JP2602735B2 - 抗活性酸素剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生体内で発生する活性酸素を消去する作用
を有する抗活性酸素剤に関する。

従来の技術 従来より、スーパーオキサイド、過酸化水素、ヒドロ
キシラジカル、一重項酸素等の活性酸素は、種々の病
理、病態の原因や進展に関与しているといわれてきた。
例えば生体膜の重要な構成要素であるアラキドン酸等が
活性酸素による攻撃を受けると過酸化脂質等の炎症因子
の産生を誘発したり、生体内で連鎖的に過酸化反応が進
行して、生体膜の機能障害が生じたり、組織障害が惹起
される。

一方、生体は活性酸素を生成する系を有する一方で、
酸化的代謝又は生体防御機構の一つとして、生成された
上記活性酸素を消去（代謝失活）する系をも有してお
り、正常状態では組織障害を招くほどの活性酸素を蓄積
することはない。しかしながら、病理時においては、活
性酸素の生成が促進される一方で、その消去系の機能が
低下する方向にあることが知られている。このため病理
時の臓器、組織等にとり、それらの機能改善又は障害進
展阻止のための治療剤として抗活性酸素剤が有用である
と考えられ、現在、各種の抗活性酸素作用を有する物質
が研究提案されている。その具体例としては、例えばα
−トコフェロール、フェニルブタゾン、Ｄ−ペニシラミ
ン、クロフィブレート等が知られている〔日薬理誌（Fo
lia pharmacol.japon）83,355−362（1984）；炎症vol.
5 No.1,37−40,winter 1985;代謝vol.25,No.9 831−841
（1988）等参照〕が、之等の抗活性酸素作用は尚満足で
きるものではなく、之等に代る新しい抗活性酸素剤の出
現が、当業界で要望されている。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、上記斯界の要望に合致する新しい抗
活性酸素剤を提供することにある。

本発明者らは上記目的より鋭意研究を重ねた結果、本
発明者らが先に研究開発し特許出願した新規なｐ−アミ
ノフェノール誘導体〔特願平１−44728号（国際公開第9
0109985号）〕が、上記目的に合致する極めて優れた抗
活性酸素作用を有することを見い出し、ここに本発明を
完成するに至った。

課題を解決するための手段 即ち、本発明は一般式 〔式中R¹及びR²はそれぞれ独立して水素原子又は低級ア
シル基を示す。Arはピラジン環基、ピラジンＮ−オキシ
ド環基、チアゾール環基、ベンゼン環基、ピリジン環
基、ピリダジン環基、ピリミジン環基又はトリアジン環
基を示す。R³は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子又はカルボキシ低級アルキル基を示す。ま
た、Ａは低級アルキレン基を、Ｂは低級アルキル基をそ
れぞれ示す。〕 で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体及びその塩か
ら選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗活性酸素剤に係わる。

本発明の抗活性酸素剤は、その特有の活性酸素消去作
用を利用して、例えばベーチェット病等の自己免疫疾患
の治療剤として有効であり、また動脈硬化、虚血性心疾
患、脳障害、肝不全、腎不全、白内障、網膜症、各種癌
等の活性酸素の関与する各種疾患の治療剤として有用で
ある。

本明細書において、Arで定義されるピラジンＮ−オキ
シド環基としては、ピラジン１−オキシド−２−イル、
ピラジン１−オキシド−３−イル基を、チアゾール環基
としては２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾ
リル基を、ピリジン環基としては２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル基を、ピリダジン環基としては３
−ピリダジニル、４−ピリダジニル基を、ピリミジン環
基としては２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−
ピリミジニル基を、トリアジン環基としては1,2,4−ト
リアジン−３−イル、1,2,4−トリアジン−５−イル、
1,2,4−トリアジン−６−イル、1,3,5−トリアジン−２
−イル、1,2,3−トリアジン−４−イル、1,2,3−トリア
ジン−５−イル基を各々例示できる。

低級アシル基としてはアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、トリメ
チルアセチル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖状アシル基を例示できる。

低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t
ert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示
できる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としてはエ
トキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチ
ル、３−メトキシカルボニルプロピル、１−メチル−１
−メトキシカルボニルエチル、４−メトキシカルボニル
ブチル、５−メトキシカルボニルペンチル、６−メトキ
シカルボニルヘキシル、１−エトキシカルボニルエチ
ル、ブトキシカルボニルメチル、２−tert−ブトキシカ
ルボニルエチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルメチル基等の炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルアルキル基を
例示できる。

ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としてはカルボキシメチ
ル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、１
−カルボキシ−１−メチルエチル、３−カルボキシプロ
ピル、４−カルボキシブチル、２−カルボキシ−1,1−
ジメチルエチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボ
キシヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状カ
ルボキシアルキル基を例示できる。

低級アルキレン基としてはメチレン、エチレン、トリ
メチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレン、２−
メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、1,1−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

上記一般式（１）で表わされるｐ−アミノフェノール
誘導体は、各種方法により製造でき、その具体例は下記
反応工程式に示す通りである。

〔式中Ar、Ａ及びＢは前記に同じ。R^3aは水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−１に示す方法によれば、公知のベン
ゾキノン誘導体（２）と公知の芳香族アミン誘導体
（３）との縮合反応及びこれに引続く還元反応により、
目的化合物（1a）を製造できる。

上記縮合反応は、例えば四塩化チタン、塩化アルミニ
ウム、塩化第二鉄、塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲン
化物系ルイス酸の存在下に、ベンゾキノン誘導体（２）
と脱酸剤を兼ねた芳香族アミン誘導体（３）とを不活性
有機溶媒中で、室温〜約120℃の温度で反応させて実施
できる。不活性有機溶媒としては例えば1,2−ジクロロ
エタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等を例示で
きる。上記反応には脱酸剤としてピリジン、トリエチル
アミン等の不活性有機塩基を添加使用してもよい。ベン
ゾキノン誘導体（２）に対する芳香族アミン誘導体
（３）の使用割合は通常約１〜10倍モル量、好ましくは
約２〜４倍モル量とするのがよい。尚、四塩化チタンを
利用する上記反応は例えばジャーナル オブ オーガニ
ック ケミストリー〔J.Org.Chem.,32,3246（1967）〕
に記載のワインガルテン（Weingarten）らの方法に準じ
て実施できる。上記で得られる化合物（４）は反応系内
より単離して引続く還元反応に供してもよく、単離せず
引続く反応に供してもよい。

上記に引続く化合物（４）の還元反応は、例えばパラ
ジウム−炭素、白金等の触媒の存在下に水素ガスを用い
て実施でき、かくして目的化合物（1a）を収得できる。
尚、上記還元反応は例えばハイドロサルファイトナトリ
ウム、N,N−ジエチルヒドロキシルアミン、亜鉛と酢酸
等を用いる方法によっても実施できる。

〔式中Ar、Ａ、Ｂ及びR^3aは前記に同じ。R^1a及びR^2aは
同一又は相異なって低級アシル基を示す。〕 反応工程式−２によれば、化合物（４）のＯ−アシル
化反応及びこれに引続く還元反応により、化合物（５）
を経て目的化合物（1b）を製造でき、また化合物（1b）
のＮ−アシル化反応或いは化合物（1a）のN,O−ジアシ
ル化反応により目的化合物（1c）を製造できる。

上式−２に示す化合物（４）のＯ−アシル化反応は、
原料化合物（４）に無溶媒で又は例えばピリジン、ルチ
ジン、コリジン、酢酸等の適当な溶媒中で、無水酢酸、
無水プロピオン酸等の適当な鎖状低級アルカン酸無水物
を、室温〜約120℃の温度で作用させて実施できる。化
合物（４）に対する酸無水物の使用割合は通常約１〜10
倍モル量の範囲から選択され得る。

上記で得られる化合物（５）は、反応系内より単離す
るか又は単離することなく、引続く還元反応に供し得、
該還元反応は前記反応工程式−１に示す還元反応と同条
件下に実施できる。

また化合物（1b）のＮ−アシル化反応及び化合物（1
a）のN,O−ジアシル化反応は、２〜20倍モル量の鎖状低
級アルカン酸無水物を用い上記化合物（４）のＯ−アシ
ル化反応と同条件下に実施でき、かくして目的化合物
（1c）を収得できる。

〔式中Ar、Ａ、Ｂ及びR²は前記に同じ。R^3bは低級アル
キル基を示し、Ｅは低級アルキレン基を示す。〕 上記式−３に示す加水分解反応は、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等の
適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、化合物（1
d）に対して約２〜20倍モル量の水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を、０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは
０℃〜室温付近の温度条件で作用させて実施でき、該反
応により目的明化合物（1e）を収得できる。

前記各反応工程式に示す反応により得られる目的化合
物は、慣用の分離手段、例えば溶媒抽出法、再結晶法、
カラムクロマトグラフイー等により容易に単離精製でき
る。

かくして得られる一般式（１）の目的化合物は、これ
に常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させて医学的
に許容される酸付加塩とでき、本発明ではかかる酸付加
塩をも有効成分として利用できる。該酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸等の有機酸を例示できる。更に上記式（１）
の化合物中には、常法に従い塩基性化合物を反応させて
医学的に許容される塩とできるものも存在し、かかる塩
も本発明に有効成分として利用できる。該塩には、アル
カリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩等や銅塩等のその他の金属塩類が包含され
る。

本発明抗活性酸素剤は、一般的な医薬製剤の形態で用
いられる。該医薬製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤、賦形剤等を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態を適宜選択でき、その代表的なものと
しては、錠剤、丸剤、散財、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等を例示できる。錠剤の形態に成型するに際して
は、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、リン酸カルシウム、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブド
ウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の
界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプ
ン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーテイング錠或は二重錠、多層錠等とす
ることができる。丸剤の形態に成型するに際しては、担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成型するに際しては、担体として例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセラ
イド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い、本発明
の抗活性酸素剤有効成分化合物と上記例示の各種担体と
を混合し、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル等
に充填して調整できる。注射剤は殺菌され且つ血液と等
張であるのが好ましく、液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤
形態に成型するに際しては、希釈剤として例えば水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類等を使用できる。尚この場合等張性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬
製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩
衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に本発明医薬製
剤中には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。ペースト、
クリーム及びゲルの形態に成型するに際しては、希釈剤
として例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の
化合物及び／又はその塩の量め、特に限定されず広範囲
から適宜選択されるが、通常全組成物中１〜70重量％と
するのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等に応じた方法で投与できる。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤等は経口投与
される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通
常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。
坐剤の場合は直腸内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される
が、通常高成分化合物の量が１日当り体重1kg当り約0.5
〜500mgとなる量とするのがよく、該製剤は１日に２〜
４回に分けて投与することができる。

実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明の抗
活性酸素剤有効成分化合物の製造のための原料化合物の
製造例（参考例）、有効成分化合物の製造例及び本発明
抗活性酸素剤の製剤例を挙げ、次いで薬理試験例を挙げ
る。

参考例 １ ２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル）−1,4−ベンゾキノンの製造 ２−（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフェノ
ール400g、40％グリオキサール溶液360g及び36％塩酸20
mlを酢酸1600mlに溶解し、攪拌しながら120℃で４時間
加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、一夜放置して
得られた固体をジエチルエーテルで洗い、７−（1,1−
ジメチルエチル）−５−メトキシ−２（3H）−ベンゾフ
ラノン105gを淡赤色固体として得た。

上記液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。かくして得られた粗生成物
を、ジエチルエーテル−ヘキサン（1:1）から結晶化さ
せ、更に７−（1,1−ジメチルエーテル）−５−メトキ
シ−２（3H）−ベンゾフラノン90gを淡赤色結晶として
得た。

融点:117〜118℃¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.37（s,9H）、3.69（s,2H） 3.79（s,3H） 6.68（d,J＝2.6Hz,1H） 6.79（d,J＝2.6Hz,1H） 60％水素化ナトリウム60.7gをN,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF）400mlに懸濁させ、これに50℃以下で７−
（1,1−ジメチルエチル）−５−メトキシ−２（3H）−
ベンゾフラノン160gのDMF1000ml溶液を滴下し、30分間
攪拌した。次にヨードメタン230gのDMF100ml溶液を加
え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝1:10）で精製し、更に冷ヘキサンで洗い、3,3−
ジメチル−７−（1,1−ジメチルエチル）−５−メトキ
シ−２（3H）−ベンゾフラノン104gを淡黄色固体として
得た。

融点:63.5〜64.5℃¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.39（s,9H）、1.49（s,6H） 3.81（s,3H） 6.59（d,J＝2.6Hz,1H） 6.77（d,J＝2.6Hz,1H） 水素化アルミニウムリチウム18gをジエチルエーテル5
00mlに懸濁させ、室温で攪拌しながら、これに3,3−ジ
メチル−７−（1,1−ジメチルエチル）−５−メトキシ
−２（3H）−ベンゾフラノン104gのジエチルエーテル溶
液400mlを１時間を要して加え、更に室温で１時間攪拌
した。反応混合物を氷浴で冷却しながら酢酸エチル60m
l、水100ml、10％塩酸900mlを順次加え、分液した。水
層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウで乾燥後、濃縮した。得られた
粗生成物をヘキサンから結晶化して、２−（1,1−ジメ
チルエチル）−６−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル）−４−メトキシフェノール100gを無色結晶とし
て得た。

融点:102.5〜103.5℃¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.42（s,9H）、1.44（s,6H） 2.56（t,J＝4.3Hz,1H） 3.77（s,3H） 3.80（d,J＝4.3Hz,2H） 6.71（d,J＝3.0Hz,1H） 6.81（d,J＝3.0Hz,1H） 8.74（s,1H） ２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメチル
−２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェノール55
gをアセトニトリル275mlと水165mlとの混合液に溶解
し、氷浴で冷却しながら、硝酸二セリウムアンモニウム
297gの50％アセトニトリル水溶液440mlを10分間を要し
て加えた。反応混合物を30分攪拌後、水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をヘ
キサンから結晶化して、目的化合物49gを黄色結晶とし
て得た。

融点:92〜94℃¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.26（s,6H）、1.28（s,9H） 1.81（t,J＝5.6Hz,1H） 3.80（t,J＝5.6Hz,2H） 6.53（d,J＝2.6Hz,1H） 6.58（d,J＝2.6Hz,1H） 製造例 １ ２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル）−４−ピラジニルアミノフェノ
ール［化合物１］の製造 工 程 １ ピリジン13.4gをジクロロエタン800mlに溶解し、これ
に四塩化チタン8.1gを加え、15分間加熱還流した。次い
で２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメチル
−２−ヒドロキシエチル）−1,4−ベンゾキノン10.0g及
びアミノピラジン12.1gを加え、15分間で85℃で加熱攪
拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライトを通して
過し、不溶物をクロロホルムで洗浄した。液を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝6:1→3:1）で精製
して、２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメ
チル−２−ヒドロキシエチル）−４−ピラジニルイミノ
−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン［化合物1a］8.3
gを淡赤色固体として得た。

また、２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジ
メチル−２−ヒドロキシエチル）−1,4−ベンゾキノン
3.7gを回収した。

得られた化合物の構造及び物性（融点及び¹H−NMR
値）を第１表に示す。

工 程 ２ 化合物1a 2.5gを酢酸エチル450mlに溶解させ、これに
触媒として10％パラジウム−炭素0.30gを加え、容器内
を水素ガスで置換後、室温で攪拌した。水素180mlを消
費後、セライト過して触媒を去し、酢酸エチルで洗
浄後、液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチ
ルエーテルで洗浄して、目的化合物2.3gを無色固体とし
て得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製造例 ２〜11 化合物２〜化合物11の製造 製造例１の工程１と同様にして、２−（1,1−ジメチ
ルエチル）−６−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエ
チル）−1,4−ベンゾキノンと、３−アミノピラジン１
−オキシド、２−アミノチアゾール、２−アミノ−４−
メチルチアゾール、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エ
チル、アニリン、４−フルオロアニリン、３−アミノピ
リジン、３−アミノ−６−メトキシピリダジン、２−ア
ミノピリミジン及び３−アミノ−1,2,4−トリアジンか
ら選ばれた各化合物とから、目的とする化合物［化合物
2a〜化合物11a］をそれぞれ製造した。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

また、上記で得られた各化合物から、製造例１の工程
２と同様にして、目的化合物［化合物２〜化合物11］を
製造した。

これらの構造及び物性を第２表に示す。

製造例12 ２−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−６−
（1,1−ジメチルエチル）−４−ピラジニルアミノフェ
ノール［化合物12］の製造 工 程 １ 化合物1a（製造例１の工程１で製造したもの）2.2g、
無水酢酸1.7ml及びピリジン50mlの混合物を室温で８時
間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサ
ン＝1:3→1:2）で精製して、２−（２−アセトキシ−1,
1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメチルエチル）−
４−ピラジニルイミノ−2,5−シクロヘキサジエン−１
−オン［化合物12a］1.6gを赤色油状物として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

工 程 ２ 製造例１の工程２と同様にして、化合物12aを、パラ
ジウム−炭素の存在下で水素化して、目的化合物を得
た。

該化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製造例13 ２−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−６−
（1,1−ジメチルエチル）−４−（２−チアゾリルアミ
ノ）フェノール［化合物13］の製造 工 程 １ 製造例12の工程２と同様にして、化合物3a（製造例３
の工程１で製造したもの）と無水酢酸とから、目的化合
物［化合物13a］を製造した。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

工 程 ２ 化合物13a 1.3gをTHF50mlに溶解させ、これにハイド
ロサルファイトナトリウム6.5gの水150ml溶液を加え、
室温で10分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル−ヘキサ
ンで洗い、目的化合物1.0gを無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製造例14 ２−（２−アセトキシ1,1−ジメチルエチル）−６−
（1,1−ジメチルエチル）−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（２−チアゾリル）アミノ］フェノール［化合物14］の
製造 化合物13（製造例13で製造したもの）0.50gと無水酢
酸6mlとの混合物を100℃で１時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘ
キサン＝1:2）で精製して、目的化合物0.50gを無色固体
として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製造例15 ２−［３−（1,1−ジメチルエチル）−５−（1,1−ジメ
チル−２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ルアミノ］−４−チアゾール酢酸［化合物15］の製造 化合物５（製造例５で製造したもの）3.2gをTHF40ml
とエタノール80mlとの混合液に溶解させ、室温でハイド
ロサルファイトナトリウム5gの水50ml溶液、次いで2N水
酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、１時間攪拌した。反
応混合物を氷冷し、1N塩酸50mlを加え、塩化メチレンで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、約０℃で濃縮した。得られた粗生成物を
塩化メチレンから結晶化し、更にジエチルエーテルで洗
い、目的化合物0.80gを無色結晶として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製剤例 １ ２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル）−４−ピラジニルアミノフェノ
ール 100g 結晶性セルロース（「アビセルpH101、旭化成（株）
製） 40g コンスターチ 30gステアリン酸マグネシウム 2g 全 量 172g ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「TC−５」、信
越化学工業（株）製） 8.0g ポリエチレングリコール6000 2.4g 色素 0.6g 二酸化チタン 4.0g水 85.0g 全 量 100 g ２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（1,1−ジメチル
−２−ヒドロキシエチル）−４−ピラジニルアミノフェ
ノール、結晶性セルロース、コンスターチ及イステアリ
ン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R8mmのキネで打錠
する。得られた錠剤をTC−５、ポリエチレングリコール
6000、色素、二酸化チタン及び水からなるフィルムコー
ティング剤で被覆し、上記組成のフィルムコーティング
錠を製造した。

薬理試験 Ｉ 「過酸化脂質生成抑制試験」 嶋本らの方法〔嶋本典夫他：フリーラジカルの臨床、
vol.1,91−95（1987）〕に従い、雄性ウイスターラット
（体重221〜365g）をエーテル麻酔下に脱血後、脳を摘
出した。脳組織を氷冷下にリン酸緩衝液（pH7.4）中で
ホモジネートし、5w/v％ホモジネートを37℃で１時間イ
ンキュベートし、自動酸化により生成した脂質過酸化物
をオーカワらの方法〔Ohkawa,H.et al.,Anal.Biochem.,
95,351−358（1979）〕に従い、チオバルビツール酸（T
BA）法により測定した。

前記各参考例で得られた化合物［前記第２表の化合物
番号にて表示する］及び対照としての下記化合物を被検
試料として、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して
最終濃度２％で用いた。

〈対照試料〉 BHA…ブチルヒドロキシアニソール（東京化成（株）
製） BHT…ブチルヒドロキシトルエン（東京化成（株）
製） 過酸化脂質生成抑制作用は、TBA反応生成物質につい
て、溶媒添加群と比較して％抑制率として表わし、各被
検試料のIC₅₀値及びBHAのIC₅₀値を基準（１）とした相
対値をもって表わした。

得られた結果を第１表に示す。

薬理試験 II 「1,1−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）
還元作用試験」 ブロイスらの方法〔Brois,M.S.,Nature 181,1199−12
00（1958）〕に従い、0.1mM DPPHのエタノール溶液3ml
に、エタノールに溶解した各被検試料（薬理試験Ｉと同
一記号にて表示）の0.5ml溶液（但しCCAは蒸留水に、CF
は10％DMSOに溶解した）を添加し、20分後に510nmにお
ける吸光度を測定して、各供試試料のDPPH還元作用を比
較検討した。

この還元作用は吸光度の現象をDPPHラジカルの消去活
性の指標として、DPPHラジカル消去活性のIC₅₀値及びBH
AのIC₅₀値を基準（１）とした時の相対値をもって表わ
した。

結果を下記第２表に示す。

以上の結果から明らかな通り、本発明有効成分化合物
は、抗活性酸素剤として極めて優れた効果を奏するもの
であることが判る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＬ 31/495 ＡＢＮ 31/495 ＡＢＮ 31/50 ＡＢＸ 31/50 ＡＢＸ 31/505 ＡＣＳ 31/505 ＡＣＳ

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中R¹及びR²はそれぞれ独立して水素原子又は低級ア
   シル基を示す。Arはピラジン環基、ピラジンＮ−オキシ
   ド環基、チアゾール環基、ベンゼン環基、ピリジン環
   基、ピリダジン環基、ピリミジン環基又はトリアジン環
   基を示す。R³は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子又はカルボキシ低級アルキル基を示す。また
   Ａは低級アルキレン基を、Ｂは低級アルキル基をそれぞ
   れ示す。〕 で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体及びその塩か
   ら選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする抗活性酸素剤。