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-{4-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-acetamida,

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-isoquinolin-3-il-acetamida,

2-{4-[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-fenil-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(6-metil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(5-cloro-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenil}-N-isoquinolin-3-il-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-acetamida,

2-{4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-cloro-fenil}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida, y

éster 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-fenílico del ácido butil-carbámico;

o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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11. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por

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o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} es CR^{2a}R^{2b}, que comprende

(a) hacer reaccionar un ácido carboxílico que tiene la estructura

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con un agente clorante y

(b) hacer reaccionar el producto correspondiente con H_{2}N-R^{3}.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el agente clorante se selecciona entre el grupo constituido por cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, y cloro.

15. Un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} es O, que comprende

(a) hacer reaccionar

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con un electrófilo carbonilo; y

(b) hacer reaccionar el producto correspondiente con H_{2}N-R^{3}.