ES2283025T3 - Derivados de glp-1.1. - Google Patents
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Abstract
LOS DERIVADOS DE GLP - 1 Y SUS ANALOGOS TIENEN UN SUSTITUYENTE LIPOFILO CON INTERESANTES PROPIEDADES FARMACOLOGICAS, EN PARTICULAR POSEEN UN PERFIL DE ACCION MAS PROLONGADO QUE EL DEL GLP - 1 (7 - 37).
Description
Derivados de GLP-1.
La presente invención se refiere a derivados
nuevos del péptido 1 tipo glucagón humano (GLP-1),
a los fragmentos derivados del mismo y a los análogos de estos
fragmentos que tienen un perfil de acción prolongado, y a los
métodos para producirlos y utilizarlos.
Los péptidos son muy usados en la práctica
médica, y puesto que pueden ser producidos mediante la tecnología
del ADN recombinante se puede prever que su importancia aumentará
también en los próximos años. Al utilizar los péptidos nativos o
sus análogos para terapias, se ha encontrado por lo general que
tienen un aclaramiento elevado. Un aclaramiento elevado de un
agente terapéutico es un inconveniente en los casos en los que se
desee mantener un nivel elevado en sangre del mismo durante un
periodo temporal prolongado puesto que después serán necesarias
administraciones repetidas. Ejemplos de péptidos con un alto
aclaramiento son: ACTH, factor liberador de corticotropina,
angiotensina, calcitonina, insulina, glucagón, péptido 1 de tipo
glucagón, péptido 2 de tipo glucagón, factor de crecimiento 1 de
tipo insulina, factor de crecimiento 2 de tipo insulina, péptido
gástrico inhibitorio, factor liberador de la hormona del
crecimiento, péptido activador de la adenilatociclasa pituitaria,
secretina, enterogastrina, somatostatina, somatotropina,
somatomedina, hormona paratiroidea, trombopoyetina, eritropoyetina,
factores de liberación hipotalámica, prolactina, hormonas
estimuladoras de la tiroides, endorfinas, enquefalinas,
vasopresina, oxitocina, opiodes y análogos de los mismos,
superóxido-dismutasa, interferón, asparaginasa,
arginasa, arginina desaminasa, adenosina-desaminasa
y ribonucleasa. En algunos casos es posible influir en el perfil de
liberación de los péptidos aplicando las composiciones
farmacéuticas adecuadas, pero este enfoque tiene varias
deficiencias y no es generalmente
aplicable.
aplicable.
Las hormonas que regulan la secreción de
insulina pertenecen al denominado eje enteroinsular, designando un
grupo de hormonas, liberado de la mucosa gastrointestinal en
respuesta a la presencia y absorción de nutrientes en el intestino,
promoviendo una liberación de insulina temprana y potenciada. El
efecto del aumento en la secreción de insulina, el denominado efecto
incretina, es probablemente esencial para una tolerancia a la
glucosa normal. Muchas de las hormonas gastrointestinales,
incluyendo la gastrina y la secretina (la pancreozimina no es
insulinotrópica en el hombre), son insulinotrópicas pero las únicas
que son fisiológicamente importantes, las que son responsables del
efecto incretina, son el polipéptido insulinotrópico
glucosa-dependiente, GIP, y el péptido 1 tipo
glucagón (GLP-1). Por su efecto insulinotrópico,
GIP, aislado en 1973 (1) inmediatamente atrajo un interés
considerable entre los diabetólogos. No obstante, numerosas
investigaciones realizadas durante los años sucesivos claramente
indicaron que una secreción de GIP defectuosa no estaba implicada
en la patogénesis de la diabetes mellitus insulinodependiente
(IDDM) o diabetes mellitus no insulino-dependiente
(NIDDM) (2). Además, como una hormona insulinotrópica, el GIP
resultó ser casi ineficaz en NIDDM (2). La otra hormona incretina,
el GLP-1 es la sustancia insulinotrópica más
potente conocida (3). A diferencia del GIP, es sorprendentemente
eficaz en la estimulación de la secreción de insulina en pacientes
con NIDDM. Además, y en contraste con las otras hormonas
insulinotrópicas (quizás exceptuando la secretina) también inhibe
potentemente la secreción del glucagón. Por estas acciones, tiene
grandes efectos reductores de la glucosa en sangre particularmente
en pacientes con NIDDM.
El GLP-1, un producto del
proglucagón (4), es uno de los elementos más jóvenes de la familia
de péptidos secretina-VIP, pero ya está establecido
como una hormona del intestino importante con función reguladora en
el metabolismo de la glucosa y en la secreción y metabolismo
gastrointestinal (5). El gen del glucagón es procesado de manera
diferente en el páncreas y en el intestino. En el páncreas (9), el
tratamiento conduce a la formación y secreción paralela de 1) el
propio glucagón, ocupando las posiciones 33-61 del
proglucagón (PG); 2) un péptido del N-terminal de 30
aminoácidos (PG (1-30)) frecuentemente llamado
péptido pancreático relacionado con la glicentina, GRPP (10, 11);
3) un hexapéptido correspondiente a PG (64-69); 4)
y, finalmente, el denominado fragmento mayor de proglucagón (PG
(72-158)), donde las dos secuencias de tipo
glucagón están cubiertas (9). El glucagón parece ser el único
producto biológicamente activo. Por el contrario, en la mucosa
intestinal, es el glucagón el que está cubierto por una molécula más
grande, mientras que los dos péptidos de tipo glucagón se forman
por separado (8). Los productos siguientes se forman y segregan de
forma paralela: 1) glicentina, correspondiente a PG
(1-69), con la secuencia del glucagón que ocupa los
residuos Nos. 33-61 (12); 2) GLP-1
(7-36)amida (PG
(78-107))amida (13), no como se creía originalmente
PG (72-107)amida o 108, que es inactiva).
Cantidades pequeñas de GLP-1 (7-37)
C-terminalmente glicina-extendido
pero igualmente bioactivo, (PG (78-108)) se forman
también (14); 3) interviniendo el péptido-2 (PG
(111-122)amida) (15); y 4)
GLP-2 (PG (126-158)) (15, 16). Una
fracción de glicentina se divide adicionalmente en GRPP (PG
(1-30)) y oxintomodulina (PG
(33-69)) (17, 18). De estos péptidos, el
GLP-1, tiene las actividades biológicas más
destacables.
destacables.
Segregándose de forma paralela con
glicentina/enteroglucagón, resulta que muchos de los estudios sobre
la secreción del enteroglucagón (6,7) también se aplican hasta
cierto punto a la secreción del GLP-1, pero el
GLP-1 se metaboliza más rápidamente con un plasma
de vida media en seres humanos de 2 min (19). Las comidas ricas en
carbohidratos o en grasa estimulan la secreción (20), supuestamente
como resultado de la interacción directa de los nutrientes aún no
absorbidos con las microvellosidades de las
L-células de tipo abierto de la mucosa del
intestino. Los mecanismos endocrinos o neurales que promueven la
secreción del GLP-1 pueden existir pero todavía no
han sido demostrados en seres humanos.
La función de la incretina de
GLP-1(29-31) ha sido
claramente ilustrada en experimentos con el antagonista del
receptor de GLP-1, la exendina 9-39,
que reduce espectacularmente el efecto de la incretina suscitado
por la glucosa oral en ratas (21, 22). La hormona interactúa
directamente con las \beta-células por medio del
receptor de GLP-1 (23) que pertenece a la familia
glucagón/VIP/calcitonina de los 7 receptores transmembranas
acoplados a la G-proteína. La importancia del
receptor GLP-1 en la regulación de la secreción de
insulina fue ilustrada en los últimos experimentos donde se efectuó
una ruptura específica del gen receptor de GLP-1 en
ratones. Los animales homozigotos para la ruptura han deteriorado
inmensamente la tolerancia a la glucosa y la hiperglicemia por
ayuno, e incluso los animales heterozigotos fueron intolerantes a
la glucosa (24). El mecanismo de la transducción de señales (25)
principalmente implica la activación de la
adenilato-ciclasa, pero las subidas de Ca^{2+}
intracelular son también esenciales (25, 26). La acción de la
hormona está mejor descrita como un potenciamiento de la liberación
de insulina estimulada por glucosa (25), pero no se conoce el
mecanismo que acopla la estimulación de la glucosa y el
GLP-1. Puede implicar una liberación del calcio
inducida por calcio (26, 27). Como se ha mencionado anteriormente,
la acción insulinotrópica del GLP-1 se conserva en
las \beta-células diabéticas. La relación de
estas últimas con su capacidad para transportar "competencia de
glucosa" hasta las células aisladas secretoras de insulina
(26,28), que responden levemente a la glucosa o
GLP-1 por separado, pero completamente a una
combinación de ambos, tampoco es conocida. Igualmente de manera
importante, no obstante, la hormona también inhibe potentemente la
secreción del glucagón (29). El mecanismo no es conocido, pero
parece ser paracrina, por medio de la insulina limítrofe o células
de la somatostatina (25). También la acción glucagonostática es
glucosa-dependiente, de modo que el efecto
inhibidor disminuye cuando la glucosa en sangre disminuye. Por este
doble efecto, si las concentraciones de GLP-1 en el
plasma aumentan, bien por una secreción aumentada o por infusión
exógena, la proporción molar de insulina a glucagón en la sangre
que alcanza el hígado por medio de la circulación portal aumenta
inmensamente, con lo cual la producción de glucosa hepática
disminuye (30). Como resultado, las concentraciones de glucosa en
sangre disminuyen. Dada la dependencia de la glucosa de las
acciones insulinotrópicas y glucagonostáticas, el efecto de
reducción de glucosa es auto- limitante, y la hormona, en
consecuencia, no provoca hipoglicemia a pesar de la dosis (31). Los
efectos se conservan en pacientes con diabetes mellitus (32), en
quienes las infusiones de dosis ligeramente suprafisiológicas de
GLP-1 pueden normalizar completamente los valores
de glucosa en sangre a pesar de un control metabólico pobre y fallo
secundario a sulfonilurea (33). La importancia del efecto
glucagonostático está ilustrado por el resultado de que
GLP-1 también baja la glucosa en sangre en pacientes
diabéticos tipo 1 sin capacidad de secreción de
\beta-células
residuales (34).
residuales (34).
Además de sus efectos en los islotes
pancreáticos, el GLP-1 tiene acciones potentes en
el tracto gastrointestinal. Infundido en cantidades fisiológicas,
el GLP-1 inhibe potentemente la secreción de ácidos
gástricos inducida por pentagastrina así como inducida por la
comida (35, 36). También inhibe el índice del vaciado gástrico y la
secreción de la enzima pancreática (36). Efectos inhibidores
similares en la secreción gástrica y pancreática y motilidad pueden
ser suscitados en seres humanos tras la perfusión del íleon con
soluciones que contengan carbohidratos o lípidos (37, 38).
Concomitantemente, la secreción de GLP-1 se estimula
inmensamente, y se ha especulado que el GLP-1 puede
ser al menos parcialmente responsable del denominado efecto
"freno ileal" (38). De hecho, estudios recientes sugieren que,
fisiológicamente, los efectos del freno ileal del
GLP-1 pueden ser más importantes que sus efectos en
los islotes pancreáticos. Por tanto, en los estudios de la
respuesta a la dosis el GLP-1 influye en el índice
del vaciado gástrico cuando los índices de infusión son al menos
tan bajos como los requeridos para influir en la secreción en
los
islotes (39).
islotes (39).
El GLP-1 parece tener un efecto
en la ingesta de alimentos. La administración intraventricular del
GLP-1 inhibe profundamente la ingesta de alimentos
en ratas (40, 42). Este efecto parece ser altamente específico. Así,
el GLP-1 extendido de forma
N-terminal (PG 72-107)amida
está inactivo y las dosis apropiadas del antagonista de
GLP-1, la exendina 9-39, anula los
efectos del GLP-1 (41). La administración aguda
periférica del GLP-1 no inhibe de forma aguda la
ingesta de alimentos en ratas (41, 42). No obstante, sigue siendo
posible que el GLP-1 segregado desde las
L-células intestinales pueda también actuar como
una señal de saciedad.
No sólo se conservan los efectos
insulinotrópicos sino también los efectos del GLP-1
en el tracto gastrointestinal en los pacientes diabéticos (43), y
pueden ayudar en la restricción de excursiones de la glucosa
inducida por la comida, pero, de manera más importante, puede
influir también en la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que al
ser administrado por vía intravenosa, continuamente durante una
semana, el GLP-1 a 4 ng/kg/min mejora
espectacularmente el control glicémico en pacientes con DMNI sin
efectos secundarios significantes (44). El péptido está
completamente activo después de la administración subcutánea (45),
pero es rápidamente degradado principalmente debido a la
degradación por las enzimas tipo dipeptidil peptidasa IV (46,
47).
La secuencia de aminoácidos del
GLP-1 está provista i.a. por Schmidt et al.
(Diabetologia 28 704-707 (1985).
Aunque las propiedades farmacológicas interesantes del
GLP-1 (7-37) y los análogos del
mismo han atraído mucho la atención en los últimos años, se sabe muy
poco sobre la estructura de estas moléculas. La estructura
secundaria del GLP-1 en micelas ha sido descrita por
Thorton et al. (Biochemistry 33
3532-3539 (1994)), pero en solución normal, el
GLP-1 se considera una molécula muy flexible. De
manera sorprendente, encontramos que la derivación de esta molécula
relativamente pequeña y muy flexible resultó en compuestos cuyo
perfil plasmático era muy prolongado y además seguía teniendo
actividad retenida.
El GLP-1 y los análogos del
GLP-1 y sus fragmentos son potencialmente útiles
i.a. en el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2. No obstante,
el alto aclaramiento limita la utilidad de estos compuestos, y así
sigue existiendo la necesidad de mejoras en este campo. Por
consiguiente, es un objeto de la presente invención el proporcionar
derivados del GLP-1 y análogos del mismo con un
perfil prolongado de acción con respecto al GLP-1
(7-37). Es otro objeto de la invención el
proporcionar derivados del GLP-1 y análogos de los
mismos con un aclaramiento inferior que el GLP-1
(7-37). Es otro objeto de la invención el
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un
compuesto según la invención y usar un compuesto de la invención
para proporcionar tal composición. También, es un objeto de la
presente invención el proporcionar un método para tratar la
diabetes mellitus insulinodependiente y no insulinodependiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
El GLP-1 humano es un péptido de
37 residuos de aminoácidos originado del preproglucagón que está
sintetizado i.a. en las L-células en el íleon
distal, en el páncreas y en el cerebro. El procesamiento del
preproglucagón para dar
GLP-1(7-36) amida,
GLP-1(7-37) y
GLP-2 ocurre principalmente en las
L-células. Se utiliza un sistema simple para
describir fragmentos y análogos de este péptido. Así, por ejemplo,
Gly^{8}-GLP-1(7-37)
designa un fragmento de GLP-1 derivado formalmente
del GLP-1 eliminando los residuos de aminoácidos
Nos. 1 a 6 y substituyendo el residuo de aminoácido de origen
natural en la posición 8 (Ala) por Gly. De forma similar.
Lys^{34}
(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37)
designa GLP-1 (7-37) donde el grupo
\varepsilon-amino del residuo Lys en la posición
34 ha sido tetradecanoilatado. Cuando se hace referencia en este
texto a los análogos de GLP-1
C-terminalmente extendidos, el residuo de
aminoácido en la posición 38 es Arg a menos que se indique lo
contrario, el residuo de aminoácido opcional en la posición 39 es
también Arg a menos que se indique lo contrario y el residuo de
aminoácido opcional en la posición 40 es Asp a menos que se indique
lo contrario. También, si un análogo
C-terminalmente extendido se extiende hasta la
posición 41, 42, 43, 44 o 45, la secuencia de aminoácidos de esta
extensión es similar a la secuencia correspondiente del
preproglucagón humano a menos que se indique lo contrario.
En su aspecto más amplio, la presente invención
se refiere a derivados de GLP-1 y análogos de los
mismos. Los derivados según la invención tienen propiedades
farmacológicas interesantes, en particular tienen un perfil de
acción más prolongado que los péptidos genitores.
En el texto presente, la designación "un
análogo" se utiliza para designar un péptido donde uno o más
residuos de aminoácidos del péptido genitor ha sido sustituido por
otro residuo de aminoácido y/o donde uno o más residuos de
aminoácidos del péptido genitor ha sido eliminado y/o donde uno o
más residuos de aminoácidos han sido añadidos al péptido genitor.
Tal adición puede tener lugar bien en el extremo
N-terminal o en el extremo
C-terminal del péptido genitor o en ambos.
El término "derivado" se usa en el presente
texto para designar un péptido donde uno o más de los residuos de
aminoácidos del péptido genitor ha sido químicamente modificado, p.
ej. por alquilación, acilación, formación de ésteres o formación de
amidas.
El término "un derivado de
GLP-1" se usa en el presente texto para designar
un derivado de GLP-1 o un análogo derivado. En el
presente texto, al péptido genitor del cual tal derivado está
formalmente derivado en algunos sitios se le hace referencia como
la "fracción de GLP-1" del derivado.
Aquí se describe, pero no se reivindica
explícitamente, un derivado de GLP-1 donde al menos
un residuo de aminoácido del péptido genitor tiene un sustituyente
lipofílico unido con la condición de que si un sustituyente
lipofílico está presente y este sustituyente está unido al residuo
de aminoácido N-terminal o
C-terminal del péptido genitor entonces este
sustituyente es un grupo alquilo o un grupo que tiene un grupo de
ácido \omega-carboxílico.
Aquí se describe, pero no se reivindica
explícitamente, un derivado de GLP-1 que tiene sólo
un sustituyente lipofílico.
\newpage
Aquí se describe, pero se reivindica
explícitamente, un derivado de GLP-1 que tiene sólo
un sustituyente lipofílico este sustituyente es un grupo alquilo o
un grupo que tiene un grupo de ácido
\omega-carboxílico y está fijado al residuo de
aminoácido N-terminal del péptido genitor.
Aquí se describe, pero no se reivindica
explícitamente, un derivado de GLP-1 que tiene sólo
un sustituyente lipofílico este sustituyente es un grupo alquilo o
un grupo que tiene un grupo de ácido
\omega-carboxílico y está fijado al residuo de
aminoácido C-terminal del péptido genitor.
En una forma de realización preferida, como se
describe en la reivindicación 1, la presente invención se refiere a
un derivado de GLP-1(7- 37) o un análogo de
GLP-1(7-37) el derivado es
una agonista del receptor de GLP- 1 humano, caracterizado por el
hecho de que el derivado tiene sólo un sustituyente lipofílico que
está fijado a un residuo de aminoácido que no es el residuo de
aminoácido N-terminal o
C-terminal.
Aquí se describe, pero no se reivindica
explícitamente, un derivado de GLP-1 donde dos
sustituyentes lipofílicos están presentes.
Aquí se describe, pero no se reivindica
explícitamente, un derivado de GLP-1 donde dos
sustituyentes lipofílicos están presentes, uno estando fijado al
residuo de aminoácido N-terminal mientras que el
otro está fijado al residuo de aminoácido
C-terminal.
En otra forma de realización preferida, como se
describe en la reivindicación 3, la presente invención se refiere a
un derivado de GLP- 1(7-37) o un análogo de
GLP-1(7-37), dicho derivado
es una agonista del receptor de GLP-1 humano,
caracterizado por el hecho de que el derivado tiene sólo dos
sustituyentes lipofílicos que están fijados a los residuos de
aminoácidos que no son el residuo de aminoácido
N-terminal o C-terminal.
En otra forma de realización preferida, como se
describe en la reivindicación 2, la presente invención se refiere a
un derivado de GLP- 1 (7- 37) o un análogo de
GLP-1(7-37) este derivado es
una agonista del receptor de GLP-1 humano,
caracterizado por el hecho de que el derivado tiene sólo dos
sustituyentes lipofílicos, uno de los cuales está fijado al residuo
de aminoácido C-terminal mientras que el otro está
fijado a un residuo de aminoácido que no es el residuo de
aminoácido N-terminal o
C-terminal.
En una forma de realización adicional preferida,
como se describe en la reivindicación 4, la presente invención se
refiere a un derivado de un análogo de GLP-1
(7-37) el derivado es una agonista del receptor de
GLP-1 humano y donde el análogo es GLP-
1(7-C), donde C es de 38, 39, 40, 41, 42, 43,
44 y 45 caracterizado por el hecho de que el derivado tiene sólo un
sustituyente lipofílico que está fijado al residuo de aminoácido
C-terminal.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde el sustituyente lipofílico comprende de
4 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 8 a 25 átomos
de
carbono.
carbono.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico se fija a un
residuo de aminoácido de manera que un grupo carboxilo del
sustituyente lipofílico forme un enlace amida con un grupo amino
del residuo de aminoácido.
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico está unido a
un residuo de aminoácido de manera que un grupo amino del
sustituyente lipofílico forme un enlace amida con un grupo
carboxilo del residuo de aminoácido.
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico se une al
péptido genitor mediante un separador.
Aquí se describe, pero no se reivindica
explícitamente, un derivado de GLP-1 donde un
sustituyente lipofílico
- opcionalmente por medio de un separador - se fija al grupo \varepsilon-amino de un residuo Lys contenido en el péptido genitor.
- opcionalmente por medio de un separador - se fija al grupo \varepsilon-amino de un residuo Lys contenido en el péptido genitor.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico está fijado
al péptido genitor mediante un separador que es un grupo ácido
\alpha,\omega-dicarboxílico alcano no
ramificado que tiene de 1 a 7 grupos metileno, preferiblemente dos
grupos metileno, este separador forma un puente entre un grupo amino
del péptido genitor y un grupo amino del sustituyente
lipofílico.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico está fijado
al péptido genitor mediante un separador que es un residuo de
aminoácido excepto Cys, o un dipéptido tal como
Gly-Lys. En el presente texto, la expresión "un
dipéptido tal como Gly-Lys" se utiliza para
designar un dipéptido donde el residuo de aminoácido
C-terminal es Lys, His o Trp, preferiblemente Lys,
y donde el residuo de aminoácido N-terminal está
seleccionado del grupo que comprende Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu,
Gln, Ile, Leu, Val, Phe y Pro.
\newpage
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico está fijado
al péptido genitor mediante un separador que es un residuo de
aminoácido excepto Cys, o es un dipéptido tal como
Gly-Lys y donde un grupo carboxilo del péptido
genitor forma un enlace amida con un grupo amino de un residuo Lys o
un dipéptido que contiene un residuo Lys, y el otro grupo amino del
residuo Lys o un dipéptido conteniendo un residuo Lys forma un
enlace amida con un grupo carboxilo del sustituyente
lipofílico.
lipofílico.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico está fijado
al péptido genitor mediante un separador que es un residuo de
aminoácido excepto Cys, o es un dipéptido tal como
Gly-Lys y donde un grupo amino del péptido genitor
forma un enlace amida con un grupo carboxílico del residuo de
aminoácido o del dipéptido separador, y un grupo amino del residuo
de aminoácido o separador del dipéptido forma un enlace amida con
un grupo carboxilo del sustituyente lipofílico.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico está fijado
al péptido genitor mediante un separador que es un residuo de
aminoácido excepto Cys, o es un dipéptido tal como
Gly-Lys y donde un grupo carboxilo del péptido
genitor forma un enlace amida con un grupo amino del residuo de
aminoácido separador o del dipéptido separador, y el grupo carboxilo
del residuo de aminoácido separador o del dipéptido separador forma
un enlace amida con un grupo amino del sustituyente
lipofílico.
lipofílico.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde un sustituyente lipofílico está fijado
al péptido genitor mediante un separador que es un residuo de
aminoácido excepto Cys, o es un dipéptido tal como
Gly-Lys, y donde un grupo carboxilo del péptido
genitor forma un enlace amida con un grupo amino de un separador
que es Asp o Glu, o un dipéptido separador conteniendo un residuo
Asp o Glu, y un grupo carboxilo del separador forma un enlace amida
con un grupo amino del sustituyente lipofílico.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que
comprende un esqueleto de ciclopentanofenatreno parcialmente o
completamente hidrogenado.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo alquilo de cadena recta o ramificada.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es el
grupo acilo de un ácido graso de cadena recta o ramificada.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo acilo seleccionado del grupo que comprende
CH_{3}(CH_{2})_{n}CO-, donde N es un número
entero de 4 a 38, preferiblemente un número entero de 4 a 24, más
preferiblemente seleccionado del grupo que comprende
CH_{3}(CH_{2})_{6}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{8}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{10}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{12}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{14}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{16}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{18}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{20}CO- y
CH_{3}(CH_{2})_{22}CO-.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo acilo de ácido
\alpha,\omega-dicarboxílico alcano de cadena
recta o rami-
ficada.
ficada.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo acilo seleccionado del grupo que comprende
HOOC(CH_{2})_{m}CO-, donde m es un número entero
de 4 a 38, preferiblemente un número entero de 4 a 24, más
preferiblemente seleccionado del grupo que comprende
HOOC(CH_{2})_{14}CO-,
HOOC(CH_{2})_{16}CO-,
HOOC(CH_{2})_{18}CO-,
HOOC(CH_{2})_{20}CO- y
HOOC(CH_{2})_{22}
CO-.
CO-.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{p}((CH_{2})_{q}COOH)CHNH-CO(CH_{2})_{2}CO-,
donde p y q son números enteros y p+q es un número entero de 8 a
33, preferiblemente de 12 a 28.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{r}CO-NHCH(COOH)(CH_{2})_{2}CO-,
donde r es un número entero de 10 a 24.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{s}CO-NHCH((CH_{2})_{2}COOH)CO-,
donde s es un número entero de 8 a 24.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la fórmula COOH(CH_{2})_{t}CO- donde t
es un número entero de 8
a 24.
a 24.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la formula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})CH_{3}
donde u es un número entero de 8 a 18.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-COCH((CH_{2})_{2}COOH)NH-CO(CH_{2})_{w}CH_{3},
donde w es un número entero de 10 a 16.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})_{2}CH(COOH)NH-CO(CH_{2})_{x}CH_{3},
donde x es un número entero de 10 a 16.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que tiene un sustituyente lipofílico que es un
grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})_{2}CH(COOH)NHCO(CH_{2})CH_{3},
donde y es cero o un número entero de 1 a 22.
En la presente se describe, pero no se
reivindica explícitamente, un derivado de GLP-1 que
tiene un sustituyente lipofílico que puede ser cargado
negativamente. Tal sustituyente lipofílico puede ser por ejemplo un
sustituyente que tenga un grupo carboxilo.
En la presente se describe, pero no se
reivindica explícitamente, un derivado de GLP-1
cuyo péptido genitor está seleccionado del grupo que comprende
GLP-1(1-45) o un derivado
análogo.
En la presente se describe, pero no se
reivindica explícitamente, un derivado de GLP-1
derivado de un fragmento de GLP-1 seleccionado del
grupo que comprende
GLP-1(7-35),
GLP-1(7-36),
GLP-1(7-36) amida,
GLP-1(7-37),
GLP-1(7-38),
GLP-1(7-39), GLP-
1(7-40) y
GLP-1(7-41) o un derivado
análogo.
En la presente se describe, pero no se
reivindica explícitamente, un análogo de GLP-1
derivado de un análogo de GLP-1 seleccionado del
grupo que comprende
GLP-1(1-35),
GLP-1(1-36),
GLP-1(1-36) amida,
GLP-1(1-37),
GLP-1(1-38),
GLP-1(1-39), GLP-
1(1-40) y
GLP-1(1-41) o un derivado
análogo.
En la presente se describe, pero no se
reivindica explícitamente, un derivado de GLP-1
donde la designación análogo comprende derivados donde un total de
hasta quince, preferiblemente hasta diez residuos de aminoácidos
han sido intercambiados por cualquier residuo
\alpha-aminoácido.
En la presente se describe, pero no se
reivindica explícitamente, un derivado de GLP-1
donde la designación análogo comprende derivados donde un total de
hasta quince, preferiblemente hasta diez residuos de aminoácidos
han sido intercambiados por cualquier residuo
\alpha-aminoácido que puede ser codificado por el
código genético.
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde la designación análogo comprende
derivados donde un total de hasta seis residuos de aminoácidos han
sido intercambiados por otro residuo
\alpha-aminoácido que puede ser codificado por el
código genético.
En la presente se describe, pero no se
reivindica explícitamente, un péptido genitor para un derivado
según la invención está seleccionado del
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una forma de realización preferida adicional,
un péptido genitor para un derivado según la invención está
seleccionado del grupo que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde el péptido genitor está seleccionado
del
En una forma de realización adicional preferida,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde el péptido genitor está seleccionado del
grupo que comprende
Arg^{26}Lys^{38}-GLP-1(7-38),
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38),
Arg^{26,34}Lys^{36,38}-GLP-1(7-
38),
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{38}-GLP-1(7-38)
y Gly^{8}Arg^{26,34}
Lys^{36,38}-GLP-1(7-38).
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde el péptido genitor está seleccionado del
grupo que comprende
Arg^{26}Lys^{39}-GLP-1(7-39),
Arg^{26,34}Lys^{36,39}-GLP-1(7-39),
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{39}-GLP-1
(7-39) y
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36,39}-GLP-1(7-39).
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 donde el péptido genitor está seleccionado del
grupo que comprende
Arg^{34}Lys^{40}-GLP-1(7-40),
Arg^{26 . 34}Lys^{36 .
40}-GLP-1(7-40),
Gly^{8}Arg^{34}Lys^{40}-GLP-1
(7-40) y Gly^{8}Arg^{26 . 34}Lys^{36 .
40}-GLP-1
(7-40).
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a un derivado de
GLP-1 que está seleccionado del grupo que
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende un derivado de GLP-1 y un vehículo o
portador aceptable farmacéuticamente.
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere al uso de un derivado de
GLP-1 según la invención para la preparación de un
medicamento con un perfil de acción prolongado con respecto a
GLP-1 (7-37).
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere al uso de un derivado de
GLP-1 según la invención para la preparación de un
medicamento con efecto prolongado para el tratamiento de la diabetes
mellitus no insulinodependiente.
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere al uso de un derivado de
GLP-1 según la invención para la preparación de un
medicamento con efecto prolongado para el tratamiento de la diabetes
mellitus insulinodependiente.
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere al uso de un derivado de
GLP-1 según la invención para la preparación de un
medicamento con efecto prolongado para el tratamiento de la diabetes
mellitus insulinodependiente.
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere al uso de un derivado de
GLP-1 según la invención para la preparación de un
medicamento con efecto prolongado para el tratamiento de la
obesidad.
En una forma de realización preferida adicional,
la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la
diabetes mellitus insulinodependiente o no insulinodependiente en
un paciente con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo la
administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un derivado de GLP-1 según la reivindicación 1
junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Para obtener un perfil prolongado de acción
satisfactorio del derivado de GLP-1, el
sustituyente lipofílico fijado a la fracción de
GLP-1 preferiblemente comprende
4-40 átomos de carbono, en particular
8-25 átomos de carbono. El sustituyente lipofílico
puede ser fijado a un grupo amino de la fracción de GLP- 1 mediante
un grupo carboxilo del sustituyente lipofílico que forma un enlace
amida con un grupo amino del residuo de aminoácido al que está
unido. De forma alternativa, el sustituyente lipofílico puede ser
fijado a dicho residuo de aminoácido de manera que un grupo amino
del sustituyente lipofílico forme un enlace amida con un grupo
carboxilo del residuo de aminoácido. Como otra opción, el
sustituyente lipofílico puede ser enlazado a la fracción de
GLP-1 por medio de un enlace estérico. De manera
formal, el éster puede formarse bien por reacción entre un grupo
carboxilo de la fracción de GLP-1 y un grupo
hidróxilo del sustituyente que se obtendrá o por reacción entre un
grupo hidróxilo de la fracción de GLP-1 y un grupo
carboxilo del sustituyente que se obtendrá. Como otra alternativa,
el sustituyente lipofílico puede ser un grupo alquilo que es
introducido en un grupo amino primario de la fracción de
GLP-1.
En una forma de realización preferida de la
invención, el sustituyente lipofílico es fijado a la fracción de
GLP-1 mediante un separador de manera que un grupo
carboxilo del separador forme un enlace amida con un grupo amino de
la fracción de GLP-1. Ejemplos de separadores
adecuados son ácido succínico, Lys, Glu o Asp, o un dipéptido tal
como Gly-Lys. Cuando el separador es ácido
succínico, un grupo carboxilo del mismo puede formar un enlace
amida con un grupo amino del residuo de aminoácido, y el otro grupo
carboxilo del mismo puede formar un enlace amida con un grupo amino
del sustituyente lipofílico. Cuando el separador es Lys, Glu o Asp,
el grupo carboxilo del mismo puede formar un enlace amida con un
grupo amino del residuo de aminoácido, y el grupo amino del mismo
puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo del
sustituyente lipofílico. Cuando Lys se usa como separador, otro
separador puede ser insertado en algunos casos entre el grupo
\varepsilon-amino de Lys y el sustituyente
lipofílico. En una forma de realización preferida, tal separador
adicional es ácido succínico que forma un enlace amida con el grupo
\varepsilon-amino de Lys y con un grupo amino
presente en el sustituyente lipofílico. En otra forma de
realización preferida tal separador adicional es Glu o Asp que
forma un enlace amida con el grupo
\varepsilon-amino de Lys y otro enlace amida con
un grupo
carboxilo presente en el sustituyente lipofílico, es decir, el sustituyente lipofílico es un residuo de lisina N^{\varepsilon}-acilado.
carboxilo presente en el sustituyente lipofílico, es decir, el sustituyente lipofílico es un residuo de lisina N^{\varepsilon}-acilado.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, el sustituyente lipofílico tiene un grupo que
puede ser cargado negativamente. Un grupo preferido que puede ser
cargado negativamente es un grupo de ácido carboxílico.
El péptido genitor puede ser producido por un
método que comprende el cultivo de una célula huésped que contiene
una secuencia de ADN que codifica el polipéptido y que es capaz de
expresar el polipéptido en un medio nutritivo adecuado bajo
condiciones que permitan la expresión del péptido, después de lo
cual el péptido resultante es recuperado del cultivo.
El medio usado para cultivar las células puede
ser cualquier medio convencional adecuado para hacer crecer las
células huéspedes, tal como medios mínimos o complejos que
contengan los suplementos apropiados. Unos medios adecuados están
disponibles por proveedores comerciales o pueden ser preparados
según recetas publicadas (p. ej. en catálogos de la American Type
Culture Collection). El péptido producido por las células puede
luego ser recuperado del medio de cultivo por procedimientos
convencionales que incluyen la separación de las células huéspedes
del medio por centrifugado o filtración, precipitación de los
componentes proteínicos del sobrenadante o filtración mediante una
sal, p. ej. sulfato de amonio, purificación por una variedad de
procedimientos cromatográficos, p. ej. cromatografía de intercambio
iónico, cromatografía de filtración en gel, cromatografía de
afinidad, o similar, dependiendo del tipo de péptido en
cuestión.
La secuencia de ADN que codifica el péptido
genitor puede de manera adecuada ser de origen genómico o de ADNc,
por ejemplo obtenido preparando una biblioteca genómica o de cDNA y
seleccionando para secuencias de codificación de ADN para todo o
parte del péptido por hibridación usando sondas de oligonucleótidos
sintéticas conforme a técnicas estándar (ver, por ejemplo,
Sambrook, J, Fritsch, EF and Maniatis, T, Molecular Cloning: A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New
York, 1989). La secuencia de ADN que codifica el péptido puede
también ser preparada sintéticamente por métodos estándar, p. ej.
el método de la fosfoamidita descrito por Beaucage y Caruthers,
Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859 - 1869, o el
método descrito por Matthes et al., EMBO Journal
3 (1984), 801 - 805. La secuencia de ADN puede también ser
preparada por reacción en cadena de la polimerasa usando cebadores
específicos, por ejemplo como se describe en US 4,683,202 o Saiki
et Al., Science 239 (1988), 487 - 491.
La secuencia de ADN puede ser insertada en
cualquier vector el cual puede convenientemente ser sometido a
procedimientos de ADN recombinante, y la elección del vector
frecuentemente dependerá de la célula huésped en la que se
introduzca. Así, el vector puede ser un vector de replicación
autónoma, es decir un vector que existe como una entidad
extracromosómica, cuya replicación es independiente de la
replicación cromosómica, p. ej. un plásmido. De forma alternativa,
el vector puede ser uno que, al introducirse en una célula huésped,
se integre en el genoma de la célula huésped y se replique con
el(los) cromosoma(s) en el (los) que se haya
integrado.
El vector es preferiblemente un vector de
expresión donde la secuencia de ADN que codifica el péptido está
operativamente enlazada a segmentos adicionales requeridos para la
transcripción del ADN, tal como un promotor. El promotor puede ser
cualquier secuencia de ADN que muestre actividad transcripcional en
la célula huésped de elección y puede derivar de genes que codifican
proteínas bien homólogas o heterólogas a la célula huésped.
Ejemplos de promotores adecuados para dirigir la transcripción del
ADN que codifica el péptido de la invención en una variedad de
células huéspedes, son bien conocidos en la técnica, ver por
ejemplo Sambrook et al., supra.
La secuencia de ADN que codifica el péptido
puede también, en caso de necesidad, ser operativamente conectada a
un terminador adecuado, señales de poliadenilación, secuencias
potenciadoras transcripcionales, y secuencias potenciadoras
traduccionales. El vector recombinante de la invención puede además
comprender una secuencia de ADN que permita que el vector se
replique en la célula huésped en cuestión.
El vector puede también comprender un marcador
seleccionable, p. ej. un gen cuyo producto implemente una falta en
la célula huésped o uno que confiera resistencia a un fármaco, como
por ejemplo ampicilina, canamicina, tetraciclina, cloranfenicol,
neomicina, higromicina o metotrexato.
Para dirigir un péptido genitor de la presente
invención en la vía secretora de las células huéspedes, una
secuencia señal secretora (también conocida como una secuencia
líder, secuencia prepro o secuencia pre) puede ser proporcionada en
el vector recombinante. La secuencia señal secretora se une a la
secuencia de ADN que codifica el péptido en el marco de lectura
correcto. Las secuencias señal secretoras de forma común se
posicionan en 5' en la secuencia de ADN que codifica el péptido. La
secuencia señal secretora puede ser aquella normalmente asociada
con el péptido o puede proceder de un gen que codifica otra
proteína segregada.
Los procedimientos usados para ligar las
secuencias de ADN que codifican para este péptido, el promotor y
opcionalmente el terminador y/o la secuencia señal secretora,
respectivamente, y para insertarlas en los vectores adecuados
conteniendo la información necesaria para la replicación, son bien
conocidos por los expertos en la técnica (cf., por ejemplo, Sambrook
et al., supra).
La célula huésped en la que se introduce la
secuencia de ADN o el vector recombinante puede ser cualquier
célula capaz de producir el presente péptido e incluye bacterias,
levadura, hongos y células eucarióticas superiores. Ejemplos de
células huéspedes adecuadas bien conocidas y usadas en la técnica
son, sin limitación, E. coli, Saccharomyces cerevisiae, o
líneas celulares mamíferas de BHK o de CHO.
Ejemplos de compuestos que pueden ser útiles
como fracciones de GLP-1 según la presente
invención están descritos en la solicitud de patente Internacional
No. WO 87/06941 (The General Hospital Corporation) que se refiere a
un fragmento peptídico que comprende GLP-1
(7-37) y derivados funcionales del mismo y a su uso
como agente insulinotrópico.
Otros análogos del GLP-1 están
descritos en la solicitud de patente Internacional nº. 90/11296
(The General Hospital Corporation) que se refiere a fragmentos
peptídicos que comprenden GLP-1
(7-36) y derivados funcionales de los mismos y que
tienen una actividad insulinotrópica que excede la actividad
insulinotrópica del
GLP-1(1-36) o
GLP-1(1-37) y a su uso como
agentes insulinotrópicos.
La Solicitud de Patente Internacional nº.
91/11457 (Buckley et al.,) expone análogos de los péptidos
7-34,7-35,7-36, y
7-37 de GLP-1 activo que pueden
también ser útiles como fracciones de GLP-1 según la
presente invención.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
derivado de GLP-1 según la presente invención
pueden ser administradas parenteralmente a pacientes que necesiten
tal tratamiento. La administración parenteral puede ser realizada
por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa mediante una
jeringa, opcionalmente una pluma jeringuilla. De forma alternativa,
la administración parenteral puede ser realizada mediante una bomba
de infusión. Otra opción es una composición que puede ser un polvo
o un líquido para la administración del derivado de
GLP-1 en forma de spray nasal o pulmonar. Como otra
opción adicional, los derivados de GLP-1 según la
invención pueden también ser administrados por vía transdérmica, p.
ej. por un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o
transmucosamente, p. ej. bucalmente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
derivado de GLP-1 según la presente invención
pueden ser preparadas por técnicas convencionales, p. ej. como se
describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 o en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª
edición, 1995.
Así, las composiciones inyectables del derivado
de GLP-1 según la invención pueden ser preparadas
usando las técnicas convencionales de la industria farmacéutica que
implican disolver y mezclar los ingredientes según sea apropiado
para dar el producto final deseado.
Según un procedimiento, el derivado de
GLP-1 se disuelve en una cantidad de agua que es
algo inferior al volumen final de la composición que se debe
preparar. Un agente isotónico, un conservante y un tampón son
añadidos según se requiera y el valor del pH de la solución es
ajustado - en caso de necesidad - usando un ácido, p. ej. ácido
clorhídrico, o una base,p. ej. hidróxido sódico acuoso según sea
necesario. Finalmente, el volumen de la solución es ajustado con
agua para dar la concentración deseada de los ingredientes.
Ejemplos de agentes isotónicos son cloruro
sódico, manitol y glicerol.
Ejemplos de conservantes son fenol,
m-cresol, metil p-hidroxibenzoato y
alcohol bencílico.
Ejemplos de tampones adecuados son acetato
sódico y fosfato sódico.
Además de los componentes mencionados arriba,
las soluciones que contienen un derivado de GLP-1
según la presente invención pueden también contener un agente
tensioactivo para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad del
derivado de GLP-1.
Una composición para la administración nasal de
ciertos péptidos puede, por ejemplo, ser preparada como se describe
en la patente europea nº. 272097 (para Novo Nordisk A/S) o en WO
93/18785.
Según una forma de realización preferida de la
presente invención, el derivado de GLP-1 está
provisto en forma de una composición adecuada para la
administración por inyección. Tal composición puede bien ser una
solución inyectable preparada para el uso o puede ser una cantidad
de una composición sólida, p. ej. un producto liofilizado, que
tiene que ser disuelto en un solvente antes de que pueda ser
inyectado. La solución inyectable preferiblemente no contiene menos
de aproximadamente 2 mg/ml, preferiblemente no menos de
aproximadamente 5 mg/ml, más preferiblemente no menos de
aproximadamente 10 mg/ml del derivado de GLP-1 y,
preferiblemente, no más de aproximadamente 100 mg/ml del derivado
de GLP-1.
Los derivados de GLP-1 según
esta invención pueden ser usados para el tratamiento de varias
enfermedades. El derivado de GLP-1 particular para
ser usado y el nivel de dosis óptimo para cualquier paciente
dependerá de la enfermedad que se deba tratar y de una variedad de
factores incluso de la eficacia del derivado del péptido específico
empleado, la edad, masa corporal, actividad física, y dieta del
paciente, de una combinación posible con otros fármacos, y de la
gravedad del caso. Se recomienda que la dosificación del derivado
de GLP-1 según esta invención sea determinada para
cada paciente individual por los expertos en la técnica.
En particular, se prevé que el derivado de
GLP-1 será útil para la preparación de un
medicamento con un perfil de acción prolongado para el tratamiento
de la diabetes mellitus no insulinodependiente y/o para el
tratamiento de la obesidad.
La presente invención está ilustrada con mayor
detalle por los ejemplos siguientes los cuales, no obstante, no
deben ser interpretados como limitadores del objetivo de la
protección. Las características descritas en la descripción
precedente y en los ejemplos siguientes pueden, tanto de forma
separada como en cualquier combinación de los mismos, ser
materiales para realizar la invención en diversas formas de la
misma.
Se utilizan los siguientes acrónimos para los
productos químicos comercialmente disponibles:
- DMF:
- N,N-dimetilformamida.
- NMP:
- N-Metil-2-pirrolidona.
- EDPA:
- N-etil-N,N-diisopropilamina.
- EGTA:
- ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetil éter)-N,N,N', N'-tetraacético.
- GTP
- 5'-trifosfato de guanosina.
- TFA:
- Acido trifluoroacético.
- THF:
- Tetrahidrofurano
- Myr-ONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido tetradecanoico.
- Pal-ONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido hexadecanoico.
- Ste-ONSu
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido octadecanoico.
- HOOC-(CH_{2})_{6}-COONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido \omega-carboxiheptanoico.
- HOOC-(CH_{2})_{10}-COONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ilicoácido \omega-carboxiundecanoico.
- HOOC-(CH_{2})_{12}-COONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido \omega-carboxitridecanoico.
- HOOC-(CH_{2})_{14}-COONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido \omega-carboxipentadecanoico.
- HOOC-(CH_{2})_{16}-COONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido \omega-carboxiheptadecanoico.
- HOOC-(CH_{2})_{18}-COONSu:
- Ester 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido \omega-carboxinonadecanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
PDMS: Espectrometría de masas por desorción de
plasma
MALDI-MS: Espectrometría de
masas por ionización/desorción láser asistida por matriz
HPLC: cromatografía en fase líquida de alto
rendimiento
amu: unidades de masa atómica
\vskip1.000000\baselineskip
La muestra es disuelta en 0.1% de TFA/EtOH (1:1)
a una concentración de 1 \mug/\mul. La solución de la muestra
(5-10 \mul) es colocada en una diana de
nitrocelulosa (Bio-ion AB, Uppsala, Suecia) y se
deja adsorber hasta la superficie de la diana durante 2 minutos. La
diana es posteriormente enjuagada con 2x25 \mul de TFA al 0.1% y
centrifugado. Finalmente, la diana de nitrocelulosa es colocada en
un carrusel de dianas e introducido en el espectrómetro de
masas.
El análisis por PDMS se efectuó usando un
instrumento por tiempo de vuelo Bio-ion 20
(Bio-ion Nordic AB, Uppsala, Suecia). Un voltaje de
aceleración de 15 kV fue aplicado y los iones moleculares formados
por bombardeo de la superficie de nitrocelulosa con fragmentos de
fisión 252-Cf fueron acelerados hacia un detector
de parada. El espectro del tiempo de vuelo resultante fue calibrado
en un espectro de masas real usando los iones H^{+} y NO^{+} a
m/z 1 y 30, respectivamente. Los espectros de masas fueron
generalmente acumulados durante 1.0x10^{6} eventos de fisión
correspondiendo a 15-20 minutos. Las masas
asignadas resultantes corresponden todas a masas isotópicamente
calculadas según los promedios de masas moleculares. La exactitud
de atribución de la masa es generalmente mejor que el 0.1%.
El análisis de MS MALDI-TOF se
efectuó usando un instrumento Voyager RP (PerSeptive Biosystems
Inc., Framingham, MA) equipado con extracción retardada y accionado
en modo lineal. Ácido
alfa-ciano-4-hidroxi-
cinámico fue usado como matriz, y las atribuciones de masa se
basaron en la calibración externa.
El compuesto del título fue sintetizado de
GLP-1 (7-37). Una mezcla de
GLP-1 (7-37) (25 mg, 7.45 \mum),
EDPA (26.7 mg, 208 \mum), NMP (520 \mul) y agua (260 \mul)
fue suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente. A
la mezcla resultante se le añadió una solución de
Myr-ONSu (2.5 mg, 7.67 \mum) en NMP (62.5
\mul), la mezcla reactiva fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente y luego se dejó reposar 20 min. Se añadió
una cantidad adicional de Myr-ONSu (2.5 mg, 7.67
\muM) en NMP (62.5 \mul) y la mezcla resultante fue agitada
suavemente durante 5 min. Después de un tiempo de reacción total de
40 min. la reacción fue enfriada mediante la adición de una
solución de glicina (12.5 mg, 166 \mumol) en etanol acuoso al 50%
(12.5 ml). El compuesto del título fue aislado de la mezcla
reactiva por HPLC usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema estándar de
acetonitrilo/TFA, rendimiento: 1.3 mg (correspondiente al 4.9% del
rendimiento teórico). La columna fue calentada a 65ºC y el
gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en 60
minutos. El producto aislado fue analizado por PDMS y el valor de
m/z para el ión molecular protonado resultó ser 3567.9\pm3. El
peso molecular resultante es por lo tanto 3566.9\pm3 amu (valor
teórico: 3565.9 amu). La posición de acilación (Lys^{26}) fue
verificada por seccionamiento enzimático del compuesto del título
con proteasa V8 de Staphylococcus aureus y la determinación
de la masa posterior de los fragmentos peptídicos por PDMS.
Además del compuesto del título otros dos
derivados de GLP-1 fueron aislados de la mezcla
reactiva usando la misma columna cromatográfica y un gradiente más
superficial (35-38% acetonitrilo en 60 minutos), ver
ejemplos
2 y 3.
2 y 3.
El compuesto del título fue aislado por HPLC a
partir de la mezcla reactiva descrita en el Ejemplo 1. El análisis
por PDMS produjo un ión molecular protonado a m/z 3567.7\pm3. De
esta manera se encuentra que el peso molecular es 3566.7\pm3 amu
(valor teórico: 3565.9 amu): el sitio de acilación fue determinado
en base al modelo de fragmentación.
El compuesto del título fue aislado por HPLC a
partir de la mezcla reactiva descrita en el Ejemplo 1. El análisis
por PDMS produjo un ión molecular protonado a m/z 3778.4\pm3. De
esta manera se encuentra que el peso molecular es 3777.4\pm3 amu
(valor teórico: 3776.1 amu).
El compuesto del título fue sintetizado de
Arg^{34}-GLP-1(7-37).
Una mezcla de Arg^{34}
-GLP-1(7-37) (5 mg, 1.47
\mum), EDPA (5.3 mg, 41.1 \mum), NMP (105 \mul) y agua (50
\mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura
ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una solución de
Myr-ONSu (0.71 mg, 2.2 \mum) en NMP (17.8
\mul), la mezcla reactiva fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente y luego se dejó reposar 20 min. después de
un tiempo de reacción total de 30 min. La reacción fue enfriada
mediante la adición de una solución de glicina (25 mg, 33.3 \mum)
en etanol acuoso al 50% (2.5 ml). La mezcla reactiva fue purificada
por HPLC como se describe en el Ejemplo 1. El análisis PDMS dio un
ión molecular protonado a m/z 3594.9\pm3. Así se encontró que el
peso molecular es 3593.9\pm3 amu (valor teórico: 3593.9 amu).
El compuesto del título fue sintetizado de
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37)
que fue adquirido de QCB. Una mezcla de
Gly^{8}Arg^{26}334Lys^{36}-GLP-1(7-37)
(1.3 mg, 0.39 \mum), EDPA (1.3 mg, 10 \muM), NMP (125 \mul) y
agua (30 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a la
temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de Myr-ONSu (0.14 mg, 0.44 \mum) en NMP
(3.6 ml), la mezcla reactiva fue suavemente agitada durante 15 min.
a la temperatura ambiente. La reacción fue enfriada por la adición
de una solución de glicina (0.1 mg, 1.33 \mum) en etanol acuoso
al 50% (10 \mul). La mezcla reactiva fue purificada por HPLC, y
el compuesto del título (60 \mug, 4%) fue aislado.
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37)-OH
(5.0 mg, 1.477 \mumol), EDPA (5.4 mg, 41.78 \mumol), NMP (105
\mul) y agua (50 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente.. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de Myr-ONSu (0.721 mg, 2.215 \mumol) en
NMP (18 \mul). La mezcla reactiva fue suavemente agitada durante
5 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó reposar unos 45
min. adicionales a la temperatura ambiente. La reacción fue
enfriada por la adición de una solución de glicina (2.5 mg, 33.3
\mumol) en etanol acuoso al 50% (250 \mul). La mezcla reactiva
fue purificada por cromatografía en columna usando una columna de
cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un sistema
estándar de acetonitrilo/TFA. La columna fue calentada a 65ºC y el
gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en 60 minutos.
El compuesto del título (1.49 mg, 28%) fue aislado, y el
producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para el ión
molecular protonado resultó ser 3595 \pm 3. De esta manera, el
peso molecular resultante es 3594 \pm 3 amu (valor teórico 3594
amu).
Una mezcla de GLP-1
(7-37)-OH (70 mg, 20.85 \mumol),
EDPA (75.71 mg, 585.8 \mumol), NMP (1.47 ml) y agua (700 \mul)
fue suavemente agitada durante 10 min. a la temperatura ambiente. A
la mezcla resultante se le añadió una solución de
HOOC-(CH_{2})_{18}-COONSu (27.44 mg,
62.42 \mumol) en NMP (686 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego
se dejó reposar unos 50 min. adicionales a la temperatura ambiente.
La reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(34.43 mg, 458.7 \mumol) en etanol acuoso al 50% (3.44 ml). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema estándar de acetonitrilo/TFA. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (8.6 mg, 10%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 4006 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 4005 \pm 3 amu (valor
teórico 4005 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-36)-OH
(5.06 mg, 1.52 \mumol), EDPA (5.5 mg, 42.58 \mumol), NMP (106
\mul) y agua (100 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de HOOC-(CH_{2})_{18}-COONSu
(1.33 mg, 3.04 \mumol) en NMP (33.2 \mul), la mezcla reactiva
fue suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 2.5 h adicionales a la temperatura ambiente.
La reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.50 mg, 33.34 \mumol) en etanol acuoso al 50% (250 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema estándar de acetonitrilo/TFA. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.46 mg, 8%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3652 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3651 \pm 3 amu (valor
teórico 3651 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(5.556 mg, 1.57 \mumol), EDPA (5.68 mg, 43.96 \mumol), NMP
(116.6 \mul) y agua (50 \mul) fue suavemente agitada durante 10
min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió
una solución HOOC-(CH_{2})_{18}-COONSu
(1.38 mg, 3.14 \mumol) en NMP (34.5 \mul), la mezcla reactiva
fue suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 2.5 h adicionales a la temperatura ambiente.
La reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.5 mg, 33.3 \mumol) en etanol acuoso al 50% (250 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema estándar de acetonitrilo/TFA. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.7 mg, 12%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3866 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3865 \pm 3 amu (valor
teórico 3865 amu).
Una mezcla de
Arg^{34}-GLP-1(7-37)-OH
(5.04 mg, 1.489 \mumol), EDPA (5.39 mg, 41.70 \mumol), NMP (105
\mul) y agua (50 \mul) fue suavemente agitada durante 10 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{18}-COONSu (1.31
mg, 2.97 \mumol) en NMP (32.8 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 30 min. adicionales a la temperatura
ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de una solución de
glicina (2.46 mg, 32.75 \mumol) en etanol acuoso al 50% (246
\mul). La mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en
columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema estándar de acetonitrilo/TFA.
La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue
0-100% en 60 minutos. El compuesto del
título (1.2 mg, 22%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3709 \pm 3. De esta manera, el peso molecular resultante es
3708 \pm 3 amu (valor teórico 3708 amu).
Una mezcla de
Arg-14-GLP-1(7-37)-OH
(5.8 mg, 1.714 \mumol), EDPA (6.20 mg, 47.99 \mumol), NMP
(121.8 \mul) y agua (58 \mul) fue suavemente agitada durante 10
min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió
una solución HOOC-(CH_{2})_{16}-COONSu
(2.11 mg, 5.142 \mumol) en NMP (52.8 \mul), la mezcla reactiva
fue suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 2 h adicionales a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.83 mg, 37.70 \mumol) en etanol acuoso al 50% (283 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.81 mg, 13%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3681 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3680 \pm 3 amu (valor
teórico 3680 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37)-OH
(3.51 mg, 1.036 \mumol), EDPA (3.75 mg, 29.03 \mumol), NMP
(73.8 \mul) y agua (35 \mul) fue suavemente agitada durante 10
min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió
una solución HOOC-(CH_{2})_{16}-COONSu
(1.27 mg, 3.10 \mumol) en NMP (31.8 \mul), la mezcla reactiva
fue suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 2 h y 10 min. adicionales a la temperatura
ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de una solución
de glicina (1.71 mg, 22.79 \mumol) en etanol acuoso al 50% (171
\mul). La mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en
columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA estándar.
La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue
0-100% en 60 minutos. El compuesto del
título (0.8 mg, 21%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3682 \pm 3. El peso molecular resultante es así 3681 \pm 3
amu (valor teórico 3681 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(5.168 mg, 1.459 \mumol), EDPA (5.28 mg, 40.85 \mumol), NMP
(108.6 \mul) y agua (51.8 \mul) fue suavemente agitada durante
10 min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le
añadió una solución
HOOC-(CH_{2})_{16}-COONSu (1.80 mg, 4.37
\mumol) en NMP (45 \mul), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 10 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó
reposar 2 h y 15 min. adicionales a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.41 mg, 32.09 \mumol) en etanol acuoso al 50% (241 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.8 mg, 14%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3838 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3837 \pm 3 amu (valor
teórico 3837 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-36)-OH
(24.44 mg, 7.34 \mumol), EDPA (26.56 mg, 205.52 \mumol), NMP
(513 \mul) y agua (244.4 \mul) fue suavemente agitada durante 5
min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió
una solución HOOC-(CH_{2})_{16}-COONSu
(9.06 mg, 22.02 \mumol) en NMP (1.21 ml), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 30 min. adicionales a la temperatura
ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de una solución
de glicina (12.12 mg, 161.48 \mumol) en etanol acuoso al 50% (1.21
ml). La mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna
usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA
estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del
acetonitrilo fue 0- 100% en 60 minutos. El compuesto del
título (7.5 mg, 28%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3625 \pm 3. De esta manera, el peso molecular resultante es
3624 \pm 3 amu (valor teórico 3624 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37)-OH
(4.2 mg, 1.24 \mumol), EDPA (4.49 mg, 34.72 \mumol), NMP (88.2
\mul) y agua (42 \mul) fue suavemente agitada durante 10 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{10}-COONSu (1.21
mg, 3.72 \mumol) en NMP (30.25 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego
se dejó reposar 40 min. adicionales a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.04 mg, 27.28 \mumol) en etanol acuoso al 50% (204 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.8 mg, 18%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3598 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3597 \pm 3 amu (valor
teórico 3597 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(5.168 mg, 1.46 \mumol), EDPA (5.28 mg, 40.88 \mumol), NMP
(108.6 \mul) y agua (51.7 \mul) fue suavemente agitada durante
10 min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le
añadió una solución
HOOC-(CH_{2})_{10}-COONSu (1.43 mg, 4.38
\mumol) en NMP (35.8 \mul), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó
reposar 50 min. adicionales a la temperatura ambiente. La reacción
fue enfriada por la adición de una solución de glicina (2.41 mg,
32.12 \mumol) en etanol acuoso al 50% (241 \mul). La mezcla
reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando una
columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.85 mg, 16%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3753 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3752 \pm 3 amu (valor
teórico 3752 amu).
Una mezcla de
GLP-1(7-37)-OH
(10.0 mg, 2.98 \mumol), EDPA (10.8 mg, 83.43 \mumol), NMP (210
\mul) y agua (100 \mul) fue suavemente agitada durante 10 min.
a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{10}-COONSu (2.92
mg, 8.94 \mumol) en NMP (73 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego
se dejó reposar 50 min. adicionales a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(4.92 mg, 65.56 \mumol) en etanol acuoso al 50% (492 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (1.0 mg, 9%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3781 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3780 \pm 3 amu (valor
teórico 3780 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-36)-OH
(15.04 mg, 4.52 \mumol), EDPA (16.35 mg, 126.56 \mumol), NMP
(315.8 \mul) y agua (150.4 \mul) fue suavemente agitada durante
10 min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le
añadió una solución
HOOC-(CH_{2})_{10}-COONSu (4.44 mg, 13.56
\mumol) en NMP (111 \mul), la mezcla reactiva fue agitada
suavemente durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego se
dejó reposar 40 min. adicionales a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(7.5 mg, 99.44 \mumol) en etanol acuoso al 50% (750 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0- 100% en 60 minutos. El
compuesto del título (3.45 mg, 22%) fue aislado, y el
producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para el ión
molecular protonado resultó ser 3540 \pm 3. De esta manera, el
peso molecular resultante es 3539 \pm 3 amu (valor teórico 3539
amu).
Una mezcla de
Arg^{34}-GLP-1(7-37)-OH
(5.87 mg, 1.73 \mumol), EDPA (6.27 mg, 48.57 \mumol), NMP
(123.3 \mul) y agua (58.7 \mul) fue suavemente agitada durante
10 min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le
añadió una solución
HOOC-(CH_{2})_{10}-COONSu (1.70 mg, 5.20
\mumol) en NMP (42.5 \mul), la mezcla reactiva fue agitada
suavemente durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó
reposar 40 min. adicionales a la temperatura ambiente. La reacción
fue enfriada por la adición de una solución de glicina (2.86 mg,
286 \mumol) en etanol acuoso al 50% (286 \mul). La mezcla
reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando una
columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (1.27 mg, 20%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3597 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3596 \pm 3 amu (valor
teórico 3596 amu).
Una mezcla de
Arg^{34}-GLP-1(7-37)-OH
(4.472 mg, 1.32 \mumol), EDPA (4.78 mg, 36.96 \mumol), NMP (94
\mul) y agua (44.8 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min.
a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{6}-COONSu (1.07
mg, 3.96 \mumol) en NMP (26.8 \mul), la mezcla reactiva fue
agitada suavemente durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 1 h y 50 min. adicional a la temperatura
ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de una solución de
glicina (2.18 mg, 29.04 \mumol) en etanol acuoso al 50% (218
\mul). La mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en
columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA estándar.
La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue
0-100% en 60 minutos. El compuesto del
título (0.5 mg, 11%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3540 \pm 3. De esta manera, el peso molecular resultante es
3539 \pm 3 amu (valor teórico 3539 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(5.168 mg, 1.459 \mumol), EDPA (5.28 mg, 40.85 \mumol), NMP
(108.6 \mul) y agua (51.6 \mul) fue suavemente agitada durante
10 min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le
añadió una solución
HOOC-(CH_{2})_{6}-COONSu (1.18 mg, 4.37
\mumol) en NMP (29.5 \mul), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó
reposar 1 h y 50 min. adicional a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.40 mg, 32.09 \mumol) en etanol acuoso al 50% (240 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.5 mg, 9%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3697 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3695 \pm 3 amu (valor
teórico 3695 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37)-OH
(5.00 mg, 1.47 \mumol), EDPA (5.32 mg, 41.16 \mumol), NMP (105
\mul) y agua (50 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{6}-COONSu (1.19
mg, 4.41 \mumol) en NMP (29.8 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 2 h adicionales a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.42 mg, 32.34 \mumol) en etanol acuoso al 50% (242 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.78 mg, 15%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3542 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3541 \pm 3 amu (valor
teórico 3541 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-36)-OH
(5.00 mg, 1.50 \mumol), EDPA (5.44 mg, 42.08 \mumol), NMP (210
\mul) y agua (50 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{6}-COONSu (1.22
mg, 4.5 \mumol) en NMP (30.5 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego
se dejó reposar 2 h adicionales a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.47 mg, 33.0 \mumol) en etanol acuoso al 50% (247 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.71 mg, 14%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3484 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3483 \pm 3 amu (valor
teórico 3483 amu).
Una mezcla de
GLP-1(7-37)-OH
(10 mg, 2.5 \mumol), EDPA (10.8 mg, 83.56 \mumol), NMP (210
\mul) y agua (100 \mul) fue suavemente agitada durante 10 min.
a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{6}-COONSu (2.42
mg, 8.92 \mumol) en NMP (60.5 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 2 h y 35 min. adicionales a la temperatura
ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de una solución de
glicina (4.92 mg, 65.54 \mumol) en etanol acuoso al 50% (492
\mul). La mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en
columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA estándar.
La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue
0-100% en 60 minutos. El compuesto del
título (2.16 mg, 24%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3669 \pm 3. De esta manera, el peso molecular resultante es
3668 \pm 3 amu (valor teórico 3668 amu).
Una mezcla de
Arg^{34}-GLP-1(7-37)-OH
(4.472 mg, 1.321 \mumol), EDPA (4.78 mg, 36.99 \mumol), NMP
(93.9 \mul) y agua (44.7 \mul) fue suavemente agitada durante
10 min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le
añadió una solución
HOOC-(CH_{2})_{14}-COONSu (1.519 mg,
3.963 \mumol) en NMP (38 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego
se dejó reposar 1 h adicional a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.18 mg, 29.06 \mumol) en etanol acuoso al 50% (218 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.58 mg, 12%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3654 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3653 \pm 3 amu (valor
teórico 3653 amu).
Una mezcla de Arg^{26 .
34}Lys^{36}-GLP-1(7-36)-OH
(5.00 mg, 1.50 \mumol), EDPA (5.44 mg, 42.08 \mumol), NMP (210
\mul) y agua (50 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{14}-COONSu (1.72
mg, 4.5 \mumol) en NMP (43 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y
luego se dejó reposar 1 h adicional a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(2.48 mg, 33 \mumol) en etanol acuoso al 50% (248 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.58 mg, 11%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3596 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3595 \pm 3 amu (valor
teórico 3595 amu).
A una mezcla de ácido litocólico (5.44 g, 14.34
mmol), N-hidroxisuccinimida (1.78 g, 15.0 mmol),
THF anhidro (120 ml) y acetonitrilo anhidro (30 ml), mantenida a
10ºC, se le añadió una solución de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (3.44 g, 16.67 mmol)
en THF anhidro. La mezcla reactiva fue agitada a temperatura
ambiente durante 16 h, filtrada y concentrada al vacío. El
residuo fue disuelto en diclorometano (450 ml), lavado con una
solución al 10% de Na_{2}CO_{3} acuoso (2x150 ml) y agua (2x150
ml), y secada (MgSO_{4}). Fue filtrada y el producto filtrado fue
concentrado al vacío para dar un residuo cristalino. El
residuo fue recristalizado a partir de una mezcla de diclorometano
(30 ml) y n-heptano (30 ml para dar el compuesto del
título (3.46 g. 51%) como un sólido cristalino.
Una mezcla de
Arg^{34}-GLP-1(7-37)-OH
(4.472 mg, 1.32 \mumol), EDPA (4.78 mg, 36.96 \mumol), NMP (94
\mul) y agua (44.8 \mul) fue agitada suavemente durante 10 min.
a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de éster
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico
de ácido litocólico (1.87 mg, 3.96 \mumol) en NMP (46.8 \mul),
la mezcla reactiva fue suavemente agitada durante 5 min. a la
temperatura ambiente, y luego se dejó reposar 1 h adicional a la
temperatura ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de una
solución de glicina (2.18 mg, 29.04 \mumol) en etanol acuoso al
50% (218 \mul). La mezcla reactiva fue purificada por
cromatografía en columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA
estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del
acetonitrilo fue 0- 100% en 60 minutos. El compuesto del
título (1.25 mg, 25%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3744 +- 3. De esta manera el peso molecular resultante es 3743
+- 3 amu (valor teórico 3743 amu).
A una suspensión de
H-Glu(OH)OBu^{t} (2.5 g, 12.3 mmol),
DMF (283 ml) y EDPA (1.58 g, 12.3 mmol) se le añadió gota a gota
una solución de Myr-ONSu (4.0 g, 12.3 mmol) en DMF
(59 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 16 h a la
temperatura ambiente y luego concentrada al vacío hasta un
volumen total de 20 ml. El residuo fue dividido entre ácido cítrico
acuoso al 5% (250 ml) y acetato de etilo (150 ml), y las fases
fueron separadas. La fase orgánica fue concentrada al vacío
y el residuo disuelto en DMF (40 ml). La solución resultante fue
añadida gota por gota a una solución acuosa de ácido cítrico al 10%
(300 ml) mantenida a 0ºC. El compuesto precipitado fue recogido y
lavado con agua helada y secado en un horno de secado al vacío. El
compuesto seco fue disuelto en DMF (23 ml) y HONSu (1.5 g, 13 mmol)
fue añadido. A la mezcla resultante se le añadió una solución de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (2.44 g, 11.9 mmol) en
diclorometano (47 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 16 h
a la temperatura ambiente, y el compuesto precipitado fue filtrado.
El precipitado fue recristalizado de
n-heptano/2-propanol para dar el
compuesto del título (3.03 g, 50%).
Una mezcla de
Glu^{22,23,30}Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(1.0 mg, 0.272 \mumol), EDPA (0.98 mg, 7.62 \mumol), NMP (70
\mul) y agua (70 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de
N^{\alpha}-Tetradecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t},
preparada como se describe en el ejemplo 29, (0.41 mg, 0.816
\mumol) en NMP (10.4 \mul), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó
reposar 45 min. adicionales a la temperatura ambiente. La reacción
fue enfriada por la adición de una solución de glicina (0.448 mg,
5.98 \mumol) en etanol acuoso al 50% (45 \mul). Una solución
acuosa de acetato amónico al 0.5% (0.9 ml) fue añadida, y la
resultante mezcla fue inmovilizada en un cartucho Varian 500 mg C8
Mega Bond Elut®, el compuesto inmovilizado fue lavado con
acetonitrilo acuoso al 5% (10 ml), y finalmente liberado del
cartucho por elución con TFA (10 ml). El eluato fue concentrado
al vacío, y la mezcla reactiva fue purificada por
cromatografía en columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA
estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del
acetonitrilo fue 0- 100% en 60 minutos. El compuesto del
título (0.35 mg, 32%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 4012 \pm 3. De esta manera, el peso molecular resultante es
4011 \pm 3 amu (valor teórico 4011 amu).
Una mezcla de
Glu^{23,26}Arg^{34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(6.07 mg, 1.727 \mumol), EDPA (6.25 mg, 48.36 \mumol), NMP (425
\mul) y agua (425 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de
N^{\alpha}-Tetradecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t},
preparada como se describe en el ejemplo 29, (2.65 mg, 5.18
\mumol) en NMP (66.3 \mul), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó
reposar 45 min. adicionales a la temperatura ambiente. La reacción
fue enfriada por la adición de una solución de glicina (2.85 mg,
38.0 \mumol) en etanol acuoso al 50% (285 \mul). Una solución
acuosa de acetato amónico al 0.5% (5.4 ml) fue añadida, y la mezcla
resultante fue inmovilizada en un cartucho Varian 500 mg C8 Mega
Bond Elut®, el compuesto inmovilizado fue lavado con acetonitrilo
acuoso al 5% (10 ml), y finalmente fue liberado del cartucho por
elución con TFA (10 ml). El eluato fue concentrado al vacío,
y la mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna
usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA estándar.
La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue
0-100% en 60 minutos. El compuesto del
título (0.78 mg, 12%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3854 \pm 3. De esta manera, el peso molecular resultante es
3853 \pm 3 amu (valor teórico 3853 amu).
Una mezcla de
GLP-1(7-37)-OH
(30 mg, 8.9 \mumol), EDPA (32.3 mg, 250 \mumol), NMP (2.1 ml) y
agua (2.1 ml) fue suavemente agitada durante 5 min. a la
temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{12}-COONSu (12.7
mg, 35.8 \mumol) en NMP (318 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 1 h y 40 min. a la temperatura ambiente.
La reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(3.4 mg, 44.7 \mumol) en etanol acuoso al 50% (335 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (10 mg, 29%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3840 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3839 \pm 3 amu (valor
teórico 3839 amu).
Una mezcla de GLP-1
(7-37)-OH (300 mg, 79.8 \mumol),
EDPA (288.9 mg, 2.24 mmol), NMP (21 ml) y agua (21 ml) fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente. A la
mezcla resultante se le añadió una solución de
N''-Tetradecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t},
preparada como se describe en el ejemplo 29, (163 mg, 319.3
\mumol) en NMP (4.08 ml), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente, y luego se dejó
reposar 1 h adicional a la temperatura ambiente. La reacción fue
enfriada por la adición de una solución de glicina (131.8 mg, 1.76
mmol) en etanol acuoso al 50% (13.2 ml). Una solución acuosa de
acetato de amonio al 0.5% (250 ml) fue añadida, y la mezcla
resultante fue dividida en cuatro partes iguales. Cada parte fue
eluída en un cartucho Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut®, el
compuesto inmovilizado fue lavado con TFA acuoso al 0.1% (3.5 ml), y
finalmente fue liberado del cartucho por elución con el 70% de
acetonitrilo acuoso (4 ml). Los eluatos combinados fueron diluidos
con TFA acuoso al 0.1% (300 ml). El compuesto precipitado fue
recogido por centrifugado, lavado con TFA acuoso al 0.1% (50 ml), y
finalmente aislado por centrifugado. Al precipitado se le añadió
TFA (60 ml), y la mezcla reactiva resultante fue agitada durante 1
h y 30 min. a la temperatura ambiente. Se quitó el exceso de TFA al
vacío, y el residuo fue vertido en agua (50 ml). El compuesto
precipitado fue purificado por cromatografía en columna usando una
columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (27.3 mg, 8%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 4036 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 4035 \pm 3 amu (valor
teórico 4035 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(30 mg, 8.9 \mumol), EDPA (32.3 mg, 250 \mumol), NMP (2.1 ml) y
agua (2.1 ml) fue suavemente agitada durante 5 min. a la
temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución HOOC-(CH_{2})_{14}COONSu (13.7 mg, 35.8
\mumol) en NMP (343 \mul), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 1 h a la temperatura ambiente. La reacción fue
enfriada por la adición de una solución de glicina (3.4 mg, 44.7
\mumol) en etanol acuoso al 50% (335 \mul). La mezcla reactiva
fue purificada por cromatografía en columna usando una columna de
cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un sistema de
acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el
gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en 60 minutos.
El compuesto del título (4.8 mg, 14%) fue aislado, y el
producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para el ión
molecular protonado resultó ser 3894 \pm 3. De esta manera, el
peso molecular resultante es 3893 \pm 3 amu (valor teórico 3893
amu).
A una suspensión de
H-Glu(OH)OBu^{t} (4.2 g, 20.6 mmol),
DMF (500 ml) y EDPA (2.65 g, 20.6 mmol) se le añadió gota a gota
una solución de Pal- ONSu (7.3 g, 20.6 mmol) en DMF (100 ml). La
mezcla reactiva fue agitada durante 64 h a la temperatura ambiente
y luego fue concentrada al vacío hasta un volumen total de
20 ml. El residuo fue dividido entre ácido cítrico acuoso al 10%
(300 ml) y acetato de etilo (250 ml), y las fases fueron separadas.
La fase orgánica fue concentrada al vacío y el residuo
disuelto en DMF (50 ml). La solución resultante fue añadida gota a
gota a una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (500 ml)
mantenida a 0ºC. El compuesto precipitado fue recogido y lavado con
agua helada y secado en un horno de secado al vacío. El compuesto
seco fue disuelto en DMF (45 ml) y se le añadió HONSu (2.15 g, 18.7
mmol). A la mezcla resultante se le añadió una solución de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (3.5 g, 17 mmol) en
diclorometano (67 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 16 h
a la temperatura ambiente, y el compuesto precipitado fue filtrado.
El precipitado fue recristalizado de
n-heptano/2-propanol para dar el
compuesto del título (6.6 g, 72%).
Una mezcla de GLP-1
(7-37)-OH (10 mg, 2.9 \mumol),
EDPA (10.8 mg, 83.4 \mumol), NMP (0.7 ml) y agua (0.7 ml) fue
suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura ambiente. A la
mezcla resultante se le añadió una solución de
N^{\alpha}-hexadecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t},
preparada como se describe en el ejemplo 33, (163 mg, 319.3
\mumol) en NMP (4.08 ml), la mezcla reactiva fue suavemente
agitada 1 h y 20 min. a la temperatura ambiente. La reacción fue
enfriada por la adición de una solución de glicina (4.9 mg, 65.6
\mumol) en etanol acuoso al 50% (492 \mul). Se añadió una
solución acuosa de acetato de amonio al 0.5% (9 ml), y la mezcla
resultante fue eluída en un cartucho Varian 1 g C8 Mega Bond Elut®,
el compuesto inmovilizado fue lavado con acetonitrilo acuoso al 5%
(10 ml), y finalmente se quitó del cartucho por elución con TFA (10
ml). El eluato fue concentrado al vacío, y el residuo purificado por
cromatografía en columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA
estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del
acetonitrilo fue 0-100% en 60 minutos. El
compuesto del título (2.4 mg, 20%) fue aislado, y el producto
fue analizado por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular
protonado resultó ser 4092 \pm 3. De esta manera, el peso
molecular resultante es 4091 \pm 3 amu (valor teórico 4091
amu).
Una mezcla de
Arg^{34}-GLP-1(7-37)-OH
(3.7 mg, 1.1 \mumol), EDPA (4.0 mg, 30.8 \mumol), acetonitrilo
(260 \mul) y agua (260 \mul) fue suavemente agitada durante 5
min. a la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió
una solución de
N^{\alpha}-hexadecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t}
preparada como se describe en el ejemplo 35, (1.8 mg, 3.3 \mumol)
en acetonitrilo (44.2 \mul), y la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 1 h y 20 min. a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(1.8 mg, 24.2 \mumol) en etanol acuoso al 50% (181 \mul). Una
solución acuosa de acetato de amonio al 0.5% (12 ml) y NMP (300
\mul) fueron añadidas, y la mezcla resultante fue eluída en un
cartucho Varian 1g C8 Mega Bond Elut®, el compuesto inmovilizado
fue lavado con acetonitrilo acuoso al 5% (10 ml), y finalmente se
quitó del cartucho por elución con TFA (6 ml). El eluato fue dejado
reposar 2 h a la temperatura ambiente y luego fue concentrado al
vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en
60 minutos. El compuesto del título (0.23 mg, 6%) fue
aislado, y el producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para
el ión molecular protonado resultó ser 3752 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3751 \pm 3 amu (valor
teórico 3751 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(14 mg, 4.0 \mumol), EDPA (14.3 mg, 110.6 \mumol), NMP (980
\mul) y agua (980 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de
N^{\alpha}-Tetradecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t},
preparado como se describe en el ejemplo 29, (12.1 mg, 23.7
\mumol) en NMP (303 \mul), y la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 2 h a la temperatura ambiente. La reacción fue
enfriada por la adición de una solución de glicina (6.5 mg, 86.9
mmol) en etanol acuoso al 50% (652 \mul). Una solución acuosa de
acetato de amonio al 0.5% (50 ml) fue añadida, y la mezcla
resultante fue eluída en un cartucho Varian 1g C8 Mega Bond Elut®,
el compuesto inmovilizado fue lavado con acetonitrilo acuoso al 5%
(15 ml), y finalmente se quitó del cartucho por elución con TFA (6
ml). El eluato fue dejado reposar 1 h y 45 min. a la temperatura
ambiente y luego fue concentrado al vacío. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna usando una columna de
cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un sistema de
acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el
gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en 60 minutos.
El compuesto del título (3.9 mg, 26%) fue aislado, y el
producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para el ión
molecular protonado resultó ser 3881 \pm 3. De esta manera, el
peso molecular resultante es 3880 \pm 3 amu (valor teórico 3880
amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(14 mg, 4.0 \mumol), EDPA (14.3 mg, 111 \mumol), NMP (980
\mul) y agua (980 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de HOOC-(CH_{2})_{14}-COONSu
(4.5 mg, 11.9 \mumol) en NMP (114 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 1 h y 45 min. a la temperatura ambiente.
Una solución adicional de
HOOC-(CH_{2})_{14}-COONSu (4.0 mg, 10.4
\mumol) en NMP (100 \mul) fue añadida, y la mezcla resultante
fue suavemente agitada durante 1 h y 30 min. adicional a la
temperatura ambiente. La reacción fue enfriada mediante la adición
de una solución de glicina (1.5 mg, 19.8 \mumol) en etanol acuoso
al 50% (148 \mul). La mezcla reactiva fue purificada por
cromatografía en columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA estándar.
La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue
0-100% en 60 minutos. El compuesto del
título (3.9 mg, 26%) fue aislado, y el producto fue analizado
por PDMS. El valor de m/z para el ión molecular protonado resultó
ser 3809 \pm 3. De esta manera, el peso molecular resultante es
3808 \pm 3 amu (valor teórico 3808 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-38)-OH
(14 mg, 4.0 \mumol), EDPA (14.3 mg, 110.6 \mumol), NMP (980
\mul) y agua (980 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de
N^{\alpha}-hexadecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t}
preparada como se describe en el ejemplo 35, (6.4 mg, 11.9
\mumol) en NMP (160 \mul), y la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 1 h y 20 min. a la temperatura ambiente. La
reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina (6.5
mg, 87 mmol) en etanol acuoso al 50% (653 \mul). Se añadió una
solución acuosa al 0.5% de acetato de amonio (50 ml), y la mezcla
resultante fue eluída en un cartucho Varian 1g C8 Mega Bond Elut®,
el compuesto inmovilizado fue lavado con acetonitrilo acuoso al 5%
(10 ml), y finalmente se quitó del cartucho por elución con TFA (6
ml). El eluato fue dejado reposar 1 h y 30 min. a la temperatura
ambiente y luego fue concentrado al vacío. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna usando una columna de
cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un sistema de
acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el
gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en 60 minutos.
El compuesto del título (7.2 mg, 47%) fue aislado, y el
producto fue analizado por PDMS. El valor de m/z para el ión
molecular protonado resultó ser 3881 \pm 3. De esta manera, el
peso molecular resultante es 3880 \pm 3 amu (valor teórico 3880
amu).
Una mezcla de Arg^{18 . 23 . 26 . 30 .
34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(1.0 mg, 0.27 \mumol), EDPA (0.34 mg, 2.7 \mumol) y DMSO (600
\mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a la temperatura
ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una solución de
Pal-ONSu (0.28 mg, 0.8 \mumol) en NMP (7 \mul).
La mezcla reactiva fue suavemente agitada durante 5 min. a la
temperatura ambiente, y luego se dejó reposar 6 h adicionales a la
temperatura ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de
una solución de glicina (1.6 mg, 21.7 \mumol) en etanol acuoso al
50% (163 \mul). La mezcla reactiva fue purificada por
cromatografía en columna usando una columna de cianopropilo (Zorbax
300SB-CN) y un sistema de acetonitrilo/TFA
estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el gradiente del
acetonitrilo fue 0-100% en 60 minutos. El
compuesto del título (0.17 mg, 16%) fue aislado, y el
producto fue analizado por MALDI-MS. El valor de
m/z para el ión molecular protonado resultó ser 3961 \pm 3. De
esta manera, el peso molecular resultante es 3960 \pm 3 amu
(valor teórico 3960 amu).
Una mezcla de
Arg^{26,34}Lys^{38}-GLP-1(7-38)-OH
(14 mg, 4.0 \mumol), EDPA (14.3 mg, 111 \mumol), NMP (980
\mul) y agua (980 \mul) fue suavemente agitada durante 5 min. a
la temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de HOOC-(CH_{2})_{12}-COONSu
(4.2 mg, 11.9 \mumol) en NMP (105 \mul), la mezcla reactiva fue
suavemente agitada durante 1 h y 50 min. a la temperatura ambiente.
La reacción fue enfriada por la adición de una solución de glicina
(6.5 mg, 87 \mumol) en etanol acuoso al 50% (652 \mul). La
mezcla reactiva fue purificada por cromatografía en columna usando
una columna de cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un
sistema de acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a
65ºC y el gradiente del acetonitrilo fue 0- 100% en 60 minutos. El
compuesto del título (5.8 mg, 39%) fue aislado, y el producto
fue analizado por MALDI-MS. El valor de m/z para el
ión molecular protonado resultó ser 3780 \pm 3. De esta manera, el
peso molecular resultante es 3779 \pm 3 amu (valor teórico
3781 amu).
3781 amu).
Una mezcla de
Arg^{34}-GLP-1(7-37)-OH
(15 mg, 4.4 \mumol), EDPA (16 mg, 124 \mumol), NMP (2 ml) y
agua (4.8 ml) fue suavemente agitada durante 5 min. a la
temperatura ambiente. A la mezcla resultante fue añadida una
solución de
N^{\alpha}-Tetradecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t},
preparada como se describe en el ejemplo 29, (12.1 mg, 23.7
\mumol) en NMP (303 \mul), y la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 2 h a la temperatura ambiente. La reacción fue
enfriada por la adición de una solución de glicina (6.5 mg, 86.9
\mumol) en etanol acuoso al 50% (652 \mul). Una solución acuosa
de acetato de amonio al 0.5% (50 ml) fue añadida, y la mezcla
resultante fue eluída en un cartucho Varian 1g C8 Mega Bond Elut®,
el compuesto inmovilizado fue lavado con acetonitrilo acuoso al 5%
(15 ml), y finalmente se quitó del cartucho por elución con TFA (6
ml). El eluato fue dejado reposar 1 h y 45 min. a la temperatura
ambiente y luego fue concentrado al vacío. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna usando una columna de
cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un sistema de
acetonitrito/TFA estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el
gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en 60
minutos. El compuesto del título (3.9 mg, 26%) fue aislado, y el
producto fue analizado por MALDI-MS. El valor de m/z
para el ión molecular protonado resultó ser 3723 \pm 3. De esta
manera, el peso molecular resultante es 3722 \pm 3 amu (valor
teórico 3723 amu).
A una suspensión de
H-Glu(OH)OBu^{t} (2.82 g, 13.9
mmol), DMF (370 ml) y EDPA (1.79 g, 13.9 mmol) se le añadió gota a
gota una solución de Ste-ONSu (5.3 g, 13.9 mmol) en
DMF (60 ml). Se añadió diclorometano (35 ml), y la mezcla reactiva
fue agitada durante 24 h a la temperatura ambiente y luego
concentrada al vacío. El residuo fue dividido entre ácido cítrico
acuoso al 10% (330 ml) y acetato de etilo (200 ml), y las fases
fueron separadas. La fase orgánica fue concentrada al vacío y el
residuo fue disuelto en DMF (60 ml). La solución resultante fue
añadida gota a gota a una solución acuosa de ácido cítrico al 10%
(400 ml) mantenida a 0ºC. El compuesto precipitado fue recogido y
lavado con agua helada y secado en un horno de secado al vacío. El
compuesto seco fue disuelto en DMF (40 ml) y HONSu (1.63 g, 14.2
mmol) fue añadido. A la mezcla resultante se le añadió una solución
de DCC (2.66 g, 12.9 mmol) en diclorometano (51 ml). La mezcla
reactiva fue agitada durante 64 h a la temperatura ambiente, y el
compuesto precipitado fue filtrado. El precipitado fue
recristalizado de
n-heptano/2-propanol para dar el
compuesto, del título (4.96 g, 68%).
Una mezcla de
Arg^{26,34}-GLP-1(7-38)-OH
(28 mg, 7.9 \mumol), EDPA (28.6 mg, 221.5 \mumol), NMP (1.96
ml) y agua (1.96 ml) fue suavemente agitada durante 5 min. a la
temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una
solución de
Nu-octadecanoil-Glu(ONSu)OBu^{t}
(17.93 g, 31.6 \mumol), preparada como se describe en el ejemplo
44, en NMP (448 \mul), y la mezcla reactiva fue suavemente
agitada durante 2 h a la temperatura ambiente. La reacción fue
enfriada mediante la adición de una solución de glicina (13.1 mg,
174 \mumol) en etanol acuoso al 50% (1.3 ml). Se añadió una
solución acuosa de acetato de amonio al 0.5% (120 ml), y la mezcla
resultante fue dividida en dos partes iguales. Cada parte fue
eluída en un cartucho Varian 5 g C8 Mega Bond Elut®, el compuesto
inmovilizado fue lavado con acetonitrilo acuoso al 5% (25 ml), y
finalmente se quitó del cartucho por elución de TFA (25 ml). Los
eluatos combinados fueron dejados reposar 1 h y 25 min. a la
temperatura ambiente y luego concentrados al vacío. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna usando una columna de
cianopropilo (Zorbax 300SB-CN) y un sistema de
acetonitrilo/TFA estándar. La columna fue calentada a 65ºC y el
gradiente del acetonitrilo fue 0-100% en 60 minutos.
El compuesto del título (3.6 mg, 11%) fue aislado, y el
producto fue analizado por MALDI-MS. El valor de
m/z para el ión molecular protonado resultó ser 3940 \pm 3. De
esta manera, el peso molecular resultante es 3939 \pm 3 amu (valor
teórico 3937 amu).
\vskip1.000000\baselineskip
La protracción de un número de derivados de
GLP-1 según la invención fue determinada
controlando su concentración en el plasma después de la
administración sc a cerdos saludables, usando el método descrito a
continuación. En comparación, también siguió la concentración en el
plasma de GLP-1(7-37)
después de la administración sc. Los resultados están
proporcionados en la tabla 1. La protracción de otros derivados de
GLP-1 según la invención pueden ser determinados de
la misma manera.
Cerdos (50% Duroc, 25% Yorkshire, 25% Landrace
Danés, aprox 40 kg) fueron sometidos a ayuno desde el principio del
experimento. Para cada cerdo se administró 0.5 nmol de compuesto de
prueba por kg masa corporal en una solución isotónica de 50 \muM
(5 mM fosfato, pH 7.4, 0.02% Tween® -20 (Merck), 45 mg/ml manitol
(sin pirógeno, Novo Nordisk). Se extrajeron muestras de sangre de
un catéter en la vena yugular en las horas indicadas en la tabla 1.
Se virtieron 5 ml de las muestras de sangre en vidrios enfriados que
contenían 175 \mul de la siguiente solución: 0.18 M de EDTA, 1500
KIE/ml de aprotinina (Novo Nordisk) y 3% de bacitracina (Sigma), pH
7.4. Pasados 30 min, las muestras fueron centrifugadas durante 10
min a 5-6000*g. La temperatura fue mantenida a 4ºC.
El sobrenadante fue pipetado en diferentes vidrios y mantenido a
menos 20ºC hasta el uso.
Las concentraciones en el plasma de los péptidos
fueron determinadas por radioinmunoanálisis usando un anticuerpo
monoclonal específico para la región N-terminal del
GLP-1 (7-37). Las reactividades
cruzadas fueron inferiores al 1% con
GLP-1(1-37) y
GLP-1(8-36)amida y
< 0.1% con GLP-1 (9- 37),
GLP-1(10-36)amida y
GLP-1 (11-36)amida. El
procedimiento entero se efectuó a 4ºC.
El ensayo se efectuó de la siguiente manera: 100
\mul de plasma fue mezclado con 271 \mul de etanol al 96%,
mezclado usando un agitador vortex y centrifugado a 2600*g durante
30 min. El sobrenadante fue decantado en tubos Minisorp y
evaporados completamente (Savant Speedvac AS290). El residuo de la
evaporación fue reconstruido en el tampón de ensayo que consistía en
80 mM de NaH_{2}PO_{4}/Na_{2}HPO_{4}, 0.1% de HSA (Orpha
20/21, Behring), 10 mM de EDTA, 0.6 mM de tiomersal (Sigma), pH
7.5. Las muestras fueron reconstituidas en volúmenes adecuados para
sus concentraciones previstas, y fueron dejadas reconstituirse
durante 30 min. A una muestra de 300 \mul, se añadieron 100
\mul de solución de anticuerpos en un tampón de dilución que
contenía 40 mM de NaH_{2}PO_{4}/Na_{2}HPO_{4}, 0.1% de HSA,
0.6 mM de tiomersal, pH 7.5. Una muestra no específica fue preparada
mediante la mezcla de 300 \mul de tampón con 100 \mul de tampón
de dilución. Las muestras estándar individuales fueron preparadas a
partir de reservas liofilizadas, disueltas en 300 \mul de tampón
de ensayo. Todas las muestras fueron preincubadas en tubos Minisorp
con anticuerpos según el modo descrito anteriormente durante 72 h.
Se añadieron 200 \mul de trazador en tampón de dilución
conteniendo 6-7000 CPM, las muestras fueron
mezcladas e incubadas durante 48 h. Se añadió a cada tubo 1.5 ml de
una suspensión de 200 ml por litro de plasma bovino estabilizado
con heparina y 18 g por litro de carbón activado (Merck) en 40 mM
de NaH_{2}PO_{4}/Na_{2}HPO_{4}, 0.6 mM de tiomersal, pH 7.5.
Antes del uso, la suspensión fue mezclada y se dejó reposar 2 h a
4ºC. Todas las muestras fueron incubadas durante 1 h a 4ºC y luego
fueron centrifugadas a 3400*g durante 25 min. Inmediatamente
después del centrifugado, el sobrenadante fue decantado y contado
en un \gamma-contador. La concentración en las
muestras fue calculada a partir de curvas estándar individuales.
Las concentraciones en el plasma siguientes fueron encontradas
calculándose como % de la concentración máxima para los compuestos
individuales
(n=2):
(n=2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según resulta de la Tabla 1, los derivados de
GLP-1 según la invención tienen un perfil de acción
prolongado con respecto al GLP-1
(7-37) y son mucho más persistentes en el plasma
que el GLP-1 (7-37). También resulta
de la tabla 1 que el tiempo en el que se consigue el valor máximo
de concentración en el plasma varía dentro de límites amplios,
dependiendo del derivado de GLP-1 particular
seleccionado.
Para demostrar la eficacia de los derivados de
GLP-1, se evaluó su capacidad para estimular la
formación de cAMP en una línea celular que expresa el receptor de
GLP-1 donado humano. Un EC_{50} fue calculado a
partir de la curva dosis-respuesta.
Se utilizaron células del riñón de crías de
hámster (BHK) que expresaban el receptor de GLP-1
pancreático humano (Knudsen y Pridal, 1996, Eur. J. Pharm. 318,
429-435). Las membranas plasmáticas fueron
preparadas (Adelhorst et Al, 1994, J. Biol. Chem. 269,6275)
por homogenización en tampón (10 mmol/l de tris-HCl
y 30 mmol/l de NaCl pH 7.4, conteniendo, además, 1 mmol/l de
ditiotreitol, 5 mg/l de leupeptina (Sigma, St. Louis, MO, EEUU), 5
mg/l de pepstatina (Sigma, St. Louis, MO, EEUU), 100 mg/1 de
bacitracina (Sigma, St. Louis, MO, EEUU), y 16 mg/l de aprotinina
(Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dinamarca)). El producto
homogeneizado fue centrifugado en la parte superior de una capa de
41 p/v% de sacarosa. La banda blanca entre las dos capas fue
diluida en un tampón y centrifugada. Las membranas plasmáticas
fueron almacenadas a -80ºC hasta ser
usadas.
usadas.
El ensayo se efectuó en placas de
microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de 140 \mul. El
tampón usado fue 50 mmol/l de tris-HCl, pH 7.4 con
la adición de 1 mmol/l de EGTA, 1.5 mmol/l de MgSO_{4}, 1.7 mmol/l
de ATP, 20 mM de GTP, 2 mmol/l de
3-isobutil-1-metilxantina,
0.01% de Tween-20 y 0.1% de albúmina de suero humano
(Reinst, Behringwerke AG, Marburg Alemania). Los compuestos que
deben evaluarse para hallar la actividad del agonista fueron
disueltos y diluidos en un tampón, añadidos a la preparación de la
membrana y la mezcla fue incubada durante 2 h a 37ºC. La reacción
fue detenida por la adición de 25 \mul de 0.05 mol/l de HCl. Las
muestras fueron diluidas 10 veces antes del análisis de cAMP por un
ensayo de proximidad por centelleo (RPA 538, Amersham, Reino
Unido). Los resultados siguientes fueron encontrados:
Claims (60)
1. Derivado de GLP-1
(7-37) o un análogo de GLP-1
(7-37) dicho derivado es un agonista del receptor
de GLP-1 humano, caracterizado por el hecho
de que el derivado tiene sólo un sustituyente lipofílico que está
fijado a un residuo de aminoácido que no es el residuo de aminoácido
N-terminal o C-terminal.
2. Derivado de GLP-1
(7-37) o un análogo de GLP-1
(7-37) dicho derivado es un agonista del receptor
de GLP-1 humano; caracterizado por el hecho
de que el derivado tiene sólo dos sustituyentes lipofílicos, uno de
los cuales está fijado al residuo de aminoácido
C-terminal mientras que el otro está fijado a un
residuo de aminoácido que no es el residuo de aminoácido
N-terminal o C-terminal.
3. Derivado de GLP-1
(7-37) o un análogo de GLP-1
(7-37) dicho derivado es un agonista del receptor
de GLP-1 humano; caracterizado por el hecho
de que el derivado tiene sólo dos sustituyentes lipofílicos que
están unidos a residuos de aminoácidos que no son el residuo de
aminoácido N-terminal o
C-terminal.
4. Derivado de un análogo de
GLP-1 (7-37) dicho derivado es un
agonista del receptor de GLP-1 humano y donde el
análogo es GLP-1 (7-C) donde C es
de 38 a 45; caracterizado por el hecho de que tiene sólo un
sustituyente lipofílico que está fijado al residuo de aminoácido
C-terminal.
5. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, donde el análogo de
GLP-1 (7-37) está seleccionado del
grupo que consiste en:
\newpage
6. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, donde el análogo de
GLP-1 (7-37) está seleccionado del
grupo que consiste en:
\newpage
7. Derivado de un análogo de
GLP-1 (7-37) dicho derivado es un
agonista del receptor de GLP-1 humano, donde al
menos un residuo de aminoácido tiene un sustituyente lipofílico
unido y el análogo está seleccionado del grupo que consiste en:
sustituyente lipofílico está
presente y este sustituyente está fijado al residuo de aminoácido
N-terminal o C-terminal, entonces
este sustituyente es un grupo alquilo o un grupo que tiene un grupo
\omega-carboxílico.
8. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el sustituyente lipofílico
comprende de 4 a 40 átomos de carbono, más preferiblemente de 8 a
25 átomos de carbono.
9. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde un sustituyente lipofílico está
fijado a un residuo de aminoácido de manera que un grupo carboxilo
del sustituyente lipofílico forma un enlace amida con un grupo
amino del residuo de aminoácido.
10. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde un sustituyente
lipofílico está fijado a un residuo de aminoácido de manera que un
grupo amino del sustituyente lipofílico forma un enlace amida con
un grupo carboxilo del residuo de aminoácido.
11. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el sustituyente lipofílico está
fijado al residuo de aminoácido mediante un separador.
12. Derivado según la reivindicación 11, donde
el separador es un grupo de ácido
\alpha,\omega-dicarboxílico de alcano no
ramificado que tiene de 1 a 7 grupos metileno, preferiblemente dos
grupos metileno, que forman un puente entre un grupo amino del
péptido y un grupo amino del sustituyente lipofílico
13. Derivado según la reivindicación 11, donde
el separador es un residuo de aminoácido excepto Cys, o un
dipéptido tal como Gly-Lys.
14. Derivado según la reivindicación 13, donde
un grupo carboxilo del péptido genitor forma un enlace amida con un
grupo amino de Lys o un dipéptido conteniendo un residuo Lys, y el
otro grupo amino del separador Lys o un dipéptido separador
conteniendo un residuo Lys forma un enlace amida con un grupo
carboxilo del sustituyente lipofílico.
15. Derivado según la reivindicación 13, donde
un grupo amino del péptido forma un enlace amida con un grupo
carboxílico del residuo de aminoácido o dipéptido separador, y un
grupo amino del residuo de aminoácido o dipéptido separador forma
un enlace amida con un grupo carboxilo del sustituyente
lipofílico.
16. Derivado según la reivindicación 13, donde
un grupo carboxilo del péptido forma un enlace amida con un grupo
amino del residuo de aminoácido separador o del dipéptido
separador, y un grupo carboxilo del residuo de aminoácido separador
o del dipéptido separador forma un enlace amida con un grupo amino
del sustituyente lipofílico.
17. Derivado según la reivindicación 13, donde
un grupo carboxilo del péptido forma un enlace amida con un grupo
amino de un separador que es Asp o Glu, o un dipéptido separador
conteniendo un residuo Asp o Glu, y un grupo carboxilo del
separador forma un enlace amida con un grupo amino del sustituyente
lipofílico.
18. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el sustituyente lipofílico
comprende un esqueleto de ciclopentanofenatreno parcialmente o
completamente hidrogenado.
19. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, donde el sustituyente
lipofílico es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada.
20. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, donde el sustituyente
lipofílico es un grupo acilo de un ácido graso de cadena recta o
ramificada.
21. Derivado según la reivindicación 20, donde
el grupo acilo está seleccionado del grupo que comprende
CH_{3}(CH_{2})_{n}CO-, donde n es 4 a 38,
preferiblemente CH_{3}(CH_{2})_{6}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{8}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{10}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{12}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{14}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{16}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{18}CO-,
CH_{3}(CH_{2})_{20}CO- y
CH_{3}(CH_{2})_{22}CO-.
22. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, donde el sustituyente
lipofílico es un grupo acilo de un ácido
\alpha,\omega-dicarboxílico de alcano de cadena
recta o ramificada.
23. Derivado según la reivindicación 22, donde
el grupo acilo está seleccionado del grupo que comprende
HOOC(CH_{2})_{m}CO-, donde m es de 4 a 38,
preferiblemente de 4 a 24, más preferiblemente está seleccionado
del grupo que comprende HOOC(CH_{2})_{14}CO-,
HOOC(CH_{2})_{16}CO-,
HOOC(CH_{2})_{18}CO-,
HOOC(CH_{2})_{20} CO- y
HOOC(CH_{2})_{22}CO-.
24. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, donde el sustituyente
lipofílico con el separador es un grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{p}((CH_{2})_{q}COOH)CHNH-CO(CH_{2})_{2}CO-,
donde p y q son números enteros y p+q es un número entero de 8 a
33, preferiblemente de 12 a 28.
25. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, donde el sustituyente
lipofílico con el separador es un grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{r}CO-NHCH(COOH)(CH)_{2}CO-,
donde r es un número entero de 10 a 24.
26. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 donde el sustituyente
lipofílico con el separador es un grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{5}CO-NHCH((CH_{2})_{2}COOH)CO-,
donde s es un número entero de 8 a 24.
27. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, donde el sustituyente
lipofílico con el separador es un grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})_{11}CH_{3},
donde u es un número entero de 8 a 18.
28. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 donde el sustituyente
lipofílico con el separador es un grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-COCH((CH_{2})_{2}COOH)NH-CO(CH_{2})_{w}CH_{3},
donde w es un número entero de 10 a 16.
29. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 donde el sustituyente
lipofílico con el separador es un grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})_{2}CH(COOH)NH-CO(CH_{2})_{x}CH_{3},
donde x es un número entero de 10 a 16.
30. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 donde el sustituyente
lipofílico con el separador es un grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})_{2}CH(COOH)NH-CO(CH_{2})_{2}CH_{3},
donde y es cero o un número entero de 1 a 22.
31. Derivado según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde un total de hasta seis residuos
de aminoácidos de GLP-1 (7-37) han
sido intercambiados por cualquier residuo
\alpha-aminoácido que pueda ser codificado por el
código genético.
32. Derivado según la reivindicación 1 que es
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37).
33. Derivado según la reivindicación 1 que es
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37).
34. Derivado según la reivindicación 2 que es
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37).
35. Derivado según la reivindicación 1 que es
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1
(7-37).
36. Derivado según la reivindicación 1 que es
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{35}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37).
37. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37).
38. Derivado según la reivindicación 3 que es
Lys^{26,34}bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37).
39. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1
(7-37).
40. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil))-GLP-1(7-37).
41. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil))-GLP-1(7-37).
42. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiundecanoil))-GLP-1(7-37).
43. Derivado según la reivindicación 3 que es
Lys^{26,34}bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carborytmderanoil))-GLP-1
(7-37).
44. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiundecanoil))-GLP-1(7-37).
45. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptanoil))-GLP-1(7-37).
46. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptanoil))-GLP-1
(7-37).
47. Derivado según la reivindicación 3 que es
Lys^{26,34}bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptanoil))-GLP-1(7-37).
48. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxipentadecanoil))-GLP-1
(7-37).
49. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-litocolil)-GLP-1
(7-37).
50. Derivado según la reivindicación 3 que es
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxitridecanoil))-GLP-1(7-37).
51. Derivado según la reivindicación 3 que es
Ly^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37).
52. Derivado según la reivindicación 3 que es
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37).
53. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37).
54. Derivado según la reivindicación 1 que es
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37).
55. Composición farmacéutica que comprende un
derivado según cualquiera de las reivindicaciones
1-54 y un vehículo o portador farmacéuticamente
aceptable.
56. Uso de un derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-54 para la preparación de un
medicamento con un perfil de acción prolongado con respecto al
GLP-1 (7-37).
57. Uso de un derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-54 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus no
insulinodependiente.
58. Uso de un derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-54, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus
insulinodependiente.
59. Uso de un derivado según cualquiera de
reivindicaciones 1-54 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la obesidad.
60. Uso de un derivado según cualquiera de las
reivindicaciones 1-54 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades
seleccionadas entre la diabetes mellitus no insulinodependiente,
diabetes mellitus insulinodependiente y obesidad.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK93196 | 1996-08-30 | ||
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