BRPI0612730A2 - compostos, suas preparações e uso - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, SUAS PREPARAçõES E USO. A presente invenção refere-se a ácidos fenóxi-acético e composições farmacêuticas contendo os mesmos e métodos de uso dos mesmos. Os ácidos fenóxi-acético são ativadores de PPAR-<sym> e seriam úeis para o tratamento de condições mediadas pelos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS, SUAS PREPARAÇÕES E USO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos ácidos fenóxi-acéticos, aprodutos farmacêuticos compreendendo os mesmos, e a métodos de usodos mesmos. Os ácidos fenóxi-acéticos são ativadores de receptores ativa-dos por proliferador de peroxissoma (PPAR)-ô.
Antecedentes da Invenção
Doença da artéria coronária (CAD) é a principal causa de morteem pacientes com síndrome metabólica e diabéticos de tipo 2 (isto*é, pacien-tes que caem dentro da categoria de "quarteto fatal" de tolerância à glicosediminuída, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e/ou obesidade).
Os fibratos hipolipidêmicos e tiazolidinadionas antidiabéticas se-paradamente exibem atividade de diminuição de triglicerídeo moderadamen-te eficaz, embora elas não sejam nem potentes nem eficazes~suficientes pavra serem uma única, terapia de escolha para a dislipdemia freqüentementeobservada em pacientes com síndrome metabólica ou diabéticos de tipo 2.As tiazolidinadionas também potencialmente diminuem níveis de glicose cir-culante de seres humanos e modelos de animais diabéticos de tipo 2. Noentanto, os compostos da classe de fibrato estão sem efeitos benéficos so-bre glicemia. Estudos sobre as ações moleculares desses ôompostos indi-cam que tiazolidinadionas e fibrãtos exercem sua ação por ativação de fato-res de transcrição distintos da família de receptor ativado por proliferador deperoxissoma (PPAR), que resulta em expressão aumentada ou diminuída d£enzimas específicas e apolipoproteínas respectivamente, ambos desempe-nhadores-chave na regulação de teor de triglicerídeo no plasma.
Ativação de PPAR-δ foi inicialmente relatado estar envolvido namodulação de níveis de glicose ou de triglicerídeo (Berger e outros, J. Biol.Chem. 1999, 274, 6718-6725). Mais tarde foi mostrado que ativação dePPAR-δ leva a níveis aumentados de colesterol de HDL em camundongosdb/db (Leibowitz e outros, FEBS Ietters 2000, 473, 333-336). interiormente,um agonista de PPAR-δ quando adminsitrado dosadamente a macacos rhe-sus obesos de idade mediana resistentes a insulina causou uma elevaçãodependente de dose dramática em colesterol de HDL no soro enquanto di-minuindo os níveis de LDL de baixa densidade, triglicerídeos em jejum e in-sulina em jejum (Oliver e outros, PNAS 2001, 98, 5306-5311). O mesmo pa-pel também mostrou que ativação de PPAR-δ aumentou o pacote de ligaçãode ATP de transportador de colesterol reverso A1 e induziu efluxo de coles-terol específico de A1 de apoliproteína induzido. O envolvimento de PPAR-δem oxidação de ácido graxo em músculos era ulteriormente comprovado emcamundongos de inativação de PPAR-δ. Muoio e outros (J. Biol. Chem.2002, 277, 26089-26097) mostraram que os altos níveis de PPAR-δ no mús-culo esquelético podem compensar a deficiência em PPAR-δ. Além dos efei-tos sobre homeostase de colesterol, tratamento com PPAR-δ foi observadodiminuir insulina e glicose no plasma e aperfeiçoar sensibilidade a insulinaem camundongos ob/ob e db/db diabéticos e camundongos resistentes ainsulina induzidos a dieta com alto teor de gordura (PNAS 2003, 100, 15924-15929; PNAS 2006, 103, 3444-3449). Tomadas juntas essas observaçõessugerem que ativação de PPAR-δ é útil no tratamento e na prevenção dediabetes de tipo 2, doenças e condições cardiovasculares incluindo ateroes-clerose, hipertrigliceridemia e dislipidemia mista (WO 01/00603).
Numerosos compostos de PPAR-δ foram relatados serem úteisno tratamento de hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (WO02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO97/28137, and WO 97/27847). WO 2004093879, WO 2004092117, WO2004080947, WO 2004080943, WO 2004073606,WO 2004063166, WO2004063165, WO 2003072100, WO 2004060871, WO 2004005253, WO2003097607, WO 2003035603, WO 2004000315, WO 2004000762, WO2003074495, WO 2002070011, WO 2003084916, US 20040209936, WO2003074050, WO 2003074051, WO 2003074052, JP 2003171275, WO2003033493, WO 2003016291, WO 2002076957, WO 2002046154, WO2002014291, WO 2001079197, WO 2003024395, WO 2002059098, WO2002062774, WO 2002050048, WO 2002028434, WO 2001000603, WO2001060807, WO 9728149, WO 2001034200, WO 9904815, WO200125226, WO 2005097098; WO 2005097762; WO 2005097763.
Diminuição de glicose como uma única abordagem não superaas complicações macrovasculares associadas a diabetes de tipo 2 e síndo-me metabólica. Novos tratamentos de diabetes de tipo 2 e síndrome metabó-lica devem, portanto, visar na diminuição tanto da hipertrigliceridemia eviden-te associada a esses sintomas quanto alívio de hiperglicemia. Isto indica quepesquisa para compostos que exibem vários graus de ativação de PPAR-δlevariam à constatação de fármacos de diminuição de triglicerídeo e/ou co-lesterol e/ou glicose que têm grande potencial no tratamento de doenças taiscomo diabetes de tipo 2, dislipidemia, síndrome X (incluindo a síntrome me-tabólica, isto é, tolerância a glicose diminuída, resistência a insulina, ipertri-gliceridemia e/ou obesidade), doenças cardiovasculares (incluindo ateroes-clerose) e hipercolesteremia.
Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção provê novos ácidos fenóxi-acéticos ou seus sais farmacêuticamente acetiáveis que são úteis como ati-vadores de PPAR-δ.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê novas compo-sições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitá-vel e um uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um doscompostos da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um novo mé-todo de tratamento de diabetes de tipo 2 compreendendo administração aum paciente que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto da presente invenção ou a seu sal far-maceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um novo mé-todo de tratamento de uma doença compreendendo administração a um pa-ciente que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, em que a doença é selecionada de dislipidemia, sín-drome X (incluindo a síndrome metabólica, por exemplo, hipertensão, tole-rância a glicose diminuída (IGT), resistência a insulina, hipertrigliceridemia, eobesidade), doenças cardiovasculares (por exemplo, ateroesclerose, doençada artéria coronária, e isquemia miocárdica), hiperglicemia, hiperlipidemia, ehipercholesterolemia.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um novo mé-todo de tratamento de uma doença compreendendo administração a um pa-ciente que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, em que a doença é selecionada de Diabetes de tipo 2não exigentes de insulina a Diabetes de tipo 2 exigentes de insulina, diminu-ição de apoptose em células de mamíferos (por exemplo, células-beta dasilhotas de Langerhans), doenças renais (por exemplo, glomerulonefrite, glo-meruloesclerose, síndrome nefrótica, e nefroesclerose hipertensiva), aperfei-çoamento de funções cognitivas em demência, tratamento de complicaçõesdiabéticas, psoríase, síndrome de ovário policístico (PCOS), prevenção etratamento de perda óssea (por exemplo, osteoporose), e diminuição de bio-marcadores de ateroesclerose (por exemplo, proteína C-reativa (CRP), TNF-a, e IL-6).
Em um outro aspecto, a presente invenção provê novos compos-tos para o uso na terapia.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de novoscompostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tipo 2.
Esses e outros objetivos, que se tornarão evidentes durante aseguinte descrição detalhada, foram alcançados pela constatação dos inven-tores que compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>ou seus sais farmacêuticamente acetiáveis, são ativadores de PPAR-δ.Descrição da Invenção
Em uma primeira concretização, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
X é selecionado de O, S, OCH2, e SCH2;
XI é O or S;
R1 é selecionado de H, Cv8 alquila, C2-8 alquenila, arila, heteroa-rila,C3-io cicloalquila, e a heterociclila, em que cada grupo R1 está substituídocom 0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1b, O substituído com 0-1 R1b, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1b, -CN,NO2, C1-6 alquila substituída com 0-3 R1b, C2-6 alquenila substituída com 0-2R1b, C2.6 alquinila substituída com 0-2 R1b, arila substituída com 0-2 R1b, he-teroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituída com 0-2 Rlb, eheterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1c, O substituído com 0-1 R1c, halogênio, metanossulfonila, NH2 substituídocom 0-2 R1c, -CN, NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-3 R1c, C2.6 alquenilasubstituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituídacom 0-2 R1c, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclosubstituído com 0-2 R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1d, O substituído com 0-1 R1d, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1d, -CN1NO2, C1-6 alquila substituída com 0-2 R1d, C2.6 alquenila substituída com 0-2R1d, arila substituída com 0-2 R1d, heteroarila substituída com 0-2 R1d, C3-I0cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído com 0-2R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de GH1 SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R2 é selecionado de -CsC-R2a, -CH=CH-R2a, arila substituídacom 0-3 R2a, e heteroarila substituída com 0-3 R2a;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2b, O substituído com 0-1 R2b, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN,NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituída com 0-2R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila substituída com 0-2 R2b, C3-iocicloalquila substituída com 0-2 R2b, e um heterociclo substituído com 0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2c1 O substituído com 0-1 R2c, halogênio, metanossulfonila, NH2 substituídocom 0-2 R2c1 -CN, NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2c1 C2.6 alquenilasubstituída com 0-2 R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituídacom 0-2 R2c, C3-io cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclosubstituído com 0-2 R2c;
R2c1 em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2d, O substituído com 0-1 R2d, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2d, -CN,NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2d, C2.6 alquenila substituída com 0-2R2d, arila substituída com 0-2 R2d, heteroarila substituída com 0-2 R2d, C3-I0cicloalquila substituída com 0-2 R2d1 e um heterociclo substituído com 0-2R2dR2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2l -CN, NO2, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R3 é selecionado de halogênio e Cv6 alquila substituída com 0-2R3a;
R3a, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, S, halogênio,C(O)NH2, C(O)NH-C-M alquila, e C(0)N(C1.4 alquila)2;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e Ci-6alquila substituída com 0-2 R4d;
R4d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e Ci-6alquila substituída com 0-2 R4e;
R4e, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4f;
R4f, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
X é selecionado de O, S, OCH2, e SCH2;
X1 é O ou S;
R1 é selecionado de H, C-i-e alquila, C2.8 alquenila, arila, heteroa-rila de 5-10 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroá-tomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila, e um heterociclo de3-8 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, em que cada grupo R1 está substituído com0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1b, SH substituído com 0-1 R1b, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1b, -CN, NO2, Ci.6alquila substituída com 0-3 R1b, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1b, C2.6 alquinila substituída com 0-2 R1b, arila substituída com0-2 R1bl heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-3 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, S, O, halogênio, metanossulfonila, NH2substituído com 0-2 R1c, -CN1 NO2, Ci-6alquila substituída com 0-3 R1c, C2.6alquenila substituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarilade 5-10 membros substituída com 0-2 R1c e que consiste em átomos de car-bono e 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-10 cicloalquilasubstituída com 0-2 R1c, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e 1 -3 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2;
R101 em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1d, SH substituído com 0-1 R1d, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1d, -CN, NO2, C1.6 alquila substituída com 0-2 R1dl C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1d, arila substituída com 0-2 R1d, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R1d, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R1d e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2;R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, C1^alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R2 é selecionado de -CeC-R23, -CH=CH-R2a substituído com 0-2R2a, arila substituída com 0-3 R2al e heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-3 R2a e que consiste em átomos de carbono e 1-4 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, S1 O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, Ci-e alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R2b, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2b e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c1 SH substituído com 0-1 R2c, S, O substituído com 0-1 R20, halogênio,metanossulfonila, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN, NO2, Ci.6 alquila substi-tuída com 0-2 R2c, C2.6 alquenila substituída com 0-2 R2c, arila substituídacom 0-2 R2c, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R2c e queconsiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O,N, e S(0)o-2, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono ede 1-3 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2d1 SH substituído com 0-1 R2d, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2d, -CN, NO2, C1-6 alquila substituída com 0-2 R2d, C2-e alquenila substituí-da com 0-2 R2d, arila substituída com 0-2 R2d, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-I0 cicloalquila substituída com0-2 R2d, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2d e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N,eS(O)0-2;
R2cVem cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O1 halo-gênio, NH2, -CN, NO2, Ci-6alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R3 é selecionado de halogênio e Ci-6 alquila substituída com 0-2R3a;
R3a, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, S, halogênio,C(O)NH2, C(O)NH-C1^ alquila, e 0(0)Ν(0!.4 alquila)2;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de liga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C-i-6alquila substituída com 0-2 R4d;
R4d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1.4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4e;
R4e, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O1 halogênio,NH2, NH-Cv4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4f;
R4f, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-Ci-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
X é selecionado de O, S1 OCH2, e SCH2;
X1 é O ou S;
R1 é selecionado de H, Ci-8 alquila, C2.8 alquenila, arila, heteroa-rila de 5-10 membros que consiste em átomos de carbono e 1-4 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-10 cicloalquila, e um heterociclo de3-8 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, em que cada grupo R1 está substituído com0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1b, SH substituído com 0-1 R1b, S, O, halogênio, NH2 substituído com Ο-2 R1b, -CN, NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R1b, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1b, C2.6 alquinila substituída com 0-2 R1b, arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-3 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN, NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R1c, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R1c e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(0)o-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1d, SH substituído com 0-1 R1d, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1d, -CN1 NO2i C1^alquila substituída com 0-2 R1d, C2-6 alquenila substituí-da com 0-2 R1d, arila substituída com 0-2 R1d, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R1d, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R1d e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0*;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, Ci-6alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R2 é selecionado de -C=C-R2a, -CH=CH-R2a substituído com 0-2
R2a, arila substituída com 0-3 R2a, e heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-3 R2a e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, Ci.6alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R2b, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2b e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN, NO2, Ci^alquila' substituída com 0-2 R2c, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R2c1 arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono e de 1 -4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R2c, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2c e queconsiste em átomos de carbono e de 1 -3 heteroátomos selecionados de O,N1 e S(O)0-2;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2d, SH substituído com 0-1 R2d1 S, O1 halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2d1 -CN, NO2, Ci-6 alquiia substituída com 0-2 R2d, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R2d, arila substituída com 0-2 R2d, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R2d, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2d e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N1 e S(O)0-2;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, C^6 alquiia, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R3 é selecionado de halogênio e C1-6 alquiia substituída com 0-2 R3a;
R3a, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, S, halogênio,C(O)NH2, C(0)NH-Ci-4 alquiia, e C(0)N(Ci-4 alquila)2;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(0)o-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de liga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e Ci.6alquiia substituída com 0-2 R4d;
R4d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquiia, e N(C-i-4 alquila)2;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e Ci.6alquiia substituída com 0-2 R4e;
R4e, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1.4 alquiia, e N(Ci-4 alquila)2;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquiia substituída com 0-2 R4f;
R4f, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1.4 alquiia, e NiC1^ alquila)2;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;R5b1 em cada ocorrência, é selecionado de H1 halogênio, CH3, e CH2CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, e CH2CH3;
R5d1 em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, e CH2CH3;
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, e CH2CH3;
Em uma concretização, a presente invenção provê um novocomposto da fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 15</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é H, C1-8 alquila, heteroarila, e C3-10 cicloalquila, em que cadagrupo R1 está substituído com 0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C1-6 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1cl -CN,NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, C2.4 alquenilasubstituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituídacom 0-2 R1c, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo subs-tituído com 0-2 R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d e, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de C-i-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2.4 alquenilasubstituída com 0-2 R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituídacom 0-2 R2c, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclo subs-tituído com 0-2 R2c;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila substituída com 0-2 R2d;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4alquila, e C2.4 alquenila;R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de Iiga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F1 e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Il ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
R1 é H, C1 -β alquila, heteroarila de 5-10 membros que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, e C3-io cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-4R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de Ci-β alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, C2-4 alquenilasubstituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10membros substituída com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono ede 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substi-tuída com 0-2 R1c, e um heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R1ce que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos selecionadosde O, N, e S(O)0*;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci.4alquila, e C2-4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídocom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1^alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b1 e heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos seleciona-dos de O, N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, metanossulfonila, C1.4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2.4 alquenilasubstituída com 0-2 R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila de 5-10membros substituída com 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono ede 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substi-tuída com 0-2 R2c, e um heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R2ce que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos selecionadosde O, N, e S(O)0-2;
R20, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos decarbono e de 1 -4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila;R3 é selecionado de Cl, F, CH3l e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de Iiga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Il ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
R1 é H ou C1-4 alquila substituída com 1-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R1c e que consiste emátomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0.2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NÜ2, Ci-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2. C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídocom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O1 N1 e S(0)o-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2l C-i-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de C1-6 alquila substituída com 0-2 R2b1 arilasubstituída com 0-2 R2b1 e heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -4 heteroátomos seleciona-dos de O, N1 e S(O)0-2;
R2b1 em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2-4 alquenila substituída com 0-2R2c, arila substituída com 0-2 R2c1 heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R2c e que consiste emátomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos decarbono e de 1 -4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0.2;R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N1 e S(0)o-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de liga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R501 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H1 Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula IIa:
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é H, C1-6 alquila, arila, heteroarila, e C3-I0 cicloalquila, em quecada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C-i-6 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-6 alquínila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b e, C5-6 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b e;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, C1.4 alquila substituída com 0-3 R1c, C2.4 alqueni-la substituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R101 heteroarila substitu-ida com 0-2 R1c, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclosubstituído com 0-2 R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de C-i-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b1 e heteroarila substituída com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, Ci-4alquila, C2.4 alque-nila, arila, heteroarila, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo;R2c, em cada ocorrência, é Ci-4alquila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3; e,alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(0)o-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de Iiga-ção por ponte formada por R3 e R5e. -
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula lia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
R1 é H, C1-6 alquila, arila, heteroarila de 5-6 membros que con-siste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, e C3-I0 cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-1R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de Ci-6 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-e alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com0-2 R1b, 5-6 membros de heteroarila substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, C-m alquila substituída com 0-3 R1c, C2.4 alqueni-Ia substituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substitu-ída de 5-6 membros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C5-6 cicloalquila substituí-da com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1ce que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionadosde O, N, e S(O)0-2;R10, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci.4alquila, e C2-4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1dl heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C5-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 5-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N1 e S(O)0-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e C2-4 alquenila;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos seleciona-dos de O, N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, C1.4 alquila, C2.4 alque-nila, arila, heteroarila de 5-6 membros que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C5-6 cicloalquila, e umheterociclo de 5-6 membros e que consiste em átomos de carbono e de 1-2heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2c, em cada ocorrência, é C1-6alquila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3; e,alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de Iiga-ção por ponte formada por R3 e R5e.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Ila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
R1 é H ou C1-4 alquila substituída com 1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila substituída com 0-2 R1c, C2-4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1c e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C5-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 5-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b1 arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos seleciona-dos de O, N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, C2.4 alquenila, arila, heteroarila de 5-6 membros queconsiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O,N, e S(0)o-2, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo de 5-6 membros e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3; e,alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de liga-ção por ponte formada por R3 e R5e.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Ila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
R1 é H, Ci-6 alquila, arila, heteroarila, C3-I0 cicloalquila, em quecada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C1.4 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-1 R1b, arila substituída com0-1 R1b, heteroarila substituída com 0-1 R1b, C5-6 cicloalquila substituída com0-1 R1bl e um heterociclo substituído com 0-1 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de Cl, F, metanossulfoni-la, e C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, e;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de Cl, F e um heterociclo;
R2a é selecionado de C1-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH opcionalmentesubstituído com C1-4 alquila, Cl, F, metanossulfonila, arila, heteroarila, C5-6cicloalquila, e um heterociclo ;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Ila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é H, C1-6 alquila, arila, heteroarila de 5-6 membros que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O e N;C3-10 cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C1-4 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2.6 alquinila substituída com 0-1 R1b arila substituída com0-1 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-1 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O e N, C5.6cicloalquila substituída com 0-1 R1bl e um heterociclo substituído de 5-6membros com 0-1 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de Cl1 F, metanossulfoni-la, e C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, e;
R1cl em cada ocorrência, é selecionado de Cl, F e um heterociclode 5-6 membros que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroátomosselecionados de O e N;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos seleciona-dos de O e N;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH opcionalmentesubstituído com C1-4 alquila, Cl, F, metanossulfonila, arila, heteroarila de 5-6membros que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos sele-cionados de O e N, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo de 5-6 membros queconsiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O e N;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção prove um no-vo composto da fórmula Ilb
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitávelEm uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que R1 é Ci-6 alquila
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que R2a é C1-4 alquila substituída com UMheterocicloEm uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula IIb, em que R2a é C1-4 alquila substituída com morfo-linila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que R3 é selecionado de Cl e CH3
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que X é selecionado de S e SCH2
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que X é S.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que X é SCH2.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que X1 é O.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que X1 é S.Em uma outra concretização, apresente invenção provê um novo composto da fórmula llb, em que: R1 éarila substituída com 0-1 R1a; em que R1a, em cada ocorrência, é seleciona-do de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que R1 é Ci-e alquila substituída com R1a; eem que R1a é arila substituída com 0-1 R1b; e em que R1b é selecionado deOH, SH, Cl, F, NH2,-CN, NO2, Ci-4 alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que: R1 é Ci-6 alquila substituída com R1a,em que R1a é Heteroarila substituída com 0-1 R1b; e em que R1b é seleciona-do de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1^ alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que: R1 é Ci-6 alquila substituída com R1a,em que R1a é heterociclila substituída com 0-1 R1b; e em que R1b é selecio-nado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que: R1 é Ci-β alquila substituída com R1a,em que R1a é C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b; e em que R1b é sele-cionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1.4 alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que: R2a é arila substituída com R2b; em queR2b é selecionado de OH, SH, Cl, F1 NH2, -CN1 NO2, C1^alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que: R2a é C1-6 alquila substituída com R2b;em que R2b é selecionado de arila substituída com R2c; e em que R2c é sele-cionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1^ alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula llb, em que: R2a é C1-6 alquila substituída com R2b;em que R2b é selecionado de heteroarila substituída com R2c; e em que R2c éselecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto selecionado de:
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-piperidin-1-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-cloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-but-2-inilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acéticoac;
ácido {2-metil-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(3-metóxi-prop-1-inil)-5-(3-morfoiin-4-il-propóxi)-fenil-suifanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(3-morfoiin-4-il-propóxi)-5-pent-1-inil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfoiin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzil-sulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-ii-prop-1 -inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; e,
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-etóxi)-5-(3-fenil-prop-1 -inil)-benzilsulfanil]-fenóxij-acético;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto selecionado de:
ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenil-sulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido [4-(3-ciclopentilóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;
ácido {4-[3-(4-flúor-feniletinil)-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido [4-(3-ciclopentilmetóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;
ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-ciclopen.tilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido [4-(3-isobutóxi-5-feniletinil-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;
ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenil-sulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; e
ácido {2-metil-4-[3-feniletinil-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanifenóxij-acético,
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula III:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é C1-4 alquila substituída com 1 -2 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C3-ecicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído com 0-2R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1dl C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;R1dl em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2c1 C2.4 alquenila substituída com 0-2R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituída com 0-2 R2c, C3.6cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclo substituído com 0-2R2c; -
R2c1 em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila substituída com 0-2 R2d;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de Iiga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Ill ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
R1 é Cv4 alquila substituída com 1-2 R1a;R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)mi C3-10 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R1c e que consiste emátomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-10 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 3-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída de 5-10 membros com 0-2 R2b e que consiste em átomos de car-bono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c1 SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2-4 alquenila substituída com 0-2R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituída de 5-10 membroscom 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, eum heterociclo substituído de 3-6 membros com 0-2 R2c e que consiste emátomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila substituída de 5-10 membros com 0-2 R2d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, Ci-4alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F1 CH3, e CH2CH3;
alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de liga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R50, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula IIIa
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com
0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C5.6 cicloalquila substituída com0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C^4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2-4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído com 0-2R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída com 0-2 R2b e; e,
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila, heteroarila, C5-6 cicloalquila, e umheterociclo.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Illa ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emque:
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -2heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1c e que consis-te em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, Ci-4alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N1 e S(0)o-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 3-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2l
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída de 5-6 membros com 0-2 R2b e que consiste em átomos de car-bono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2; e,
R2b1 em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila, heteroarila de 5-6 membros queconsiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O,N, e S(0)o-2, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo de 5-6 membros e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Ia, em que:
R1 é C1-4 alquila substituída com 1-2 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C3-6cicloalquila substituída com 0-2 R1cl e um heterociclo substituído com 0-2R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e C2.4 alquenila;
R2 é arila substituída com 0-3 R2a ou heteroarila substituída com0-2 R2a;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, Ci-4alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituída com0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b1 heteroarila substituída com 0-2 R2b,C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R2b, e um heterociclo substituído com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1-CI1 F1 NH2l -CN1 NO2l Ci^alquila1 e, C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(0)o-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de liga-ção por ponte formada por R3 e R5e;
R4a1 em cada ocorrência, é selecionado de H1 Cl, F, e CH3;
R4b1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F1 e CH3;
R4c1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl1 F, e CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Ia1 em que:
R1 é Ci-4 alquila substituída com 1-2 R1a;
R1al em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-10 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O1 N1 eS(0)o-2l C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R1bl e um heterociclo substituí-do de 3-8 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R10, Cl1 F1 NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN1NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2-4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída de 5-10 membroscom 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1 -4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, eum heterociclo substituído de 3-6 membros com 0-2 R1c e que consiste emátomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-10 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 3-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2 é arila substituída com 0-3 R2a ou heteroarila substituída de 5-10 membros com 0-2 R2a e que consiste em átomos de carbono e de 1-4heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b1 SH substituído com 0-1 R2b, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituída com0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila substituída de 5-10 mem-bros com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -4 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2R2b, e um heterociclo substituído de 3-6 membros com 0-2 R2b e que consis-te em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e, C2.4 alquenila;R3 é selecionado de Cl1 F1 CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e 0-2 heteroátomos selecio-nados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção de Iiga-ção por ponte formada por R3 e R56;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H1-Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto da fórmula Ib:
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é C1-4 alquila substituída com 1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R10, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1c e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O1 N, eS(O)m;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e C2-4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 3-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2; -
R2 é arila substituída com 0-2 R2a ou heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R2a e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 he-teroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2; e,
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2b, C2-6 alquenila substituída com0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(O)0.2, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2R2b, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R2b e que consis-te em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo composto composição farmacêutica, compreendendo: um veículo farma-ceuticamente aceitável e um composto da presente invenção ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo método de tratamento de diabetes de tipo 2, compreendendo: a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre-sente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um mé-todo de tratamento de uma doença compreendendo administração a um pa-ciente que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, em que a doença é selecionada de dislipidemia, síndrome X (inclu-indo a síndrome metabólica, por exemplo, hipertensão, tolerância a glicosediminuída (IGT), resistência a insulina, hipertrigliceridemia, e obesidade),doenças cardiovasculares (por exemplo, ateroesclerose e doenças relaciio-nadas, incluindo redução de mortalidade, doença da artéria coronárias, do-enças de coração da coronária, ataque cardíaco, isquemia miocárdica, infar-to do miocardio, infarto da coronária, ataque isquêmico transitório (TIA), eacidente vascular cerebral), hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercholesterole-mia, e hiperinsulinemia.
Em uma outra concretização, a presente invenção prove um mé-todo de tratamento de uma doença compreendendo administração a um pa-ciente que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, em que a doença é selecionada de Diabetes de tipo 2não exigentes de insulina a Diabetes de tipo 2 exigentes de insulina, diminu-ição de apoptose em células de mamíferos (por exemplo, células-beta dasilhotas de Langerhans), doenças renais (por exemplo, glomerulonefrite, glo-meruloesclerose, síndrome nefrótica, e nefroesclerose hipertensiva), aperfei-çoamento de funções cognitivas em demência, tratamento de complicaçõesdiabéticas, psoríase, síndrome de ovário policístico (PCOS), prevenção etratamento de perda óssea (por exemplo osteoporose), e diminuição dos bio-marcadores de ateroesclerose (por exemplo, proteína c-reativa (CRP), TNF-a, e IL-6).
Em uma outra concretização, a presente invenção provê um no-vo processo para a preparação dos compostos da presente invenção ou es-tereoisômeros ou seus sais farmacêuticamente acetiáveis.
Em uma outra concretização, os presentes compostos são ad-ministrados em combinação com uma ou mais outras substâncias farmaco-logicamente ativas selecionadas de agentes anti-obesidade, agentes de re-gulação de apetite, antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos, agentes parao tratamento de complicações resultantes de ou associadas a diabetes, eagentes para o tratamento de complicações e desordens resultantes de ouassociadas a obesidade.
Substâncias adicionais adequadas pode ser selecionadas deagonistas de CART (transcrito regulado por cocaína anfetamina), antagonis-tas de NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC4 (melanocortin 4), antago-nistas orexina, agonistas de TNF (fator de necrose de tumor), agonistas deCRF (fator de liberação corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína deligação de fator de liberação corticotropina), agonistas de urocortina, agonis-tas de β3, agonistas de MSH (hormônio de estimulação de melanócito), an-tagonistas MCH (hormônio de concentração de melanócito), agonistas deCCK (colecistocinina), inibidores de recaptação de serotonina, inibidores derecaptação de noradrenalina e serotonina, compostos noradrenérgicos eserotonina mistos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina,antagonistas de galanina, hormônio de crescimento, compostos de liberaçãode hormônio de crescimento, agonistas TRH (hormônio de liberação de tire-tropina), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína de não acoplamento 2 ou 3),agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidoresde lipase/amilase, moduladores de RXR (receptor X retinóide) ou agonistasde TR β.
Agentes anti-obesidade adequados incluem leptina, dexamfeta-mina, amfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, ma-zindol, e fentermina.
Antidiabéticos adequados incluem insulina, agentes hipoglicêmi-cos oralmente ativos, e derivados de GLP-1 (peptídeo-1 de tipo glucagon)(vide o WO 98/08871).
Agentes hipoglicêmicos oralmente ativos de preferência incluemsulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, inibidores de glicosidase, antagonis-tas de glucagon (vide o WO 99/01423), agonistas de GLP-1, abridores decanal de potássio (vide o WO 97/26265 e o WO 99/03861), inibidores deDPP-IV (peptidase-IV de dipeptidila), inibidores de enzimas hepáticas envol-vidas na estimulação de gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores decaptação de glicose, compostos que modificam o metabolismo de lipídiio(por exemplo, agentes anti-hiperlipidêmicos e agentes antilipidêmicos), com-postos que diminuem a ingestão de alimento, agonistas de RXR, agentesque agem sobre o canal de potássio dependente de ATP das células β, etiazolidinedionas (por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona e rosi-glitazona).
Agentes a serem administrados em combinação com compostosda presente invenção também incluem sulfoniluréias (por exemplo, tolbuta-mida, glibenclamida, glipizida, e glicazida), biguanidas (por exemplo, met-formina)L, meglitinidas (por exemplo, repaglinida e senaglinida), α-inibidoresde glicosidase (por exemplo, miglitol e acarbose), um agente que age sobreo canal de potássio dependente de ATP das células β (por exemplo, comosulfoniluréias e repaglinida acima), e nateglinida.
Agentes antilipidêmicos ou anti-hiperlipidêmicos incluem apoli-poproteína A-I Milano, colestiramina, colestipol, clofibrato, genfibrozila, feno-fibrato, bezafibrato, tesaglitazar, muraglitazar, EML-4156, LY-518674, LY-519818, MK-767, torcetrapib, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravas-tatina, sinvastatina, cerivastina, rosuvastatina, pitavastatina, acipimox, eze-timibe, probucol, dextrotiroxina e ácido nicotínico.
Em uma outra concretização os presentes compostos são admi-nistrados em combinação com mais do que um dos compostos mencionadosacima (por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina,uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sul-foniluréia, insulina e metformina, ou insulina e lovastatina).
Exemplos de agentes ntiipertensivos incluem β-bloqueadores(por exemplo, alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, e metopro-lol), ACE (enzima conversora de angiotensina) inibidores (por exemplo, be-nazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril), bloque-adores de canal de cálcio (por exemplo, nifedipina, felodipina, nicardipina,isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamila), e α-bloqueadores (por e-xemplo, doxazosina, urapidila, prazosina e terazosina).
Seria entendido que qualquer combinação adequada dos com-postos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencio-nados acima e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologi-camente ativas são considerados estarem dentro do escopo da presenteinvenção.
É preferido que os compostos da presente invenção tenhamuma solubilidade em água de pelo menos 0,1 mg/L como determinado a25°C e pH 7,0, Mais de preferência a solubilidade é pelo menos 0,5 mg/L.Ainda mais de preferência a solubilidade é pelo menos 1 mg/L. Ainda commais preferência, a solubilidade é pelo menos 2 mg/L. Mais de preferência asolubilidade é pelo menos 10 mg/L. Ainda mais de preferência a solubilidadeé pelo menos 50 mg/L. Ainda mais de preferência a solubilidade é pelo me-nos 200 mg/L.
É preferido que os compostos da presente invenção tenham umvalor de IC5o de menos do que 5 pm como determinado pelo ensaio de tran-sativação transitória de PPAR. Mais de preferência o valor de IC5o é menosdo que 1 pm. Ainda mais de preferência o valor de IC5o é menos do que 500nM. Ainda com mais preferência o valor de IC5o é menos do que 100 nM.Mais de preferência o valor de IC50 é menos do que 50 nM. Ainda mais depreferência o valor de IC50 é menos do que 25 nM. Ainda com mais prefe-rência o valor de IC50 é menos do que 10 nM. Ainda sempre mais de prefe-rência o valor de IC50 é menos do que 5 nM.
É preferido que os compostos da presente invenção tenham umpeso molecular de menos do que 1000 g/mol. Mais de preferência o pesomolecular é menos do que 750 g/mol. Ainda mais de preferência o peso mo-lecular é menos do que 600 g/mol. Ainda com mais preferência, o peso mo-lecular é menos do que 550 g/mol. Com mais preferência o peso molecular émenos do que 500 g/mol. Ainda mais de preferência o peso molecular é me-nos do que 400 g/mol.
É preferido que compostos da presente invenção são ionizadosa pH 7,4.
É preferido que os compostos da presente invenção tenham a-penas um um grupo ácido carboxílico ionizado a um pH de desde 5,5-9.Mais de preferência os compostos têm apenas um um grupo ácido carboxíli-co ionizado a um pH de desde 6-8. Ainda mais de preferência os compostostêm apenas um um grupo ácido carboxílico ionizado a um pH de desde 6,5-7,5. Ainda com mais preferência, os compostos têm apenas um um grupoácido carboxílico ionizado a pH 7,4.
É preferido que os compostos da presente invenção são zwiteri-ônicos com um grupo amina inozado e um um grupo ácido carboxílico ioni-zado a um pH de desde 5,5-9. Mais de preferência os compostos são zwite-riônicos com um grupo amina e um grupo ácido carboxílico ionizado a um pHde desde 6-8. Ainda mais de preferência os compostos são zwiteriônicoscom um grupo amina e um um grupo ácido carboxílico ionizado a um pH dedesde 6,5-7,5. Ainda com mais preferência, os compostos são zwiteriônicoscom um grupo amina ionizado e um um grupo ácido carboxílico ionizado apH 7,4.
Composições Farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitá-veis, em quaisquer doses única ou múltiplas. As composições farmacêuticasda presente invenção podem ser formuladas com veículos ou diluenteesfarmaceuticamente aceitáveis bem como outros excipientes ou auxuliaresconhecidos de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas reve-ladas em Remington: The Science e Practice of Pharmaci, 19th Edition, Gen-naro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. As composições podemaparecer em formas convencionais, que incluem cápsulas, comprimidos,aerosóis, soluções, suspensões, e aplicações tópicas.
Composições típicas incluem um composto da presente inven-ção um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, associadoa um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veículo oudiluentee a ser diluído por um veículo, ou encerrado dentro de um veículo,que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente.Na produção das composições, técnicas convencionais para a preparaçãode composições farmacêuticas podem ser usadas. Por exemplo, o compostoativo usualmente será misturado com um veículo, ou diluído por um veículo,ou encerrado dentro de um veículo que pode estar na forma de uma ampola,cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o veículo serve como umdiluente, ele pode ser de material sólido, semi-sólido ou líquido que agemcomo um veículo, excipiente, ou meio para o composto ativo. O compostoativo pode ser adsorvido sobre um recipiente sólido, por exemplo, em umsachê. Alguns examplos de veículos adequados são água, soluções salinas,álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícido poliidroxietoxilado, óldeo de amen-doim, óleo de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, ami-lose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido es-teárico ou éteres de alquila inferior de celulose, ácido silícico, ácidos graxos,amidas de ácido graxo, monoglicerídeos de ácido graxo e diglicerídeos, és-teres de ésteres de ácido pentaeritritol graxo, polioxietileno, hidroximetilcelu-lose e polivinilpirrolidona. Similarmente, o veículo ou diluente podem incluirqualquer material de liberação sustentado conhecido na técnica, tal comomonoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturadocom uma cera. As formulações podem também incluir agentes de umecta-ção, agentes de emulsificação ou de suspensão, agentes de preservação,agentes adoçantes ou agentes flavorizantes. As formulações da invençãopodem ser formuladas de modo a prover liberação rápida, sustentada ouretardada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente por em-prego dos procedimentos bem-conhecidos na técnica.
As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas ou mis-turadas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsificadores, sais para ainfluência de pressão osmótica, tampões e/ou substâncias de coloração esimilares, que não reagem nocivamente com os compostos ativos.
A rota de administração pode ser qualquer rota, que eficazmentetransporta o composto ativo para o sítio apropriado ou desejado de ação, talcomo oral, nasal, pulmonar, transdérmico ou parenteral, por exemplo, retal,depósito, subcutâneo, intravenoso, intrauretral, intramuscular, intranasal,solução oftálmica ou uma pomada, a rota oral sendo preferida.
Se um veículo sólido for usado para a administração oral, a pre-paração pode ser tranformada em comprimido, colocada em uma cápsula degelatina dura em forma de pó ou pélete ou ela pode estar na forma de umapastilha em forma de losango ou pastilha. Se um veículo líquido for usado, apreparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatinamole ou líquido estéril tal como uma solução ou suspensão aquosa ou nãoaquosa.
Para a administração nasal, a preparação pode conter um com-posto da fórmula I dissolvida ou suspensa em um veículo líquido, em particu-lar um veículo aquoso, para a aplicação em aerosol. O veículo pode conteraditivos tais como agentes de solubilização, por exemplo propilene glicol,tensoativos, aumetadores de absorção tais como Iecitina (fosfatidilcolina) ouciclodextrina, ou conservantes tais como parabenos.
Para a aplicação parenteral, particularmente adequada são solu-ções ou suspensões injetáveis, de preferência soluções aquosas com ocomposto ativo dissolvido em óleo de rícino poliidroxilado.
Comprimidos, drágeas, ou cápsulas tendo talco e/ou um agluti-nante ou veículo de carboidrato ou similares são particularmente adequadospara a aplicação oral. Veículos preferidos para comprimidos, drágeas, oucápsulas incluem lactose, amido de milho, e/ou amido de batata. Um xaropeou elixir pode ser usado nos casos onde um veículo adoçado pode ser em-pregado.
Se desejado, a composição farmacêutica da invenção podecompreender um composto da presente invenção em combinação com ou-tras substâncias farmacologicamente ativas tais como aquelas descritas noexposto acima.
Os compostos da invenção podem ser administrados a um ma-mífero, especialmente um ser humano que necessita de tal tratamento, pre-venção, eliminação, alívio ou melhoramento das doenças relacionadas coma regulação de açúcar no sangue. Mamíferos também incluem animais, tantoanimais domésticos, por exemplo animais de estimação domésticos, quantoanimais não domésticos tal como de vida selvagem.
Os compostos da presente invenção são esperados serem efi-cazes sobre uma ampla faixa de dosagem. Uma dosagem oral típica está nafaixa de desde cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso de corpo pordia, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso de corpopor dia, e mais preferida de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso decorpo por dia administrada em uma ou mais dosagens tais como de 1 a 3dosagens. A dosagem exata dependerá da freqüência e do modo de admi-nistração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do indivíduo trata-do, da natureza e severidade da condição tratada e de quaisquer doençasconcomitantes a serem tratadas e de outros fatores evidentes àqueles ver-sados na técnica..
As formulações podem convenientemente ser apresentadas emforma de dosagem unitária por métodos conhecidos por aqueles versadosna técnica. Uma forma de dosagem unitária típica para a administração oralde uma ou mais vezes por dia tais como de 1 a 3 vezes por dia pode conterde desde 0,05 a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 0,1 a cercade 500 mg, e mais de preferência de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg.
Definições
Todas as referências descritas aqui são incorporadas em suatotalidade por referência.
"Substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio sãosubstituídos pelo substituinte designado. Apenas compostos farmâceutica-mente estáveis destinam-se a ser cobertos.
Quando exemplos de definições são providos, a definição não sedestinam a ser limitada aos exemplos específicos.
A presente invenção inclui todos os istótopos de átomos queocorrem nos presentes compostos. Isotótopos incluem aqueles átomos ten-do o mesmo número atômico mas números de massa diferentes. A título deexemplo geral e sem limitação, istótopos de hidrogênio incluem trítio e deu-tério. Istótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
Quando O ou S é listado como um substituinte, , oxo e sulfo,respectivamente, pretende-se que um átomo de carbono seja substituído porqualquer o O ou S. Por exemplo, se alquila estivess substituída por O, entãoum éter seria formado. De preferência ligações de heteroátomo-heteroátomotais como as 0-0, O-S, O-N, S-S, e S-N não são formadas.
"Alquila" inclui tanto grupos alquila de cadeia reta quanto de ca-deia ramificada tendo o número designado de átomos de carbono (por e-xemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8). Exemplos de grupos alquila incluem metila,etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, 2-metil-butila, e 2-etil-butila.
"Alquenila" inclui tanto grupos alquenila de cadeia reta quanto decadeia ramificada tendo o número designado de átomos de carbono (porexemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8). Exemplos de grupos alquenila incluem eteni-la, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e 2-metil-butenila.
"Alquinila" inclui tanto grupos alquinila de cadeia reta quanto decadeia ramificada tendo o número designado de átomos de carbono (porexemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8). Exemplos de grupos alquinila incluem ethini-la, t-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, e 2-metil-butinila.
"Arila" inclui fenila, naftila, fluoreno, antraceno, fenantrenila, azu-lenila, e um anel carbocíclico bicíclico parcialmente saturado. O anel carbo-cíclico bicíclico parcialmente saturado consiste em 8, 9, 10, 11, ou 12 áto-mos de carbono, de preferência 8, 9, ou 10 átomos de carbono. Exemplosde anéis carbocíclicos bicíclicos parcialmente saturados incluem 1,2,3,4-tetraidronaftila, indanila, indenila, 1,2,4a,5,8,8a-hexaidronaftila, e 1,3a-diidropentaleno. Um grupo arila é fenila.
"Cicloalquila" significa um anel tendo o número de átomos decarbono designados e tendo apenas ligações simples entre os átomos decarbono. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não são limitados a ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila. Grupos cicloalquilapreferidos são ciclopentila e cicloexila.
"Heteroarila" significa um anel mono-, bi-, ou tricíclico que con-siste em átomos de carbono e de um heteroátomo a 5, em que o heteroáto-mo é selecionado de oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Se enxofre estiver pre-sente, então ele pode ser mono- ou dioxidado. Se um nitrogênio estiver pre-sente, então ele pode ser Ν, NH, ou N substituído. O heterociclo pode serligado via um átomo de carbono ou átomo de nitrogênio, a não ser que liga-ção do átomo de nitrogênio levaria a um nitrogênio quaternário. Se a hetero-arila for bicíclica, então um ou ambos os anéis podem ter heteroátomo(s)presente(s). Se a heteroarila for tricíclica, então um, dois ou todos os trêsanéis podem ter heteroátomo(s) presente(s). Se o heterociclo for monocícli-co, então este anel é aromático (por exemplo, totalmente insaturado). Se aheteroarila for bicíclica ou tricíclica, então pelo menos um anel é aromático.
Exemplos de "heteroarila" são pirrolila (por exemplo, pirrol-1-ila,pirrol-2-ila, pirrol-3-ila), furanila (por exemplo, furan-2-ila, furan-3-ila), tienila(por exemplo, tien-2-ila, tien-3-ila), oxazolila (por exemplo, oxazol-2-ila,-oxa-zol-4-ila, oxazol-5-ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila), imidazolila (por exemplo, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imidazol-5-ila),pirazolila (por exemplo, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-5-ila), isoxazolila(por exemplo, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila), isotiazolila (porexemplo, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila), 1,2,3-triazolila (por e-xemplo, T,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila), 1,2,4-triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila), 1,2,3-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-5-ila), 1,2,4-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila), 1,2,5-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila), 1,3,4-oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,3,4-oxadiazol-5-ila), 1,2,3-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ila, 1,2,3-tiadiazol-5-ila),1.2.4-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila),1.2.5-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1,2,5-tiadiazol-4-ila),1,3,4-tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,3,4-tiadiazol-5-ila), te-trazolila (por exemplo, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila), piranila (por exemplo, pi-ran-2-ila), piridinila (por exemplo, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila),piridazinila (por exemplo, piridazin-2-ila, piridazin-3-ila), pirimidinila (por e-xemplo, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila), pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, tiadiazinila, azepinila, azecinila, indo-lila (por exemplo, indol-1-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-5-ila), isoindolila,benzofuranila (por exemplo, benzo[b]furan-2-ila, benzo[b]furan-3-ila, ben-zo[b]furan-5-ila, benzo[c]furan-2-ila, benzo[c]furan-3-ila, benzo[c]furan-5-ila),benzotienila (por exemplo, benzo[b]tien-2-ila, benzo[b]tien-3-ila, benzo[b]tien-5-ila, benzo[c]tien-2-ila, benzo[c]tien-3-ila, benzo[c]tien-5-ila), indazolila (porexemplo, indazol-1-ila, indazol-3-ila, indazol-5-ila), indolizinila (por exemplo,indolizin-1-ila, indolizin-3-ila), benzopiranila (por exemplo, benzo[b]piran-3-ila, benzo[b]piran-6-ila, benzo[c]piran-1-ila, benzo[c]piran-7-ila), benzimidazo-Iila (por exemplo, benzimidazol-1-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-5-ila),benzotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2-ila, benzotiazol-5-ila), benzisotia-zolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxazinila, benzotriazolila, naftiridi-nila (pot exemplo, 1,8-naftiridin-2-ila, 1,7-naftiridin-2-ila, 1,6-naftiridin-2-ila),ftalazinila (por exemplo, ftalazin-1-ila, ftalazin-5-ila), pteridinila, purinila (porexemplo, purin-2-ila, purin-6-ila, purin-7-ila, purin-8-ila, purin-9-ila), quinazoli-nila (por exemplo, quinazolin-2-ila, quinazolin-4-ila, quinazolin-6-ila), cinolini-la, quinolinila (por exemplo, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quino-lin-6-ila), isoquinolinila (por exemplo, isoquinolin-1-ila, isoquinolin-3-ila, iso-quinolin-4-ila), quinoxalinila (por exemplo, quinoxalin-2-ila, quinoxalin-5-ila),pirrolopiridinila (por exemplo, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila,pirrolo[3,2-c]piridinila), furopiridinila (por exemplo, furo[2,3-b]piridinila, fu-ro[2,3-c]piridinila, furo[3,2-c]piridinila), tienopiridinila (por exemplo, tieno[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila), imidazopiridinila (porexemplo, imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila), imidazopirimidinila (por exemplo, imida-zo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[3,4-a]pirimidinila), pirazolopiridinila (por exem-plo, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[1,5-a]piridinila),pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila), tiazolopiridinila (por exemplo, tiazolo[3,2-d]piridinila), tiazolopi-rimidinila (por exemplo, tiazolo[5,4-d]pirimidinila), imdazotiazolila (por exem-plo, imidazo[2,1-b]tiazolila), triazolopiridinila (por exemplo, triazolo[4,5-b]piridinila), triazolopirimidinila (por exemplo, 8-azapurinila), carbazolila (porexemplo, carbazol-2-ila, carbazol-3-ila, carbazol-9-ila), fenoxazinila (por e-xemplo, fenoxazin-10-ila), fenazinila (por exemplo, fenazin-5-ila), acridinila(por exemplo, acridin-9-ila, acridin-10-ila), fenotiazinila (por exemplo, fenotia-zin-10-ila), carbolinila (por exemplo, pirido[3,4-b]indol-1-ila, pirido[3,4-b]indol-3-ila), fenanthroliniía (por exemplo, fenanthrolin-5-ila), pirrolinila, pirazolinila,imidazolinila (por exemplo, 4,5-diidroimidazol-2-ila, 4,5-diidroimidazol-1-ila),indolinila (por exemplo, 2,3-diidroindol-1-ila, 2,3-diidroindol-5-ila), diidroben-zofuranila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]furan-2-ila, 2,3-diidrobenzo[b]furan-4-ila), diidrobenzotienila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo-[b]tien-2-ila, 2,3-diidrobenzo[b]tien-5-ila), 4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]furan-5-ila),diidrobenzopiranila (por exemplo, 3,4-diidrobenzo[b]piran-3-ila, 3,4-diidrobenzo[b]piran-6-ila, 3,4-diidrobenzo[c]piran-1 -ila, diidrobenzo[c]piran-7-ila), oxazolinila (por exemplo, 4,5-diidrooxazol-2-ila, 4,5-diidrooxazol-4-ila,4,5-diidrooxazol-5-ila), isoxazolinila, oxazepinila, tetraidroindazolila (por e-xemplo, 4,5,6,7-tetraidroindazol-1-ila, 4,5,6,7-tetraidroindazol-3-ila, 4,5,6,7-tetraidroindazol-4-ila, 4,5,6,7-tetraidroindazol-6-ila), tetraidrobenzimidazolila(por exemplo, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-1-ila, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-5-iia), tetraidroimidazo[4,5-c]piridila (por exemplo,4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-1-ila, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-5-ila, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-6-ila), tetraidroquinolinila (por exem-plo, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 5,6,7,8-tetraidroquinolinila), tetraidroisoquino-linila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolinila), tetraidroquinoxalinila (por exemplo, 1,2,3,4-te-traidroquinoxalinila, 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinila), espiro[isoquinolina-3,1 '-cicloexan]-1 -ila, espiro[piperidine-4,1 '-benzo[c]tiofen]-1 -ila, espiro[piperidina-4,1'-benzo[c]furan]-1-ila, espiro[piperidina-4,3'-benzo[b]furan]-1-ila, espi-ro[piperidina-4,3'-coumarin]-1-il. Uma heteroarila preferida é piridinila.
Outros exemplos de "heteroarila" são furila, tienila, pirrolila, imi-dazolila, pirazolila, triazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, isotia-zolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, quinolila, isoquinolila,quinazolinila, quinoxalinnila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoti-enila, pteridinila e purinila.
"Heterociclila" ou "heterociclo" (heterociclo) significa um anelmono-, bi-, ou tricíclico que consiste em átomos de carbono e de um hetero-átomo a 4, em que o heteroátomo é selecionado de oxigênio, nitrogênio, eenxofre. Se enxofre estiver presente, então ele pode ser S, S(O), ou S(0)2.Se nitrogênio estiver presente, então ele pode ser N, NH, N substituído, ouN-óxido. O heterociclo é um anel saturado ou parcialmente saturado. A partirde 0-2 grupos CH2 do heterociclo pode(m) ser substituído(s) por C(O). O he-terociclo pode ser ligado via um átomo de carbono ou de nitrogênio, a nãoser que ligação do átomo de nitrogênio levaria a um nitrogênio quaternário.Se o heterociclo for bicíclico, então um ou ambos os anéis têm heteroáto-mo(s) presente(s). Se o heterociclo for tricíclico, então um, dois ou todos ostrês anéis podem ter heteroátomo(s) presente(s).
Exemplos de "heterociclo" são aziridinila (por exemplo, aziridin-1-ila), azetidinila (por exemplo, azetidin-1-ila, azetidin-3-ila), oxetanila, pirroli-dinila (por exemplo, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila), imidazolidi-nila (por exemplo, imidazolidin-1-ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila),oxazolidinila (por exemplo, oxazolidin-2-ila, oxazolidin-3-ila, oxazolidin-4-ila),tiazolidinila (por exemplo, tiazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, tiazolidin-4-ila), isoti-azolidinila, piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila), homopiperidinila (por exemplo, homopiperidin-1-ila,homopiperidin-2-ila, homopiperidin-3-ila, homopiperidin-4-ila), piperazinila(por exemplo, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila), morfolinila (por exemplo, mor-folin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfo-lin-2-ila, tiomorfolin-3-ila, tiomorfolin-4-ila), 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, tetraidrofuranila (por exemplo, tetraidrofuran-2-ila, tetraidrofu-ran-3-ila), tetraidrotienila, tetraidro-1,1-dioxotienila, tetraidropiranila (por e-xemplo, 2-tetraidropiranila), tetraidrotiopiranila (por exemplo, 2-tetraidrotiopiranila), 1,4-dioxanila, 1,3-díoxanila, octaidroindolila (por exem-plo, octaidroindol-1-ila, octaidroindol-2-ila, octaidroindol-3-ila, octaidroindol-5-ila), decaidroquinolinila (por exemplo, decaidroquinolin-1-ila, decaidroquino-lin-2-ila, decaidroquinolin-3-ila, decaidroquinolin-4-ila, decaidroquinolin-6-ila),decaidroquinoxalinila (por exemplo, decaidroquinoxalin-1-ila, decaidroquino-xalin-2-ila, decaidroquinoxalin-6-ila), 3-azabiciclo[3.2.2]nonila, 2-azabiciclo[2.2.1]heptila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexila, 2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptila, atropinila, tropinila, quinuclidinila, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanila (por exemplo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-ila, 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-ila), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanila (por exemplo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-2-ila,1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ila), 8-azaespiro[4.5]decanila (por exem-pio, 8-azaespiro[4.5]decan-1-ila, 8-azaespiro[4.5]decan-8-ila), 2-azaespiro[5.5]undecanila (por exemplo, 2-azaespiro[5.5]undecan-2-ila), 2,8-diazaespiro[4.5]decanila (por exemplo, 2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ila, 2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-ila), 2,8-diazaespiro[5.5]undecanila (por exemplo,2,8-diazaespiro[5.5]undecan-2-ila), 1,3,8-triazaespiro[4.5]decanila (por e-xemplo, 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-1-ila, 1,3,8-triazaespiro[4.5]décan-3-ila,e 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-ila).
Exemplos preferidos de "heterociclo" são pirrolidinila, pirrolinila,tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotiofenila, diidrotiofenila, imidzolidinila,imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, oxazolidinila, oxazoline, isoxazolidini-la, isoxazolina, tioxazolidinila, tioxazolina, isotioxazolidinila, isotioxazolina,triazolidinila, triazolinila, tetrazolidinila, tetrazolinila, tetraidropiranila, diidropi-ranila, pirano, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, morfolinila. Gruposheterociclo preferidos são piperidinila e morfolinila.
"Uma quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluiruma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quandoadministrado sozinho ou em combinação para ativar glicocinase.
"Tratar" ou "tratamento" cobrem o tratamento de um estado dedoença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e incluem: (a)prevenção do estado de doença de ocorrência em um mamífero, em particu-lar, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença mas aindanão foi diagnosticada como tendo-a; (b) inibição do estado de doença, porexemplo, interrupção ou diminuição de seu desenvolvimento; e/ou (c) alíviodo estado de doença, por exemplo, que causa regressão do seu estado dedoença ou algum sintoma do estado da doença.
Farmaceuticamente aceitável incluem sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável, sais de adição de base farmaceuticamenteaceitável, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio, esais de amônio alquilados. Sais de adição de ácido incluem sais de ácidoinorgânicos bem como ácido orgânicos. Exemplos representativos de ácidosinorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfó-rico, sulfúrico, e nítrico. Exemplos representativos de ácidos orgânicos ade-quados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, pro-piônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maléico, máli-co, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, me-tanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetilenosalicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico, pal-mítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos,benzoatos, hidroxinaftoatos, gIicerofosfatos, e cetoglutaratos. Outros exem-plos de sais de adição de ácido inorgânicos ou orgânicos incluem os saisfarmaceuticamente aceitáveis Iitados em J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2, que éincorporado aqui por referência. Exemplos de sais de metal incluem sais delítio, de sódio, de potássio, de magnésio, de zinco e de cálcio. Exemplos deaminas e aminas orgânicas incluem amônio, metilamina, dimetilamina, trime-tilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, eta-nolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilenodiamina, colina,Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, N-benzilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, eguanidina. Exemplos de aminoácidos catiônicos incluem lisina, arginina, ehistidina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados por rea-ção do composto da fórmula I com 1 a 4 equivalentes de uma base tais co-mo hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido depotássio, hidróxido de cálcio, e hidróxido de magnésio, em solventes taiscomo éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol etc. Misturade solventes pode ser usada. Bases orgânicas tais como lisina, arginina,dietanolamina, colina, guandina e seus derivados etc. podem também serusadas.
Alternativamente, sais de adição de ácido em qualquer caso a-plicável são preprados por tratamento com ácidos tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toiuenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácidomaléico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftóico, ácido ascórbico, ácido palmí-tico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico, e ácido tartá-rico em solventes tais como acetato de etila, éter, álcoois, acetona, THF1dioxana etc. Mistura de solventes pode também ser usada.
Os estereoisômeros dos compostos que formam parte desta in-venção podem ser preparados por uso de reagentes em sua forma enantio-mérica no processo em qualquer caso que possível ou por condução da rea-ção na presença de reagentes ou catalisadores em sua forma de entantiô-mero simples ou por decomposição da mistura de estereoisômeros por mé-todos convencionais. Alguns dos métodos preferidos incluem o uso de de-composição microbiana, decomposição enzimática, decomposição dos saisdiastereoméricos formados com ácidos quirais tais como ácido mandélico,ácido canforsulfônico, ácido tartárico, e ácido láctico em qualquer caso queaplicável ou bases quirais tai cornos brucina, (R)- ou (S)-feniletilamina, cin-cona alcalóides e seus derivados. Métodos comumente usados são compi-lados por Jaques e outros em "Enantiomers, Racemates e Resolution" (WileyInterscience, 1981). Mais especificamente um composto da presente inven-ção pode ser convertido em uma mistura de 1:1 de amidas diastereoméricaspor tratamento de com aminas quirais, aminoácidos, aminoálcoois derivadosde aminoácidos; condições de reação convencionais podem ser empregadaspara converter ácido em uma amida; os diastereômeros podem ser separa-dos ou por cristalização fracional ou cromatografia e os estereoisômeros docomposto da fórmula I podem ser preparados por hidrolisação da amida di-astereomeróica pura.
A invenção também inclui pró-fármacos dos presentes compos-tos, que na administração sofrem conversão química por processos metabó-licos antes de se tornar substâncias farmacológicas ativas. Em geral, taispró-fármacos serão derivados funcionais dos presentes compostos, que sãoprontamente conversíveis in vivo em um composto da presente invenção.Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de derivadosde pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Pro-drugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Esta invenção será melhor entendida a partir dos seguintes e-xemplos, que são as finalidades de ilustração e não destinam-se a limitar ainvenção definida nas reivindicações que se seguem aqui em seguida.
Exemplos
Todas as reações que envolvem reagentes sensíveis a ar foramrealizados sob nitrogênio usando-se técnicas de cobertura de septo de se-ringa. Os artigos de vidro foram secos por aquecimento com uma pistolatérmica. MgS04 foi usado para soluções secas. Solventes foram removidosem vácuo por evaporação rotativa. Pontos de fusão foram registrados emum Büchi 535. Instrumentos Bruker AMX 400 e Bruker DRX 300 foram usa-dos para registrar espectros de ihRMN a 400 e 300 MHz, respectivamente,com tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno. Constantes de acopla-mento (J) são dadas em Hz.
Materiais
Os compostos de teste foram sintetizados ou quando comerci-almente disponíveis eles podem ser adquiridos da Aldrichl Specs, Maybrid-ge, ou Bionet. Para os composições sintetizados, o procedimento para a sín-tese e características medidas do composto são afirmados no exemplo. To-dos os compostos para os quais nenhum procedimento de síntese é afirma-do nos exemplo estão comercialmente disponíveis e foram adquiridos ouforam preparados por métodos-padrão descritos na literatura.
Um procedimento geral pode ser como se segue:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Esquema 1:<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
O intermediário sintético da fórmula I com R1 = H, R2 =Br e umgrupo éster carboxílico, por exemplo, acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético pode ser convertido via umareação de Mtisunobu clássica ou uma reação pode ser realizada entre o fe-nol e haletos de alquila (ou um tosilato, triflato, mesilato de alquila ou simila-res) para um novo intermediário da fórmula I onde X1-R1 forma um grupoéter ou tioéter e R = Br. O novo intermediário pode ser convertido via umprotocolo de acoplamento de Sonogashira, Heck ou Suzuki clássico para umnovo intermediário onde R2 é -CsC-R2a, -CH=CH-R2a ou uma heteroarila ouarila substituída ou não substituída. É também possível realizar a reação navia oposta em primeiro lugar realização do acoplamento de Sonogashira,Heck ou Suzuki seguido pelo éter que forma a reação como descrito acima.Os compostos reivindicados podem também ser realizados como descritospara éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-ciclopropilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético por condensação, por exemplo, de 1,3-dibromo-5-ciclopropilmetóxi-benzeno ou um outro éter de dibromofenila substituído coméster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético ou um outro mer-captobenzeno substituído. Os intermediários formados podem ser converti-dos nos compostos reivindicados por um éster clássico hidrolisa reação apartir dos ésteres respectivos de I (esquema 1 -3).
Procedimento geral (A)
sistemas de HPLC
Método A de HPLC
A purificação por PR foi realizada em um sistema de Gilson(bombas 4 Gilson 306, detector Gilson 155, injeção de manural reodine Gil-son, misturador Gilson 811C e um coletor de fração Gilson 202) usando-seuma coluna de Fenomenex RP synergi-MAX (3 μιη, 30 mm χ 250 mm) comgradiente de eluição, 5% a 100% de solvente B (acetonitrila) em solvente A(água) no período de 40 min, 60 mL/min, detecção de 210 nm, a temperaturaambiente. As frações combinadas foram ou evaporadas até a secura emvácuo, ou foram evaporadas em vácuo até que o meCN for removido, e en-tão seco por congelamento.
Método B de HPLC
A purificação por PR foi realizada em um sistema de Gilson (3Gilson 306 bombas, Gilson 170 DAD detector e a Gilson 215 liquid-handler)usando-se a Waters X-terra RP (10 μιη, 30 mm χ 150 mm) com gradiente deeluição, 5% to 95% de solvente B (0.05% de TFA in acetonitrila) e solvente A(0.05% de TFA in água) witin 15 min, 40 mL/min, detecção de 210 nm, tem-peratura ambiente. As frações combinadas foram ou evaporadas até a secu-ra em vácuo ou evaporadas em vácuo até que o meCN seja removido e en-tão congelado ou seco por congelamento.
HPLC-MS(SistemaI)
A análise de RP foi realizada em um sistema de HPLC de Agi-lent (degaseificador 1100, bomba 1100, injetor 1100 e a 1100 DAD) dotadocom um sistema de detector Agilent MS Modelo VL (MW 0-1000) e um sis-tema de detector S.E.D.E.R.E Model Sedex 55 ELS usando-se uma colunade Waters X-terra MS C18 (5 μιτι, 3,0 mm χ 50 mm) com gradiente de elui-ção, de 5% a 95% de solvente B (0,05% de TFA em acetonitrila) e solventeA (0,05% de TFA em água) no período de 3 min, 2,7 mL/min.
Cromatografia de camada fina foi realizada na merck DC-Alufolien, sílica gel 60 F254 e componentes foram visualizados por UV254,cromatografia instantânea foi realizada usando-se sílica gel merck 60 tama-nho de 0,04-0-063 mm e um sistema instantânea de Quad 12/25.
3,5-dibromofenol foi preparado como descrito por Yang, e ou-tros, Synth Commun; 2003, 33, 19, 3317-3326,
Intermediários
éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa A: terc-Butil-(3,5-dibromo-fenóxi)-dimetil-silano
<formula>formula see original document page 61</formula>
3,5-Dibromofenol (59,6 mmols; 15 g) e imidazol (65,5 mmols; 4,5g) foram dissolvidos em diclorometano (150 mL) e cloreto de terc-butil-dimetilsilila (65,5 mmols; 9,9 g) foi adicionado. Uma mistura de reação foiagitada a temperatura ambiente por 16 horas, foi diluída com éter de dietila,e foi filtrada. A solução orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado,carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e água e foi seca e foi evapora-da até a secura. Rendimento: 22 g. HPLC-MS: m/z: 366,9 (M+); Rt (tempode retenção): 3,09 min.Etapa Β: 3-Bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 62</formula>
terc-Butil-(3,5-dibromo-fenóxi)-dimetil-silano (22 g; 60,08 mmols)foi dissolvido em THF (200 mL) em um frasco de reação seco sob uma at-mosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada até -78°C e n-BuLi (1,6 N emhexano; 41,25 mL; 66,09 mmols) foi adicionado enquanto a temperatura foimantida entre -60 e -78°C. A mistura foi agitada por 15 min. e DMF (4,83 g;66,08 mmol) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h e me-tanol (5 mL) seguido por cloreto de amônio saturado foi adicionado. Acetatode etila (200 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi separada da fase aguo-sa. A fase orgânica foi lavada com água, foi seca, e foi evaporada até a se-cura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (heptano:diclorometano (1:1). Rendimento 7 g. HPLC-MS: m/z: 317,0 (M+1); Rt (tem-po de retenção): 2,7 min.
Etapa C: [3-Bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-metanol
<formula>formula see original document page 62</formula>
3-Bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-benzaldeído (7 g, 22,2mmols) foi dissolvido em THF e boroidreto de sódio (0,92 g; 24,4 mmols) foiadicionado. Uma mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2h e água foi adicionado, e uma mistura de reação foi parcialmente evapora-da para remover THF. Acetato de etila foi adicionado e a fases separadas. Afase orgânica foi lavada com água, foi seca e foi evaporada até a secura.Rendimento: 6,4 g; HPLC-MS: m/z: 317,0 (M+); Rt: 2,37 min.
Etapa D: éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 63</formula>
[3-Bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-metanol (6,4 g;20,17 mmols) e éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético(5,02 g; 22,19 mmols) foram dissolvidos em THF (200 mL). Tributilfosfina(8,15 g; 40,34 mmols) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (10,17 g; 40,34mmols) foram adicionadas, e uma mistura de reação foi agitada por 14 h atemperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados a uma mis-tura de reação. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada comágua, foi seca e foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea (heptano: diclorometano (1:1)). Rendimento: 8 g; 80%.HPLC-MS: m/z: 527,0 (M+1); Rt (tempo de retenção): 3,10 min.
Etapa E: éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 63</formula>
éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético 7 g, 13,3 mmols) foi dissolvido em THFsob uma atmosfera de nitrogênio. Fluoreto de tetrabutilamônio a 1 N em THF(15 mL) foi adicionado, e uma mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h.Carbonato de sódio saturado e água foram adicionados jutamente com ace-tato de etila, e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada comágua, foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 3,2 g. HPLC-MS:m/z: 435,4 (M+Na); Rt (tempo de retenção): 2,22 min.
acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-cloro-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 64</formula>
éster de etila de ácido (2-cloro-4-mercapto-fenóxi)-acético (3 g;12,16 mmols), dibromofenol (3,67 g; 14,59 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,45 g; 0,49 mmol), e 1,1'-bis-(difenilfosfinao)ferroceno (0,40 g; 0,73 mmol) foram adicionados a um frascode reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (6,74 mL,48,64 mmol) e NMP (10 mL) foram adicionados, e uma mistura de reação foiagitada em um forno de microonda por 1 h a 100°C. Uma mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila, e a fase de acetato de etila foi lavada duasvezes com uma solução de ácido cítrico aquosa de 5%. A fase orgânica foiseca e foi evaporada em vácuo. O produto de reação bruto foi purificado porcromatografia instantânea (diclorometano -> diclormetano: acetato de etila(1:1)). Rendimento 1,8 g. HPLC-MS: m/z: 441,2 (M+Na); Rt (tempo de reten-ção): 2,34 min.
Acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 64</formula>Éster de etila de ácido (2-metil-4-mercapto-fenóxi)-acético (6 g;26,51 mmols), dibromofenol (8,68 g; 34,47 mmols),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,97 g; 1,06 mmols), e 1,1'-bis-(difenilfosfinao)ferroceno (0,88 g; 1,59 mmols) foram adicionados a um fras-co de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (10,73 ml_,106 mmols) e NMP (20 ml_) foram adicionados, e uma mistura de reação foiagitada em um forno de microonda por 1 h a 105 °C. A solução de ácido cí-trico aquosa de 5% (150 ml_) foi adicionada a uma mistura de reação, que foiextraída com acetato de etila (4 X 100 ml_). As fases orgânicas combinadasforam lavadas duas vezes com água (30 ml_), foram secas e foram evapora-das em vácuo. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (heptano: acetato de etila (10:1 7:3). Rendimento 6,5 g. H-PLC-MS: m/z: 397,3 (M+); Rt (tempo de retenção): 2,33 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-2-cloro-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 65</formula>
acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-cloro-fenóxi]-acético (1,7 g; 4,07 mmols), N-(3-hidroxipropil)morfoline (0,59 g; 4,07 mmols)e tributilfosfina (1,8 g; 7,33 mmols) foram dissolvidos em THF (100 mL) emum frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (1,85 g; 7,33 mmols) dissolvida em THF (50 mL)foi adicionado a uma mistura de reação, que foi agitada a temperatura ambi-ente por 16 h. Uma mistura de reação foi evaporada até a secura e foi purifi-cada por cromatografia instantânea (acetato de etila: heptano). Rendimento:1,1 g. HPLC-MS: m/z: 544,0 (M+); Rt (tempo de retenção): 1,78 min.
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 66</formula>
acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-cloro-fenóxi]-acético (1,1 g; 2,63 mmols), 4-clorofenilacetileno (1,08 g; 7,9mmols), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,15 g; 0,21 mmol) e iodetode cobre (0,03 g; 0,16 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de trietilami-na (5 mL) e DMF (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura dereação foi reagida em um forno de microonda a 100°C por 1 h. Uma misturade reação foi evaporada até a secura e foi repartida entre 5% de ácido cítricoaquoso e acetato de etila. A fase orgânica foi seca e foi evaporada até a se-cura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (acetatode etila: heptano 1:3). Rendimento: 1,1 g. HPLC-MS: m/z: 473,3 (M+); Rt:2,76 min.
Éster de etila de ácido [4-(3-hidróxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 66</formula>
acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfani|)-2-metil-fenóxi]-acético (3 g; 7,55 mmols), 3-fenil-1-propin (2,63 g; 22,65 mmols), cloreto debis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,42 g; 0,60 mmol) e iodeto de cobre (0,086 g;0,45 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de trietilamina (3 mL) e DMF(6 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foi reagidaem um forno de microonda a 100 0C por 11 h. Uma mistura de reação foievaporada até a secura, e foi repartida entre 5% de ácido cítrico aquoso eacetato de etila. A fase orgânica foi seca e foi evaporada até a secura. Oproduto bruto foi purificado por método A de HPLC preparativa. Rendimento:1,4 g. HPLC-MS: m/z: 433,3 (M+); Rt: min.
éster de etila de ácido [4-(3-hidróxi-5-feniletinil-feniísulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 67</formula>
Acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (2,3 g; 5,79 mmols), fenilacetileno (1,9 mL; 17,4 mmols),cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,33 g; 0,46 mmol) e iodeto de cobre(0,07 g; 0,35 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de trietilamina (7 mL)e DMF (8 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foireagida em um forno de microonda a 100 0C por 1 h. Uma mistura de reaçãofoi evaporada até a secura, e 5% de ácido cítrico aquoso e acetato de etilafoi adicionado. A fase orgânica foi separada, foi seca e foi evaporada até asecura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (acetatode etila: heptano 1:10 1:3). Rendimento: 1,2 g. HPLC-MS: m/z: 419 (M+);Rt: 2,52 min.
éster de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 67</formula>Acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (3 g; 7,55 mmols), 4-prop-2-inil-morfolina (2,8 g; 22,65mmols), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,42 g; 0,60 mmol) e iodetode cobre (0,09 g; 0,45 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de trietilami-na (7 mL) e DMF (8 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura dereação foi reagida em um forno de microonda a 100 0C por 1,5 h. Uma mis-tura de reação foi purificada por HPLC preparativa (método A). Rendimento:1,4 g. HPLC-MS: m/z: 442,4 (M+); RT: 1,54 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 68</formula>
Éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (2,3 g; 5,6 mmols), 4-prop-2-inil-morfolina (2,1 g; 16,8mmols), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,31 g; 0,45 mmol) e iodetode cobre (0,06 g; 0,34 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de trietilami-na (5 mL) e DMF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura dereação foi reagida em um forno de microonda a 100 0C por 1 h. Uma misturade reação foi purificada por HPLC preparativa (método A). Rendimento: 0,9g. HPLC-MS: m/z: 456,1 (M+); Rt: 1,53 min.
éster de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 68</formula>Éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (2 g; 4,9 mmols), 3-fenil-1-propin (1,7 g; 14,6mmols),cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,27 g; 0,39 mmol) e iodetode cobre (0,056 g; 0,29 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de trietila-mina (5 mL) e DMF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma misturade reação foi reagida em um forno de microonda a 100°C por 1 h. Outra 3-fenil-1 -propin (1,7 g; 14,6 mmols) foi adicionado e uma mistura de reação foireagida em um forno de microonda a 100°C por outra 1 h. Uma mistura dereação foi purificada por HPLC preparativa (método A). Rendimento: 0,8 g.HPLC-MS: m/z: 434,6 (M+1); Rt: 2,43 min.
éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-cicloexilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 69</formula>
Éster de acetato de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (0,23 g; 0,58 mmol), cicloexil-metanol (80μl; 0,64 mmol) e tributilfosfina (0,21 mL; 0,87 mmol) foram dissolvidos emTHF (10 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogê-nio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,22 g; 0,87 mmol) dissolvida em THF(10 mL) foi adicionada a uma mistura de reação, que foi agitada a tempera-tura ambiente por 2 dias. Uma mistura de reação foi filtrada, foi evaporadaaté a secura e foi purificada por cromatografia instantânea (acetato de etila:heptano 1:1). Rendimento: 100 mg. HPLC-MS: m/z: 493,4 (M)+; Rt: 3,17 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético<formula>formula see original document page 70</formula>
1,3-Dibromo-5-ciclopentilmetóxi-benzeno.
3,5-Dibromofenol (5,0 g; 19,8 mmols), ciclopentane-metanol (2,0
<formula>formula see original document page 70</formula>
g; 19,9 mmols) e tributilfosfina (8,8 ml_; 35,7 mmols) foram dissolvidos emTHF seco (250 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera denitrogênio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (9,01 g; 35,7 mmol) dissolvida emTHF seco (150 mL) foi adicionada a uma mistura de reação, que foi agitadaa temperatura ambiente por 16 horas. Uma mistura de reação foi filtrada, foievaporada até a secura e foi purificada por cromatografia instantânea (hep-tano acetato de etila: heptano 2:3). Rendimento: 5,68 g; 86 %.
Éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético.
1,3-Dibromo-5-ciclopentilmetóxi-benzeno (2,9 g; 8,6 mmol), ésterde etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético (1,5 g; 6,6 mmols),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,18g, 0,20 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,22 g; 0,40 mmol) foi adicionado a um frascode microonda seco sob uma atmosfera de nitrogênioe. Um frasco de reaçãofoi seco e NMP seco (10 mL) e TEA (3,7 mL; 26,5 mmols) foi adicionado a -través do septo. Um frasco de reação foi reagido em um forno de microondaa 140°C por 1 h. Acetato de etila (30 mL) e 5% de ácido cítrico aquoso (30mL) foi adicionado a uma mistura de reação e as fases foram separadas. Afase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL X 2) e as fases orgâni-cas combinadas foram secas (MgSO4) e foram evaporadas até a secura.Uma mistura de reação foi purificada por cromatografia instantânea (heptano-» heptano: acetato de etila (9:1 Vz). Rendimento: 1,45 g (46%). HPLC-MS:m/z: 479,8 (M)+; Rt: 3,18 min.Ésíer de etila de ácido {4-[3-bromo-5-isobutóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 71</formula>
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-isobutóxi-fenilsulfanil)-2-meti|-fenóxi]-acético foi preparado como descritos para éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. Ren-dimento: 45%. HPLC-MS: m/z:. 454,8 (M+H)+; Rt: 3,07 min.
Éster de etila de ácido (4-{3-bromo-5-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenilsulfanil}-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 71</formula>
Éster de etila de ácido (4-{3-bromo-5-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenilsulfanil}-2-metil-fenóxi)-acético foi preparado como descrito para ésterde etila de ácido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. Rendimento: 25%. HPLC-MS: m/z:.537,1 (M+2); Rt: 3,11 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(2-etil-butóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 71</formula>Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(2-etil-butóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético foi preparado como descrito para éster de etila de á-cido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético.
Rendimento: 63%. HPLC-MS: m/z:. 481,0 (M)+; Rt: 3,20 min.
Éster de etila de ácido [4-(3-Bromo-5-ciclopentilóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 72</formula>
Éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-ciclopentilóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético foi preparado como descrito para éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. Ren-dimento: 51%. HPLC-MS: m/z:.565,0 (M)+; Rt: 3,04 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 72</formula>
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético foi preparado como descritopara éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. Rendimento: 9%. HPLC-MS: m/z: 565,2 (M)+; Rt: 2,58min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(2-cicloexil-etóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 73</formula>
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(2-cicloexil-etóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético foi preparado como descrito para éster deetila de ácido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. Rendimento: 51%. HPLC-MS: m/z:. 508,8 (M+H)+; Rt: 3,33 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 73</formula>
2-(3,5-Dibromo-fenóxi)-3-trifluorometil-piridina.
3,5-Dibromofenol (2,0 g; 7,9 mmols), 2-cloro-3-triflouropiridina(1,4 g; 7,9 mmols), hidróxido de potássio (0,45 g; 7,9 mmols) e DMSO (40mL) foram adicionados a um frasco de reação sob uma atmosfera de nitro-gênio. Uma mistura de reação foi reagida a 110 0C por 6 h. Uma mistura dereação foi resfriada até temperatura ambiente e acetato de etila (30 ml) eágua (120 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi separada da fase aquosa ea fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL X 4). As fases orgâni-cas combinadas foram secas, foram evaporadas até a secura e foram purifi-cadas por cromatografia instantânea (heptano acetato de etila: heptano1:8). Rendimento: 2,23 g; 71 %. HPLC-MS: m/z: 397,9 (M)+; Rt: 2,58 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
2-(3,5-Dibromo-fenóxi)-3-trifluorometil-piridina (2,05 g; 5,17mmols) e éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético (0,9 g;4,0 mmols) foram condesados para dar um produto de título aplicando o pro-cedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia instantânea (heptano -4 acetato de etila: heptano2:9). Rendimento 1,26 g (58%). HPLC-MS: m/z: 544,3 (M+2); Rt: 2,77 min.
éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
<formula>formula see original document page 74</formula>
2-(3,5-dibromo-fenóxi)-5-trifluorometil-piridina.
O produto do título foi preparado como descrito para 2-(3,5-Dibromo-fenóxi)-3-trifluorometil-piridina Rendimento: 70%; HPLC-MS: m/z:397,7 (M)+; Rt 2,60 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
2-(3,5-Dibromo-fenóxi)-5-trifluorometil-piridina (2,5 g; 6,3 mmol)e éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético (1,1 g; 4,9mmols) foram condensados para dar o produto do título aplicando o proce-dimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. O produto bruto foi purificado por croma-tografia instantânea (heptano -» acetato de etila: heptano 2:9). Rendimento1,4 g (53%). HPLC-MS: m/z: 544,3 (M+2); Rt: 2,80 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 75</formula>
1,3-Dibromo-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-benzeno.
3,5-Dibromofenol (4,1 g; 16,2 mmols), ácido 3-(triflourometil)-fenilborônico (6,2 g; 32,4 mmols), acetato de Cu(II) (2,9 g; 16,2 mmols), TEA(5,6 mL; 40,5 mmols) e diclorometano (150 mL) e peneiras moleculares (2ml) foi adicionado a um frasco de reação uma mistura de reação foi agitadapor 7 dias. Outra ácido 3-(triflourometil)-fenilborônico (6,2 g; 32,4 mmols) foiadicionado e uma mistura de reação foi agitada por 1 dia. Outra ácido 3-(triflourometil)-fenilborônico (6,2 g; 32,4 mmols) e TEA (5,6 mL; 40,5 mmols)foram adicionados e uma mistura de reação foi agitada por 1 dia. 5% de Áci-do cítrico aquoso (150 mL) foi adicionado e as duas fases foram separadas.
A fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL X 2) e as fases orgâni-cas foram combinadas, foram secas e foram evaporadas até a secura. Oproduto bruto purificado por cromatografia instantânea (heptano -> acetatode etila: heptano 1:9). Rendimento: 1,86 g; HPLC-MS: m/z: 397, (M+H)+; Rt:2,78 min.
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético
1,3-Dibromo-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-benzeno (1,35 g; 3,4mmol) e éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético (0,7 g;3,1 mmol) foram condensados para dar o produto do título aplicando o pro-cedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético. O produto bruto foi puri-ficado por HPLC preparativa (método A) seguido por cromatografia instantâ-nea (diclorometano: heptano 3:7). Rendimento 0,5 g. HPLC-MS: m/z: 541,3(M)+; Rt: 3,03 min.Éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-ciclopropilmetóxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 76</formula>
Éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-hidróxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (1,0 g; 2,43 mmols), ciclopropilcarbinol (175 mg; 2,43mmols) e tributilfosfina (1,07 ml_; 4,38 mmol) foram dissolvidos em THF (100mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (1,1 g; 4,38 mmols) dissolvida em THF (20 mL)foi adicionado a uma mistura de reação, que foi agitada a temperatura ambi-ente por 16 horas. Uma mistura de reação foi filtrada, foi evaporada até asecura e foi purificada por cromatografia instantânea (acetato de etila: hep-tano 1:9 2:3). Rendimento: 980 mg; 86%; HPLC-MS: m/z: 465,0 (M)+; Rt:2,74 min.
Éster de etila de ácido [4-(3-Bromo-5-ciclopropilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa A: 1,3-Dibromo-5-ciclopropilmetóxi-benzeno
3,5-Dibromo-fenol (5g; 19,9 mmol), ciclopropilcarbinol (1,4 g;19,9 mmols) e tributilfosfina (8,8 mL; 35,7 mmols) foram dissolvidos em THF(500 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio.1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (9,0 g; 35,7 mmols) dissolvida em THF (100mL) foi adicionado a uma mistura de reação, que foi agitada a temperaturaambiente por 16 horas. Uma mistura de reação foi parcialmente evaporada,foi filtrada até a secura e foi purificada por cromatografia instantânea (aceta-to de etila: heptano 0:1 ->1:10). Rendimento: 5,45 g; 90%.
Etapa B: éster de etila de ácido f4-(3-Bromo-5-ciclopropilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxil-acético
1,3-Dibromo-5-ciclopropilmetóxi-benzeno (5,27 g; 17,23 mmols),éster de etila de ácido (4-mercapto-2-metil-fenóxi)-acético (3 g; 13,26mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,36 g; 0,40 mmol), e 1,1'-bis-(difenilfosfinao)ferroceno (0,44 g; 0,80 mmol) foram adicionados a umfrasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (7,45mL) e NMP (8 mL) foram adicionados, e uma mistura de reação foi agitadaem um forno de microonda por 1 h a 140 °C. A solução de ácido cítrico a-quosa de 5% (150 mL) foi adicionadaa uma mistura de reação, que foi extra-ída com acetato de etila (4 X 100 mL). As fases orgânicas combinadas foramsecas e foram evaporadas em vácuo. O produto de reação bruto foi purifica-do por cromatografia instantânea (heptano: acetato de etila (20:1 7:3).
Rendimento 2,8 g; 47%). HPLC-MS: m/z: 451,0 (M+); Rt: 2,85 min
Éster de etila de ácido [4-(3-Bromo-5-isobutóxi-fenilsulfanil)-2,5-dimetil-fenóxi]-acético
<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapa A1: 1,3-Dibromo-5-isobutóxi-benzeno
Hidróxido de potássio (15,9g; 284 mmol) foi dissolvido em água(300 ml) e 3,5-dibromo-fenol (47 g; 188,5 mmols) foi adicionado. Cloreto debenzil tributilamônio (17,7 g; 56,8 mmol) e tolueno (200 ml) foram adiciona-dos e uma mistura de reação foi aquecida até 85 °C. Bromoetilpropan (32,3g; 325,7 mmols) foi adicionado no período de 5 horas e uma mistura de rea-ção foi agitada a 85 0C por um adicional de 16 h. Uma mistura de reação foiresfriada para a temperatura ambiente e as fases foram separadas. Tolueno(100 ml) foi adicionado à fase orgânica que foi lavada com HCI aquoso a 0,2N (200 ml X 2) e água (200 ml X 2). A fase orgânica foi evaporada para dar oproduto bruto que foi purificado por destilação (0,7,mm Hg; pe: 98 °C); Ren-dimento: 43 g (óleo incolor).
Etapa A2: éster de etila de ácido (4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido (4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-acético foipreparado como descrito para éster de etila de ácido 2,6-difluoro-4-mercapto-fenóxi)acético (composto 21) in Eur. J. med. Chem, 1995, 30, 403(Kawashima, M. S.) exceto que éster de etila de ácido (4-clorossulfonil-2,5-dimetil-fenóxi)-acético foi reduzido com 4 eq. de zn (poeira) em uma misturade ácido sulfúrico conc. e etanol a 80 °C.
Etapa B: éster de etila de ácido [4-(3-Bromo-5-isobutóxi-fenilsulfanil)-2,5-dimetil-fenóxi]-acético
1,3-Dibromo-5-isobutóxi-benzeno (1,66 g; 5,4 mmols), éster deetila de ácido (4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-acético (1,0 g; 4,1 mmols),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,11 g; 0,12 mmol), e 1,1'-bis-(difenilfosfinao)ferroceno (0,14 g; 0,25 mmol) foram adicionados a um frascode reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (2,3 ml_) eNMP (10 mL) foram adicionados, e uma mistura de reação foi agitada em umforno de microonda por 1 h a 140 °C. A solução de ácido cítrico aquosa de5% (150 mL) foi adicionada a uma mistura de reação, que foi extraída comacetato de etila (4 X 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas eforam evaporadas em vácuo. O produto de reação bruto foi purificado porcromatografia instantânea (heptano: acetato de etila (10:1 -> 1:1). Rendi-mento: 1,3 g; 67%. HPLC-MS: m/z: 467,0 (M+); tempo de retenção: 3,10 min
Éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-isobutóxi-fenóxi)-2-metil-fenóxi]-acético<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa A: ácido 3-bromo-5-isobutóxi-fenilborônico
1,3-Dibromo-5-isobutóxi-benzeno (1, g; 3,3 mmols) foi dissolvidoem THF seco (30 ml) em uma reação por via seca sob agitação. Uma mistu-ra de reação foi resfriada até -70 0C e n-BuLi (2M; 2,44 ml) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 15 min. e triisobutilborato (1,50 ml;6,5 mmols) foi adicionado a -70 °C. A temperatura foi elevada para -30 0C efoi agitada por 1 Vz hora seguido por um aumento de preferência para a tem-peratura ambiente. Uma mistura de reação foi bruscamente resfriada comcarbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (cerca de 3 ml) e foi eva-porada até a secura. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. (métodoB). Rendimento: 430 mg; 49 %. HPLC-MS: m/z: 272,9 (M+); Rt: 2,08 min
Etapa B: éster de etila de ácido [4-(3-bromo-5-isobutóxi-fenóxi)-2-metil-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido (4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-acético ( 215mg; 1,1 mmols), ácido 3-bromo-5-isobutóxi-fenilborônico (523,4; 1,9 mmo-esl), acetato de cobre(ll) (199 mg; 1,1 mmols), moído com peneiras molares(cerca de 1 g) e trietilamina (0,46 ml; 3,3 mmols) foi dissolvida em diclorome-tano (40 ml) e foi agitada de um dia para o outro. Uma mistura de reação foifiltrada através de celite e foi evaporada até a secura. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 300 mg; 65%.HPLC-MS: m/z: 423,5 (M+); Rt: 2,71 min
Exemplo 1
Ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-piperidin-1 -il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (2-cloro-4-í3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-piperidin-1-il-propóxiHenilsulfanilHenóxi)-acético
Éster de etila de ácido [{2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinN)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (0,4 g; 0,85 mmol), 3-piperidin-1-il-propan-1-ol(0,12 g; 0,85 mmol) e tributilfosfina (0,37 mL; 1,5 mmol) foram dissolvidosem THF (50 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitro-gênio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,38 g; 1,5 mmols) dissolvida em THF(25 mL) foi adicionado a uma mistura de reação, que foi agitada a tempera-tura ambiente por 16 h. Uma mistura de reação foi evaporada até a secura e5% de ácido cítrico aquoso e acetato de etila foi adicionado. A fase orgânicafoi separada, foi seca, foi evaporada até a secura, e foi purificada por HPLCprep. (método A). Rendimento: 275 mg. HPLC-MS: m/z: 598,0 (M+); Rt: 2,3min.
Etapa B: ácido (2-cloro-4-f3-(4-cloro-feniletini0-5-(3-piperidin-1 -il-propóxi)-fenilsulfanill-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-piperidin-1-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (275 mg; 0,46 mmol) foidissolvido em etanol (15 mL) e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foiadicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h, foi acidificada com5% de ácido cítrico aquoso, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgâ-nica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 200 mg. HPLC-MS:m/z: 570,0 (M+); Rt: 2,07 min.
Exemplo 2
Ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanill-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido [4-(3-hidróxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (0,25 g; 0,60 mmol), 3-morfolin-4-il-propan-1-ol (0,12 g;0,84 mmol) e tributilfosfina (0,27 mL; 1,08 mmol) foram dissolvidos em THF(20 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio.1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,27 g; 1,08 mmols) dissolvida em THF (10mL) foi adicionada a uma mistura de reação, que foi agitada a temperaturaambiente por 16 h. Uma mistura de reação foi evaporada até a secura, ace-tonitrila foi adicionada, e a mistura foi filtrada. A solução foi purificada porHPLC prep. (método A). Rendimento: 150 mg. HPLC-MS: m/z: 546,6 (M+H);Rt: 2,08 min.
Etapa B: ácido (2-metil-4-r3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanin-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (150 mg; 0,28 mmol) foi dissolvido emetanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.Uma mistura de reação foi agitada por 16 h, foi acidificada com ácido clorí-drico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 110 mg. HPLC-MS: m/z:518,1 (M+H); Rt: 1,86 min.
Exemplo 3
Ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa Α: éster de etila de ácido (2-cloro-4-r3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido [{2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (293 mg; 0,62 mmol) foi dissolvido em THF (15mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. 3-Morfolin-4-il-propan-1-ol (75 mg; 0,52 mmol) e tributilfosfina (0,23 mL; 0,93mmol) foi adicionado seguido por 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,38 g; 1,5mmol) foi dissolvida em THF (10 mL). Uma mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente por 16 h, foi filtrada e foi evaporada em vácuo. O pro-duto bruto foi purificado por prep. HPLC (método B). Rendimento: 200 mg.
HPLC-MS: m/z: 600,4 (M+); Rt: 2,2 min.
Etapa B: ácido (2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanill-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (200 mg; 0,33 mmol) foidissolvido em etanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foiadicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h, foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi seca, foi evaporada até a secura, e foi purificada por HPLC prep.(método A). Rendimento: 46 mg. HPLC-MS: m/z: 572,3 (M+); Rt: 2,03 min.
Exemplo 4
Ácido (2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-fenilsulfanill-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido f2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-fenilsulfani[1-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (274 mg; 0,58 mmol) foi dissolvido em THF (15mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanol (100 mg; 0,48 mmol) e tributilfosfina (0,21mL; 0,87 mmol) foram adicionados seguido por 1,1'-(Azodi-carbonil)dipiperidina (0,22 g; 0,87 mmol) foi dissolvida em THF (10 mL). Umamistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h, foi filtrada e foievaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por prep. HPLC (métodoA). Rendimento: 250 mg. HPLC-MS: m/z: 663,0 (M+H); Rt: 2,47 min.
Etapa B: éster de etila de ácido (2-cloro-4-f3-(4-cloro-feniletinil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (250 mg; 0,38 mmol)foi dissolvido em etanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (5 mL)foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h, foi acidificadacom ácido clorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A faseorgânica foi seca, foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep.(método A). Rendimento: 32 mg. HPLC-MS: m/z: 634,5 (M+); Rt: 2,21 min.
Exemplo 5
Ácido (2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilsulfanin-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {2-cloro-4-í3-(4-cloro-feniletinil)-5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidroxil-fenilsullfanil]-fenóxi}-acético (274 mg; 0,58 mmol) foi dissolvido em THF (15mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. 1-(metil-piperidin-4-il)-metanol (100 mg; 0,48 mmol) e tributilfosfina (0,21 mL;0,87 mmol) foram adicionados seguido por 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina(0,22 g; 0,87 mmol) foi dissolvida em THF (10 mL). Uma mistura de reaçãofoi agitada a temperatura ambiente por 5 h, foi filtrada e foi evaporada emvácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. (método B). Rendimen-to: 250 mg. HPLC-MS: m/z: 663,0 (M+H); Rt: 2,47 min.
Etapa B: ácido {2-cloro-4-f3-(4-cloro-feniletinil)-5-(1-metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilsulfanin-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (60 mg; 0,10 mmol) foi dis-solvido em etanol (7 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h, foi acidificada com áci-do clorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgâni-ca foi seca, foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (mé-todo B). Rendimento: 20 mg. HPLC-MS: m/z: 556,5 (M+); Rt: 2,10 min.
Exemplo 6
Ácido {2-metil-4-f3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (2-metil-4-f3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-Hidróxi-5-(3-fenil-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg; 0,46 mmol), 3-morfolin-4-il-propan-1-ol (101 mg; 0,69 mmol), tributilfosfina (0,28 mL; 1,39 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,35 g; 1,39 mmol) foram dissolvidos em THF (15mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Depoisda agitação por 1 h uma mistura de reação foi purificada por HPLC prep.(método A). Rendimento: 200 mg. HPLC-MS: m/z: 560,5 (M+H); Rt: 2,07min.
Etapa B: ácido l2-metil-4-f3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-fenilsulfanilHenóxil-acético
Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (200 mg; 0,36 mmol) foi dissol-vido em etanol (20 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicio-nado. Uma misturá de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 150 mg. HPLC-MS: m/z:532,1 (M+); Rt: 1,87 min.
Exemplo 7
Ácido {4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metií-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa Α: éster de etila de ácido {4-í3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Ester de etila de ácido {4-[3-Hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg; 0,45 mmol), álcool 4-fluorobenzílico (85,7 mg; 0,68 mmol), tributilfosfina (0,27 ml_; 1,36 mmols) e1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,34 g; 1,36 mmols) foram dissolvidas emTHF (15 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Depois da agitação por 1 h uma mistura de reação foi purificada por H-PLC prep. (método A). Rendimento: 200 mg. HPLC-MS: m/z: 550,3 (M+H);Rt: 2,00 min.
Etapa B: ácido (4-f3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil-sulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 86</formula>
Éster de etila de ácido {4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg; 0,36 mmol) foi dis-solvido em etanol (20 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 170 mg. HPLC-MS: m/z:522,1 (M+); Rt: 1,77 min.
Exemplo 8
Ácido l4-í3-cicloexilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-f3-cicloexilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg; 0,45 mmol), cicloexilmetanol(77,6 mg; 0,68 mmol), tributilfosfina (0,27 mL; 1,36 mmols) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,34 g; 1,36 mmol) foram dissolvidas em THF (15mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Depoisda agitação por 1 h uma mistura de reação foi purificada por HPLC prep.(método A). Rendimento: 200 mg. HPLC-MS: m/z: 538,1 (M+H); Rt: 2,24 min.
Etapa B: ácido (4-[3-cicloexilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil-sulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg; 0,37 mmol) foi dis-solvido em etanol (j20 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 180 mg. HPLC-MS: m/z:510,1 (M+); Rt: 1,98 min.
Exemplo 9
Ácido (4-f3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (250 mg; 0,57 mmol), 2-metil-propan-1-ol(0,078 mL; 0,85 mmol) e tributilfosfina (0,31 ml_; 1,25 mmol) foram dissolvi-dos em THF (15 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera denitrogênio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,31 g; 1,25 mmol) foi dissolvidaem THF (10 mL) e foi adicionada a uma mistura de reação. Depois da agita-ção por 16 h uma mistura de reação foi evaporada até a secura e foi purifi-cada por HPLC prep. (método B). Rendimento: 200 mg. HPLC-MS: m/z:498,1 (M+); Rt: 2,03 min
Etapa B: ácido (4-r3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (140 mg; 0,28 mmol) foi dissolvidoem etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácido clorídri-co aquoso a 1 .N1 e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secae foi evaporada até a secura. Rendimento: 130 mg. HPLC-MS: m/z: 470,0(M+); Rt: 1,76 min. δΗ(400 MHz; CDCI3) 1,00 (d, 6H), 1,98-2,09 (m, 1 h), 2,27(s, 3H), 3,13-3,29 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,92-4,09 (m,4H), 4,12 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,55 (m, 1 h), 6,71-6,75 (m, 2H), 6,79 (m, 1h), 7,25-7,29 (m, 1 h), 7,30 (m, 1 h).
Exemplo 10
Ácido (4-[3-(4-cloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético
<formula>formula see original document page 89</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {4-r3-(4-cloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido 4-[3-hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (250 mg; 0,57 mmol), 4-(cloro-fenil)-metanol (0,12 mg; 0,85 mmol) e tributilfosfina (0,31 mL; 1,25 mmol) foramdissolvidos em THF (15 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,31 g; 1,25 mmol) foi dis-solvida em THF (10 mL) e foi adicionada a uma mistura de reação. Depoisda agitação por 16 h uma mistura de reação foi evaporada até a secura e foipurificada por HPLC prep. (método B). Rendimento: 200 mg. HPLC-MS: m/z:566,1 (M+); Rt: 2,13 min.
Etapa B: ácido {4-f3-(4-cloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil-sulfanil]-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-(4-cloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulf(anil]-2-metil-fenóxi}-acético (140 mg; 0,28 mmol) foi dis-solvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 180 mg. HPLC-MS: m/z:538,0 (M+); Rt: 1,84 min. δΗ(400 MHz; CDCI3) 2,27 (s, 3H), 3,15-3,30 (m,2H), 3,45 (d, 2H), 3,99-4,06 (m, 2H), 4,13-4,22 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 4,96 (s,2H), 6,57-6,60 (m, 1 h), 6,74 (d, 1 h), 6,76-6,81 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 4H),7,32-7,36 (m, 2H).
Exemplo 11Ácido (2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 90</formula>
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (50 mg; 0,11 mmol) foi dissolvido em etanol (6mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 ml_) foi adicionado. Uma misturade reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e foi evapora-da até a secura e foi purificada por HPLC prep. (método B). Rendimento: 36mg. HPLC-MS: m/z: 445,1 (M+); Rt: 2,44 min.
Exemplo 12
Ácido (4-r3-but-2-inilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {4-[3-but-2-inilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido 4-[3-hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (250 mg; 0,57 mmol), 2-butin-1-ol (0,064mL; 0,85 mmol) e tributilfosfina (0,31 mL; 1,25 mmol) foram dissolvidos emTHF (15 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogê-nio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,31 g; 1,25 mmol) foi dissolvida emTHF (10 mL) e foi adicionada a uma mistura de reação. Depois da agitaçãopor 16 h uma mistura de reação foi evaporada até a secura e foi purificadapor HPLC prep. (método B). Rendimento: 150 mg. HPLC-MS: m/z: 494,0(M+); Rt: 1,87 min.
Etapa B: ácido (4-r3-but-2-inilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-but-2-inilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (150 mg; 0,30 mmol) foi dissolvidoem etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácido clorídri-co aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secae foi evaporada até a secura. Rendimento: 140 mg. HPLC-MS: m/z: 466,0(M+); Rt: 1,60 min.
Exemplo 13
Ácido (2-metil-4-f3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanin-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (2-metil-4-r3-(2-morfolin-4-il-et6xi)-5-feniletinil-fenilsulfanin-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido [4-(3-hidróxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (200 mg; 0,48 mmol), 2-morfolin-4-il-etanol (0,22 g; 0,67mmol) e tributilfosfina (0,24 mL; 0,96 mmol) foram dissolvidos em THF (15mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogênio. 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,24 g; 0,96 mmol) foi dissolvida em THF (10mL) e foi adicionada a uma mistura de reação. Depois da agitação por 16 huma mistura de reação foi evaporada até a secura e foi purificada por croma-tografia instantânea (acetato de etila: heptano (1:3 -> 1:9). Rendimento: 150mg. HPLC-MS: m/z: 532,6 (M+H); Rt: 2,07 min.
Etapa B: ácido f2-metil-4-r3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanin-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (150 mg; 0,30 mmol) foi dissolvido emetanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácido clorídri-co aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secae foi evaporada até a secura. Rendimento: 140 mg. HPLC-MS: m/z: 504,1(M+); Rt: 1,80 min.
Exemplo 14
Ácido (2-cloro-4-f3-(3-metóxi-prop-1-inil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil-sulfanill-fenóxil-acético
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {2-cloro-4-f3-(3-metóxi-prop-1-inil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanin-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-2-cloro-fenóxi}-acético (0,2 g; 0,37 mmol), 3-metóxi-propina(0,10 g; 1,47 mmols), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (ll)(21 mg; 0,029mmol) e iodeto de cobre (4,2 mg; 0,022 mmol) foram dissolvidos em umamistura de trietilamina (2 mL) e DMF (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Uma mistura de reação foi reagida em um forno de microonda a 150°Cpor 1 h. Uma mistura de reação foi evaporada até a secura e foi extraídacom acetato de etila a partir de uma solução de 5% de ácido cítrico aquosa.O produto bruto foi seco, foi evaporado até a secura e foi purificado por H-PLC preparativa (método B). Rendimento: 160 mg. HPLC-MS: m/z: 534,1(M+); Rt: 1,79 min.Etapa Β: ácido (2-cloro-4-r3-(3-metóxi-prop-1-inil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanill-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(3-metóxi-prop-1-inil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (150 mg; 0,30 mmol) foidissolvido em etanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 ml_) foiadicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi seca e foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prepa-rativa (método B). Rendimento: 50 mg. HPLC-MS: m/z: 506,0 (M+); Rt: 1,56min. 6h(400 MHz; CDCI3) 2,06-2,15 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,15-3,23 (m,2H), 3,45 (s, 3H), 3,56 (d, 2H), 3,78(t, 2H), 3,95-4,03 (m, 4H), 4,30 (s, 2H),4,89 (s, 2H), 5,91-5,94(m, 1 h), 6,63-6,66 (m, 1 h), 6,93 (d, 1 h), 7,01-7,03(m, 1 h), 7,40 (dd, 1 h), 7,58 (d, 1 h).
Exemplo 15
Ácido (2-cloro-4-f3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-pent-1-inil-fenilsulfanin-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa A: éster de étila de ácido (2-cloro-4-r3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-pent-1-inil-fenilsulfanill-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-bromo-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-2-cloro-fenóxi}-acético (0,2 g; 0,37 mmol), 1-pentina (0,10 g;1,47 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (21 mg; 0,029 mmol) eiodeto de cobre (4,2 mg; 0,022 mmol) foram dissolvidos em uma mistura detrietilamina (2 mL) e DMF (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mis-tura de reação foi reagida em um forno de microonda a 150 0C por 1 h. Umamistura de reação foi evaporada até a secura e foi extraída com acetato deetila de uma solução 5% de ácido cítrico aquoso. O produto bruto foi seco,foi evaporado até a secura e foi purificada por HPLC preparativa (método B).Rendimento: 120 mg. HPLC-MS: m/z: 532,0 (M+); Rt: 2,02 min.
Etapa B: ácido (2-cloro-4-r3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-pent-1-inil-fenilsulfanill-fenóxij-acético
Éster de etila de ácido {2-cloro-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-pent-1-inil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (150 mg; 0,30 mmol) foi dissolvido emetanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácido clorídri-co aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secae foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC preparativa (métodoB). Rendimento: 70 mg. HPLC-MS: m/z: 504,1 (M+); Rt: 1,81 min.
Exemplo 16
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzil-sulfanill-fenoxij-acético
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanin-fenóxi)-acético
Ester de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg; 0,45 mmol), 3-morfolin-4-il-propan-1-ol (97,6 mg; 0,67 mmol), tributilfosfina (0,27 mg; 1,34 mmols) e1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina (0,34 g; 1,34 mmols) foram dissolvidos emTHF (20 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h e foi purificada por HPLCprep. (método A). Rendimento: 200 mg. HPLC-MS: m/z: 574,3 (M+H); Rt:2,07 min.
Etapa B: ácido (2-metil-4-í3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanill-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-fenóxi}-acético (150 mg; 0,30 mmol) foi dis-solvido em etanol (20 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 ml_) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 190 mg. HPLC-MS: m/z:546,1 (M+); Rt: 1,85 min.
Exemplo 17
Ácido (4-r3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1inil)-benzilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético
<formula>formula see original document page 95</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido f4-r3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1inil)-benzilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (250 mg; 0,55 mmol), 1 -f lúor-4-methoximetil-benzeno (103,8 mg; 0,82 mmol), tributilfosfina (0,33 mg; 1,65mmols) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,414 g; 1,65 mmols) foram dissol-vidos em THF (15 mL) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera denitrogênio. Uma mistura de reação foi agitada por 16h e foi purificada porHPLC prep. (método A). Rendimento: 160 tng. HPLC-MS: m/z: 564,1 (M+H);Rt: 1,99 min.
Etapa B: ácido (4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1inil)-benzil-sulfanill-2-metil-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (150 mg; 0,30 mmol) foi dis-solvido em etanol (20 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 1 h, foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N, e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 190 mg. HPLC-MS: m/z:536,1 (M+); Rt: 1,76 min.
Exemplo 18
Ácido |2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-etóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanil1-fenóxil-acético
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {2-metil-4-í3-(3-morfolin-4-il-etóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanin-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-hidróxi-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (250 mg; 0,56 mmol), 3-morfolin-4-il-propan-1-ol (110,1 mg; 0,84 mmol), tributilfosfina (0,34 mL; 1,68 mmols) e1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,42 g; 1,68 mmols) foram dissolvidos emTHF (15 ml_) em um frasco de reação seco sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Depois da agitação por 2 h uma mistura de reação foi purificada por H-PLC prep. (método A). Rendimento: 50 mg. HPLC-MS: m/z: 560,2 (M+H); Rt:2,03 min.
Etapa B: ácido l2-metil-4-f3-(3-morfolin-4-il-etóxi)-5-(3-fenil-prop-1-iniD-benzilsulfanin-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-etóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-fenóxi}-acético (50 mg; 0,09 mmol) foi dissol-vido em etanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (2 mL) foi adicio-nado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h, foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foiseca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 45 mg. HPLC-MS: m/z:532,1 (M+); Rt: 1,79 min.
Exemplo 19
Ácido (4-[3-cicloexilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxij-acético
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-í3-cicloexilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acetico
Acetato de etila ácido [4-(3-bromo-5-cicloexilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metiNfenóxi]-acético (0,1 g; 0,203 mmol), 1-Etinil-4-metanossulfonil-benzeno (0,109 g; 0,61 mmol),cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (11,4mg; 0,016 mmol) e iodeto de cobre (2,3 mg; 0,06 mmol) foram dissolvidosem uma mistura de trietilamina (2 ml_) e DMF (2 mL) sob uma atmosfera denitrogênio. Uma mistura de reação foi reagida em um forno de microonda a120°C por 1 h. Água e diclorometano foram adicionados a uma mistura dereação e as fases foram separadas e foram lavadas com água. A fase orgâ-nica foi seca e foi èvaporada até a secura. O produto bruto foi purificado porprep. HPLC (método A). Rendimento: 90 mg. HPLC-MS: m/z: 593,5 (M+H)+;Rt: 3,04 min.
Etapa B: ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenil-sulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (120 mg; 0,202 mmol) foi dis-solvido em etanol (50 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (2 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 30 min, foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com diclorometano. A fase orgâ-nica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 90 mg. HPLC-MS:m/z: 565,3 (M+H)+; Rt: 2,81 min.
Exemplo 20
Ácido {4-í3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-r3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético
acetato de etila de ácido [4-(3-Bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (0,24 g; 0,50 mmol), 1-Etinil-4-metanossulfonil-benzeno (0,271 g; 1,5 mmol), cloreto debis(trifenilfosfina)paládio (II) (28,11 mg; 0,04 mmol) e iodeto de cobre (5,7mg; 0,03 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de trietilamina (5 mL) eDMF (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foireagida em um forno de microonda a 120°C por 1 h. Água e diclorometanoforam adicionados a uma mistura de reação e as fases foram separadas eforam lavadas água. A fase orgânica foi seca e foi evaporada até a secura.O produto bruto foi purificado por prep. HPLC (método A). Rendimento: 180mg. HPLC-MS: m/z: 579,4 (M+H)+; Rt: 3,00 min.
Etapa B: ácido (4-r3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenil-sulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (120 mg; 0,202mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (2mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 30 min, foi acidifi-cada com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com diclorometano. Afase orgânica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 100 mg.HPLC-MS: m/z: 551,5 (M+H)+; Rt: 2,69 min.
Exemplo 21
ácido (4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi]-acético
Etapa A: éster de etila de ácido (4-r3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado como descrito para éster deetila de ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foi purificado por prep.HPLC (método B). Rendimento: 52%. HPLC-MS: m/z: 552,7 (M)+; Rt: 2,88min.
Etapa B: ácido {4-f3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (190 mg; 0,34 mmol) foi dissol-vido em etanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicio-nado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (méto-do B). Rendimento: 110 mg (61%). HPLC-MS: m/z: 525,1 (M+H)+; Rt: 2,55min.
Exemplo 22
ácido {4-r3-f2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-r3-r2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado como descrito para éster deetila de ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foi purificado por prep.HPLC (método B). Rendimento: 64 %. HPLC-MS: m/z: 635,4 (M+H)+; Rt:2,92 min.
Etapa B: ácido {4-[3-f2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (190 mg; 0,30mmol) foi dissolvido em etanol (15 ml_), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca e foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLCprep. (método B). Rendimento: 160 mg (89%). HPLC-MS: m/z: 607,1(M+H)+; Rt: 2,82 min.
Exemplo 23
Ácido (4-[3-f2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-r3-r2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido (4-{3-bromo-5-[2-(4-cloro-fenil)-etóxiJ-fenilsulfanil}-2-metil-fenóxi)-acético (300 mg; 0,56 mmol), 4-prop-2-inil-morfolina (280,4 mg; 2,2 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (ll)(31,4mg; 0,045 mmol) e iodeto de cobre (6,4 mg; 0,034 mmol) foram dissolvidosem uma mistura de trietilamina (2 mL) e DMF (2 ml_) sob uma atmosfera denitrogênio. Uma mistura de reação foi reagida em um forno de microonda a110 0C por 1,5 h. Uma mistura de reação foi evaporada até a secura, e 5%de ácido cítrico aquoso (30 mL) e acetato de etila (30 mL) foi adicionado. Asduas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato deetila (30 mL). As fases orgânicas foram secas e foram evaporadas até a se-cura e foram purificadas por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 300mg; 92%. HPLC-MS: m/z: 580,7 (M+H)+; Rt: 2,16 min.
Etapa B: ácido (4-[3-í2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil-sulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-feniisulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (190 mg; 0,30 mmol) foidissolvido em etanol (25 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (5 mL) foiadicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi seca e foi evaporada até a secura, foi redissolvida em diclorome-tano e foi evaporada até a secura. Rendimento: 250 mg (87%). HPLC-MS:m/z: 552,8 (M+H)+; Rt: 1,90 min.
Exemplo 24
Ácido (4-[3-f2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxij-acético
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi1-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido (4-{3-bromo-5-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenilsulfanil}-2-metil-fenóxi)-acético (270 mg; 0,46 mmol), (4-etinil-fenil)-metanol (296 mg; 2,2 mmols), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (ll)(31,4mg; 0,045 mmol) e iodeto de cobre (6,4 mg; 0,034 mmol) foram dissolvidosem uma mistura de trietilamina (2 mL) e DMF (2 mL) sob uma atmosfera denitrogênio. Uma mistura de reação foi reagida em um forno de microonda a110 0C por 1,5 h. Uma mistura de reação foi evaporada até a secura, e 5%de ácido cítrico aquoso (30 mL) e acetato de etila (30 mL) foram adiciona-dos. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com aceta-to de etila (30 mL). As fases orgânicas foram secas e foram evaporadas atéa secura e foram purificadas por HPLC preparativa (método B). Rendimento:270 mg (83%). HPLC-MS: m/z: 587,1 (M+H)+; Rt: 2,96 min.
Etapa B: ácido (4-r3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxil-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi}-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (270 mg; 0,46mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca, foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLCprep. (método B). Rendimento: 218 mg (85%). HPLC-MS: m/z: 559,1(M+H)+; Rt: 2,61 min.
Exemplo 25
Ácido (4-[3-(2-etil-butóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 103</formula>
Etapa A: ester de etila de ácido (4-[3-(2-etil-butóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(2-etil-butóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg;0,42 mmol), (fenil acetileno (170 mg; 1,66 mmols) aplicando o procedimentodescrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 170 mg (82%).HPLC-MS: m/z: 502,9 (M)+; Rt: 3,32 min.
Etapa B: ácido (4-[3-(2-etil-butóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (270 mg; 0,46 mmol) foi dissolvido emetanol (10 ml_), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorí-drico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseca, foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (método B).Rendimento: 128 mg (80%). HPLC-MS: m/z: 475,1 (M+H)+; Rt: 3,06 min.
Exemplo 26
Ácido [4-(3-ciclopentilóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi1-acético<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido í4-(3-ciclopentilóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxil-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-bromo-5-ciclopentilóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (250 mg;0,54 mmol), (fenil acetileno (110 mg; 1,07 mmol) aplicando o procedimentodescrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 186 mg (70%).HPLC-MS: m/z: 487,1 (M+H)+; Rt: 3,17 min.
Etapa B: ácido [4-(3-ciclopentilóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi1-acético
Éster de etila de ácido {[4-(3-ciclopentilóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (270 mg; 0,46 mmol) foi dissolvido emetanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorí-drico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseca, foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (método B).
Rendimento: 120 mg (69%). HPLC-MS: m/z: 459,1 (M+H)+; Rt: 2,86 min.
Exemplo 27
Ácido (4-[3-(4-flúor-feniletinil)-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa Α: éster de etila de ácido {4-[3-(4-flúor-feniletinil)-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxij-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (335 mg; 0,59 mmol), 1-etinil-4-fluorobenzeno (142,3 mg; 1,19mmols) aplicando o procedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método
B). Rendimento: 140 mg (39%). HPLC-MS: m/z: 605,5 (M+H)+; Rt: 2,80 min.
Etapa B: ácido (4-r3-(4-flúor-feniletinil)-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenil-sulfanin-2-metil-fenóxi|-acético
éster de etila de ácido {4-[3-(4-flúor-feniletinil)-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (270 mg; 0,46mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca, foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLCprep. (método B). Rendimento: 113 mg (85%). HPLC-MS: m/z: 599,4(M+Na); Rt: 2,50 min.
Exemplo 28
Ácido f4-(3-ciclopentilmetóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido f4-(3-ciclopentilmetóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxil-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-bromo-5-ciclopentilóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (300 mg;0,63 mmol), fenilacetileno (191,7 mg; 1,88 mmols) aplicando o procedimentodescrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 200 mg (64%).HPLC-MS: m/z: 500,8 (M)+; Rt: 3,30 min.
Etapa B: ácido [4-(3-ciclopentilmetóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {[4-(3-ciclopentilmetóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (200 mg; 0,40 mmol) foi dissolvido emTHF (2 mL), etanol (4 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 ml_) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 30 min. foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 146 mg (78%).HPLC-MS: m/z: 472,9 (M)+; Rt: 3,03 min.
Exemplo 29
Ácido (4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 107</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(2-cicloexil-etóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (300mg; 0,58 mmol), fenilacetileno (181,1 mg; 1,8 mmol) aplicando o procedi-mento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 110 mg (33%).HPLC-MS: m/z: 529,6 (M+H)+; Rt: 3,38 min.
Etapa B: ácido (4-f3-(2-cicloexil-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxil-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (110 mg; 0,208 mmol) foi dissolvido emTHF (2 mL), etanol (4 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 30 min. foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 105 mg. HPLC-
MS: m/z: 500,1 (M)+; Rt: 3,20 min.
Exemplo 30
Ácido (4-f3-(2-etil-butóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-í3-(2-etil-butóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do 4-(3-Bromo-5-ciclopentilóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (200 mg;0,42 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (156,0 mg; 1,26 mmol) aplicando o pro-cedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produtobruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 210 mg(95%). HPLC-MS: m/z: 526,2 (M+H)+; Rt: 2,23 min
Etapa B: ácido (4-[3-(2-etil-butóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (210 mg; 0,40 mmol) foi dissolvidoem etanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorí-drico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseca e foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (métodoB). Rendimento: 144 mg (73%). HPLC-MS: m/z: 498,2 (M+H)+; Rt: 1,97 min.
Exemplo 31
Ácido (4-[3-ciclopentilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 109</formula>
Étapa Α: éster de etila de ácido {4-[3-ciclopentilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-Bromo-5-ciclopentilóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (250 mg;0,54 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (134,48 mg; 1,07 mmols) aplicando oprocedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 210mg (95%). HPLC-MS: m/z: 510,2 (M+H)+; Rt: 2,03 min
Etapa B: ácido (4-f3-ciclopentilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-ciclopentilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (160 mg; 0,31 mmol) foi dissolvidoem etanol (10 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorí-drico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseca e foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (método
B). Rendimento: 105 mg (70%). HPLC-MS: m/z: 482,2 (M+H)+; Rt: 1,77 min.
Exemplo 32
Ácido (4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(2-cicloexil-etóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (300mg; 0,59 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (222,0 mg; 1,77 mmols) aplicando oprocedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 200mg (30%). HPLC-MS: m/z: 551,8 (M)+; Rt: 2,35 min
Etapa B: ácido (4-r3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil-sulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (200 mg; 0,36 mmol) foi dis-solvido em THF (2 mL) e etanol (4 ml_), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 30 min. foi acidifi-cada com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 107 mg(57%). HPLC-MS: m/z: 523,9 (M)+; Rt: 2,06 min.
Exemplo 33
Ácido (4-r3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 111</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-í3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-ciclopentilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (260mg; 0,54 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (203,6 mg; 1,63 mmols) aplicando oprocedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 80mg (28%). HPLC-MS: m/z: 523,9 (M)+; Rt: 2,19 min
Etapa B: ácido (4-f3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil-sulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (80 mg; 0,15 mmol) foi dissol-vido em THF (2 mL) e etanol (4 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 30 min. foi acidifi-cada com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 43 mg(57%). HPLC-MS: m/z: 495,8 (M)+; Rt: 1,92 min.
Exemplo 34
(4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 112</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxil-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-Hidróxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-met^acético (350 mg; 0,77 mmol), cicloexilmetanol (131,6 mg; 1,15 mmol), tributil-fosfina (0,465 mg; 2,31 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,581 g;2,31 mmol) foram dissolvidos em THF (50 ml_) em um frasco de reação secosob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foi agitada por 16he foi purificada por cromatografia de coluna; acetato de etila: heptano (5:1).
Rendimento: 120 mg. HPLC-MS: m/z: 552,1 (M+H)+; Rt: 2,19 min.
Etapa B: {4-í3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (120 mg; 0,22 mmol) foi dis-solvido em THF (2 ml_) e etanol (8 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (2mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 110 mg(90%). HPLC-MS: m/z: 524,2 (M+H)+; Rt: 1,97 min.
Exemplo 35
Ácido (4-í3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanin-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa Α: éster de etila de ácido (4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-bromo-5-isobutóxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (300 mg;0,64 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (221 mg; 2,6 mmol) aplicando o proce-dimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto brutofoi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 140 mg (44%).HPLC-MS: m/z: 511,9 (M)+; Rt: 2,00 min.
Etapa B: ácido (4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Éster de etila de ácido {{4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (140 mg; 0,27 mmol) foi dissolvidoem etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorí-drico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseca e foi evaporada até a secura, foi redissolvida em diclorometano e foievaporada até a secura. Rendimento: 113 mg (86%). HPLC-MS: m/z: 484,9(M+H)+; Temperatura ambiente: 1,70 min. δ (400 MHz; CDCI3) 1,03 (d, 6H),2,04-2,12 (m, 1 h), 2,24 (S, 3H), 2,90-3,30 (m, 2H), 3,40-3,70 (m, 2H), 3,71(d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,95-4,05 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,14 (m, 1h), 6,53 (d, 1 h), 6,77(dd, 1 h), 6,81 (m, 1 h), 6,89 (m, 1 h), 7,23 (d, 1 h).
Exemplo 36
Ácido f4-(3-isobutóxi-5-feniletinil-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido f4-(3-isobutóxi-5-feniletinil-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxil-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-bromo-5-isobutóxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (300 mg;0,64 mmol) e fenilacetileno (262 mg; 2,6 mmols) aplicando o procedimentodescrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foipurificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 130 mg (45%).
HPLC-MS: m/z: 489,1 (M+H)+; Rt: 3,01 min
Etapa B: ácido r4-(3-isobutóxi-5-feniletinil-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi1-acético
Éster de etila de ácido [4-(3-isobutóxi-5-feniletinil-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (130 mg; 0,27 mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL),-e tTidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado. Uma mistura dereação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1 Ne foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca e foi evaporadaaté a secura, foi redissolvida em diclorometano e foi evaporada até a secura.
Rendimento: 120 mg (97%). HPLC-MS: m/z: 461,7 (M+H)+; Rt: 2,82 min.
Exemplo 37
Ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-benzilsulfanill-2-metil-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 115</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido f(4-r3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-benzilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-bromo-5-isobutóxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (300 mg;0,64 mmol) e 1-Etinil-4-metanossulfonil-benzeno (347,0 mg; 1,93 mmols)aplicando o procedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método A).Rendimento: 260 mg (72%). HPLC-MS: m/z: 567,6 (M+H)+; Rt: 2,77 min
Etapa B: ácido {4-f3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-benzilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético.
Éster de etila de ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (130 mg; 0,27 mmol) foi dis-solvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adi-cionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com áci-do clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgâni-ca foi seca e foi evaporada até a secura, redissolved em diclorometano eevaporated até a secura. Rendimento: 230 mg (%). HPLC-MS: m/z: 539,5(M+H)+; Rt: 2,49 min.
Exemplo 38
Ácido (4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 116</formula>
Etapa Α: éster de etila de ácido (4-í3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxiacético (250 mg; 0,46 mmol) e 1-Etinil-4-metanossulfonil-benzeno (249,2 mg;1,38 mmol) aplicando o procedimento descrito para éster de etila de ácido{4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método
B). Rendimento: 168 mg (57%). HPLC-MS: m/z: 642,1 (M+H)+; Rt: 2,75 min
Etapa B: ácido {4-f3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanin-2-metil-tenóxi)-acético.
Éster de etila de ácido {{4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (168 mg; 0,26mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila, foiseca e foi evaporada até a secura. A fase orgânica foi purificada por HPLCpreparativa (método B). Rendimento: 120 mg (75%). HPLC-MS: m/z: 614,1(M+H)+; Rt: 2,45 min.
Exemplo 39
Ácido (4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-f3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-Bromo-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (250 mg; 0,46 mmol) e 1-Etinil-4-metanossulfonil-benzeno (249,2 mg;1,38 mmol) aplicando o procedimento descrito para éster de etila de ácido{4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metilfenóxi}-acético. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (métodoB). Rendimento: 197 mg (67%). HPLC-MS: m/z: 642,4 (M+H)+; Temperaturaambiente: 2,73 min
Etapa B: ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético.
Éster de etila de ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (197 mg; 0,31mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila, foiseca e foi purificada até a secura. A fase orgânica foi purificada por HPLCpreparativa (método B). Rendimento: 150 mg (80%). HPLC-MS: m/z: 614,4(M+H)+; Temperatura ambiente: 2,42 min.
Exemplo 40Ácido (2-metil-443-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxiHenilsulfanin-fenóxil-acético
<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóacético (250 mg; 0,46 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (173,09 mg; 1,38mmol) aplicando o procedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (métodoB). Rendimento: 262 mg (97%). HPLC-MS: m/z: 587,5 (M+H)+; Rt: 2,03 min
Etapa B: ácido (2-metil-4-f3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético.
Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (262 mg; 0,45mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila, foiseca e foi purificada até a secura. A fase orgânica foi purificada por HPLCpreparativa (método B). Rendimento: 178 mg (72%). HPLC-MS: m/z: 559,5(M+H)+; Temperatura ambiente: 1,78 min.
Exemplo 41
Ácido (2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanin-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}acético (250 mg; 0,46 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (173,09 mg; 1,38mmol) aplicando o procedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (métodoB). Rendimento: 270 mg (100%). HPLC-MS: m/z: 587,5 (M+H)+; Rt: 2,03 min
Etapa B: ácido (2-metil-4-f3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanin-fenóxi)-acético.
Éster de etila de ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (262 mg; 0,45mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3mL) foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidifica-da com ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila, foiseca e foi purificada até a secura. A fase orgânica foi purificada por HPLCpreparativa (método B). Rendimento: 174 mg (68%). HPLC-MS: m/z: 559,5(M+H)+; Rt: 1,81 min.
Exemplo 42
Ácido (2-metil-4-f3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanin-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido(2-metil-4-r3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanilHenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético(230 mg; 0,43 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (159,5 mg; 1,28 mmol) apli-cando o procedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. Oproduto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método A). Rendimento:160 mg. HPLC-MS: m/z: 586,5 (M+H)+; Rt: 2,18 min
Etapa B: ácido (2-metil-4-r3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético.
Éster de etila de ácido{2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (160 mg; 0,27 mmol) foidissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foiadicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila, foi seca efoi purificada até a secura. A fase orgânica foi purificada por HPLC prepara-tiva (método B). Rendimento: 128 mg (84%). HPLC-MS: m/z: 558,4 (M+H)+;Temperatura ambiente: 1,91 min. δΗ(400 MHz; CDCI3) 2,26 (s, 3H), 3,05-3,55 (m, 4H), 3,91-4,04 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,71-6,78 (m, 3H),6,81-6,84 (m, 1 h), 7,11-7,16 (m, 1 h), 7,19-7,23 (m, 1 h), 7,27-7,33 (m, 2H),7,37-7,41 (m, 1 h), 7,43-7,49 (m, 1 h).
Exemplo 43
Ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-qcetico
<formula>formula see original document page 121</formula>
Etapa A: éster de etila de ácido (4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético(230 mg; 0,43 mmol) e 1-Etinil-4-metanossulfonil-benzeno (229,7 mg; 1,28mmol) aplicando o procedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (métodoA). Rendimento: 140 mg. HPLC-MS: m/z: 641,5 (M+H)+; Rt: 2,89 min
Etapa B: ácido (4-F3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético.
Éster de etila de ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (140 mg; 0,22 mmol)foi dissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL)foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificadacom ácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila, foi se-ca e foi purificada até a secura. A fase orgânica foi purificada por HPLC pre-parativa (método B). Rendimento: 100 mg (75%). HPLC-MS: m/z: 635,1(M+Na); Rt: 2,62 min.
Exemplo 44
Ácido {2-metil-4-r3-feniletinil-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanin-fenóxil-acético<formula>formula see original document page 122</formula>
Etapa A: éster de etila do ácido {2-metil-4-r3-feniletinil-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil1-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do {4-[3-bromo-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético(300 mg; 0,55 mmol) e fenilacetileno (113 mg; 1,11 mmol) aplicando o pro-cedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produtobruto foi purificado por HPLC preparativa (método A). Rendimento: 150 mg.HPLC-MS: m/z: 564,5 (M+H)+; Rt: 3,00 min
Etapa B: ácido {2-metil-4-r3-feniletinil-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanifl-fenóxi)-acético.
Éster de etila do ácido {2-metil-4-[3-feniletinil-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético (150 mg; 0,266 mmol) foi dissolvi-do em THF (2 mL) e etanol (4 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL)foi adicionado. Uma mistura de reação foi agitada por Vz h. foi acidificadacom 5% de ácido cítrico aquoso e foi extraída com acetato de etila, foi secae foi purificada até a secura. Rendimento: 100 mg (75%). HPLC-MS: m/z:535,7 (M)+; Rt: 2,78 min.
Exemplo 45
Ácido (4-[3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa A: ácido ester etílico do ácido (4-í3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-Bromo-5-ciclopropilmetóxi-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (200mg; 0,43 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (161 mg; 1,3 mmol) aplicando oprocedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 173mg; 79%. HPLC-MS: m/z: 510,1 (M)+; Rt: 1,9 min.
Etapa B: ácido {4-[3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanill-2-metil-fenóxi)-acético
Ácido éster etílico do ácido {4-[3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (173 mg; 0,34 mmol) foidissolvido em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foiadicionado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada comácido clorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi seca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 107 mg; 66%.HPLC-MS: m/z: 482,0 (M+H)+; Rt: 1,62 min.
Exemplo 46
Ácido {4-[3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 124</formula>
Etapa A: Ester de etila do ácido (4-f3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-Bromo-5-ciclopropilmetóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético (250mg; 0,55 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (208 mg; 1,7 mmol) aplicando oprocedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 205mg; 75%. HPLC-MS: m/z: 496,1 (M+H)+; Rt: 2,04 min.
Etapa B: Ácido (4-f3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2-metil-fenóxi)-acético
Ester de etila do ácido {4-[3-ciclopropilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (205 mg; 0,41 mmol) foi dissolvido emetanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado.
Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorí-drico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseca e foi evaporada até a secura. Rendimento: 160 mg; 83%. HPLC-MS:m/z: 468,1 (M+H)+; Rt: 1,78 min.
Exemplo 47
Ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2,5-dimetil-fenóxi}-acético<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa A: Ester de etila do ácido (4-f3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanill-2.5-dimetil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de etila de áci-do [4-(3-Bromo-5-isobutóxi-fenilsulfanil)-2,5-dimetil-fenóxi]-acético (400 mg;0,86 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (321,3 mg; 2,6 mmol) aplicando o pro-cedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produtobruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 350 mg;80%. HPLC-MS: m/z: 512,2 (M+H)+; Rt: 2,09 min.
Etapa B: Ácido (4-f3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanin-2.5-dimetil-fenóxil-acético
Éster de etila do ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2,5-dimetil-fenóxi}-acético (350 mg; 0,68 mmol) foi dissolvi-do em etanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicio-nado. Uma mistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácidoclorídrico aquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânicafoi seca e foi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (méto-do B). Rendimento: 250 mg; 76%. HPLC-MS: m/z: 484,6 (M+H)+; Rt: 1,87 min.
Exemplo 48
Ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenóxi1-2-metil-fenóxi)-acético<formula>formula see original document page 126</formula>
Etapa A: Éster de etila do ácido (4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenóxi1-2-metil-fenóxi)-acético
O produto do título foi preparado a partir de éster de ètila de áci-do [4-(3-Bromo-5-isobutóxi-fenilsulfanil)-2,5-dimetil-fenóxi]-acético (300 mg;0,71 mmol) e 4-prop-2-inil-morfolina (266,1 mg; 2,1 mmol) aplicando o pro-cedimento descrito para éster de etila de ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. O produtobruto foi purificado por HPLC preparativa (método B). Rendimento: 260 mg;79%. HPLC-MS: m/z: 468,7 (M+H)+; Rt: 1,94 min
Etapa B: Ácido (4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenóxi1-2-metil-fenóxij-acético
Éster de etila do ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenóxi]-2-metil-fenóxi}-acético (260 mg; 0,56 mmol) foi dissolvido em e-tanol (15 mL), e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (3 mL) foi adicionado. Umamistura de reação foi agitada por 16 h. foi acidificada com ácido clorídricoaquoso a 1 N e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca efoi evaporada até a secura e foi purificada por HPLC prep. (método B). Ren-dimento: 180 mg; 72%. HPLC-MS: m/z: 454,6 (M+H)+; Rt: 1,77 min. δΗ(400MHz; CDCI3) 1,01 (d, 6H), 2,02-2,10 (m, 1 h), 2,28 (s, 3H), 3,10-3,55 (m, 4H),3,68 (d, 2H), 3,93-4,07 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,47 (m, 1 h),6,57-6,59 (m, 1 h), 6,66-6,69 (m, 1 h), 6,71 (d, 1 h), 6,79 (dd, 1 h), 6,86 (d, 1h).
Métodos farmacológicos
Atividade de ativação de PPAR-δ in vitro
O ensaio de transativação transitório de PPAR X é baseado natransfecção transitória em células de HEK293 humanas de dois plasmídiosque codificam uma proteína de teste quimérica e uma proteína repórter res-pectivamente. A proteína de teste químerica é uma fusão de um domínio deligação de DNA (DBD) do fator de transcrição de GAL4 de levedura ao do-mínio de ligação de Iigante (LBD) das proteínas de PPAR de ser humano. Aporção de PPAR-LBD contida além da cavidade de ligação de Iigante tam-bém o domínio de ativação nativo (função de ativação 2 = AF2) perminto quea proteína de fusão funcione como um fator de trnascrição dependente deligante de PPAR. O GAL4 DBD dirigirá a proteína quimérica para se ligarapenas a aumentadores de Gal4 (dos quais nada existia em células deHEK293). O plasmídio repórter continha um aumentador de Gal4 que dirigea expressão de proteína de Iuciferase de vaga-lume. Depois da transfecção,células de HEK293 expressaram proteína de fusão de GAL4-DBD-PPAR-LBD. A proteína de fusão, por sua vez, se ligará ao aumentador de Gal4 quecontrola expressão de luciferase, e não faz nada na ausência de ligante. Naadição às células de uma proteína de luciferase de ligante de PPAR produzi-rão em quantidades que correspondem à tivação da proteína de PPAR. Aquantidade de proteína de luciferase é medida por emissão de luz depois daadição do substrato apropriado.
Transfecção e cultura de células
Células de HEK293 foram desenvolvidas em DMEM + 10% deFCS. Células foram semeadas em placas de 96 cavidades no dia antes datransfecção para dar uma confluência de 50-80% de uma transfecção. Umtotal de 0,8 μg de DNA contendo 0,64 μg de ρΜ1α/γίΒϋ, 0,1 μg depCMVpGal, 0,08 μg de pGL2(Gal4)5 e 0,02 μg de pADVANTAGE foi tranfec-tado por cavidade usando-se reagente de transfecção de FuGene de acordocom as instruções dos fabricantes (Roche). Células foram deixadas expres-sar proteína por 48 h seguido por adição do composto.
Plasmídios: PPAR-δ de ser humano foi obtido por ampliação dePCR usando-se cDNA sintetizado por transcrição reversa de mRNA de fíga-do, tecido adiposo e placenta de ser humano respectivamente. cDNAs am-pliados foram clonados em pCR2,1 e foram seqüenciados. O domínio deligação de Iigante (LBD) de cada isoforma de PPAR foi gerada por PCR(PPARÔ: aa 128 - C-terminal) e foi fundida ao domínio de ligação de DNA(DBD) do fator de transcrição de levedura GAL4 por subclonagem de frag-mentos em quadro no vector pM1 (Sadowski e outros (1992), Gene 118,137) gerando os plasmídios pMIaLBD, pMI-yLBD e ρΜ1δ. Fusões resultan-tes foram verificadas por seqüenciação. O repórter foi construído por inser-ção de oligonucleotídeo que codifica cinco repetições da seqüência de reco-nhecimento de GAL4 (5 χ CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster e ou-tros (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) no promotor de pGL2 de vetor(Promega) gerando o plasmídio pGL2(GAL4)5j pCMVpGal foi adquirido daClontech e pADVANTAGE foi adquirido da Promega.
Ensaio de transativacão in vitro
Compostos: Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO eforam diluídos 1:1000 na adição às células. Compostos foram testados emquádruplo em concentrações que variam de 0,001 a 300 μΜ. Células foramtratadas com o composto por 24 h seguido por ensaio de luciferase. Cadacomposto foi testado em pelo menos duas experiências separadas.
Ensaio de luciferase: meio incluindo composto de teste foi aspi-rado e 100 μΙ de PBS incl. Mg++ e Ca++ a 1mM foram adicionados a cadacavidade. O ensaio luciferase foi realizado usando-se o kit de LucLite de a-cordo com as intruções do fabricante (Packard Instruments). Emissão de luzfoi quantificada por contagem emission em um Packard LumiCounter. Paramedir atividade de β-galactosidase 25 μΙ de sobrenadante de cada Iisado detransfecção foi transferido para uma nova microplaca. Ensaios de β-Galaetosidase foram realizados nas placas de microcavidade usando-se umkit da Promega e leitura em um leitor Labsistemas Ascent Multiscan. Os da-dos de β-galactosidase foram usados para normalizar (eficácia de transfec-ção, crescimento celular etc.) os dados de luciferase.
Métodos estatístico
A atividade de um composto é calculada como indução dobradacomparada com uma amostra não tratada. Para cada composto a eficácia(atividade máxima) é dado como uma atividade relativa comparada comWy14,643 por PPARa, Rosiglitazona por PPARye Carbaciclin por PPARô. AEC50 é a concentração dando 50% de atividade máxima observada. Os va-lores de EC50 foram calculados via regressão não-linear usando-se Graph-Pad PRISM 3,02 (GraphPad Software, San Diego, Ca).
Embora a invenção tenha sido descrito e ilustrada com referên-cia a suas certas concretizações preferidas, aqueles versados na técnicaapreciarão que várias mudanças, modificações e substituições podem serfeitas ali sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção. Por e-xemplo, dosagens eficazes outras que não as dosagens preferidas comoindicadas aqui podem ser aplicáveis como uma conseqüência de variaçõesna responsividade do mamífero a ser tratado para doença(s) mediada(s) porPPAR-δ. Do mesmo modo, as respostas farmacológicas específicas podemvariar de acordo com e dependendo do composto ativo particular seleciona-do ou se existe veículos farmacêuticos presentes, bem como do tipo da for-mutação e do modo de administração empregado, e de tais variações oudiferenças esperadas nos rseultados são contemplados de acordo com osobjetivos e práticas da presente invenção. Correspondentemente, a inven-ção não deve ser Iimigada como pelas reivindicações anexas.
As características reveladas na descrição exposta acima e/ounas reivindicações podem tanto separadamente quanto em as qualquercombinação ser material para a realização da invenção em suas formas di-versas
Características preferidas da invenção:
1. Um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 129</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
X é selecionado de O, S, OCH2, e SCH2;X1 é O ou S;
R1 é selecionado de H, Ci-8 alquila, C2.8 alquenila, arila, heteroa-rila, C3-10 cicloalquila, e a heterociclila, em que cada grupo R1 está substituí-do com 0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1
R1b, O substituído com 0-1 R1b, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1b, -CN1NO2, C1-6 alquila substituída com 0-3 R1b, C2-6 alquenila substituída com 0-2R1b, C2.6 alquinila substituída com 0-2 R1b, arila substituída com 0-2 R1b, he-teroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, eheterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1c, O substituído com 0-1 R1c, halogênio, metanossulfonila, NH2 substituídocom 0-2 R1c, -CN, NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-3 R1c, C2.6 alquenilasubstituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituídacom 0-2 R1c, C3 -10 cicloalquila substituída com 0-2 R c, e um heterociclosubstituído com 0-2 R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1d, O substituído com 0-1 R1d, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1d, -CN,NO2, C1-6 alquila substituída com 0-2 R1d, C2.6 alquenila substituída com 0-2R1d, arila substituída com 0-2 R1d, heteroarila substituída com 0-2 R1d, C3-10cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído com 0-2R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R2 é selecionado de -C=C-R2a, -CH=CH-R2a, arila substituídacom 0-3 R2a, e heteroarila substituída com 0-3 R2a;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2b, O substituído com 0-1 R2b, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN,NO2, C1-6 alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituída com 0-2R2b1 arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila substituída com 0-2 R2b, C3--I0cicloalquila substituída com 0-2 R2b, e um heterociclo substituído com 0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2c, O substituído com 0-1 R2c, halogênio, metanossulfonila, NH2 substituídocom 0-2 R2c1 -CN, NO2, C1^ alquila substituída com 0-2 R2c, C2.6 alquenilasubstituída com 0-2 R2c1 arila substituída com 0-2 R2c1 heteroarila substituídacom 0-2 R2c, C31 o cicloalquila substituída com 0-2 R2c1 e um heterociclosubstituído com 0-2 R2c;
R201 em cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2d1 O substituído com 0-1 R2d, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2d1 -CN,NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2d, C2.6 alquenila substituída com 0-2R2d, arila substituída com 0-2 R2d, heteroarila substituída com 0-2 R2d1 C3-10cicloalquila substituída com 0-2 R2d, e um heterociclo substituído com 0-2 R2d
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R3 é selecionado de halogênio e C1-6 alquila substituída com 0-2 R3a;
R3a, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, S, halogênio,C(O)NH2, C(0)NH-Ci-4 alquila, e C(O)NCCv4 alquila)2;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(0)o-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1^alquila substituída com 0-2 R4d;
R4d, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4e;
R4e, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 O, halogênio,NH2, NH-C1.4 alquila, e N(C-i-4 alquila)2;
R401 em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4f;
R4f1 em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-Ci-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R5a1 em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H1 halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3.
2. Um composto da concretização 1, em que:
X e selecionado de O, S, OCH2, e SCH2;
XI é O ou S;
R1 é selecionado de H, C-|.8 alquila, C2.8 alquenila, arila, heteroa-rila de 5-10 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroá-tomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-io cicloalquila, e um heterociclo de3-8 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, em que cada grupo R1 está substituído com0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1b, SH substituído com 0-1 R1b, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1b, -CN, NO2, C1-6 alquila substituída com 0-3 R1bl C2-6 alquenila substituí-da com 0-2 R1b, C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b, arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, C3-io cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-3 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, S, O, halogênio, metanossulfonila, NH2substituído com 0-2 R1c, -CN, NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-3 R101 C2-ealquenila substituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarilade 5-10 membros substituída com 0-2 R1c e que consiste em átomos de car-bono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O1 N, e S(0)o-2, C3.10 cicloalqui-la substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos sele-cionados de O, N1 e S(0)o-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1d, SH substituído com 0-1 R1d, S1 O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1d, -CN, NO2, C1^alquila substituída com 0-2 R1d, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1d, arila substituída com 0-2 R1d, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N1 e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R1d, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R1d e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(0)o-2í
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, C1^alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R2 é selecionado de -CnC-R2a, -CH=CH-R2a substituído com 0-2R2a, arila substituída com 0-3 R2a, e heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-3 R2a e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, C1^alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R2b, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2b e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(0)o-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, S, O substituído com 0-1 R2c, halogênio,metanossulfonila, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN1 NO2, Ci-6alquila substi-tuída com 0-2 R2c1 C2.6 alqueniia substituída com 0-2 R2c1 arila substituídacom 0-2 R2c1 heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R2c e queconsiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R2c1 e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono ede 1-3 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2c1 em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2d1 SH substituído com 0-1 R2d, S, O, halogênio, NH2 substituído com Ο-2 R2d1 -CN1 NO2, Ci.6alquila substituída com 0-2 R2d1 C2.6 alqueniia substituí-da com 0-2 R2d1 arila substituída com 0-2 R2d1 heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R2d, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2d e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, Ci-6alquila, C2-6 alqueniia, arila, CF3, e OCF3;
R3 é selecionado de halogênio e Ci-6 alquila substituída com 0-2 R3a;
R3a, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, S, halogênio,C(O)NH2, C(0)NH-Ci-4 alquila, e C(0)N(Ci-4 alquila)2;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4d;
R4d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e NiCv4 alquila)2;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H1 halogênio, e C^6alquila substituída com 0-2 R4e;R4e, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4f;
R4f, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5d1 em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3; e,
R5e1 em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3.
3. Um composto da concretização 1 ou 2 em que:
X é selecionado de O, S, OCH2, e SCH2;
XI é O ou S;
R1 é selecionado de H, Ci-8 alquila, C2-e alquenila, arila, heteroa-rila de 5-10 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroá-tomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila, e um heterociclo de3-8 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2, em que cada grupo R1 está substituído com0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1b, SH substituído com 0-1 R1b, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1b, -CN, NO2, C1-6 alquila substituída com 0-2 R1b, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1b, C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b, arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-3 heteroátomos selecionados de O1 N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN1 NO2, Ci.6alquila substituída com 0-2 R1c, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1cl arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R1c, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R1c e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1d, SH substituído com 0-1 R1d, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1d, -CN, NO2, C1-6 alquila substituída com 0-2 R1d, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R1d, arila substituída com 0-2 R1d, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N1 e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R1d, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R1d e queconsiste em átomos de carbono e de 1 -3 heteroátomos selecionados de O,N1 e S(O)0.2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R2 é selecionado de -C=C-R2a, -CH=CH-R2a substituído com 0-2R2a, arila substituída com 0-3 R2a, e heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-3 R2a e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, C1-6 alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b1 heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N1 e S(0)o-2, C3^o cicloalquila substituída com0-2 R2b1 e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2b e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N1 e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, S, O, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2c1 -CN1 NO2, Ci-6alquila substituída com 0-2 R2c1 C2.6 alquenila substituí-da com 0-2 R2c, arila substituída com 0-2 R2c1 heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-I0 cicloalquila substituída com0-2 R2c, e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2c e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2;
R2c1 em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2d1 SH substituído com 0-1 R2d, S1 O, halogênio, NH2 substituído com Ο-2 R2d, -CN1 NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2d, C2-6 alquenila substituí-da com 0-2 R2d, arila substituída com 0-2 R2d, heteroarila de 5-10 membrossubstituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 hete-roátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-10 cicloalquila substituída com0-2 R2d1 e um heterociclo de 3-8 membros substituído com 0-2 R2d e queconsiste em átomos de carbono e de 1-3 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2;
R2d1 em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, S, O, halo-gênio, NH2, -CN, NO2, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;
R3 é selecionado de halogênio e Ci-6 alquila substituída com 0-2R3a;
R3a, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, S, halogênio,C(O)NH2, C(0)NH-Ci-4 alquila, e C(0)N(Ci-4 alquila)2;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e Ci-6alquila substituída com 0-2 R4d;
R4dl em cada ocorrência, é selecionado de OH1 O, halogênio,NH2, NH-C1.4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e Ci-6alquila substituída com 0-2 R4e;
R4e, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4f;
R4f, em cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio,NH2, NH-C1.4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R50, em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;
R5d1 em cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H1 halogênio, CH3, eCH2CH3.
4. Um composto de qualquer uma das concretizações preceden-tes de 1-3, em que o composto é da fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 138</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Um composto da concretização 1, em que o composto é dafórmula II:
<formula>formula see original document page 129</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é H, C-i-8 alquila, heteroarila, e C3-10 cicloalquila, em que cadagrupo R1 está substituído com 0-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C1-6 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, metanossulfonila, C-m alquila substituída com 0-3 R1c, C2-4 alquenilasubstituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituídacom 0-2 R1c, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo subs-tituído com 0-2 R10;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1^alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d e, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b1 arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;
R2b1 em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F1 NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2.4 alquenilasubstituída com 0-2 R2c1 arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituídacom 0-2 R2c, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclo subs-tituído com 0-2 R2c;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila substituída com 0-2 R2d;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;
alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
6. Um composto da concretização 5 em que:
R1 é H, Ci-8 alquila, heteroarila de 5-10 membros que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, e C3-IO cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-4R1a;R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C^6 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2.6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2',
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl1 F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN1NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, C2-4 alquenilasubstituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10membros substituída com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono ede 1 -4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-e cicloalquila substi-tuída com 0-2 R1c, e um heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R1ce que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionadosde O, N, e S(O)0-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C-i-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídocom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de Ci.6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos seleciona-dos de O, N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2-4 alquenilasubstituída com 0-2 R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila de 5-10membros substituída com 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono ede 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substi-tuída com 0-2 R2c1 e um heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R2ce que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionadosde O, N, e S(O)ft*;
R2c1 em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F1 e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F1 e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
7. Um composto da concretização 5 ou 6, em que:
R1 é H ou C-1.4 alquila substituída com 1-4 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN1NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R1c e que consiste emátomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3.6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídocom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2-4 alquenila;
R2a é selecionado de C-i-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos seleciona-dos de O, N, e S(O)0*;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c1 SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R2c e que consiste emátomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado deOH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl1 F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R4c1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
8. Um composto da concretizações 5, em que o composto é dafórmula lia:
<formula>formula see original document page 144</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é H, Ci-6 alquila, arila, heteroarila, e C3 -io cicloalquila, em quecada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C-i-6 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2.6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com-0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b e, C5.6 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b e;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F1 NH2, -CN1 NO2, metanossulfonila, Ci-4alquila substituída com 0-3 R101 C2.4 alqueni-Ia substituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substitu-ída com 0-2 R1c, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclosubstituído com 0-2 R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, Cv4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de C^6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c1 SH, Cl1 F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, Ci-4 alquila, C2.4 alque-nila, arila, heteroarila, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo;
R2c, em cada ocorrência, é Ci-4 alquila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3; e,alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e.
9. Um composto da concretização 8 em que:
R1 é H, C1-6 alquila, arila, heteroarila de 5-6 membros que con-siste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, e C3.10 cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-1R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C1-6 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2.6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com-0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0*, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, Ci-4alquila substituída com 0-3 R1c, C2.4 alqueni-la substituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substitu-ida de 5-6 membros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de1-2 heteroátomos selecionados de O, N1 e S(O)0-2, C5-6 cicloalquila substituí-da com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1ce que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionadosde O, N, e S(O)0-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N1 e S(0)o-2, C5-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 5-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos seleciona-dos de O, N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, C^4 alquila, C2.4 alque-nila, arila, heteroarila de 5-6 membros que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C5-e cicloalquila, e umheterociclo de 5-6 membros e que consiste em átomos de carbono e de 1-2heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2c, em cada ocorrência, é Ci-4 alquila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3; e,
alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, Ν, e S{O)0.2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e.
10. Um composto da concretização 8 ou 9, em que:
R1 é H ou C-i-4 alquila substituída com 1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com-0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2> C5.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1--2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0*;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C-i-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1c e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0*;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0*, C5-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído de 5-6 membroscom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de C-^6 alquila substituída com 0-2 R2b1 arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos seleciona-dos de O, N, e S(O)0*;
R2b1 em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila, C2.4 alquenila, arila, heteroarila de 5-6 membros queconsiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0*, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo de 5-6 membros e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0.2;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3; e,alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e.
11. Um composto da concretização 8, em que:
R1 é H, C1-6 alquila, arila, heteroarila de 5-6 membros que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O e N;C3-io cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C1-4 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-1 R1b arila substituída com-0-1 R1b, heteroarila substituída com 0-1 R1b, C5.6 cicloalquila substituída com-0-1 R1b, e um heterociclo substituído com 0-1 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de Cl, F, metanossulfoni-Ia, e C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, e;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de Cl, F e um heterociclo;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;
R2b1 em cada ocorrência, é selecionado de OH opcionalmentesubstituído com C-m alquila, Cl, F, metanossulfonila, arila, heteroarila, C5-6cicloalquila, e um heterociclo ;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3.
12. Um composto da concretização 11, em que:
R1 é H, C1-6 alquila, arila, heteroarila de 5-6 membros que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O e N;C3-I0 cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;R1a, em cada ocorrência, é selecionado de C1-4 alquila substituí-da com 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-1 R1b arila substituída com0-1 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-1 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O e N, C5-6cicloalquila substituída com 0-1 R1b, e um heterociclo substituído de 5-6membros com 0-1 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de Cl, F1 metanossulfoni-Ia1 e C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, e;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de Cl, F e um heterociclode 5-6 membros que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O e N;
R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos seleciona-dos de O e N;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH opcionalmentesubstituído com C1.4 alquila, Cl, F, metanossulfonila, arila, heteroarila de 5-6membros que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos sele-cionados de O e N, C5.6 cicloalquila, e um heterociclo de 5-6 membros queconsiste em átomos de carbono e de 1 -2 heteroátomos selecionados de O e N;
r3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3.
13. Um composto da concretização 12, em que R1 é C1-4 alquilasubstituída com 1 R1a.
14. Um composto da concretização 5, em que o composto é dafórmula Ilb
<formula>formula see original document page 149</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.15. Um composto da concretização 14 em que R2a é selecionadode arila substituída com 0-2 R2b e heteroarila substituída de 5-6 membroscom 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2.
16. Um composto da concretização 14, em que R1 é Ci-6 alquila.
17. Um composto da concretização 14, em que R2a é C1-4 alquilasubstituída com um heterociclo.
18. Um composto da concretização 14, em que o R2a é C1-4 al-quila substituída com morfolinila.
19. Um composto da concretização 14, em que R3 é selecionadode Cl e CH3.
20. Um composto da concretização 14, em que X é selecionadode Se SCH2
21. Um composto da concretização 14, em que X é S.
22. Um composto da concretização 14, em que X é O.
23. Um composto da concretização 14, em que X é SCH2.
24. Um composto da concretização 14, em que X1 é O.
25. Um composto da concretização 14, em que R1 é arila substi-tuída com 0-1 R1a; em que R1a, em cada ocorrência, é selecionado de OH,SH, Cl, F, NH2,-CN, NO2, C1.4 alquila.
26. Um composto da concretização 14, em que R1 é Ci-6 alquilasubstituída com R1a; e em que R1a é arila substituída com 0-1 R1b; e em queR1b é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila.
27. Um composto da concretização 14, em que R1 é C1.6 alquilasubstituída com R1a, em que R1a é Heteroarila substituída com 0-1 R1b; e em
que R1b é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila.
28. Um composto da concretização 14, em que R1 é Ci-6 alquilasubstituída com R1a, em que R1a é heterociclila substituída com 0-1 R1b; eem que R1b é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila.
29. Um composto da concretização 14, em que R1 é Ci-6 alquilasubstituída com R1a, em que R1a é C5-e cicloalquila substituída com 0-2 R1b; eem que R1b é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila.30. Um composto da concretização 14, em que R2a é arila substi-tuída com R2b; em que R2b é selecionado de OH1 SH1 Cl, F, NH2, -CN1 NO2,Ci-4alquila.
31. Um composto da concretização 14, em que R2a é Ci-6 alquilasubstituída com R2b; em que R2b é selecionado de arila substituída com R2c;e em que R2c é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila.
32. Um composto da concretização 14, em que R2a é Ci-6 alquilasubstituída com R2b; em que R2b é selecionado de heteroarila substituídacom R2c; e em que R2c é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1^alquila.
33. Um composto da concretização 1, em que o composto é se-lecionado de:
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-piperidin-1-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-(4-fluoro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-cloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-but-2-inilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acéticoac;
ácido {2-metil-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxacético;
ácido {2-cloro-4-[3-(3-metóxi-prop-1 -inil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenil-sulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-cloro-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-pent-1 -inil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1 -inil)-benzil-sulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-fluoro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; e,
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-etóxi)-5-(3-fenil-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-fenóxij-acético;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
34. Composto de acordo com a concretização 1, onde o com-posto é selecionado de:
ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenil-sulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido [4-(3-ciclopentilóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;ácido {4-[3-(4-fluoro-feniletinil)-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido [4-(3-ciclopentilmetóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acétiácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-ciclopentilóxi-5-(3-morfolin-4-il^ro^fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanii]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;
ácido [4-(3-isobutóxi-5-feniletinil-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;
ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;
ácido {2-meti]-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;
ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenil-sulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; eácido {2-metil-4-[3-feniletinil-5-(5-trifluoromfenóxij-acético,
35. Um composto da concretização 1, em que o composto é dafórmula formula III:
<formula>formula see original document page 154</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é C1-4 alquila substituída com 1-2 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3.10 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C3-ecicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído com 0-2R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2c, SH substituído com 0-1 R2c1 Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c1 -CN,NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R2c1 arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituída com 0-2 R2c, C3-6cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclo substituído com 0-2R2c;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl1 F, NH2, -CN1 NO2, C-i-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d1 e heteroa-rila substituída com 0-2 R2d;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C-i-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5Vem cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R50, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
36. Um composto da concretização 35, em que:
R1 é C1-4 alquila substituída com 1-2 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C3-I0 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN1NO2, C1-4 alquiia substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R1c e que consiste emátomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquiia, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídocom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0.2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquiia, e C2.4 alquenila;
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilade 5-10 membros substituída com 0-2 R2b e que consiste em átomos de car-bono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R20, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R201-CN,NO2, C-i-4 alquiia substituída com 0-2 R2c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R2c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0.2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R2c e que consiste emátomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C-M alquiia, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d1 e heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R2d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de Ο, Ν, e S(0)o-2;
R2d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;
alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H1 Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5c, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F1 e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
37. Um composto da concretização 35, em que o composto é dafórmula formula Illa
<formula>formula see original document page 157</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C5.6 cicloalquila substituída com0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído com 0-2R1c;R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída com 0-2 R2b e; e,
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila, heteroarila, C5.6 cicloalquila, e umheterociclo.
38. Um composto da concretização 37, em que:
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -ÇN, NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C5.6 cicloalquila substituída com 0-2R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1c e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0.2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3.6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídocom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída de 5-6 membros com 0-2 R2b e que consiste em átomos de car-bono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2,' e,
R2b1 em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH1 Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila, heteroarila de 5-6 membros queconsiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O,N, e S(O)0-2, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo de 5-6 membros e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)M.
39. Um composto da concretização 4, em que:
R1 é C1-4 alquila substituída com 1-2 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituídacom 0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C3-6cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído com 0-2R1c;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1-4 alquila, e C2-4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;
R2 é arila substituída com 0-3 R2a ou heteroarila substituída com0-2 R2a;
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituída com0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila substituída com 0-2 R2b,C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R2b, e um heterociclo substituído com 0-2 R2b;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4alquila, e, C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;
alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R50, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,
R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
40. Um composto da concretização 39, em que:
R1 é C-i-4 alquila substituída com 1-2 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, eS(0)o-2,~C3-io cicloalquila substituída" com 0-2 R1b, e um heterociclo de 3-8membros substituído com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono ede 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R10, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C-i-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila de 5-10 membros substituídacom 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroátomosselecionados de O, N, e S(0)o-2, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, eum heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R1c e que consiste emátomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 aiquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila de 5-10 membros substituída com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídocom 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O, N, e S(O)0-2;
R1d, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 aiquila, e C2.4 alquenila;
R2 é arila substituída com 0-3 R2a ou heteroarila de 5-10 mem-bros substituída com 0-2 R2a e que consiste em átomos de carbono e de 1-4heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R2a1 em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN, NO2, C1-4 aiquila substituída com 0-2 R2b1 C2.6 alquenila substituída com0-2 R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila de 5-10 membros substitu-ída com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-4 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2R2b, e um heterociclo de 3-6 membros substituído com 0-2 R2b e que consis-te em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2;
R2b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 aiquila, e, C2.4 alquenila;
R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(0)o-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;
R4a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F1 e CH3;
R4b, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R4c1 em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R5a, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R , em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;
R , em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5d, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,R5e, em cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
41. Um composto da concretização 40, em que o composto é dafórmula Ib:
<formula>formula see original document page 162</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
R1 é C1-4 alquila substituída com 1 R1a;
<formula>formula see original document page 162</formula>
R , em cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com0-2 R1b, heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1b e que consisteem átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, e um heterociclo substituídode 5-6 membros com 0-2 R1b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2;
R1b, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R1c e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(O)0-2, C5-e cicloalquila substituída com 0-2R1c, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R1c e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e
CN, NO2, C1-4 alquila, e C2-4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída de 5-6 membros com 0-2 R1d e que consiste em átomos decarbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C3.6 cicloal-quila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo de 3-6 membros substituídoS(O)0-2;
R1c, em cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -com 0-2 R1d e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomosselecionados de O1N, e S(O)0-2;
R2 é arila substituída com 0-2 R2a ou heteroarila substituída de 5-6 membros com 0-2 R2a e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 he-teroátomos selecionados de O, N, e S(0)o-2; e,
R2a, em cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com0-1 R2b, SH substituído com 0-1 R2b, Cl, F1 NH2 substituído com 0-2 R2b1 -CN1 NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R2b1 C2.6 alquenila substituída com
0-2 R2b1 arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila substituída de 5-6 mem-bros com 0-2 R2b e que consiste em átomos de carbono e de 1-2 heteroáto-mos selecionados de O, N, e S(0)o-2, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2R2b, e um heterociclo substituído de 5-6 membros com 0-2 R2b e que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O, N, eS(O)0-Z.
42. Uma composição farmacêutica, compreendendo: um veículofarmaceuticamente aceitável e um composto de uma das concretizações de1-41, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
43. Uma composição farmacêutica para o tratamento de diabe-tes de tipo 2, compreendendo um composto de acordo com qualquer umadas concretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ou excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis.
44. Uma composição farmacêutica para o tratamento de dislipi-demia, síndrome X (incluindo a síndrome metabólica, por exemplo, hiperten-são, tolerância a glicose diminuída (IGT), resistência a insulina, hipertriglice-ridemia, e obesidade), doenças cardiovasculares (por exemplo, ateroescle-rose e doenças relacionadas, incluindo redução da mortalidade, doença daartéria coronárias, doenças de coração de coronária, ataque cardíaco, is-quemia miocárdica, infarto do miocardio, infarto da coronária, ataque isqêmi-co transitório (TIA), e acidente vascular cerebral), hiperglicemia, hiperlipide-mia, hipercolesterolemia, e hiperinsulinemia, compreendendo um compostode acordo com qualquer uma das concretizações de 1-41, jutamente comum ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.45. Uma composição farmacêutica para o tratamento de dislipi-demia compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ou excipientes far-maceuticamente aceitáveis.
46. Uma composição farmacêutica para o tratamento de síndro-me X (incluindo a síndrome metabólica, por exemplo, hipertensão, tolerânciaa glicose diminuída (IGT)1 resistência a insulina, hipertrigliceridemia, e obe-sidade), compreendendo um composto de acordo com qualquer uma dasconcretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
47. Uma composição farmacêutica para o tratamento de doen-ças cardiovasculares (por exemplo, ateroesclerose e doenças relacionadas,incluindo redução da mortalidade, doença da artéria coronárias, doenças decoração de coronária, ataque cardíaco, isquemia miocárdica, infarto do mio-cardio, infarto da coronária, ataque isqêmico transitório (TIA), e acidentevascular cerebral), compreendendo um composto de acordo com qualqueruma das concretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ouexcipientes farmaceuticamente aceitáveis
48. Uma composição farmacêutica para o tratamento de hiper-glicemia compreendendo um composto de acordo com qualquer uma dasconcretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
49. Uma composição farmacêutica para o tratamento de hiperli-pidemia compreendendo um composto de acordo com qualquer uma dasconcretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
50. Uma composição farmacêutica para o tratamento de hiperco-lesterolemia compreendendo um composto de acordo com qualquer umadas concretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ou excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis
51. Uma composição farmacêutica para o tratamento de hiperin-sulinemia compreendendo um composto de acordo com qualquer uma dasconcretizações de 1-41, jutamente com um ou mais veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis
52. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas concretizações de 42-51, para a administração oral, nasal, transdérmica,pulmonar ou parenteral.
53. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41 como uma composição farmacêutica.
54. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de diabetes de tipo 2.
55. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de dislipidemia, síndrome X (incluindo a síndrome metabó-lica, por exemplo, hipertensão, tolerância a glicose diminuída (IGT), resistên-cia a insulina, hipertrigliceridemia, e obesidade), doenças cardiovasculares(por exemplo, ateroesclerose e doenças relacionadas, incluindo redução damortalidade, doença da artéria coronárias, doenças de coração de coronária,ataque cardíaco, isquemia miocárdica, infarto do miocardio, infarto da coro-nária, ataque isqêmico transitório (TIA), e acidente vascular cerebral), hiper-glicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e hiperinsulinemia.
56. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1 -41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de dislipidemia.
57. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de síndrome X (incluindo a síndrome metabólica, por e-xemplo, hipertensão, tolerância a glicose diminuída (IGT), resistência a insu-lina, hipertrigliceridemia, e obesidade).
58. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de doenças cardiovasculares (por exemplo, ateroesclero-se e doenças relacionadas, incluindo redução da mortalidade, doença daartéria coronárias, doenças de coração de coronária, ataque cardíaco, is-quemia miocárdica, infarto do miocardio, infarto da coronária, ataque isqêmi-co transitório (TIA), e acidente vascular cerebral).
59. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de hiperglicemia.
60. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de hiperlipidemia.
61. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de hipercolesterolemia.
62. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das con-cretizações de 1-41, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de hiperinsulinemia
63. Um método de tratamento de diabetes de tipo 2, compreen-dendo: administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de uma das concretizações de 1-41, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável.
64. Um método de tratamento de uma doença, compreendendo:administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode uma das concretizações de 1 -41, ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável, em que a doença é selecionada de dislipidemia, síndrome X (incluindoa síndrome metabólica, por exemplo, hipertensão, tolerância a glicose dimi-nuída (IGT), resistência a insulina, hipertrigliceridemia, e obesidade), doen-ças cardiovasculares (por exemplo, ateroesclerose e doenças relacionadas,incluindo redução da mortalidade, doença da artéria coronárias, doenças decoração de coronária, ataque cardíaco, isquemia miocárdica, infarto do mio-cardio, infarto da coronária, ataque isqêmico transitório (TIA), e acidentevascular cerebral), hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e hipe-rinsulinemia.
65. Um composto de uma das concretizações de 1-41, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto tem uma solubili-dade em água de pelo menos 0,1 mg/L como determinado a 25°C e pH 7,0.
66. O composto da concretização 65, em que o composto temuma solubilidade em água de pelo menos 0,5 mg/L.
67. O composto da concretização 66, em que o composto temuma solubilidade em água de pelo menos 1 mg/L.
68. O composto da concretização 67, em que o composto temuma solubilidade em água de pelo menos 2 mg/L.
69. O composto da concretização 68, em que o composto temuma solubilidade em água de pelo menos 10 mg/L.
70. O composto da concretização 69, em que o composto temuma solubilidade em água de pelo menos 50 mg/L.
71. O composto da concretização 70, em que o composto temuma solubilidade em água de pelo menos 200 mg/L.
72. Um composto de uma das concretizações de 1-41, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto tem um valor deIC50 de menos do que 1pm como determinado pelo ensaio de transativaçãotransitória de PPAR.
73. O composto da concretização 72, em que o composto temum valor de IC50 de menos do que 500 nm.
74. O composto da concretização 73, em que o composto temum valor de IC50 de menos do que 100 nm.
75. O composto da concretização 74, em que o composto temum valor de IC50 de menos do que 50 nm.
76. O composto da concretização 75, em que o composto temum valor de IC50 de menos do que 25 nm.
77. O composto da concretização 76, em que o composto temum valor de IC50 de menos do que 10 nm.
78. O composto da concretização 77, em que o composto temum valor de IC50 de menos do que 5 nm.
79. Um composto de uma das concretizações de 1 -41, em que ocomposto tem um peso molecular de menos do que 750 g/mol.80. O composto da concretização 79, em que o composto temum peso molecular de menos do que 600 g/mol.
81. O composto da concretização 80, em que o composto temum peso molecular de menos do que 550 g/mol.
82. O composto da concretização 81, em que o composto temum peso molecular de menos do que 500 g/mol.
83. O composto da concretização 82, em que o composto temum peso molecular de menos do que 400 g/mol.
84. Um composto de uma das concretizações de 1-41, em que ocomposto é ionizado a um pH de desde 5,5-9.
85. O composto da concretização 84, em que o composto temapenas um grupo ácido carboxílico ionizado a um pH de desde 6-8.
86. O composto da concretização 85, em que o composto temapenas um grupo ácido carboxílico ionizado a um pH de desde 6,5-7,5.
87. O composto da concretização 86, em que o composto temapenas um grupo ácido carboxílico ionizado a pH 7,4.
88. Um composto de uma das concretizações de 1-41, em que ocomposto é um zuitriônico com um grupo amina ionizado e um grupo ácidocarboxílico ionizado a um pH de desde 5,5-9.
89. O composto da concretização 88, em que o composto é umzuitriônico com um grupo amina ionizado e um grupo ácido carboxílico ioni-zado a um pH de desde 6-8.
90. O composto da concretização 89, em que o composto é umzuitriônico com um grupo amina ionizado e um grupo ácido carboxílico ioni-zado a um pH de desde 6,5-7.5
91. O composto da concretização 90, em que o composto é umzuitriônico com um grupo amina ionizado com um grupo amina ionizado eum grupo ácido carboxílico ionizado a pH 7.4.

Claims (24)

1. Composto da fórmula I:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:X é selecionado de O, S, OCH2, e SCH2;X1 é O ou S;R1 é selecionado de H, C1-8 alquila, C2-e alquenila, arila, heteroa-rila,C3.10 cicloalquila, e uma heterociclila, em que cada grupo R1 está substi-tuído com 0-4 R1a;R1a, a cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1b, O substituído com 0-1 R1b, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1b, -CN,NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-3 R1b, C2-6 alquenila substituída com 0-2R1b, C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b, arila substituída com 0-2 R1b, he-teroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituída com 0-2 R1b, eheterociclo substituído com 0-2 R1b;R1b, a cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1c, O substituído com 0-1 R1c, halogênio, metanossulfonila, NH2 substituídocom 0-2 R1c, -CN, NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-3 R1c, C2.6 alquenilasubstituída com 0-2 R10, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituídacom 0-2 R1c, C3.10 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclosubstituído com 0-2 R1c;R1c, a cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R1d, O substituído com 0-1 R1d, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R1d, -CN,NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R1d, C2-6 alquenila substituída com 0-2R1d, arila substituída com 0-2 R1d, heteroarila substituída com 0-2 R1d, C3-I0cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e um heterociclo substituído com 0-2R1d;R1d, a cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, S, O, halogê-nio, NH2, -CN, NO2, C^6 alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;R2 é selecionado de -CsC-R2a, -CH=CH-R2a, arila substituídacom 0-3 R2a, e heteroarila substituída com 0-3 R2a;R2a1 a cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2b, O substituído com 0-1 R2b, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2b, -CN,NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, C2.6 alquenila substituída com 0-2R2b, arila substituída com 0-2 R2b, heteroarila substituída com 0-2 R2b, C3-I0cicloalquila substituída com 0-2 R2b, e um heterociclo substituído com 0-2;R2b, a cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2c1 O substituído com 0-1 R2c, halogênio, metanossulfonila, NH2 substituídocom 0-2 R2c, -CN, NO2, Cv6 alquila substituída com 0-2 R2c, C2.6 alquenilasubstituída com 0-2 R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituídacom 0-2 R2c, C3--i0 cicloalquila substituída com 0-2 R2c1 e um heterociclosubstituído com 0-2 R2c;R2c, a cada ocorrência, é selecionado de S substituído com 0-1R2d1 O substituído com 0-1 R2d, halogênio, NH2 substituído com 0-2 R2d, -CN,NO2, Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2d, C2.6 alquenila substituída com 0-2R2d, arila substituída com 0-2 R2d, heteroarila substituída com 0-2 R2d, C3-I0cicloalquila substituída com 0-2 R2d, e um heterociclo substituído com 0-2R2dR2d, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, S, O, halogê-nio, NH2, -CN, NO2, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, arila, CF3, e OCF3;R3 é selecionado de halogênio e Ci-6 alquila substituída com 0-2 R3a;R3a, a cada ocorrência, é selecionado de OH, O, S, halogênio,C(O)NH2, C(0)NH-Ci-4 alquila, e C(0)N(C1.4 alquila)2;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há de 0-2 ligações duplas no anel na porçãode ligação por ponte formada por R3 e R5e;R4a, a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4d;R4d, a cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio, NH2,NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;R4b, a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e C1-6alquila substituída com 0-2 R4e;R4e, a cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio, NH2,NH-C-i-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;R4c1 a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, e Ci-6alquila substituída com 0-2 R4f;R4', a cada ocorrência, é selecionado de OH, O, halogênio, NH2,NH-C1-4 alquila, e N(Ci-4 alquila)2;R5a, a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, eCH2CH3;R5b, a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, e CH2CH3;R5c, a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, e CH2CH3;R5d, a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, e CH2CH3;R5e, a cada ocorrência, é selecionado de H, halogênio, CH3, e CH2CH3;
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula Ia:<formula>formula see original document page 171</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula II: <formula>formula see original document page 172</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é H1 Ci-8 alquila, heteroarila, e C3 -io cicloalquila, em que cadagrupo R1 está substituído com 0-4 R1a;R1a, a cada ocorrência, é selecionado de Ci-6 alquila substituídacom 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com 0-2R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3.10 cicloalquila substituída com Ο--2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 RR1b, a cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com 0-1R101 SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-3 R1c, C2-4 alquenilasubstituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituídacom 0-2 R1c, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo subs-tituído com 0-2 R1c;R1c, a cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d e, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;R1d, a cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;R2a é selecionado de C1.6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;R2b, a cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com 0-1R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F1 NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, metanossulfonila, C-m alquila substituída com 0-2 R2c, C2.4 alquenilasubstituída com 0-2 R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituídacom 0-2 R2c, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclo subs-tituído com 0-2 R2c;R2c, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH1 Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila substituída com 0-2 R2d;R2d, a cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1-4 alquila, e C2.4 alquenila;R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(0)o-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção deligação por ponte formada por R3 e R5e;R4a, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R4b, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R4c, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5a1 a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5b, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5c, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5d, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,R5e, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o corn-ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:R1 é H, C1.6 alquila, arila, heteroarila, e C3-io cicloalquila, em queposto é da fórmula lia:cada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;R1a, a cada ocorrência, é selecionado de Ci-6 alquila substituídacom 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-2 R1b; arila substituída com 0-2R1bl heteroarila substituída com 0-2 R1b e, C5-6 cicloalquila substituída com 0--2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b e;R1b, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila substituída com 0-3 R , C2-4 alqueni-Ia substituída com 0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substitu-ída com 0-2 R1c, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclosubstituído com 0-2 R1c;R1c, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C5-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;R1d, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C'1-4 alquila, e C2.4 alquenila;R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;R2b, a cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com 0-1R2c, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, metanossulfonila, C1-4 alquila, C2.4 alquenila,arila, heteroarila, C5-6 cicloalquila, e um heterociclo;R2c, a cada ocorrência, é C1-4 alquila;R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3; e,alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(0)o-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção deligação por ponte formada por R3 e R5e.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que:R1 é H, C1-6 alquila, arila, heteroarila de 5-6 membros que con-siste em átomos de carbono e de 1-2 heteroátomos selecionados de O e N;C3-10 cicloalquila, em que cada grupo R1 está substituído com 0-1 R1a;R1a, a cada ocorrência, é selecionado de C1.4 alquila substituídacom 0-3 R1b; C2-6 alquinila substituída com 0-1 R1b arila substituída com 0-1R1b, heteroarila substituída com 0-1 R1b, C5-6 cicloalquila substituída com 0-1R1b, e um heterociclo substituído com 0-1 R1b;R1b, a cada ocorrência, é selecionado de Cl, F1 metanossulfonila,e Ci-4alquila substituída com 0-3 R101 e;R1c, a cada ocorrência, é selecionado de Cl, F e um heterociclo;R2a é selecionado de Ci-6 alquila substituída com 0-2 R2b, arilasubstituída com 0-2 R2b, e heteroarila substituída com 0-2 R2b;R2b, a cada ocorrência, é selecionado de OH opcionalmentesubstituído com C1-4 alquila, Cl, F, metanossulfonila, arila, heteroarila, C5-6cicloalquila, e um heterociclo;R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3..
6. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que R1 é C-|.4alquila substituída com 0-1 R1a.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o com-posto é da fórmula Ilb <formula>formula see original document page 175</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R2a é C1-4alquila substituída com um heterociclo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é se-lecionado de Cl e CH3.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que X é se-lecionado de S e SCH2
11. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que X é S.
12. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que X1 é O.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que o composto é selecionado de:ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-piperidin-1-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético;ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il^ropóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzilóxi)-fenil-sulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenil-sulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il^ropóxi)-5-(3-fenil^rop-1-inil)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il^rop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-(4-cloro-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {2-Cloro-4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-hidróxi-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-but-2-inilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {2-metil-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-cloro-4-[3-(3-metóxi-prop-1-inil)-5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-cloro-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5^ent-1-inil-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-propóxi)-5-(3-fenil-prop-1 -inil)-benzilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; e,ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-eíóxi)-5-(3-fenil-prop-1 -inil)-benzilsulfanil]-fenóxij-acético;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1-12, em que o composto é selecionado de:ácido {4-[3-cicloexilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético acid;ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]--2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido [4-(3-ciclopentilóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenoxi]-acético;ácido {4-[3-(4-flúor-feniletinil)-5-(4-metanossulfonil-benzilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido [4-(3-ciclopentilmetóxi-5-feniletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-feniletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acéticoacid;ácido {4-[3-(2-etil-butóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;ácido {4-[3-ciclopentilóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;ácido {4-[3-(2-cicloexil-etóxi)-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-ciclopentilmetóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;ácido {4-[3-isobutóxi-5-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido [4-(3-isobutóxi-5-feniletinil-benzilsulfanil)-2-metil-fenóxi]-acético;ácido {4-[3-isobutóxi-5-(4-metanossulfonil-feniletinil)-benzilsulfanil]-2-metil-fenóxij-acético;ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético;ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-5-(3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {2-metil-4-[3-(3-morfolin-4-il-prop-1 -inil)-5-(3-trifluorometil-fenóxi)-fenil-sulfanil]-fenóxi}-acético;ácido {4-[3-(4-metanossulfonil-feniletinil)-5-(3-trifluorometii-fenóxi)-fenilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético; eácido {2-metil-4-[3-feniletinil-5-(5-trifluorometil^iridin-2-ilóxi)-fenilsulfanil]-fenóxij-acético,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é da fórmula formula III: <formula>formula see original document page 178</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1 é C1-4 alquila substituída com 1 -2 R1a;R1a, a cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com O-R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C3-10 cicloalquila substituída com-0-2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;R1b, a cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com 0-1R1c, SH substituído com 0-1 R1c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R1c, -CN,NO2, C1-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2-4 alquenila substituída com 0-2R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C3.6cicloalquila substituída com 0-2 R1cl e um heterociclo substituído com 0-2R1c;R1c, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;R1d, a cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila;R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída com 0-2 R2b;R2b, a cada ocorrência, é selecionado de OH substituído com 0-1R2c, SH substituído com 0-1 R2c, Cl, F, NH2 substituído com 0-2 R2c, -CN,NO2, C1.4 alquila substituída com 0-2 R2c, C2-4 alquenila substituída com 0-2R2c, arila substituída com 0-2 R2c, heteroarila substituída com 0-2 R2c, C3.6cicloalquila substituída com 0-2 R2c, e um heterociclo substituído com 0-2 R2c;R2c, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, C2.4 alquenila, arila substituída com 0-2 R2d, e heteroa-rila substituída com 0-2 R2d;R2d1 a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C1.4 alquila, e C2.4 alquenila;R3 é selecionado de Cl, F, CH3, e CH2CH3;alternativamente, R3 e R5e se combinam para formar um anel de 5, 6 ou 7membros que consiste em átomos de carbono e de 0-2 heteroátomos sele-cionados de O, N, e S(O)0-2 e há 0-2 ligações duplas no anel na porção deligação por ponte formada por R3 e R5e;R4a, a cada ocorrência, é selecionado de H, CI1 F, e CH3;R4b1 a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R4c, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5a, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5b, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5c, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3;R5d1 a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3; e,R5e, a cada ocorrência, é selecionado de H, Cl, F, e CH3.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o com-posto é da fórmula formula Illa <formula>formula see original document page 180</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1a, a cada ocorrência, é selecionado de arila substituída com 0--2 R1b, heteroarila substituída com 0-2 R1b, C5-6 cicloalquila substituída com 0--2 R1b, e um heterociclo substituído com 0-2 R1b;R1b, a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, Ci-4 alquila substituída com 0-2 R1c, C2.4 alquenila substituída com-0-2 R1c, arila substituída com 0-2 R1c, heteroarila substituída com 0-2 R1c, C5.-6 cicloalquila substituída com 0-2 R1c, e um heterociclo substituído com 0-2R1c;R1c, a cada ocorrência, é selecionado de OH1 SH, Cl, F, NH2, -CN, NO2, C-i-4 alquila, e C2-4 alquenila, arila substituída com 0-2 R1d, heteroa-rila substituída com 0-2 R1d, C3.6 cicloalquila substituída com 0-2 R1d, e umheterociclo substituído com 0-2 R1d;R2a é selecionado de arila substituída com 0-2 R2b e heteroarilasubstituída com 0-2 R2b e; e,R2b1 a cada ocorrência, é selecionado de OH, SH, Cl, F, NH2, -CN1 NO2, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, arila, heteroarila, C5.6 cicloalquila, e umheterociclo.
17. Composição farmacêutica, compreendendo: um veículo far-maceuticamente aceitável e um composto como definido em uma das reivin-dicações de 1-14, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica para o tratamento de diabetes detipo 2, compreendendo um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1-14, juntamente com um ou mais excipientes óu veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
19. Composição farmacêutica para o tratamento de dislipidemia,síndrome X (incluindo a síndrome metabólica, por exemplo, hipertensão, to-lerância a glicose diminuída (IGT), resistência a insulina, hipertrigliceridemia,e obesidade), doenças cardiovasculares (por exemplo, ateroesclerose e do-enças relacionadas, incluindo redução de mortalidade, doenças da artériacoronária, doenças de coração da coronária, ataque cardíaco, isquemia mio-cárdica, infarto miocárdico, infarto da coronária, ataque isquêmico transitório(TIA), e acidente vascular cerebral), hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercoles-terolemia, e hiperinsulinemia, compreendendo um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1-14, juntamente com um ou maisexcipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-14, como uma composição farmacêutica.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1-14, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de diabetes de tipo 2.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-14, para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de dislipidemia, síndrome X (incluindo a síndrome metabó-lica, por exemplo, hipertensão, tolerância a glicose diminuída (IGT), resistên-cia a insulina, hipertrigliceridemia, e obesidade), doenças cardiovasculares(por exemplo, ateroesclerose e doenças relacionadas, incluindo redução demortalidade, doenças da artéria coronária, doenças de coração da coronária,ataque cardíaco, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, infarto da coroná-ria, ataque isquêmico transitório (TIA), e acidente vascular cerebral), hiper-glicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e hiperinsulinemia.
23. Método de tratamento de diabetes de tipo 2, compreenden-do: administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto como definido em uma das reivindicações de 1-14, ou um sal farma-ceuticamente aceitável.
24. Método de tratamento de uma doença, compreendendo: ad-ministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostocomo definido em uma das reivindicações de 1-14, ou um sal farmaceutica-mente aceitável, em que a doença é selecionada de dislipidemia, síndromeX (incluindo a síndrome metabólica, por exemplo, hipertensão, tolerância aglicose diminuída (IGT), resistência a insulina, hipertrigliceridemia, e obesi-dade), doenças cardiovasculares (por exemplo, ateroesclerose e doençasrelacionadas, incluindo redução de mortalidade, doenças da artéria coroná-ria, doenças de coração da coronária, ataque cardíaco, isquemia miocárdica,infarto miocárdico, infarto da coronária, ataque isquêmico transitório (TIA), eacidente vascular cerebral), hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterole-mia, e hiperinsulinemia.
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