CN111732548B - N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途 - Google Patents

N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供N2‑氨甲酰芳环‑2‑氨基嘧啶类衍生物及其医药用途。本发明提供的N2‑氨甲酰芳环‑2‑氨基嘧啶衍生物包括其光学异构体及药学上可接受的盐。经药效研究表明，所述化合物具有FLT3抑制活性，对多种白血病细胞株有增值抑制活性，对乳腺癌细胞有中等抑制作用，且对AML多种突变如近膜结构域的内部串联重复突变和激酶结构域中活化环的D835点突变有效，对c‑KIT几乎无抑制作用，可以克服临床上点突变带来的耐药，可以减小骨髓抑制毒副作用，可在制备抗肿瘤药物中的应用。N2‑氨甲酰芳环‑2‑氨基嘧啶类衍生物的通式Ia和Ib的结构如下：

Description

N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物领域，尤其涉及N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途，主要是N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物光学异构体或盐或溶剂合物以及其在制备作为 Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂的抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
Fms样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase，FLT3)，在小鼠中也称作胎肝激酶2 (Fetal Liver Kinase-2，FLK2)和干细胞激酶-1(Stem Cell Kinase-1，STK1)，其与干细胞生长因子受体(c-Kit)、巨噬细胞集落刺激因子受体(Fms)以及血小板源性生长因子受体 (PDGFR)等均同属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶。FLT3主要分布于造血细胞和神经组织，也存在于胎盘、性腺和脑组织，其对造血细胞和淋巴细胞的增殖起关键作用。FLT3的异常激活与多种肿瘤特别是急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)的发生发展密切相关，FLT3 高表达的AML患者，通过标准治疗甚至骨髓移植后，治愈率也仅有30-40％。其中FLT3的突变是AML患者复发率高和预后差的主要原因。目前，以FLT3作为靶标开发抑制剂成为恶性血液疾病治疗的研究热点。
目前，有很多FLT3小分子和生物制剂进入临床研究，第一代FLT3抑制剂包括sunitinib,sorafenib,midostaurin,lestaurtinib和tandutinib等，这些抑制剂的特点是对FLT3缺乏选择性。第一代抑制剂中midostaurin于2017年被FDA批准上市。第二代FLT3抑制剂相对于第一代，选择性提高了很多，代表药物Gilteritinib、Quizartinib等。其中Gilteritinib和 Quizartinib分别在2018年与2019年批准用于治疗难治愈复发突变的急性髓系白血病。FLT3 小分子抑制剂目前面临的主要问题是耐药和毒副作用。第一代FLT3抑制剂最初是针对其他靶点和适应症开发的，易造成脱靶，脱靶会带来一些副作用，且因为剂量限制性毒性，单一疗法效果不佳。这些抑制剂一般在临床前期表现出较好的抑制活性，到了临床I/II期在AML 患者身上使用时效果不佳。第二代FLT3抑制剂是通过合理的药物设计得到的，选择性较第一代好，目前进入临床的第二代FLT3抑制剂较少，主要遇到的问题是突变带来的耐药、继发性耐药和一些毒副作用，如quizartinib就有骨髓抑制、QTc间期延长和用药后产生D835 与F691等突变而耐药这些缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶衍生物，包括其光学异构体其药学上可接受的盐，具有FLT3抑制活性，对肿瘤特别是血液瘤具有很好的治疗效果，且对AML多种突变如近膜结构域的内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)突变和激酶结构域(tyrosine kinase domain，TKD)中活化环的D835点突变有效，骨髓抑制毒副作用小。
为实现上述目的，本发明提供的N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物具有通式Ia和 Ib的结构：
Figure BDA0002535140670000011
及其光学异构体，药学上可接受的盐，其中：
X选自N、CH；Q选自五元到八元环内酰胺；
R1选自-O(CH2)n Rc、NRd(CH2)nRc、
Figure BDA0002535140670000021
其中：
n为0-3的整数；h和k分别独立地选自1-4的整数；
Rc选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、无取代或取代的C5-8环烷烃、无取代或取代的C5-8杂环烷基、无取代或取代的C6-12螺环烷烃、无取代或取代的C6-12含杂原子的螺环烷烃，无取代或取代的C6-12桥环烷烃、无取代或取代的C6-12含杂原子的桥环烷烃，其中杂原子是氮、氧中的至少一种，所述的取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素、(CH2)mOH、(CH2)mNRdRf、无取代或取代的C5-6芳杂环，所述的C5-6芳杂环包含2～3个选自氧、硫、氮的杂原子，所述的C5-6芳杂环取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素；
m为0-3的整数；
Rd和Rf分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-6环烷烃；
R2选自-C(O)Ra、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb；其中：
Ra与Rb分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、无取代或取代的C3-8脂肪环、无取代或取代的C4-12脂肪杂环、通过C1-6烷基链连接的无取代或取代的 C3-8脂肪环、通过C1-6烷基链连接的无取代或取代的C4-12脂肪杂环、无取代或取代的C5-6芳环或芳杂环，所述脂肪杂环以及芳杂环包含1～3个选自氧、氮的杂原子，所述的取代基选自 C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素；
R3和R4分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、卤代的C1-6烷氧基、C3-8环烷烃、通过C1-6烷基链连接的C3-8环烷烃、卤素、氰基。
进一步地，本发明通式Ia优选的化合物具有通式Ⅱ的结构：
Figure BDA0002535140670000022
及其光学异构体，药学上可接受的盐，其中：
R1选自-O(CH2)n Rc、NRd(CH2)nRc、
Figure BDA0002535140670000023
其中：
n为0-3的整数；h和k分别独立地选自1-4的整数；
Rc选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、无取代或取代的C5-8环烷烃、无取代或取代的C5-8杂环烷基、无取代或取代的C8-18螺环烷烃、无取代或取代的C8-18含杂原子的螺环烷烃，其中杂原子是氮、氧中的至少一种，所述的取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素、(CH2)mOH、(CH2)mNRdRf、无取代或取代的C5-6芳杂环，所述的 C5-6芳杂环包含2～3个选自氧、硫、氮的杂原子，所述的C5-6芳杂环取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素；
m为0-3的整数；
Rd和Rf分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-6环烷烃；
R2选自-C(O)Ra、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb，其中：
Ra与Rb分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、无取代或取代的C3-8脂肪环、无取代或取代的C4-12脂肪杂环、通过C1-6烷基链连接的无取代或取代的 C3-8脂肪环、通过C1-6烷基链连接的无取代或取代的C4-12脂肪杂环、无取代或取代的C5-6芳环或芳杂环，所述脂肪杂环以及芳杂环包含1～3个选自氧、氮的杂原子，所述的取代基选自 C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素；
R3和R4分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、卤代的C1-6烷氧基、C3-8环烷烃、通过C1-6烷基链连接的C3-8环烷烃、卤素、氰基。
更具体地，本发明通式(II)结构的优选化合物选自：
吗啉基(5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲酮
4-甲基哌嗪基(5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲酮
N-苯基-5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺
5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基吡啶甲酰胺
N-环丙基-5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺
N-4-氯苯基-5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺
5-(4-((哌啶-4-甲基)氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
5-(4-(甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
5-((4-(((1r,4r)-4-甲基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
5-((4-((四氢吡喃-4-基甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
5-((4-(((1r,4r)-4-甲基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
5-((4-(((1r,4r)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
5-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺
5-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-环丙基吡啶酰胺
N-(5-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺
5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺
5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺
5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺
5-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺
5-((4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺
5-((4-(((1R,3S,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
5-((4-((3-氨基双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺
N-(5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶-2-基)甲基磺酰胺
5-((4-(((1s,4s)-4--氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基吡啶-2-磺酰胺，及其上述化合物的光学异构体及药学上可接受的盐。
进一步地，本发明通式Ia优选的化合物具有通式III的结构：
Figure BDA0002535140670000041
及其光学异构体，药学上可接受的盐，其中：
R1选自-O(CH2)n Rc、NRd(CH2)nRc、
Figure BDA0002535140670000042
其中：
n为0-3的整数；h和k分别独立地选自1-4的整数；
Rc选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、无取代或取代的C5-8环烷烃、无取代或取代的C5-8杂环烷基、无取代或取代的C8-18螺环烷烃、无取代或取代的C8-18含杂原子的螺环烷烃，其中杂原子是氮、氧中的至少一种，所述的取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素、(CH2)mOH、(CH2)mNRdRf、无取代或取代的C5-6芳杂环，所述的C5-6芳杂环包含2～3个选自氧、硫、氮的杂原子，所述的C5-6芳杂环取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素；
m为0-3的整数；
Rd和Rf分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-6环烷烃；
R2选自-C(O)Ra、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb，其中：
Ra与Rb分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、无取代或取代的C3-8脂肪环、无取代或取代的C4-12脂肪杂环、通过C1-6烷基链连接的无取代或取代的 C3-8脂肪环、通过C1-6烷基链连接的无取代或取代的C4-12脂肪杂环、无取代或取代的C5-6芳环或芳杂环，所述脂肪杂环以及芳杂环包含1～3个选自氧、氮的杂原子，所述的取代基选自 C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素；
R3和R4分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、卤代的C1-6烷氧基、C3-8环烷烃、通过C1-6烷基链连接的C3-8环烷烃、卤素、氰基。
更具体地，本发明通式(III)结构的合物优选自：
4-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-(((1r,4r)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)(哌啶-1-基)甲酮
N-(4-((4-(((1s,4s)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)乙酰胺
N-(4-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)环丙基甲酰胺
N-(4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)乙酰胺
N-(4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)环丙基甲酰胺
4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基醚)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-(((1R,3S,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-((2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
4-((4-((3-氨基双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
N-(4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)甲基磺酰胺
4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-甲苯磺酰胺，包括上述化合物的光学异构体及药学上可接受的盐。
进一步地，本发明通式Ib优选的化合物具有通式IV的结构：
Figure BDA0002535140670000051
及其光学异构体，药学上可接受的盐，其中：
Q选自五元到六元环内酰胺；
R1选自-O(CH2)n Rc、NRd(CH2)nRc、
Figure BDA0002535140670000052
其中：
n为0-3的整数；h和k分别独立地选自1-4的整数；
Rc选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、无取代或取代的C5-8环烷烃、无取代或取代的C5-8杂环烷基、无取代或取代的C8-18螺环烷烃、无取代或取代的C8-18含杂原子的螺环烷烃，其中杂原子是氮、氧中的至少一种，所述的取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素、(CH2)mOH、(CH2)mNRdRf、无取代或取代的C5-6芳杂环，所述的C5-6芳杂环包含2～3个选自氧、硫、氮的杂原子，所述的C5-6芳杂环取代基选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、卤素；
m为0-3的整数；
Rd和Rf分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-6环烷烃；
R3和R4分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、卤代的C1-6烷氧基、C3-8环烷烃、通过C1-6烷基链连接的C3-8环烷烃、卤素、氰基；
更具体地，本发明通式(IV)结构的优选化合物选自：
6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)异喹啉-1(2H)-酮
6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-羟乙基)异喹啉-1(2H)-酮
6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙烷甲基异喹啉-1(2H)-酮
6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙烷异喹啉-1(2H)-酮
6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-甲氰
6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-二氟甲基异喹啉-1(2H)-酮
6-((4-(((1R,3S,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉-1(2H)- 酮
6-((4-((2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
6-((4-((3-氨基双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)异吲哚啉-1-酮，及其上述化合物的光学异构体及药学上可接受的盐。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法五制备本发明所述的N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸，D-酒石酸草酸、琥珀酸、马来酸、低级脂肪酸盐(如甲酸盐、乙酸盐)、氨基酸盐(如天冬氨酸盐)等；所述的无机酸盐包括氢卤酸盐等(如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐)。
本发明的第二个目的是提供通式(I)～通式(IV)所述的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供的通式(I)～通式(IV)所述的化合物或其药学上可接受的盐单独和/或与放疗、其他化疗药物等可在治疗FLT3所介导的疾病(包括肿瘤)中的应用。所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、肺癌、***癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、白血病、淋巴癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、甲状腺癌、肝癌、子***、膀胱癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：抗代谢药物(如吉西他滨、5-氟尿嘧啶、羟基脲、培美曲赛)；烷化剂(如顺铂、卡铂)；拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康、多柔比星)；小分子抑制剂(如MEK抑制剂，PARP抑制剂，Scr抑制剂， mTOR抑制剂，PI3K抑制剂等)。
，本发明第三个目的是提供通式(I)～通式(IV)所述的化合物及盐的制备方法，通过以下步骤实现：
方法一：
以5-三氟甲基-2,4-二氯嘧啶为起始原料，依次经氨化和脂肪胺取代得5-三氟甲基-嘧啶 -2,4-二胺中间体，继而与5-溴-2-吡啶羧酸或对溴苯甲酸与相应的胺缩合得到的酰胺中间体或对溴苯甲胺或5-溴-2-氰基吡啶或磺酰胺进行偶联反应，经盐酸饱和的乙酸乙酯脱保护基和水解氰基得到目标化合物。
Figure BDA0002535140670000061
R1为C5-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环或Boc保护的C5-8含1～ 3个选自O、N的杂环；R1’为C3-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环；
R2为C1-3烷烃或C3-8脂肪环、无取代或取代的C5-6芳环或芳杂环、无取代或取代的C4-12脂肪杂环；
R2为无取代或取代酰胺、磺酰胺。
方法二：
无取代或取代的2-氨基-5-溴吡啶或对溴苯胺与相应的酸缩合得到的酰胺中间体或磺酰胺方法一所制得的5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺中间体进行偶联反应，经三氟乙酸脱保护基得到目标化合物。
Figure BDA0002535140670000071
R1为C5-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环或Boc保护的C5-8含1～3个选自O、N的杂环；
R1’为C3-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环；
R2为C1-3烷烃或C3-8脂肪环；
R2’为无取代或取代酰胺、磺酰胺；
R3为或C1-3烷烃或C1-3烷氧烃。
方法三：
无取代或取代的4-溴苯腈与方法一所制得的5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺中间体进行偶联反应，经75％浓硫酸水解氰基并脱保护基得到目标化合物。
Figure BDA0002535140670000072
R1为C5-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环或Boc保护的C5-8含1～3个选自O、N的杂环；
R1’为C3-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环；
R3为或C1-3烷烃或C1-3烷氧烃。
方法四：
6-溴-2H-异喹啉-1-酮或6-溴-2H-异喹啉-1-酮经卤代烃或卤代醇取代产物与方法一所制得的5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺中间体进行偶联反应，最后脱保护基得到目标化合物。
Figure BDA0002535140670000073
R1为C5-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环或Boc保护的C5-8含1～3个选自O、N的杂环；
R1’为C3-8脂肪环或C1-3烷烃或C5-8含1～3个选自O、N的杂环；
R2为C1-6烷基或C3-8脂肪环或卤代的C1-6烷基或C1-6羟烷基通过C1-6烷基链连接的C3-8环烷烃或氰基。
方法五：
将1.2当量的无机酸或有机酸溶于乙醇溶液中，缓慢滴加到化合物的乙醇液中，加入适量的***溶液，抽滤得到成盐化合物，用***洗涤，干燥即得相应化合物盐型。
本发明化合物及盐都可以用上述或类似上述方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置不同选择相应的原料即可。
本发明提供的一种N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶衍生物，包括其光学异构体及药学上可接受的盐，经初步药效表明，本发明化合物具有FLT3抑制活性，对多种白血病细胞株有增值抑制活性，对乳腺癌细胞有中等抑制作用，且对AML多种突变如近膜结构域的内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)突变和激酶结构域(tyrosine kinase domain，TKD)中活化环的D835点突变有效，对c-KIT几乎无抑制作用，可以克服临床上点突变带来的耐药，可以减小骨髓抑制毒副作用。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明，以下实施例仅是说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
制备实施例1化合物1～7制备
Figure BDA0002535140670000081
步骤1.4-氯-5-三氟甲基-2-氨基嘧啶(1-2)
Figure BDA0002535140670000082
将2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(6.5g,30.0mmol)溶于乙腈(30mL)，冰浴下缓慢滴加氨水(20mL)，滴毕，移至室温反应40min，减压蒸馏回收溶剂得残余物。用硅胶柱层析纯化，以PE:EA(6:1)为洗脱剂，得白色固体中间体1-2。收率：46％；1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.47(s,Ar-H,1H),5.57(s,NH,2H)；ESI-MS:m/z＝217[M+H]+。
步骤2.1-Boc-4-(((2-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶(1-3)
Figure BDA0002535140670000091
将中间体1-2(593mg,3.0mmol)溶于无水甲醇(12mL),依次加入三乙胺(303mg,3.0mmol)，1-Boc-4-氨甲基哌啶(771mg,3.6mmol)，加热回流反应8h，减压蒸馏回收溶剂得残余物。用硅胶柱层析纯化，以PE:EA(2:1)为洗脱剂，得白色固体1-3。收率：80％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,Ar-H,1H),6.71(m,NH,1H),6.70(s,NH2,2H),4.02–3.79 (m,CH2,2H),3.26(t,J＝6.5Hz,CH2,2H),2.81–2.55(m,CH2,2H),1.82(tdq,J＝11.0,7.5,3.5Hz,CH,1H),1.57(dd,J＝13.0,4.0Hz,CH2,2H),1.38(s,CH3×3,9H),0.99(qd,J＝12.5,4.0Hz, 2H)；ESI-MS:m/z＝376[M+H]+。
步骤3.中间体1-5～1-11的合成
将化合物5-溴-2-吡啶羧酸(404mg,2.0mmol)溶于无二氯甲烷(10mL)，冰浴搅拌下分别加入相应的胺(2.2mmol)，HOBT(324mg,2.4mmol)，EDCI(575mg,3.0mmol)， DIPEA(383mg,3.0mmol,522μL)，然后移至室温下反应3～5h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，以PE:EA(5:1–1:1)为洗脱剂，得白色或浅黄色固体1-5～1-11。收率：60～80％。
3.1 5-溴-2-吗啉羰基吡啶(1-5)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.20(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),3.68–3.62(m,CH2,4H),3.57–3.52(m,CH2,2H),3.43–3.41(m,CH2,2H).ESI-MS:m/z＝271[M+H]+。
3.2 5-溴-2-哌嗪羰基吡啶(1-6)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.5Hz,NH,1H),8.18(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),3.62(dd,J＝6.5,4.0 Hz,CH2,2H),3.37(d,J＝5.0Hz,CH2,2H),2.37(t,J＝5.0Hz,CH2,2H),2.27(t,J＝5.0Hz,CH2, 2H),2.19(s,CH3,3H).ESI-MS:m/z＝284[M+H]+。
3.3 5-溴-2-N-苯基吡啶酰胺(1-7)1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.64(s,NH,1H),8.88–8.83(m,Ar-H,1H),8.32(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.09(dd,J＝8.5,0.5Hz,Ar-H,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.0Hz,Ar-H,2H),7.39–7.33(m,Ar-H,2H),7.15–7.10(m,Ar-H,1H).ESI-MS:m/z＝277[M+H]+。
3.4 5-溴-2-N-吡啶-4-基吡啶酰胺(1-8)H NMR(500MHz,DMSO)δ11.04(s,NH,1H),8.91–8.84(m,Ar-H,1H),8.49(dd,J＝5.0,1.5Hz,Ar-H,2H),8.34(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.10(dd,J＝8.5,0.5Hz,Ar-H,1H),7.97–7.90(m,Ar-H,2H).ESI-MS:m/z＝278[M+H]+。
3.5 5-溴-N-环丙基吡啶酰胺(1-9)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(dd,J＝2.5,1.0Hz,Ar-H,1H),8.09(dd,J＝8.5,1.0Hz,Ar-H,1H),7.97(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),7.94–7.87(m,NH,1H),2.92(tq,J＝7.5,4.0Hz,H,1H),0.91–0.85(m,CH2,2H),0.68–0.62(m,CH2,2H).ESI-MS:m/z＝241[M+H]+。
3.6 5-溴-N-4-氯苯基吡啶酰胺(1-10)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,NH,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,Ar-H,1H),8.32(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,Ar-H, 1H),7.98–7.90(m,Ar-H,2H),7.45–7.36(m,Ar-H,2H).ESI-MS:m/z＝311[M+H]+。
3.7(5-溴吡啶-2-基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮(1-11)1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.63(dd,J＝2.5,1.0Hz,Ar-H,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),7.52(dd,J＝8.5,1.0Hz,Ar-H,1H),4.79–4.65(m,CH2-a,1H),4.11–3.91(m,CH2-b,1H),3.09–3.03(m, CH2-a,1H),2.84–2.78(m,CH2-b,1H),2.61(s,CH2×2,4H),2.52(m,CH2×2,CH,5H),2.29(s, CH3,3H),1.97–1.93(m,CH2-a,1H),1.82–1.78(m,CH2-b,1H),1.56(m,CH2,2H).ESI-MS: m/z＝367[M+H]+。
步骤4.化合物1～7合成
氮气保护下，向化合物1-3(113mg,0.3mmol)，1-5～1-11中其中一个中间体(0.36mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg,0.015mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(22mg,0.0375 mmol)，碳酸铯(195mg,0.6mmol)的混合物中加入无水二氧六环(3mL)，回流搅拌过夜。抽滤，减压回收溶剂得残余物。用硅胶柱层析纯化，以CH2Cl2:EtOH(25:1)为洗脱剂，得中间体后用2mL CH2Cl2溶解，冰浴条件下，加入1mL CF3COOH，室温下反应40min。减压回收溶剂得残余物，用无水甲醇(2mL)溶解，用1N的NaOH水溶液调节pH＞8，减压回收溶剂得残余物，用硅胶柱层析纯化，以CH2Cl2:MeOH:TEA(30:1:1–20:1:1)为洗脱剂，得白色固体。收率：35～55％。
4.1吗啉基(5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)甲酮(化合物1)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,NH 1H),8.93(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.27 (dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.24(s,Ar-H,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.37(m,Ar-H, 1H),3.69–3.57(m,CH2,8H),3.35(t,J＝6.5Hz,CH2,2H),3.14(dt,J＝12.5,3.5Hz,CH2,2H), 2.66(td,J＝12.5,2.5Hz,CH2,2H),1.99–1.92(m,CH,1H),1.74–1.71(m,CH2,2H),1.35–1.27 (m,CH2,2H).ESI-MS：m/z＝466[M+1]+。
4.2 4-甲基哌嗪基(5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基) 甲酮(化合物2)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,NH,1H),8.95(d,J＝2.5Hz,Ar-H, 1H),8.24(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.23(s,Ar-H,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.39(s,NH, 1H),3.53(d,J＝10.0Hz,CH2,2H),3.31(t,J＝6.5Hz,CH2,2H),2.96(d,J＝12.0Hz,CH2,2H), 2.42(t,J＝12.0Hz,CH2,2H),2.35(t,J＝5.0Hz,CH2,2H),2.28(t,J＝5.0Hz,CH2,2H),2.18(s, CH3,3H),1.63-1.60(m,CH2,2H),1.19–1.03(m,CH2,2H).ESI-MS：m/z＝479[M+1]+。
4.3N-苯基-5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物3)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,NH,1H),10.19(br,NH,1H),8.99(d,J＝2.5Hz, Ar-H,1H),8.54(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.27(s,Ar-H,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H), 7.90(d,J＝1.0Hz,Ar-H,1H),7.88(d,J＝1.0Hz,Ar-H,1H),7.40-7.39(m,Ar-H,1H),7.38– 7.32(m,Ar-H,2H),7.16–7.03(m,NH,1H),3.36(d,J＝6.5Hz,CH2,2H),2.94(dt,J＝12.5,3.5 Hz,CH2,2H),2.45–2.33(m,CH2,2H),1.87-1.80(m,CH,1H),1.66–1.56(m,CH2,2H),1.14– 1.06(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝472[M+1]+。
4.4 5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基吡啶甲酰胺 (化合物4)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,NH,1H),10.24(s,NH,1H),9.00(d,J＝ 2.5Hz,Ar-H,1H),8.56(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.47(d,J＝5.5Hz,Ar-H,2H),8.27(s, Ar-H,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.92(d,J＝5.5Hz,Ar-H,2H),7.41(s,NH,1H),3.35(t, J＝6.5Hz,CH2,2H),2.96(d,J＝12.0Hz,CH2,2H),2.47–2.36(m,CH2,2H),1.87–1.81(m,CH, 1H),1.70–1.55(m,CH2,2H),1.15-1.07(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝473[M+1]+。
4.5N-环丙基-5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物5)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(br,NH,1H),8.84(s,Ar-H,1H),8.50(d,J＝5.0 Hz,NH,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),8.23(s,Ar-H,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H), 7.34(s,NH,1H),2.95–2.87(m,CH2,2H),2.86–2.84(m,CH,1H),2.34(t,J＝12.0Hz,CH2,2H), 1.86–1.72(m,CH,1H),1.58–1.56(m,CH2,2H),1.32–1.16(m,CH2-a,1H),1.09–0.99(m, CH2,2H),0.82(m,CH2-b,1H),0.72–0.59(m,CH2×2,4H)。ESI-MS：m/z＝436[M+1]+。
4.6N-4-氯苯基-5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺 (化合物6)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(br,NH,1H),10.23(s,NH,1H),8.98(d,J＝ 2.5Hz,Ar-H,1H),8.51(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.29(s,Ar-H,1H),8.11(d,J＝8.5Hz, Ar-H,1H),7.97–7.91(m,Ar-H×2,2H),7.48(t,J＝6.0Hz,NH,1H),7.43–7.35(m,Ar-H×2,2H), 3.44–3.37(m,CH2,2H),3.30–3.26(m,CH2,2H),2.86–2.80(m,CH2,2H),2.06–2.01(m,CH, 1H),1.87–1.76(m,CH2,2H),1.46–1.31(m,CH2,2H).ESI-MS：m/z＝506[M+1]+。
4.7(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)(5-((4-((哌啶-4-甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基) 氨基)吡啶-2-基)甲酮(化合物7)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,NH,1H),8.89(dd,J ＝2.5,1.0Hz,Ar-H,1H),8.29–8.26(m,Ar-H,1H),8.25(d,J＝1.0Hz,Ar-H,1H),7.57(d,J＝8.5 Hz,Ar-H,1H),7.48(s,NH,1H),4.51–4.49(m,CH2-a,1H),3.98(s,CH2-b,1H),3.35(s,CH2×2, 4H),3.27(d,CH2×2,4H),2.97–2.92(m,CH2-a,1H),2.81–2.79(s,CH2+CH×2,4H),2.76–2.73 (s,CH2,2H),2.09–1.98(m,CH,1H),1.81–1.78(m,CH2×2,4H),1.41–1.34(m,CH2×2,4H), 1.15–1.11(m,CH2,2H).ESI-MS：m/z＝562[M+1]+。
制备实施例2化合物8～16的制备
Figure BDA0002535140670000111
步骤1.化合物1-12～1-19合成
合成步骤参考实施例1的步骤2，用相应的胺代替1-Boc-4-氨甲基哌啶制备化合物1-12～1-19。
1.1N4-(四氢吡喃-4-基甲基)-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(1-12)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,Ar-H,1H),5.35–4.99(m,s,NH×3,3H),4.00–3.97(m,CH2,2H),3.42–3.34(m,CH2×2,4H),1.91–1.82(m,CH,1H),1.65–1.60(m,CH2,2H),1.38–1.30(m,CH2,2H)； ESI-MS：m/z＝277[M+1]+。
1.2 1-Boc-N4-(1r,4r)-4-氨基环己基-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(1-13)1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,Ar-H,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,NH2,NH2-a,3H),6.05(d,J＝8.5Hz, NH2-b,1H),4.19–3.94(m,CH,1H),3.22–3.15(m,CH,1H),1.78–1.73(m,CH2×2,4H),1.55– 1.42(m,CH2,2H),1.37(s,CH3×3,9H),1.24–1.16(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝376[M+1]+。
1.3 1-Boc-N4-(1s,4s)-4-氨基环己基-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(1-14)1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,Ar-H,1H),6.80(br,NH2,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,NH2-a,1H),5.53(d, J＝8.0Hz,NH2-b,1H),4.16(qt,J＝8.5,3.5Hz,CH,1H),3.62–3.48(m,CH,1H),1.76–1.69(m, CH2,2H),1.60–1.51(m,CH2×3,6H),1.39(s,CH3×3,9H)；ESI-MS：m/z＝376[M+1]+。
1.4N4-(1r,4r)-4-氨基环己基-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(1-15)1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.02(q,J＝1.0Hz,Ar-H,1H),5.16(s,NH2,2H),4.82(d,J＝7.5Hz,NH,1H),3.96–3.90(m, CH,1H),2.11–1.98(m,CH2,2H),1.81–1.67(m,CH2,2H),1.41–1.32(m,CH,1H),1.23–1.12 (m,CH2,2H),1.11–1.03(m,CH2,2H),0.91(d,J＝6.5Hz,CH3,3H)；ESI-MS：m/z＝275[M+1]+。
1.5(1r,4r)-4-(2-氨基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氨基)环己醇(1-16)1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ7.96(s,Ar-H,1H),6.73(s,NH2，2H),5.93(d,J＝8.0Hz,OH,1H),4.57–4.56(m, CH,1H),4.09–4.01(m,CH,1H),1.87–1.79(m,CH2,2H),1.77–1.73(m,CH2,2H),1.53–1.38 (m,CH2,2H),1.25–1.15(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝277[M+1]+。
1.6 1-(2-氨基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-醇(1-17)1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.17(s,Ar-H,1H),6.88(s,NH×2,2H),4.75(d,J＝4.5Hz,OH,1H),3.79–3.75(m,CH2,2H), 3.73–3.67(m,CH,1H),3.15–3.10(m,CH2,2H),1.81–1.75(m,CH2,2H),1.42–1.35(m,CH2, 2H)；ESI-MS：m/z＝263[M+1]+。
1.7 4-Boc-(1-(2-氨基-5-三氟甲基吡啶-4-基)哌啶(1-18)1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.17(s,Ar-H,1H),6.96–6.86(m,NH×3,3H),3.98–3.88(m,CH2,2H),3.51–3.49(m,CH, 1H),3.02–2.91(m,CH2,2H),1.79–1.75(m,CH2,2H),1.37(s,CH3×3+CH2,11H)；ESI-MS：m/z ＝362[M+1]+。
1.8N4-甲基-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(1-19)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,Ar-H,1H),6.75–6.74(m,NH×3,3H),2.82(d,J＝4.5Hz,CH3,3H)；ESI-MS：m/z＝193[M+1]+。
步骤2.化合物8～16合成
合成步骤参考制备实施例1的步骤4，用1-12～1-19代替1-3，用1-20代替1-5～1-11制备化合物8～16。收率：35～55％。
2.1 5-(4-((哌啶-4-甲基)氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺(化合物8) ESI-MS：m/z＝396[M+1]+。
2.2 5-((4-((四氢吡喃-4-基甲基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺(化合物 9)1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.38(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H, 1H),8.18(s,Ar-H,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),3.96–3.93(m,CH2,2H),3.44(d,J＝7.0 Hz,CH2,2H),3.36(td,J＝12.0,2.0Hz,CH2,2H),2.12–2.01(m,CH,1H),1.70–1.66(m,CH2, 2H),1.39–1.31(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝397[M+1]+。
2.3 5-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺(化合物10)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.46(dd,J＝8.5,2.5Hz, Ar-H,1H),8.26(s,Ar-H,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.94(s,NH2-a,1H),7.48(s, NH2-b,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.04(m,CH,1H),2.58–2.56(m,CH,1H),1.86–1.82 (m,CH2×2,4H),1.58–1.46(m,CH2,2H),1.22–1.15(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝396[M+1]+。
2.4 5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺(化合物11)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.42(dd,J＝8.5,2.5Hz, Ar-H,1H),8.30–8.22(m,Ar-H,1H),8.00–7.89(m,Ar-H,NH2-a,2H),7.49(d,J＝3.0Hz, NH2-b,1H),6.44–6.31(m,NH,1H),4.10(m,CH,1H),2.99–2.97(m,CH,1H),1.95–1.81(m, CH2,2H),1.61–1.55(m,CH2×2,4H),1.53–1.43(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝396[M+1]+。
2.5 5-((4-(((1r,4r)-4-甲基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺(化合物12)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(br,NH,1H),8.93–8.74(m,Ar-H,1H),8.44(dd,J ＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.26(s,Ar-H,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.92(s,NH2-a,1H), 7.48(s,NH2-b,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.05–4.02(m,CH,1H),1.87–1.85(m,CH2, 2H),1.75–1.72(m,CH2,2H),1.59–1.43(m,CH2,2H),1.42–1.28(m,CH,1H),1.09–1.01(m, CH2,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,CH3,3H)；ESI-MS：m/z＝395[M+1]+。
2.6 5-((4-(((1r,4r)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺(化合物13)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(br,NH,1H),8.82(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.47 (dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.26(s,Ar-H,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.92(d,J＝3.0 Hz,NH2-a,1H),7.49(d,J＝3.0Hz,NH2-b,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.61(d,J＝5.0Hz, OH,1H),4.06–4.01(m,CH,1H),3.43–3.39(m,CH,1H),1.94–1.80(m,CH2×2,4H),1.64– 1.45(m,CH2,2H),1.33–1.26(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝397[M+1]+。
2.7 5-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺(化合物14)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(br,NH,1H),8.92(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.47(s,Ar-H, 1H),8.31(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,Ar-H,NH2-a,2H),7.63–7.38(m, NH2-b,1H),4.83(d,J＝4.5Hz,OH,1H),3.88–3.83(m,CH2,2H),3.80–3.74(m,CH,1H),3.32 –3.27(m,CH2,2H),1.92–1.76(m,CH2,2H),1.49–1.42(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z ＝383[M+1]+。
2.8 5-((4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基))吡啶酰胺(化合物15)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(br,NH,1H),8.91(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.46(s,Ar-H, 1H),8.31(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.02–7.93(m,Ar-H,NH2-a,2H),7.46(d,J＝3.0Hz, NH2-b,1H),4.02–3.98(m,CH2,2H),3.17–3.11(m,CH2,2H),2.87–2.83(m,CH,1H),1.84– 1.79(m,CH2,2H),1.34–1.25(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝382[M+1]+。
2.9 5-(4-(甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺(化合物16)1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,NH,1H),9.01(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.36(dd,J＝8.5,2.5Hz, Ar-H,1H),8.25(s,Ar-H,1H),7.98(s,Ar-H,1H),7.96(s,NH2-a,1H),7.46(d,J＝3.0Hz,NH2-b, 1H),7.34(q,J＝4.5Hz,NH,1H),2.95(d,J＝4.5Hz,CH3,3H)；ESI-MS：m/z＝313[M+1]+。
制备实施例3化合物17～19的制备
Figure BDA0002535140670000141
步骤1.中间体1-21～1-22的制备
合成步骤参考实施案例1步骤3，用相应的胺制备化合物1-21～1-22。
1.1 5-溴-N-甲基吡啶酰胺(中间体1-21)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.0Hz,Ar-H,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.96(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.93–7.84(m, NH,1H),3.02(d,J＝5.0Hz,CH3,3H).ESI-MS：m/z＝215[M+1]+。
1.2 5-溴-N,N–二甲基吡啶酰胺(中间体1-22)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d, J＝2.0Hz,Ar-H,1H),7.92(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.57(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),3.12(s,CH3,3H),3.09(s,CH3,3H).ESI-MS：m/z＝229[M+1]+。
步骤2.化合物17～19的制备
合成步骤参考制备实施例1的步骤4，用1-13/1-14代替1-3，用1-21～1-22/1-9代替1-5～1-11，制备化合物17～19。
2.1N-(5-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物17)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(br,NH,1H),8.79(s,Ar-H,1H), 8.52–8.49(m,Ar-H×2,2H),8.26(s,Ar-H,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,Ar-H,1H),6.63(d,J＝8.0Hz, NH,1H),4.05(m,CH,1H),2.90–2.87(m,CH,1H),2.61–2.53(m,CH,1H),1.86–1.81(m, CH2×2,4H),1.57–1.49(m,CH2,2H),1.28–1.11(m,CH2,2H),0.78–0.57(m,CH2×2,4H)； ESI-MS：m/z＝436[M+1]+。
2.2 5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺 (化合物18)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.56(q,J＝5.0Hz, NH,1H),8.40(dd,J＝8.5,2.5Hz,Ar-H,1H),8.28(s,Ar-H,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H), 6.28(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.15–4.11(m,CH,1H),3.02–3.01(m,CH,1H),2.80(d,J＝5.0Hz, CH3,3H),1.91–1.84(m,CH2,2H),1.70–1.58(m,CH2×2,4H),1.53–1.49(m,CH2,2H)； ESI-MS：m/z＝410[M+1]+。
2.3 5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶酰胺(化合物19)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.28–8.26(m, Ar-H,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),6.41–6.24(m,NH,1H), 4.11(s,CH,1H),3.02(s,CH3,3H),2.99(s,CH3,3H),1.90–1.83(m,CH2,2H),1.62–1.55(m, CH2×2,4H),1.53–1.47(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝424[M+1]+。
制备实施例4 5-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-环丙基吡啶酰胺(化合物20)的制备
Figure BDA0002535140670000151
步骤1.N-(5-溴吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(1-24)的合成
Figure BDA0002535140670000152
合成步骤参考制备实施例1的步骤3，用1-23代替胺，用环丙酸代替酸，制备中间体1-24。收率：60％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.32(br,NH,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,Ar-H,1H),8.19 (d,J＝9.0Hz,Ar-H,1H),7.79(dd,J＝9.0,2.5Hz,Ar-H,1H),1.66–1.60(m,CH,1H),1.10– 1.07(m,CH2,2H),0.91–0.88(m,CH2,2H).ESI-MS：m/z＝241[M+1]+。
步骤2.化合物5-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-环丙基吡啶酰胺(化合物20)合成
Figure BDA0002535140670000153
合成步骤参考制备实施例1的步骤4，用1-13代替1-3，用1-24代替1-5～1-11，制备化合物20。收率：30％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(br,NH,1H),9.70(br,NH,1H),8.73–8.52(m,Ar-H,1H),8.19(s,Ar-H,1H),8.07(dd,J＝9.0,2.5Hz,Ar-H,1H),7.99(d,J＝9.0Hz, Ar-H,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,NH,1H),4.03–4.00(m,CH,1H),2.67–2.57(m,CH,1H),2.01– 1.96(m,CH,1H),1.91–1.75(m,CH2×2,4H),1.59–1.45(m,CH2,2H),1.18–1.04(m,CH2,2H), 0.82–0.75(m,CH2×2,4H)；ESI-MS：m/z＝436[M+1]+。
制备实施例5化合物21～26的制备
Figure BDA0002535140670000154
步骤1.化合物(1s,4s)-4-((2-氨基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)氨基)环己醇(1-25)合成
Figure BDA0002535140670000161
合成步骤参考制备实施例1的步骤2，用相应的胺代替1-Boc-4-氨甲基哌啶制备化合物 1-25。收率:75％；ESI-MS：m/z＝277[M+1]+。
步骤2.化合物21～26合成
合成步骤参考制备实施例1的步骤4，用1-13/1-14/1-16/1-25/1-17/1-18代替1-3，用1-26 代替1-5～1-11，制备化合物21～26。收率：40-60％；
2.1 4-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物21)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,NH,1H),8.22(s,Ar-H,1H),7.87–7.81(m, Ar-H×4,NH2-a,5H),7.16(s,NH2-b,1H),6.57(d,J＝6.5Hz,NH,1H),4.07–4.05(m,CH,1H), 2.73–2.69(m,CH,1H),1.94–1.86(m,CH2×2,4H),1.60–1.45(m,CH2,2H),1.45–1.26(m, CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝395[M+1]+。
2.2 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物22)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(br,NH,1H),8.25(s,Ar-H,1H),7.85(s,NH2-a,1H), 7.82(s,Ar-H×4,4H),7.21(s,,NH2-b,1H),6.28(d,J＝7.0Hz,NH,1H),4.14–4.12(m,CH,1H), 3.06–3.02(m,CH,1H),1.92–1.85(m,CH2,2H),1.66–1.58(m,CH2×2,4H),1.57–1.52(m, CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝395[M+1]+。
2.3 4-((4-(((1r,4r)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物23)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90(br,NH,1H),8.22(s,Ar-H,1H),7.86(s,NH2-a,1H), 7.82(s,Ar-H,4H),7.21(s,NH2-b,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.06(m,CH,1H),3.44– 3.38(m,CH,1H),1.96–1.79(m,CH2×2,4H),1.57–1.49(m,CH2,2H),1.36–1.25(m,CH2,2H)； ESI-MS：m/z＝396[M+1]+。
2.4 4-((4-(((1s,4s)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物 24)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90(br,NH,1H),8.23(s,Ar-H,1H),7.82(m,Ar-H+NH2-a,5H),7.20(s,NH2-b,1H),6.50(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.43(d,J＝3.0Hz,OH,1H),4.15–4.04(m,CH,1H),3.87–3.85(m,CH,1H),1.91–1.83(m,CH2,2H),1.76–1.68(m,CH2,2H),1.68–1.60(m,CH2,2H),1.59–1.53(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝396[M+1]+。
2.5 4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物25)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(br,NH,1H),8.43(s,Ar-H,1H),7.87–7.74(m,Ar-H×4,NH2-a,5H),7.26–7.12(m,NH2-b,1H),4.81(d,J＝4.5Hz,OH,1H),3.89–3.85(m,CH2,2H),3.80–3.74(m,CH,1H),3.32–3.26(m,CH2,2H),1.88–1.83(m,CH2,2H),1.50–1.43(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝382[M+1]+。
2.6 4-((4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物26)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(br,NH,1H),8.43(s,Ar-H,1H),7.88–7.72(m,Ar-H×4,NH2-a,5H),7.19(s,NH2-b,1H),4.04–3.99(m,CH2,2H),3.16–3.11(m,CH2,2H),2.89–2.83(m,CH,1H),1.84–1.79(m,CH2,2H),1.34–1.27(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝381[M+1]+。
制备实施例6化合物27～28的制备
Figure BDA0002535140670000171
步骤1.化合物27～28的合成
合成步骤参考制备实施例1的步骤4，用1-14代替1-3，用1-27/1-28代替1-5～1-11，制备化合物27～28。收率：50～60％；
1.1 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺 (化合物27)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(br,NH,1H),8.22(s,Ar-H,1H),7.63(s, Ar-H,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,Ar-H,NH2-a,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.13(s,NH2-b, 1H),6.12(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.18–4.13(m,CH,1H),3.01–2.94(m,CH,1H),2.38(s,CH3, 3H),1.94–1.81(m,CH2,2H),1.64–1.56(m,CH2×2,4H),1.52–1.46(m,CH2,2H)；.ESI-MS： m/z＝409[M+1]+。
1.2 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物28)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,NH,1H),8.26(s,Ar-H,1H),7.80(d,J＝ 8.5Hz,Ar-H,1H),7.59–7.57(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.53(s,NH2-a,1H),7.47(s,Ar-H,1H), 7.41(s,NH2-b,1H),6.26(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.22–4.15(m,CH,1H),3.89(s,CH3,3H),2.98 –2.95(m,CH,1H),1.95–1.79(m,CH2,2H),1.62–1.53(m,CH2×2,4H),1.50–1.45(m,CH2, 2H)；ESI-MS：m/z＝425[M+1]+。
制备实施例7化合物29～32的制备
Figure BDA0002535140670000172
步骤1.中间体1-30～1-32的合成
合成步骤参考制备实施例1的步骤3，用相应的胺，用1-29代替酸，制备中间体1-30～1-32。收率：70～90％。
1.1 4-溴-N-甲基苯甲酰胺(中间体1-30)合成1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65– 7.60(m,Ar-H,2H),7.57–7.53(m,Ar-H,2H),6.35–6.17(m,NH,1H),2.99(d,J＝5.0Hz,CH3, 3H).ESI-MS：m/z＝214[M+1]+。
1.2 4-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺(中间体1-31)合成1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55 –7.51(m,Ar-H,2H),7.31–7.27(m,Ar-H,2H),3.08(s,CH3,3H),2.97(s,CH3,3H).ESI-MS： m/z＝228[M+1]+。
1.3 1-(4-溴苯甲酰)哌啶(中间体1-32)合成1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.61(m,Ar-H,2H),7.34–7.30(m,Ar-H,2H),3.56(s,CH2,2H),3.23(s,CH2,2H),1.62–1.58(m, CH2,2H),1.53-1.44(m,CH2×2,4H).ESI-MS：m/z＝268[M+1]+。
步骤2.化合物29～32的合成
合成步骤参考制备实施例的1步骤4，用1-14/1-25代替1-3，用1-30～1-32代替1-5～1-11，制备化合物29～32。收率：40～60％；
2.1 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺 (化合物29)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(br,NH,1H),8.25–8.24(m,Ar-H,NH,2H), 7.82(d,J＝8.5Hz,Ar-H,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,Ar-H,2H),6.21(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.16– 4.12(m,CH,1H),3.04–2.98(m,CH,1H),2.77(d,J＝5.0Hz,CH3,3H),1.88(q,J＝10.0Hz, CH2,2H),1.70–1.56(m,CH2×2,4H),1.55–1.50(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝409[M+1]+。
2.2 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物30)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(br,NH,1H),8.23(s,Ar-H,1H),7.80(d, J＝8.5Hz,Ar-H,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,Ar-H,2H),6.24(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.13(m,CH, 1H),3.00–2.99(m,CH,1H),2.95(s,CH3×2,6H),1.95–1.78(m,CH2,2H),1.67–1.55(m, CH2×2,4H),1.55–1.46(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝423[M+1]+。
2.3 4-((4-(((1s,4s)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物31)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(br,NH,1H),8.22(s,Ar-H,1H),7.80(d, J＝8.0Hz,Ar-H,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,Ar-H,2H),6.48(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.43(s,OH, 1H),4.08–4.07(m,CH,1H),3.92–3.73(m,CH,1H),2.95(s,CH3×2,6H),1.94–1.78(m,CH2, 2H),1.74–1.65(m,CH2,2H),1.65–1.58(m,CH2,2H),1.56–1.49(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝ 424[M+1]+。
2.4 4-((4-(((1s,4s)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)(哌啶-1-基) 甲酮(化合物32)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,NH,1H),8.21(s,Ar-H,1H),7.85– 7.75(m,Ar-H,2H),7.35–7.25(m,Ar-H,2H),6.46(d,J＝7.0Hz,NH,1H),4.42(d,J＝3.0Hz, OH,1H),4.17–3.99(m,CH,1H),3.84–3.82(m,CH,1H),3.46-3.41(m,CH2×2,1H),1.89–1.81 (m,CH2,2H),1.70–1.67(m,CH2,2H),1.64–1.58(m,CH2×2,4H),1.57–1.44(m,CH2×3,6H)； ESI-MS：m/z＝464[M+1]+。
制备实施例8化合物33～36的制备
Figure BDA0002535140670000181
步骤1.中间体1-34的合成
合成步骤参考制备实施例1的步骤3，用相应的酸，用1-33代替胺，制备中间体1-34收率：70～80％.
1.1N-(4-溴苯)环丙基甲酰胺(中间体1-34)合成1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(br,NH,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,Ar-H,2H),7.38(d,J＝9.0Hz,Ar-H,2H),1.57–1.49(m,CH,1H),1.09–1.03(m,CH2,2H),0.85–0.79(m,CH2,2H).ESI-MS：m/z＝241[M+1]+。
步骤2.化合物33～36的合成
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-13/1-14/1-25代替1-3，用1-34～1-35代替1-5～1-11，制备化合物33～36。收率：30～40％。
2.1N-(4-((4-(((1r,4r)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)环丙基甲酰胺(化合物33)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(br,NH,1H),9.57(br,NH,1H),8.15 (s,Ar-H,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,Ar-H,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,Ar-H,2H),6.39(d,J＝7.5Hz, NH,1H),4.21–3.86(m,CH,1H),2.65–2.59(m,CH,1H),1.88–1.83(m,CH2×2,4H),1.76– 1.72(m,CH,1H),1.51(m,CH2,2H),1.19–1.12(m,CH2,2H),0.88–0.67(m,CH2×2,4H)； ESI-MS：m/z＝435[M+1]+。
2.2N-(4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)乙酰胺 (化合物34)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,NH,1H),9.57(br,NH,1H),8.17(s,Ar-H, 1H),7.71–7.55(m,Ar-H,2H),7.53–7.41(m,Ar-H,2H),6.13(br,NH,1H),4.09(m,CH,1H), 3.00–2.95(m,CH,1H),2.01(s,CH3,3H),1.89–1.81(m,CH2,2H),1.64–1.57(m,CH2,2H), 1.56–1.49(m,CH2×2,4H)；ESI-MS：m/z＝409[M+1]+。
2.3N-(4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)环丙基甲酰胺(化合物35)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,NH,1H),9.57(br,NH,1H),8.17(s, Ar-H,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,Ar-H,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,Ar-H,2H),6.12(br,NH,1H),4.26 –3.92(m,CH,1H),3.01–2.95(m,CH,1H),1.89–1.81(m,CH2,2H),1.74(td,J＝8.0,4.0Hz, CH,1H),1.64–1.57(m,CH2,2H),1.56–1.49(m,CH2×2,4H),0.80–0.73(m,CH2×2,4H)； ESI-MS：m/z＝435[M+1]+。
2.4N-(4-((4-(((1s,4s)-4-羟基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯基)乙酰胺 (化合物36)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,NH,1H),9.73–9.43(m,NH,1H),8.16(s, Ar-H,1H),7.67–7.60(m,Ar-H,2H),7.50–7.42(m,Ar-H,2H),6.33(s,NH,1H),4.43(d,J＝3.0 Hz,OH,1H),4.05(m,CH,1H),3.82(m,CH,1H),2.00(s,CH3,3H),1.88–1.80(m,CH2,2H), 1.70–1.68(m,CH2,2H),1.66–1.57(m,CH2,2H),1.53–1.47(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝ 410[M+1]+。
制备实施例9化合物37～42的制备
Figure BDA0002535140670000201
步骤1.中间体1-36～1-39的合成
合成步骤参考制备实施例1的步骤2，用相应的胺代替1-Boc-4-氨甲基哌啶制备化合物 1-36～1-39。收率:40～80％。
1.1 1-Boc-N4-((1S,2S,4R)-4-氨基氟环己基-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(中间体1-36) LCMS：m/z＝394[M+1]+。
1.2 1-Boc-N4-8-氨基双环[3.2.1]辛烷-3-基-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(中间体1-37) LCMS：m/z＝402[M+1]+。
1.3 1-Boc-N4-8-氨基氮杂螺[4.5]癸烷-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(中间体1-38) ESI-MS：m/z＝416[M+1]+。
1.4N4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺(中间体1-39)1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,Ar-H,1H),8.24(s,Ar-H,1H),8.14–8.06(m,NH,1H),7.73(s,Ar-H, 1H),7.00(s,NH×2,2H),3.79(s,CH3,3H).ESI-MS：m/z＝259[M+1]+。
步骤2.化合物37～42合成
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-36～1-39代替1-3，用1-26或1-20代替1-5～1-11，制备化合物37～42。收率：30～50％。
2.1 4-((4-(((1R,3S,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物37)，ESI-MS：m/z＝413[M+1]+。
2.2 4-((4-((3-氨基双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺 (化合物38)，ESI-MS：m/z＝421[M+1]+。
2.3 4-((4-((2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物39)，ESI-MS：m/z＝435[M+1]+。
2.4 4-((4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物40)，ESI-MS：m/z＝378[M+1]+。
2.5 5-((4-(((1R,3S,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺(化合物41)，ESI-MS：m/z＝414[M+1]+。
2.6 5-((4-((3-氨基双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)吡啶酰胺 (化合物42)，ESI-MS：m/z＝422[M+1]+。
制备实施例10 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物43)
Figure BDA0002535140670000211
步骤1.化合物6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物43)的合成
Figure BDA0002535140670000212
合成步骤参考制备实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-1代替1-5～1-11，制备化合物 43。收率：30％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,NH,1H),8.28(s,Ar-H,1H),8.09(d, J＝2.0Hz,Ar-H,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.12(d, J＝7.0Hz,CH,1H),6.35(d,J＝7.0Hz,CH,1H),6.29(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.20–4.16(m, CH,1H),3.06–2.95(m,CH,1H),2.02–1.80(m,CH2,2H),1.68–1.56(m,CH2×2,4H),1.54– 1.49(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝419[M+1]+。
制备实施例11 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物44)的制备
Figure BDA0002535140670000213
步骤1.中间体6-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮2-2的合成
Figure BDA0002535140670000214
将化合物2-1 6-溴-2H-异喹啉-1-酮(224mg,1mmol)溶解在2mL DMF中，依次加入CS2CO3(650mg,2mmol)，碘化钾(170mg,1.2mmol)，在50℃下反应3h。冷却至室温，加入10mL水，EA萃取(10mL×3)，合并有机层，再用水(30mL×1)、饱和食盐水(30mL×1) 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，以PE:EA(2:1)为洗脱剂，得白色固体。收率：90％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H), 7.94(d,J＝2.0Hz,Ar-H,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,CH,1H), 6.58(d,J＝7.5Hz,CH,1H),3.49(s,CH3,3H).ESI-MS：m/z＝239[M+1]+。
步骤2. 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物44)合成
Figure BDA0002535140670000221
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-2代替1-5～1-11，制备化合物44。收率：50％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,NH,1H),8.27(s,Ar-H,1H),8.09(dd,J＝5.5,3.5Hz,Ar-H,2H),7.74(dd,J＝9.0,2.0Hz,Ar-H,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,CH,1H),6.41(d, J＝7.5Hz,CH,1H),6.29(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.22–4.15(m,CH,1H),3.46(s,CH3,3H),3.00–2.97(m,CH,1H),1.93–1.86(m,CH2,2H),1.65–1.55(m,CH2×2,4H),1.52–1.47(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝433[M+1]+。
制备实施例12 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(2- 羟乙基)异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物45)的制备
Figure BDA0002535140670000222
步骤1.中间体6-溴-2-(2-羟乙基)异喹啉-1(2H)-酮2-3的合成
Figure BDA0002535140670000223
合成步骤参考实施例11步骤1，用1-14代替1-3，用溴丙醇代替碘甲烷，制备化合物2-3。收率：90％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,Ar-H,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,CH,1H),6.56(d,J＝7.5Hz, CH,1H),4.89(t,J＝5.5Hz,OH,1H),4.00(t,J＝5.5Hz,CH2,2H),3.66(q,J＝5.5Hz,CH2,2H). ESI-MS：m/z＝268[M+1]+。
步骤2. 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-羟乙基) 异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物45)合成
Figure BDA0002535140670000224
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-3代替1-5～1-11，制备化合物45。收率：50％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,NH,1H),8.27(s,Ar-H,1H),8.16–8.03(m, Ar-H,2H),7.73(dd,J＝9.0,2.0Hz,Ar-H,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,CH,1H),6.39(d,J＝7.5Hz, CH,1H),6.28(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.91(s,OH,1H),4.21–4.16(m,CH,1H),3.97(t,J＝5.5 Hz,CH2,2H),3.65(t,J＝5.5Hz,CH2,2H),2.99–2.97(m,CH,1H),1.93–1.86(m,CH2,2H), 1.65–1.56(m,CH2×2,4H),1.53–1.47(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝477[M+1]+。
制备实施例13 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙烷甲基异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物46)
Figure BDA0002535140670000231
步骤1. 6-溴-2-(2-环丙烷甲基)异喹啉-1(2H)-酮2-4合成
Figure BDA0002535140670000232
合成步骤参考实施例11步骤1，用环丙基甲基氯代替碘甲烷，制备中间体2-4。收率：90％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,Ar-H,1H), 7.63(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,CH,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,CH,1H), 3.81(d,J＝7.0Hz,CH2,2H),1.29–1.16(m,CH,1H),0.50–0.45(m,CH2,2H),0.41–0.38(m, CH2,2H).ESI-MS：m/z＝278[M+1]+。
步骤2. 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙烷甲基异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮(化合物46)合成
Figure BDA0002535140670000233
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-4代替1-5～1-11，制备化合物46。收率：50％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(br,NH,1H),8.28(s,Ar-H,1H),8.15–8.07(m,Ar-H,2H),7.75(dd,J＝9.0,2.0Hz,Ar-H,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,CH,1H),6.42(d,J＝7.5 Hz,CH,1H),6.30(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.23–4.16(m,CH,1H),3.78(d,J＝7.0Hz,CH2,2H), 3.00–2.97(m,CH,1H),1.94–1.87(m,CH2,2H),1.66–1.56(m,CH2×2,4H),1.54–1.48(m, CH2,2H),1.25–1.18(m,CH,1H),0.49–0.45(m,CH2,2H),0.41–0.36(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝473[M+1]+。
制备实施例14 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-二氟甲基异喹啉-1(2H)-酮(化合物47)
Figure BDA0002535140670000241
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-5代替1-5～1-11，制备化合物47。收率：50％；ESI-MS：m/z＝469[M+1]+。
制备实施例15 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-甲氰(化合物48)
Figure BDA0002535140670000242
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-6代替1-5～1-11，制备化合物47。收率：50％；ESI-MS：m/z＝444[M+1]+。
制备实施例16 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-二氟甲基异喹啉-1(2H)-酮(化合物49)
Figure BDA0002535140670000243
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-7代替1-5～1-11，制备化合物49。收率：50％；ESI-MS：m/z＝459[M+1]+。
制备实施例17化合物50～52的制备
Figure BDA0002535140670000244
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-36～1-38代替1-3，用2-2代替1-5～1-11，制备化合物50～52。收率：40～50％。
6-((4-(((1R,3S,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(化合物50)ESI-MS：m/z＝451[M+1]+。
6-((4-((3-氨基双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(化合物51)ESI-MS：m/z＝459[M+1]+。
6-((4-((2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉 -1(2H)-酮(化合物52)ESI-MS：m/z＝473[M+1]+。
制备实施例18 5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)异吲哚啉-1-酮(化合物53)
Figure BDA0002535140670000251
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-8代替1-5～1-11，制备化合物53。收率：40～50％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(br,NH,1H),8.33(s,Ar-H,1H),8.25(s, NH,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,Ar-H,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.55(d,J＝8.5Hz, Ar-H,1H),6.30(d,J＝7.5Hz,NH,1H),4.33(s,CH2,2H),4.16–4.10(m,CH2,1H),3.03–2.96 (m,CH,1H),1.97–1.81(m,CH2,2H),1.66–1.46(m,CH2×3,6H)；ESI-MS：m/z＝407[M+1]+。
制备实施例19 5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2- 甲基异吲哚啉-1-酮(化合物54)
Figure BDA0002535140670000252
步骤1.中间体5-溴-2-甲基-1,3-二氢异吲哚-1-酮2-10合成
Figure BDA0002535140670000253
合成步骤参考实施例11步骤1，用2-9代替2-1，制备中间体2-10。收率：90％；1HNMR (500MHz,CDCl3)δ7.70–7.67(m,Ar-H,1H),7.61–7.56(m,Ar-H,2H),4.35(s,CH2,2H),3.18 (s,CH3,3H).ESI-MS：m/z＝226[M+1]+。
步骤2. 5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物54)合成
Figure BDA0002535140670000254
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-10代替1-5～1-11，制备化合物54。收率：50％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(br,NH,1H),8.25(s,Ar-H,1H),8.07(s,Ar-H, 1H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,Ar-H,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,Ar-H,1H),6.27(d,J＝7.5Hz,NH, 1H),4.41(s,CH2,2H),4.16–4.10(m,CH,1H),3.04(s,CH3,3H),3.02–3.01(m,CH,1H),1.94– 1.81(m,CH2,2H),1.66–1.56(m,CH2×2,4H),1.55–1.47(m,CH2,2H)；ESI-MS：m/z＝ 421[M+1]+。
制备实施例20N-(5-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)) 吡啶-2-基)甲基磺酰胺(化合物55)
Figure BDA0002535140670000261
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-11代替1-5～1-11，制备化合物55。收率：50％。ESI-MS：m/z＝446[M+1]+。
制备实施例21 5-((4-(((1s,4s)-4--氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N- 甲基吡啶-2-磺酰胺(化合物56)
Figure BDA0002535140670000262
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-12代替1-5～1-11，制备化合物56。收率：50％。ESI-MS：m/z＝446[M+1]+。
制备实施例22 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N- 甲苯磺酰胺(化合物57)
Figure BDA0002535140670000263
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-13代替1-5～1-11，制备化合物57。收率：50％。ESI-MS：m/z＝445[M+1]+。
制备实施例23 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-甲苯磺酰胺(化合物58)
Figure BDA0002535140670000264
合成步骤参考实施例1步骤4，用1-14代替1-3，用2-14代替1-5～1-11，制备化合物57。收率：50％。ESI-MS：m/z＝445[M+1]+。
制备实施例24 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基醚)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺 (化合物54)
Figure BDA0002535140670000271
步骤1.中间体1-Boc-((1s,4s)-4-((2-氨基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)环丙基醚3-1合成
Figure BDA0002535140670000272
将化合物1-2(198mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL),冰浴搅拌下分批加入氢化钠(60mg,1.5mmol)，接着加入顺式-N-BOC-4-氨基环己醇(258mg,1.2mmo/1mLTHF)，冰浴下反应15min后移至室温下反应10h。饱和氯化铵溶液淬灭后，加入10mL水，EA萃取(10mL×3)，分出有机层，再用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，以PE:EA(3:1)为洗脱剂，得白色固体3-1。收率：30％； ESI-MS：m/z＝377[M+1]+。
步骤2. 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基醚)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物 59)的合成
Figure BDA0002535140670000273
合成步骤参考实施例1步骤4，用3-1代替1-3，用3-2代替1-5～1-11，制备化合物59。收率：30％；ESI-MS：m/z＝396[M+1]+。
制备实施例25 4-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己烷)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N,N- 二甲基苯甲酰胺成盐化合物60～73
Figure BDA0002535140670000281
acid＝枸橼酸、富马酸、苹果酸、L-苹果酸、D-苹果酸、甲磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、盐酸、磷酸
将1.2当量的有机酸或无机酸溶于乙醇溶液中，缓慢滴加到化合物30的乙醇液中，加入适量的***溶液，抽滤得到成盐化合物，用***洗涤，干燥即得相应成盐化合物60～73。
制备实施例26 6-((4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基异喹啉乙酸甲酯-1(2H)-酮成盐化合物74～87
Figure BDA0002535140670000282
acid＝枸橼酸、富马酸、苹果酸、L-苹果酸、D-苹果酸、甲磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、盐酸、磷酸
将1.2当量的有机酸或无机酸溶于乙醇溶液中，缓慢滴加到化合物44的乙醇液中，加入适量的***溶液，抽滤得到成盐化合物，用***洗涤，干燥即得相应成盐化合物74～87。
以下实施例描述本发明化合物的生物活性，但本发明不限于这些实施例。
实施例27FLT3、FLT3-D835Y、c-KIT激酶抑制的测试
本方法采用特异性的生物素标记的多肽TK Substrate作为底物，FLT3，FLT3-D835Y, c-KIT在ATP的参与下，启动反应，能够催化多肽底物TK Substrate的磷酸化修饰。Eu标记的TK Substrate特异性磷酸化抗体就能够与底物通过抗原抗体反应而结合在一起，同时链霉亲和素标记的受体通过链霉亲和素与生物素的特异性相互作用而结合在一起。从而使得Eu 标记的供体能够与链霉亲和素标记的受体相互作用。在荧光共振能量转移中，当由于生物分子相互作用导致两个荧光基团接近时，在激发时被穴状化合物捕获的部分能量将被释放，发射波长为620nm；另一部分能量转移到受体(acceptor)上，发射波长665nm。665nm的发射光仅由供体(donor)引起的FRET产生。所以，当生物分子相互作用时，有两个激发光620nm 和665nm；当不存在相互作用时，只有620nm一个激发光。通过检测665nm和620nm两个发射波长的荧光信号比值能反应FLT3磷酸化活性。同时设置空白对照来判定酶活性的强弱。实验采用Gilteritinib作为阳性抑制剂。
样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。FLT3，FLT3-D835Y和底物用HTRF激酶缓冲溶液(1.25X Kinase buffer,6.25mMMgCl2,1.25mM MnCl2,1.25mM DTT)稀释。将4μL酶、4μL底物和2μL不同浓度的待测化合物分别加入384反应板中(ProxiPlateTM-384Plus,PerkinElmer)，具体反应体系为2％ DMSO，0.5ng/μL FLT3，1μM TK-S，2μM ATP；2％DMSO，0.4ng/μL FLT3-D835Y，1μM TK-S，1μM ATP；2％DMSO，0.2ng/μL c-KIT，1μM TK-S，20μM ATP。室温孵育1个小时后，加入抗体进行检测。同时设以DMSO替代待测化合物的溶剂对照组、Gilteritinib阳性对照组和空白对照组，每个样品每个浓度设3个复孔。初筛选择单一浓度条件下，例如10μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于 50，测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 5，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。
表1化合物对FLT3、FLT3-D835Y、c-KIT激酶的IC50(nM)
Figure BDA0002535140670000291
Figure BDA0002535140670000301
Figure BDA0002535140670000311
细胞增殖的抑制活性测试
MTS法测定本发明化合物对待测细胞株的体外增殖抑制活性(IC50)：将处于对数生长期的细胞用胰酶消化，计数，以1×104细胞/孔的密度接种在96孔板中，每孔100μL，置于含 5％CO2的37℃培养箱中过夜培养，每一化合物设六个浓度梯度，每一浓度设三组复孔，加入后，培养72小时，加入20μL MTS。37℃下孵育2小时后，用SpectraMAX 340酶标仪测490nm(L1)下的光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂的不同浓度作图，经公式拟合得半数抑制浓度IC50。
表2代表性化合物对急性髓系白血病细胞MV4-11的IC50(nM)
Figure BDA0002535140670000312
表3代表性化合物对人白血病细胞Kasumi-1的IC50(nM)
Figure BDA0002535140670000313
Figure BDA0002535140670000321
表4代表性化合物对人套细胞淋巴瘤细胞Z138的IC50(nM)
Figure BDA0002535140670000322
表5代表性化合物对人乳腺癌细胞MCF-7的IC50(nM)
Figure BDA0002535140670000323
初步药效结果显示，本发明化合物具有FLT3抑制作用，并且对FLT3-D835Y突变有效，对急性髓系白血病细胞、人白血病细胞Kasumi-1、人套细胞淋巴瘤细胞Z138都有一定的增殖抑制活性，对乳腺癌MCF-7细胞株也有中等抑制强度，可用于预防或治疗与FLT3 抑制相关的临床疾病，这些疾病可以是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、***癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、白血病、淋巴癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、甲状腺癌、肝癌、子***、膀胱癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。

Claims (10)

1.一种N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物，其特征在于，具有通式II的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
及其光学异构体、药学上可接受的盐，
R1选自NRd(CH2)nRc、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
n为0-3的整数；h和k分别独立地选自1-4的整数；
Rc选自无取代或取代的C5-8环烷烃基、无取代或取代的C5-8杂环烷基、无取代或取代的C8-18螺环烷烃基、无取代或取代的C8-18含杂原子的螺环烷烃基、无取代或取代的C6-12桥环烷烃基，其中杂原子是氮、氧中的至少一种，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、(CH2)mOH、(CH2)mNRdRf；
m为0的整数；
Rd和Rf分别独立地选自H、氘；
R2选自-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb；
Ra 与Rb分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、无取代的C3-8脂肪环基；
R3和R4分别独立地选自H、氘。
2.N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及光学异构体和药学上可接受的盐，其特征在于，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010
3.N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物，其特征在于，具有通式III的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
及其光学异构体、药学上可接受的盐，
R1选自NRd(CH2)nRc、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
；
n为0、3的整数；h和k分别独立地选自1-4的整数；
Rc选自取代的C5-8环烷烃基、无取代或取代的C5-8杂环烷基、无取代或取代的C8-18螺环烷烃基、无取代或取代的C8-18含杂原子的螺环烷烃基、无取代或取代的C6-12桥环烷烃基，其中杂原子是氮、氧中的至少一种，所述的取代基选自C1-6烷基、卤素、(CH2)mOH、(CH2)mNRdRf；
m为0的整数；
Rd和Rf分别独立地选自H、氘；
R2选自-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb；
Ra 与Rb分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、无取代的C3-8脂肪环基；
R3和R4分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
4.N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及光学异构体和药学上可接受的盐，其特征在于，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE022
5.N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物，其特征在于，具有通式IV的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
及其光学异构体、药学上可接受的盐，
Q选自六元环内酰胺；
R1选自NRd(CH2)nRc;
n为0的整数；
Rc选自取代的C5-8环烷烃基、无取代或取代的C5-8杂环烷基、无取代或取代的C8-18螺环烷烃基、无取代或取代的C8-18含杂原子的螺环烷烃基、无取代或取代的C6-12桥环烷烃基，其中杂原子是氮，所述的取代基选自卤素、(CH2)mOH、(CH2)mNRdRf；
m为0的整数；
Rd和Rf分别独立地选自H、氘；
R3和R4分别独立地选自H、氘、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷烃基、通过C1-6烷基链连接的C3-8环烷烃基、氰基。
6.N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及光学异构体和药学上可接受的盐，其特征在于，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
Figure DEST_PATH_IMAGE028
7.N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及光学异构体和药学上可接受的盐，其特征在于，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
。
8.权利要求1~7任一所述的N 2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述衍生物包括其光学异构体、药学上可接受的盐，所述的盐为有机酸盐、无机酸盐，其中有机酸盐选自枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氨基酸盐；其中无机酸盐选用氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，氨基酸盐选用天冬氨酸盐，氢卤酸盐选用盐酸盐。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物单用和/或与其他化疗药物、手术疗法、放射治疗组合联用，所述肿瘤为白血病、淋巴癌、乳腺癌。
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