JP2008521864A - ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤 - Google Patents

ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の2,3-ジ-置換されたN- N-ヘテロ芳香族 プロピオンアミド；
【化１】
Figure 2008521864

ここで、当該3位の置換が任意に置換されたフェニル環であり、当該2位の置換がアルキルまたはシクロアルキル基である；当該同様のものを含む医薬組成物；および当該同様のものを使用する方法；を記載する。当該プロピオンアミドは、２型糖尿病を治療するためのグルコキナーゼ活性化剤である。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、2,3-ジ-置換された N-ヘテロ芳香族プロピオンアミド、同じものを含む医薬組成物、および同じ物を使用する方法に関する。当該プロピオンアミドは、２型糖尿病の治療におけるインスリン分泌を増加するグルコキナーゼ活性化剤として有用である。
発明の背景
グルコキナーゼ(GK)は、哺乳類において発見された４つのヘキソナーゼのうちの一つである[Colowick、S. P.、The Enzymes、Vol. 9 (P. Boyer、ed.) Academic Press、New York、N.Y.、pages 1-48、1973]。当該ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第一の工程、即ち、グルコースのグルコース-6-ホスフェートへの変換、；キナーゼは、限られた細胞分布を有しており、主に、膵β細胞および肝実質細胞において見つけられている。加えて、GKは、これらの２つの細胞種におけるグルコース代謝のための速度調節酵素であり、全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じていることが知られている[Chipkin、S. R.、Kelly、K. L.,およびRuderman、N. B. in Joslin's Diabetes (C. R. KhanおよびG. C. Wier、eds.)、LeaおよびFebiger、Philadelphia、Pa.、pages 97-115、1994]。GKが半最大の活性を示すグルコースの濃度は約8mMである。他の３つのヘキソキナーゼは、より低い濃度(<1mM)でグルコースと飽和される。従って、当該GK経路を介するグルコースの流動は、絶食(5mM)から炭水化物を含む食事に続く摂食後（〜10-15mM）レベルへ血中グルコース濃度の増加として上昇する[Printz、R. G.、Magnuson、M. A.,およびGranner、D. K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson、D. M.Bier,およびD. B. McDDCormick、eds.)、Annual Review、Inc.、Palo Alto、Calif.、pages 463-496、1993]。これらの発見は、10年前の仮説、GKはβ細胞および肝実質細胞におけるグルコースセンサーとして機能する仮説を超えて寄与した(Meglasson、M. D.およびMatschinsky、F. M. Amer. J. Physiol. 246、E1-E13、1984)。近年において、トランスジェニック動物における研究が、GKが実際に全身のグルコース恒常性において重要な役割を演じていることを確認している。GKを発現しない動物は、重症の糖尿病で誕生から数日で死亡する一方で、GKを過剰発現する動物ではグルコース耐性が改善されている(Grupe、A.、Hultgren、B.、Ryan、A. et al.、Cell 83、69-78、1995； Ferrie、T.、Riu、E.、Bosch、F. et al.、FASEB J.、10、1213-1218、1996)。グルコースの暴露の増加は、GKを介するβ細胞におけるインスリン分泌の増加と、肝細胞におけるグリコーゲンの貯蔵の増加との対であり、恐らくグルコース産生を低下するのであろう。
若年性のII型糖尿病(MODY-2)の発症が、当該GK遺伝子における突然変異、機能の喪失により生じるという発見は、GKが、またグルコースセンサーとしてヒトにおいても機能していることを示唆している(Liang、Y.、Kesavan、P.、Wang、L. et al.,biochem. J. 309、167-173、1995)。ヒトにおけるグルコース代謝の調節におけるGKの重要な役割を支持する更なるエビデンスは、酵素活性の増加を伴うGKの突然変異体を発現する患者の鑑定によって提供された。これらの患者は、絶食時に低血糖を示し、これは不適切な血漿インスリン濃度の上昇に関連するものである(Glaser、B.、Kesavan、P.、Heyman、M. et al.、New England J. Med. 338、226-230、1998)。当該GK遺伝子の突然変異は、２型糖尿病の患者の多数においては見られなかったが、GKを活性化するが、GKセンサー系の感受性を増加する化合物は、それにも拘らず、高血糖を特徴とする全ての２型糖尿病に有用であるだろう。グルコキナーゼ活性化剤は、β細胞および肝細胞におけるグルコース代謝の流動性を増加し、これはインスリン分泌増加と関連するだろう。そのような薬剤は２型糖尿病の治療のために有用である。幾つものGK活性化剤が公知であるが、例えば、以下を参照されたいUS 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.)およびWO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S)。
発明の概要
一つの側面において、本発明は、グルコキナーゼ活性剤として有用な新規の2,3-ジ-置換された N-ヘテロ芳香族プロピオンアミド、その薬学的に許容される塩を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療的有効量の少なくとも一つの本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む新規医薬組成物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、２型糖尿病を治療する新規方法であって、それを必要とする患者に対して治療的有効量の本発明の少なくとも一つの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを具備する方法を提供する。
本発明の更なる側面において、本発明は、状態または疾病を治療する新規方法であって、それを必要とする患者に対して、治療的有効量の本発明の少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを具備する新規方法を提供するものであり、ここで、当該状態または疾病、以下から選択される：代謝障害、血中グルコース低下、高血糖、高血糖、耐糖能障害 (IGT)、シンドロームX、多嚢胞卵巣症候群、空腹時グルコース障害 (IFG)、１型糖尿病、耐糖能障害(IGT)の２型糖尿病への進行の遅延、非インスリン要求型２型糖尿病のインスリン要求型２型糖尿病への進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満症の治療または予防、食物摂取を低くすること、食欲調節、摂食行動の調節および腸インクレチン分泌の促進。
更なる側面において、本発明は、治療において使用するための新規2,3-ジ置換Ｎヘテロ芳香族プロピオンアミドを提供する。
更なる側面において、本発明は、2型糖尿病の治療のための医薬の製造のための新規2,3-ジ置換N-ヘテロ芳香族プロピオンアミドの使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、以下から選択される状態または障害を治療するための医薬を製造するための新規2,3-ジ置換N-ヘテロ芳香族プロピオンアミドの使用を提供する；代謝障害、血中グルコース低下、高血糖、耐糖能障害 (IGT)、シンドロームX、多嚢胞卵巣症候群、空腹時グルコース障害 (IFG)、１型糖尿病、耐糖能障害(IGT)の２型糖尿病への進行の遅延、非インスリン要求型２型糖尿病のインスリン要求型２型糖尿病への進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満症の治療または予防、食物摂取を低くすること、食欲調節、摂食行動の調節および腸インクレチン分泌の促進。
これらおよび他の目的は、以下の詳細な説明において明白になるものであるが、これらは、式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩が、有効なグルコキナーゼ活性剤であると予測できるということを本発明者らが発見したことにより達成された：
Figure 2008521864
ここで、環Aは5-6 員のヘテロ芳香環である。
発明の詳細な説明
一つの態様において、本発明は、式Ｉの新規化合物を提供する：
式 I：
Figure 2008521864
ここで、「*」は不斉原子を示し；
R1 は、以下から選択され： H、Cl、F、Br、I、NH2、-NHOH、-CN、-NO2、C1-6 アルキル、-OR5、-C(O)OR6、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキル-S-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-S-、C1-6 アルキル-SO2-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルコキシ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルキル-S(O)-および-SO2NR13R14；
R2 は、以下から選択され： H、Cl、F、Br、I、NH2、-NHOH、-CN、-NO2、C1-6 アルキル、-OR5、-C(O)OR6、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキル-S-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-S-、C1-6 アルキル-SO2-、C3-6 シクロアルキル-SO2-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルコキシ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルキル-S(O)-および-SO2NH2；
R3 は、以下から選択され： C3-7 シクロアルキルおよびC2-4 アルキル；
環A は、示された当該 C=Nに加えて、炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される0-2 ヘテロ原子からなるモノ-置換されたまたはジ-置換された 5-6 員 ヘテロ芳香環であり；
p は0、1および2から選択され；
環A がモノ-置換された場合；当該置換基は以下から選択される： -CHO； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員複素環および；炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-C(O)R7； -(CH2)n-OC(O)R7； -(CH2)n-S(O)pR7； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-アリール；炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素 原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-NR10R11； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH； -O-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -O-(CH2)n-アリール； 炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる-O-(CH2)n-5-10 員 複素環 ；炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -S(O)2-NR10R11； -NR8R9；および-NHC(O)R7； ここで、これらのそれぞれの置換基は、0-2の R12で置換され、および但し、R8およびR9 は共に Hではありえない；
環A が、ジ-置換された場合； 当該置換基は以下から選択される： Cl； F； Br； I； -CN； -NO2； CF3； -SCN； -CHO； C1-8 アルキル； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 複素環；
炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-NR10R11； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C(O)R7； -(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-OC(O)R7； -(CH2)n-S(O)pR7； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-アリール；炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-OR7； -O-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -O-(CH2)n-アリール； -O-(CH2)n-ヘテロシクリル；炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -S(O)2-NR10R11； -(CH2)n-NR8R9；および-NHC(O)R7； ここで、 のこれらのそれぞれ置換基は0-2 のR12で置換される；
nは、各存在で、独立して0、1、2、3、4、5および6から選択される；
R5 は各存在で、独立してH、C1-6 アルキルおよびペルフルオロ-C1-6 アルキルから選択される；
R6は、各存在で、独立してC1-6 アルキルである；
R7は、各存在で、独立してC1-8 アルキルおよびC3-8 シクロアルキルから選択される；
R8 は、各存在で、独伊率してH、C1-8 アルキル、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、アリールおよび5-10 員 ヘテロアリール からなる炭素 原子および1-3 ヘテロ原子 から選択される S(O)p、OおよびN；
から選択される：
R9、は各存在で独立して、以下から選択される：H、C1-8 アルキル、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、アリールおよび5-10 員 ヘテロアリールからなる炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子；
或いは、R8およびR9はそれらが結合している窒素と共に、R8およびR9が結合している窒素原子に加えて、炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される0-2 ヘテロ原子を含む5-6 員複素環を形成する；
R10は各存在で独立して以下から選択される； H； C1-6 アルキル； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素 原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-NHR7；および-(CH2)n-NR7R7；
R11は各存在で独立して以下から選択される：H； C1-6 アルキル； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-NHR7；および-(CH2)n-NR7R7；
或いは、R10およびR11はそれらが結合されている窒素と共に、5-6 員複素環を形成し、これは、R10およびR11が結合されている当該窒素原子に加えて、炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される0-2 のヘテロ原子からなる；
R12は各存在で独立して以下から選択される；C1-6 アルキル、Cl、F、Br、I、NO2、-CN、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)OR、NR8R9、NHS(O)2CH3、S(O)2CH3およびS(O)2NH2；
R13は、各々の存在で独立して以下から選択される；HおよびC1-4 アルキル；並びに
R14は、各々の存在で独立して以下から選択される；HおよびC1-4 アルキル。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、 環A はモノ-置換されており、当該置換基は以下から選択される： -(CH2)n-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OR7； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OH； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；および炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなり、且つ0-1 C1-4 アルキルで置換された-(CH2)n-5-6 員 複素環；並びに、
R7は、各々の存在で独立して以下から選択される； C1-4 アルキルおよびC3-6 シクロアルキル。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、環A はジ-置換され、当該置換基は以下から選択される： Cl； CF3； C1-4 アルキル； -(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；および炭素 原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなり、且つ0-1 C1-4 アルキル0-1 C1-4 アルキルで置換された-(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-6 員 複素環である；並びに、
R7は、各々の存在で独立して以下から選択される；C1-4 アルキルおよびC3-6 シクロアルキル。
もう一つの態様において、本発明は、新規化合物を提供するものであり、ここで、 R8およびR9はそれらが結合する窒素と共に以下から選択される複素環を形成する：ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルフォリン。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、 R10およびR11はそれらが結合する窒素と共に、以下から選択される複素環を形成する：ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピロリジンおよびモルフォリン。
もう一つの態様において、本発明は、新規化合物を提供するものであり、ここで、示される当該不斉炭素はR配置である。
もう一つの態様において、本発明は、新規新規化合物を提供するものであり、ここで、R3は、以下から選択される； C3-5 シクロアルキル。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、R3 はシクロペンチルである。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、環A はチアゾールである。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、R1 は、以下から選択される； H、Cl、F、Br、I、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、NO2、NH2、C1-6 アルキル-SO2-および-SO2NR13R14；並びに、
R2 は、以下から選択される； H、Cl、F、Br、I、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、NO2、NH2、C1-6 アルキル-SO2-および-SO2NR13R14。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、 R2 は C1-6 アルキル-SO2-である。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、R1およびR2 は共にClである。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、 R1 は HおよびR2 は C1-6 アルキル-SO2-である。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、 R1 は以下から選択される； Cl、CF3およびCH3およびR2 is C1-6 アルキル-SO2-。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、 R1 は HおよびR2 は CH3-SO2-である。
もう一つの態様において、本発明は新規化合物を提供するものであり、ここで、当該化合物 は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸 エチル エステル；
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 エチル エステル；
{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸 エチル エステル；
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸；
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸；
3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジエチルアミノエチルスルファニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオンアミド； and,
3-シクロペンチル-N-[5-(メチルスルファニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオンアミド。
もう一つの態様において、the 本発明 provides a 新規化合物 ここで、当該化合物は、以下から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である：
(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸 エチル エステル；
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 エチル エステル；
(R)-{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸 エチル エステル；
(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸；
(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
(R)-{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸；
(R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジエチルアミノエチルスルファニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオンアミド； and,
(R)-3-シクロペンチル-N-[5-(メチルスルファニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオンアミド。
もう一つの態様において、本発明は、以下を含む新規医薬組成物を提供する：薬学的に許容される担体および本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩。
もう一つの態様において、本発明は２型糖尿病を治療するための新規方法を提供するものであり、以下を具備する方法を提供する：それを必要とする対象に対して治療学的に有効量の本発明の化合物を投与すること。
もう一つの態様において、本発明は状態または障害を治療する以下を含む新規方法を提供する：それを必要とする対象に対して治療学的に有効量の本発明の化合物を投与すること；ここで、当該状態または障害は以下から選択される；代謝障害、血中グルコース低下、高血糖、耐糖能障害 (IGT)、シンドロームX、多嚢胞卵巣症候群、空腹時グルコース障害 (IFG)、１型糖尿病、耐糖能障害(IGT)の２型糖尿病への進行の遅延、非インスリン要求型２型糖尿病のインスリン要求型２型糖尿病への進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満症の治療または予防、食物摂取を低くすること、食欲調節、摂食行動の調節、および腸インクレチン分泌の促進。
もう一つの側面において、本発明は式Ｉの化合物を提供する：
Figure 2008521864
ここで、* は不斉原子を示す；
R1 は、以下から選択される；H、Cl、F、Br、I、NH2、-NHOH、-CN、-NO2、C1-6 アルキル、-OR5、-C(O)OR6、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキル-S-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-S-、C1-6 アルキル-SO2-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルコキシ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルキル-S(O)-および-SO2NR13R14；
R2 は、以下から選択される；H、Cl、F、Br、I、NH2、-NHOH、-CN、-NO2、C1-6 アルキル、-OR5、-C(O)OR6、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキル-S-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-S-、C1-6 アルキル-SO2-、C3-6 シクロアルキル-SO2-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルコキシ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルキル-S(O)-および-SO2NH2；
R3 は、以下から選択される；C3-7 シクロアルキルおよびC2-4 アルキル；
環Aはモノ-置換された、またはジ-置換された 5-6 員 ヘテロ芳香環であり、以下からなる示される当該C=Nに加えて、炭素原子並びにS(O)p、OおよびNから選択される0-2 ヘテロ原子からなる5-6 員 ヘテロ芳香環である；
環A がモノ-置換される場合、当該置換基は以下から選択される； -CHO； -SCN、-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子並びにS(O)p、OおよびN から選択される 1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員複素環；炭素原子並びにS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-C(O)R7； -(CH2)n-OC(O)R7； -(CH2)n-S(O)pR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-アリール；炭素原子並びにS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員複素環；炭素原子並びに S(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH； -O-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -O-(CH2)n-アリール；炭素原子並びにS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員複素環；炭素原子並びにS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -S(O)p-(CH2)n、-S(O)2-NR10R11； -NR8R9；および-NHC(O)R7； ここで、それぞれのこれらの置換基は0-2 R12で置換され、但し、R8およびR9 は共に Hではありえない；
環A がジ-置換される場合、当該置換基は、以下から選択される：Cl； F； Br； I； -CN； -NO2； CF3； -SCN； -CHO； C1-8 アルキル； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子並びにS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員複素環；炭素原子並びに S(O)p、OおよびNから選択される 1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C(O)R7； -(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-OC(O)R7； -(CH2)n-S(O)pR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-アリール；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員複素環；炭素原子並びにS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-OR7； -O-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -O-(CH2)n-アリール； -O-(CH2)n-ヘテロシクリル；炭素原子並びにS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -S(O)2-NR10R11； -(CH2)n-NR8R9；および-NHC(O)R7； ここで、それぞれこれらの置換基は0-2 R12 で置換される；
R5は、各々の存在で独立して以下から選択される； H、C1-6 アルキルおよびペルフルオロ-C1-6 アルキル；
R6は、各々の存在で独立してC1-6 アルキル；
R7は、各々の存在で独立して以下から選択される； C1-8 アルキルおよびC3-8 シクロアルキル；
R8は、各々の存在で独立して以下から選択される；H、C1-8 アルキル、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、アリールおよび炭素原子および1-3 ヘテロ原子 S(O)p、OおよびNから選択されるからなる5-10 員 ヘテロアリール；
R9は、各々の存在で独立して、以下から選択される； H、C1-8 アルキル、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、アリールおよび炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる5-10 員 ヘテロアリール；
或いは、R8およびR9、はそれらが結合している窒素と共に、R8およびR9 が結合している当該窒素原子に加えて、炭素原子およびS(O)p、OおよびN から選択される0-2 ヘテロ原子からなる 5-6 員 複素環を形成する；
R10は、各々の存在で独立して、以下から選択される；H； C1-6 アルキル； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n- アリール；炭素原子並びに S(O)p、OおよびN から選択される 1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員複素環；
炭素原子並びに S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-NHR7；および-(CH2)n-NR7R7；
R11は、各々の存在で独立して以下から選択される； H； C1-6 アルキル； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子並びに S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素原子並びに S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-NHR7；および-(CH2)n-NR7R7；
或いは、R10およびR11はそれらが結合している窒素と共に、R10およびR11が結合している窒素原子に加えて、炭素原子並びに S(O)p、OおよびN から選択される 0-2 ヘテロ原子からなる 5-6 員 複素環を形成する；ここで、形成された当該複素環は、従って、0-2 R12 で置換されている；
R12は、各々の存在で独立して以下から選択される；C1-6 アルキル、Cl、F、Br、I、NO2、-CN、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)OR、NR8R9、NHS(O)2CH3、S(O)2CH3およびS(O)2NH2；
R13は、各々の存在で独立して以下から選択される；HおよびC1-4 アルキル；
R14は、各々の存在で独立して以下から選択される；HおよびC1-4 アルキル；
pは、各々の存在で、以下から選択される；0、1および2；
nは、各々の存在で独立して以下から選択される 0、1、2、3、4、5 および 6 ；並びに、
mは、各々の存在で独立して以下から選択される；0、1および2。
その一つの態様において、環A はモノ-置換され、および当該置換基は以下から選択される：-(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OR7； -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OH； -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)n-NR10R11 ； -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-6 員複素環および0-1 C1-4 アルキルで置換されている；並びに、
R7は、各々の存在で独立して以下から選択される； C1-4 アルキルおよびC3-6 シクロアルキル。
もう一つのこの態様において、環A はモノ-置換され、当該置換基は、以下から選択される： -S(O)2-CH2-C(O)OR7； -S(O)2-CH2-C(O)OH； -S-CH2-C(O)OR7； -S-CH2-CH2-C(O)OR7； -S-CH2-C(O)OH -S-CH2-CH2-C(O)OH； -S-(CH2)2-NR10R11； -S-CH2-C(O)NR10R11；およびピペラジン；並びに、
R7は、各々の存在で独立して以下から選択される；C1-2 アルキル。
もう一つのこの態様において、環A はジ-置換され、当該置換基は以下から選択される： Cl； CF3； C1-4 アルキル； -(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；および炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される 1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-6 員複素環、および0-1 C1-4 アルキルで置換されている；並びに
R7は、各々の存在で独立して、以下から選択される； C1-4 アルキルおよびC3-6 シクロアルキル。
もう一つのこの態様において、環A はジ-置換され、当該置換基は、以下から選択される： Cl； CH3； -CH2-C(O)OR7； -CH2-C(O)OH；および CH3 で任意に置換された -S(O)2-ピペラジン；並びに
R7は、各々の存在で独立して以下から選択される； C1-2 アルキル。
もう一つのこの態様において、m は 0 である。
もう一つのこの態様において、n は 1 である。
もう一つのこの態様において、n は 2 である。
もう一つのこの態様において、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に、以下から選択される複素環を形成する：ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルフォリン。
もう一つのこの態様において、R10およびR11は、それらが結合している窒素と共に、以下から選択される複素環を形成する；ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピロリジンおよびモルフォリン。
もう一つのこの態様において、示される当該不斉炭素は、Rの配置にある。
もう一つのこの態様において、R3 は以下から選択される； C3-5 シクロアルキル。
もう一つのこの態様において、R3 はシクロペンチルである。
もう一つのこの態様において、環A はチアゾールである。
もう一つのこの態様において、R1 は以下から選択される；H、Cl、F、Br、I、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、NO2、NH2、C1-6 アルキル-SO2-および-SO2NR13R14；並びに
R2 は、以下から選択される； H、Cl、F、Br、I、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、NO2、NH2、C1-6 アルキル-SO2-および-SO2NR13R14。
もう一つのこの態様において、R2 は C1-6 アルキル-SO2-である。
もう一つのこの態様において、R1およびR2 は共に Cl である。
もう一つのこの態様において、R1 は Hであり、R2 は C1-6 アルキル-SO2-である。
もう一つのこの態様において、R1 は以下から選択される； Cl、CF3およびCH3、およびR2 は C1-6 アルキル-SO2-である。
もう一つのこの態様において、R1 は H であり、およびR2 は CH3-SO2- である。
もう一つのこの態様において、当該化合物は以下から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である；
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸 エチル エステル
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 エチル エステル
{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸 エチル エステル
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナト-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド
3-シクロペンチル-N-(5-ジエチルカルバモイルメチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-スルホニル}-酢酸
(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 エチル エステル
(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
(R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチル エステル
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-{5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-モルフォリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
(R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸。
更なる側面において本発明は、以下を含む医薬組成物を提供する；薬学的に許容される 担体および本発明化合物またはその薬学的に許容される化合物。
更なる側面において本発明は、以下を具備する２型糖尿病を治療する方法を提供する：それを必要とする対象に対して治療学的に有効量な本発明の化合物を投与すること。
更なる側面において本発明は、以下を具備する状態または疾病を治療する方法を提供する；それを必要とする対象に対して治療学的有効量の本発明の化合物を投与すること、ここで、当該状態または疾病は以下から選択される；代謝障害、血中グルコース低下、高血糖、耐糖能障害(IGT)、シンドロームX、多嚢胞卵巣症候群、空腹時グルコース障害 (IFG)、１型糖尿病、耐糖能障害(IGT)の２型糖尿病への進行の遅延、非インスリン要求型２型糖尿病のインスリン要求型２型糖尿病への進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満症の治療または予防、食物摂取を低くすること、食欲調節、摂食行動の調節および腸インクレチン分泌の促進。
本発明において、式Ｉの当該化合物において不斉中心が存在し、これはアスタリスク(*)によって示される。結果として、本発明の化合物はラセミであってよく、式ＩａおよびＩｂにおいて示される立体化学を有する。
Figure 2008521864
好ましくは、本発明の当該化合物R配置にある(例えば、式 Ia)。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、一つまたは複数の更なる活性物質と、何れかの適切な割合の組み合わせにおいて投与されてもよい。一つまたは複数の更なる活性物質との組み合わせにおいて使用される場合、当該化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。相乗作用は、組み合わせにおいて投与される場合に、当該化合物の効果が、当該化合物が単一の薬剤として投与される場合に比べて、より強くなる場合に生じる。一般的に、相乗効果とは、当該化合物の適切以下の濃度で最も明確に示される。そのような更なる活性な薬剤は以下から選択されてよい；抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧薬および糖尿病の結果生じる、または糖尿病に関連する合併症を治療するための薬剤。
適切な抗糖尿病薬は、インスリン、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、例えば、以下に開示される； WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)、これは参照によってここに組み込まれる；並びに、経***性な血糖降下薬を含む。
適切な経***性な血糖降下薬は、好ましくは以下を含む；イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド(biguanides)、メグリチニド(meglitinides)、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリンセンシタイザー、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵β細胞のATP依存性カリウムチャネルにおける活性な薬剤、例えば、カリウムチャンネルオープナー、例えば、以下に開示される薬剤； WO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)、これは参照によってここに組み込まれる；カリウムチャンネルオープナー、例えば、オルミチグリニド(ormitiglinide)、カリウムチャンネルブロッカー、例えば、ナテグリニド(nateglinide)またはBTS-67582、グルカゴンアンタゴニスト、例えば、以下に開示されるもの； WO 99/01423およびWO 00/39088 (Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.)、これらの全てが参照によってここに組み込まれる；GLP-1 アゴニスト、例えば、以下に開示されるものWO 00/42026 (Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.)、これらは参照によってここに組み込まれる；DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、PTPase (タンパク質チロシンホスファターゼ)阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関連する肝酵素阻害剤、グルコース再取り込みモジュレーター、GSK-3 (グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、脂質代謝を修飾する化合物、例えば、抗高脂血症薬および抗高脂血症薬、食物摂取を低下する化合物およびPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)およびRXR (レチノイドX 受容体) アゴニスト、例えば、ALRT-268、LG-1268またはLG-1069など。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、スルホニルウレア、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド(tolazamido)、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド(glimepiride)、グリカジドまたはグリブリド(glyburide)などとの組み合わせにおいて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、アビグアニド(abiguanide)、例えば、メトホルミンなどとの組み合わせにおいて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、メグリチニド(meglitinide)、例えば、レパグリニドまたはセナグリニド(senaglinide)/ナテグリニドなどとの組み合わせにおいて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、チアゾリジンジオンインスリンセンシタイザー、例えば、トログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダルグリタゾン(darglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、CS-011/CI-1037、T 174、以下に開示の化合物：WO 97/41097 (DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121.およびWO 98/45292 (Dr. Reddy’s Research Foundation)(これらの文献は参照することによりここに組み込まれる)：と組み合わせて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物はインスリンセンシタイザーと組み合わせて投与されてよく、そのようなセンシタイザーは、例えば、GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、以下に開示の化合物： WO 99/19313 (NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193 (Dr. Reddy’s Research Foundation)、WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)(これらの文献は参照することによりここに組み込まれる)：である。
本発明のもう一つの態様において、本化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ボグリボーズ(voglibose)、エミグリテート(emiglitate)、ミグリトール(miglitol)またはカルボースと組み合わせて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ(glycogen phosphorylase)阻害剤、例えば、以下に開示の化合物;WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S)；と組み合わされて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は膵β細胞のATP依存性カリウムチャネルにおいて作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物はナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、抗高脂血症薬、抗脂肪血症薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、一つまたは複数の抗肥満薬または摂食調節剤との組み合わせにおいて投与されてもよい。そのような薬剤は以下からなる群より選択されてよい：CART (コカインアンフェタミン調節転写物(***e amphetamin regulated transcript)アゴニスト、NPY (ニューロペプチド Y)アンタゴニスト、MC3 (メラノコルチン(melanocortin)3)アゴニスト、MC4 (メラノコルチン(melanocortin)4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF (腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト(urocortin アゴニスト)、β3 アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH (メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイトコンセントレーティングホルモン(melanocyte-concentrating hormone))アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキエチン(fluoxetine)、セロキサット(seroxat
)またはシタロプラン(citalopram))、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト成長ホルモン、成長因子、例えば、プロラクチンまたはプラセンタルラクトーゲン(placental lactogen)、成長ホルモン放出化合物、TRH (チレオトロピン放出ホルモン(thyreotropin releasing hormone))アゴニスト、UCP 2または3 (アンカップリング(uncoupling)タンパク質 2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA (ドパミン) アゴニスト (ブロモクリプチン(bromocriptin)、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR モジュレーター、RXR モジュレーター、TR β アゴニスト、アドレナリン作動性CNS 刺激剤、AGRP (アグーチ関連(agouti related)タンパク質)阻害剤、H3 ヒスタミンアンタゴニスト、例えば、以下に開示される(WO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884、これらの文献は引用によりここに組み込まれる)、エキエジン(エクセンジン)-4、GLP-1アゴニスト、シリアリーニューロトロピックファクター(ciliary neurotrophic factor)およびオキシントモジュリン(oxyntomodulin)。更に、抗肥満薬は、ブプロピオン(bupropion、抗欝剤)、トピラメート(topiramate(抗痙攣薬)、エコピアン(ecopipam(ドパミン D1/D5 アンタゴニスト)およびナルトレクソン(naltrexone (オピオイドアンタゴニスト)である。
本発明のもう一つの態様において、当該抗肥満薬はレプチンである。
本発明のもう一つの態様において、当該抗肥満薬はセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン(sibutramin)である。
本発明のもう一つの態様において、当該抗肥満薬はリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット(orlistat)である。
本発明のもう一つの態様において、当該抗肥満薬は、アドレナリン作動性CNS 刺激剤、例えば、デキサンフェタミン(dexamphetamin)、アンフェタミン、フェンテルミン(phentermine)、マジンドール、フェンジメトラジン(phendimetrazine)、ジエチルプロピオン、フェンフラミン(fenfluramin)またはデキスフェンフラミン(dexfenfluramin)である。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、一つまたは複数の抗高血圧薬との組み合わせにおいて投与されてよい。抗高血圧薬の例は以下である；β-ブロッカー、例えば、 アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE (アンジオテンシンコンバーティングエンザイム)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ニフェジピン、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン、イスラジピン(isradipine)、ニモジピン(nimodipine)、ジルチアゼムおよびベラパミルおよびα-ブロッカー、例えば、ジオキサゾシン(doxazosin)、ウラピジル(urapidil)、プラゾシン（prazosin）およびテラゾシン(terazosin)。更に以下が参照できる：レミントン(Remington)： The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995.
本発明のもう一つの態様において、本化合物はインスリン、インスリン誘導体またはインスリン類似体との組み合わせにおいて投与される。
本発明のもう一つの態様において、当該インスリンは以下からなる群より選択されるインスリン誘導体である；B29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30) ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイル ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル ヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイル LysB28 ProB29 ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイル LysB28 ProB29 ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30 ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30 ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-ガンマ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リソコリル-ガンマ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリンおよびB29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリン。
本発明のもう一つの態様において、当該インスリン誘導体はB29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
本発明のもう一つの態様において、当該インスリンは、酸安定インスリンである。当該酸安定インスリンは、以下のアミノ酸残基置換の一つを有するヒトインスリン類似体から選択されてもよい：
A21G
A21G、B28K、B29P
A21G、B28D
A21G、B28E
A21G、B3K、B29E
A21G、desB27
A21G、B9E
A21G、B9D
A21G、B10E インスリン。
本発明のもう一つの態様において、当該インスリンはインスリン類似体である。当該インスリン類似体は以下からなる群より選択されてよい：類似体、ここで、位置B28 がAsp、Lys、Leu、ValまたはAla並びに位置 B29 が LysまたはPro；des(B28-B30)； des(B27)； またはdes(B30) ヒトインスリン。
もう一つの態様において、当該類似体はヒトインスリンの類似体であり、ここで、位置B28 は AspまたはLysおよび位置B29 は LysまたはProである。
もう一つの態様において、当該類似体は des(B30) ヒトインスリンである。
もう一つの態様において、当該インスリン類似体はヒトインスリンの類似体であり、ここで、位置B28 は Asp ある。
もう一つの態様において、当該類似体は、以下の類似体、ここで、位置 B3 は Lysおよび位置B29 は GluまたはAspである類似体である。
もう一つの態様において、本発明の化合物と組み合わせて使用されるべき当該 GLP-1 誘導体は、以下であってもよい：GLP-1(1-37)、エクセンジン-4(1-39)、そのインスリン分泌性フラグメント、そのインスリン分泌性類似体およびそのインスリン分泌性誘導体。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性フラグメントは、インスリン分泌性ペプチドのためのGLP-1(1-37)の配列において見出される全体の配列、および少なくとも末端アミノ酸が欠失した配列である。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性フラグメントの例は、GLP-1(7-37)(ここで、GLP-1(1-37)の位置 1-6 における当該アミノ酸残基は欠失しており)およびGLP-1(7-36)(ここで、GLP-1(1-37)の位置 1-6および37の当該アミノ酸残基が欠失している)。エクセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性フラグメントの例は、エクセンジン-4(1-38)およびエクセンジン-4(1-31)である。化合物のインスリン分泌特性は、当該技術分野において周知のインビボまたはインビトロアッセイで決定されてよい。例えば、当該化合物が動物に投与され、経時的にインスリン濃度をモニタリングされてよい。GLP-1(1-37)およびエクセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性類似体は、それぞれの分子を称し、ここにおいてそれぞれの分子は、一つまたは複数の当該アミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換されている、および／またはそこから一つまたは複数のアミノ酸残基が欠失している、および／またはそこから一つまたは複数のアミノ酸残基が付与されているものをいうが、但し、前記類似体は、インスリン分泌性であるか、またはインスリン分泌性化合物のプロドラッグの何れかである。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性類似体の例は、例えば以下である；Met8-GLP-1(7-37)、これは位置8における当該アラニンがメチオニンに置換され、および位置1から6における当該アミノ酸残基が欠失しており、並びにArg34-GLP-1(7-37)、これは、位置34のバリンがアルギニンに置換されおよび位置1から6における当該アミノ酸残基が欠失している。エクセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性類似体の例は以下である； Ser2Asp3-エクセンジン-4(1-39)、これは、位置2および3における当該アミノ酸残基が夫々セリンおよびアスパラギン酸で置換されている(この特別な類似体はまた、エクセンジン-3として当該分野で公知である)。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性誘導体、エクセンジン-4(1-39)およびその類似体は、当業者にはこれらのペプチドの誘導体であるとみなされるべきものであり、即ち、少なくとも一つの置換基、これは親ペプチド分子においては存在しない置換基を有するものであり、但し、前記誘導体はインスリン分泌性であるか、またはインスリン分泌性化合物のプロドラッグのいずれかである。置換基の例は、アミド、カルボ水和物、アルキル基および親油性置換基などである。GLP-1(1-37)、エクセンジン-4(1-39)およびその類似体のインスリン分泌性誘導体の例は、GLP-1(7-36)-アミド、Arg34、Lys26(Nε-(ガンマ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)およびTyr31-エクセンジン-4(1-31)-アミドなどである。更なる例となるGLP-1(1-37)、エクセンジン-4(1-39)、そのインスリン分泌性フラグメント、そのインスリン分泌性類似体およびそのインスリン分泌性誘導体は以下に記載される； WO 98/08871、WO 99/43706、US 5424286およびWO 00/09666。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、以下のような上述した化合物の１以上との組み合わせで投与される：例えば、メトホルミンおよびスルホニルウレア、例えば、グリブリド；スルホニルウレアおよびカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；カルボースおよびメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニルウレア；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニルウレア；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；などとの組み合わせにおいて。
食事制限および／または運動、１以上の上述した化合物、任意の１以上の他の活性物質と本発明に従う化合物の何れの適切な組み合わせも本発明の範囲に含まれるとみなされることが理解されるべきである。本発明のもう一つの態様において、本発明に従う当該医薬組成物は、例えば、以下との組み合わせにある本発明の化合物を含む；メトホルミンおよびスルホニルウレア、例えば、グリブリド；以下との組み合わせにある本発明の化合物；スルホニルウレアおよびカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；カルボースおよびメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニルウレア；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニルウレア；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；など。
医薬組成物
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤と組合されて、単回または複数回の投与の何れかで投与されてよい。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤並びに、例えばRemington（The ScienceおよびPractice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995.）に開示されたような、従来技術に従った他の任意の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に処方されてよい。
該医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口、直腸、経鼻、肺、局所的（頬側および舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路による投与のために特異的に処方されてよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、処置を受ける対象の一般的な状体および年齢、処置される状体の性質、および選択された活性成分に依存する。
経口投与のための医薬組成物には、固体剤形、例えば、硬または軟カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒が含まれる。適切な場合、それらは、コーティング、例えば、腸溶コーティングにより調製されることができ、または、それらは、活性成分の制御された放出、例えば、当該分野で周知の方法に従う持続された放出または延長された放出を提供するように処方されることができる。経口投与のための液体剤形には、溶液、乳濁液、水性または油性の懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。非経口投与のための医薬組成物には、無菌の水性および非水性の注射用溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、並びに、使用の前に無菌の注射用溶液または分散液に再構築される無菌の粉末が含まれる。デポ注射用製剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
一つまたは複数の投与量、例えば、１〜３の投与量で投与される、典型的な経口投与量は、1日当り約0.001〜約100 mg/体重kgの範囲であり、好ましくは1日当り約0.01〜約50 mg/体重kgの範囲であり、より好ましくは1日当り約0.05〜約10 mg/体重kgの範囲である。正確な投与量は、投与の頻度および様式、治療される対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度および任意の付随する治療されるべき疾病および当該分野の技術者には明らかな他の要因に依存する。
製剤は、当該分野の技術者に既知の方法による単位剤形で都合よく存在することができる。例えば1日当り1〜3回のような、１日当り1回または複数回の経口投与のための典型的な単位剤形は、0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mgおよびより好ましくは約0.5 mg〜約200 mgを含み得る。
非経口経路のために、例えば、静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のために、典型的な投与量は、経口投与のために用いられる投与量の約半分の程度（order）である。
本発明の化合物は、一般に、遊離物質としてまたは薬学的に許容されるそれらの塩として利用される。例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩および遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、一般に遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって、または遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を薬学的に許容される酸の化学的等価物で処理することによる、従来の方法において調製される。本発明の化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を薬学的に許容される塩基の化学的等価物で処理することによる従来方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩は、前記化合物の陰イオンを、適切な陽イオン、例えば、ナトリウムまたはアンモニウムイオンと併せて含む。薬学的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用であり得、それらは、本発明のさらなる側面を形成する。
代表的な例となる適切な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、、硝酸などを含む。代表的な例となる適切な有機酸は、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。更なる例となる薬学的に許容される無機または有機酸の酸付加塩は、J. Pharm. Sci. 1977、66、2に列記される薬学的に許容される塩を含む。例となる金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などを含む。例となるアンモニウムおよびアルキル化アンモニウム 塩を含み、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などを含む。
非経口的な投与のためには、溶液とした式(I)の新規化合物であって、滅菌水溶液中、水性プロピレングリコールまたはセサミ若しくはピーナッツオイル中の液であってよい。そのような水溶液は所望であれば適切に緩衝化されるべきであり、当該液体希釈は第一に等張性が十分な塩またはグルコースで与えられる。当該水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適切である。使用される当該滅菌された水性媒体は、当業者には標準的な技術により容易に得られる。
適切な薬学的担体は、不活性な固体希釈剤、または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む。固体担体の例は、ラクトース、石膏(terra alba)、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、セルロースのステアリン酸および低級アルキルエーテルを含む。例となる液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水を含む。同様に担体または希釈剤は、当該分野に公知の何れかの持続性の放出物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどを単独またはワックスと混合して含んでもよい。本発明の新規化合物と薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成される当該医薬組成物は、従って、開示される投与経路のために適切な種々の投与量形態で容易に投与される。剤形は、製薬分野において公知の方法により都合よく投与量単位形態で与えられてよい。
経口投与に適切な本発明の剤形は、個別の単位として与えられてもよく、例えば、カプセルまたは錠剤、これらは各々予め決定された量の活性成分を含み、これらは適切な賦形剤を含んでもよい。更に、経口可能な剤形は、粉末または顆粒、水性または非水性液の溶液または懸濁液、水中油または油中水の液体乳剤の形態であってもよい。
経口使用のために意図される組成物は、何れの公知の方法に従って製造されてよく、そのような組成物は甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含んでもよく、これにより薬学的にすばらしい嗜好性のある製剤が提供される。
錠剤は、活性成分を無毒な薬学的に許容される賦形剤であって、適切な錠剤の製造のための賦形剤を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、カルシウムカルボナート、炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムホスフェートまたはナトリウムホスフェート；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸； 結合剤、例えば、スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどを含む。当該錠剤は、コートされていなくてもよく、またはそれらが公知の技術によりコートされ、遅延して胃腸管において崩壊および吸収されてもよく、それによって、より長い期間に亘って持続的な活性を提供してもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが使用されてよい。それらはまた、以下に開示される技術によりコートされてもよく; U.S. Patent Nos. 4,356,108； 4,166,452；および4,265,874（これらは参照によってここに組み込まれる）；それにより、制御放出用の浸透性の治療用錠剤が形成されてよい。
経口用剤形はまた、硬ゼラチンカプセルであってもよく、これは当該活性成分と不活性化固体希釈剤、例えば、カルシウムカルボナート、カルシウムホスフェートまたはカオリン（kaolin）と混合されて提供されてもよく、または軟ゼラチンカプセル、これは当該活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン、またはオリーブ油などと混合されて提供されてもよい。
水性懸濁液は、当該活性化合物を賦形剤であって、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合において含んでもよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであってよく；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レクチンであってよく、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチル-エンオキシセタノールまたはエチレンオキシドと脂肪族に由来する部分的なエステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートまたはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分的なエステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどであってよい。当該水性懸濁液はまた、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の香味剤および一つまたは複数の甘味剤、例えば、ショ糖およびサッカリンなどを含んでもよい。
油性懸濁剤は、当該活性成分を野菜油、例えば、ピーナッツオイル、オリーブオイル、セサミオイルまたはコーンオイルなど中に、または鉱物油、例えば、液体パラフィンなど中に懸濁されることにより形成されてもよい。当該油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを含んでもよい。甘味剤、例えば、上述したもの、および香味剤を添加して、嗜好性の経口製剤を提供してよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸などを添加することにより保存されてもよい。
水の添加により水性懸濁剤の精製のために分散可能な粉末および顆粒は、当該活性化合物を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合物中に提供されてよい。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁財は、既に上述したものにより例示される。更なる賦形剤は、例えば、甘味、香味および着色剤が与えられてもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油乳剤の形態であってもよい。当該油相は、野菜油、例えば、オリーブオイルまたはピーナッツオイル、または鉱物油、例えば、液体パラフィンまたはその混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ 、レクチンおよび脂肪酸に由来するエステルまたは部分的なエステルおよびヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレアートおよび前記部分的なエステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。当該乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖で形成されてもよい。そのような製剤は、また、粘滑剤、保存剤および香味剤および着色剤を含んでもよい。当該医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態にあってもよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の方法に従って形成されてもよい。当該滅菌注射可能な製剤は、滅菌注射可能な溶液または懸濁剤であってもよく、非毒性の非経口用に許容される希釈剤または溶液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として提供されてもよい。使用することが可能な当該許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、それらは水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌、固定されたオイルは、溶媒または懸濁用媒体として使用されてもよい。これらの目的のために何れのブランド固定化オイルが使用されてもよく、合成モノまたはジグリセリドが使用されてよい。更に、脂肪酸、例えば、オレイン酸などが良好に当該注射可能な製剤において使用される。
当該組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらの組成物は、当該薬物と適切な非刺激性賦形剤との混合により製造されてもよく、当該賦形剤は、通常温度で固体であり、これに限定するものではないが、直腸温度で液体であるものであり、従って、直腸において溶解され、当該薬物が放出される。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールを例えば含む。
局所的な使用のために、クリーム、ゼリー、懸濁溶液など、本発明の当該化合物含有物が考えられる。この適用の目的のための局所適用は口腔洗浄剤および含嗽剤が含まれるべきである。
本発明の化合物は、また、リポソームデリバリー系、例えば、小型単層ベヒクル、大型単層ベヒクルおよび多層ベヒクルの形態にあってよい。リポソームは種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成されてよい。
更に本発明の化合物の幾つかは、水または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよい。そのような溶媒和物はまた、本発明の範囲内である。
このように、更なる態様において、本発明に従う化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および1以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物またはプロドラッグが提供される。
仮に、固体の担体が経口投与用に使用される場合には、当該製剤は錠剤、硬カプセル中、粉末中またはペレット形態中に含ませてもよく、またはそれがトローチまたは口内錠の形態であってもよい。固体担体の量は、広範囲で変動するだろうが、約25mgから約1gが通常であるだろう。仮に液体担体を使用する場合、当該製剤はシロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは注射可能溶液の形態、例えば、水性または非水性液体懸濁液または溶液であってよい。
従来の錠剤化技術により製造され得る典型的な錠剤は以下を含んでもよい：
［コア］：
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5.0 mg
ラクトサム Ph. Eur. 67.8 mg
セルロース、微結晶(アビセル(Avicel)) 31.4 mg
アンベルライト(Amberlite(登録商標) IRP88* 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム Ph. Eur. q.s.
［コーティング］：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
ミワセット(Mywacett) 9-40 T** 約0.9 mg
ポラクリリンカリウム(Polacrillin potassium) NF、錠剤崩壊、ローム・アンド・ハース(Rohm and Haas))。
**アシル化モノグリセリドはフィルムコーティングのための可塑剤として使用される。
所望であれば、本発明の当該当該医薬組成物は、本発明に従う化合物を、更なる活性物質、例えば、前述において記載された物質などとの組み合わせにおいて含んでもよい。
定義
個々で使用される「置換された」は、一つまたは複数の水素原子が指示された置換基により置換されることを意味する。薬学的に安定な化合物のみを包含することを意図する。
本発明は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を包含する。同位体は、同じ原子番号を有するが質量数の異なるそれらの原子を含む。一般的な例によると、これに限定するものではないが、水素の同素体は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同素体は、C-13およびC-14を含む。
ここで使用される場合「アルキル」は、直鎖および分枝のアルキル基を含み、それらは炭素原子の数(例えば.、1、2、3、4、5、6、7,または8)で命名される。アルキル基の例は、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチルおよびt-ブチルを含む。好ましいアルキル基はメチルおよびエチルである。
ここで使用される場合「ペルフルオロ-アルキル」は上で定義された通りにアルキル基であって、当該アルキル基の水素の全てがフルオロにより置換される。好ましいペルフルオロ-アルキル基は、これに限定するものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルを含む。
ここで使用される場合、「アルコキシ」は当該分子の残部に対して酸素を介して上述で限定した低級アルキル基を意味し、直鎖および分岐鎖アルキル基を含み、炭素原子の数で命名される。アルコキシの例は、これに限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシおよびt-ブトキシを含む。好ましいアルコキシ基はメトキシおよびエトキシである。ここで使用される場合、「アルコキシ-アルキル」は酸素を介して当該分子の残りにあるもう一つのアルキル基に対して結合するのアルキル基を意味する。
ここで使用される場合、「シクロアルキル」は炭素原子の間が一重結合だけを有する炭素原子の数により命名される環を意味する。シクロアルキルの例は、これに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチルである。
ここで使用される場合、「アリール」は、単原子または多原子の芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル (1-ナフチル、2-ナフチル)、アントラセン(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)およびフェナントントリル(phenantnthryl)を含み、指摘された炭素の数に依存する。
ヘテロ芳香環 A は5-または6 員 ヘテロ芳香環であり、当該示された窒素原子および酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される0 〜2の更なるヘテロ原子が示される当該アミド基のアミンに対して環炭素により結合する。仮に、硫黄が存在する場合、それはモノ-またはジ-酸化型であり得る。仮に第二の窒素が存在する場合、それは、N、NHまたは置換されたNであってよい。ヘテロ芳香環は、これらに限定するものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルを含む。式Iの化合物を形成するためにアミド結合を介して結合するヘテロ芳香環の環炭素原子は、何れかの置換基を含んでよい。好ましい5-員 ヘテロ芳香環は、 2または3 ヘテロ原子 であり、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアジアゾリルを含み、これらは特に好ましい。好ましい 6 員 ヘテロ芳香環は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを含む。
ここで使用される場合、「複素環」はモノ-、ビ-、または三環式の環であり、炭素原子および１から命名された最大数のヘテロ原子からなり、ここで、当該ヘテロ原子は、以下から選択される； 酸素、窒素および硫黄。仮に硫黄が存在する場合、それはS、S(O)、またはS(O)2であってよい。仮に窒素が存在する場合、それはN、NH、置換された NまたはN-オキシドであってよい。当該複素環は非-芳香環であるが、環に二重結合を含んでもよい。仮に、当該複素環が単環式の場合、0-2 の環二重結合が存在してもよい。仮に当該複素環が二環式であった場合、0-4の環二重結合が存在してもよい。仮に、複素環が三環状であって場合、0-6 の環二重結合が存在してよい。好ましい複素環は、これらに限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルフォリンを含む。
ここで使用される場合、「ヘテロアリール」はモノ-、ビ-、または三環式の芳香環を含み、炭素原子および１ヘテロ原子から命名される最大の数までのヘテロ原子からなり、ここで、当該ヘテロ原子は以下から選択される； 酸素、窒素およびイオウ。仮に、硫黄が存在する場合、それはS、S(O)またはS(O)2であってよい。仮に窒素が存在する場合、それはN、NH、置換された NまたはN-オキシドであってよい。仮に当該ヘテロアリールが二環式の場合、１または両方の環がヘテロ原子を有してもよい。仮に当該ヘテロアリールが三環状の場合、１、２または３全ての環がヘテロ原子を有してもよい。仮にヘテロアリールが二環式の場合、環の１または２の両方が芳香族であってもよい。仮にヘテロアリールが三環状の場合、２環の１、２または３全てが芳香族であってもよい。
「ヘテロアリール」の例は、これに限定するものではないが、以下を含む；チオフェン (2-チエニル、3-チエニル)、フリル (2-フリル、3-フリル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾニル、チアトリアゾニル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル (1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピラゾリル (1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル)、イミダゾリル (1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾニル (1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル 1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル)、オキサゾリル (2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル (イソオキサゾ-3-イル、イソオキサゾ-4-イル、イソオキサズ-5-イル)、イソチアゾリル (イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアズ-5-イル) チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル (2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピリジニル、ピリダジニル (3- ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル (2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル (1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル (2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル (ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、インドリル (1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾール (1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル (1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル (2-ベンズオキサゾリル、3-ベンズオキサゾリル、4-ベンズオキサゾリル、5-ベンズオキサゾリル、6-ベンズオキサゾリル、7-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル (2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル (1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン (5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン (10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、ベンゾ[1,3]ジオキソール (2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール)、プリニルおよびテトラゾリル (5-テトラゾリル、N-テトラゾリル)。
ここで使用される場合、「治療学的有効量」は、単独またはグルコキナーゼの活性化と組み合わせて投与される場合に有効である本発明の化合物の量を含むことを意図する。
ここで使用される場合、「治療すること」または「治療する」は、哺乳類、特に、ヒトにおける病気の状態を処置することを包含し、および以下を含む：(a) 哺乳類において当該病気の状態が生じること、特に、そのような哺乳類がまだ病気であると診断されていない当該病気の状態に罹りやすくなるのを防止すること； (b) 当該病気の状態を阻害すること、例えば、その進展を抑止または遅らせること； および／または (c) 病気の状態を軽減すること、例えば、その病気の状態自体またはそのような病気の状態の幾つかの症状を後退させること。
有効性
グルコキナーゼ活性化アッセイ(I)
グルコキナーゼ活性は、分光測定的にグルコース6-ホスフェートデヒドロゲナーゼに対する結合を分析し、化合物のグルコキナーゼ活性を決定した。最終アッセイは、50 mM Hepes、pH 7.1、50 mM KCl、5 mM MgCl2、2 mM ジチオスレイトール、0.6 mM NADP、1 mM ATP、0.195 μM G-6-P デヒドロゲナーゼ (Rocheより、127 671)および15 nM 組換えヒトグルコキナーゼを含む。当該グルコキナーゼはN-末端 His-tag ((His)8-VEQILA......Q466)を有するヒト肝臓グルコキナーゼ N-末端トランケートであり、可溶性タンパク質として大腸菌内で肝抽出GKと同等の酵素活性を持って発現した。
Hisタグ化ヒトグルコキナーゼ(hGK)の精製は以下の通りに行った：50mLの大腸菌培養物からの細胞ペレットを0.25 mg/mL リソザイムおよび50 μg/mL アジ化ナトリウムを添加した5ｍLの抽出用緩衝液A (25 mM HEPES、pH 8.0、1 mM MgCl2、150 mM NaCl、2 mM メルカプトエタノール)に懸濁した。室温で5 分後、5 mL の抽出用緩衝液 B (1.5 M NaCl、100 mM CaCl2、100 mM MgCl2、0.02 mg/mL DNase 1、プロテアーゼ阻害剤錠剤(Complete(登録商標)1697498)：20 mL 緩衝液当たり1錠)を添加した。抽出物を次に15.000 g で30 分遠心した。得られた上清をNi2+をチャージした1 mL Metal Cヘラート アフィニティクロマトグラフィ(MCAC) カラム上にロードした。そのカラムを２体積の20 mM イミダゾール含有緩衝液 A で洗浄し、結合したhisタグ化hGKを次に20分間の緩衝液 A中で20から 500 mM イミジダゾールのグラジエントで溶出した。フラクションをSDSゲル電気泳動で試験し、hGK(MW： 52 KDa)を含むフラクションをプールした。最後に、ゲル濾過工程を使用して最終ポリッシュし、緩衝液交換を行った。hGK含有フラクションをSuperdex(登録商標) 75 (16/60) ゲル濾過カラムにロードし、緩衝液 B (25 mM HEPES、pH 8.0、1 mM MgCl2、150 mM NaCl、1 mM ジチオスレイトール)で抽出した。精製されたhGKをSDSゲル電気泳動およびMALDI マススペクトロメトリーで試験し、凍結前に最終20% グリセロールを添加した。50mLの大腸菌培養物からの収量は、一般的に約2-3 mg hGK 、純度>90%であった。
試験されるべき当該化合物を最終2.5％のDMSO中で、化合物が所望の濃度例えば、 1、5、10、25または50 μM、を得るのに十分な量で当該ウェルに添加した。2、5、10または15 mM終濃度のグルコースを添加した後に当該反応が開始された。当該アッセイでは96ウェルUVプレートを使用し、最終アッセイ量は200μL/ウェルであった。当該プレートを25℃で５分間インキュベートし、動態を340 nmでSpectraMax（登録商標）で30秒毎に5分間測定した。夫々の化合物の結果は、「ブランク」(グルコキナーゼ酵素なし、および化合物なし)を引いた後に、化合物なしのアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素の活性と比較して、グルコキナーゼ活性の何倍の活性であるとして表した。それぞれの例における化合物は、このアッセイにおいて、グルコキナーゼの活性化を示した。30μM以下の濃度での化合物は、1.5倍以上のグルコキナーゼ活性を化合物なしのアッセイに比較して示し、これをグルコキナーゼの活性化剤とみなした。
当該化合物のグルコース感受性を１０μMの濃度の化合物、および５および１５ｍＭのグルコース濃度で測定した。
グルコキナーゼ活性アッセイ(II)
単離ラット肝細胞におけるグリコーゲンの測定：
肝細胞は、自由に餌を摂取させたラットから２工程灌流技術により単離した。細胞の生存度は、トリパンブルー排除により評価したが、一貫して80％以上であった。細胞をコラーゲンコート９６ウェルプレートに以下の基本培地；以下を補った199培地(5.5 mM グルコース) 0.1 μM デキサメタゾン、100 ユニット/ｍL ペニシリン、100 mg/mL ストレプトマイシン、2 mM L-グルタミンおよび1 nM インスリンおよび4 % FCS；で細胞密度30,000 細胞/ウェルで播種した。当該培地は、最初の播種の後1時間で基本培地を取り除き、それによって死んだ細胞を除いた。培地は、24時間後に9.5 mM グルコースおよび10 nM インスリンを補った基本培地に交換し、グリコーゲン合成を誘導し、翌日に実験を行った。当該肝細胞を予め暖めた(37℃)緩衝液A(117.6 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.82 mM Mg2SO4、1.5 mM KH2PO4、20 mM HEPES、9 mM NaHCO3、0.1% w/v HSAおよび2.25 mM CaCl2、pH 7.4、37°C)で二回洗浄し、15 mM グルコースおよび当該試験化合物を例えば、1、5、10、25、50または100μMで増加して含有する100μLの緩衝液で180分間インキュベートした。グリコーゲン含有量は、標準的な手順を用いて測定した(Agius、L.et al,biochem J. 266、91-102 (1990))。このアッセイに使用された場合、化合物なしのアッセイからの結果に比べてグリコーゲン含有量が有意に増加した化合物を、本アッセイにおいて活性を有するとにみなした。
グルコキナーゼ活性アッセイ(III)
INS-1E細胞におけるグルコキナーゼ活性化剤によるインスリン分泌刺激
当該グルコース応答性β細胞株INS-1E を、アスファリ M. らにより記載される通りに培養した(Asfari M et al.、Endocrinology、130、167-178 (1992))。次に、当該細胞を96ウェル細胞培養用プレート中に播種し、密度がウェル当たり約5 x 104 となるまで培養した。グルコース依存性インスリン分泌の刺激は、2時間クレブス・リンガー・ヘペス緩衝液中でグルコース濃度2.5 から 15 mM で、グルコキナーゼ活性化化合物を、例えば、1、5、10、25、50または100 μM の濃度での追加を伴って、または伴わずにインキュベーションし、その上清を回収し、ELISA (n= 4)によりインスリン濃度を測定することにより試験した。化合物は、このアッセイにおいて使用されたときに、化合物なしのアッセイにより得られた結果と比較してグルコースに対する応答においてインスリンの有意に増加させるものを本アッセイにおいて活性を有すると考えた。
合成
本発明はまた、式(I)の化合物を製造するための方法に沿った式(I)の化合物の製造方法において有用な化合物を合成する方法も提供する。当該化合物は当該例に従って容易に製造可能である。本発明の当該化合物はまた、当業者に公知の方法によって製造することも可能である。例えば、US2004/0014968(その内容は参照によってここに組み込まれる)が有用な合成方法を提供している。
本発明は、以下の例からより詳しく理解されるが、これは説明のために示すものであり、特許請求の範囲において特定される本願発明を制限するものではない。
例
以下の機器類が用いられる：
・Agilentシリーズ1100 G1312Aビンポンプ
・Agilentシリーズ1100 カラムコンパートメント
・Agilentシリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
・Agilentシリーズ1100 MSD
・Sedere 75 蒸発光散乱検出器
・機器はHP Chemstationソフトウェアにより制御される。
・HPLCポンプは以下を含んだ２つの溶出剤リザーバに接続される：
・Ａ ・水中の0.05％ TFA
・Ｂ ・アセトニトリル中の0.05％ TFA。
分析は、適切な体積の試料(好ましくは1μL)を、アセトニトリルの勾配で溶出されカラムに注入することにより、40℃で行われる。
用いられたHPLC条件、検出器設定、及び質量スペクトル設定は下記の表に示される。
・カラム ・Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5μm
・勾配 ・5％〜100％ アセトニトリル 直鎖状 7.5分間
・1.5mL/分
・検出 ・210nm(DADからのアナログ出力)
・ELS(ELSからのアナログ出力)
・ＭＳ ・イオン化モードAPI-ES
・走査100-1000 amu 工程 0.1 amu
略語一覧
・TFA - トリフルオロ酢酸
・DIPEA - ジイソプロピルエチルアミン
・DIC - 1,3-ジイソプロピル カルボジイミド
・DCC - 1,3-ジシクロヘキシル カルボジイミド
・HOBt - N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
・DCM - ジクロロメタン
・DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
・TEA - トリエチルアミン
・THF - テトラヒドロフラン。
例１ {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル(化合物1)
Figure 2008521864
ヨードメチルシクロペンタン：塩化メタンスルホニル(13.8mL、178mmol)を、０℃で無水ピリジン(35mL)中のシクロペンタンメタノール(16.2g、162mmol)の溶液に滴下添加した。該混合物を０℃で５ｈ撹拌し、水(200mL)中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した(3 x 50mL)。合体した有機層を1M HCl(3 x 20mL)及び塩水(2 x 20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を無水アセトン(20mL)中に溶解させ、アセトン(50mL)中のヨウ化ナトリウム(24g、162mmol)の溶液を添加した。混合物を5h還流させた。形成された沈殿物を濾過除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を蒸留し、71-75℃(110Torr)で沸騰する画分を回収してヨードメチルシクロペンタンを得た。
収量：13.8g(41％)。1H-NMR(CDCl3、δppm)：3.21(d、J=6.9Hz、2H)；2.18(hept、J=7.5Hz、1H)；1.95-1.45(m、6H)；1.35-1.11(m、2H)。
4-(メタンスルホニル)フェニル 酸酸メチル：4-(メタンスルホニル)フェニル 酢酸(21.8g、101mmol)、メタノール(250mL)、および濃縮した硫酸(1mL)の溶液を還流下で16h加熱した。反応混合物を25℃にまで冷却させ、乾燥するまで真空下で蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム10％水溶液(200mL)及び酢酸エチル(200mL)中に取り出した。分離した水相をさらなる酢酸エチルで抽出し(2 x 200mL)、合体した有機相を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、乾燥するまで真空下で蒸発させて4-(メタンスルホニル)フェニル 酢酸メチルを得た。
収量：24.0g(100％)。1H-NMR(CDCl3、δppm)：7.91(d、2H)；7.50(d、2H)；3.74(s、2H)；3.73(s、3H)；3.05(s、3H)。
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスフホニルフェニル)プロピオン酸メチル：乾燥テトラヒドロフラン(60mL)中のジイソプロピルアミン(8.9mL、63mmol)及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(18mL)を−78℃にまで冷却した。ヘキサン(39mL、63mmol)中のブチルリチウムの1.6M 溶液をゆっくり添加し、混合物を−78℃で0.5h撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン(60mL)中の4-(メタンスルホニル)フェニル酢酸メチル(13.69g、60mmol)及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(18mL)の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を−78℃で0.5h撹拌し、テトラヒドロフラン(10mL)中のヨードメチルシクロペンタン(13.8g、66mmol)溶液をゆっくり添加した。ついで混合物を−78℃で0.5h撹拌し、ついで周囲温度にまで昇温させて一晩静置した。該反応混合物を水(30mL)でクエンチングし、続いて真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、塩水で洗浄し(2 x 100mL)、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル(75：25))に供し、3-シクロペンチル-2-(4-メタンスフホニルフェニル)プロピオン酸メチルを油状物で得た。
収量：12.24g(65％)。1H-NMR(CDCl3、δppm)：7.90(d、J=8.2Hz、2H)；7.53(d、J=8.2Hz、2H)；3.72(t、J=7.8Hz、1H)；3.67(s、3H)；3.07(s、3H)；2.21-2.05(m、1H)；1.95-1.70(m、8H)；0.95-1.25(m、2H)。
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸：メチル 3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸(2.8g、9.0mmol)、1N 水酸化ナトリウム(19mL)、およびメタノール(25mL)の混合物を、室温で24h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、2N HCl(9mL)をゆっくりと０℃で添加し、白色で結晶状の3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸を得た。
収量：2.3g(87％)。mp：160-161℃。1H-NMR(CDCl3、δppm)：7.90(d、J=8.2Hz、2H)；7.54(d、J=8.2Hz、2H)；3.72(t、J=7.8Hz、1H)；3.05(s、3H)；2.15-2.08(m、1H)；1.9-1.45(m、8H)；1.05-1.20(m、2H)。
乾燥塩化メチレン(5mL)及び乾燥DMF(1mL)の混合物中の、3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸(200mg、0.67mmol)の溶液に、HOBT(20mg)及びDCC(155mg、0.75mmol)を添加し、混合物を室温で2h撹拌した。乾燥DMF(1mL)中の(2-アミノ-5-メチルチアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステル(220mg、0,78mmol)及びDIPEA(135μL、102mg、0.79mmol)の溶液を反応混合物に添加し、撹拌を18h室温で続けた。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム(ヘプタン：酢酸エチル(7：3))で精製して、{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを得た。
収量：120mg(37％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.86(broad s、1H)、7.91(d、2H)、7.52(d、2H)、 4.14(q、2H)、3.66(t、1H)、3.57(s、2H)、3.07(s、3H)、2.32(s、3H)、2.25-2.18(m、1H)、1.93-1.86(m、1H)、1.81-1.43(m、7H)、1.24(t、3H)、1.16-1.06(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝480(M+1)；Rt＝4.09分。
例２ 3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド(化合物 2)
Figure 2008521864
N-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド：DCM(50mL)及びTEA(3.2mL、23.6mmol)中の塩化2-アセタミド-4-メチル-5-チアゾールスルホニル(3g、11.8mmol)の溶液に、N-メチルピペラジン(1.2g、12.4mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水(50mL)を添加し、有機相を分離した。水相をDCMで抽出した(3 x 75mL)。合体した有機相を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて2.6gの黄色の純粋でない結晶を得た。シリカゲルカラム(溶出剤：DCM：MeOH(9：1))上の精製により、N-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミドを、薄い黄色で結晶状のN-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミドで得た。
収量：1.52g(41％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.20(m、4H)；2.55(m、7H)；2.32(s、3H)；2.29(s、3H)。
4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミン：
メタノール(5mL)及び6N 塩酸(5mL)中のN-[5-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド(1g、3.1mmol)の溶液を電子レンジで加熱した(4 x 5分 80℃で)。反応混合物を部分的に蒸発させてほとんどのメタノールを除去し、残渣をDCM(10mL)で洗浄した。水相を分離し、pHを8〜9に調整した。DCMを用いて抽出し(3 x 25mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、白色の結晶の4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミンを得た。
収量：0.53g(61％)。1H-NMR(CDCl3)：δ5.46(m、2H)；3.18(m、4H)；2.51(m、4H)；2.45(s、3H)；2.31(s、3H)。
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミドを、3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸及び4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミンから、例１に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ13.03(broad s、1H)、7.91(d、2H)、7.64(d、2H)、4.05(t、1H)、3.20(s、3H)、2.99(m、4H)、2.47(s、3H)、2.39(m、4H)、2.16(m、4H)、1.84-1.77(m、1H)、1.75-1.39(m、7H)、1.19-1.07(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝555(M+1)；Rt＝3.08分。
例３ 3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド(化合物 3)
Figure 2008521864
2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-チアゾール：DMF(6mL)中の2-アミノ-5-ブロムチアゾール、HBr(500mg、1.9mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(1.0g、7.3mmol)及びN-メチルピペラジン(215μL、1.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濾過し、乾燥するまで真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(3mL)とともに撹拌し、ベージュ色で結晶状の2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-チアゾールを得た。
収量：290mg(76％)。1H-NMR(CD3OD)：δ6.34(s、1H)、2.94(t、4H)、2.56(t、4H)、2.32(s、3H)。
3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミドを、3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸 及び2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-チアゾールから、例１に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.68(d、2H)、6.80(s、1H)、3.95(t、1H)、3.57(m、4H)、3.29(m、2H)、3.16(m、2H)、3.11(s、3H)、2.95(s、3H)、2.22-2.15(m、1H)、1.88-1.43(m、8H)、1.21-1.11(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝477(M+1)。
例４ {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル(化合物 4)
Figure 2008521864
(2-アミノチアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステル：DMF(25mL)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール、HBr(7.26g、27.9mmol)、チオグリコール酸エチル(10g、83.8mmol)、および炭酸カリウム(7.7g、55.9mmol)の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水(150mL)及び酢酸エチル(400mL)を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し(3 x 50mL)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで真空下で蒸発させて(2-アミノチアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルを得た。
収量：3.3g(54％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.6(s、2H)、7.00(s、1H)、4.08(q、2H)、3.45(s、2H)、1.17(t、3H)。
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸 及び(2-アミノチアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルから、例１に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ11.78(broad s、1H)、7.88(d、2H)、7.57(d、2H)、7.54(s、1H)、4.18(q、2H)、3.80(t、1H)、3.46(s、2H)、3.05(s、3H)、2.31-2.23(m、1H)、1.92-1.85(m、1H)、1.80-1.40(m、7H)、1.26(t、3H)、1.12(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝497(M+1)。
例５ {5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル(化合物 5)
Figure 2008521864
(2-アミノ-5-クロロ-チアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステル：酢酸(200mL)中の(2-アミノチアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステル(2.2g、11.8mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.73g、13,0mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトンとともに撹拌して、結晶状の2-アミノ-5-クロロ-チアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステル，HClを得た。
収量：1.45g(48％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.08(q、2H)、3.60(s、2H)、1.17(t、3H)。
{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを、3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸及び2-アミノ-5-クロロ-チアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステルから例１に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.28(broad s、1H)、7.91(d、2H)、7.53(d、2H)、4.15(q、2H)、3.72(t、1H)、3.65(s、2H)、3.08(s、3H)、2.24-2.17(m、1H)、2.01-1.46(m、8H)、1.25(t、3H)、1.16-1.06(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝499(M+1)。
例６ {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸(化合物 6)
Figure 2008521864
{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル(49mg、0.1mmol)、ジオキサン(0.5mL)、および1N 水酸化ナトリウムを室温で20h撹拌した。1N 塩酸(0.5mL)を用いてpHをおよそ３に調整し、反応混合物を真空下で濃縮し、沈殿物を濾過により分離した。黄色で結晶状の標題化合物を水で洗浄し、乾燥させて43mgを得た(収率：93％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(d、2H)、7.58(d、2H)、3.78(t、1H)、3.62(s、2H)、3.01(s、3H)、2.42(s、3H)、2.22-2.15(m、1H)、1.93-1.86(m、1H)、1.75-1.49(m、7H)、1.15-1.02(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝451(M+1)。
例７ {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸(化合物 7)
Figure 2008521864
標題化合物を例６に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(d、2H)、7.62(d、2H)、7.38(s、1H)、3.82(t、1H)、3.47(s、2H)、3.05(s、3H)、 2.26-2.19(m、1H)、1.96-1.89(m、1H)、1.80-1.42(m、7H)、1.20-1.07(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝469(M+1)。
例８ {5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸(化合物 8)
Figure 2008521864
標題化合物を例６に記載のとおりに調製した。
1H-NMR CDCl3)：δ7.87(d、2H)、7.58(d、2H)、3.77(t、1H)、3.69(s、2H)、3.03(s、3H)、 2.21-2.14(m、1H)、1.95-1.88(m、1H)、1.77-1.41(m、7H)、1.16-1.03(m、2H)；HPLC -MS：m/z＝471/473(3：1；M+1)。
例９ (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナート-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド(化合物 9)
Figure 2008521864
(4S,2'R)-4-ベンジル-3-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル フェニル)プロピオニル]オキサゾリジン-2-オン：乾燥THF(70mL)中の (S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(8.70g、49mmol)の溶液を−78℃にまで冷却し、ついでヘキサン中のブチルリチウム(29mL、47mmol)の1.6M 溶液を用いて処理した。溶液を78℃で0.5h撹拌し、ついで25℃にまで昇温させ、1h撹拌した。これと平行して；乾燥THF(83mL)中のラセミの 3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸(11.63g、39mmol)の溶液を０℃にまで冷却し、TEA(6.7mL、47mmol)を添加した。塩化トリメチルアセチル(5.9g、49mmol)を滴下添加し、反応混合物を０℃で2h撹拌し、ついで−78℃にまで冷却した。ついでこの低温の無水混合物溶液に、オキサゾリジノンを含んだ上記混合物を添加した。得られた混合物を−78℃で1h撹拌し、ついで周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を水(250mL)でクエンチングし、ついで真空下で濃縮してTFHを除去した。残渣水溶液を酢酸エチルで抽出した(3 x 250mL)。合体した有機層を塩水で洗浄し(3 x 100mL)、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で蒸発させた。ジアステレオ異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 75：25)により分離して、より高い移動性の生成物(the higher moving product)、(4S,2'R)-4-ベンジル-3-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル フェニル)プロピオニル]オキサゾリジン-2-オンを得た。
収量6.2g(34％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d、J=8.3Hz、2H)；7.66(d、J=8.3Hz、2H)；7.24-7.18(m、3H)；7.02-6.93(m、2H)；5.17(t、J=7.5Hz、1H)；4.80-4.65(m、1H)；4.30-4.05(m、2H)；3.22-3.05(m、1H)；3.08(s、3H)；2.58(dd、J=9.4及び13.6Hz、1H)；2.22-2.02(m、1H)；1.95-1.35(m、8H)；1.30-1.00(m、2H)。
(2R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸：水(7mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.4g、33mmol)の溶液と過酸化水素30％水溶液(6.8mL、66mmol)とを混合することにより調製した。溶液を０℃にまで冷却し、ついでTHF(45mL)及び水(15mL)中の(4S,2'R)-4-ベンジル-3-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオニル]オキサゾリジン-2-オン(7.15g、15.7mmol)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で1.5h撹拌し、硫酸ナトリウム飽和水溶液 (20mL)を用いてクエンチングし、水(300mL)で希釈した。水相をジエチル エーテルで洗浄し(4 x 200mL)、HClを用いてpH＝2にまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3 x 200mL)。酢酸エチル相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、乾燥するまで真空下で蒸発させて、(2R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸を得た。
収量：4.59g(98％)。mp：132-141 ℃. 1H-NMR(CDCl3 )：δ7.90(d、2H)；7.54(d、2H)；3.72(t、1H)；3.06(s、3H)；2.20-2.03(m、1H)；1.95-1.40(m、8H)；1.30-1.00(m、2H)。[α]23＝−50.0°(c=0.02g/100mL、クロロホルム)。
標題化合物を、(2R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸 及び2-アミノ-5-チオシアノチアゾールから、例１に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(d、2H)、7.71(s、1H)、7.55(d、2H)、3.77(t、1H)、3.07(s、3H)、2.29-2.21(m、1H)、1.98-1.89(m、1H)、1.82-1.69(m、2H)、1.67-1.57(m、3H)、1.53-1.47(m、2H)、1.19-1.08(m、2H)；HPLC-MS：m/z＝436(M+1)。
例10 (R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド(化合物 10)
Figure 2008521864
メタノール(2.5mL)及びDCM(2.5mL)中の(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナート-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド(200mg、0.46mmol)の溶液に、ジチオスレイトール(71mg、0.46mmol)を添加し、混合物を室温で1h撹拌した。2-クロロエチル-ジエチルアミン(158mg、0.92mmol)、炭酸カリウム(235mg、0.46mmol)、およびヨウ化カリウム(10mg)を添加し、反応混合物をさらに3h室温で撹拌した。水(5mL)及びDCM(10mL)を添加し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラム(定組成 100％ DMC〜100％ 1％ TEAを含んだ酢酸エチル)上で精製して、無色で結晶状の(R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミドを得た。
収量：150mg(64％)。1H-NMR(CDCl3)：δ11.50(broad s、1H)、7.86(d、2H)、7.51(d、2H)、7.48(s、1H)、3.76(t、1H)、3.04(s、3H)、2.86(t、2H)、2.71(t、2H)、2.54(q、4H)、2.26(m、1H)、1.90(m、1H)、1.79-1.43(m、8H)、1.12(m、1H)、1.00(t、6H)；HPLC-MS：m/z＝510(M+1)。
例11 (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド(化合物 11)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナート-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド及びヨウ化メチルから、例10に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ11.8(broad s、1H)、7.86(d、2H)、7.52(d、2H)、7.44(s、1H)、3.79(t、1H)、3.04(s、3H)、2.46(s、3H)、2.27(m、1H)、1.89(m、1H)、1.81-1.44(m、7H)、1.12(m、2H)；HPLC-MS：m/z：425(M+1)。
例12 3-シクロペンチル-N-(5-ジエチルカルバモイルメチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド(化合物 12)
Figure 2008521864
DMF(0.5mL)中の{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸(33mg、70.4mmol)の溶液に、3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4-(3H)-オン(12mg、73.5mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(14mg、73mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、ジエチルアミン(10μL、96.3mmol)及びDIPEA(12μL、70.3mmol)を添加した。撹拌を20時間続けた。反応混合物をHPLC(C18、勾配 25％〜100％ アセトニトリル)により精製して、3-シクロペンチル-N-(5-ジエチルカルバモイルメチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミドを油状物で得た。
収量：15mg(42％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.91(d、2H)、7.62(d、2H)、7.45(s、1H)、3.93(t、1H)、3.63(s、3H)、3.38(q、2H)、3.31(q、2H)、3.05(s、3H)、2.28-2.21(m、1H)、1.97-1.90(m、1H)、1.75-1.47(m、7H)、1.23-1.11(m、8H)；HPLC-MS：m/z：525(M+1)。
例13 {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-スルホニル}-酢酸(化合物 13)
Figure 2008521864
モンモリロナイトKSF(150mg)、水(50μL)、DCM(0.5mL)、およびオキソン(105mg)の混合物に、DCM(0.7mL)中の{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸(32mg、68.3mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、濾過し、乾燥するまで真空下で蒸発させて、標題化合物を白色の結晶で得た。
収量：9mg(25％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83(m、3H)、7.51(d、2H)、4.21(s、2H)、3.81(t、1H)、3.00(s、3H)、2.14(m、1H)、1.88(m、1H)、1.69-1.38(m、8H)、1.06(m、2H)；HPLC-MS：m/z：501(M+1)。
例14 (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル(化合物 14)。
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸 及び(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステルから、例１に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ11.07(broad s、1H)、7.89(d、1H)、7.54(m、3H)、4.18(q、2H)、3.76(t、1H)、3.45(s、2H)、3.05(s、3H)、2.27(m、1H)、1.90(m、1H)、1.81-1.44(m、8H)、1.26(t、3H)、1.12(m、2H)；HPLC-MS：m/z：498(M+1)。
例15 (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸(化合物 15)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルから、例６に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(d、2H)、7.62(d、2H)、7.34(s、1H)、3.83(t、1H)、3.44(s、2H)、3.04(s、3H)、 2.29-2.17(m、1H)、1.98-1.90(m、1H)、1.80-1.46(m、7H)、1.20-1.08(m、2H)；HPLC-MS：m/z：469(M+1)。
例16 (R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル(化合物 16)
Figure 2008521864
3-(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル：DMF(300mL)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール(50g、192mmol)の溶液に、炭酸カリウム(53g、384mmol)及び3-メルカプトプロピオン酸エチル(25.8g、192mmol)を添加した。反応混合物を室温で36h撹拌した。混合物を、水(500mL)及び酢酸エチル(500mL)の間で分配し、分離した水相を酢酸エチル(250mL)で抽出した。合体した有機相を水(250mL)及び炭酸水素ナトリウム10％水溶液(250mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで真空下で蒸発させて、3-(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを得た。
収量：19.6g(44％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.07(s、1H)；4.15(q、2H)；2.88(t、2H)；2.61(t、2H)；1.26(t、3H)；HPLC-MS：m/z：233(M+1)。
(R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニルフェニル)プロピオン酸 及び3-(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルから、例１に記載のとおりに調製した。
1H NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.40(s、1H)、4.08(q、2H)、3.96(t、1H)、3.09(s、3H)、2.92(t、2H)、2.57(t、2H)、2.21(m、1H)、1.88-1.48(m、8H)、1.22-1.17(m、5H)；HPLC-MS：m/z：511(M+1)。
例17 (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド(化合物 17)
Figure 2008521864
(R)-4-(2-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-アセチル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを、 (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸及びtert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシラートから、例12記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(d、2H)、7.54(d、2H)、7.44(s、1H)、3.87(t、1H)、3.66(s、2H)、3.61-3.46(m、8H)、3.05(s、3H)、2.24(m、1H)、1.89(m、1H)、1.79-1.54(m、5H)、1.48(m、11H)、1.14(m、2H)；HPLC-MS：m/z：637(M+1)、582(M+1-C(CH3)3)。
(R)-4-(2-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-アセチル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル(50mg、78.6 mml)を、クロロホルム(2mL)及びTFA(1mL)の混合物中に溶解させた。混合物を室温で2h撹拌し、乾燥するまで真空下で蒸発させて、白色で結晶状の(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミドを得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.48(s、1H)、3.97(t、1H)、3.81(m、4H)、3.73(s、3H)、3.29-3.23(m、4H)、3.10(s、3H)、2.24-2.16(m、1H)、1.90-1.75(m、3H)、1.69-1.59(m、3H)、1.50(m、2H)、1.17(m、2H)；HPLC-MS：m/z：537(M+1)。
例18 (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド(化合物 18)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸及びモルフォリンから、例12に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.48(s、1H)、3.96(t、1H)、3.64(s、2H)、3.63-3.46(m、8H)、3.09(s、3H)、2.25-2.18(m、1H)、1.88-1.75(m、3H)、1.64(m、3H)、1.50(m、2H)、1.17(m、2H)；HPLC-MS：m/z：538(M+1)。
例19 (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-{5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-プロピオンアミド(化合物 19)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸及び1-メチルピペラジンから、例12に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.50(s、1H)、4.83-4.15(broad m 、2H)、3.96(t、1H)、3.72(s、2H)、3.60-3.45(broad m、3H)、3.12-3.00(broad m、3H)、3.10(s、3H)、2.92(s、3H)、2.25-2.17 m、1H)、1.90-1.75(m、3H)、1.70-1.60(m、3H)、1.51(m、2H)、1.18(m、2H)；HPLC-MS：m/z：551(M+1)。
例20 (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド(化合物 20)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸及びピペリジンから、例12に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.66(d、2H)、7.46(s、1H)、3.96(t、1H)、 3.63(s、2H)、3.48(broad t、2H)、3.43(broad t、2H)、3.09(s、3H)、2.25-2.18(m、1H)、1.88-1.48(m、14H)、1.17(m、2H)；HPLC-MS：m/z：536(M+1)。
例21 (R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド(化合物 21)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナート-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド及び2-(ジメチルアミノ)エチル 塩化物から、例10に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.55(s、1H)、3.96(t、1H)、3.29(m、2H)、3.10(s、3H)、3.06(m、2H)、2.87(s、6H)、2.26-2.19(m、1H)、1.89-1.48(m、8H)、1.18(m、2H)；HPLC-MS：m/z：482(M+1)。
例22 (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-モルフォリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド(化合物 22)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナート-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド及び4-(2-クロロエチル)モルフォリンから、例10に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.55(1H)、3.96(t、1H)、4.00-3.37(broad m、8H)、3.34(m、2H)、3.10(s、3H)、3.09-3.05(m、2H)、2.26-2.29(m、1H)、1.89-1.47(m、8H)、1.18(m、2H)；HPLC-MS：m/z：524(M+1)。
例23 (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド(化合物 23)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナート-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド及び4-(2-クロロエチル)ピペリジンから、例10に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.54(s、1H)、3.96(t、1H)、3.48(broad d、2H)、3.28-3.03(m、2H)、3.10(s、3H)、3.07-3.03(m、2H)、2.91(broad t、2H)、2.26-2.29(m、1H)、1.92-1.45(m、14H)、1.18(m、2H)；HPLC-MS：m/z：522(M+1)。
例24 (R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸(化合物 24)
Figure 2008521864
標題化合物を、(R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルから、例６に記載のとおりに調製した。
1H-NMR(CD3OD)：δ7.92(d、2H)、7.67(d、2H)、7.42(s、1H)、3.97(t、1H)、3.10(s、3H)、2.92(t、2H)、2.56(t、2H)、2.25-2.18(m、1H)、1.90-1.48(m、8H)、1.17(m、2H)；HPLC-MS：m/z：483(M+1)。
これまで本発明を記述し、幾つかのその好ましい態様を参考資料と共に例証してきたが、本発明の意図及び範疇から外れることなく多様な変更、改変及び置換が可能であることを、当業の熟練者は認識するであろう。例えば、グルコキナーゼ欠乏が媒介する疾患(deficiency mediated disease(s))の治療を施される哺乳動物の反応性の差異の結果として、本文に記載された好ましい用量のほかに有効な用量が適用されてよい。選択された特有の活性化合物、または提示する薬学的担体が存在するか否か、及び採用される投薬の組成及び形態の種類に従い、観察される特定の薬理学的反応は多様であってよく、その結果期待される多様性または相違は、本発明の目的及び実施に従い予期されるものである。

Claims (24)

  1. 式Iの化合物：
    Figure 2008521864
     ここで、当該 * は不斉原子を示す；
    R1 は、以下から選択される；H、Cl、F、Br、I、NH2、-NHOH、-CN、-NO2、C1-6 アルキル、-OR5、-C(O)OR6、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキル-S-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-S-、C1-6 アルキル-SO2-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルコキシ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルキル-S(O)-および-SO2NR13R14；
    R2 は以下から選択される； H、Cl、F、Br、I、NH2、-NHOH、-CN、-NO2、C1-6 アルキル、-OR5、-C(O)OR6、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、C1-6 アルキル-S-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-S-、C1-6 アルキル-SO2-、C3-6 シクロアルキル-SO2-、ペルフルオロ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルコキシ-C1-6 アルキル-SO2-、C1-6 アルキル-S(O)-および-SO2NH2；
    R3 は以下から選択される；C3-7 シクロアルキルおよびC2-4 アルキル；
    環Aは、示されている C=N に加えて、炭素原子と、S(O)p、OおよびN から選択された 0-2 ヘテロ原子とを含むモノ-置換されたまたはジ-置換された 5-6 員 ヘテロ芳香環である；
    環A がモノ-置換された場合；当該置換基は以下から選択される：-CHO； -SCN、-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子と、S(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子とからなる-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-C(O)R7； -(CH2)n-OC(O)R7； -(CH2)n-S(O)pR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-アリール； 炭素原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH； -O-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -O-(CH2)n-アリール；炭素原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される 1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール ；-S(O)p-(CH2)n、-S(O)2-NR10R11； -NR8R9；および-NHC(O)R7；ここで、これらの各置換基は、0-2 R12で置換されており、および但し、R8およびR9 は共に Hではありえない；
    環 A がジ-置換された場合；当該置換基は、以下から選択される： Cl； F； Br； I； -CN； -NO2； CF3； -SCN； -CHO； C1-8 アルキル； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 複素環;炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール；-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-NR10R11；-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OR7；-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C(O)R7； -(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)n-C(O)OH；-(CH2)n-OC(O)R7； -(CH2)n-S(O)pR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル；-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-アリール；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-OR7； -O-(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -O-(CH2)n-アリール； -O-(CH2)n-ヘテロシクリル；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択いされる 1-3 ヘテロ原子からなる -O-(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール；-S(O)2-NR10R11；-(CH2)n-NR8R9；および-NHC(O)R7； ここで、これらの各置換基は0-2 R12で置換される；
    R5は各存在で独立してH、 C1-6 アルキルおよびペルフルオロ-C1-6 アルキルから選択される；
    R6は各存在で独立して C1-6 アルキルから選択される；
    R7は各存在で独立して C1-8 アルキルおよびC3-8 シクロアルキルから選択される；
    R8は各存在で独立してH、C1-8 アルキル、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、アリール、および炭素原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる5-10 員 ヘテロアリールから選択される；
    R9は各存在で独立して、H、C1-8 アルキル、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、アリールおよび炭素原子およびS(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる5-10 員 ヘテロアリールから選択される；
    或いは、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に、5-6 員 複素環を形成し、R8およびR9が結合している窒素原子に加えて、炭素原子および、S(O)p、OおよびN から選択される0-2 ヘテロ原子からなる；
    R10は、各存在で独立して、H； C1-6 アルキル； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；炭素原子および S(O)p、OおよびN から選択される1-3 ヘテロ原子からなる-(CH2)n-5-10 員 複素環；炭素原子およびS(O)p、Oおよびから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-NHR7；および-(CH2)n-NR7R7から選択される；
    R11は各存在で独立して、H； C1-6 アルキル； -(CH2)n-OH； -(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-C3-8 シクロアルキル； -(CH2)n-アリール；複素環炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員；炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなる -(CH2)n-5-10 員 ヘテロアリール； -(CH2)n-NHR7；および-(CH2)n-NR7R7 から選択される；
    或いは、R10およびR11は、それらが結合している窒素と共に、5-6 員 複素環を形成し、それはR10およびR11 が結合する当該窒素原子に加えて、炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される0-2 ヘテロ原子からなる；および、ここで、当該複素環は、従って0-2のR12で置換される；
    R12、は各存在で独立してC1-6 アルキル、Cl、F、Br、I、NO2、-CN、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)OR、NR8R9、NHS(O)2CH3、S(O)2CH3およびS(O)2NH2 から選択される；
    R13は、各存在で独立してHおよびC1-4 アルキルから選択される；
    R14は、各存在で独立してHおよびC1-4 アルキルから選択される；
    pは、各存在で0、1および2から選択される；
    nは、各存在で独立して 0、1、2、3、4、5および6； 並びに
    mは、各存在で独立して独立して 0、1および2から選択される。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、環Aは、モノ-置換され、および当該置換基は以下から選択される
    ：-SCN、-(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OR7； -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)1-4-C(O)OH； -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)n-NR10R11 ； -(CH2)0-2-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；および炭素原子およびS(O)p、OおよびNから選択される 1-3 ヘテロ原子からなり、および 0-1 C1-4 アルキルで置換された-(CH2)n-5-6 員 複素環；および
    R7は、独立して C1-4 アルキルおよびC3-6 シクロアルキルから選択される；
    化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、ここで、環Aは、モノ-置換され、および当該置換基は以下から選択される：
    -SCN、-S(O)2-CH2-C(O)OR7；-S(O)2-CH2-C(O)OH；-S-CH2-C(O)OR7；-S-CH2-CH2-C(O)OR7；-S-CH2-C(O)OH；-S-CH2-CH2-C(O)OH；-S-(CH2)2-NR10R11；-S-CH2-C(O)NR10R11；およびピペラジン；および
    R7は、各存在で独立して C1-2 アルキルから選択される；
    化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、環Aはジ-置換され、当該置換基は以下から選択される；
    Cl； CF3； C1-4 アルキル； -(CH2)n-C(O)OR7； -(CH2)m-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；-(CH2)n-C(O)OH； -(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-C(O)NR10R11；および炭素 原子およびS(O)p、OおよびNから選択される1-3 ヘテロ原子からなり、および0-1 C1-4 アルキルで置換された-(CH2)n-S(O)p-(CH2)n-5-6 員 複素環； および
    R7は、各存在で独立してC1-4 アルキルおよびC3-6 シクロアルキルから選択される；
    化合物。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、ここで、環A はジ-置換され、当該置換基が以下から選択される：
    Cl； CH3； -CH2-C(O)OR7； -CH2-C(O)OH；および任意にCH3で置換された -S(O)2-ピペラジン； および、
    R7は、各存在で独立して C1-2 アルキルから選択される：
    化合物。
  6. 請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、ｍが０である化合物。
  7. 請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、ｎが１である化合物。
  8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、ｎが２である化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、R8およびR9は、それらが結合する窒素と共に、： ピペラジン、ピペリジン、ホモピペラジンおよびモルフォリンから選択される複素環を形成する化合物。
  10. 請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 R10およびR11は、それらが結合する窒素と共に以下から選択される複素環を形成する；
    ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピロリジン、およびモルフォリン：
    化合物。
  11. 請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、示される不斉炭素はR配置にある化合物。
  12. 請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、 R3 がC3-5 シクロアルキルから選択される化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで、 R3 がシクロペンチルである化合物。
  14. 請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、環A はチアゾールである化合物。
  15. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、ここで、
    R1 はH、Cl、F、Br、I、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、NO2、NH2、C1-6 アルキル-SO2-および-SO2NR13R14 から選択される；および
    R2 は H、Cl、F、Br、I、ペルフルオロ-C1-6 アルキル、NO2、NH2、C1-6 アルキル-SO2-および-SO2NR13R14 から選択される；
    化合物。
  16. 請求項１５に記載の化合物であって、ここで、 R2 は C1-6 アルキル-SO2-である化合物。
  17. 請求項１５に記載の化合物であって、ここで、R1およびR2 は共にClである化合物。
  18. 請求項１５に記載の化合物であって、ここで、 R1 は HおよびR2 は C1-6 アルキル-SO2-である化合物。
  19. 請求項１５に記載の化合物であって、ここで、 R1 はCl、CF3およびCH3 から選択され、およびR2 は C1-6 アルキル-SO2-である化合物。
  20. 請求項１５に記載の化合物であって、ここで、 R1 は Hであり、およびR2 は CH3-SO2-である化合物。
  21. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、当該化合物は以下から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル；
    3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル；
    {5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル；
    {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    {5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸；
    {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-チオシアナト-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド；
    3-シクロペンチル-N-(5-ジエチルカルバモイルメチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド；
    {2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-スルホニル}-酢酸；
    (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル；
    (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    (R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-{5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-N-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-モルフォリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    (R)-3-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸；
    (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    (R)-3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド；
    (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル；
    (R)-{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル；
    (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸；
    (R)-{2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    (R)-{5-クロロ-2-[3-シクロペンチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸；
    (R)-3-シクロペンチル-N-(5-ジエチルカルバモイルメチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオンアミド。
  22. 薬学的に許容される担体および請求項１〜２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
  23. ２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要する対象に対して、請求項１〜２１に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを具備する方法。
  24. それを必要とする対象に対して、請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを具備する状態または障害を治療する方法であって、ここで、当該状態または障害が以下から選択される；
    代謝障害、血中グルコース低下、高血糖、耐糖能障害 (IGT)、シンドロームX、多嚢胞卵巣症候群、空腹時グルコース障害 (IFG)、１型糖尿病、耐糖能障害(IGT)の２型糖尿病への進行の遅延、非インスリン要求型２型糖尿病のインスリン要求型２型糖尿病への進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満症の治療または予防、食物摂取を低くすること、食欲調節、摂食行動の調節、および腸インクレチン分泌の促進；
    方法。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100407556B1 (ko) * 1998-09-16 2004-03-20 정세영 영지 추출물을 포함하는 경조직 재생촉진제 조성물
WO2004050645A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
JP4700684B2 (ja) 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
CA2590720A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators
US20090281142A1 (en) 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
US20090005391A1 (en) * 2005-11-03 2009-01-01 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides
US8211925B2 (en) * 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
EP2046755A2 (en) 2006-07-24 2009-04-15 F. Hoffmann-Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0808267A2 (pt) * 2007-03-07 2014-07-22 Kyorin Phamaceutical Co., Ltd "composto representado pela formula geral (1) ou um sal farmeceuticamente aceitável do mesmo; método para o tratamento ou prevenção de diabetes ; uso do composto; composição farmacêutica e composto representado pela formula geral (3)".
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW200942239A (en) 2008-01-18 2009-10-16 Astellas Pharma Inc Phenylacetamide derivatives
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
CA2722733C (en) 2008-04-28 2016-02-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopentylacrylamide derivative
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
UA104742C2 (uk) 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP3936608A1 (en) 2010-03-31 2022-01-12 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002540196A (ja) * 1999-03-29 2002-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
JP2003507329A (ja) * 1999-08-12 2003-02-25 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー ３（５）−アミノ−ピラゾール誘導体、それらの製造方法および抗腫瘍薬としてのそれらの使用
JP2003531898A (ja) * 2000-05-03 2003-10-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質
JP2003532718A (ja) * 2000-05-08 2003-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
JP2003532719A (ja) * 2000-05-08 2003-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質
WO2004052869A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
EP1040827A3 (en) 1995-09-08 2000-10-11 Novo Nordisk A/S Use of 2-alkylpyrrolidines for the treatment of diabetes
BR9707003A (pt) 1996-01-17 1999-07-20 Novo Nordisk As Composto processos para preparar o mesmo para tratamento ou de prevenção de doenças do sistema endócrino e para a manufatura de medicamento coposção farmacêutica e utilização de um composto
CN1221417A (zh) 1996-07-26 1999-06-30 雷迪博士研究基金会 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物
BRPI9711437B8 (pt) 1996-08-30 2021-05-25 Novo Nordisk As derivados de glp-1
IL142649A (en) 1996-12-31 2004-12-15 Reddy Research Foundation Azole derivatives
JP2001518069A (ja) 1997-05-02 2001-10-09 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 低脂質性、抗高血圧性特性を有する新規な抗糖尿病化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1000066A1 (en) 1997-07-16 2000-05-17 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1998045292A1 (en) 1997-12-02 1998-10-15 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
EP1060191B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
AU776514B2 (en) 1998-08-10 2004-09-09 General Hospital Corporation, The Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof
WO2000023415A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002527503A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物類、それらの調製及び使用
WO2000023416A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU6325599A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
WO2000023425A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
HUP0104646A3 (en) 1998-12-18 2004-05-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000041121A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Ccrewards.Com Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
AU3033100A (en) 1999-01-18 2000-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles, their preparation and use
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
AU4465200A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
MXPA01010472A (es) 1999-04-16 2002-05-06 Reddy Research Foundation Formas polimorficas novedosas de un agente contra la diabetes; procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
AU3956900A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles, their preparation and use
AU2953699A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
JP2002542237A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
WO2000063209A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002542218A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造および使用
WO2000063196A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU3957600A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003288956A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
JP2007504255A (ja) * 2003-09-06 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターの調節因子
CA2590720A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002540196A (ja) * 1999-03-29 2002-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
JP2003507329A (ja) * 1999-08-12 2003-02-25 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー ３（５）−アミノ−ピラゾール誘導体、それらの製造方法および抗腫瘍薬としてのそれらの使用
JP2003531898A (ja) * 2000-05-03 2003-10-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質
JP2003532718A (ja) * 2000-05-08 2003-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
JP2003532719A (ja) * 2000-05-08 2003-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質
WO2004052869A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
US8148412B2 (en) 2012-04-03
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