ES2291306T3 - Uso de inhibidores de tirosina quinasa del receptor pdgf en el tratamiento de nefropatia diabetica. - Google Patents
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Abstract
Uso de un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la fórmula I, en donde R1 es 4-pirazinil; 1-metil-1H-pirrolil; amino- o amino-alquil C1-7- fenil sustituido, en donde el grupo amino en cada caso es libre, alquilado o acilado; el 1 H-indolil o el 1H-imidazolil unido a un anillo de cinco miembros de átomos de carbono; o no sustituido o alquil C1-7- piridil sustituido unido a un anillo de un átomo de carbono y no sustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por un oxígeno; R2 y R3 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquil C1-7; uno o dos de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno nitro, alcoxi C1-7 fluoro-sustituido o un radical de la fórmula II -N(R9)-C(=X)-(Y)nR10 (II), en donde R9 es hidrógeno o alquil C1-7, X es oxo, tio, imino, N-alquil C1-7-imino, hidroximino u O-alquil C1-7-hidroximino, Y es oxígeno o el grupo NH, n es 0 o 1 y R10 es un radical alifático que tiene al menos 5 átomos de carbono, o un radical aromático, aromático-alifático,cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico o heterocíclico-alifático, y los radicales restantes R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente de los otros hidrógeno, alquil C1-7 que es no sustituido o sustituido por un amino libre o alquilado, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil o por un morfolinil, o alcanoil C1-7, trifluorometil, hidroxi libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado, o una sal de dichos compuestos que tenga al menos un grupo formador de sal, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética.
Description
Uso de inhibidores de tirosina quinasa del
receptor PDGF en el tratamiento de nefropatía diabética.
La presente invención se relaciona con un nuevo
uso de los inhibidores tirosina quinasa del receptor PDGF,
especialmente de los derivados de la
N-fenil-2-pirimidin-amina
de la fórmula I en donde los símbolos y sustituyentes tienen el
significado según lo dado a continuación en forma libre o en formas
de sales farmacéuticamente aceptables, dicho grupo de compuestos
será referido a continuación colectivamente como Compuestos de la
invención, en la elaboración de una composición farmacéutica para
el tratamiento de nefropatía diabética
La presente invención se relaciona con el uso de
inhibidores tirosina quinasa del receptor PDGF en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento de nefropatía diabética.
En particular, la presente invención se
relaciona con un nuevo uso de los derivados de la
N-fenil-2-pirimidin-amina
de la fórmula I,
en
donde
R_{1} es 4-pirazinil;
1-metil-1H-pirrolil;
fenil amino- o fenil alquil-sustituido
amino-inferior, en donde el grupo amino en cada
caso es libre, alquilado o acilado; el 1H-indolil o
1H-imidazolil unido a un anillo de cinco miembros
de átomo de carbono; o un piridil alquil sustituido inferior o no
sustituido unido a un anillo de átomo de carbono y no sustituido o
sustituido en el átomo de nitrógeno por un oxígeno;
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente del otro hidrógeno o alquil inferior;
uno o dos de los radicales R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno nitro, alcoxi inferior
fluoro-sustituido o un radical de la fórmula II
(II),-N
(R_{9})-C
(=X)-(Y)_{n}-R_{10}
en
donde
R_{9} es hidrógeno o alquil inferior,
X es oxo, tio, imino, N-
alquil-imino inferior, hidroximino u O-
alquil-hidroximino inferior,
Y es oxígeno o el grupo NH,
n es 0 o 1 y
R_{10} es un radical alifático que tiene al
menos 5 átomos de carbono, o un radical aromático,
aromático-alifático, cicloalifático,
cicloalifático-alifático, heterocíclico o
heterocíclico-alifático,
y los radicales restantes R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente de los
otros hidrógeno o alquilo inferior que son no sustituidos o
sustituidos por un amino libre o alquilado, piperazinil,
piperidinil, pirrolidinil o por un morfolinil, o alcanoil inferior,
trifluorometil, hidroxi libre, eterificado o esterificado, amino
libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado,
o de una sal de dicho compuesto que presenta al
menos un grupo formador de sal,
para la elaboración de un medicamento en el
tratamiento de la nefropatía diabética.
El
1-Metil-1H-pirrolil
es preferiblemente el
1-metil-1H-pirrol-2-il
o el
1-metil-1H-pirrol-3-il.
El amino o fenil alquil sustituido amino
inferior R_{1} en donde el grupo amino en cada caso es libre,
alquilado o acilado es un fenil sustituido en cualquier posición
deseada (orto, meta o para) en donde un grupo amino alquilado es
preferiblemente mono o dialquilamino inferior, por ejemplo
dimetilamino, y la fracción alquílica inferior del alquilamino
inferior es preferiblemente alquil C_{1}-C_{3}
lineal, tal como especialmente metil o etil.
El 1H-Indolil unido a un átomo
de carbono del anillo de cinco miembros es el
1H-indol-2-il o el
1H-indol-3-il.
El piridil no sustituido o alquil sustituido
inferior unido a un anillo de átomo de carbono es un alquil
sustituido inferior o preferiblemente no sustituido en 2-, 4- o
preferiblemente 3-piridil, por ejemplo 3- piridil,
2-metil-3-piridil o
4-metil-3-piridil.
El piridil sustituido en el átomo de nitrógeno por un oxígeno es un
radical derivado del N-oxido de piridina, i.e.
N-oxido-piridil.
El alcoxi inferior
fluoro-sustituido es el alcoxi inferior que lleva al
menos uno, pero preferiblemente varios, sustituyentes fluoro,
especialmente trifluorometoxi o
1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi.
Cuando X es oxo, tio, imino, N
-alquil-imino - inferior, hidroximino u O -alquil
hidroximino -inferior, el grupo C=X es, en el orden citado
anteriormente, un radical C=O, C=S, C=N-H,
C=N-alquil inferior, C=N-OH o
C=N-O- alquil inferior, respectivamente. X es
preferiblemente oxo.
n es preferiblemente 0, i.e. el grupo Y no esta
presente.
Y, si está presente, es preferiblemente el grupo
NH
El termino "inferior" dentro del alcance de
este texto indica los radicales que tienen hasta e incluyendo 7,
preferiblemente hasta e incluyendo 4 átomos de carbono.
El alquil inferior R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{9} son preferiblemente metil o etil.
Un radical alifático R_{10} que tiene al menos
5 átomos de carbono preferiblemente no tiene más de 22 átomos de
carbono, generalmente no más de 10 átomos de carbono, y es tal
radical hidrocarburo alifático sustituido o preferiblemente no
sustituido, es decir, tal radical alquinal, sustituido o
preferiblemente no sustituido, alquenil o preferiblemente alquilo,
tales como el alquil C_{5}-C_{7}, por ejemplo
n-pentil. Un radical aromático R_{10} tiene hasta
20 átomos de carbono y es no sustituido o sustituido, por ejemplo en
cada caso el naftil sustituido o no sustituido, especialmente como
el 2-naftil, o preferiblemente fenil, los
sustituyentes que han sido preferiblemente seleccionados del ciano,
no sustituidos o hidroxi-, amino- o alquil inferior
4-metil-piperazinil-sustituidos,
especialmente como metil, trifluorometil, hidroxi libre, eterificado
o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o
esterificado. En un radical alifático-aromático
R_{10} la fracción aromática es según lo definido anteriormente,
y la fracción alifática es preferiblemente alquil inferior,
especialmente como alquil C_{1}-C_{2}, que es
sustituido o preferiblemente no sustituido, por ejemplo bencil. Un
radical cicloalifático R_{10} tiene especialmente hasta 30 átomos
de carbono, más especialmente hasta 20, y aún más especialmente
hasta 10 átomos de carbono, es mono o poli-cíclico y
es sustituido o preferiblemente no sustituido, por ejemplo tal como
un radical cicloalquil, especialmente como un radical cicloalquil de
5 o 6 miembros, tal como preferiblemente ciclohexil. En un radical
R_{10} cicloalifático-alifático la fracción
cicloalifática es según lo definido anteriormente y la fracción
alifática es preferiblemente alquil inferior, tal como
especialmente alquil C_{1}-C_{2}, que es
sustituido o preferiblemente no sustituido. Un radical
heterocíclico R_{10} contiene especialmente hasta 20 átomos de
carbono y es preferiblemente un radical monocíclico saturado o
insaturado que tiene un anillo de 5 o 6 miembros y
1-3 heteroátomos que preferiblemente se seleccionan
del nitrógeno, oxígeno y azufre, especialmente, por ejemplo, tienil
o 2-, 3- o 4-piridil, o un radical bi- o
tri-cíclico en donde, por ejemplo, uno o dos
radicales benceno son sometidos a fusión (fusionados) al radical
monocíclico mencionado. En un radical R_{10}
heterocíclico-alifático la fracción heterocíclica
según lo definido anteriormente y la fracción alifática es
preferiblemente un alquilo inferior, especialmente como alquil
C_{1}-C_{2}, el cual es sustituido o
preferiblemente no sustituido.
El hidroxi eterificado es preferiblemente un
alcoxi inferior. El hidroxi esterificado es preferiblemente hidroxi
esterificado mediante un ácido orgánico carboxílico, tal como un
ácido alcanoico inferior, o ácido mineral tal como un ácido
hidrohalúrico, por ejemplo alcanoiloxi inferior o especialmente
halógeno, tales como yodo, bromo o especialmente flúor o cloro.
El amino alquilado, es por ejemplo, alquilamino
inferior, tales como metilamino, o dialquilamino inferior tal como
el dimetilamino. El amino acilado es, por ejemplo, alcanoilamino
inferior o benzoilamino.
El carboxi esterificado es, por ejemplo,
alcoxicarbonil inferior, tal como el metoxicarbonil.
Un radical fenil sustituido puede llevar hasta 5
sustituyentes, tal como flúor, pero especialmente en el caso de
sustituyentes relativamente grandes es generalmente sustituido
solamente por 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de fenil sustituidos
que pueden generar una mención especial son el
4-cloro-fenil,
pentafluoro-fenil,
2-carboxi-fenil,
2-metoxi-fenil,
4-fluorofenil,
4-ciano-fenil y
4-metil-fenil.
Los grupos formadores de sales en un compuesto
de fórmula I son los grupos o radicales que tienen propiedades
ácidas o básicas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico
o al menos un radical básico, por ejemplo un grupo amino libre, un
radical pirazinil o un radical piridilo, pueden formar sales de
adición de ácidos, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como
el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con
apropiados ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos, por ejemplo
ácidos alifáticos mono o di carboxílicos, tales como el ácido
trifluoroacético, ácido acético, ácido propionico, ácido glicólico,
ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido
hidroximaléico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido
oxálico, o aminoácidos tales como la arginina o lisina, ácidos
carboxílicos aromáticos, tales como el ácido benzoico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido 2
-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos
aromáticos-alifáticos, tales como el ácido mandélico
o ácido cinnámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales
como, el ácido nicotínico o el ácido isonicotinico, ácido alifático
sulfónico, tales como metan-, etan- o
2-hidroxietan-sulfónico, o ácidos
sulfónicos aromáticos, por ejemplo bencen-,
p-toluen- o
naftalen-2-sulfónicos. Cuando
varios grupos básicos se presentan, las sales de adición de ácido
mono o poli- se pueden formar.
Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos
ácidos, por ejemplo un grupo carboxi libre en el radical R_{10},
pueden formar sales metálicas o sales de amonio, tales como sales de
metal alcalino o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo
sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio con
amoniaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas
terciarias, por ejemplo trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo
N-etil-piperidina o N,
N'-dimetil-piperazina.
Los compuestos de la fórmula que tienen ambos
grupos ácidos pueden formar sales internas.
Para propósitos de aislamiento o purificación,
así como en el caso de los compuestos que se utilizan posteriormente
como intermediarios, también es posible usar sales
farmacéuticamente inaceptables. Sin embargo, solamente las sales no
tóxicas, farmacéuticamente aceptables se utilizan para fines
terapéuticos, y esas sales son por lo tanto las preferidas
La nefropatía diabética se caracteriza por una
persistente albuminuria (> 300 mg/ 24 h o 200 \mug/min),
enfermedad que puede ser diagnosticada clínicamente si los
siguientes criterios adicionales se cumplen: presencia de
retinopatía diabética y ninguna evidencia clínica o de laboratorio
de enfermedad en el tracto urinario o del riñón diferente de la
glomerulosclerosis diabética. La nefropatía diabética es la causa
más común de la etapa final de falla renal en el Mundo
Occidental.
Figura 1: Celularidad Glomerular evaluada por el
número de núcleos (promedio \pm SEM) por corte transversal
glomerular (gcs) en 50 glomérulos hilares por animal. La
hipercelularidad glomerular se atenúa significantemente por CGP
57148B. * p < 0.05.
Figura 2: Proliferación de células mesangiales
evaluadas mediante el número de células -BrdU+/ED1 (promedio \pm
SEM) por corte transversal glomerular (gcs) en 50 glomérulos hilares
por animal. La proliferación de células mesangiales se atenúa
significantemente por CGP 57148B. * p < 0.001.
Figura 3: Las células mesangiales activadas
evaluadas mediante el número de células inmunomarcadas de la actina
a- músculo liso (promedio \pm SEM) por corte transversal
glomerular (gcs) en 50 glomérulos hilares por animal de ratas no
tratadas y tratadas con CGP 57148B * p < 0.05.
Figura 4: Cuantificación de colágeno tipo IV
evaluado por área fraccional (promedio \pm SD) del glomérulo
que se inmunomarca. * p < 0.05 contra ratas no tratadas.
Esto se puede mostrar mediante la estabilización
de modelos de prueba y especialmente aquellos modelos de prueba
descritos aquí para los Compuestos de invención o en cada caso una
sal farmacéuticamente aceptable de estos, resulta en una prevención
más efectiva o preferiblemente un tratamiento especial de la
nefropatía diabética, pero también de la glomerulonefritis,
pielonefritis crónica o nefropatía IgA. La persona de habilidad en
el oficio pertinente esta completamente capacitada para seleccionar
un relevante modelo de prueba para demostrar las indicaciones
terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente y
mencionados a continuación. La actividad farmacológica, puede por
ejemplo, ser demostrada en un estudio clínico o en el procedimiento
de prueba como esencialmente se describe a continuación.
Ejemplo de la prueba
1
Las ratas macho adultas de cinco semanas de
edad, se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de
pentobarbital sódico y 2/3 del riñón derecho se extrajeron. Una
semana después, la totalidad del riñón izquierdo se extrajo bajo
anestesia similar. Después de dos semanas de crianza, a las 24 horas
la orina se recolecta y el contenido de proteína total y el
contenido de albúmina se determina por el uso de la prueba de
A/G-B (Wako Pure Chemical Co., Ltd.). Sobre la base
de las proteínas urinarias y de la presión sanguínea, las ratas se
dividen en dos grupos (ratas tratadas con vehículo y ratas
tratadas con 1 mg/kg/día, p.o. de un Compuesto de la invención).
Las ratas que experimentaron nefrectomía del riñón izquierdo también
se utilizaron también como imitación de ratas operadas. El
Compuesto de la invención se suspende en goma arábiga y la
suspensión se administra vía oral una vez al día durante ocho
semanas. A la 2nda, 4ta, 6ta y 8ava semana del tratamiento, a las 24
horas la orina se recolecta para la determinación de proteína
urinaria total y albúmina urinaria.
Ejemplo de la prueba
2
Sobre la base de los niveles de glucosa
sanguínea y del contenido de proteína en la orina, las ratas
adiposas Wistar de 11 semanas de edad, se dividen en dos grupos
(ratas tratadas con vehículo y ratas tratadas con dosis de 1
mg/kg/día, p.o. de un Compuesto de la invención. Los controles en
ratas no diabéticas (ratas sin grasa) son también usados. UN
Compuesto de la invención se suspende en goma arábiga y la
suspensión se administra vía oral una vez al día por diez días. A
la 2nda, 4ta, 6ta y 8ava semana del tratamiento, a las 24 horas la
orina se recolecta. La orina se centrifuga a 3,000 rpm y una porción
del sobrenadante es desalinado sobre una columna (Pharmacia PD10).
El contenido de la proteína total urinaria y el contenido de
albúmina se determinan mediante los métodos de Lowry y ELISA,
respectivamente.
La proliferación celular y la acumulación en la
matriz extracelular son características presentadas en enfermedades
progresivas glomerulares en hombres y una causa principal de falla
renal de etapa terminal.
Ejemplo de la prueba
3
La interleucina-10 se ha
mostrado que estimula la proliferación de células mesangiales tanto
in vitro como in vivo (S. J. Chadban, et al.
Lab. Invest. 76(5, 1997, 619-627). La
proliferación de la línea celular mesangial en ratas 1097 (Y.
Kakizaki, et al., Clin. Exp. Immunol. 85(1), 1991,
157-63) se evalúa mediante la absorción de la
3H-timidina. Las células se utilizaron entre los
pasajes 30-40ta. Las células se cultivan en Medio
RPMI 1640 (Gibco, USA) en suero fetal de becerro inactivado con
calor (FCS), solución reguladora HEPES 20 mM, 100 U/ml de
penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina en atmósfera
humidificada al 5% en CO_{2} a 37ºC. Las células mesangiales se
colocan en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos a
baja densidad en RPMI/10% FCS y permitiendo la adherencia durante
toda la noche. Las células subconfluentes son luego se privaron de
nutrientes durante 3 días en RPMI/0.5% FCS. El medio luego se
reemplaza por una solución que contiene 2 Pmol/ml de un Compuesto
de la invención, preparado frescamente disolviendo el Compuesto de
la invención en DMSO y diluyendo esta solución stock 1:10 en
solución salina normal, o en control, más o menos citoquinas
(sistemas R&D). Las células se cultivan posteriormente durante
48 horas y se pulsaron con 3H-timidina por 6 horas
previo a la cosecha. La IL-10
(20-100 ng/ml) se adiciona para seleccionar los
pozos. Los duplicados de 6 pozos se utilizan en todos las pruebas y
las pruebas se repiten de 3 a 5 veces. Se ha observado que la
IL-10 consistentemente promueve la proliferación de
las 1097, comparativamente frente al control (incremento de
25-75%, P<0.01-0.001 vs control).
Si la
N-{5-[4-(4-metil-piperazin-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina
(CGP 57148B) se utiliza como el Compuesto de la invención,este
incremento en la proliferación se inhibe completamente mediante la
adición del Compuesto de la invención.
Ejemplo de la prueba
4
El anticuerpo monoclonal OX-7,
anti-rata Thy-1.1 se utiliza para la
inducción de glomerulonefritis mesangial proliferativa (D. W. Mason
y A. F. Williams, Biochem. J. 187(1),
1980,1-20), los macrófagos se detectaron usando
ED1, antirata CD68 (C. D. Dijkstra et al., Immunology
54(3), 1985, 589-99) los miofibroblastos se
identifican por marcación con 1A4, actina a- músculo liso
anti-humano (Sigma Immunochemicals, St. Louis, MO)
y M744, la anti-BrdU (Dako, Glostrup, Denmark) se
utiliza para identificar las células proliferantes. Un anticuerpo
policlonal de cabra
anti-bovino/anti-humano de colágeno
tipo IV (Southern Biotechnology, Birmingham, AL) se utiliza para
examinar la matriz extracelular.
La nefritis
Anti-Thy-1 se induce en dos grupos
de 8 ratas macho Wistar (150-170 g) por inyección
i.v de 5mg/kg de OX-7 IgG (D. J.
Nikolic-Paterson et al., J. Am. Soc. Nephrol.
7(7), 1996, 1006-14). Iniciando un día
después de la administración del OX-7 IgG, los
animales recibieron diariamente inyecciones i.p. con ya sea CGP
57148B (50 mg/kg) o con el vehículo control (10% DMSO en solución
salina) hasta la muerte en el día 6. 3 horas antes del sacrificio,
a todas las ratas se les dio una inyección i.p de bromodeoxiuridina
50 mg/kg (BrdU) para marcar las células en la fase (S) del ADN
sintético del ciclo celular. Un grupo de 8 ratas normales también
se inyectan con BrdU 3 horas antes del sacrificio.
Las recolecciones de orina de veinticuatro horas
y las muestras de sangre se toman en los días -3 (previo a la
prueba) y en el día 6. La concentración de proteína urinaria se mide
por el método del cloruro de benzetonio (Iwata, J. et al.,
Clin. Chem. 25(7), 1979, 1317-9). Los niveles
de creatinina en suero y orina se miden usando la velocidad de
reacción de Jaffé (Larsen, K., Clin. Chim. Acta 41, 1972,
209-17).
Los tejidos se fijan en formalina estandarizada
e incrustan en parafina. Las secciones del riñón (4 \mum) se
tiñen con Reactivo de Schiff ácido peryódico (PAS). La
cuantificación de los núcleos se desarrolla mediante analizando los
50 glomérulos hilares por animal.
La inmunotinción se desarrolla según lo descrito
por Rumble et al., J. Clin. Invest. 99, 1997,
1016-1027. La doble tinción inmunohistoquímica se
desarrolla en secciones de tejido fijadas en formalina usando una
técnica basada en microondas para prevenir la reactividad cruzada
del anticuerpo (G. H. Tesch, et al., Am. J. Pathol.
151(1), 1997, 141-50).
Las secciones teñidas con otro anticuerpo BrdU o
ED1 se calificaran para ED1+ o BrdU+. El conteo se realiza
utilizando una cuadrícula para medir el área del ovillo glomerular y
se confina el ovillo glomerular y por tanto omitiendo las células
dentro del lumen capilar. Cincuenta glomérulos se califican para
cada animal y las células marcadas expresadas como el promedio
\pm SD por mm^{2}. Adicionalmente, el número de células en
secciones doblemente marcadas también se califican como ED1+BrdU+,
ED1+BrdU- y ED1-BrdU+. Como los podocitos no
proliferan y el conteo endotelial glomerular para < del 3% de
células proliferantes en este modelo de enfermedad las células
proliferantes identificadas como ya sea macrófagos ED1+BrdU+ o
células mesengiales proliferantes como
ED1-BrdU+.
La magnitud de inmunotinción para el colágeno
tipo IV se cuantifica utilizando el análisis computarizado de
imagen asistida según lo descrito previamente (H. A. Lehr et
al., J. Histochem. Cytochem. 45(11), 1997,
1559-65).
La proteinuria se incrementa ligeramente en
animales que reciben el OX-7 IgG comparado con las
ratas control y no es afectado por el tratamiento con CGP 57148B4
(control normal: 2.1 \pm 0.2 mg/24 horas; nefritis
Thy-1 vehículo-tratado: 13.4 \pm
7.2 mg/24 horas, nefritis Thy-1 CGP
57148B-tratada: 16.4 \pm 7.0 mg/24 horas). En la
hipercelularidad mesangial de secciones teñidas-PAS
y el incremento de la matriz mesangial se perciben en los
glomérulos de ratas sin tratar. Estos cambios patológicos no se
observan en las ratas que recibieron el CGP 57148B.
Los animales con nefritis
anti-Thy-1 presentan moderada
hipercelularidad glomerular cuando se comparan con los animales
control, como se evaluó mediante el conteo nuclear y
significantemente se reduce en las ratas tratadas con el CGP 57148B
(Figura 1). La proliferación de células mesangiales (BrdU+ED1-) se
incrementa 5-veces comparado con las ratas control
y significantemente se reduce mediante el tratamiento con el CGP
57148B (Figura 2). De igual manera, el número de células mesengiales
activadas (actina a-músculo liso positiva) también
se incrementa en ratas sin tratar con nefritis
anti-Thy-1 y significantemente se
reduce mediante la administración del CGP 57148B (Figura 3). La
acumulación en la matriz glomerular marcada de colágeno tipo IV
inmunomarcado se presenta en las ratas no tratadas con nefritis
anti-Thy-1 y se reduce
significantemente por la administración del CGP 57148B (Figura
4).
Ejemplo de la prueba
5
La diabetes se induce en las ratas mencionadas
anteriormente mediante inyección de estreptozotocina (STZ, 55
mg/kg). Todos los animales desarrollaron diabetes dentro de 7 días
(glucosa aleatoria > 15 mmol/l) se utilizaron para la siguiente
prueba. Todas las ratas diabéticas recibieron insulina (ultralenta
humana) 2 unidades/día para mantener el peso corporal y evitar la
cetonuria sin euglicaemia conduciendo los niveles de glucosa de
20-25 mM. Se realiza la inyección falsa únicamente
con solución reguladora a las ratas control. Un Compuesto de la
invención, por ejemplo CGP 57148B, se administra por alimentación
forzada a una dosis de 20 mg/kg/día. Aleatoriamente, las ratas
STZ-diabéticas reciben el Compuesto de la invención
o el vehículo. Los grupos de estudio que comprenden 16 ratas cada
uno como sigue: (I) ratas control, sin fármaco, (II) ratas control,
el Compuesto de la invención, (III) ratas
STZ-diabéticas, sin fármaco, (IV) ratas
STZ-diabéticas, el Compuesto de la invención. En
las semanas 0, 1, 4, 8, 12, 24 y 32 se determinan, el peso corporal,
presión sanguínea, glucosa, HbA1c, consumo de agua y consumo de
alimento. La evaluación histológica de los glomérulos y del túbulo
intersticial se lleva a cabo al final del estudio. La estructura
glomerular se evalúa mediante histomorfometria de microscopia
electrónica cuantitativa. Los riñones extraídos de las ratas sen
analizaron por espesor GBM y volumen mesangial fraccional.
Mediante los resultados obtenidos, por ejemplo
por el mejoramiento de los hallazgos patológicos de la
glomerulonefritis mesangial proliferativa, particularmente en el
mejoramiento de la hipercelularidad mesangial y la acumulación en
la matriz, se demuestra que los Compuestos de la invención pueden
ser usados para prevenir o preferiblemente para tratar en especial
la nefropatía diabética, pero también la glomerulonefritis,
pielonefritis crónica o nefropatía IgA.
Se da preferencia a los Compuestos de la
invención de la fórmula I en donde uno o dos de los radicales
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno nitro o
un radical de la fórmula II
en donde
- R_{9}
- es hidrógeno o un alquilo inferior,
- X
- es oxo, tio, imino, N-alquil-imino inferior, hidroximino o O- alquil-hidroximino inferior,
- Y
- es oxígeno o el grupo NH,
- n
- es 0 o 1 y
- R_{10}
- es un radical alifático que contiene al menos 5 átomos de carbono o un radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático- alifático, heterocíclico o heterocíclico-alifático,
- \quad
- y los radicales restantes R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquil inferior, que es no sustituido o sustituido por un amino libre o alquilado, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil o por un morfolinil, o alcanoil inferior, trifluorometil, hidroxi libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado, y los sustituyentes restantes son según lo definido anteriormente.
Se da preferencia especialmente a los Compuestos
de la invención de la fórmula I en donde
- R_{1}
- es piridil o N-oxido-piridil cada uno de los cuales se une a un átomo de carbono,
R_{2} y R_{3} son cada uno
hidrógeno,
- R_{4}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R_{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometil,
- R_{6}
- es hidrógeno,
- R_{7}
- es nitro, alcoxi inferior fluoro-sustituido o un radical de la fórmula II en donde
- R_{9}
- es hidrógeno,
- X
- es oxo,
- n
- es 0 y
- \quad
- R_{10} es piridil unido a un átomo de carbono, el fenil que es no sustituido o sustituido por un halógeno, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquil inferior o por el 4-metil<piperazinil-metil, o alquil C_{5}-C_{7}, tienil, 2-naftil o ciclohexil, y
- R_{8}
- es hidrógeno.
Se da especial preferencia a los Compuestos de
la invención de la fórmula I en donde al menos uno de los
radicales R_{4} y R_{8} es alquil inferior, y los sustituyentes
restantes son según lo definido anteriormente.
Se da preferencia sobre todo a los Compuestos de
la invención de la fórmula I en donde
- R_{1}
- es piridil unido a un átomo de carbono,
R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}
y R_{8} son cada uno
hidrógeno,
- R_{4}
- es un aquil inferior,
- R_{7}
- un radical de la fórmula II en donde
- R_{9}
- es hidrógeno,
- X
- es oxo,
- n
- es 0 y
- R_{10}
- es el 4-metil-piperazinil-metil.
Se da preferencia especialmente sobre todo al
Compuesto de la invención de la fórmula I que es el CGP 57148B
{N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina}.
Muy preferiblemente un Compuesto de la invención
se utiliza en forma de su sal monomesilato.
Los Compuestos de la invención de la fórmula I
son genéricamente y específicamente revelados en las aplicaciones
de las patentes EP 0 564 409 A1 y WO 99/03854, en particular en las
reivindicaciones del compuesto y de los productos finales de los
ejemplos de trabajo, el contenido de los productos finales, las
preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan
por este medio en la presente aplicación mediante referencia a estas
publicaciones. Se abarcan de la misma manera los correspondientes
estereoisómeros así como también los correspondientes polimorfos,
por ejemplo las modificaciones cristalinas, los cuales se revelan
en esta.
En EP 0 564 409 A1 los Compuestos de la
invención de la fórmula I se describen que son útiles para la
terapia del cáncer, trombosis, psoriasis, fibrosis,
dermatoesclerosis y aterosclerosis. De acuerdo con la presente
invención, se ha encontrado ahora que los Compuestos de la invención
sorprendentemente tienen un efecto benéfico en la nefropatía
diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica y nefropatía
IgA.
En una modalidad preferida de la invención los
Compuestos de la invención se utilizan en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética,
glomerulonefritis, pielonefritis crónica o nefropatía IgA., cuyo
uso está acompañado de una reducción en los efectos adversos
comparado con otros medicamentos para el tratamiento de la
nefropatía diabética, glomerulonefritis, pielonefritis crónica o
nefropatía IgA., los cuales se conocen en el oficio.
Preferiblemente, los Compuestos de la invención
se utilizan en la elaboración de un medicamento para el tratamiento
de la nefropatía diabética
En una modalidad preferida de la invención, la
administración del medicamento comprende un Compuesto de la
invención realiza una reducción de la hipercelularidad glomerular,
en la proliferación de células mesangiales o del número de células
mesangiales activadas, comparado con la cantidad de hipercelularidad
glomerular, proliferación de células mesengiales o el número de
células mesengiales activadas en animales de sangre caliente en uno
de los sistemas de prueba descritos aquí o, preferiblemente, en
humanos que padecen una enfermedad glomerular progresiva.
En otra modalidad preferida de la invención, la
administración del medicamento comprende un Compuesto de la
invención realiza una reducción de la acumulación glomerular de la
matriz de colágeno tipo IV inmunomarcado comparado con la cantidad
de la acumulación glomerular de la matriz en animales de sangre
caliente con un incremento en la acumulación glomerular de la
matriz de colágeno tipo IV inmunomarcado en uno de los sistemas
de prueba descritos aquí, por ejemplo ratas con nefritis
anti-Thy-1, o, preferiblemente, en
humanos que padecen una enfermedad glomerular progresiva.
El termino "método de tratamiento" usado
aquí se relaciona especialmente también con un método para la
prevención de enfermedades mencionadas aquí, i.e. la administración
profiláctica de una composición farmacéutica que comprenda un
Compuesto de la invención en pacientes sanos para prevenir el
comienzo de las enfermedades mencionadas aquí, especialmente de la
nefropatía diabética.
La presente invención se relaciona también con
una composición farmacéutica para el tratamiento de la
glomerulonefritis, pielonefritis crónica, nefropatía IgA o,
preferiblemente, de nefropatía diabética.
Las composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de la nefropatía diabética, glomerulonefritis,
pielonefritis crónica o nefropatía IgA se abarcan en una cantidad
efectiva de los Compuestos de la invención junto con los
excipientes farmacéuticamente aceptables que son apropiadas para la
administración tópica y enteral, por ejemplo mediante
administración oral o rectal, o parenteral, y pueden ser inorgánicos
u orgánicos, sólidos o líquidos. Para la administración oral se
utilizan especialmente las tabletas o cápsulas de gelatina que
contienen los Compuestos de la invención junto con diluentes, por
ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa
y/o glicerol, y/o lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco,
ácido esteárico o sales de estos, tales como estearato de magnesio
o de calcio, y/o polietilen glicol. Las tabletas pueden también
contener aglutinantes, por ejemplo silicato de aluminio y magnesio,
almidones, tales como el de maíz, de trigo o de arroz, gelatina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona,
y, si se desea, desintegradores, por ejemplo almidones, agar, ácido
algínico o una sal de estos, tales como el alginato sódico, y/o
mezclas efervescentes, o adsorbentes, colorantes, saborizantes y
edulcorantes. Los Compuestos de la invención también pueden ser
usados en forma de composiciones administradas vía parenteral o en
forma de soluciones de infusión. Tales soluciones preferiblemente
son soluciones acuosas isotónicas o suspensiones, las cuales, por
ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden al
menos un Compuesto de la invención solo o acompañado con un
excipiente, por ejemplo manitol, se pueden preparar antes de usar.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden
comprender excipientes, por ejemplo preservantes, estabilizantes,
agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales
reguladoras de la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Las
presentes composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden
comprender otras sustancias farmacológicamente activas, tales como
los antibióticos o compuestos de actividad antidiabética, preparadas
de manera conocida per se, por ejemplo, por medio del
mezclado convencional, granulación, confección, disolución o
procesos de liofilización, y comprende aproximadamente de 1% a
100%, especialmente cerca de 1% a aproximadamente 20%,
del(os) ingrediente(s)
activo(s).
activo(s).
Los Compuestos de la invención pueden, por
ejemplo, ser formulados según lo revelado en los Ejemplos 4 y 6 de
WO 99/03854.
El rango de dosificación de los Compuestos de la
invención que se empleará depende de conocidos factores de la
persona de habilidad en el oficio incluyendo, especies de animales
de sangre caliente, peso corporal y edad, modo de administración,
la sustancia particular para ser empleada y la enfermedad a ser
tratada. A menos que se indique de otra manera aquí, los Compuestos
de la invención preferiblemente se administran de una a cuatro
veces por día. Además, los Compuestos de la invención,especialmente
la
N-{5-[4-(4-metil-piperazin-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina
(CGP 57148B), se administran preferiblemente a animales de sangre
caliente en una rango de dosis de cerca de 1 a 1000 mg, más
preferiblemente de 50 a 500 mg y mucho más preferiblemente de 25 a
250 mg/día, especialmente cuando el animal de sangre caliente es un
ser humano de peso corporal aproximado de
70 kg.
70 kg.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet EP 0564409 A1 [0042] [0043] \bullet
WO 9903854 A [0042] [0051]
\bullet T.W. MEYER; H.G. RENAKE.
Am. J. Physiol., 1988, vol. 254, F856 [0024]
\bullet S. J. CHADBAN et al.
Lab. Invest., 1997, vol. 76 (5),
619-627 [0028]
\bullet Y. KAKIZAKI et al.
Clin. Exp. Immunol., 1991, vol. 85 (1),
157-63 [0028]
\bullet D. W. MASON; A. F.
WILLIAMS. Biochem. J., 1980, vol. 187 (1),
1-20 [0029]
\bullet C. D. DIJKSTRA et al.
Immunology, 1985, vol. 54 (3), 589-99
[0029]
\bullet D. J.
NIKOLIC-PATERSON et al. J. Am. Soc.
Nephrol., 1996, vol. 7 (7), 1006-14
[0029]
\bulletIWATA, J. et al.
Clin. Chem., 1979, vol. 25 (7), 1317-9
[0029]
\bulletLARSEN, K. Clin. Chim.
Acta, 1972, vol. 41, 209-17 [0029]
\bulletRUMBLE et al. J.
Clin. Invest., 1997, vol. 99, 1016-1027
[0030]
\bullet G. H. TESCH et al.
Am. J. Pathol., 1997, vol. 151 (1),
141-50 [0030]
\bullet H. A. LEHR et al. J.
Histochem. Cytochem., 1997, vol. 45 (11),
1559-65 [0031]
Claims (12)
1. Uso de un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF de la fórmula I,
en
donde
R_{1} es 4-pirazinil;
1-metil-1H-pirrolil;
amino- o amino-alquil
C_{1-7}-fenil sustituido, en donde
el grupo amino en cada caso es libre, alquilado o acilado; el 1
H-indolil o el 1H-imidazolil unido a
un anillo de cinco miembros de átomos de carbono; o no sustituido o
alquil C_{1-7}-piridil sustituido
unido a un anillo de un átomo de carbono y no sustituido o
sustituido en el átomo de nitrógeno por un oxígeno;
R_{2} y R_{3} son cada uno
independientemente del otro hidrógeno o alquil
C_{1-7};
uno o dos de los radicales R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno nitro, alcoxi
C_{1-7} fluoro-sustituido o un
radical de la fórmula II
(II),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}R_{10}
en
donde
R_{9} es hidrógeno o alquil
C_{1-7},
X es oxo, tio, imino, N-alquil
C_{1-7}-imino, hidroximino u
O-alquil
C_{1-7}-hidroximino,
Y es oxígeno o el grupo NH,
n es 0 o 1 y
R_{10} es un radical alifático que tiene al
menos 5 átomos de carbono, o un radical aromático,
aromático-alifático, cicloalifático,
cicloalifático-alifático, heterocíclico o
heterocíclico-alifático,
y los radicales restantes R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente de los
otros hidrógeno, alquil C_{1-7} que es no
sustituido o sustituido por un amino libre o alquilado, piperazinil,
piperidinil, pirrolidinil o por un morfolinil, o alcanoil
C_{1-7}, trifluorometil, hidroxi libre,
eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o
carboxi libre o esterificado,
o una sal de dichos compuestos que tenga al
menos un grupo formador de sal, para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un
inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la fórmula I, en
donde uno o dos de los radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}
y R_{8} son nitro o un radical de la fórmula II en donde
R_{9} es hidrógeno o alquil
C_{1-7},
X es oxo, tio, imino, N-alquil
C_{1-7}-imino, hidroximino u
O-alquil
C_{1-7}-hidroximino,
Y es oxígeno o el grupo NH,
n es 0 o 1 y
R_{10} es un radical alifático que tiene al
menos 5 átomos de carbono, o un radical aromático,
aromático-alifático, cicloalifático,
cicloalifático-alifático, heterocíclico o
heterocíclico-alifático,
y los radicales restantes R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente de los
otros hidrógeno, alquil C_{1-7} que es no
sustituido o sustituido por un amino libre o alquilado, piperazinil,
piperidinil, pirrolidinil o por el morfolinil, o alcanoil
C_{1-7}, trifluorometil, hidroxi libre,
eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o
carboxi libre o esterificado,
y los sustituyentes restantes se definen como en
la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos
compuestos que tiene al menos un grupo formador de sal.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2 de un inhibidor tirosina quinasa del receptor
PDGF de la fórmula I, en donde
R_{1} es piridil o
N-oxido-piridil cada uno de los
cuales se une a un átomo de carbono,
R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno,
R_{4} es hidrógeno o alquil
C_{1-7},
R_{5} es hidrógeno, alquil
C_{1-7} o trifluorometil,
R_{6} es hidrógeno,
R_{7} es nitro, alcoxi
C_{1-7} fluoro-sustituido o un
radical de fórmula II donde
- \quad
- R_{9} es hidrógeno,
- \quad
- X es oxo,
- \quad
- n es 0 y
- \quad
- R_{10} es un piridil unido a un átomo de carbono, el fenil que es no sustituido o sustituido por un halógeno, ciano, alcoxi C_{1-7}, carboxi, alquil C_{1-7} o por 4-metil-piperazinil-metil, o alquil C_{5}-C_{7}, tienil, 2-naftil o ciclohexil, y
R_{8} es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto que tenga al menos un grupo formador de sal.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 de un inhibidor tirosina quinasa del receptor
PDGF de la fórmula I, en donde al menos uno de los radicales
R_{4} y R_{8} es alquil C_{1-7}, y los
sustituyentes se definen en la respectiva reivindicación
genérica,
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos
compuestos que tenga al menos un grupo formador de sal.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF de la fórmula I, en donde
R_{1} es piridil unido a un átomo de
carbono,
R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son
cada uno hidrógeno,
R_{4} es un alquil
C_{1-7},
R_{7} un radical de la fórmula II en donde
- \quad
- R_{9} es hidrógeno,
- \quad
- X es oxo,
- \quad
- n es 0 y
- \quad
- R_{10} es 4-metil-piperazinil-metil,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de
un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la fórmula I,
en la cual el inhibidor es la
N-{5-[4-(4-metil-piperazin-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 de un inhibidor tirosina quinasa del receptor
PDGF de la fórmula I, en donde el compuesto se utiliza en forma de
su sal monomesilato.
8. El uso de un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF de la fórmula I,
en
donde
R_{1} es piridil unido a un átomo de
carbono,
R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son
cada uno hidrógeno,
R_{4} es alquil C_{1-7},
R_{7} es un radical de la fórmula II
donde
- \quad
- R_{9} es hidrógeno,
- \quad
- X es oxo,
- \quad
- n es 0 y
- \quad
- R_{10} es 4-metil-piperazinil-metil,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de
la glomerulonefritis, la pielonefritis crónica o la nefropatía
IgA.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 de
un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la fórmula I,
cuyo inhibidor es
N-{5-[4-(4-metil-piperazin-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 8
o 9 de un inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF de la
fórmula I, en donde el inhibidor tirosina quinasa del receptor PDGF
se utiliza en la forma de su sal monomesilato.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8, 9 o 10 de un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF de la fórmula I, en donde la administración del
medicamento produce una reducción en la hipercelularidad
glomerular, de proliferación de células mesangiales o del número de
células mesangiales activadas en animales de sangre caliente que
padecen una enfermedad glomerular progresiva.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8, 9 o 10 de un inhibidor tirosina quinasa del
receptor PDGF de la fórmula I, en donde la administración del
medicamento produce una reducción en la acumulación de la matriz
glomerular de colágeno tipo IV inmunomarcado en animales de sangre
caliente que padecen una enfermedad glomerular progresiva.
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