CN1232470A - Glp－1衍生物 - Google Patents
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Abstract
GLP－1及其类似物的具有亲脂性取代基的衍生物,它们具有令人感兴趣的药物学性质,尤其它们有比GLP－1(7—37)更长时间的作用曲线。
Description
发明所属技术领域
本发明涉及人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其片段和这些片段的类似物的新衍生物，它们具有更长时间的作用曲线(protracted profile ofaction)，还涉及这些物质的制备和使用方法。
发明的技术背景
肽广泛用于医学实践，由于可以用DNA重组技术制备肽，因此可以预计在未来一些年内其重要性也将会增加。当在治疗中使用天然肽或其类似物时，通常发现它们有高的清除率。在需要使治疗剂在更长时间的期间内保持其高的血液水平的情况下，治疗剂的高清除率是不适宜的，因为这将需要重复给药。有高清除率的肽例如有：ACTH，促肾上腺皮质激素释放因子，血管紧张肽，降钙素，胰岛素，胰高血糖素，胰高血糖素样肽-1，胰高血糖素样肽-2，***-1，***-2，肠抑胃肽，生长激素释放因子，垂体腺苷酸环化酶活化肽，胰泌素，肠抑胃素(enterogastrin)，促生长素抑制素，生长调节素，促生长素，甲状旁腺素，血小板生成素，红细胞生成素，下丘脑释放因子，促乳素，促甲状腺素，内啡肽，脑啡肽，血管升压素，催产素，阿片样物质及其类似物，超氧化物歧化酶，干扰素，天冬酰胺酶，精氨酸酶，精氨酸脱氨酶，腺苷脱氨酶和核糖核酸酶。在某些情况下，能使用适宜的药物组合物以影响肽的释放曲线，但这种方法存在各种不足之处，一般是不适用的。
调节胰岛素分泌的激素属于所谓的肠胰岛轴，指的是随着肠内营养素的存在和吸收而从胃肠粘膜释放的一组激素，它促使胰岛素的早期释放并使之增强。促进胰岛素分泌的作用，即所谓的肠降血糖素作用，对于正常的葡萄糖耐受性或许是必需的。包括胃泌素和胰泌素的许多胃肠激素具有促胰岛素作用(人的缩胆囊素不具有促胰岛素作用)，但生理上重要的、能导致肠降血糖素作用的仅有葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。由于GIP的促胰岛素作用，它在1973年得到分离(1)后立即在糖尿病学家中引起相当大的兴趣。然而，在随后一些年中进行的大量研究清楚地显示，GIP分泌缺陷与胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的发病原因并无关系(2)。进而还发现，GIP虽是一种促胰岛素激素，但它对于NIDDM几乎无效(2)。另一种肠降血糖素激素GLP-1，是已知最有效的促胰岛素物质(3)。不同于GIP,GLP-1在促进NIDDM病人的胰岛素分泌方面非常有效。另外，与其它促胰岛素激素相比(也许除肠泌素外)，GLP-1也有效地抑制胰高血糖素分泌。由于这些作用，它尤其对于NIDDM病人具有显著的降血糖效果。
GLP-1是胰高血糖素原(proglucagon)的一种产物(4)，它是胰泌素-VIP族肽中最新成员之一，但它已被确认是一种对于葡萄糖代谢和胃肠分泌及代谢具有调节功能的重要的胃肠激素(5)。胰高血糖素基因在胰腺和肠内加工方式不同。在胰腺内(9)，加工导致形成和平行分泌以下物质：1)胰高血糖素自身，占据胰高血糖素原(PG)的33-61位；2)一种有30个氨基酸(PG(1-30))的N-末端肽，通常称之为胰高血糖素样肽相关的胰肽，GRPP(10,11)；3)一种对应于PG(64-69)的六肽；4)最后还有所谓的主要的胰高血糖素原片段(PG(72-158))，其中藏有两个胰高血糖素样序列(9)。胰高血糖素似乎是唯一的生物活性产物。与之相比，在肠粘膜内，却是胰高血糖素被埋藏在一个大分子中，而两个胰高血糖素样肽则是分别形成的(8)。以下产物是平行形成并分泌的：1)对应于PG(1-69)的胰高血糖素样肽，其中胰高血糖素序列占据No.33-61残基(12)；2)GLP-1(7-36)酰胺，即PG(78-107)酰胺(13)，而不是最初认为的PG(72-107)酰胺或PG(72-108)酰胺，它是非活性的。也生成少量C-末端甘氨酸延伸的具有同等生物活性的GLP-1(7-37)(PG(78-108))(14)；3)中间肽-2(PG(111-122)酰胺)(15)；和4)GLP-2(PG(126-158))(15,16)。胰高血糖素样肽的一部分进一步切割成GRPP(PG(1-30))和胃泌酸调节素(PG(33-69))(17,18)。在这些肽中，GLP-1有最显著的生物活性。
由于GLP-1与胰高血糖素样肽/肠高血糖素平行分泌，因此对肠高血糖素分泌的许多研究(6,7)在某些程度上也可用于GLP-1分泌，但GLP-1代谢更快，其在人血浆中的半衰期为2分钟(19)。富含糖类或脂肪的膳食能促进分泌(20)，推测这是未吸收的养分与肠粘膜开放型L-细胞的微绒毛直接相互作用的结果。可能存在促进GLP-1分泌的内分泌或神经机理，但在人体内还未得到证实。
用GLP-1受体拮抗剂exendin 9-39进行的实验已清楚地说明了GLP-1的肠降血糖素作用(29-31)，在此实验中，exendin 9-39惊人地降低大鼠口服葡萄糖后的肠降血糖素作用(21,22)。激素经由属于G-蛋白耦联的7-跨膜穿越受体的胰高血糖素/VIP/降钙素家族的GLP-1受体与β-细胞直接相互作用(23)。最近的实验证明了GLP-1受体在调节胰岛素分泌方面的重要性，在此实验中，对小鼠进行了GLP-1受体基因的定向破坏。具有这种破坏的纯合动物有显著退化的葡萄糖耐受性和快速出现的高血糖，甚至杂合动物也不能耐受葡萄糖(24)。信号转导机理主要包括腺苷酸环化酶活化，但也必须有细胞内Ca2+的升高(25,26)。该激素的作用最好地描述为能增强葡萄糖刺激的胰岛素释放作用(25)，但尚不知道葡萄糖与GLP-1刺激之间的耦联机理。它可能包括一个钙诱发的钙释放(26,27)。如已经提到的，糖尿病人的β-细胞有GLP-1的促胰岛素作用。也不知道GLP-1与其赋予分离的胰岛素分泌细胞(26,28)“葡萄糖感应性”的能力之间的关系，这种分离的胰岛素分泌细胞几乎不对单独的葡萄糖或GLP-1起反应，而是对二者的结合起反应。然而，同等重要的是，该激素也有效地抑制胰高血糖素分泌(29)。其机理还不清楚，但似乎是通过相邻胰岛素或促生长素抑制素细胞的旁分泌(25)。抑胰高血糖素作用(glucagonostatic action)也是葡萄糖依赖性的，所以当血糖降低时，抑制效应即降低。由于这种双重效应，如果通过增加分泌或通过外源性灌输增加血浆中的GLP-1浓度，通过门脉循环达到肝的血液中胰岛素与胰高血糖素之间的摩尔比将显著增加，而肝糖生成量降低(30)。结果，血糖浓度降低。由于促胰岛素作用和抑胰高血糖素作用的葡萄糖依赖性，葡萄糖降低的效果是自限性的，因此，无论剂量如何，该激素均不导致低血糖(31)。有糖尿症的病人仍存在这些效应(32)，尽管有弱的代谢控制和磺酰脲类附属性障碍(33)，给这些病人灌输稍微超出生理剂量的GLP-1可能使血糖值完全正常化。已发现GLP-1在无残余β-细胞分泌能力的Ⅰ型糖尿病人中也能降低血糖(34)，这说明了抑胰高血糖素效应的重要性。
除它对于胰岛的作用外，GLP-1对胃肠道也具有有力的作用。灌输生理剂量的GLP-1，能显著抑制五肽胃泌素诱发的及膳食诱发的胃酸分泌(35,36)。GLP-1也抑制胃排空速率和胰酶分泌(36)。人回肠灌输含有糖或脂的溶液可能对胃、胰分泌和运动性具有相似的抑制效应(37,38)。伴随地，GLP-1分泌得到显著刺激，并已推测GLP-1可能至少是这种所谓的“回肠闸”(ileal-brake)效应的部分原因(38)。实际上，最近的研究表明，生理上，GLP-1的回肠闸效应可能比其对胰岛的效应更重要。因此，在剂量响应研究中，至少在影响胰岛分泌所需的最小灌输速度下，GLP-1会影响胃排空速率(39)。
GLP-1似乎对食物摄取有作用。GLP-1的心室内给药极度抑制大鼠的食物摄入(40,42)。这种效应看似很特异的。因此，N-末端延伸的GLP-1(PG72-107)酰胺是无活性的，并且适当剂量的GLP-1拮抗剂，exendin9-39，能消除GLP-1的效应(41)。GLP-1快速外周给药不会快速地抑制大鼠食物摄入(41,42)。然而，从肠L-细胞分泌的GLP-1仍有可能作为一个过饱信号。
糖尿病人不仅有促胰岛素作用，而且有GLP-1的对胃肠道的作用(43)，这可能有助于减弱膳食引起的葡萄糖偏移，但，更重要的是，也可能影响食物摄入。GLP-1按4ng/kg/min持续静脉内给药一周，已证实显著改善了NIDDM病人的糖血控制而无明显的副作用(44)。肽在皮下给药后是完全有效的(45)，但主要由于二肽基肽酶Ⅳ样酶的降解作用，肽会快速降解(46,47)。
尤其是Schmidt等给出了GLP-1的氨基酸序列(糖尿病学(Diabetologia),28,704-707(1985))。虽然GLP-1(7-37)及其类似物的令人感兴趣的药理学性质在近年来已引起很大关注，但关于这些分子的结构所知甚少。Thorton等描述了GLP-1在胶束(micelle)中的二级结构(生物化学,33,3532-3539(1994))，但在正常溶液中，GLP-1被认为是一种非常易变形的分子。意外地，我们发现这一较小且很易变形的分子经衍生化产生的化合物，其血浆分布曲线大大延长并仍保留了活性。
GLP-1、GLP-1类似物以及它们的片段尤其在治疗1型和2型糖尿病中非常有效。然而高清除率限制了这些化合物的有效性，因此在这方面还需要改进。相应地，本发明的一个目的是提供GLP-1和其类似物的衍生物，这些衍生物具有比GLP-1(7-37)更长时间的作用曲线。本发明的进一步的目的是提供GLP-1及其类似物的衍生物，这些衍生物具有比GLP-1(7-37)更低的清除率。本发明的进一步的目的是提供一种含有本发明化合物的药物组合物，和使用本发明的化合物制备这种组合物。本发明的目的也包括提供一种治疗胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病的方法。
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发明概要
人GLP-1是一个37氨基酸残基的肽，它起源自前胰高血糖素原，前胰高血糖素原主要在远端回肠L-细胞、胰腺和脑中合成。由前胰高血糖素原加工产生GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)和GLP-2的过程主要发生在L-细胞中。可用一简单体系来描述此肽的片段及类似物。因此，例如Gly8-GLP-1(7-37)表示从GLP-1缺失掉氨基酸残基Nos.1-6，并在位置8(Ala)用Gly取代天然存在的氨基酸残基后形成的GLP-1片段。类似地，Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)代表在34位的Lys残基的ε-氨基已被十四酰基化的GLP-(7-37)。本文中提到C-末端延伸的GLP-1类似物时，则除非另外说明，在38位的氨基酸残基均是Arg，在39位的可选氨基酸残基也是Arg(除非另有说明)，在40位的可选氨基酸残基是Asp(除非另有说明)。同样，如果C-末端延伸的类似物延伸到位置41、42、43、44或45，则除非另外说明，此延伸物的氨基酸序列均与人前胰高血糖素原中的对应序列一样。
在最广泛的方面，本发明涉及GLP-1及其类似物的衍生物。本发明的衍生物具有令人感兴趣的药理学性质，尤其它们具有比母体肽更长时间的作用曲线。
在本文中，“类似物”用于代表一种肽，其中母体肽的一或多个氨基酸残基已被另一氨基酸残基取代，和/或其中母体肽上的一或多个氨基酸残基已被缺失，和/或其中向母体肽添加了一或多个氨基酸残基。这种添加可以发生在母体肽的N-末端或C-末端，或在两端均发生。
在本文中用术语“衍生物”表示一种肽，该肽在母体肽的一或多个氨基酸残基发生了化学修饰，例如发生了烷基化，酰基化，形成了酯或酰胺。
在本文中用术语“GLP-1衍生物”表示GLP-1或其类似物的衍生物。在本文中，衍生衍生物的母体肽在一些地方被称为衍生物的“GLP-1部分”。
在如权利要求1所述的一个优选实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中母体肽的至少一个氨基酸残基连接了一个亲脂性取代基，条件是如果只有一个亲脂性取代基，并且此取代基连接到母体肽的N-末端或C-末端氨基酸残基上，那么此取代基是一个烷基或者有一个ω-羧酸基团。
在如权利要求2所述的另一优选实施方案中，本发明涉及只有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物。
在如权利要求3所述的另一优选实施方案中，本发明涉及仅有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，该取代基是烷基或者有一个ω-羧酸基团，并连接到母体肽的N-末端氨基酸残基上。
在如权利要求4所述的另一优选实施方案中，本发明涉及仅有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，该取代基是烷基或者有一个ω-羧酸基团，并连接到母体肽的C-末端氨基酸残基上。
在如权利要求5所述的另一优选实施方案中，本发明涉及仅有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，该取代基可以连接到母体肽上非N-末端也非C-末端的任一氨基酸残基上。
在如权利要求6所述的另一优选实施方案中，本发明涉及有2个亲脂性取代基的GLP-1衍生物。
在如权利要求7所述的另一优选实施方案中，本发明涉及有2个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基连接到母体肽的N-末端氨基酸残基上，另一亲脂性取代基连接到母体肽的C-末端氨基酸残基上。
在如权利要求8所述的另一优选实施方案中，本发明涉及有2个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基连接到母体肽的N-末端氨基酸残基上，另一亲脂性取代基连接到母体肽的既非N-末端也非C-末端的氨基酸残基上。
在如权利要求9所述的另一优选实施方案中，本发明涉及有2个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基连接到母体肽的C-末端氨基酸残基上，另一亲脂性取代基连接到母体肽的既非N-末端也非C-末端的氨基酸残基上。
在如权利要求10所述的进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1(7-C)衍生物，其中C选自含38、39、40、41、42、43、44和45的一组，该衍生物仅有一个连接到母体肽的C-末端氨基酸残基上的亲脂性取代基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中亲脂性取代基含有4至40个碳原子，更优选含有8-25个碳原子。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基以某种方式连接到一个氨基酸残基上，从而使该亲脂性取代基的一个羧基与该氨基酸残基的一个氨基形成酰胺键。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基以某种方式连接到一个氨基酸残基上，从而使该亲脂性取代基的一个氨基与该氨基酸残基的一个羧基形成酰胺键。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基通过一个间隔基团连接到母体肽上。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基(任选地通过一个间隔基团)连接到母体肽所含的一个Lys残基的ε-氨基基团上。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基通过一个有1-7个亚甲基、优选有2个亚甲基的不分支链烷烃α,ω-二羧基间隔基团而连接到母体肽上，此间隔基团在母体肽的一个氨基和该亲脂性取代基的一个氨基之间形成一个桥。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基通过一个间隔基团而连接到母体肽上，此间隔基团是除Cys外的一个氨基酸残基，或是一种如Gly-Lys的二肽。在本文中，“一种如Gly-Lys的二肽”这一表达方式指这样一种二肽，其中的C-末端氨基酸残基是Lys、His或Trp,优选Lys,其中的N-末端氨基酸残基选自含Ala、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe和Pro之组。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基通过一个间隔基团而连接到母体肽上，此间隔基团是一个除Cys外的氨基酸残基，或是一种如Gly-Lys的二肽，并且其中母体肽的一个羧基与Lys残基或含有一个Lys残基的二肽中的一个氨基形成一个酰胺键，该Lys残基或含有一个Lys残基的二肽中的另一个氨基与该亲脂性取代基中的一个羧基形成一个酰胺键。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基通过一个间隔基团连接到母体肽上，此间隔基团是一个除Cys外的氨基酸残基，或是一种如Gly-Lys的二肽，其中母体肽的一个氨基与该氨基酸残基间隔基团或二肽间隔基团中的一个羧基形成一个酰胺键，并且该氨基酸残基间隔基团或二肽间隔基团中的一个氨基与亲脂性取代基的一个羧基形成一个酰胺键。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基通过一个间隔基团连接到母体肽上，此间隔基团是一个除Cys外的氨基酸残基，或是一种如Gly-Lys的二肽，并且其中母体肽的一个羧基与该氨基酸残基间隔基团或二肽间隔基团中的一个氨基形成一个酰胺键，该氨基酸残基间隔基团或二肽间隔基团中的羧基与亲脂性取代基的一个氨基形成一个酰胺键。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基通过一个间隔基团连接到母体肽上，此间隔基团是一个除Cys外的氨基酸残基，或是一种如Gly-Lys的二肽，并且其中母体肽的一个羧基与作为间隔基团的Asp或Glu、或含有一个Asp或Glu残基的二肽间隔基团中的一个氨基形成一个酰胺键，该间隔基团中的一个羧基与该亲脂性取代基中的一个氨基形成一个酰胺键。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种具有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，该亲脂性取代基含有一个部分或完全氢化的环戊菲(cyclopentanophenathrene)骨架。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个为直链或分支烷 基的亲脂性取代基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个为直链或分支脂肪酸的酰基的亲脂性取代基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，该亲脂性取代基是选自含CH3(CH2)nCO-之组的一个酰基，其中n是4-38的整数，优选4-24的整数，进一步优选该亲脂性取代基是选自含CH3(CH2)6CO-,CH3(CH2)8CO-,CH3(CH2)10CO-,CH3(CH2)12CO-,CH3(CH2)14CO-,CH3(CH2)16CO-,CH3(CH2)18CO-,CH3(CH2)20CO-和CH3(CH2)22CO-之组。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种具有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，该亲脂性取代基是直链或分支烷烃α,ω-二羧酸的一个酰基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种有一个亲脂性取代基的GLP-1衍生物，该亲脂性取代基是选自含HOOC(CH2)mCO-之组的一个酰基，其中m是4-38的整数，优选4-24的整数，进一步优选该亲脂性取代基选自含HOOC(CH2)14CO-,HOOC(CH2)16CO-,HOOC(CH2)18CO-,HOOC(CH2)20CO-和HOOC(CH2)22CO-之组。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-的亲脂性取代基，其中p和是整数，并且p+q是8-33的整数，优选是12-28的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-的亲脂性取代基，其中r是10-24的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-的亲脂性取代基，其中s是8-24的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式COOH(CH2)tCO-的亲脂性取代基，其中t是8-24的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3的亲脂性取代基，其中u是8-18的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3的亲脂性取代基，其中w是10-16的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3的亲脂性取代基，其中x是10-16的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)yCH3的亲脂性取代基，其中y是0或1-22的整数。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它有一个可以带负电荷的亲脂性取代基。这样的亲脂性取代基例如可以是有一个羧基的取代基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其母体肽选自GLP-1(145)或其类似物。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，它由选自含GLP-1(7-35),GLP-1(7-36),GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37),GLP-1(7-38),GLP-1(7-39),GLP-1(7-40)和GLP-1(7-41)之组的一个GLP-1片段或其类似物衍生得到。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1类似物，它由选自含GLP-1(1-35),GLP-1(1-36),GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(1-37),GLP-1(1-38),GLP-1(1-39),GLP-1(1-40)和GLP-1(1-41)之组的GLP-1类似物或其类似物衍生得到。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中所指定类似物包含的衍生物中总数至多15个、优选至多10个氨基酸残基已被任何α-氨基酸残基更换。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中所指定类似物包含的衍生物中至多15个、优选至多10个氨基酸残基已被任何可以由遗传密码编码的α-氨基酸残基更换。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中所指定类似物包含的衍生物中至多6个氨基酸残基已被另一可以由遗传密码编码的α-氨基酸残基更换。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1(A-B)衍生物，其中A是1-7的整数，B是38-45的整数；或此衍生物的类似物，其中含有一个连接到C-末端氨基酸残基上的亲脂性取代基，并且任选地含有连接到另一氨基酸残基上的第二个亲脂性取代基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明衍生物的母体肽选自以下成员：Arg26-GLP-1(7-37),Arg34-GLP-1(7-37),Lys36-GLP-1(7-37),Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37),Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40),Arg26Lys36-GLP-1(7-37),Arg34Lys36-GLP-1(7-37),Arg26Lys39-GLP-1(7-39),Arg34Lys40-GLP-1(7-40),Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39),Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40),Gly8Arg26-GLP-1(7-37),Gly8Arg34-GLP-1(7-37),Gly8Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39),Gly8Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40),Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39),Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40),Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39)和Gly8Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40)。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明衍生物的母体肽选自以下成员：Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(7-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(7-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(7-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(7-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(7-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(1-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(1-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(1-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(1-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(1-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(1-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(1-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(1-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(2-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(2-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(2-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(2-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(2-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(2-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(2-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(2-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(3-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(3-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(3-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(3-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(3-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(3-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(3-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(3-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(4-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(4-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(4-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(4-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(4-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(4-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(4-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(4-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(5-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(5-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(5-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(5-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(5-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(5-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(5-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(5-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(6-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(6-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(6-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(6-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(6-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(6-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(6-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(6-45),Arg26Lys38-GLP-1(1-38),Arg34Lys38-GLP-1(1-38),Arg26,34Lys36,38-GLP-1(1-38),Arg26Lys38-GLP-1(7-38),Arg34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26Lys39-GLP-1(1-39),Arg34Lys39-GLP-1(1-39),Arg26,34Lys36,39-GLP-1(1-39),Arg26Lys39-GLP-1(7-39),Arg34Lys39-GLP-1(7-39)和Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39)。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中的母体肽选自以下成员：[Arg26-GLP-1(7-37),Arg34-GLP-1(7-37),Lys36-GLP-1(7-37),Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37),Arg26Lys36-GLP-1(7-37),Arg34Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26-GLP-1(7-37),Gly8Arg34-GLP-1(7-37),Gly8Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37)和Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37)。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中的母体肽选自以下成员：Arg26Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38),Gly8Arg26Lys38-GLP-1(7-38)和Gly8Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38).
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中的母体肽选自以下成员：Arg26Lys39-GLP-1(7-39),Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39),Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39)和Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39).
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中的母体肽选自以下成员：Arg34Lys40-GLP-1(7-40),Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40),Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40)和Gly8Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40).
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及一种GLP-1衍生物，其中的母体肽选自以下成员：Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Gly8Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Gly8Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Gly8Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Gly8Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Gly8Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)；Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)；Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)；Gly8Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)；Gly8Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)；Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)；Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-35)；Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-35)；Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-35)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-35)；Gly8Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-35)；Gly8Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-35)；Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-35)；Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)酰胺；Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)酰胺；Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)酰胺；Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)；Gly8Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-38)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-38)；Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Arg26,34Lys38(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-38)；Gly8Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-39)；Arg26,34Lys36(N-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-40)；Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Gly8Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基)-GLP-1(7-40)；Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)；Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)；Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)；Gly8Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-35)；Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-35)；Lys26,34-双Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-35)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-35)；Gly8Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-35)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-35)；Arg26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)；Arg26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(7-38)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(7-38)；Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)；Arg26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(7-39)；Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-39)；Arg26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Agr26Lys34(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))Arg34-GLP-1(740)；Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-(7-脱氧胆酰基))-GLP-1(7-37)；Lys34(Nε-(7-脱氧胆酰基))-GLP-1(7-37)；Lys26,34-双(Nε-(7-脱氧胆酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26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基))Arg34-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26(Nε-(胆酰基))Arg34-GLP-1(7-39)；Arg26,34Lys36(Nε-(胆酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(胆酰基))-GLP-1(7-39)；Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26Lys34(Nε-(胆酰基))-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-(胆酰基))Arg34-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26(Nε-(胆酰基))Arg34-GLP-1(7-40)；Arg26,34Lys36(Nε-(胆酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(胆酰基))-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；Gly8L-ys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-37)；Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)；Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)；Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)；Gly8Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)；Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)；Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-35)；Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-35)；Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-35)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-35)；Gly8Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-35)；Gly8Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-35)；Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-35)；Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Lys26,34-双(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-36)酰胺；Gly8Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-37)；Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-37)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys38(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-37)；Gly8Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-38)；Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-38)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-38)；Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-38)；Arg26,34Lys38(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-38)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-38)；Gly8Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-39)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-39)；Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-39)；Gly8Arg26Lys34(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-40)；Gly8Lys26(Nε-(石胆酰基))Arg34-GLP-1(7-40)；Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40)；和Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(石胆酰基))-GLP-1(7-40).
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及含有一种GLP-1衍生物和一种药剂学可接受的载体的药物组合物。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的GLP-1衍生物在制备具有比GLP-1(7-37)更长时间的作用曲线的药剂中的用途。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的GLP-1衍生物在制备具有更长时间的作用效果的用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药剂中的用途。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的GLP-1衍生物在制备具有更长时间的作用效果的用于治疗胰岛素依赖性糖尿病的药剂中的用途。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及根据本发明的GLP-1衍生物在制备具有更长时间的作用效果的用于治疗肥胖症的药剂中的用途。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及在需要这种治疗的病人中治疗胰岛素依赖性或非胰岛素依赖性糖尿病的方法，该方法包括给病人服用治疗有效量的权利要求1所述的GLP-1衍生物与药剂学可接受的载体。对本发明的详细描述
为得到GLP-1衍生物充分长时间的作用曲线，连接到GLP-1部分的亲脂性取代基优选含有4-40个碳原子，尤其是8-25个碳原子。该亲脂性取代基可以通过其羧基和与之相连的氨基酸残基的氨基形成酰胺键而连接到GLP-1部分的氨基上。或选择地，该亲脂性取代基可以通过其氨基和所述氨基酸残基的羧基形成酰胺键而连接到该氨基酸残基上。作为另外一种选择，该亲脂性取代基可以通过酯键而连接到GLP-1部分。正常地，可以通过GLP-1部分的羧基与该取代基的羟基之间的反应，或通过GLP-1部分的羟基与取代基的羧基之间的反应而形成酯键。作为另外一种选择，该亲脂性取代基可以是烷基，它被引入GLP-1部分的伯氨基中。
在本发明的一个优选实施方案中，该亲脂性取代基通过一个间隔基团的一个羧基与GLP-1部分的一个氨基形成酰胺键，从而连接到GLP-1部分。适宜的间隔基团的例子有琥珀酸、Lys、Glu或Asp，或一种如Gly-Lys的二肽。当间隔基团是琥珀酸时，它的一个羧基可以与氨基酸残基的一个氨基形成酰胺键，并且它的另一个羧基可以与该亲脂性取代基的氨基形成酰胺键。当间隔基团是Lys、Glu或Asp时，其羧基可以与氨基酸残基的氨基形成酰胺键，并且其氨基可以与亲脂性取代基的羧基形成酰胺键。当以Lys作为间隔基团时，在一些情况下可以在Lys的ε-氨基与该亲脂性取代基之间***另外的间隔基团。在一个优选的实施方案中，这一另外的间隔基团是琥珀酸，它与Lys的ε-氨基和亲脂性取代基中存在的氨基形成酰胺键。在另一个优选的实施方案中，这一另外的间隔基团是Glu或Asp，它与Lys的ε-氨基形成一个酰胺键，与亲脂性取代基中出现的羧基形成另一个酰胺键，即该亲脂性取代基是一个Nε-酰基化的赖氨酸残基。
在本发明的另一优选实施方案中，该亲脂性取代基有一个可以带负电的基团。一种优选的可以带负电荷的基团是羧基。
可以通过这样一种方法制备母体肽，该方法包括在允许肽表达的条件下，在适宜的营养培养基中，培养含有编码该多肽的DNA序列并能表达该肽的宿主细胞，然后从培养物中回收产生的肽。
用来培养细胞的培养基可以是用于培养该宿主细胞的任何常规培养基，如基本培养基或含有适宜添加物的复合培养基。可以通过市售得到适宜的培养基，或根据已公开的制法制备适宜的培养基(如美国典型培养物保藏中心目录中介绍的方法)。然后可以通过常规方法从培养基中回收由该细胞产生的多肽，这些方法包括通过离心或过滤而从培养基中分离宿主细胞，用盐如硫酸铵沉淀上清液或滤液中的蛋白质成分，根据目的肽的种类而选用各种层析方法如离子交换层析、凝胶过滤层析、亲和层析等进行纯化。
编码母体肽的DNA序列可以来源于基因组或cDNA，如通过制备基因组或cDNA文库，并根据标准技术(如，见Sambrook,J,Fritsch,EF和Maniatis,T，分子克隆：实验操作指南，Cold Spring HarborLaboratory Press，纽约，1989)使用合成的寡核苷酸探针，进行杂交而筛选出编码该肽的全部或部分的DNA序列。也可以通过已建立的标准方法，如Beaucage和Caruthers所述的磷酰胺(phosphoamidite)方法(四面体快报，22(1981),1859-1869)，或Matthes等所述的方法(欧洲分子生物学组织杂志，3(1984),801-805)合成该编码肽的DNA序列。也可以使用特定的引物，如US4,683,202或Saiki等在《科学》，239(1988),487-491所述，通过聚合酶链反应制备DNA序列。
可以将DNA序列***任何便于进行DNA重组过程的载体中，并且载体的选择常常取决于该载体将要被引入的宿主细胞。因此，载体可以是一种自主复制型载体，即作为一个染色体外实体存在的载体，其复制不依赖于染色体复制，如质粒。或者，载体可以是这样一种类型，当将其引入宿主细胞时，它将整合到宿主细胞基因组中，并与它所整合入的染色体一起复制。
载体优选是一种表达载体，其内编码所述肽的DNA序列与该DNA转录所需的其它区段(如启动子)有效相连。启动子可以是在选用的宿主细胞中有转录活性的任何DNA序列，它可以来源于编码宿主细胞同源性或异源性蛋白质的基因。本领域熟知适于在多种宿主细胞中指导编码本发明肽的DNA进行转录的启动子例子，参见如Sambrook等，出处同前。
需要时，编码该肽的DNA序列也可以与合适的终止子、多聚腺苷酸化信号、转录增强子序列和翻译增强子序列有效连接。本发明的重组载体还可以含有能使其在目的宿主细胞中复制的DNA序列。
载体还可以含有一个选择标记，如一个基因，其基因产物将弥补宿主细胞内的一个缺陷，或者能赋予对药物如氨苄青霉素、卡那霉素、四环素、氯霉素、新霉素、潮霉素或氨甲喋呤等的抗性。
为将本发明的母体肽引入宿主细胞的分泌途径，可以在重组载体中提供一个分泌信号序列(也称之为前导序列、前原序列或前序列)。分泌信号序列以正确读框与编码该肽的DNA序列连接。分泌信号序列通常位于编码该肽的DNA序列的5’侧。分泌信号序列可以是正常地与该肽连接的分泌信号序列，或可以源于编码另一种分泌蛋白质的基因。
用于分别连接编码本发明肽的DNA序列、启动子和可选择的终止子和/或分泌信号序列，并将其***到适宜的含有复制所必需的信息的载体中的方法，对于本领域的技术人员是已知的(参见如Sambrook等，出处同前)。
将导入DNA序列或重组载体的宿主细胞可以是能够产生本发明肽的任何细胞，包括细菌、酵母、真菌和高等真核生物细胞。本领域技术人员熟知并使用的适宜的宿主细胞的例子如下，但不限于这些：大肠杆菌，酿酒酵母，或哺乳动物BHK或CHO细胞系。
国际专利申请No.WO87/06941(The General HospitalCorporation)记载了根据本发明可以用作GLP-1部分的化合物的例子，该申请涉及一种含有GLP-1(7-37)及其功能性衍生物的肽片段和它作为促胰岛素剂的用途。
国际专利申请No.90/11296(The General Hospital orporation)记载了其它GLP-1类似物，该申请涉及含有GLP-1(7-36)及其功能性衍生物的肽片段，这些肽片段具有超过GLP-1(1-36)或GLP-1(1-37)的促胰岛素活性，还涉及它们作为促胰岛素剂的用途。
国际专利申请No.91/11457(Buckley等)公开了活性GLP-1肽7-34,7-35,7-36和7-37的类似物，根据本发明它们也能用作GLP-1部分。
药物组合物
根据本发明含有GLP-1衍生物的药物组合物可以胃肠外施用于需要这种治疗的病人。可以用注射器，可选择地用笔式注射器通过皮下、肌肉内或静脉内注射进行胃肠外给药。另外，可以通过输液泵进行胃肠外给药。另外的选择是一种用于鼻或肺喷雾形式施用的GLP-1衍生物粉状或液体组合物。本发明的GLP-1衍生物还可以选择透皮途径给药，如经贴剂透皮给药，可选择离子透入贴剂；或经透粘膜途径给药，如透过颊粘膜。
可以用常规技术，如Remington的《药物科学》，1985或Remington：药物科学与实践，19版，1995所述的方法，制备含有本发明GLP-1衍生物的药物组合物。
因此，可以用制药工业的常规技术制备本发明GLP-1衍生物的注射用组合物，这些技术包括适当地溶解和混合各组分以得到所需的最终产物。
根据一种方法，将GLP-1衍生物溶解于一定量的水中，其中水的量稍小于所制备的组合物的最终体积。按需要加入等渗剂、防腐剂和缓冲剂，并在需要时用酸如盐酸、或碱如氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值。最后，用水调节溶液体积得到所需的组分浓度。
等渗剂例如有氯化钠、甘露糖醇、甘油。
防腐剂例如有苯酚、间甲酚、甲基对羟基苯甲酸酯、苄醇。
适宜的缓冲剂如乙酸钠和磷酸钠。
除上述成分外，含有本发明GLP-1衍生物的溶液也可以含有表面活性剂以改善GLP-1衍生物的溶解性和稳定性。
可以按欧洲专利No.272097(Nordisk A/S)或WO93/18785所述制备用于鼻腔给药的某些肽的组合物。
根据本发明的一个优选实施方案，以适于注射给药的组合物形式提供GLP-1衍生物的组合物。这种组合物既可以是随时可用的注射液，也可以是一定量的固态组合物，如一种冻干制品，需要在注射前将其溶解在溶剂中。此注射用溶液中所含GLP-1衍生物不少于2mg/ml，优选不少于5mg/ml，更优选不少于10mg/ml，并优选不多于100mg/ml。
本发明的GLP-1衍生物可用于治疗各种疾病。病人所用的具体GLP-1衍生物和最佳剂量水平将取决于待治疗的疾病和各种因素，包括所用的具体肽衍生物的效能及病人的年龄、体重、身体活动性和饮食，还取决于可能与其它药物的联合用药以及病情的严重程度。建议本领域的技术人员针对每个病人确定本发明GLP-1衍生物的剂量。
具体地说，预计GLP-1衍生物对于制备具有更长时间的作用曲线的用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病和/或治疗肥胖症的药物将是有用的。
可以用以下实施例进一步说明本发明，但不应认为这些实施例是对保护范围的限定。前面的描述和以下实施例所公开的特点分别地或任意组合地，对于以各种方式实现本发明是重要的。实施例
使用市售化学制品的以下缩写：DMF：N,N-二甲基甲酰胺NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮EDPA：N-乙基-N,N-二异丙胺EGTA：乙二醇二(β-氨基***)-N,N,N’,N’-四乙酸GTP： 鸟苷5’-三磷酸TFA： 三氟乙酸THF： 四氢呋喃Myr-ONSu：十四烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯Pal-ONSu：十六烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯Ste-ONSu：十八烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯HOOC-(CH2)6-COONSu：ω-羧基庚酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯HOOC-(CH2)10-COONSu：ω-羧基十一烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯HOOC-(CH2)12-COONSu：ω-羧基十三烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯HOOC-(CH2)14-COONSu：ω-羧基十五烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯HOOC-(CH2)16-COONSu：ω-羧基十七烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯HOOC-(CH2)18-COONSu：ω-羧基十九烷酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯缩写：PDMS：等离子体解吸附质谱测定法(Plasma Desorption Mass
Spectormetry)MALDI-MS：基质辅助的激光解吸附/电离质谱测定法HPLC：高效液相层析法amu：原子质量单位分析等离子体解吸附质谱测定法样品制备：
将样品溶于0.1％TFA/EtOH(1∶1)，使其浓度达到1μg/μl。将样品溶液(5-10μl)置于硝酸纤维素靶(Bio-ion AB,Uppsala，瑞典)上并使其在靶的表面吸收2分钟。随后用2×25μl 0.1％TFA将靶清洗并旋转干燥。最后将硝酸纤维素靶置于靶旋转器内并放入质谱仪中。质谱分析
用Bio-ion 20飞行时间装置(Bio-ion Nordic AB,Uppsala，瑞典)进行PDMS分析。使用15kV的加速电压，使由252-Cf裂变片段轰击硝酸纤维素表面形成的分子离子加速射向一终端检测器。在m/z 1和30分别使用H+和NO+离子将产生的飞行时间谱校正为一种真正的质谱。一般累积在15-20分钟内的1.0×106次裂变得到质谱。所测得的质量均对应于同位素平均分子质量。质量测定的精确度一般好于0.1％。MALDI-MS
使用一种安装有延迟分离装置并以线性方式工作的Voyager RP仪器(PerSeptive Biosystems Inc.,Framingham,MA)进行MALDI-MS分析。使用α-氰基-4-羟基-肉桂酸作为基质，并基于外部校正法进行质量测定。例1
Lys26(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)的合成
由GLP-1(7-37)合成得到目标化合物。将GLP-1(7-37)(25mg,7.45μm),EDPA(26.7mg,208μm),NMP(520μl)和水(260μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入Myr-ONSu(2.5mg,7.67μm)溶于NMP(62.5μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后放置20分钟。另加入Myr-ONSu(2.5mg,7.67μm)溶于NMP(62.5μl)得到的溶液，将所得混合物温和摇动5分钟。经过40分钟的总反应时间后，向其中加入甘氨酸(12.5mg,166μmol)溶于50％乙醇水溶液(12.5ml)中制得的溶液终止反应。使用氰丙基(cyanopropyl)柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过HPLC法从反应混合物中分离目标化合物，产量为1.3mg(相当于理论产率的4.9％)。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。用PDMS法分析分离出的产物，发现质子化分子离子峰的m/z值为3567.9±3。因此得出的分子量为3566.9±3amu(理论值为3565.9amu)。由金黄色葡萄球菌V8蛋白酶对目标化合物进行酶解切割，随后通过PDMS进行肽片段的质量测定，从而确定酰基化位置(Lys26)。
除目标化合物外，用同样的层析柱和更窄的梯度(60分钟内乙腈35-38％)从反应混合物中分离得到其它两种GLP-1衍生物，见例2和3。例2
Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)的合成
通过HPLC法从例1所述反应混合物中分离得到目标化合物。经PDMS分析得到m/z为3567.7±3的质子化分子离子峰。因此发现分子量为3566.7±3amu(理论值为3565.9amu)。根据断裂方式确定酰基化位置。例3
Lys26,34-双(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)的合成
通过HPLC法从例1所述反应混合物中分离得到目标化合物。PDMS分析得到m/z为3778.4±3的质子化分子离子峰。因此发现分子量为3777.4±3amu(理论值为3776.1amu)。例4
Lys26(Nε-十四酰基)Arg34-GLP-1(7-37)的合成
由Arg34-GLP-1(7-37)合成得到目标化合物。将Arg34-GLP-1(7-37)(5mg,1.47μm),EDPA(5.3mg,41.1μm),NMP(105/μl)和水(50μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入Myr-ONSu(0.71mg,2.2μm)溶于NMP(17.8μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后放置20分钟。经过30分钟的总反应时间后，向其中加入甘氨酸(25mg,33.3μm)溶于50％乙醇水溶液(2.5ml)中制得的溶液终止反应。按例1所述经HPLC法纯化反应混合物。PDMS分析得到m/z值为3594.9±3的质子化分子离子峰。得出的分子量为3593.9±3amu(理论值为3593.9amu)。例5
Gly8Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)的合成
由购自QCB的Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)合成得到目标化合物。将Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)(1.3mg,0.39μm),EDPA(1.3mg,10μm),NMP(125μl)和水(30μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入Myr-ONSu(0.14mg,0.44μm)溶于NMP(3.6ml)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动15分钟。向其中加入甘氨酸(0.1mg,1.33μm)溶于50％乙醇水溶液(10μl)中制得的溶液终止反应。用HPLC法纯化反应混合物，分离出目标化合物(60μg,4％)。例6
Arg26,34Lys36(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)-OH(5.0mg,1.477μmol),EDPA(5.4mg,41.78μmol),NMP(105μl)和水(50μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入Myr-ONSu(0.721mg,2.215μmol)溶于NMP(18μl)得到的溶液。将反应混合物在室温温和摇动5分钟，并使其在室温另外保持45分钟。向其中加入甘氨酸(2.5mg,33.3μmol)溶于50％乙醇水溶液(250μl)中制得的溶液终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离目标化合物(1.49mg,28％)，然后用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3595±3。因此得出的分子量为3594±3amu(理论值为3594amu)。例7
Lys26,34双(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成将GLP-1(7-37)-OH(70mg,20.85μmol),EDPA(75.71mg,585.8μmol),NMP(1.47ml)和水(700μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)18-COONSu(27.44mg,62.42μmol)溶于NMP(686μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，并使其在室温另外保持50分钟。向其中加入甘氨酸(34.43mg,458.7μmol)溶于50％乙醇水溶液(3.44ml)中制得的溶液终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离目标化合物(8.6mg,10％)，然后用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为4006±3。因而得出的分子量为4005±3amu(理论值为4005amu)。例8
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-36)-OH的合成
将Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH(5.06mg,1.52μmol),EDPA(5.5mg,42.58μmol),NMP(106μl)和水(100μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)18-COONSu(1.33mg,3.04μmol)溶于NMP(33.2μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置2.5小时。向其中加入甘氨酸(2.50mg,33.34μmol)溶于50％乙醇水溶液(250μl)中制得的溶液终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.46mg,8％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3652±3。因而得出分子量为3651±3amu(理论值为3651amu)。例9
Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(5.556mg,1.57μmol)、EDPA(5.68mg,43.96μmol)、NMP(116.6μl)和水(50μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)18-COONSu(1.38mg,3.14μmol)溶于NMP(34.5μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置2.5小时。向其中加入甘氨酸(2.5mg,33.3μmol)溶于50％乙醇水溶液(250μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.7mg,12％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3866±3。因而得出分子量为3865±3amu(理论值为3865amu)。例10
Arg34Lys26(Nε-(ω-羧基十九酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(5.04mg,1.489μmol)、EDPA(5.39mg,41.70μmol)、NMP(105μl)和水(50μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)18-COONSu(1.31mg,2.97μmol)溶于NMP(32.8μl)而得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置30分钟。向其中加入甘氨酸(2.46mg,32.75μmol)溶于50％乙醇水溶液(246μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(1.2mg,22％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3709±3。因而得出分子量为3708±3amu(理论值为3708amu)。例11
Arg34Lys26(Nε-(ω-羧基十七酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(5.8mg,1.714μmol)、EDPA(6.20mg,47.99μmol)、NMP(121.8μl)和水(58μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)16-COONSu(2.11 mg,5.142μmol)溶于NMP(52.8μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置2小时。向其中加入甘氨酸(2.83mg,37.70μmol)溶于50％乙醇水溶液(283μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.81mg,13％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3681±3。因而得出分子量为3680±3amu(理论值为3680amu)。例12
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十七酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg26,34 Lys36-GLP-1(7-37)-OH(3.51mg,1.036μmol)、EDPA(3.75mg,29.03μmol)、NMP(73.8μl)和水(35μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)16-COONSu(1.27mg,3.10μmol)溶于NMP(31.8μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置2小时10分钟。向其中加入甘氨酸(1.71mg,22.79μmol)溶于50％乙醇水溶液(171μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.8mg,21％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3682±3。因而得出分子量为3681±3amu(理论值为3681amu)。例13
Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基十七酰基))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(5.168mg,1.459μmol)、EDPA(5.28mg,40.85μmol)、NMP(108.6μl)和水(51.8μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)16-COONSu(1.80mg,4.37μmol)溶于NMP(45μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动10分钟，然后在室温再放置2小时15分钟。向其中加入甘氨酸(2.41mg,32.09μmol)溶于50％乙醇水溶液(241μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.8mg,14％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3838±3。因而得出分子量为3837±3amu(理论值为3837amu)。例14
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十七酰基))-GLP-1(7-36)-OH的合成
将Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH(24.44mg,7.34μmol)、EDPA(26.56mg,205.52μmol)、NMP(513μl)和水(244.4μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)16-COONSu(9.06mg,22.02μmol)溶于NMP(1.21ml)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置30分钟。向其中加入甘氨酸(12.12mg,161.48μmol)溶于50％乙醇水溶液(1.21ml)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(7.5mg,28％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3625±3。因而得出分子量为3624±3amu(理论值为3624amu)。例15
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十一酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg26,34 Lys36-GLP-1(7-37)-OH(4.2mg,1.24μmol)、EDPA(4.49mg,34.72μmol)、NMP(88.2μl)和水(42μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)10-COONSu(1.21mg,3.72μmol)溶于NMP(30.25μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置40分钟。向其中加入甘氨酸(2.04mg,27.28μmol)溶于50％乙醇水溶液(204μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.8mg,18％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3598±3。因而得出分子量为3597±3amu(理论值为3597amu)。例16
Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基十一酰基))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(5.168mg,1.46μmol)、EDPA(5.28mg,40.88μmol)、NMP(108.6μl)和水(51.7μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)10-COONSu(1.43mg,4.38μmol)溶于NMP(35.8μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置50分钟。向其中加入甘氨酸(2.41mg,32.12μmol)溶于50％乙醇水溶液(241μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.85mg,16％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3753±3。因而得出分子量为3752±3amu(理论值为3752amu)。例1 7
Arg26,34双(Nε-(ω-羧基十一酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将GLP-1(7-37)-OH(10.0mg,2.98μmol)、EDPA(10.8mg,83.43μmol)、NMP(210μl)和水(100μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)10-COONSu(2.92mg,8.94μmol)溶于NMP(73μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置50分钟。向其中加入甘氨酸(4.92mg,65.56μmol)溶于50％乙醇水溶液(492μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(1.0mg,9％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3781±3。因而得出分子量为3780±3amu(理论值为3780amu)。例18
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基十一酰基))-GLP-1(7-36)-OH的合成
将Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH(15.04mg,4.52μmol)、EDPA(16.35mg,126.56μmol)、NMP(315.8μl)和水(150.4μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)10-COONSu(4.44mg,13.56μmol)溶于NMP(111μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置40分钟。向其中加入甘氨酸(7.5mg,99.44μmol)溶于50％乙醇水溶液(250μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(3.45mg,22％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3540±3。因而得出分子量为3539±3amu(理论值为3539amu)。例19
Arg34Lys26(Nε-(ω-羧基十一酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(5.87mg,1.73μmol)、EDPA(6.27mg,48.57μmol)、NMP(123.3μl)和水(58.7μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)10-COONSu(1.70mg,5.20μmol)溶于NMP(42.5μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置40分钟。向其中加入甘氨酸(2.86mg,286μmol)溶于50％乙醇水溶液(286μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(1.27mg,20％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3597±3。因而得出分子量为3596±3amu(理论值为3596amu)。例20
Arg34Lys26(Nε-(ω-羧基庚酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(4.472mg,1.32μmol)、EDPA(4.78mg,36.96μmol)、NMP(94μl)和水(44.8μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)6-COONSu(1.07mg,3.96μmol)溶于NMP(26.8μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置1小时50分钟。向其中加入甘氨酸(2.18mg,29.04μmol)溶于50％乙醇水溶液(218μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.5mg,11％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3540±3。因而得出分子量为3539±3amu(理论值为3539amu)。例21
Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基庚酰基))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(5.168mg,1.459μmol)、EDPA(5.28mg,40.85μmol)、NMP(108.6μl)和水(51.6μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)6-COONSu(1.18mg,4.37μmol)溶于NMP(29.5μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置1小时50分钟。向其中加入甘氨酸(2.40mg,32.09μmol)溶于50％乙醇水溶液(240μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.5mg,9％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3697±3。因而得出分子量为3695±3amu(理论值为3695amu)。例22
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基庚酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)-OH(5.00mg,1.47μmol)、EDPA(5.32mg,41.16μmol)、NMP(105μl)和水(50M)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)6-COONSu(1.19mg,4.41μmol)溶于NMP(29.8μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置2小时。向其中加入甘氨酸(2.42mg,32.34μmol)溶于50％乙醇水溶液(242μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.78mg,15％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3542±3。因而得出分子量为3541±3amu(理论值为3541amu)。例23
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基庚酰基))-GLP-1(7-36)-OH的合成
将Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH(5.00mg,1.50μmol)、EDPA(5.44mg,42.08μmol)、NMP(210μl)和水(50μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)6-COONSu(1.22mg,4.5μmol)溶于NMP(30.5μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置2小时。向其中加入甘氨酸(2.47mg,33.0μmol)溶于50％乙醇水溶液(247μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.71mg,14％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3484±3。因而得出分子量为3483±3amu(理论值为3483amu)。例24
Arg26,34双(Nε-(ω-羧基庚酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将GLP-1(7-37)-OH(10mg,2.5μmol)、EDPA(10.8mg,83.56μmol)、NMP(210μl)和水(100μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)6-COONSu(2.42mg,8.92μmol)溶于NMP(60.5μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置2小时35分钟。向其中加入甘氨酸(4.92mg,65.54μmol)溶于50％乙醇水溶液(492μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离目标化合物(2.16mg,24％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3669±3。得出的分子量为3668±3amu(理论值为3668amu)。例25
Arg34Lys26(Nε-(ω-羧基十五酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(4.472mg,1.321μmol)、EDPA(4.78mg,36.99μmol)、NMP(93.9μl)和水(44.7μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)14-COONSu(1.519mg,3.963μmol)溶于NMP(38μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置1小时。向其中加入甘氨酸(2.18mg,29.06μmol)溶于50％乙醇水溶液(218μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.58mg,12％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3654±3。因而得出分子量为3653±3amu(理论值为3653amu)。例26
Arg26,34Lys36(Nε-(ω-羧基庚酰基))-GLP-1(7-36)-OH的合成
将Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-OH(5.00mg,1.50μmol)、EDPA(5.44mg,42.08μmol)、NMP(210μl)和水(50μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入HOOC-(CH2)14-COONSu(1.72mg,4.5μmol)溶于NMP(43μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置1小时。向其中加入甘氨酸(2.48mg,33μmol)溶于50％乙醇水溶液(248μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.58mg,11％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3596±3。因而得出分子量为3595±3amu(理论值为3595amu)。例27
石胆酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯的合成
向含有石胆酸(5.44g,14.34mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.78g,15.0mmol)、无水THF(120ml)和无水乙腈(30ml)并保持在10℃的混合物中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(3.44g,16.67mmol)溶于无水THF制得的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌16小时，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(450ml)中，用10％碳酸钠水溶液(2×150ml)和水(2×150ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)。过滤，将滤液真空浓缩得到晶态残余物。从二氯甲烷(30ml)和正庚烷(30ml)的混合物中重结晶残余物，以结晶固体形式得到目标化合物(3.46g,51％)。例28
Arg34Lys26(Nε-石胆酸基)-GLP-1(7-37)-OH的合成将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(4.472mg,1.32μmol)、EDPA(4.78mg,36.96μmol)、NMP(94μl)和水(44.8μl)的混合物在室温温和摇动10分钟。向所得混合物中加入由石胆酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.87mg,3.96μmol)溶于NMP(46.8μl)得到的溶液，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置1小时。加入甘氨酸(2.18mg,29.04μmol)溶于50％乙醇水溶液(218μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(1.25mg,25％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3744±3。因而得出分子量为3743±3amu(理论值为3743amu)。例29
Nα-十四酰基-Glu(ONSu)-OBut的合成
向H-Glu(OH)-OBut(2.5g,12.3mmol),DMF(283ml)和EDPA(1.58g,12.3mmol)的悬液中滴加Myr-ONSu(4.0g,12.3mmol)溶于DMF(59ml)制得的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩至总体积为20ml。将残余物在5％柠檬酸水溶液(250ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配，分离两相。有机相真空浓缩后，将残余物溶于DMF(40ml)中。将所得溶液滴加入保持在0℃的10％柠檬酸水溶液(300ml)中。收集沉淀化合物，并用冰水洗涤，在真空干燥箱中干燥。将干燥后的化合物溶于DMF(23ml)，并加入HONSu(1.5g,13mmol)。向所得混合物中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(2.44g,11.9mmol)溶于二氯甲烷(47ml)制得的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后将沉淀化合物过滤。将沉淀从正庚烷/2-丙醇中重结晶得到目标化合物(3.03g,50％)。例30
Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十四酰基)))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Glu22,23,30Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(1.0mg,0.272μmol)、EDPA(0.98mg,7.62μmol)、NMP(70μl)和水(70μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例29方法制得的Nα-十四酰基-Glu(ONSu)-OBut(0.41mg,0.816μmol)溶解于NMP(10.4μl)所得溶液，加入所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置45分钟。向其中加入甘氨酸(0.448mg,5.98μmol)溶于50％乙醇水溶液(45μl)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(0.9ml)，将所得混合物冲洗到Varian500mg C8Mega Bond Elut柱体上，用5％乙腈水溶液(10ml)清洗已固定的化合物，最终通过用TFA(10ml)洗脱将其从柱中释放下来。将洗脱物真空浓缩，使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离目标化合物(0.35mg,32％),用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为4012±3。因而得出分子量为4011±3amu(理论值为4011amu)。例31
Glu23,26Arg34Lys38(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十四酰基)))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Glu23,26Arg34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(6.07mg,1.727μmol)、EDPA(6.25mg,48.36μmol)、NMP(425μl)和水(425μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例29方法制得的Nα-十四酰基-Glu(ONSu)-OBut(2.65mg,5.18μmol)溶解于NMP(66.3μl)所得溶液，加入所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置45分钟。向其中加入甘氨酸(2.85mg,38.0μmol)溶于50％乙醇水溶液(285μl)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(5.4ml)，将所得混合物冲洗到Varian 500mg C8 Mega Bond Elut柱体上，用5％乙腈水溶液(10ml)清洗已固定的化合物，最终通过用TFA(10ml)洗脱将其从柱中释放下来。将洗脱物真空浓缩，使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.78mg,12％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3854±3。因而得出分子量为3853±3amu(理论值为3853amu)。例32
Lys26,34-双(Nε-(ω-羧基十三酰基))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将GLP-1(7-37)-OH(30mg,8.9μmol)、EDPA(32.3mg,250μmol)、NMP(2.1ml)和水(2.1ml)的混合物在室温温和摇动5分钟。将HOOC-(CH2)12-COONSu(12.7mg,35.8μmol)溶解于NMP(318μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动1小、时40分钟。向其中加入甘氨酸(3.4mg,44.7μmol)溶于50％乙醇水溶液(335μl)中制得的溶液以终止反应。，使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(10mg,29％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3840±3。因而得出分子量为3839±3amu(理论值为3839amu)。例33
Lys26,34-双(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十四酰基)))-GLP-1(7-37)-OH的合成(NNC 90-1167)
将GLP-1(7-37)-OH(300mg,79.8μmol)、EDPA(288.9mg,2.24mmol)、NMP(21ml)和水(21ml)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例29方法制得的Nα-十四酰基-Glu(ONSu)-OBut(163mg,319.3μmol)溶解于NMP(4.08ml)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温再放置1小时。向其中加入甘氨酸(131.8mg,1.76mmol)溶于50％乙醇水溶液(13.2ml)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(250ml),将所得混合物分成4等份。将每份样品冲洗到Varian 500mg C8 MegaBond Elut柱体上，用0.1％TFA水溶液(3.5ml)清洗已固定的化合物，最终用70％乙腈水溶液(4ml)洗脱而将其从柱中释放下来。用0.1％TFA水溶液(300ml)将合并的洗脱物稀释。离心收集沉淀化合物，用0.1％TFA水溶液(50ml)洗涤，最终离心分离沉淀化合物。向沉淀中加入TFA(60ml)，将所得反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。真空除去多余的TFA，将残余物倾入水(50ml)中。使用氰丙基柱(Zorbax300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化沉淀化合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(27.3mg,8％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为4036±3。因而得出分子量为4035±3amu(理论值为4035amu)。例34
Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基十五酰基))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(30mg,8.9μmol)、EDPA(32.3mg,250μmol)、NMP(2.1ml)和水(2.1ml)的混合物在室温温和摇动5分钟。将HOOC-(CH2)14-COONSu(13.7mg,35.8μmol)溶解于NMP(343μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动1小时。向其中加入甘氨酸(3.4mg,44.7μmol)溶于50％乙醇水溶液(335μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(4.8mg,14％),用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3894±3。因而得出分子量为3893±3amu(理论值为3893amu)。例35
Nα-十六酰基-Glu(ONSu)-OBut的合成
向H-Glu(OH)-OBut(4.2g,20.6mmol),DMF(500ml)和EDPA(2.65g,20.6mmol)的悬液中滴加Pal-ONSu(7.3g,20.6mmol)溶于DMF(100ml)制得的溶液。将反应混合物在室温搅拌64小时，然后真空浓缩至总体积为20ml。将残余物在10％柠檬酸水溶液(300ml)和乙酸乙酯(250ml)之间分配，分离两相。有机相真空浓缩后，将残余物溶于DMF(50ml)。将所得溶液滴加入保持在0℃的10％柠檬酸水溶液(500ml)中。收集沉淀化合物，并用冰水洗涤，在真空干燥箱中干燥。将干燥后的化合物溶于DMF(45ml)，并加入HONSu(2.15g,18.7mmol)。向所得混合物中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(3.5g,17mmol)溶于二氯甲烷(67ml)制得的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后将沉淀化合物过滤。将沉淀从正庚烷/2-丙醇中重结晶得到目标化合物(6.6g,72％)。例36
Lys26,34-双(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将GLP-1(7-37)-OH(10mg,2.9μmol)、EDPA(10.8mg,83.4μmol)、NMP(0.7ml)和水(0.7ml)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例33方法制得的Nα-十六酰基-Glu(ONSu)-OBut(163mg，319.3μmol)溶解于NMP(4.08ml)所得溶液，向其中加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动1小时20分钟。加入甘氨酸(4.9mg,65.6μmol)溶于50％乙醇水溶液(492μl)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(9ml)，将所得混合物冲洗到一个Varian 1g C8Mega Bond Elut柱体上，用5％乙腈水溶液(10ml)清洗已固定的化合物，最终用TFA(10ml)洗脱而将其从柱上释放下来。真空浓缩洗脱物，使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化残余物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(2.4mg,20％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为4092±3。因而得出分子量为4091±3amu(理论值为4091amu)。例37
Arg34Lys26(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(3.7mg,1.1μmol)、EDPA(4.0mg,30.8μmol)、乙腈(260μl)和水(260μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例35方法制得的Nα-十六酰基-Glu(ONSu)-OBut(1.8mg,3.3μmol)溶解于乙腈(44.2μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动1小时20分钟。向其中加入甘氨酸(1.8mg,24.2μmol)溶于50％乙醇水溶液(181μl)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(12ml)和NMP(300μL)，将所得混合物冲洗到Varian 1g C8Mega Bond Elut膜柱体上，用5％乙腈水溶液(10ml)清洗已固定的化合物，最终用TFA(6ml)洗脱而将其从柱中释放下来。将洗脱物在室温放置2小时，然后真空浓缩。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过用柱层析法纯化残余物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.23mg,6％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3752±3。因而得出分子量为3751±3amu(理论值为3751amu)。例38
Arg26,34Lys38(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十四酰基)))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(14mg,4.0μmol)、EDPA(14.3mg,110.6μmol)、NMP(980μl)和水(980μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例29方法制得的Nα-十四酰基-Glu(ONSu)-OBut(12.1mg,23.7μmol)溶解于NMP(303μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动2小时。向其中加入甘氨酸(6.5mg,86.9mmol)溶于50％乙醇水溶液(652μl)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(50ml)，将所得混合物冲洗到Varian 1gC8 Mega Bond Elut柱体上，用5％乙腈水溶液(15ml)清洗已固定的化合物，最终用TFA水溶液(6ml)洗脱而将其从柱中释放下来。将洗脱物在室温放置1小时45分钟，然后真空浓缩。使用氰丙基柱(Zorbax300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化残余物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(3.9mg,26％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3881±3。因而得出分子量为3880±3amu(理论值为3880amu)。例39
Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基十五酰基))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(14mg,4.0μmol)、EDPA(14.3mg,111μmol)、NMP(980μl)和水(980μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。将HOOC-(CH2)14-COONSu(4.5mg,11.9μmol)溶解于NMP(114μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动1小时45分钟。另加入HOOC-(CH2)14-COONSu(4.0mg,10.4μmol)溶解于NMP(100μl)所得溶液，将所得混合物在室温再温和摇动1小时30分钟。向其中加入甘氨酸(1.5mg,19.8μmol)溶于50％乙醇水溶液(148μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过用柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(3.9mg,26％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3809±3。因而得出分子量为3808±3amu(理论值为3808amu)。例40
Arg26,34Lys38(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(14mg,4.0μmol)、EDPA(14.3mg,110.6μmol)、NMP(980μl)和水(980μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例35方法制得的Nα-十六酰基-Glu(ONSu)-OBut(6.4mg,11.9μmol)溶解于NMP(160μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动1小时20分钟。向其中加入甘氨酸(6.5mg,87mmol)溶于50％乙醇水溶液(653μl)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(50ml)，将所得混合物冲洗到Varian 1g C8 MegaBond Elut柱体上，用5％乙腈水溶液(10ml)清洗已固定的化合物，最终用TFA(6ml)洗脱而将其从柱中释放下来。将洗脱物在室温静置1小时30分钟，然后真空浓缩。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化残余物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(7.2mg,47％)，用PDMS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3881±3。因而得出分子量为3880±3amu(理论值为3880amu)。例41
Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-十六酰基)-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg18,23,26,30,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(1.0mg,0.27μmol)、EDPA(0.34mg,2.7μmol)和DMSO(600μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。向所得混合物中加入Pal-ONSu(0.28mg,0.8μ,mol)溶于NMP(7μl)制得的溶液。将反应混合物在室温温和摇动5分钟，然后在室温放置6小时。向其中加入甘氨酸(1.6mg,21.7μmol)溶于50％乙醇水溶液(163μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(0.17mg,16％)，用MALDI-MS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3961±3。因而得出的分子量为3960±3amu(理论值为3960amu)。例42
Arg26,34Lys38(Nε-(ω-羧基十三酰基))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38)-OH(14mg,4.0μmol)、EDPA(14.3mg,111μmol)、NMP(980μl)和水(980μl)的混合物在室温温和摇动5分钟。将HOOC-(CH2)12-COONSu(4.2mg,11.9μmol)溶解于NMP(105μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动1小时50分钟。向其中加入甘氨酸(6.5mg,87μmol)溶于50％乙醇水溶液(652μl)中制得的溶液以终止反应。使用氰丙基柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化反应混合物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(5.8mg,39％)，用MALDI-MS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3780±3。因而得出分子量为3779±3amu(理论值为3781amu)。例43
Arg34Lys26(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十四酰基)))-GLP-1(7-37)-OH的合成
将Arg34-GLP-1(7-37)-OH(15mg,4.4μmol)、EDPA(16mg,124μmol)、NMP(2ml)和水(4.8ml)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例29方法制得的Nα-十四酰基-Glu(ONSu)-OBut(12.1mg,23.7μmol)溶解于NMP(303μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动2小时。向其中加入甘氨酸(6.5mg,86.9μmol)溶于50％乙醇水溶液(652μl)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(50ml)，将所得混合物冲洗到Varian 1g C8 Mega Bond Elut柱体上，用5％乙腈水溶液(15ml)清洗已固定的化合物，最终用TFA(6ml)洗脱而将其从柱中释放下来。将洗脱物在室温放置1小时45分钟，然后真空浓缩。使用氰丙基(cyanopropyl)柱(Zorbax 300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化残余物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(3.9mg,26％)，用MALDI-MS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3723±3。因而得出分子量为3722±3amu(理论值为3723amu)。例44
Nα-十八酰基-Glu(ONSu)-OBut的合成
向H-Glu(OH)-OBut(2.82g,13.9mmol)、DMF(370ml)和EDPA(1.79g,13.9mmol)的悬浮液中滴加Ste-ONSu(5.3g,13.9mmol)溶于DMF(60ml)得到的溶液。加入二氯甲烷(35ml)，将反应混合物在室温搅拌24小时，然后真空浓缩。使残余物在10％柠檬酸水溶液(330ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配，分离两相。将有机相真空浓缩，使残余物溶解于DMF(60ml)。将所得溶液滴加到保持在0℃的10％柠檬酸水溶液(400ml)中。收集沉淀物，并用冰水洗涤，在真空干燥箱内干燥。将干燥后的化合物溶于DMF(40ml)，并加入HONSu(1.63g,14.2mmol)。向反应混合物中加入DCC(2.66g,12.9mmol)溶于二氯甲烷(51ml)形成的溶液。将所得混合物在室温搅拌64小时，过滤得到沉淀化合物。将沉淀在正庚烷/2-丙醇中重结晶得到目标化合物(4.96g,68％)。例45
Arg26,34Lys38(Nε-(γ-谷氨酰基(Nα-十八酰基)))-GLP-1(7-38)-OH的合成
将Arg26,34-GLP-1(7-38)-OH(28mg,7.9μmol)、EDPA(28.6mg,221.5μmol)、NMP(1.96ml)和水(1.96ml)的混合物在室温温和摇动5分钟。将按例44方法制得的Nα-十八酰基-Glu(ONSu)-OBut(17.93g,31.6μmol)溶解于NMP(448μl)所得溶液，加入到所得混合物中，将反应混合物在室温温和摇动2小时。向其中加入甘氨酸(13.1mg,174μmol )溶于50％乙醇水溶液(1.3ml)中制得的溶液以终止反应。加入乙酸铵的0.5％水溶液(120ml)，将所得混合物分成2等份。将每份冲洗到Varian5g C8 Mega Bond Elut柱体上，用5％乙腈水溶液(25ml)清洗已固定的化合物，最终用TFA(25ml)洗脱而将其从柱中释放下来。将合并的洗脱物在室温放置1小时25分钟，然后真空浓缩。使用氰丙基柱(Zorbax300SB-CN)和标准乙腈/TFA***，通过柱层析法纯化残余物。将柱加热到65℃，乙腈的浓度梯度为60分钟内0-100％。分离出目标化合物(3.6mg,11％)，用MALDI-MS法分析产物。发现质子化的分子离子峰的m/z值为3940±3。因而得出分子量为3939±3amu(理论值为3937amu)。生物学观察GLP-1衍生物皮下给药后的长时间作用
采用下述方法，监测健康猪皮下施用GLP-1衍生物后其血浆中的浓度，从而测定本发明的一些GLP-1衍生物的长时间作用。为了进行比较，也对皮下施用GLP-1(7-37)后其在血浆中的浓度进行了测定。结果示于表1。可以按此方法测定本发明其它GLP-1衍生物的长时间作用。
从实验开始即使猪(50％Duroc,25％Yorkshire,25％DanishLandrace，重约40kg)禁食。每只猪按每公斤体重给以溶于50μM等渗溶液(5mM磷酸盐，pH7.4,0.02％吐温-20(Merck),45mg/ml甘露糖醇(除去热原，Novo Nordisk))的0.5nmol测试化合物-在表1所示时间从颈静脉导管抽取血样。将5ml血样倒入含有175μl下述溶液的冰冷玻璃杯中：0.18M EDTA,1500KIE/ml抑酶肽(Novo Nordisk)和3％杆菌肽(Sigma),pH7.4。30分钟内，将样品在5-6000*g离心10分钟。将温度保持在4℃。用吸管将上清液吸至不同的玻璃杯中，贮于一20℃直至使用。
利用对GLP-1(7-37)的N-末端区域具有特异性的单克隆抗体，通过RIA法测定诸肽的血浆浓度。与GLP-1(1-37)和GLP-1(8-36)酰胺的交叉反应小于1％，与GLP-1(9-37)、GLP-1(10-36)酰胺和GLP-1(11-36)酰胺的交叉反应小于0.1％。在4℃进行全部反应。
如下进行测定：将100μl血浆与271μl 96％乙醇混合，用涡旋混合器混匀并在2600*g离心30分钟。将上清液轻轻倒入Minisorp试管中，并完全蒸发(Savant Speedvac AS290)。将蒸发残余物重新溶解在含有80mM磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、0.1％HSA(Orpha 20/21,Behring)、10mM EDTA,0.6mM乙基汞硫代水杨酸钠(Sigma)，pH7.5的测定缓冲液中。将试样溶于适于达到其预计浓度的体积内，并使其溶解30分钟。向300μl试样中加入100μl由含有40mM磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、0.1％HSA,0.6mM乙基汞硫代水杨酸钠、pH7.5的稀释缓冲液制成的抗体溶液。将300μl缓冲液与100μl稀释缓冲液混合制成非特异性样品。从冷冻干燥贮备物制得各个标准，将其溶解于300μl测定缓冲液中。所有样品均在Minisorp管中与如上所述的抗体预保温72小时。向其中加入溶于稀释缓冲液中的含有6-7000CPM的示踪剂200μl，将样品混合并保温48小时。在每管中加入在40mM磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、0.6mM乙基汞硫代水杨酸钠，pH7.5中的肝素稳定的牛血浆200ml/l和18g/l活性碳(Merck)的悬液1.5ml。使用前，将悬液混合并使其在4℃放置2小时。将所有样品在4℃保温1小时，然后在3400*g离心25分钟。离心后立即轻轻取出上清液并在一γ-计数器内计数。从各个标准物曲线计算样品中的浓度。测得以下血浆浓度，它们是各个化合物的最大浓度的百分数(n=2)：表1
·)测试用化合物是给出例号的各例目标化合物
| 测试化合物·) | 皮下给药后的时间(小时) | ||||||||
| 0.75 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 24 | |
| GLP-(7-37) | 100 | 9 | 1 | ||||||
| 例25 | 73 | 92 | 100 | 98 | 82 | 24 | 16 | 16 | 16 |
| 例17 | 76 | 71 | 91 | 100 | 84 | 68 | 30 | 9 | |
| 例43 | 39 | 71 | 93 | 100 | 91 | 59 | 50 | 17 | |
| 例37 | 26 | 38 | 97 | 100 | 71 | 81 | 80 | 45 | |
| 例11 | 24 | 47 | 59 | 71 | 100 | 94 | 100 | 94 | |
| 例12 | 36 | 54 | 65 | 94 | 80 | 100 | 85 | 93 | |
| 例32 | 55 | 53 | 90 | 83 | 88 | 70 | 98 | 100 | 100 |
| 例14 | 18 | 25 | 32 | 47 | 98 | 83 | 97 | 100 | |
| 例13 | 15 | 22 | 38 | 59 | 97 | 85 | 100 | 76 | |
| 例38 | 60 | 53 | 100 | 66 | 48 | 39 | 25 | 29 | 0 |
| 例39 | 38 | 100 | 70 | 47 | 33 | 33 | 18 | 27 | 14 |
| 例40 | 47 | 19 | 50 | 100 | 51 | 56 | 34 | 14 | 0 |
| 例34 | 19 | 32 | 44 | 84 | 59 | 66 | 83 | 84 | 100 |
如表1所示，本发明的GLP-1衍生物具有比GLP-1(7-37)更长时间的作用曲线，并且在血浆中比GLP-1(7-37)远为持久。表1还显示，所选的特定GLP-1衍生物不同，它们达到血浆内峰浓度的时间变化范围很大。对表达克隆的人GLP-1受体的细胞系内cAMP形成的刺激作用
为证实GLP-1衍生物的效能，测定了它们在表达克隆的人GLP-1受体的细胞系内刺激cAMP形成的能力。从剂量-响应曲线计算出EC50。
使用表达人胰腺GLP-1受体的幼仓鼠肾(BHK)细胞(Knudsen和Pridal,1996，欧洲药理学杂志，318,429-435)。通过在缓冲液(10mmol/l Tris-HCl和30mmol/l NaCl pH7.4，另外还含有1mmol/l二硫苏糖醇，5mg/l亮抑酶肽(Sigma,St.Louis,MO,USA),5mg/l抑胃酶肽(Sigma,St.Louis,MO,USA),100mg/l杆菌肽(Sigma,St.Louis,MO,USA)和16mg/l抑酶肽(Novo Nordisk A/S,Bagsvaerd,Denmark))中匀浆制备质膜(Adelhorst等，1994，生物化学杂志，269,6275)。匀浆物在41w/v％蔗糖层上部离心。将两层之间的白色条带在缓冲液中稀释并离心。质膜保存在-80℃备用。
在96孔微量滴定板中以总体积140μl进行测定。所用的缓冲液为50mmol/l Tris-HCl,pH7.4，还加入1 mmol/l EGTA、1.5mmol/lMgSO4、1.7mmol/l ATP、20mM GTP,2mmol/l 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、0.01％吐温-20和0.1％人血清白蛋白(Reinst,BehringwerkeAG,Marburg，德国)。将欲测其激动剂活性的化合物溶解并稀释在缓冲液中，加入到质膜制剂中，将混合物在37℃保温2小时。加入25μl0.05mol/l盐酸终止反应。将样品稀释10倍后用闪烁亲近测定法(scintillation proximity assay)(RPA 538,Amersham,UK)分析cAMP。得到以下结果：
·)测试用化合物是给出例号的实例的目标化合物
| 测试化合物·) | EC50,pM | 测试化合物·) | EC50,pM |
| GLP-1(7-37) | 61 | 例31 | 96 |
| 例45 | 120 | 例30 | 41 |
| 例43 | 24 | 例26 | 8.8 |
| 例40 | 55 | 例25 | 99 |
| 例39 | 5.1 | 例19 | 79 |
| 例38 | 54 | 例16 | 3.5 |
| 例37 | 60 |
Claims (48)
1．一种GLP-1衍生物，其中母体肽的至少一个氨基酸残基连接有一个亲脂性取代基，并且如果只有一个亲脂性取代基，而该取代基又连接到母体肽的N-末端或C-末端氨基酸残基上，那么该取代基是烷基或具有一个ω-羧基的基团。
2．根据权利要求1所述的GLP-1衍生物，其中只有一个亲脂性取代基。
3．根据权利要求2所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基连接到N-末端氨基酸残基上。
4．根据权利要求2所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基连接到C-末端氨基酸残基上。
5．根据权利要求2所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基连接到既非N-末端也非C-末端的一个氨基酸残基上。
6．根据权利要求1所述的GLP-1衍生物，其中有两个亲脂性取代基。
7．根据权利要求6所述的GLP-1衍生物，其中的一个亲脂性取代基连接到N-末端氨基酸残基上，而另一个亲脂性取代基连接到C-末端氨基酸残基上。
8．根据权利要求6所述的GLP-1衍生物，其中的一个亲脂性取代基连接到C-末端氨基酸残基上，而另一个亲脂性取代基连接到既非N-末端也非C-末端的一个氨基酸残基上。
9．根据权利要求6所述的GLP-1衍生物，其中两个亲脂性取代基均连接到既非N-末端也非C-末端的氨基酸残基上。
10．GLP-1(7-C)的衍生物，其中C选自含38,39,40,41,42,43,44和45之组，该衍生物仅有一个连接到C-末端氨基酸残基上的亲脂性取代基。
11．根据上述任一权利要求所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基含有4-40个碳原子，尤其优选8-25个碳原子。
12．根据上述任一权利要求所述的GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基以其羧基与一个氨基酸残基的氨基形成一个酰胺键，从而连接到该氨基酸残基上。
13．根据权利要求1-11中任一项所述的GLP-1衍生物，其中一个亲脂性取代基以其氨基与一个氨基酸残基的羧基形成酰胺键，从而连接到该氨基酸残基上。
14．根据上述任一权利要求所述的GLP-1衍生物，其中亲脂性取代基通过一个间隔基团而连接到母体肽上。
15．根据权利要求14所述的GLP-1衍生物，其中的间隔基团是有1-7个亚甲基、优选有2个亚甲基的不分支链烷烃α,ω-二羧基，该间隔基团在母体肽的氨基和亲脂性取代基的氨基之间形成一个桥。
16．根据权利要求14所述的GLP-1衍生物，其中的间隔基团是一个除Cys外的氨基酸残基，或是一种如Gly-Lys的二肽。
17．根据权利要求16所述的GLP-1衍生物，其中母体肽的一个羧基与Lys或含有Lys残基的二肽中的一个氨基形成酰胺键，并且Lys间隔基团或含有Lys残基的二肽间隔基团中的另一氨基与亲脂性取代基中的羧基形成一个酰胺键。
18．根据权利要求16所述的GLP-1衍生物，其中母体肽的一个氨基与所述氨基酸残基或二肽间隔基团的一个羧基形成一个酰胺键，并且该氨基酸残基或二肽间隔基团的一个氨基与所述亲脂性取代基的一个羧基形成一个酰胺键。
19．根据权利要求16所述的GLP-1衍生物，其中母体肽的一个羧基与所述氨基酸残基间隔基团或二肽间隔基团的一个氨基形成一个酰胺键，并且该氨基酸残基间隔基团或二肽间隔基团的一个羧基与所述亲脂性取代基的一个氨基形成一个酰胺键。
20．根据权利要求16所述的GLP-1衍生物，其中母体肽的一个羧基与Asp或Glu间隔基团，或者含有Asp或Glu残基的二肽间隔基团的一个氨基形成一个酰胺键，并且该间隔基团的一个羧基与所述亲脂性取代基的一个氨基形成一个酰胺键。
21．根据上述任一权利要求所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基含有一个部分或完全氢化的环戊菲骨架。
22．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是一个直链或分支的烷基。
23．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是直链或分支的脂肪酸的酰基。
24．根据权利要求23所述的GLP-1衍生物，其中的酰基选自含CH3(CH2)nCO-之组，其中n是4-38，优选选自下列成员：CH3(CH2)6CO-,CH3(CH2)8CO-,CH3(CH2)10CO-,CH3(CH2)12CO-,CH3(CH2)14CO-,CH3(CH2)16CO-,CH3(CH2)18CO-,CH3(CH2)20CO-和CH3(CH2)22CO-。
25．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是直链或分支的烷烃α,ω-二羧酸的酰基。
26．根据权利要求25所述的GLP-1衍生物，其中的酰基选自含HOOC(CH2)mCO-之组，其中m是4-38，优选4-24，进一步优选选自含下述成员之组：HOOC(CH2)14CO-,HOOC(CH2)16CO-,HOOC(CH2)18CO-,HOOC(CH2)20CO-和HOOC(CH2)22CO-。
27．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是具有式CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-的一个基团，其中p和q是整数，并且p+q是8-33的整数，优选为12-28的整数。
28．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是具有式CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-的一个基团，其中r是10-24的整数。
29．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是具有式CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-的一个基团，其中s是8-24的整数。
30．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3的一个基团，其中u是8-18的整数。
31．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3的一个基团，其中w是10-16的整数。
32．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3的一个基团，其中x是10-16的整数。
33．根据权利要求1-20中任一项所述的GLP-1衍生物，其中的亲脂性取代基是具有式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)yCH3的一个基团，其中y是0或1-22的整数。
34．根据权利要求1-33中任一项所述的GLP-1衍生物，其中母体肽选自含GLP-1(1-45)或其类似物或它们的片段的组。
35．根据权利要求1-33中任一项所述的GLP-1(A-B)衍生物，其中A是1-7的整数，B是38-45的整数，或其类似物，该类似物有一个亲脂性取代基连接到C-末端氨基酸残基上，并且可选地，有另一个亲脂性取代基连接到另一氨基酸残基上。
36．根据权利要求34所述的GLP-1衍生物，其中母体肽选自含GLP-1(7-35),GLP-1(7-36),GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37),GLP-1(7-38),GLP-1(7-39),GLP-1(7-40)和GLP-1(7-41)及其类似物之组。
37．根据权利要求34所述的GLP-1衍生物，其中母体肽选自含GLP-1(1-35),GLP-1(1-36),GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(1-37),GLP-1(1-38),GLP-1(1-39),GLP-1(1-40),GLP-1(1-41)和其类似物之组。
38．根据上述任一权利要求所述的GLP-1衍生物，其中的指定类似物含有总数不超过15个、优选至多10个氨基酸残基已被任何α-氨基酸残基更换的衍生物。
39．根据上述任一权利要求所述的GLP-1衍生物，其中的指定类似物含有总数至多15个、优选至多10个氨基酸残基已被可以由遗传密码编码的任何α-氨基酸残基更换掉的衍生物。
40．根据上述任一权利要求所述的GLP-1衍生物，其中指定类似物含有总数至多6个氨基酸残基已被任何可由遗传密码编码的α-氨基酸残基更换掉的衍生物。
41．根据上述任一项所述的GLP-1衍生物，其中母体肽选自：Arg26-GLP-1(7-37),Arg34-GLP-1(7-37),Lys36-GLP-1(7-37),Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37),Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40),Arg26Lys36-GLP-1(7-37),Arg34Lys36-GLP-1(7-37),Arg26Lys39-GLP-1(7-39),Arg34Lys40-GLP-1(7-40),Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39),Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40),Gly8Arg26-GLP-1(7-37),Gly8Arg34-GLP-1(7-37),Gly8Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26,34 Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39),Gly8Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40),Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37),Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39),Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40),Gly8Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39)和Gly8Arg26,34 Lys36,40-GLP-1(7-40)。
42．根据权利要求1-40中任一项所述的GLP-1衍生物，其中母体肽选自：Arg26,34 Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(7-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(7-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(7-43),Arg26,34 Lys44-GLP-1(7-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(7-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(1-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(1-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(1-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(1-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(1-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(1-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(1-44),Arg26,34 Lys45-GLP-1(1-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(2-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(2-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(2-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(2-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(2-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(2-43),Arg26,34 Lys44-GLP-1(2-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(2-45),Arg26,34 Lys38-GLP-1(3-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(3-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(3-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(3-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(3-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(3-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(3-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(3-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(4-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(4-39),Arg26,34Lys40-GLP-1(4-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(4-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(4-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(4-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(4-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(4-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(5-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(5-39),Arg26,34 Lys40-GLP-1(5-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(5-41),Arg26,34 Lys42-GLP-1(5-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(5-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(5-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(5-45),Arg26,34Lys38-GLP-1(6-38),Arg26,34Lys39-GLP-1(6-3g),Arg26,34Lys40-GLP-1(6-40),Arg26,34Lys41-GLP-1(6-41),Arg26,34Lys42-GLP-1(6-42),Arg26,34Lys43-GLP-1(6-43),Arg26,34Lys44-GLP-1(6-44),Arg26,34Lys45-GLP-1(6-45),Arg26Lys38-GLP-1(1-38),Arg34Lys38-GLP-1(1-38),Arg26,34Lys36,38-GLP-1(1-38),Arg26Lys38-GLP-1(7-38),Arg34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38),Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38),Arg26Lys39-GLP-1(1-39),Arg34Lys39-GLP-1(1-39),Arg26,34Lys36,39-GLP-1(1-39),Arg26Lys39-GLP-1(7-39),Arg34Lys39-GLP-1(7-39)和Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39)
43．一种药物组合物，其含有本发明的GLP-1衍生物和药物学可接受的赋形剂或载体。
44．本发明的GLP-1衍生物在制备具有比GLP-1(7-37)更长时间的作用曲线的药物中的用途。
45．本发明的GLP-1衍生物在制备具有更长时间的作用曲线、可用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途。
46．本发明的GLP-1衍生物在制备具有更长时间的作用曲线、可用于治疗胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途。
47．本发明的GLP-1衍生物在制备具有更长时间的作用曲线、可用于治疗肥胖症的药物中的用途。
48．一种用于在需要此种治疗的病人中治疗胰岛素依赖性或非胰岛素依赖性糖尿病的方法，包括给病人服用治疗有效量的根据权利要求1所述的GLP-1衍生物及药学上可接受的载体。
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