DE60129934T2

DE60129934T2 - Verwendung von pdgf-rezeptor tyrosin kinase inhibitoren zur behandlung von diabetischer nephropathie

Info

Publication number: DE60129934T2
Application number: DE60129934T
Authority: DE
Inventors: Robert Charles Canterbury ATKINS; Steven James Blackrock Chadban; Mark Emmanuel Kew COOPER; Richard Ernest West St. Kilda Gilbert; Prudence Ann Canterbury Hill; Darren James Chirnside Village Kelly; David John Pearcedale Nikolic-Paterson
Original assignee: Atkins Robert Canterbury; NIKOLIC PATERSON DAVID JOHN; University of Melbourne; Southern Health; Novartis AG
Current assignee: Atkins Robert Canterbury; NIKOLIC PATERSON DAVID JOHN; University of Melbourne; Southern Health; Novartis AG
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2021-03-02
Also published as: EP1259242B1; ATE369860T1; US20030186977A1; WO2001064200A2; AU4832401A; CA2401812A1; EP1259242A2; AU2001248324B2; PT1259242E; ES2291306T3; HK1052864A1; US7087608B2; JP2003525240A; CA2401812C; WO2001064200A3; DE60129934D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung von Inhibitoren für PDGF Rezeptortyrosinkinase, insbesondere auf N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate der Formel I, worin die Symbole und Substituenten die im Folgenden angegebenen Bedeutungen haben, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, wobei diese Verbindungsgruppe im Folgenden kollektiv als die erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet wird, zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung für die Behandlung diabetischer Nephropathie.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren für PDGF Rezeptortyrosinkinase zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung diabetischer Nephropathie.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine neue Verwendung von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten der Formel I
worin
R₁ steht für 4-Pyrazinyl, 1-Methyl-1H-pyrrolyl, Amino- oder Amino-niederalkyl-substituiertes-Phenyl, wobei die Aminogruppe jeweils frei, alkyliert oder acyliert ist, für 1H-Indolyl oder 1H-Imidazolyl, welche an ein fünfgliedriges Ringkohlenstoffatom gebunden sind, oder für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist an einem Ringkohlenstoffatom und unsubstituiert ist oder substituiert ist am Stickstoffatom durch Sauerstoff,
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
einer oder zwei der Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils stehen für Nitro, durch Fluor substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel II -N(R₉)-C(=X)-(Y)_n-R₁₀ (II),worin
R₉ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
X für Oxo, Thio, Imino, N-Niederalkylimino, Hydroximino oder O-Niederalkylhydroxyimino steht,
Y für Sauerstoff oder die Gruppe NH steht,
n für 0 oder 1 steht und
R₁₀ steht für einen aliphatischen Rest mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen oder für einen aromatischen, aromatischen-aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischen-aliphatischen Rest,
und die verbleibenden Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch freies Amino oder alkyliertes Amino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl, oder für Niederalkanoyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino oder freies oder verestertes Carboxy,
oder der ein Salz einer solchen Verbindung ist, die wenigstens eine salzbildende Gruppe aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung diabetischer Nephropathie.
1-Methyl-1H-pyrrolyl ist vorzugsweise 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl oder 1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl.
Amino- oder Amino-niederalkyl-substituiertes-phenyl R₁, worin die Aminogruppe jeweils freies, alkyliertes oder acyliertes Phenyl, das an jeder gewünschten Position (ortho, meta oder para) substituiert ist, und worin eine Alkylaminogruppe vorzugsweise Mononiederalkylamino oder Diniederalkylamino ist, wie beispielsweise Dimethylamino, und der Niederalkylrest von Aminoniederalkyl vorzugsweise für lineares C₁-C₃-Alkyl steht, insbesondere für Methyl oder Ethyl.
1H-Indolyl, das an ein Kohlenstoffatom des fünfgliedrigen Rings gebunden ist, ist 1H-Indol-2-yl oder 1H-Indol-3-yl.
Unsubstituiertes oder durch Niederalkyl substituiertes Pyridyl, das an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, ist Niederalkyl-substituiertes oder vorzugsweise unsubstituiertes 2-, 4- oder vorzugsweise 3-Pyridyl, beispielsweise 3-Pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl oder 4-Methyl-3-pyridyl. Pyridyl, das am Stickstoffatom durch Sauerstoff substituiert ist, ist ein von Pyridin-N-oxid abgeleiteter Rest, nämlich N-Oxidopyridyl.
Durch Fluor substituiertes Niederalkoxy ist ein Niederalkoxy, das wenigstens einen aber vorzugsweise mehrere Fluorsubstituenten aufweist, insbesondere Trifluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
Steht X für Oxo, Thio, Imino, N-Niederalkylimino, Hydroximino oder O-Niederalkylhydroximino, dann ist die Gruppe C=X in der oben angegebenen Reihenfolge einer der Reste C=O, C=S, C=N-H, C=N-Niederalkyl, C=N-OH oder C=N-O-Niederalkyl, wobei X vorzugsweise für Oxo steht.
Der Index n ist vorzugsweise 0, so dass die Gruppe Y nicht vorhanden ist.
Der Substituent Y ist, falls vorhanden, vorzugsweise die Gruppe NH.
Unter der Bezeichnung nieder werden hierin Reste verstanden, die einschließlich bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, nämlich vorzugsweise einschließlich bis 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkylreste R₁, R₂, R₃ und R₉ sind vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Ein aliphatischer Rest R₁₀, der wenigstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, hat vorzugsweise nicht mehr als 22 Kohlenstoffatome, allgemein nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome, und ist ein substituierter oder vorzugsweise unsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein substituiertes oder vorzugsweise unsubstituiertes Alkinyl, Alkenyl oder vorzugsweise Alkyl, wie C₅-C₇-Alkyl, beispielsweise n-Pentyl. Ein aromatischer Rest R₁₀ hat bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Naphthyl, wie insbesondere 2-Naphthyl, oder vorzugsweise Phenyl, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind aus Cyano, unsubstituiertem oder durch Hydroxyamino oder 4-Methylpiperazinyl substituiertem Niederalkyl, wie insbesondere Methyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino und freies oder verestertes Carboxy. In einem aromatischen-aliphatischen Rest R₁₀ entspricht der aromatische Bestandteil der oben angegebenen Definition und steht der aliphatische Anteil vorzugsweise für Niederalkyl, insbesondere für C₁-C₂-Alkyl, welches substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert ist, beispielsweise durch Benzyl. Ein cycloaliphatischer Rest R₁₀ hat speziell bis zu 30, insbesondere bis zu 20, und ganz besonders bis zu 10 Kohlen stoffatome, ist monocyclisch oder polycyclisch und ist substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert, beispielsweise ein Cycloalkylrest, insbesondere ein 5- oder 6-gliedriger Cycloalkylrest, wie vorzugsweise Cyclohexyl. In einem cycloalphatischen-aliphatischen Rest R₁₀ ist der cycloaliphatische Teil wie oben definiert und steht der aliphatische Teil vorzugsweise für Niederalkyl, insbesondere für C₁-C₂-Alkyl, das substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert ist. Ein heterocyclischer Rest R₁₀ enthält insbesondere bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise ein gesättigter oder ungesättigter monocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, die vorzugsweise ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, insbesondere beispielsweise Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder einem bi- oder tricyclischen Rest, worin beispielsweise einer oder zwei Benzolreste an den erwähnten monocyclischen Rest annelliert (fusioniert) sind. In einem heterocyclischen-alphatischen Rest R₁₀ ist der heterocyclische Teil wie oben definiert und steht der aliphatische Teil vorzugsweise für Niederalkyl, wie insbesondere für C₁-C₂-Alkyl, das substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert ist.
Verethertes Hydroxy ist vorzugsweise Niederalkoxy. Verestertes Hydroxy ist vorzugsweise Hydroxy, das mit einer organischen Carbonsäure verestert ist, wie einer Niederalkancarbonsäure, oder einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Niederalkanoyloxy oder insbesondere Halogen, wie Iod, Brom oder insbesondere Fluor oder Chlor.
Ein alkyliertes Amino ist beispielsweise Niederalkylamino, wie Methylamino, oder Diniederalkylamino, wie Dimethylamino. Ein acyliertes Amino ist beispielsweise Niederalkanoylamino oder Benzoylamino.
Ein verestertes Carboxy ist beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl.
Ein substituierter Phenylrest kann bis zu 5 Substituenten tragen, wie Fluor, ist aber insbesondere im Fall verhältnismäßig großer Substituenten allgemein lediglich durch 1 bis 3 Substituenten substituiert. Beispiele für substituiertes Phenyl, die speziell erwähnt werden können, sind 4-Chlorphenyl, Pentafluorphenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Cyanophenyl und 4-Methylphenyl.
Salzbildende Gruppe in einer Verbindung der Formel I sind Gruppen oder Reste mit basischen oder sauren Eigenschaften. Verbindungen, die wenigstens eine basische Gruppe oder wenigstens einen basischen Rest aufweisen, wie beispielsweise eine freie Aminogruppe, ein Pyrazinylrest oder ein Pyridylrest, können Säureadditionssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, beispielsweise mit aliphatischen Monocarbonsäuren oder Dicarbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Oxalsäure, oder Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, aromatische-aliphatische Carbonsäuren, wie Mandelsäure oder Zimtsäure, heteroaromatische Carbonsäuren, wie Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, aliphatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder 2-Hydroxyethansulfonsäure, oder aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Sind mehrere basische Gruppen vorhanden, dann können auch Monosäureadditionssalze oder Polysäureadditionssalze gebildet werden.
Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen aufweisen, beispielsweise eine freie Carboxygruppe im Rest R₁₀, können Metallsalze oder Ammoniumsalze bilden, wie Salze von Alkalimetallen oder Erdalkali metallen, beispielsweise von Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder Salze von Ammonium mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie tertiäre Monoamine, beispielsweise Triethylamin oder Tri-(2-hydroxyethyl)-amin, oder heterocyclische Basen, wie beispielsweise N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
Verbindungen der Formel I, die sowohl saure als auch basische Gruppen aufweisen, können innere Salze bilden.
Zum Zweck einer Isolierung oder Reinigung und auch im Fall von Verbindungen, die weiter verwendet werden als Zwischenprodukte, ist auch die Verwendung pharmazeutisch inakzeptabler Salze möglich. Für pharmazeutische Zwecke werden aber nur pharmazeutisch akzeptable und nicht toxische Salze verwendet, wobei solche Salze hierin bevorzugt sind.
Diabetische Nephropathie ist gekennzeichnet durch eine persistente Albuminurie (> 300 mg/24 h oder 200 μg/min), wobei diese Krankheit klinisch diagnostiziert werden kann, falls die folgenden weiteren Kriterien erfüllt sind in Anwesenheit einer diabetischen Retinopathie und keine klinischen oder labormäßigen Anzeichen einer Nierenerkrankung oder einer Erkrankung des Harntrakts, außer einer diabetischen Glomerulosklerose. Eine diabetische Nephropathie ist die üblichste Ursache für ein Endstadium eines Nierenversagens in der westlichen Welt.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen, worin die einzelnen Figuren folgendes zeigen:
1 Glomerulozellularität, ermittelt durch die Anzahl an Nuclei (Mittelwert ± SD) pro Glomeruloquerschnitt (gcs) in 50 Hilusglomeruli pro Tier. Eine Glomerulohyperzellularität wird durch CGP 571488 signifikant attenuiert. *p < 0,05.
2 eine Mesangiumzellproliferation, ermittelt durch die Anzahl an BrdU+/ED1 Zellen (Mittelwert ± SEM) pro Glomeruloquerschnitt (gcs) in 50 Hilusglomeruli pro Tier. Eine Mesangiumzellproliferation wird durch CGP 571488 signifikant attenuiert. *p < 0,001.
3 aktivierte Mesangiumzellen, ermittelt durch die Anzahl an immun-angefärbter Zellen eines aglatten Muskelaktins (Mittelwert ± SEM) pro Glomeruloquerschnitt (gcs) in 50 Hilusglomeruli pro Tier aus unbehandelten und mit CGP 571486 behandelten Ratten. *p < 0,05.
4 eine Quantitation eines Collagens vom Typ IV, ermittelt durch die Fraktionsfläche (Mittelwert ± SD) des immun-angeimpften Glomerulus. *p < 0,05 gegen unbehandelte Ratten.
Durch etablierte Testmodelle und insbesondere die hierin beschriebenen Testmodelle kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen oder in jedem Fall ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zu einer wirksameren Prävention oder vorzugsweise Behandlung insbesondere von diabetischer Nephropathie, aber auch von Glomerulonephritis, chronischer Pyelonephritis oder IgA Nephropathie führen. Dem mit der einschlägigen Technik vertrauten Fachmann ist es ohne weiteres möglich, ein relevantes Testmodell zu selektieren, um die oben und im Folgenden angegebenen therapeutischen Indikationen und günstigen Effekte zu belegen. Die pharmakologische Aktivität kann, beispielsweise in einer klinischen Studie oder im Testverfahren, gezeigt werden, wie es im Wesentlichen im Folgenden beschrieben ist.
Testbeispiel 1
Antiproteinurische Wirkung in Ratten mit subtotaler (5/6) Nephrektomie [focales Glomerulosklerosemodell; T.W. Mayer und H.G. Renake, Am. J. Physiolog. 254, F856 (1988)].
Man anästhesiert fünf Wochen alte männliche Ratten durch interperitoneale Injektion von Pentobarbitalnatrium und entfernt diesen Tieren 2/3 der rechten Niere. Eine Woche später wird unter ähnlicher Anästhesie die ganze linke Niere entfernt. Nach zweiwöchigem Brüten wird 24 h Urin gesammelt und der Gesamtgehalt an Protein und Albumin im Urin durch Anwendung des A/G-B Tests (Wako Pure Chemical Co., Ltd.) bestimmt. Auf Basis des Harnproteins und Blutdrucks werden die Ratten dann in zwei Gruppen unterteilt, nämlich in mit einem Vehikel behandelte Ratten und in Ratten, die mit 1 mg/kg/Tag p.o. einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt worden sind. Ratten, die allein einer Nephrektomie der linken Niere unterzogen worden sind, werden auch als scheinoperierte Ratten verwendet. Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Gummi arabicum suspendiert und die Suspension einmal täglich während 8 Wochen verabreicht. In der 2., 4., 6. und 8. Woche der Behandlung wird 24 h Urin gesammelt und einer Bestimmung des Uringesamtproteins und Urinalbumins unterzogen.
Testbeispiel 2:
Antiproteinurische Wirkung in Ratten mit nicht insulinabhängiger Diabetes (NIDD) (Wistar-Fettratten) [H. Ikeda et al., Diabetes 30, 1045 (1981)].
Auf Basis der Blutglucosekonzentration und des Harnproteingehalts werden 11 Wochen alte Wistar-Fettratten in zwei Gruppen aufgeteilt, nämlich einmal in mit einem Vehikel behandelte Ratten und zum anderen Mal mit 1 mg/kg/Tag p.o. einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelte Ratten. Es werden auch nicht diabetische Kontrollratten (magere Ratten) verwendet. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird in Gummi arabicum suspendiert und die Suspension oral einmal täglich während 10 Tagen verabreicht. In der 2., 4., 6. und 8. Woche der Behandlung wird 24 h Urin gesammelt. Der Urin wird bei 3000 U/min zentfugiert wobei ein Teil des Überstands auf einer Säule (Pharmacia PD10) entsalzt wird. Der Gesamtgehalt an Protein und Albumin im Urin wird nach den Verfahren von Lowry und ELISA bestimmt.
Eine Zellproliferation und extrazellulare Matrixakkumulation sind charakteristische Merkmale progressiver glomerularer Krankheiten bei Menschen und eine hauptsächliche Ursache des Endzustands eines Nierenversagens.
Testbeispiel 3
Inhibition einer Proliferation von Mesangiumzellen in vitro
Interleukin-10 stimuliert bekanntlich eine Proliferation von Mesangiumzellen sowohl in vitro als auch in vivo (S.J. Chadban, et al., Lab. Invest. 76(5), 1997, Seiten 619 bis 627). Eine Proliferation der Mesangiumzelllinie 1097 bei Ratten (Y. Kakizaki, et al., Clin. Exp. Immunol. 85(1), 1991, Seiten 157 bis 163) wird anhand einer Aufnahme von 3H-Thymidin beurteilt. Hierzu werden Zellen zwischen der 30. und 40. Passage verwendet. Sodann züchtet man die Zellen in RPMI 1640 Medium (Gibco, USA) mit einem hitzeinaktivierten fötalen Kälberserum (FCS), 20 mm HEPES Puffer, 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin in einer feuchten 5 %igen CO₂ Atmosphäre bei 37 °C. Mesangiumzellen werden unter einer geringen Dichte in flach bödige Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen in RPMI/10% FCS plattiert und über Nacht zum Anhaften stehen gelassen. Die subkonfluenten Zellen werden dann 3 Tage in RPMI/0,5 FCS hungern gelassen. Sodann wird das Medium durch eine Lösung ersetzt, welche 2 μmol/ml einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält und frisch hergestellt ist durch Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung in DMSO und Verdünnung dieser Vorratslösung auf 1:10 in normaler Kochsalzlösung oder einer Kontrolle plus oder minus Cytokinen (R&D Systems). Sodann werden die Zellen weitere 48 h gezüchtet und während 6 h mit 3H-Thymidin pulsiert, bevor man sie erntet. Selektierte Vertiefungen werden mit IL-10 (20 bis 100 ng/ml) versetzt. In allen Tests werden Duplikate von 6 Vertiefungen verwendet, wobei diese Tests 3 bis 4 mal wiederholt werden. Hierbei ist zu beobachten, dass IL-10 konsistent eine Proliferation von 1097 promoviert im Vergleich zu einer Kontrolle (25 bis 75 %ige Erhöhung, P < 0,01 bis 0,001 vs. Kontrolle). Wird als die erfindungsgemäße Verbindung N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimdinamin (CGP 571488) verwendet, dann wird diese Erhöhung der Proliferation durch die Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindung vollständig inhibiert.
Testbeispiel 4
Mesangium-proliferative Glomerulonephritis, die induziert ist in männlichen Wistar-Ratten mit monoklonalem OX-7, anti-rat-Thy-1.1 Antikörper
Ein monoklonaler OX-7, anit-rat Thy-1.1 Antikörper wird zur Induktion einer Mesangium-proliferativen Glomerulonephritis verwendet (D.W. Mason und A.F. Williams, Biochem. J. 187(1), 1980, Seiten 1 bis 20), Makrophagen werden unter Verwendung von ED1, anti-rat CD68 detektiert (C.D. Dijkstra et al., Immunology 54(3), 1985, Seiten 589 bis 599) und Myofibroblasten werden durch Markierung mit 1A4, anti-human a-glattem Muskelaktin identifiziert (Sigma Immunochemicals, St. Louis, MO) und M744 und wobei anit-BrdU (Dako, Glostrup, Dänemark) zur Identifikation proliferativer Zellen verwendet wird. Zur Prüfung einer extrazellularen Matrix wird ein polyklonaler Ziegen anti-Rind/anti-human Collagen-IV Antikörper (Southern Biotechnologe, Birmingham, AL) verwendet.
Eine Anti-Thy-1 Nephritis wird in zwei Gruppen von 8 männlichen Wistar-Ratten (150 bis 170 g) induziert durch i.v. Injektionen von 5 mg/kg OX-7 IgG (D.J. Nikolic-Paterson et al., J. Am. Soc. Nephrol. 7(7), 1996, Seiten 1006 bis 1014). Beginnend am Tag nach der Verabreichung von OX-7 IgG erhalten die Tiere täglich i.p. Injektionen mit entweder CGP 571486 (50 mg/kg) oder einer Vehikelkontrolle (10% DMSO in Kochsalzlösung), bis sie am 6. Tag getötet werden. 3 h vor der Tötung erhalten alle Ratten eine i.p. Injektion von 50 mg/kg Bromdeoxyuridin (BrdU), um Zellen in der DNA Synthesephase (S) des Zellzyklus zu markieren. Eine Gruppe von 8 normalen Ratten wird vor der Tötung auch mit BrdU 3 injiziert.
24 h Urinsammlungen und Blutproben werden am 3. Tag (vor dem Test) und am 6. Tag gezogen. Die Messung der Harnproteinkonzentration erfolgt nach dem Verfahren mit Benzethoniumchlorid (J. Iwata et al., Clin. Chem. 25(7), 1979, Seiten 1317 bis 1319). Die Kreatininkonzentrationen im Serum und im Harn werden unter Anwendung der Ratereaktion von Jaffé gemessen (K. Larsen, Clin. Chim. Acta 41, 1972, Seiten 209 bis 217).
Gewebe werden in 4 %igem neutralgepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Nierensektionen (4 μm) werden mit periodisch saurem Schiff-Reagens (PAS) angefärbt. Sodann wird eine Quantitation der Nuclei durchgeführt durch Prüfung von 50 Hilusglomeruli pro Tier.
Die Immunanfärbung erfolgt gemäß der Beschreibung von Rumble et al., J. Clin. Invest. 99, 1997, Seiten 1016 bis 1027. Es wird eine doppelte immunhistochemische Anfärbung mit in Formalin fixierten Gewebeschnitten vorgenommen unter Anwendung der auf Mikrowellen beruhenden Technik zwecks Verhinderung einer Antikörperquerreaktivität (G.H. Tesch et al., Am. J. Pathol. 151(1), 1997, Seiten 141 bis 150).
Entweder mit BrdU Antikörper oder ED1 Antikörper angefärbte Schnitte werden einer Auswertung bezüglich ED1+ oder BrdU+ unterzogen. Die Auszählung erfolgt unter Anwendung eines Achsenkreuzes zwecks Messung des Glomerulusbüschels und beschränkt auf den Glomerulusbüschel, wodurch Zellen innerhalb des Kapillarlumens weggelassen werden. Es werden jeweils 50 Glomeruli pro Tier ausgezählt und die markierten Zellen als Mittelwert ± SD pro mm² ausgedrückt. Zusätzlich wird auch die Anzahl an Zellen in doppelmarkierten Sektionen als ED1+BrdU+, ED1+BrdU– und ED1-BrdU+ ausgedrückt. Podozyten proliferieren nicht und das ausgezählte Glomerulusendothel beträgt < 3% der proliferierenden Zellen, so dass bei diesem Krankheitsmodell proliferierende Zellen identifiziert werden entweder als Makrophagen ED1+BrdU+ oder als proliferierende Mesangiumzellen, wie ED1-BrdU+.
Das Ausmaß an Immunanfärbung für das Collagen vom Typ IV wird unter Anwendung einer computerunterstützten Abbildanalyse quantifiziert, wie dies oben bereits beschrieben worden ist (H.A. Lehr et al., J. Histochem. Cytochem. 45(11), 1997, Seiten 1559 bis 1565).
Die Proteinurie ist verglichen mit Kontrollratten bei Tieren leicht erhöht, die OX-7 IgG erhalten, und wird nicht beeinflusst durch eine Behandlung mit CGP 5714864, wie folgende Ergebnisse zeigen: normale Kontrolle: 2,1 ± 0,2 mg/24 h, mit Vehikel behandelte Thy-1 Nephritis: 13,4 ± 7,2 mg/24 h, mit CGP 571488 behandelte Thy-1 Nephritis: 16,4 ± 7,0 mg/24 h. In mit PAS angefärbten Sektionen sind eine Mesangiumhyperzellularität und eine erhöhte Mesangiummatrix in Glomeruli unbehandelter Ratten zu beobachten. Diese pathologischen Veränderungen sind in Ratten, die CGP 571488 erhalten, nicht zu beobachten.
Beschreibung der Figuren
Tiere mit anti-Thy-1 Nephritis entwickeln eine moderate Glomerulushyperzellularität im Vergleich zu Kontrolltieren, wie bestimmt durch die Kernzählung, wobei diese in mit CGP 571488 (1) behandelten Ratten signifikant reduziert ist. Die Mesangiumzellproliferation (BrdU+ED1–) ist im Vergleich zu Kontrollratten um das fünffache erhöht und signifikant reduziert durch Behandlung mit CGP 571488 (2). Ähnlich ist auch die Anzahl aktivierter Mesangiumzellen (a-Glattmuskelaktin – positiv) bei unbehandelten Ratten mit anti-Thy-1 Nephritis erhöht und signifikant reduziert durch Verabreichung von CGP 571488 (3). Bei unbehandelten Ratten mit anti-Thy-1 Nephritis ist eine ausgeprägte Glomerusmatrixakkumulation von immunanfärbbarem Collagen vom Typ IV vorhanden, die durch Verabreichung von CGP 571488 aber signifikant reduziert wird (4).
Testbeispiel 5
Effekt einer erfindungsgemäßen Verbindung auf eine experimentelle diabetische Nephropathie bei Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g
Eine Diabetes wird bei den obigen Ratten durch Injektion von Streptozotocin (STZ, 55 mg/kg) induziert. Alle Tiere, die innerhalb von 7 Tagen Diabetes entwickeln (Zufallsglucose> 15 mmol/l) werden beim folgenden Test verwendet. Alle diabetischen Tiere erhalten Insulin (Humanultralente) in einer Menge von 2 Einheiten pro Tag, um das Körpergewicht aufrechtzuerhalten und eine Ketonurie ohne Euglykämie zu vermeiden, was zu Glucosekonzentrationen von 20 bis 25 mM führt. Kontrollratten werden scheininjiziert mit Puffer allein. Eine erfindungsgemäße Verbindung, beispielsweise CGP 571488, wird über eine Magensonde in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht. STZ-diabetische Ratten werden willkürlich ausgewählt und erhalten die erfindungsgemäße Verbindung oder ein Vehikel. Die Studiengruppen mit jeweils 16 Ratten sind wie folgt: (I) Kontrollratten ohne Wirkstoff, (II) Kontrollratten mit der erfindungsgemäßen Verbindung, (III) STZ-diabetische Ratten ohne Wirkstoff, (IV) STZ-diabetische Ratten mit der erfindungsgemäßen Verbindung. In den Wochen 0, 1, 4, 8, 12, 24 und 32 bestimmt man das Körpergewicht, den Blutdruck, die Glucose, die HbA_1c Wasseraufnahme und die Futteraufnahme. Am Ende der Studie werden histologische Auswertungen der Glomeruli und des Tubulointerstitiums vorgenommen. Die Glomerulostruktur wird durch quantitative mikroskopische Histomorphometrie bestimmt. Die Ratten mit entfernten Nieren werden bezüglich der GBM Dicke und des fraktionalen Mesangiumvolumens analysiert.
Durch die erhaltenen Ergebnisse, beispielsweise durch die Verbesserung des pathologischen Zustands einer mesangialen proliferativen Glomerulonephritis, insbesondere die Verbesserung einer Mesangialhyperzellularitat und einer Matrixakkumulation, wird gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können zur Prävention oder vorzugsweise Behandlung insbesondere von diabetischer Nephropathie, aber auch von Glomerulonephritis, chronischer Pyelonephritis oder IgA Nephropathie.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin
einer oder zwei der Reste R₄, R₅, R₅, R₇ und R₈ jeweils stehen für Nitro oder einen Rest der Formel II, worin
R₉ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
X für Oxo, Thio, Imino, N-Niederalkylimino, Hydroximino oder O-Niederalkylhydroxyimino steht,
Y für Sauerstoff oder die Gruppe NH steht,
n für 0 oder 1 steht und
R₁₀ steht für einen aliphatischen Rest mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen oder für einen aromatischen, aromatischen-aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischen-aliphatischen Rest,
und die verbleibenden Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch freies Amino oder alkyliertes Amino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl, oder für Niederalkanoyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino oder freies oder verestertes Carboxy,
und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I,
worin
R₁ für Pyridyl oder N-Oxidopyridyl steht, das jeweils an ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
R₂ und R₃ jeweils für Wasserstoff stehen,
R₄ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
R₅ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Trifluormethyl steht,
R₆ für Wasserstoff steht,
R₇ für Nitro, durch Fluor substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel II steht, worin
R₉ für Wasserstoff steht,
X für Oxo steht,
n für 0 steht, und
R₁₀ steht für Pyridyl, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkyl oder durch 4-Methylpiperazinylmethyl, oder für C₅-C₇-Alkyl, Thienyl, 2-Naphthyl oder Cyclohexyl, und
R₈ für Wasserstoff steht.
Spezielle Bevorzugung gilt den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R₄ und R₅ für Niederalkyl steht und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind.
Ganz spezielle Bevorzugung gilt den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin
R₁ für Pyridyl steht, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
R₂, R₃, R₅, R₆ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen,
R₄ für Niederalkyl steht,
R₇ für einen Rest der Formel II steht, worin
R₉ für Wasserstoff steht,
X für Oxo steht,
n für 0 steht und
R₁₀ für 4-Methylpiperazinylmethyl steht.
Besonders spezielle Bevorzugung gilt den Verbindungen der Formel I, worin CGP 57148B für N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin steht.
Sehr bevorzugt wird eine erfindungsgemäße Verbindung in Form ihres Monomesylatsalzes verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind generisch und speziell offenbart in EP 0 564 409 A1 und WO 99 003 854 A1 , insbesondere in den Verbindungsansprüchen und den Endprodukten der Ausführungsbeispiele, wobei der Inhalt der Endprodukte, der pharmazeutischen Zusammensetzungen und der Patentansprüche durch die Bezugnahme auf diese Veröffentlichungen hierdurch in das vorliegende Patent eingeführt wird. Umfasst sind davon in ähnlicher Weise auch die entsprechenden Stereoisomere und auch die entsprechenden Polymorphe, beispielsweise Kristallmodifikationen, wie sie hierin offenbart sind.
In EP 0 564 409 A1 wird berichtet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I brauchbar sind zur Therapie von Krebs, Thrombose, Psoriasis, Fibrose, Dermatosklerose und Atherosklerose. Erfindungsgemäß hat sich nun gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend einen günstigen Effekt auf diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, chronische Pyelonephritis und IgA Nephropathie haben.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, chronischer Pyelonephritis oder IgA Nephropathie, wobei diese Anwendung begleitet ist von der Reduktion von Nebeneffekten, im Vergleich zu anderen Arzneimitteln für die Behandlung von diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, chronischer Pyelonephritis oder IgA Nephropathie, die in der Technik bekannt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise verwendet zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von diabetischer Nephropathie.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verabreichung eines eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Arzneimittels, das eine Reduktion einer glomerularen Hyperzellularität, einer mesangialen Zellproliferation oder der Anzahl an aktivierten Mesangialzellen bei Warmblütern in einem der oben beschriebenen Testsysteme oder vorzugsweise bei Menschen bewirkt, die an einer progressiven glomerularen Krankheit leiden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verabreichung eines eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Arzneimittels, das eine Reduktion einer glomerularen Matrixakkumulation von immunanfärbbarem Collagen vom Typ IV bei Warmblütern bewirkt, verglichen mit der Menge an glomerularer Matrixakkumulation, mit einer erhöhten Matrixakkumulation von immunanfärbbarem Collagen vom Typ IV, in einem der hierin beschriebenen Testsysteme, wie beispielsweise bei Ratten mit anti-Thy-1 Nephritis oder vorzugsweise bei Menschen, die an einer progressiven glomerularen Krankheit leiden.
Unter einem Verfahren zur Behandlung wird hierin insbesondere auch ein Verfahren zur Prävention der hierin beschriebenen Krankheiten verstanden, nämlich die prophylaktische Verabreichung einer eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung an gesunde Patienten zwecks Prävention des Ausbruchs der hierin erwähnten Krankheiten, insbesondere von diabetischer Nephropathie.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Glomerulonephritis, chronischer Pyelonephritis, IgA Nephropathie oder vorzugsweise diabetischer Nephropathie.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, chronischer Pyelonephritis oder IgA Nephropathie enthalten eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die geeignet sind für eine topische, enterale, beispielsweise eine orale oder rektale, oder eine parenterale Verabreichung, und die anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. Für eine orale Verabreichung werden insbesondere Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen enthalten mit Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycerin, und/oder Gleitmitteln, beispielsweise Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salzen hiervon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Tabletten können auch enthalten Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, Stärken, wie Maisstärke, Weizenstärke oder Reisstärke, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und gewünschtenfalls Disintegratoren, beispielsweise Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natri umalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorbentien, Farbstoffe, Aromastoffe und Süßungsmittel. Weiter werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in parenteral verabreichbaren Zusammensetzungen oder in der Form von Infusionslösungen verwendet. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, die beispielsweise im Falle lyophilisierter Zusammensetzungen, welche wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung allein oder zusammen mit einem Träger, beispielsweise mit Mannit, enthalten vor ihrer Verwendung hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert sein und/oder Exzipientien, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Solubilisierungsmittel, Salze zur Regulation des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, auch weitere pharmakologisch wirksame Substanzen enthalten, wie Antibiotika oder antidiabetisch wirksame Verbindungen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise Verfahren zur herkömmlichen Vermischung, Granulation, Konfektionierung, Auflösung oder Lyophilisierung, und können etwa 1% bis 100%, insbesondere etwa 1% bis etwa 20%, wirksame Ingredientien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise gemäß der Beschreibung in den Beispielen 4 und 6 von WO 99 003 854 A formuliert werden.
Der anzuwendende Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen ist von Faktoren abhängig, wie sie dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise der Art des Warmblüters sowie dessen Gewicht und Alter, der Art der Verabreichung, insbesondere der anzuwendenden Substanz und der zu behandelnden Krankheit. Sofern hierin nichts anderes gesagt ist, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich verabreicht. Ferner werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere das N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin (CGP 571486), an einen Warmblüter vorzugsweise im Bereich von etwa 1 bis 1000 mg, bevorzugter von 50 bis 500 mg, und am bevorzugtesten von 25 bis 250, mg/Tag verabfolgt, was insbesondere dann gilt, wenn der Warmblüter ein Mensch mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist.

Claims

Verwendung eines Inhibitors für PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die folgende Formel I hat,
worin R₁ steht für 4-Pyrazinyl, 1-Methyl-1H-pyrrolyl, Amino- oder Amino-C₁-C₇-alkyl-substituiertes-phenyl, wobei die Aminogruppe jeweils frei, alkyliert oder acyliert ist, für 1H-Indolyl oder 1H-Imidazolyl, welche an ein fünfgliedriges Ringkohlenstoffatom gebunden sind, oder für Pyridyl, das unsubstituiert oder durch C₁-C₇-Alkyl substituiert ist an einem Ringkohlenstoffatom und unsubstituiert ist oder substituiert ist am Stickstoffatom durch Sauerstoff, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl sind, einer oder zwei der Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils stehen für Nitro, durch Fluor substituiertes C₁-C₇-Alkoxy oder einen Rest der Formel II -N(R₉)-C(=X)-(Y)-R₁₀ (II),worin R₉ für Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl steht, X für Oxo, Thio, Imino, N-C₁-C₇-Alkylimino, Hydroximino oder O-C₁-C₇-Alkylhydroxyimino steht, Y für Sauerstoff oder die Gruppe NH steht, n für 0 oder 1 steht und R₁₀ steht für einen aliphatischen Rest mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen oder für einen aromatischen, aromatischen-aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischen-aliphatischen Rest, und die verbleibenden Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch freies Amino oder alkyliertes Amino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl, oder für C₁-C₇-Alkanoyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino oder freies oder verestertes Carboxy, oder der ein Salz einer solchen Verbindung ist, die wenigstens eine salzbildende Gruppe aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung diabetischer Nephropathie.
Verwendung nach Anspruch 1 eines Inhibitors für PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin einer oder zwei der Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils für Nitro oder einen Rest der Formel II stehen, worin R₉ für Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl steht, X für Oxo, Thio, Imino, N-C₁-C₇-Alkylimino, Hydroximino oder O-C₁-C₇-Alkylhydroximino steht, Y für Sauerstoff oder die Gruppe NH steht, n für 0 oder 1 steht und R₁₀ steht für einen aliphatischen Rest mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen oder für einen aromatischen, aromatischen-aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischen-aliphatischen Rest, und die verbleibenden Reste R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch freies Amino oder alkyliertes Amino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl, oder für C₁-C₇-Alkanoyl, Trifluormethyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, alkyliertes oder acyliertes Amino oder freies oder verestertes Carboxy, und die verbleibenden Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind, oder der ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung ist, die wenigstens eine salzbildende Gruppe aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 eines Inhibitors für PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin R₁ für Pyridyl oder N-Oxidopyridyl steht, das jeweils an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R₂ und R₃ jeweils für Wasserstoff stehen, R₄ für Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl steht, R₅ für Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R₆ für Wasserstoff steht, R₇ für Nitro, durch Fluor substituiertes C₁-C₇-Alkoxy oder einen Rest der Formel II steht, worin R₉ für Wasserstoff steht, X für Oxo steht, n für 0 steht, und R₁₀ steht für Pyridyl, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Cyano, C₁-C₇-Alkoxy, Carboxy, C₁-C₇-Alkyl oder durch 4-Methylpiperazinylmethyl, oder für C₅-C₇-Alkyl, Thienyl, 2-Naphthyl oder Cyclohexyl, und R₆ für Wasserstoff steht, oder der ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung ist, die wenigstens eine salzbildende Gruppe aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 eines Inhibitors für PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin wenigstens einer der Reste R₄ und R₅ für C₁-C₇-Alkyl steht und die verbleibenden Substituenten wie im entsprechenden generischen Anspruch definiert sind, oder der ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung ist, die wenigstens eine salzbildende Gruppe aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 eines Inhibitors für eine PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin R₁ für Pyridyl steht, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R₂, R₃, R₅, R₆ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen, R₄ für C₁-C₇-Alkyl steht, R₇ für einen Rest der Formel II steht, worin R₉ für Wasserstoff steht, X für Oxo steht, n für 0 steht und R₁₀ für 4-Methylpiperazinylmethyl steht, oder das ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.
Verwendung nach Anspruch 1 eines Inhibitors für PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, wobei dieser Inhibitor für N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin steht, oder der ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 eines Inhibitors für eine PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin die Verbindung in der Form ihres Monomesylatsalzes verwendet wird.
Verwendung eines Inhibitors für eine PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die folgende Formel I hat
worin R₁ für Pyridyl steht, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R₂, R₃, R₅, R₆ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen, R₄ für C₁-C₇-Alkyl steht, R₇ für einen Rest der Formel II steht, worin R₉ für Wasserstoff steht, X für Oxo steht, n für 0 steht und R₁₀ für 4-Methylpiperazinylmethyl steht, oder der ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Glomerulonephritis, chronischer Pyelonephritis oder IgA Nephropathie.
Verwendung nach Anspruch 8 eines Inhibitors für eine PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin dieser Inhibitor für N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9 eines Inhibitors für eine PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin der Inhibitor für die PDGF Rezeptortyrosinkinase in der Form seines Monomesylatsalzes verwendet wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8, 9 oder 10 eines Inhibitors für eine PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin die Verabreichung des Arzneimittels eine Reduktion einer glomerularen Hyperzellularität, einer mesangialen Zellproliferation oder der Anzahl an aktivierten Mesangialzellen bei Warmblütern bewirkt, die an einer progressiven glomerularen Krankheit leiden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8, 9 oder 10 eines Inhibitors für eine PDGF Rezeptortyrosinkinase, der die Formel I hat, worin die Verabreichung des Arzneimittels eine Reduktion einer glomerularen Matrixakkumulation von immunanfärbbarem Collagen vom Typ IV bei Warmblütern bewirkt, die an einer progressiven glomerularen Krankheit leiden.