JP2006504665A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアザイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明はＲ¹、Ｑ、Ｙ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎが明細書において定義したとおりである式（Ｉ）により定義される化合物または製薬上許容しうるその塩を提供する。本発明はまた、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に明細書に定義した式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩を動物に投与することを含む動物におけるＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法を提供する。本発明はまた、単独または医薬組成物中において式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することを含む、患者におけるＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法を提供する。本発明はまた、単独または医薬組成物中において式（Ｉ）の化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することを含む、患者における心疾患、多発性硬化症、骨関節炎および慢性関節リューマチ、骨関節炎および慢性関節リューマチ以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心障害、加齢関連性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症のような疾患の治療方法を提供する。本発明はまた明細書に記載する他の薬学的活性成分と共に式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む配合剤を提供する。
【化１】

Description

本発明はマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、従って、心疾患、心不全、炎症性腸疾患、多発性硬化症、骨関節炎および慢性関節リューマチ、骨関節炎および慢性関節リューマチ以外の関節炎、心障害、加齢関連性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症のようなＭＭＰ媒介性組織崩壊に起因する疾患を治療するために有用であるアザイソキノリン誘導体に関する。

アセトニトリルメタロプロテイナーゼ（場合によりＭＭＰと称する）は殆どの動物中に存在する天然の酵素である。ＭＭＰの過剰発現および活性化またはＭＭＰとＭＭＰ阻害剤との間の不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の崩壊を特徴とする疾患の発症における要因として示唆されていた。

ストロメリシン−１およびゼラチナーゼＡはＭＭＰファミリーのメンバーである。他のメンバーには線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、および他の新しく発見された膜関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Ｓａｔｏ Ｈ． Ｔａｋｉｎｏ Ｔ．， Ｏｋａｄａ Ｙ．，Ｃａｏ Ｊ．，Ｓｈｉｎａｇａｗａ Ａ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｅ．，ａｎｄ Ｓｅｉｋｉ Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ， １９９４；３７０：６１−６５）が包含される。これらの酵素は慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃の潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心障害をもたらす新内膜増殖および腫瘍転移を含む結合組織の崩壊に起因する多くの疾患に関わるとされている。これらの疾患および他の疾患の予防および治療のための方法は、現在は、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害することにより疾患状態をもたらす結合組織の崩壊を縮小および／または排除することと認識されている。

阻害剤の設計の典型的な焦点となるマトリックスメタロプロテイナーゼにおける触媒性亜鉛ドメインがある。亜鉛キレート形成基を導入することにより基質を修飾することで、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール含有ペプチドのような強力な阻害剤を発生させている。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然の内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は癌および炎症の動物モデルを良好に治療できている。ＭＭＰ阻害剤はまた米国特許５，９４８，７８０号においてうっ血性心障害および他の心臓血管疾患を予防および治療するために使用されている。

現在知られているＭＭＰ阻害剤の使用に関する主要な限界はそれらが何れかの特定のペプチドに対して特異性を有さない点である。最近のデータによれば、特定のＭＭＰ酵素は一部の疾患に関連しているが、他に対しては作用を有さないことが明らかになった。ＭＭＰは一般的にその基質特異性により分類され、そして実際はＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３のコラゲナーゼスーパーファミリーがネイティブの間質性コラーゲンを選択的に切断し、そしてこのため、このような間質性コラーゲン組織に関連する疾患のみに関わっている。このことはＭＭＰ−１３のみ乳癌に過剰発現するが、ＭＭＰ−１のみ乳頭状癌に過剰発現するという最近の発見により裏付けられる（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００；１２２；９６４８−９６５４参照）。

ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤には上記のＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０００により報告されているＷＡＹ−１７０５２３と命名された化合物が含まれ、そして他の化合物は国際公開公報第０１／６３２４４号、００／０９４８５号、０１／１２６１１号、０２／３４７２６号および０２／３４７５４号および欧州特許出願９３５，９６３号および１，１３８，６８０号において報告されている。更にまた、米国特許６，００８，２４３号はＭＭＰ−１３の阻害剤を開示している。しかしながら、ＭＭＰ−１３の選択的または非選択的な阻害剤は如何なる哺乳類における疾患の治療に関しても、認可や販売はされていない。

従って、強力で選択的なＭＭＰ阻害剤であり、そして、関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用することを可能とする毒性／力価の許容できる治療指数を有する新しい低分子量の化合物の発見がなお必要となっている。本発明の１つの目的はアザイソキノリン誘導体であることを特徴とする選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物の群を提供することである。

本発明は式Ｉにより定義されるアザイソキノリン誘導体化合物を提供する。
従って、本発明の実施形態は、下記を包含する。

１．下記式Ｉ：

［式中、
Ｒ¹は独立して下記：
Ｃ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたＣ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
Ｃ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたＣ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル；
置換されたフェニル；
ナフチル；
置換されたナフチル；
５または６員のヘテロアリール；
置換された５または６員のヘテロアリール；
８〜１０員のヘテロビアリール;および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール;
から選択され；

Ｒ²は独立して下記：
Ｈ；
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；

各置換されたＲ¹およびＲ²基は下記：
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；
ＣＮ；
ＣＦ₃；
ＨＯ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂；
Ｈ₂Ｎ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員のヘテロアルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員のヘテロアルキレニル）_m；
Ｈ₂ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m；
置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m；
５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；および、
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
から独立して選択される置換基１〜４個を炭素または窒素原子上に各々独立して含み；
ここで炭素原子上の各置換基は更に独立して下記：
ハロ；および、
ＨＯ₂Ｃ；
から選択され；
ここで２置換基はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成してよく；

ここで隣接する実質的にｓｐ²の炭素原子２個はジラジカルの置換基と一緒になって下記：

から選択される環状ジラジカルを形成してよく；
ＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
ＧはＣＨ₂；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂であり；
各ｍは整数０または１であり；

Ｒ³およびＲ⁴は独立して下記：
Ｈ；
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；
置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；
置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；
Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；
置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；
Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル；
置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル；
Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル；
置換されたフェニル；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
ナフチル；
置換されたナフチル；
ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
３〜６員のヘテロシクロアルキル；
置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル；
３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
ＨＯ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−；
Ｈ₂Ｎ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）−；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ；
から選択され；

各置換されたＲ³およびＲ⁴基は下記：
Ｈ₂Ｎ；
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；
ＣＮ；
ＣＦ₃；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
ＨＯ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ；
ＨＳ；および、
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ；
から独立して選択される置換基１〜４個を炭素または窒素原子上に各々独立して含み；
ここで炭素原子上の各置換基は更に独立して下記：
ハロ；および、
ＨＯ₂Ｃ；
から選択され；
ここで２置換基はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成してよく；
Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｈ₂Ｎ、ＨＯまたはハロであり；
ｎは０〜３の整数であり；

Ｑは下記：
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ⁶）；
ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）；
Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）；
Ｎ（Ｒ⁶）ＣＨ₂；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ⁶）；
トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ；
Ｃ≡ＣＣＨ₂；
ＣＦ₂Ｃ≡Ｃ；および、
Ｃ≡ＣＣＦ₂；

から選択され；

Ｒ₆はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル；３〜６員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５または６員のヘテロアリールであり；
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；
各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
ＹはＣ（＝Ｏ）、ＣＨ₂；Ｃ（Ｈ）（Ｒ⁷）、Ｃ（Ｒ⁷）₂；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂であり；
各Ｒ⁷は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｈ₂Ｎ；ＨＯ；またはハロであり；
−−−は場合により存在するか存在しない結合であり；
Ｗ¹は−−−が存在しない場合は独立してＮ−Ｒ⁵またはＣ（Ｈ）Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵
は前述の通り定義され；
Ｗ¹は−−−が結合である場合は独立してＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は前述の通り定義され；
各Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴は独立してＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は前述の通り定義され；
Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴の少なくとも１つはＮであり；
各Ｃ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキルはそれそれ５，５−縮合、６，５−縮合または６，６−縮合の二環式の環である８、９または１０員の炭素原子を含む二環式の炭素環であり、そして環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素二重結合１個を含み；

各８〜１０員のヘテロビシクロアルキルは炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）および４Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択される
ヘテロ原子１〜４個を含む二環式の環であり、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合しておらず、ここで環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合１個を含み、ここでヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−縮合、６，５−縮合または６，６−縮合の二環式の環であり；
各ヘテロシクロアルキルは炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）および４Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む環であり、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合しておらず、ここで環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合１個を含み；
各５員のヘテロアリールは炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、そして各６員のヘテロアリールは炭素原子およびＮ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１または２個を含み、そして５員および６員のヘテロアリールは単環であり；

各ヘテロビアリールは炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、そして、８、９および１０員のヘテロビアリールはそれぞれ５，５−縮合、６，５−縮合および６，６−縮合の二環式の環であり、そして二環式の環の縮合環２個のうち少なくとも１個は芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子が共に存在する場合は、ＯおよびＳ原子は相互に結合しておらず；
何れかの（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ基がある場合は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；
上記した各基および各置換基は独立して選択され；そして、
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］安息香酸は除外される］の化合物または製薬上許容しうるその塩。

２．ＹがＣ（＝Ｏ）である実施態様１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３．ＹがＣＨ₂である実施態様１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
４．ＹがＣ（Ｈ）（Ｒ⁷）であり、Ｒ⁷がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｈ₂Ｎ、ＨＯまたはハロである実施形態１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
５．ＹがＣ（Ｒ⁷）₂であり、Ｒ⁷が独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｈ₂Ｎ、ＨＯまたはハロである実施形態１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６．ＹがＯである実施態様１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
７．ＹがＳである実施態様１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
８．ＹがＳ（Ｏ）である実施態様１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
９．ＹがＳ（Ｏ）₂である実施態様１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１０．ＱがＯＣ（Ｏ）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

１１．ＱがＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１２．ＱがＯＣ（ＮＲ⁶）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１３．ＱがＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１４．ＱがＮ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１５．ＱがＮ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１６．ＱがＮ（Ｒ⁶）ＣＨ₂である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１７．ＱがＳＣ（Ｏ）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１８．ＱがＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
１９．ＱがＳＣ（ＮＲ⁶）である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２０．ＱがＣ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ₂、ＣＦ₂Ｃ≡ＣまたはＣ≡ＣＣＦ₂である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

２１．ｎが０である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２２．ｎが１である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２３．ｎが２である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２４．ｎが３である実施態様１〜９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２５．Ｒ⁵がＨである実施態様１〜２４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２６．Ｒ⁵がハロである実施態様１〜２４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２７．Ｒ⁵がＨ₂Ｎである実施態様１〜２４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２８．Ｒ⁵がＨＯである実施態様１〜２４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
２９．Ｒ⁵がＣＨ₃である実施態様１〜２４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３０．Ｒ³およびＲ⁴がＨである実施態様１〜２９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

３１．基Ｒ³およびＲ⁴の一方がＨであり、そして、他の基がＣＨ₃である実施態様１〜２９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３２．Ｒ³およびＲ⁴が一緒になってＯ−ＣＨ₂−Ｏを形成する実施態様１〜２９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３３．基Ｒ³およびＲ⁴の一方がＨであり、そして、他の基がＨＯである実施態様１〜２９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３４．基Ｒ³およびＲ⁴の一方がＨであり、そして、他の基がＣＨ₃Ｏである実施態様１〜２９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３５．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

３６．Ｒ¹およびＲ²の各々が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３７．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
３８．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

３９．Ｒ¹およびＲ²の各々が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
４０．Ｒ¹およびＲ²の各々が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

４１．Ｒ¹およびＲ²の一方が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
Ｒ¹およびＲ²の他方が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４、３５および３７の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
４２．Ｒ¹が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；そして、
Ｒ²が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４、３５および３７の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

４３．Ｒ¹が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；そして、
Ｒ²が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４、３５、３７および４２の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
４４．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；そして、
上記した各基および各置換基は独立して選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
４５．Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つが独立して下記：
Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；および、
置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；
から選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

４６．Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つが独立して下記：
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；および、
置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
から選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
４７．Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つが独立して下記：
Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；および、
置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；
から選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
４８．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうる
その塩。

４９．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル；
置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル；
３〜６員のヘテロシクロアルキル；
置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル；
フェニル；
置換されたフェニル；
ナフチル；
置換されたナフチル；
５または６員のヘテロアリール：
置換された５または６員のヘテロアリール：
８〜１０員のヘテロアリール；および、
置換された８〜１０員のヘテロアリール；
から選択される、実施態様１〜３４の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

５０．Ｑが下記：

から選択され；
Ｖ、ＸおよびＲ⁶は前述の通り定義される、実施態様１〜９および２１〜４９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

５１．各Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニルが、ＣＨ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＦ₂である、実施態様１〜５０の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
５２．各Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニルが、ＣＨ₂である、実施態様１〜５１の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
５３．置換基少なくとも１つが下記の基：
ＣＯ₂Ｈ；
ＣＯ₂ＣＨ₃；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ₃；
Ｈ₂ＮＳ（Ｏ）₂；
から選択されるか、または、
置換基少なくとも２つが各々Ｆであるか、または、
置換基少なくとも３つが２Ｆおよび１ＨＯである、実施態様１〜５２の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

５４．下記式ＩＩ：

〔式中、
Ｒ¹は独立して下記：
Ｃ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたＣ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
Ｃ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたＣ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル；
置換されたフェニル；
ナフチル；
置換されたナフチル；
５または６員のヘテロアリール；
置換された５または６員のヘテロアリール；
８〜１０員のヘテロビアリール;および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール;
から選択され；

Ｒ²は独立して下記：
Ｈ；
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；

各置換されたＲ¹およびＲ²基は下記：
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；
ＣＮ；
ＣＦ₃；
ＨＯ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂；
Ｈ₂Ｎ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員のヘテロアルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員のヘテロアルキレニル）_m；
Ｈ₂ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m；
置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m；
５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m；
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；および、
（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
から独立して選択される置換基１〜４個を炭素または窒素原子上に各々独立して含み；

ここで炭素原子上の各置換基は更に独立して下記：
ハロ；および、
ＨＯ₂Ｃ；
から選択され；
ここで２置換基はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成してよく；
ここで隣接する実質的にｓｐ²の炭素原子２個はジラジカルの置換基と一緒になって下記：

から選択される環状ジラジカルを形成してよく；
ＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
ＧはＣＨ₂；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂であり；
各ｍは整数０または１であり；
Ｗ¹は独立してＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は前述の通り定義され；

各Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴は独立してＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は前述の通り定義され；
Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴の少なくとも１つはＮであり；
各Ｃ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキルはそれそれ５，５−縮合、６，５−縮合または６，６−縮合の二環式の環である８、９または１０員の炭素原子を含む二環式の炭素環であり、そして環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素二重結合１個を含み；
各８〜１０員のヘテロビシクロアルキルは炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）および４Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む二環式の環であり、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合しておらず、ここで環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合１個を含み、ここでヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−縮合、６，５−縮合または６，６−縮合の二環式の環であり；
各ヘテロシクロアルキルは炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）および４Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む環であり、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合しておらず、ここで環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合１個を含み；

各５員のヘテロアリールは炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、そして各６員のヘテロアリールは炭素原子およびＮ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１または２個を含み、そして５員および６員のヘテロアリールは単環であり；
各ヘテロビアリールは炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、そして、８、９および１０員のヘテロビアリールはそれぞれ５，５−縮合、６，５−縮合および６，６−縮合の二環式の環であり、そして二環式の環の縮合環２個のうち少なくとも１個は芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子が共に存在する場合は、ＯおよびＳ原子は相互に結合しておらず；
何れかの（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ基がある場合は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；
上記した各基および各置換基は独立して選択され；そして、
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］安息香酸は除外される〕の化合物または製薬上許容しうるその塩。

５５．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
５６．Ｒ¹およびＲ²の各々が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４または５５の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
５７．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

５８．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
５９．Ｒ¹およびＲ²の各々が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４、５７および５８の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６０．Ｒ¹およびＲ²の各々が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４、５７および５９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

６１．Ｒ¹およびＲ²の一方が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
Ｒ¹およびＲ²の他方が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４、５５、５７および５８の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６２．Ｒ¹が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；そして、
Ｒ²が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４、５５、５７、５８および５９の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

６３．Ｒ¹が独立して下記：
５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；そして、
Ｒ²が独立して下記：
フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；
各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４、５５、５７、５８。５９および６０の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６４．Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つが独立して下記：
３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
から選択され；そして、
上記した各基および各置換基は独立して選択される、実施態様５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６５．Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つが独立して下記：
Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；および、
置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；
から選択される、実施態様５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

６６．Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つが独立して下記：
Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；および、
置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；
から選択される、実施態様５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６７．各Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニルがＣＨ₂である実施態様５４〜６８の何れか１つに記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６８．下記：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸；
２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−７−［３−（４Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）プロパ−１−イニル］−２Ｈ−３−アザソキノリン−１−オン；
から選択される実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
６９．下記：
７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン；
２−（３−フルオロベンジル）−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン；
４−［７−（３−イミダゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
４−［７−（３−イミダゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸；
から選択される実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

７０．下記：
３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゾニトリル；
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸；
から選択される実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
７１．下記：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル；
３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソ
キノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル；
から選択される実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
７２．下記：
２−（４−フルオロベンジル）−７−３−フェニルプロパ−１−イニル−２Ｈ−３，５−ジアザイソキノリン−１−オン；
の名称を有する実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

７３．下記：
７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−３，６−ジアザイソキノリン−１−オン；
の名称を有する実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
７４．下記：
２−（３−クロロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−３，８−ジアザイソキノリン−１−オン；
の名称を有する実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
７５．下記：
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−５，８−ジアザイソキノリン−１−オン；
の名称を有する実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
７６．下記：
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−３，５，８−トリアザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
の名称を有する実施形態５４記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。

７７．製薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合した実施態様１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物。
７８．製薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合した実施態様２〜７６の何れか１つに記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む実施態様７７記載の医薬組成物。
７９．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩のＭＭＰ−１３阻害量を動物に投与することを含む動物におけるＭＭＰ−１３を阻害するための方法。
８０．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態７９記載の方法。
８１．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量をＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患に罹患した患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
８２．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態８１記載の方法。
８３．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性抗関節炎有効量を関節炎疾患に罹患した患者に投与することを含む、関節炎の治療方法。
８４．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態８３記載の方法。
８５．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を骨関節炎に罹患した患者に投与することを含む、骨関節炎の治療方法。

８６．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態８５記載の方法。
８７．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を慢性関節リューマチに罹患した患者に投与することを含む、慢性関節リューマチの治療方法
。
８８．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態８７記載の方法。
８９．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を乾癬性関節炎に罹患した患者に投与することを含む、乾癬性関節炎の治療方法。
９０．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態８９記載の方法。
９１．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性抗癌有効量を癌に罹患した患者に投与することを含む、癌の治療方法。
９２．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態９１記載の方法。
９３．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を乳癌に罹患した患者に投与することを含む、乳癌の治療方法。
９４．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態９３記載の方法。

９５．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量をアテローム性動脈硬化症に罹患した患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療方法。
９６．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態９５記載の方法。
９７．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を炎症に罹患した患者に投与することを含む、炎症の治療方法。
９８．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態９７記載の方法。
９９．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を心障害に罹患した患者に投与することを含む、心障害の治療方法。
１００．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態９９記載の方法。
１０１．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を加齢関連黄斑変性に罹患した患者に投与することを含む、加齢関連黄斑変性の治療方法。１０２．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１０１記載の方法。
１０３．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を慢性閉塞性肺疾患に罹患した患者に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患の治療方法。１０４．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１０３記載の方法。

１０５．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を心疾患に罹患した患者に投与することを含む、心疾患の治療方法。
１０６．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１０５記載の方法。
１０７．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を多発性硬化症に罹患した患者に投与することを含む、多発性硬化症の治療方法。
１０８．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１０７記載の方法。
１０９．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を乾癬に罹患した患者に投与することを含む、乾癬の治療方法。
１１０．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１０９記載の方法。
１１１．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を喘息に罹患した患者に投与することを含む、喘息の治療方法。
１１２．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１１１記載の方法。
１１３．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を心不全に罹患した患者に投与することを含む、心不全の治療方法。

１１４．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１１３記載の方法。
１１５．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を炎症性腸疾患に罹患した患者に投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法。
１１６．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１１５記載の方法。
１１７．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を骨粗鬆症に罹患した患者に投与することを含む、骨粗鬆症の治療方法。
１１８．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１１７記載の方法。
１１９．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を歯周病に罹患した患者に投与することを含む、歯周病の治療方法。
１２０．式Ｉの化合物が実施形態２〜７６の何れか１つに記載のもの、または製薬上許容しうるその塩である実施形態１１９記載の方法。
１２１．実施形態１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を実施形態７７または７８記載の医薬組成物として投与する実施形態７９〜１２０の何れか１つに記載の方法。
１２２．Ｗ³がＮであり、そしてＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である実施形態１記載の化合物。
１２３．Ｗ⁴がＮであり、そしてＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である実施形態１記載の化合物。

本発明は下記式Ｉ：

［式中、Ｒ¹、Ｑ、Ｙ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは上記のとおり定義される］により定義される化合物または製薬上許容しうるその塩を提供する。

本発明はまた、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に上記定義した式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を動物に投与することを含む動物におけるＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法を提供する。

本発明はまた、単独または医薬組成物中において式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することを含む、患者におけるＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法を提供する。

本発明はまた、単独または医薬組成物中において式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することを含む、患者における心疾患、多発性硬化症、骨関節炎およ
び慢性関節リューマチ、骨関節炎および慢性関節リューマチ以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心障害、加齢関連性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症のような疾患の治療方法を提供する。

本発明はまた記載する他の薬学的活性成分と共に式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む複合物を提供する。

上記したとおり、式Ｉの基は「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」基を包含する。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖である。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルおよび１−ヘキシルが包含される。

「置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で置換された上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキルを意味する。置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基の代表的な例は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＦ₂ＯＨ、ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、（ＣＨ₂）₄−Ｓ−ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ₂、（ＣＨ₂）₅ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｈ）−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂およびＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃を包含する。

「Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル」という用語は、炭素原子２〜６個および炭素−炭素二重結合１〜２個を有する直鎖または分枝鎖の未置換の炭化水素基を意味し、アレニル基を包含する。Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基の典型的な例は、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−３−イル、２−ペンテン−２−イルおよび１−ヘキセン−６−イルを包含する。

「置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で置換された上記の通り定義されるＣ₂−Ｃ₆アルケニルを意味する。置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル基の代表的な例は、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ₂）₂ＣＦ₂ＯＨ、ＣＨ₂Ｃ（＝ＣＨ₂）ＣＯ₂ＣＨ₃、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＦ₃、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ₃）−Ｓ−ＣＨ₃、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ₃）−ＣＯ₂ＭｅおよびＣ（Ｈ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃を包含する。

「Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル」という用語は、炭素原子２〜６個および炭素−炭素三重結合１〜２個を有する直鎖または分枝鎖の未置換の炭化水素基を意味する。Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基の典型的な例は、エチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−３−イル、２−ペンチン−１−イルおよび１−ヘキシン−６−イルを包含する。

「置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で置換された上記の通り定義されるＣ₂−Ｃ₆アルキニルを意味する。置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル基の代表的な例は、Ｃ≡ＣＣＨ₂ＯＨ、Ｃ≡ＣＦ、ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₂ＣＦ₂ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−ＣＦ₃、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、Ｃ≡Ｃ−Ｓ−ＣＨ₃およびＣ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ₃を包含する。

「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜６個を有する未置換の環状炭化水素基を意味する。Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは場合により炭素−炭素二重結合１個を含んでいてよい。Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−４−イルおよびシクロヘキシルが包含される。

「置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で置換された上記の通り定義されるＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルを意味する。置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル基の代表的な例は、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−シクロペンタ−１−イルおよび４−カルボキシ−シクロヘキシルを包含する。

「３〜６員のヘテロシクロアルキル」という表現は炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、２Ｎ（Ｈ）および２Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１個または２個を有する未置換の飽和環状基を意味し、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合しない。場合により、３〜６員のヘテロシクロアルキルは炭素−炭素または炭素−窒素二重結合１個を含んでいてよい。３〜６員のヘテロシクロアルキルの代表例はアジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキサ−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−２−イルを包含する。

「置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で置換された上記の通り定義される３〜６員のヘテロシクロアルキルを意味する。置換された３〜６員のヘテロシクロアルキルの代表的な例は２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタナ−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イルおよび１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルを包含する。

「Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル」という用語は直鎖または分枝鎖であり炭素原子１〜８個を有する飽和炭化水素のジラジカルを意味する。炭素原子２〜８個を有するＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは場合により独立して炭素−炭素二重結合１個を含んでいてよい。Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニルの代表的な例は、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ（ＣＨ₃）Ｈ、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂およびＣＨ₂Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂を包含する。

「１〜８員のヘテロアルキレニル」という用語は直鎖または分枝鎖であり、炭素原子１〜７個およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択されるヘテロ原子１個を含む飽和のジラジカルの鎖を意味する。鎖原子２〜８個を有する２〜８員のヘテロアルキレニルは場合により独立して炭素−炭素二重結合１個を含ンでいてよい。１〜８員のヘテロアルキレニルの代表的な例はＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、Ｃ（ＣＨ₃）ＨＳおよびＣＨ₂Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂を包含する。

「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した上記の通り定義されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルを意味する。Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例はシクロプロピルメチル、１−シクロペンチル−ヘキサ−２−イルおよび２−シクロブチル−ブタ−２−イルを包含する。

「置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義された置換基１〜４個でＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよび／またはＣ₁−Ｃ₈アルキレニル上で置換された上記の通り定義されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を意味する。置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）
の代表的な例はシクロプロピルカルボニルおよび１−（２−アミノメチル−シクロペンチル）−ヘキサ−２−イルを包含する。

「Ｃ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合したシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味し、ここでシクロアルキルは場合により炭素−炭素二重結合１個を含んでいてよい。

「置換されたＣ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した上記の通り置換基が定義された置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味し、ここでシクロアルキルは場合により炭素−炭素二重結合１個を含んでいてよい。

「Ｃ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、５，５−、５，６−または６，６−縮合二環式炭素環基を与えるように別のシクロペンチルまたはシクロヘキシルと縮合したシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味し、ここでビシクロアルキルは場合により炭素−炭素二重結合１個を含んでいてよい。

「置換されたＣ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、上記の通り定義された置換基１〜４個で置換された上記の通り定義されたＣ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキルを意味する。

「５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ（Ｈ）および２Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から選択されるヘテロ原子１または２個を含む５または６員の環を意味する。

「置換された５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、上記の通り定義された置換基１〜４個で置換された上記の通り定義された５または６位のヘテロシクロアルキルを意味する。

「８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）および４Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５，５−、５，６−または６，６−縮合の二環式の基を与えるように別の５または６員の環と縮合した５または６員の環を意味し、ここで、ビシクロアルキルは場合により炭素−炭素二重結合１個または炭素−窒素二重結合１個を含む。

「置換された８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、上記の通り定義された置換基１〜４個で置換された上記の通り定義された８〜１０員のヘテロビシクロアルキルを意味する。

「３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、上記の通り定義された３〜６員のヘテロシクロアルキルを意味する。

「置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、上記の通り定義された３〜６員のヘテロシクロアルキルを意味する。

「フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＣ₁−Ｃ₈アルキレニルジラジカルを介して結合したフェニル基を意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義される。フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニル−プロパ−１−イルおよび３−フェニル−ヘプチルを包含する。

「置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個でフェニルおよび／またはＣ₁−Ｃ₈アルキレニル上で置換された上記の通り定義されるフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を意味する。置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は４−フルオロ−フェニルメチル、２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル、１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピルおよび１−フェニル−５，５−ジフルオロ−オクタ−３−イルを包含する。

「ナフチル」という用語は１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含する。

「ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＣ₁−Ｃ₈アルキレニルジラジカルを介して結合した上記の通り定義されたナフチル基を意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義される。ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は、ナフタ−１−イルメチル、２−（ナフタ−１−イル）エチルおよび３−（ナフタ−２−イル）−１−ヘプチルを包含する。

「置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個でナフチルおよび／またはＣ₁−Ｃ₈アルキレニル上で置換された上記の通り定義されるナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を意味する。置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は４−フルオロ−（ナフタ−１−イル）メチル、２−（４−カルボキシ−（ナフタ−１−イル））−エチル、１−（２，４−ジメトキシ−（ナフタ−１−イル））−２−オキソ−プロピルおよび１−（ナフタ−１−イル）−５，５−ジフルオロヘプタ−２−イルを包含する。

「５または６員のヘテロアリール」という表現は炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有する５員の単環のヘテロアリール、または、炭素原子および２Ｎから選択されるヘテロ原子１個または２個を有する６位の単環のヘテロアリールを意味し、ここで：
（ｉ）「５員の単環のヘテロアリール」という表現は炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有する上記の通り定義された５員の単環の芳香族環を意味する。５員の単環のヘテロアリールの代表的な例は、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イルおよびピラゾール−３−イルを包含し；そして、
（ｉｉ）「６員の単環のヘテロアリール」という表現は炭素原子および１または２Ｎを有する上記の通り定義された６員の単環の芳香族環を意味する。６員の単環のヘテロアリールの代表的な例は、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イルおよびピラジン−２−イルを包含する。

「８〜１０員のヘテロビアリール」という表現は炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有する８員の５，５−縮合二環式ヘテロアリール、９員の６，５−縮合二環式ヘテロアリールまたは１０員の６，６−縮合二環式ヘテロアリールを意味し、ここで縮合環２個の少なくとも１個は芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子の両方が存在する場合は、ＯおよびＳ原子は相互に結合しておらず、これらは以下の通り定義される。

（ｉ）「８員の５，５−縮合二環式ヘテロアリール」という表現は炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有する上記の通り定義された８員の芳香族の縮合二環式基を意味する。８員の縮合二環式ヘテロアリールの代表的な例は、以下：

を包含し；

（ｉｉ）「９員の６，５−縮合二環式ヘテロアリール」という表現は炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有する上記の通り定義された９員の芳香族の縮合二環式基を意味する。９員の縮合二環式ヘテロアリールの代表的な例はインドール−２−イル、インドール−６−イル、イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−５−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−５−イルおよびベンゾフラン−３−イルを包含し；そして、
（ｉｉｉ）「１０員の６，５−縮合二環式ヘテロアリール」という表現は炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を有する上記の通り定義された１０員の芳香族の縮合二環式基を意味する。１０員の縮合二環式ヘテロアリールの代表的な例はキノリン−２−イル、イソキノリン−７−イルおよびベンゾピリミジン−２−イルを包含する。

「置換された５または６員のヘテロアリール」および「置換された８〜１０員のヘテロビアリール」という表現は、上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で炭素原子（ＣＨ）原子上、および／または、５−、８〜１０員のヘテロビアリールの場合は窒素［Ｎ（Ｈ）］原子上で置換された、それぞれ上記の通り定義された５または６員のヘテロアリールまたは８〜１０員のヘテロビアリールを意味する。

置換された５員の単環のヘテロアリール基の代表的な例は２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−プロピル−ピロール−２−イル、１−アセチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび２−ヘキシル−テトラゾール−５−イルを包含する。

置換された６員の単環のヘテロアリール基の代表的な例は４−アセチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−カルボキシ−ピリミジン−２−イル、６−ｔ−ブチル−ピリダジン−４−イルおよび５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イ
ルを包含する。

置換された８員の５，５−縮合二環式ヘテロアリールの代表的な例は、下記：

を包含する。

置換された９員の５，６−縮合二環式ヘテロアリールの代表的な例は、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イル、２−カルボキシ−インドール−６−イル、１−（メタンスルホニル）−イソ−インドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−（３−メチルウレイド）−２−シアノ−ベンズイミダゾール−１−イル、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル、１−アセチルベンズトリアゾール−７−イル、１−メタンスルホニル−インドール−３−イル、１−シアノ−６−あざインドール−５−イルおよび１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イルを包含する。

置換された１０員の６，６−縮合二環式ヘテロアリールの代表的な例は、５，７−ジクロロ−キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル−１−カルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イルを包含する。

「５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、上記の通り定義された５または６員のヘテロアリールを意味する。

「置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で５または６員のヘテロアリールおよび／またはＣ₁−Ｃ₈アルキレニル上で置換された上記の通り定義される５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を意味する。

置換された５員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）基の代表的な例は、２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イルメチル、４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ヘキサ−１−イルおよび２−テトラゾール−５−イルオクチルを包含する。

置換された６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）基の代表的な例は、４−アセチル−ピリジン−２−イルメチル、７−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ヘプタ−２−イルおよび２−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルを包含する。

「８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した上記の通り定義された８〜１０員のヘテロビアリールを意味する。

「置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現は上記列挙したものから独立して選択される置換基１〜４個で８〜１０員のヘテロビアリールおよび／またはＣ₁−Ｃ₈アルキレニル上で置換された上記の通り定義される８〜１０
員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を意味する。

置換された８員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は下記：

である。

置換された９員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イルメチルおよび１−（１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イル）−プロパ−３−イルを包含する。

置換された１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は５，７−ジクロロ−キノリン−２−イルメチルおよび５−（３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イル）−オクタ−２−イルを包含する。

「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｏ」という表現は酸素原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意味する。

「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｓ」という表現はイオウ原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意味する。

「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂」という表現はイオウ原子が酸素原子２個で置換されているイオウ原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意味する。

「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｎ（Ｈ）」という表現は水素原子に結合している窒素原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意味する。

「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂−Ｎ」という表現はＣ₁−Ｃ₆−アルキル基２個がそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって窒素原子を介して結合した５または６員のヘテロシクロアルキルを形成する環状基を含む上記の通り定義された独立して選択されるＣ₁−Ｃ₆−アルキル基２個を意味する。

「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−ＯＣ（Ｏ）」という表現は酸素原子−カルボニル炭素原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を意味する。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合はカルボニル炭素原子−酸素原子を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基、そして、ｍが１の場合はカルボニル炭素原子−酸素原子−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義される。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員のヘ
テロアルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合はカルボニル炭素原子−酸素原子を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基、そして、ｍが１の場合はカルボニル炭素原子−酸素原子−（１〜８員のヘテロアルキレニル）を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味し、ここで１〜８員のヘテロアルキレニルは上記の通り定義される。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合はカルボニル炭素原子−窒素原子を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基、そして、ｍが１の場合はカルボニル炭素原子−窒素原子−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義され、そして、窒素原子は水素原子に結合している。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１〜８員のヘテロアルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合はカルボニル炭素原子−窒素原子
を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基、そして、ｍが１の場合はカルボニル炭素原子−窒素原子−（１〜８員のヘテロアルキレニル）を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味し、ここで１〜８員のヘテロアルキレニルは上記の通り定義され、そして、窒素原子は水素原子に結合している。

「Ｈ₂ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はイオウ原子−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を介して結合したアミノを意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義され、そして硫黄原子は酸素原子２個に結合している。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合は窒素原子−イオウ原子を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基、そして、ｍが１の場合は窒素原子−イオウ原子−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を意味し、ここで窒素原子は水素原子に結合しており、イオウ原子は酸素原子２個に結合しており、そして、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義される。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合は、各々が窒素原子−イオウ原子を介して結合した、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基２個がそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロシクロアルキルを形成する環状基を包含する上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基２個を意味し、そしてｍが１の場合は、各々が窒素原子−イオウ原子−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）を介して結合した上記の通り定義されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基２個を意味し、ここで窒素原子は水素原子に結合しており、イオウ原子は酸素原子２個に結合しており、そして、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義される。

ｍが０または１の整数である「３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m」という表現は、ｍが０の場合は上記の通り定義された３〜６員のヘテロシクロアルキル、そしてｍが１の場合は上記の通り定義された基Ｇを介して結合した上記の通り定義された３〜６員のヘテロシクロアルキルを意味する。

ｍが０または１の整数である「置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m」という表現は、ｍが０の場合は上記の通り定義された置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル、そしてｍが１の場合は上記の通り定義された基Ｇを介して結合した上記の通り定義された置換された３〜６員のヘテロシクロアルキルを意味する。

ｍが０または１の整数である「５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m」という表現は、ｍが０の場合は上記の通り定義された５または６員のヘテロアリール、そしてｍが１の場合は上記の通り定義された基Ｇを介して結合した上記の通り定義された５または６員のヘテロアリールを意味する。

ｍが０または１の整数である「置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m」という表現は、ｍが０の場合は上記の通り定義された置換された５または６員のヘテロアリール、そしてｍが１の場合は上記の通り定義された基Ｇを介して結合した上記の通り定義された置換された５または６員のヘテロアリールを意味する。

「フェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、酸素原子を介して結合したフェニルを意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義される。フェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例はフェノキシメチルおよび２−フェノキシエチルを包含する。

「置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＲ²に関して上記の通り定義された置換基１〜４個で置換されている上記の通り定義されたフェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）基を意味する。置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は４−フルオロフェノキシメチルおよび２−フェノキシメチルカルボニルを包含する。

「フェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、イオウ原子を介して結合したフェニルを意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義される。フェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例はチオフェノキシメチルおよび２−チオフェノキシエチルを包含する。

「置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＲ²に関して上記の通り定義された置換基１〜４個で置換されている上記の通り定義されたフェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）基を意味する。置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は４−フルオロチオフェノキシメチルおよび２−チオフェノキシメチルカルボニルを包含する。

「フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、イオウ原子を介して結合したフェニルを意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義され、そしてイオウ原子は酸素原子に結合している。フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ₂およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ₂ＣＨ₂を包含する。

「置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＲ²に関して上記の通り定義された置換基１〜４個で置換されている上記の通り定義されたフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）基を意味する。置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は（４−フルオロフェニル）−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ₂およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）を包含する。

「フェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した、イオウ原子を介して結合したフェニルを意味し、ここでＣ₁−Ｃ₈アルキレニルは上記の通り定義され、そしてイオウ原子は酸素原子２個に結合している。フェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂ＣＨ₂を包含する。

「置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）」という表現はＲ²に関して上記の通り定義された置換基１〜４個で置換されている上記の通り定義されたフェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）基を意味する。置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）の代表的な例は（４−フルオロフェニル）−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂およびフェニル−Ｓ（＝Ｏ）₂−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）を包含する。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合は炭素原子を介して結合した窒素原子を介して結合した硫黄原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ただし、硫黄原子は酸素原子２個に結合し、窒素原子は水素原子に結合し、そして、炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているもの；そして、ｍが１の場合は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合した炭素原子を介して結合した窒素原子を介して結合したイオウ原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ただし、硫黄原子は酸素原子２個に結合し、窒素原子は水素原子に結合し、そして、炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味する。（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_mの代表的な例はＣＨ₃−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ₃−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂を包含する。

ｍが０または１の整数である「（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m」という表現は、ｍが０の場合はイオウ原子を介して結合した窒素原子を介して結合した炭素原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ただし、硫黄原子は酸素原子２個に結合し、窒素原子は水素原子に結合し、そして、炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているもの；そして、ｍが１の場合は上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₈アルキレニルを介して結合したイオウ原子を介して結合した窒素原子を介して結合した炭素原子を介して結合した上記の通り定義されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ただし、硫黄原子は酸素原子２個に結合し、窒素原子は水素原子に結合し、そして、炭素原子は酸素原子に二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味する。（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_mの代表的な例はＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂およびＣＨ₃−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₂を包含する。

置換されたフェニル、置換されたナフチル（即ち置換された１−ナフチルまたは置換された２−ナフチル）のための好ましい置換基および置換された５員の単環のヘテロアリール、置換された６員の単環のヘテロアリールおよび置換された９または１０員の縮合二環式ヘテロアリールのための炭素原子における好ましい置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、１，２−メチレンジオキシ、オキソ（「＝Ｏ」）、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）ＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）₂、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｈ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ₂−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）ＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）₂ＣＦ₃またはＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃である。

特に好ましい置換基は１，２−メチレンジオキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、カルボキシ、カルボメトキシおよびカルボエトキシである。

「１，２−メチレンジオキシ」という用語は、置換されて５員の環を形成する基の隣接
する炭素原子に置換基１，２−メチレンジオキシが結合しているジラジカルの基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を意味する。１，２−メチレンジオキシに置換されている基の代表的な例は、１，２−メチレンジオキシで置換されたフェニル基である、下記式Ｂ：

の１，３−ベンズオキサゾール−５−イルを包含する。

縮合二環式基は環系２個が原子２個のみを共有している基である。

ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は原子が酸素および／またはイオウ原子である相互に結合した環原子２個を含まなくてもよいことに留意しなければならない。

「オキソ」という用語は＝Ｏを意味する。オキソは特段の記載が無い限り炭素原子に結合する。オキソはそれが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（即ちＣ＝Ｏ）を形成する。

「ヘテロ原子」という用語はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）を包含する。
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「アミノ」という用語はＮＨ₂を意味する。

「隣接する実質的にｓｐ²の炭素原子２個」という表現は、各炭素原子上で置換されることができる炭素−炭素二重結合を含む炭素原子を意味し、ここで炭素−炭素二重結合は芳香族または非芳香族、環状または非環状、または炭素環または複素環の基中に含まれる。

「第三級有機アミン」という表現は、置換基３個が独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、または、置換基２個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子１個および炭素原子を含む５員または６員の単環の複素環を形成し、第３の置換基がＣ₁−Ｃ₁₂アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、置換基３個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子１または２個および炭素原子、および場合により窒素原子が２個存在する場合はＣ＝Ｎ二重結合を含む７〜１２員の二環式の複素環を形成するトリ置換された窒素基を意味する。第三級有機アミンの代表例はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンを包含する。

「医薬組成物」という表現は医療または獣医分野における投与に適する組成物を意味する。
「混合した」という用語および「混合物中」という表現は同義であり、そして均質または非均質な混合物の状態を意味する。好ましいものは均質な混合物である。
「患者」という用語は哺乳類を意味する。好ましい患者はヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジである。
「動物」という用語は上記の通り定義される。好ましい動物は、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サル、ラット、マウス、モルモットおよびウサギを包含する。
「哺乳類」という用語はヒト、愛玩動物、例えばネコおよびイヌ、霊長類、例えばサル
およびチンパンジー、及び、家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを包含する。

「家畜動物」という表現は本明細書においては、家畜化された四足動物、例えば畜肉および種々の副産物用に育成されているもの、例えばウシ動物、例えばウシおよびＢｏｓ属の他の動物、ブタ動物、例えば家畜用ブタおよびＳｕｓ属の他の動物、ヒツジ動物、例えばヒツジおよびＯｖｉｓ属の他の動物、家畜用ヤギおよびＣａｐｒａ属の他の動物；荷役獣として使用するもののような特殊作業用に育成された家畜化された四足動物、例えばウマ動物、例えば家畜用ウマおよびＥｑｕｉｄａｅ族、Ｅｑｕｕｓ属の他の動物、または、探索または歩哨の任務用のもの、例えばイヌ動物、例えば家畜用イヌおよびＣａｎｉｓ属の他の動物；および主に愛玩目的のために育成される家畜化された四足動物、例えばＥｑｕｕｓおよびＣａｎｉｓ属の動物、並びにネコ動物、例えば家畜用ネコおよびＦｅｌｉｄａｅ族、Ｆｅｌｉｓ属の他の動物を包含する。

「抗癌有効量」という表現は特定の患者または患者集団における治療すべき癌を抑制、休止または退縮誘発するのに十分な本発明の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体の量を意味する。例えば人または他の哺乳類においては、抗癌有効量は実験室または臨床状況において実験的に決定できるか、または、特定の癌および治療すべき患者に対して米国食品医薬品局または同等の外国の当局のガイドラインにより要求される量であってよい。

「抗関節炎有効量」という表現は特定の患者または患者集団における治療すべき関節炎を抑制、休止または退行誘発するのに十分な本発明の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体の量を意味する。例えば人または他の哺乳類においては、抗関節炎有効量は実験室または臨床状況において実験的に決定できるか、または、特定の関節炎および治療すべき患者に対して米国食品医薬品局または同等の外国の当局のガイドラインにより要求される量であってよい。

「ＭＭＰ−１３阻害量」という表現は特定の動物または動物集団における酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３、そのトランケーションされた形態またはその触媒ドメインを抑制するのに十分な本発明の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体の量を意味する。例えば人または他の哺乳類においては、ＭＭＰ−１３阻害量は実験室または臨床状況において実験的に決定できるか、または、特定のＭＭＰ−１３酵素および治療すべき患者に対して米国食品医薬品局または同等の外国の当局のガイドラインにより要求される量であってよい。

適切な剤型、用量および投与経路の決定は製薬および医療技術分野の当業者の知る範囲内であり、後述するとおりである。

「有効量」および「治療有効量」という表現は同義であり、ＭＭＰ−１３および場合により０〜１２の別のＭＭＰ酵素により媒介される疾患に罹患した患者に投与した場合に治療すべき状態の改善を起こすのに十分な、本発明の化合物、製薬上許容しうるその塩またはその溶媒和物の量を意味する。

「互変異性体」という用語は本発明の化合物の異性体形態と平衡状態にある本発明の化合物の形態を意味し、その場合、本発明の化合物は系中、例えば反応混合物中、インビトロの生物試験中、またはインビボにおける異性体形成により相互変換できる形態の能力により何れかの形態に応じて反応することができる。

「（Ｅ）」という用語はｅｎｔｏｇｅｇｅｎを意味し、用語の対象となる二重結合に関
する立体配座が、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの順位付けに従って決定されたより高い順位の置換基２個を二重結合の反対側に有する立体配座であることを示す。（Ｅ）二重結合は下記式（Ｗ）：

［式中より高い順位付けの置換基２個は基ＡおよびＤである］の化合物により示される。

「（Ｚ）」という用語はｚｕｓａｍｍｅｎを意味し、用語の対象となる二重結合に関する立体配座が、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの順位付けに従って決定されたより高い順位の置換基２個を二重結合の同じ側に有する立体配座であることを示す。（Ｚ）二重結合は下記式（Ｘ）：

［式中より高い順位付けの置換基２個は基ＡおよびＤである］の化合物により示される。

ＭＭＰ−１３のＳ１’部位は、以前は、結合の間に基質分子からアミノ酸側鎖を進入させる上面の開口部を含み、そして下面において閉鎖されている総体的に線状のチャンネルであると考えられていた。出願人等はＳ１’部位が実際には出願人等がＳ１’’部位と称する新しく発見されたポケットに角度をもって連結されているＳ１’チャンネルよりなることを発見した。Ｓ１’’部位は下面において溶媒に開口されており、これにより出願人等の本発明の化合物の官能基を溶媒に曝露させることができる。説明目的のために、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位をここで爪先において孔を有する靴下に似たものと考えることができ、この場合、Ｓ１’部位チャンネルは概ね開口部から踝に向けた領域であり、そしてＳ１’’部位は踝の下部の足の領域であり、この足の領域は角度を持って踝に連結されている。

より詳細には、Ｓ１’チャンネルはＳ１’部位の特定の部分であり、大部分はＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２により、そしてＬｅｕ２３９〜Ｔｙｒ２４４の残基により形成されている。新しく発見されたＳ１’’結合部位はＴｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５の残基により定義される。Ｓ１’’部位は少なくとも２個の水素結合ドナーおよび本発明の化合物と相互作用する芳香族基を含む。

特定の理論に限定されないが、本発明者等は、Ｓ１’’部位はＭＭＰ−１３の天然の基質である三重らせんコラーゲンに対する認識部位であると考える。Ｓ１’’部位のコンホーメーションは適切な化合物がＭＭＰ−１３に結合することによりコラーゲン認識過程を干渉する場合にのみ修飾される可能性がある。この新しく発見された結合パターンは、既知の結合パターンが活性部位における触媒性亜鉛原子の連結およびＳ１’’ではなくＳ１’チャンネルの占有を必要としていたＭＭＰ−１３の既知の選択的阻害剤の結合パターンで達成可能であったものより高い選択性の可能性を与えるものである。

「Ｔｈｒ２４５」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４５を意味する。
「Ｔｈｒ２４７」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４７を意味する。
「Ｍｅｔ２５３」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
「Ｈｉｓ２５１」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。

マトリックスメタロプロテイナーゼは限定されるものではないが例えば以下の酵素：
腸コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１または線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−１；
ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−２；
ストロメリシンまたはストロメリシン−１としても知られているＭＭＰ−３；
マトリリシンまたはＰＵＭＰ−１としても知られているＭＭＰ−７；
コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核型（ＰＭＮ型）コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−８；
ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−９；
ストロメリシン−２としても知られているＭＭＰ−１０；
ストロメリシン−３としても知られているＭＭＰ−１１；
メタロエラスターゼとしても知られているＭＭＰ−１２；
コラゲナーゼ−３としても知られているＭＭＰ−１３；
膜型（ＭＴ）１−ＭＭＰまたはＭＴ１−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１４；
ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１５；
ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１６；
ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１７；
ＭＭＰ−１８；および、
ＭＭＰ−１９；
を包含する。
他の知られたＭＭＰにはＭＭＰ−２６（マトリリシン−２）が包含される。

本発明の目的のためには、「関節炎的状態」と同義である「関節炎」という用語は、骨関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する。抗関節炎作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリック化合物阻害剤は上記した関節炎性の疾患および障害の何れか１種の症状の１種または１種より多くの部分または全体の進行の抑制、更なる進行の予防または進行を退行させる上記定義した化合物である。

「ＩＣ₅₀」という用語は酵素の触媒活性を５０％阻害するために必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
「ＥＤ₄₀」という用語は、患者群の約４０％において疾患の治療に必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
「ＥＤ₃₀」という用語は、患者群の約３０％において疾患の治療に必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
「医薬組成物」という表現は医療または獣医分野における投与に適する組成物を意味する。
「混合した」という用語および「混合物中」という表現は同義であり、そして均質または非均質な混合物の状態を意味する。好ましいものは均質な混合物である。

本明細書においては「軟骨損傷」という表現は、ヒアリン軟骨の表面の崩壊を伴うか伴わない、罹患関節の内部および周囲の組織の過形成を特徴とする、ヒアリン軟骨および肋軟骨下の骨の障害を意味する。
「治療する」および「治療された」という用語に関連する「治療」という表現は、上記した疾患および障害の何れか１種の部分または全体の進行の抑制、更なる進行の予防または進行を退行させる上記定義した本発明の複合物の投与を意味する。
「本発明の化合物」という用語は上記において詳細に定義した式Ｉの化合物または製薬
上許容しうるその塩を意味する。
「非毒性」という用語は、有効な用量が患者集団の１０％以上において毒性作用が観察される用量より１０倍以上であることを意味する。

「セレコキシブ」という用語は４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物を意味する。セレコキシブは現在、骨関節炎、慢性関節リューマチおよびポリープ症−家族性腺腫の治療に関してＦＤＡにより認可されている選択的シクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）阻害剤である。セレコキシブは商品名「セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）」の下に市販されている。セレコキシブは現時点では膀胱癌、化学療法可能な肺癌、および、術後疼痛の治療に関して臨床治験に付されており、そして月経困難症の治療に関して登録されている。セレコキシブは以下に示す構造を有する。

「バルデコキシブ」という用語は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物を意味する。バルデコキシブは骨関節炎、慢性関節リューマチ、月経困難症および一般的疼痛の治療に関してＦＤＡに認可されている選択的ＣＯＸ−２阻害剤であり、「ベクストラ（Ｂｅｘｔｒａ）」の商品名の下に市販されている。バルデコキシブは偏頭痛の治療に関して臨床治験に付されている。バルデコキシブは以下に記載する構造を有する。

酵素ＣＯＸ−２はプロスタグランジンシンターゼ−２およびプロスタグランジンＰＧＨ₂シンターゼとしても知られている。

ＣＯＸ−２の選択的阻害剤とは、ＣＯＸ−２を用いた場合の化合物のＩＣ₅₀の比で割ったＣＯＸ−１を用いた場合の化合物のＩＣ₅₀の比が５以上であるようなＣＯＸ−１よりも選択的にＣＯＸ−２を阻害する化合物を意味し、ここで比は、１種または１種より多くにおいて測定されるものである。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかどうかを判断するために必要なものは、当該分野でよく知られた多くの試験のうちの１つにおいて化合物を試験することである。

「ＮＳＡＩＤ」という用語は「非ステロイド抗炎症剤」という表現の略記であり、これはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する何れかの化合物を意味する。大部分のＮＳＡＩＤは以下の５種の構造的クラス：即ち、（１）プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナックおよびケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えばトルメチンおよびスリンダック；（３）フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサールおよびフルフェニサール；および（５）オキシカム、例えばピロキシム、ペロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカムのうちの１つに属する。他の有用なＮＳＡＩＤはアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンを包含する。上記したシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤はＮＳＡＩＤであるとも考えてよい。

「活性要素」、「活性化合物」および「活性成分」という表現と同義である「薬剤」という用語は、セレコキシブまたは製薬上許容しうるその塩、バルデコキシブまたは製薬上許容しうるその塩およびＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤、そして、更に、上記した他の治療薬１種または２種を包含してよい。

式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体は本発明の化合物である化合物を包含する。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に連結、配位または結合することなく、Ｓ１’チャンネルおよび新しく発見されたＳ１’’部位を含むＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位にアロステリックに結合する式Ｉの何れかの化合物である。

ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である本発明の化合物は、生物学的方法１および２において後述するとおり、ＭＭＰ−１３の阻害のためのアルキン被験化合物を試験することにより薬学または医学の当業者が容易に同定することができ、そして、ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害については、生物学的方法３または４において後述するとおり、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤の存在下にＭＭＰ−１３の阻害について本発明の化合物を試験する。

更に、抗炎症作用、鎮痛作用、抗関節炎作用または軟骨損傷抑制作用、またはこれらの作用の何れかの組み合わせを有する本発明の化合物は軟骨の損傷、関節炎、炎症または疼痛に対する本発明の化合物を測定するよく知られた測定法の幾つかにおいて本発明の化合物を試験することにより薬学または医学の当業者により容易に同定される。これらの試験法には軟骨試料を使用するインビトロの試験、および、軟骨の崩壊、炎症の抑制または疼痛の緩解を測定する動物全体におけるインビトロの試験を包含する。

例えば、インビトロにおける軟骨の損傷の試験に関しては、本発明の化合物または対照ベヒクルを軟骨損傷剤と共に軟骨に投与し、両方の試験における軟骨損傷抑制作用を軟骨の肉視的検査または組織病理学的検査により、または、軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量を測定することにより調べる。更にまた、軟骨の損傷を試験するインビボ試験もまた以下の通り実施してよく：即ち、本発明の化合物または対照ベヒクルを軟骨損傷剤と共に動物に投与し、そして動物の関節に対して試験された本発明の化合物の作用を軟骨の肉視的検査または組織病理学的検査により、軟骨の損傷に起因する罹患関節の機能的限界に対する急性モデルにおける作用の観察により、または、軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量を測定することにより調べる。

軟骨損傷抑制特性を有する本発明の化合物を同定するための数種類の方法を以下に記載
する。試験において投与すべき量は使用する特定の試験により異なるが、いずれの場合にも、特定の試験が効果的に適合できるような化合物のよく知られた最大量より高値とならない。

同様に、疼痛緩解作用を有する本発明の化合物は疼痛のインビボ動物モデルの多くの内の何れか１つを用いて同定してよい。

また同様に、抗炎症作用を有する本発明の化合物は炎症のインビボ動物モデルの多くの内の何れか１つを用いて同定してよい。例えば、炎症モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，３２９，４２９号を参照できる。

また同様に、抗関節炎作用を有する本発明の化合物は関節炎のインビボ動物モデルの多くの内の何れか１つを用いて同定してよい。例えば関節炎モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，３２９，４２９号を参照できる。

単独または上記した医薬組成物中に含まれる本発明の配合剤を投与することにより治療可能な他の哺乳類の疾患および障害には、発熱（リューマチ熱およびインフルエンザまたは他のウィルス感染にかかわる発熱）、かぜ、月経困難、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触性過敏症、癌（例えば固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌；造血性悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫；ホジキン症；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリープ）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化性プラークの崩壊を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈および脳大動脈の動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄傷害、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛（下部背部痛および頸部痛、頭痛、歯痛を含む）、歯肉炎、脳のアミロイドアンギオパチー、精神向性（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）または認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼部血管形成、角膜傷害、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫または剥離、腱炎、皮膚障害（例えば乾癬、湿疹、硬皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む）、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、免疫不全症（例えばヒトにおけるＡＩＤＳおよびネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染（例えばライム病、エールリヒア症）、原虫性疾患（例えばマラリア、ジアルジア、コクシジウム症）、生殖障害（好ましくは家畜における）、癲癇、痙攣および敗血症性ショックが包含される。

本発明の他の特徴は他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも２種に対してよりも、ＭＭＰ−１３に対して１０、２０、５０、１００または１０００倍より強力な、式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩である。

本発明の別の特徴は他のＭＭＰ酵素２、３、４、５、６または７種よりも、または、ＴＡＣＥおよび他のＭＭＰ酵素の１、２、３、４、５、６または７種よりも、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩である。

式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩の選択性は、例えばＭＭＰ−１３の阻害に
関する阻害剤のマイクロモル濃度としてのＩＣ₅₀で割った他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害に関する阻害剤のマイクロモル濃度としてのＩＣ₅₀により測定される、ＭＭＰ−１３に対する選択性が上回ってる他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥの数、および、他の特定のＭＭＰまたはＴＡＣＥを上回っているＭＭＰ−１３の阻害の選択性の程度を含む多次元の特性である。

上記したとおり、本発明の１つの特徴は酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新しい化合物である。ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤とは、本明細書においては、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１４のような他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の少なくとも１種に対するか、または、腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）に対するよりも、ＭＭＰ−１３に対してインビトロで５倍以上より強力である化合物である。本発明の好ましい特徴はＭＭＰ−１に対するよりもＭＭＰ−１３に対して選択的な阻害剤である新しい化合物である。

本発明はいずれかのＭＭＰ酵素を用いた場合のＩＣ₅₀が５０マイクロモル以下である式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を提供する。好ましいものはヒト完全長ＭＭＰ−１３（ｈＭＭＰ−１３ＦＬ）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ｈＭＭＰ−１３ＣＤ）を用いた場合のＩＣ₅₀が５０マイクロモル以下である式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩である。より好ましいものはヒト完全長ＭＭＰ−１３（ｈＭＭＰ−１３ＦＬ）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ｈＭＭＰ−１３ＣＤ）を用いた場合のＩＣ₅₀が１０マイクロモル以下である式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩である。

４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］安息香酸と命名された化合物は、それがｈＭＭＰ−１３と共に試験され、５０マイクロモルを超えるＩＣ₅₀を有することがわかったため、本発明からは除外する。

ＭＭＰを用いて本発明の化合物のＩＣ₅₀を測定するために有用な生物学的方法の例は、生物学的方法１〜４において後述する。ＭＭＰ酵素を用いた場合のＩＣ₅₀が１０マクロモル以下である式Ｉの何れかの化合物または製薬上許容しうるその塩または上記の通り定義されたその何れかの形態は本発明から除外する。

本発明の化合物の特定のものは例えば酸付加塩および／または塩基塩を含む非毒性の製薬上許容しうる塩を更に形成することができる。酸付加塩は塩基性の本発明の化合物から形成されるのに対し、塩基付加塩は酸性の本発明の化合物から形成される。これらの形態の全ては本発明において有用な化合物の範囲に包含される。

塩基性の本発明の化合物の製薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン等から誘導された非毒性の塩、並びに有機酸、例えば脂肪族のモノまたはジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等から誘導された非毒性の塩を包含する。即ちこのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。更に包含されるものは、アミノ酸、例えばアルギネート等およびグルコネート、ガラクツロネートの塩である（例えばＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１参照）。

塩基性の本発明の化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、従来の方法で非毒性の塩を生成することにより製造される。本発明の方法に従って製造される化合物の遊離塩基形態は溶解度、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理的特性において幾分その対応する酸付加塩の形態とは異なるが、他の点では、本発明の化合物の遊離塩基形態とその対応する酸付加塩形態は本発明の目的のためには同等である。

酸性の本発明の化合物の製薬上許容しうる塩基付加塩は化合物の遊離の酸の形態をアルカリまたはアルカリ土類金属のカチオンのような金属カチオン、またはアミン、特に有機アミンと接触させることにより製造してよい。適当な金属カチオンの例は、ナトリウムカチオン（Ｎａ⁺）、カリウムカチオン（Ｋ⁺）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ²⁺）、カルシウムカチオン（Ｃａ²⁺）等である。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えばＢｅｒｇｅ、上出、１９７７を参照）。

酸性の本発明の化合物の塩基付加塩は化合物の遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を生成することにより製造してよい。化合物の遊離の酸の形態は、上記のとおり形成された塩形態を酸と接触させ、そして、従来の方法で化合物の遊離の酸を単離することにより再生してよい。本発明の化合物の遊離の酸の形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理的特性において幾分その対応す塩の形態とは異なるが、他の点では、塩は本発明の目的のためにはその対応する遊離の酸の形態と同等である。

本発明の化合物の特定のものは、未溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物の特定のものは、キラル中心１個または１個より多くを有し、そして各中心はＲまたはＳ配置において存在してよい。本発明の化合物は化合物の何れかのジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー型、並びにこれらの混合物を包含する。

更にまた本発明の化合物の特定のものは、幾何異性体、例えば１，２−ジ置換アルケニル基のＥ配置およびＺ配置の異性体、または、ジ置換された環状基のシスおよびトランスの異性体として存在してもよい。本発明の化合物は、化合物の何れかのシス、トランス、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）またはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）配置の異性体、並びにこれらの混合物を包含する。

本発明の化合物の特定のものは、互変異性体２種以上として存在できる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化、１，２−ハイドライド、１，３−ハイドライドまたは１，４−ハイドライドのシフト等を介して互換である。本発明の化合物は化合物の何れかの互変異性体ならびにその混合物を包含する。

本発明の化合物の一部のものはアルケニル基を有し、これはｅｎｔｏｇｅｇｅｎまたはｚｕｓａｍｍｅｎの立体配座を有し、その場合、全てのその幾何学的形態、ｅｎｔｏｇｅｇｅｎおよびｚｕｓａｍｍｅｎ、シスおよびトランスの両方、およびその混合物が、本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物の一部のものはシクロアルキル基を有し、これは炭素原子１個以上において置換されていてよく、この場合、全てのその幾何学的形態、シスおよびトランスの両方、およびその混合物が、本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物はまた、原子の１種または１種より多くが自然界に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実以外は、上記したものと同一である同位体標識化合物も包含するものとする。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｃ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌを包含する。上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の製薬上許容しうる塩は本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば³Ｈおよび¹⁴Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布試験において有用である。トリチウム、即ち³Ｈ、および、炭素−１４、即ち¹⁴Ｃの同位体は、調製および検出の容易性のために特に好ましい。更にまた、重水素、即ち²Ｈのようなより重い同位体による置換はより高い代謝安定性、例えば延長されたインビボの半減期または低下した用量要求性から生じる特定の治療上の利点を与えることができ、これにより一部の状況においては好ましい場合がある。本発明における上記した同位体標識化合物は一般的には上記した参考文献に組み込まれている、または、後述するスキームおよび／または実施例および製造例に開示されている操作法により、非同位体標識試薬と容易に入手できる同位体標識試薬とを置き換えることにより製造できる。

本発明の化合物の上記した形態の全ては、特段の記載が無い限り、「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」「式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩」またはその何れかの命名された物質種という表現に包含されるものとする。

当業者の知るとおり、本発明の化合物は広範な疾患の治療に有用である。やはり当業者の知るとおり、本発明の化合物を特定の疾患の治療に用いる場合は、その本発明の化合物はその疾患に対して使用される種々の既存の治療薬と組み合わせてよい。

慢性関節リューマチの治療の場合は、本発明の化合物を抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ^(R)等）のようなＴＮＦ−α抑制剤、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペンシラミン、オウラノフィンまたは経口金製剤のような薬剤と組み合わせてよい。

本発明の化合物はまた、骨関節炎の治療のための既存の治療薬との組み合わせにおいて使用できる。組み合わせにおいて使用するための適当な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤（以後ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、プラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリシレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２抑制剤、例えばエトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤および関節内薬剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクを包含する。

本発明はまたヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳類に本発明の化合物を投与することを含む炎症性の過程および疾患を治療するための方法または医薬組成物に関し、ここで該炎症性の過程および疾患は上記のとおり定義され、そして、該阻害化合物は以下の条件：
Ａ）関節が細菌、カビ、原生動物および／またはウィルスにより重篤な炎症並びに感染
が生じている場合には、該阻害化合物を抗生物質、抗カビ、抗原生動物および／または抗ウィルス性の薬剤の１種または１種より多くと組み合わせて投与する；
Ｂ）疼痛および炎症の多数倍の治療が必要である場合には、該阻害化合物を本質的に下記：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ₁−受容体拮抗剤；
（３）キニン−Ｂ₁−およびＢ₂−受容体拮抗剤；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ₂−およびＰＧＥ−受容体拮抗剤よりなる群から選択されるプロスタグランジン抑制剤；
（５）トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂−）抑制剤；
（６）５−、１２−および１５−リポオキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−およびＬＴＢ₄−抑制剤；
（８）ＰＡＦ−受容体拮抗剤；
（９）親水性基１個または１個より多くを伴ったオーロチオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートよりなる群から選択される免疫抑制剤；
（１１）抗炎症性のグルココルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）抗痛風剤、例えばコルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；およびプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸***剤；
よりなる群から独立して選択される要素の１種または１種より多くを含む、炎症の他のメディエーターの抑制剤と組み合わせて投与する；

Ｃ．老年期の哺乳類において観察される疾患状態、症候群および症状について加齢の進んだ哺乳類を治療する場合には、該阻害化合物を、本質的に下記：
（１）記憶の消失および障害に退行するための認知治療薬；
（２）下記：
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張剤；
ｃ．β−アドレナリン作用性受容体拮抗剤；
ｄ．単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせたアンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；
ｅ．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャンネルブロッカー；
ｈ．交感神経遮断剤；
ｉ．α₂−アドレナリン作用性アゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン作用性受容体拮抗剤；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症剤）；
よりなる群から選択されるアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞の転帰を除去することを意図した抗高血圧剤および他の心臓血管用の薬剤；
（３）下記：
ａ．下記：
ｉ．下記：
［１］ビンブラスチン、および、
［２］ビンクリスチン；
から選択されるビンカアルカロイド；
から選択される抗有糸***剤；
から選択される抗新生物剤；
（４）成長ホルモン分泌促進剤；
（５）強力鎮痛剤；
（６）局所および全身麻酔剤；および、
（７）Ｈ₂−受容体拮抗剤、プロトンポンプ抑制剤および他の胃保護剤；よりなる群から独立して選択される要素の１種または１種より多くと組み合わせて投与する；
の下に他の治療活性薬剤１種または１種より多くと組み合わせてされる。

本発明の活性成分は、炎症の他のメディエーターの抑制剤と組み合わせて投与してよく、それはそのような抑制剤のクラスより本質的になる群から選択される１種または１種より多くの要素を含み、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグレカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＩＬ−１プロセシングおよび放出の抑制剤、ＩＬｒａ、Ｈ１−受容体拮抗剤；キニン−Ｂ₁−およびＢ₂−受容体拮抗剤；プロスタグランジン抑制剤、例えばＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ₂−およびＰＧＥ−受容体拮抗剤；トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂−）抑制剤；５−、１２−および１５−リポオキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−およびＬＴＢ₄−抑制剤；ＰＡＦ−受容体拮抗剤；種々の親水性基を伴ったオーロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗炎症性のグルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えばコルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、および、尿酸***剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが包含される。

本発明の化合物はまた抗がん剤、例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン、または、細胞毒性薬剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、および、アルカロイド、例えばビンクリスチン、および、抗代謝剤、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用してもよい。

本発明の化合物はまた、血管拡張剤、例えばヒドララジン、β−アドレナリン作用性受容体拮抗剤、例えばプロプラノロール、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、α₂−アドレナリン作用性アゴニスト、例えばクロニジン、α−アドレナリン作用性受容体拮抗剤、例えばプラゾシンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症剤）、例えばロバスタチンまたはアトルバスタチンから選択される、アテローム性動脈硬化症の転帰、例えば高血圧、心筋虚血、例えば狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞を除去することを意図した抗高血圧剤および他の心臓血管用の薬剤と組み合わせて使用してもよい。

本発明の化合物はまた抗生物質、抗カビ、抗原生動物、は抗ウィルス性または同様の治療薬の１種または１種より多くと組み合わせて投与してよい。

本発明の化合物はまた、ＣＮＳ剤、例えば抗欝剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン剤（例えばＬ−ドパ、レクイップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ抑制剤、例えばタスマール、Ａ−２抑制剤、ドーパミン再取り込み抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、ニューロン一酸化窒素シンターゼの阻害剤）および抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて使用してもよい。

本発明の化合物はまた骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマ
イシンと組み合わせて使用してもよい。

本発明はまた単独または意図する配合剤を形成するための他の治療薬１種または１種より多くを伴った本発明の化合物の製剤に関し、該異なる薬剤は、比較的均一な投薬を達成する異なる放出時間を有する該薬剤の制御放出形態を作成することにより種々の半減期を有するもの；または、非ヒト患者の場合は、配合剤において使用される該薬剤が飼料組成物中の混合物として共に存在する医療用飼料組成物が包含される。更にまた、本発明によれば、薬剤の配合剤が、配合剤中において与えられる該薬剤の同時投与により達成される、同時投与が提供され；これには、異なる剤型および投与経路による同時投与；異なるが定期的で連続的な投薬スケジュールに従った配合剤の使用により、該目的薬剤の所望の血漿中濃度が治療対象の患者において、該配合剤を構成する個々の薬剤が該患者に同時に投与されない場合であっても、維持されるようにすることが包含される。

本発明の方法は上記した疾患および障害の１種またはそれ以上に罹患した哺乳類の治療のためのヒト用および家畜用の医療において有用である。

本発明の方法の実施のために必要な全てのことは、治療すべき状態の予防、抑制または退行のために治療上有効な量の、式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩を投与することである。本発明の化合物は直接または以下に記載する医薬組成物中において投与できる。

本発明の化合物の治療有効量、または単に有効量とは、一般的に式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。典型的な用量は組成物の各々の成分につき、正常体重の成人対象では、約１０〜約５０００ｍｇ／日である。臨床環境においては、規制当局、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は特定の治療有効量を要求している。

本発明の方法に従って治療すべき上記した疾患および障害の何れか１種の症状１種または１種より多くを治療、予防または退行させるための本発明の化合物の非毒性の有効量または治療有効量を構成するものを決定する際には、医師または獣医師の経験を考慮して医師または獣医師により多くの要因が一般的に考慮され、それには、食品医薬品局のガイドライン、同等の当局のガイドライン、公開された臨床試験、対象（例えば哺乳類）の年齢、性別、体重および全身状態、並びに治療すべき疾患、障害または状態の種類および程度、および対象により使用されている別の薬剤がある場合はその薬剤が包含される。即ち、投薬用量は上記した範囲または濃度内にあるか、または、個々の対象に要求性、治療すべき状態の重症度、および、使用する特定の治療用製剤に応じて、範囲より高用量または低用量である範囲外にまで変動してよい。特定の状況のための適切な用量の決定は医療または獣医科の当業者の知るとおりである。一般的に、治療は特定の対象に対する旨適量よりも低値である本発明の化合物のより少ない投与により開始する。その後は状況下における至適作用に到達するまで少量ずつ用量を増大できる。簡便のためには、一日当たり総用量を分割し、所望により、１日のうちに少量ずつ投与してよい。

以下に簡単に説明し、後により詳述する本発明の配合剤の医薬組成物は、製薬用担体とともに単位剤型において本発明の複合物を製剤することにより製造してよい。単位剤型の例としては、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、水性または非水性の経口用溶液および懸濁液、および、１つまたはより多数の投与単位を含み個々の用量に細分できる容器内に充填された非経口用の溶液が挙げられる。或は、本発明の化合物の活性成分は個別に製剤してもよい。

製薬用希釈剤を含む適当な製薬用担体は、ゼラチンカプセル；糖類、例えば乳糖および
スクロース；澱粉、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレート；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオ脂；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張性食塩水およびリン酸塩緩衝溶液；並びに医薬品製剤において通常使用されている他の適合性のある物質である。

本発明において使用される組成物はまた着色剤、フレーバーおよび／または保存料のような他の成分も含有できる。これらの物質が存在する場合は、通常は比較的少量で使用する。組成物は所望により上記した疾患および障害の何れかを治療するために一般的に使用される他の治療薬を含有できる。

上記した組成物中の式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩の活性成分の比率は、広範な範囲内で変動できるが、実際の目的のためには、好ましくは固体組成物中少なくとも１０％、および、一次液体組成物中少なくとも２％の総濃度で存在する。最も満足される組成物は、活性成分のより高い比率、例えば約９５％までが含まれるものである。

本発明の化合物の好ましい投与経路は経口または非経口である。しかしながら、別の投与経路も治療すべき状態によっては好ましい場合がある。例えば、局所投与または注射による投与は、皮膚または関節に局在する状態の治療のためには適している。経皮パッチによる投与は例えば持続投薬が望まれる場合には好ましい。

当然ながら異なる投与経路は異なる用量を要する。例えば、式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩の有用な静脈内（ＩＶ）用量は５〜５０ｍｇであり、有用な経口用量は２０〜８００ｍｇである。投薬は上記した疾患の治療において使用される用量範囲内で行うか、または医師により説明される患者の要求性により決定される。

本発明の化合物は何れかの形態で投与してよい。好ましくは、投与は単位剤型において行う。本発明において用いるための本発明の化合物の単位剤型はまた上記した疾患の治療において有用な他の化合物も含んでよい。本発明の化合物および本発明の配合剤の投与のために有用な医薬品製剤の別の説明は後に記載する。

本発明の配合剤の活性成分は、共に、または個別に製剤してよく、そして共に、または個別に投与してよい。使用してよい特定の製剤および投与様式は特定の患者および治療すべき状態に応じて、医療または製薬分野の当業者により適宜決定してよい。

本発明の方法において本発明の化合物の使用の利点は、治療有効量または実質的にはそれより高用量における化合物の非毒性の性質、その製造の容易さ、化合物が良好な耐容性を示すという事実、および、薬剤の局所、ＩＶまたは経口投与の容易さを包含する。

別の重要な利点は、本発明の化合物が、本発明の化合物ではないＭＭＰ−１３を阻害する同様の化合物と比べて、望ましくない副作用を少なくしながら、ＭＭＰ−１３の阻害に応答する特定の疾患をより効率的に標的とする点である。その理由は、式Ｉの本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、直接、または、水分子の架橋を介して間接的に、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合することはなく、代わりに、ＭＭＰ−１３への天然の基質の結合とは異なる位置で結合するためである。アロステリックＭＭＰ−１３結合部位の結合条件はＭＭＰ−１３に独特のものであり、そして他の何れかのＭＭＰ酵素よりもＭＭＰ−１３を阻害することに関する本発明の化合物の特異性を説明するものである。この結合様式は当該分野において報告されていない。実際、ＭＭＰ−
１３の従来の阻害剤は他のＭＭＰ酵素の触媒性亜鉛カチオンに、並びにＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに結合し、そしてその結果、ＭＭＰ−１３酵素の顕著に低特異性の阻害剤となる。

即ち本発明の化合物および製薬上許容しうるその塩はＭＭＰ−１３の他の阻害剤よりも、そして、更には、腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）よりも優れており、その理由は他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害による望ましくない副作用が、より少なくなっているためである。例えば、今日まで臨床試験された従来のＭＭＰ阻害剤の実質的にすべてが、筋骨格症候群（ＭＳＳ）として知られている望ましくない副作用を示していた。ＭＳＳは複数のＭＭＰ酵素の阻害剤またはＭＭＰ−１のような特定のＭＭＰ酵素の阻害剤の投与に関連している。ＭＳＳは従来のＭＭＰ−１３阻害剤または製薬上許容しうるその塩の何れかの代わりに本発明の化合物を投与することにより、その種類および重症度が顕著に低減する。上記したとおりＭＭＰ−１３酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用する同様の化合物と比較して、たとえその同様の化合物がＭＭＰ−１３に対する幾分かの選択性を示すとしても、本発明の化合物のほうが優れている。

概ね全ての式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩が本発明の化合物であると予測される。

本発明の化合物のこの利点は、上記したようなＭＭＰ−１３にアロステリックに結合しない競合類似化合物と比較して、両者の化合物が臨床治験で同様の挙動を示すという可能性の低い状況にあった場合でも、米国食品医薬品局のような新薬認可を規制する当局が本発明の化合物を認可する可能性を顕著に増大させる。これらの規制当局は限定された集団群において薬剤を試験する臨床治験が薬剤の安全性の問題点を常時明らかにするわけではないことに徐々に想到しており、即ち、他の点で全て等しい場合には、望ましくない副作用を与える可能性が最も低い薬剤を選択するのである。

別の重要な利点は、本発明の化合物の疾患改変特性は、軟骨損傷、関節炎、好ましくは骨関節炎、炎症および／または疼痛に罹患した患者に症状の緩解および軟骨分解のような伏在疾患病態の予防または抑制の両方を与える。骨関節炎を含む軟骨損傷の疾患改変のための現在認可されている薬剤はない。

本発明の化合物はいずれも市販のものとして、または、有機化学の当業者が知る合成方法により、容易に入手できる。特定の合成に関しては、後述する実施例および後述するスキームにおいて概説する本発明の合成の製造を参照できる。

式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩の合成のための中間体は、上記参照により組み込まれるか、または、有機化学の分野でよく知られた種々の合成操作法の適合により、有機化学の当業者が製造してよい。これらの合成操作法は文献、例えば、二、三例をあげると、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅのシリーズ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎのテキスト、 Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２；またはＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５に記載されている。或は、当業者は広範に入手できるデータベース、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， ＯｈｉｏまたはＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（以前のＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ），Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ， Ｇｅｒｍａｎｙより入手可能なものを検索することにより化学文献中に中間体の調製に有用な方法を同定してよい。

本発明の化合物の製造は市販品として購入できる原料、試薬、溶媒および触媒を使用するか、または、それらは上記した文献または資料中の操作法を適合させることにより容易に製造してよい。本発明の化合物の製造において有用な原料、試薬、溶媒および触媒の入手元は、例えば、Ｔｈｅ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉの他の子会社，ＢＡＣＨＥＭ，ＢＡＣＨＥＭ Ａ．Ｇ．，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍである。

本発明の化合物の合成は、反応性の官能基を含む原料、中間体または反応生成物を利用する場合がある。化学反応の間、反応性の官能基は、反応性の官能基を使用する反応条件に対して実質的に不活性とする保護基により反応から保護してよい。保護基が必要となる反応工程を実施する前に保護基を原料に導入する。保護基が必要でなくなれば、保護基を除去できる。式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩の合成の間に保護基を導入し、その後それらを除去することは当業者の知るとおりである。保護基の導入および除去に関する操作法は知られており、そして、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ
ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参考にできる。

即ち、例えば、アミノ、ヒドロキシルおよび他の基を保護するためには以下のような保護基、即ち：カルボキシルアシル基、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）およびβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；および他の基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルを利用してよい。保護基の除去のための操作法の例は、例えば１０％Ｐｄ／Ｃのような水素化触媒の存在下の５０ｐｓｉの水素ガスを用いたＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等を用いたＢＯＣ基の酸分解、フッ化物イオンとのシリル基の反応、および、亜鉛金属を用いたＴＣＥＣ基の還元的脱離を包含する。

式Ｉの化合物の一般的合成は以下のスキーム１に概説する。説明を目的とするために、スキーム１はＱが炭素−炭素三重結合であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、Ｗ¹がＮであり、Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴は各々ＣＨであり、そしてｎは０である式Ｉの化合物の製造を説明す
る。原則として、Ｑが炭素−炭素三重結合である式Ｉの何れかの化合物はスキーム１に概説する操作法に従って製造することができる。

式中、Ｒ¹およびＲ²は式Ｉに関して上記の通り定義したものである。

スキーム１において、７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３−アザイソキノリン（Ａ）の懸濁液を、一般的には炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アルキルハライドまたはベンジルハライドのような一般的なアルキル化剤で処理する際にジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でアルキル化することができる。

アルキル化されたイソキノリン（Ｂ）は更に、当業者の知る標準的なカップリング条件を用いて、例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄またはＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂のような触媒を用いて、共存するリガンドを用いるか用いることなく、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、種々のアルキンと反応させることにより本発明の化合物（Ｃ）を得ることができる。適切な場合は、ｔ−ブチル保護基の脱離は、標準的な条件下、例えば中等度の酸性の加水分解により行い、カルボン酸を得る。

本発明の化合物はアルカン、アルキルエステルおよび酢酸エチルのような溶媒からの結晶化、およびジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、酢酸エチルのような溶媒を用いて溶離するシリカゲルのような固相上のクロマトグラフィーのような標準的な方法で単離および精製できる。

合成は更に以下のスキーム２ａにおいて説明される。

式中、Ｒ¹およびＲ²は式Ｉに関して上記の通り定義したものである。

Ｗ¹がＮであり、Ｗ²〜Ｗ⁴が各々Ｃ−Ｒ７である式Ｉの化合物はまたフタラジノン誘導体としても知られている。フタラジノン誘導体はまた図１に関して後に参照する操作法に従って製造することができる。

図式１において、式（Ｄ）のブロモ置換フタラジノンおよび式（Ｅ）のカルボン酸エステルをＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５；３３（７）：２８０９−２８２０に記載の操作法に従って製造することができる。式（Ｄ）および（Ｅ）の化合物は、ＹがＣ（Ｏ）でありＱが炭素−炭素三重結合、アミドまたはエスエルリンカーである式Ｉの化合物である式ＩＩＩの化合物を製造するために使用してよい。

式中、Ｒ¹およびＲ²は式Ｉに関して上記の通り定義したものである。

Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴の１つがＮであり、そしてＷ¹とＷ²、Ｗ³およびＷ⁴の残りの２つが各々Ｃ−Ｒ⁷である式Ｉの化合物はナフチリジン誘導体としても知られている。ナフチリジン誘導体はまた図２に関して後に参照する操作法に従って製造することができる。

図式２において、ＲがＢｒまたは例えばＥｔＯＣ（Ｏ）である式（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）のブロモ置換ナフチリジンまたはカルボン酸エステルナフチリジンはそれぞれ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５；３３（２）：６２６−６３３に記載の操作法に従って製造することができる。式（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）の化合物は、それぞれ、ＹがＣ（Ｏ）でありＱが炭素−炭素三重結合、アミドまたはエステルリンカーである式Ｉの化合物である式ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物を製造するために使用してよい。

Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴の１つがＮであり、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴の他の３つがそれぞれＣ−Ｒ⁷であり、Ｑが複素環リンカーであり、そしてＹがＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物はスキーム２ｂにおいて以下に概説する操作法に従って製造することができる。

スキーム２ｂにおいて、式（Ｉ）のブロモ置換された化合物を従来のカルボニル化方法
を用いて例えば式（Ｊ）のカルボン酸エステルに変換してよい。式（Ｊ）の化合物のアルキル化、その後の加水分解により、式（Ｋ）のカルボン酸中間体が得られ、次にこれを用いて式（ＶＩＩ）の化合物を含む複素環リンカー数種を製造できる。

式Ｉの化合物の合成の代表的な例は実施例において以下に説明する。

実施例１Ａ
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−１−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル
工程（１）：４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３−アザイソキノリン（７．０２ｇ、２８．２ミリモル）の懸濁液を４−ブロモメチル安息香酸ｔ−ブチルエステル（１２．５ｇ、３６．７ミリモル）および炭酸セシウム（１１．９４ｇ、３６．７ミリモル）で処理し、次に室温で１夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを真空下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄し、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発乾固した。残留物を熱ヘキサン／酢酸エチルで磨砕し、室温に冷却し、固体を濾取し、乾燥し、所望の生成物を得た。

工程（２）：４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−１−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル

ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、３．６２ミリモル）の溶液を窒素で脱気し、次にトリエチル−アミン（２．０７ｍＬ、１４．８ミリモル）、ＣｕＩ（０．０５０ｇ、０．２６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（０．１７３ｇ、０．１５ミリモル）および３−フェニル−１−プロピン（１．１３ｍＬ、９．０５ミリモル）で処理した。反応混合物を５時間６５℃でオイルバス中に加熱し、室温に冷却し、ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を１ＮＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、シリカゲル上に蒸発させた。３．５Ｘ１８ｃｍシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル４：１を溶離して精製し、次いで乾燥して、所望の生成物を得た。
¹H−NMR（CDCl₃）；d 8.53 (d, 1H), 7.95-7. 93 (d, 2H), 7.67-7. 65 (dd, 1H), 7.43-
7. 41 (d, 3H), 7.36-7. 31 (m, 4H), 7.28-7. 24 (m, 1H), 7.04-7. 03 (d, 1H), 6.46-6. 44 (d, 1H), 5.24 (s,2H), 3.86 (s, 2H), 1.57 (s, 9H)。MS：M⁺＋1＝450.2 Da。

実施例１
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸

４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル［０．２０ｇ、０．４４ミリモル、実施例１Ａ、工程（２）］の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、反応混合物を３０分間室温で攪拌した。溶液を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発乾固した。茶色固体をアセトニトリルで磨砕し、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。次に固体を熱酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上に蒸発させ、２．５Ｘ１０ｃｍシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル１：１次いで酢酸エチルを溶離して精製した。乾燥して精製生成物を得た。

実施例２
７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン
工程（１）：７−ブロモ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−オン
ジメチル−ホルムアミド中に臭化４−トリフルオロメチル−ベンジル（１．６０ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−５−アザイソキノリン（１．００ｇ、４．４０ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離して精製し、次いでヘキサン／酢酸エチル４：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．１０ミリモル）、ＣｕＩ（０．０４１ｇ、０．２２ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．１４ｇ、０．１２ミリモル）を使用した７−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−オン（１．１６ｇ、３．０４ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．９４ｍＬ、７．６ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。化合物を３．５Ｘ１８ｃｍシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、次にエーテルで磨砕し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、所望の生成物を得た。

実施例３
２−（３−フルオロベンジル）−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン
工程（１）：７−ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン
ジメチルホルムアミド中の臭化３−フルオロベンジル（１．２７ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−５−アザイソキノリン（１．００ｇ、４．４０ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、次いでヘキサン／酢酸エチル４：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：２−（３−フルオロベンジル）−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．４ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２５ｇ、０．１３ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．０８７ｇ、０．０７５ミリモル）を使用した７−ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン（０．６０ｇ、１．８１ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．５６ｍＬ、４．５ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。化合物を分取用ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

実施例４
３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゾニトリル
工程（１）：３−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド中の臭化３−シアノベンジル（１．３１ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−６−アザイソキノリン（１．００ｇ、４．４０ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、次いでヘキサン／酢酸エチル４：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゾニトリル

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ミリモル）、ＣｕＩ（０．０３４ｇ、０．１８ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．２０ｇ、０．１７ミリモル）を使用した３−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル（０．８５ｇ、２．５１ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．７８ｍＬ、６．３ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。化合物をシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、所望の生成物を得た。

実施例５
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド
工程（１）：４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド中に４−ブロモメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．６７ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−６−アザイソキノリン（１．００ｇ、４．４０ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、次いでヘキサン／酢酸エチル４：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６１ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２５ｇ、０．１３ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．０８４ｇ、０．０７ミリモル）を使用した４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．７１ｇ、１．８１ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．５６ｍＬ、４．５１ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。化合物をシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、所望の生成物を得た。

実施例６
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル
工程（１）：４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド中にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．５３ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−８−アザイソキノリン（１．００ｇ、４．４６ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。固体をヘキサン／酢酸エチル２：１から結晶化し、白色結晶を濾取し、乾燥し、所望の生成物を得た。

工程（２）：４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８６ミリモル）、ＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０７ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．０４３ｇ、０．０４ミリモル）を使用した４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ、０．９４ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．２９ｍＬ、２．３５ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。化合物をシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離して精製し、次いで乾燥して所望の生成物を得た。

実施例７
３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル
工程（１）：３−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド中にメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．５３ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−８−アザイソキノリン（１．００ｇ、４．４６ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、次いでヘキサン／酢酸エチル４：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６０ミリモル）、ＣｕＩ（０．０４４ｇ、０．２３ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．１５ｇ、０．１３ミリモル）を使用した３−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ、３．２２ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（１．００ｍＬ、８．０６ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）
に記載の通り行った。得られた赤色油状物の部分を分取用ＨＰＬＣ上に８０：２０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発乾固した。乾燥し、所望の生成物を得た。

実施例８
２−（４−フルオロベンジル）−７−３−フェニルプロパ−１−イニル−２Ｈ−３，５−ジアザイソキノリン−１−オン
工程（１）：７−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−３，５−ジアザイソキノリン−１−オン
ジメチル−ホルムアミド中に臭化４−フルオロ−ベンジル（１．２７ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，５−ジアザイソキノリン（１．００ｇ、４．４６ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、次いでヘキサン／酢酸エチル４：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：２−（４−フルオロベンジル）−７−３−フェニルプロパ−１−イニル−２Ｈ−３，５−ジアザイソキノリン−１−オン

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（１．５１ｍＬ、１０．８ミリモル）、ＣｕＩ（０．０３６ｇ、０．１９ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．１３ｇ、０．１１ミリモル）を使用した７−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−３，５−ジアザイソキノリン−１−オン（０．８８ｇ、２．６５ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．８２ｍＬ、６．６２ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。得られた赤色油状物を分取用ＨＰＬＣ上に８０：２０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発乾固した。乾燥し、所望の生成物を得た。

実施例９
７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−３，６−ジアザイソキノリン−１−オン
工程（１）：７−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−３，６−ジアザイソキノリン−１−オン
ジメチル−ホルムアミド中に臭化３−トリフルオロメチル−ベンジル（１．６０ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，６−ジアザイソキノリン（１．００ｇ、４．４６ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製し、次いでヘキサン／酢酸エチル４：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−３，６−ジアザイソキノリン−１−オン

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（１．８２ｍＬ、１３．１ミリモル）、ＣｕＩ（０．０４３ｇ、０．２３ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．１５ｇ、０．１３ミリモル）を使用した７−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，６−ジアザイソキノリン−１−オン（１．２２ｇ、３．２０ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．９３ｍＬ、８．０ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。得られた赤色油状物の部分を分取用ＨＰＬＣ上に８０：２０アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、蒸発乾固した。乾燥し、所望の生成物を得た。

実施例１０
２−（３−クロロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−３，８−ジアザイソキノリン−１−オン
工程（１）：７−ブロモ−２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−３，８−ジアザイソキノリン−１−オン
ジメチル−ホルムアミド中に臭化３−クロロベンジル（１．３７ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，８−ジアザイソキノリン（１．００ｇ、４．４６ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。ヘキサン／酢酸エチル１０：１で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：２−（３−クロロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−３，８−ジアザイソキノリン−１−オン

ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中にトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．５９ミリモル）、ＣｕＩ（０．０３１ｇ、０．１６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．１０６ｇ、０．０９２ミリモル）を使用した７−ブロモ−２−（３−クロロベンジル）−２Ｈ−３，８−ジアザイソキノリン−１−オン（０．８０ｇ、２．２９ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．７１ｍＬ、５．７４ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。得られた赤色油状物をシリカゲル上に蒸発させ、３．５×２０ｃｍシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製した。乾燥し、所望の生成物を得た。

実施例１１
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−５，８−ジアザイソキノリン−１−オン
工程（１）：７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−５，８−ジアザイソキノリン−１−オン
ジメチル−ホルムアミド中に臭化３，４−ジフルオロベンジル（１．３８ｇ、６．６９ミリモル）および炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−５，８−ジアザイソキノリン（１．００ｇ、４．４６ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。ヘキサン／酢酸エチル１０：１
で磨砕し、所望の生成物を得た。

工程（２）：２−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−５，８−ジアザイソキノリン−１−オン

ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中にトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．５９ミリモル）、ＣｕＩ（０．０３１ｇ、０．１６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．１０６ｇ、０．０９２ミリモル）を使用した７−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−５，８−ジアザイソキノリン−１−オン（０．８０ｇ、２．２８ミリモル）の３−フェニル−１−プロピン（０．７１ｍＬ、５．７４ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。得られた赤色油状物をシリカゲル上に蒸発させ、３．５Ｘ２０ｃｍシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル３：１で溶離して精製した。得られた赤色固体をエチルエーテルで磨砕し、乾燥した。このようにして所望の生成物を得た。

実施例１２
２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−７−［３−（４Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）プロパ−１−イニル］−２Ｈ−３−アザイソキノリン−１−オン
工程（１）：７−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−２−３−ジアザイソキノリン−１−オン
ジメチル−ホルムアミド中に４−ブロモメチル−２，６−ジフルオロフェノール（１．６８ｇ、７．５４ミリモル）および炭酸セシウム（２．４６ｇ、７．５４ミリモル）を使用した７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３−アザイソキノリン（１．３０ｇ、５．８０ミリモル）のアルキル化を実施例１、工程（１）に上記した通り行った。固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄し、ハウス真空下に風乾した。乾燥し、所望の生成物を得た。

工程（２）：２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−７−［３−（４Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）プロパ−１−イニル］−２Ｈ−３−アザイソキノリン−１−オン

ジメチルホルムアミド中にトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１１ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２１ｇ、０．１１ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．０７３ｇ、０．０６ミリモル）を使用した７−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−１−オン（０．５７ｇ、１．５６ミリモル）の４−プロパ−２−イニル−４Ｈ−トリアゾール（０．４１ｇ、３．９０ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル４：１、酢酸エチル、塩化メチレン／ＴＨＦ９：１および塩化メチレン／ＴＨＦ４：１で溶離して精製し、次いで乾燥し、所望の生成物を得た。

実施例１３Ａ
４−［７−（３−イミダゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル

ジメチル−ホルムアミド中にトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．２２ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．１４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．１５ｇ、０．１３ミリモル）を使用した４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、１．９３ミリモル）の４−プロパ−２−イニル−４Ｈ−トリアゾール（０．４１ｇ、３．８６ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。シリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル２：１、酢酸エチル、および塩化メチレン／ＴＨＦ４：１で溶離して精製し、次いで乾燥し、所望の生成物を得た。

実施例１３
４−［７−（３−イミダゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸

４−［７−（３−イミダゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、０．８６ミリモル、実施例１３Ａ）の溶液をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）で処理し、３０分間室温で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルで磨砕し、固体を濾取し、水で洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、ハウス真空下に乾燥した。これにより所望の生成物を得た。

実施例１４Ａ
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル

ジメチル−ホルムアミド中にトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７６ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１２ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．０８ｇ、０．０７ミリモル）を使用した４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、１．６９ミリモル）の１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール（０．４５ｇ、４．２２ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。シリカゲルメッシュを３．５Ｘ１８ｃｍシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル１：１、塩化メチレン／ＴＨＦ７：１、次に塩化メチレン／ＴＨＦ４：１で溶離して精製した。蒸発乾固し、所望の生成物を得た。

実施例１４
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸

４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、０．６６ミリモル、実施例１４Ａ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、４０分間室温で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルで磨砕し、固体を濾取し、水で洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、ハウス真空下に乾燥した。これにより所望の生成物を得た。

実施例１５Ａ
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−３，５，８−トリアザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル

ジメチル−ホルムアミド中にトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７６ミリモル）、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１２ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ₃）₄（０．０８ｇ、０．０７ミリモル）を使用した４−（７−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−３，５，８−トリアザイソキノリン−２−イルメチル）安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、１．６９ミリモル）の１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール（０．４５ｇ、４．２２ミリモル）との結合を実施例１、工程（２）に記載の通り行った。シリカゲルメッシュを３．５Ｘ１８ｃｍシリカゲルカラム上にヘキサン／酢酸エチル１：１、塩化メチレン／ＴＨＦ７：１、次に塩化メチレン／ＴＨＦ４：１で溶離して精製した。蒸発乾固し、所望の生成物を得た。

実施例１５
４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−３，５，８−トリアザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸

４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−３，５，８−トリアザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ、１．０４ミリモル、実施例１５Ａ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、４０分間室温で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルで磨砕し、固体を濾取し、水で洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、ハウス真空下に乾燥した。これにより所望の生成物を得た。

Ｑがトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｃ≡ＣまたはＣＦ₂Ｃ≡Ｃであり、式Ｉにおけるｓｐ²炭素原子に結合している場合は、Ｒ¹が上記の通り定義された式Ｒ¹−トランス−（Ｈ）Ｃ＝ＣＨ₂、Ｒ¹−シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｈ₂）、Ｒ¹−Ｃ≡ＣＨ、Ｒ¹−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨまたはＲ¹−ＣＦ₂Ｃ≡ＣＨの相当する末端オレフィンまたはアルキンの、適当な塩基の存在下の下記式：

のブロモまたはヨード置換ｓｐ²炭素原子とのパラジウム触媒カップリングにより、Ｑがトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｃ≡ＣまたはＣＦ₂Ｃ≡Ｃであり、Ｄがｓｐ²炭素原子においてＱに結合している基であり、そしてＲ₁、ＶおよびＲ₂が式Ｉに関して上記の通り定義されたものである式Ｉの化合物が得られる。カップリング試薬および触媒の代表的な例は、触媒としてのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）または酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような第３有機アミン塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶媒、および場合によりヨウ化銅（Ｉ）のような共触媒を包含し、０℃〜１００℃のような適当な温度で３０分〜２日間のような適当な時間、窒素またはアルゴンガスの雰囲気下のような不活性雰囲気下において行う。

或は、前述の通り製造した下記式：

の相当するアルデヒドをＷｉｔｔｉｇオレフィン化、またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化、の条件下にホスホニウムイリドとカップリングさせることによりＱがトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）である式Ｉの化合物が得られる。

上記したブロモまたはヨード中間体は従来の手段により変換して下記式：

の相当するカルボン酸とし、そして、カルボン酸は従来の手段により変換してＱがＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲ⁶）、ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）、Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）、ＳＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）またはＳＣ（ＮＲ⁶）である式Ｉの化合物としてよい。代表例はカルボン酸をアミンとカップリングさせることによりＱがＮ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）である式Ｉの化合物とし、そして場合により得られたアミドを例えばＰ₂Ｓ₅で硫化することによりＱがＮ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）である式Ｉの化合物とすることを包含する。

或は、カルボン酸を下記式：

の相当するヒドロキシメチル化合物まで還元し、そしてヒドロキシメチルを従来の手段によりＱがＯＨＣ₂またはＮ（Ｒ⁶）ＣＨ₂である式Ｉの化合物に変換してよい。

或はヒドロキシメチル化合物を下記式：

の相当するアルデヒドまで酸化し、そしてアルデヒドをヒドロキシルアミンとカップリングさせることにより相当するオキシムとする。オキシムは塩素化してよく、そしてクロロオキシムをオレフィンまたはアルキンで環化してＱが５員のヘテロアリーレンである式Ｉの化合物としてよい。

或は、アルデヒドはカルボン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせ、そして、得られたジメチルヒドロキシアミドをナトリウムボロハイドライドまたはリチウムアルミニウムハイドライドのような適当な水素化物還元剤により還元することにより相当するカルボン酸から製造してよい。

或は、上記したカルボン酸中間体は従来の手段により下記式：

の相当するメチルケトンに変換し、そしてメチルケトンをメチル上でハロゲン化し、種々のアミン、アルコールまたは他のハロゲン化化合物とカップリングすることにより、ＱがＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）である式Ｉの化合物としてよい。

或は、上記したカルボン酸中間体またはブロモまたはヨード中間体は従来の手段により下記式：

の相当するニトリルに変換し、そしてニトリルを非親核塩基性条件下（例えば１，８−ジアザウンデカン）にアミンまたはアルコールと縮合させてＱがそれぞれＮ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）またはＯＣ（ＮＲ⁶）である式Ｉの化合物としてよい。

或は、Ｑがラクタムジラジカルである式Ｉの化合物は、従来の手段により相当するガンマアミノ酸を環化することにより製造してよい。

式Ｉの化合物はＭＭＰ酵素の触媒活性を抑制するその能力に関する標準的な試験において評価できる。本発明の化合物のＭＭＰ生物学的活性を評価するために用いる試験はＭＭＰ阻害剤および臨床状態の治療のためのその使用の研究における当業者がよく知り、日常的に使用しているものである。例えば、式Ｉの化合物は後述する通り、生物学的方法１または２に従ってＭＭＰ−１３の阻害に関して被験化合物を試験し、そして、生物学的方法３または４に従ってＭＭＰ−１３アロステリック阻害に関して被験化合物を更に試験することにより容易に同定できる。

実施例１、２〜１２、１３Ａ、１３、１４Ａ、１４、１５Ａおよび１５の化合物により説明される式Ｉの化合物はＭＭＰ−１３触媒ドメインの強力な阻害剤であることがわかる。本発明の化合物についてＭＭＰ−１３の触媒ドメインを用いてＩＣ₅₀により測定された力価は典型的には約０．００１μＭ〜約３０μＭの範囲である。

本発明の化合物は完全長ＭＭＰ−２、完全長ＭＭＰ−７、完全長ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４の触媒ドメインを用いて更にスクリーニングすることができ、これにより他のＭＭＰ酵素に対するＭＭＰ−１３との阻害の選択性を調べることができる。ＭＭＰ−１３の触媒ドメインを用いた場合の阻害剤のＩＣ₅₀で比較対照ＭＭＰ酵素を用いた場合の阻害剤のＩＣ₅₀を割ることにより求められる他のＭＭＰ酵素（完全長または触媒ドメイン）に対するＭＭＰ−１３触媒ドメインに対する本発明の化合物の選択性は５〜５０，０００倍であると予測される。

阻害特性を調べるために、式Ｉの化合物が種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害する能力を調べる標準的な試験においてこれらを評価することができる。本発明の化合物のＭＭＰ生物学的活性を評価するために用いられる試験は、ＭＭＰ阻害剤および臨床状態の治療のためのその使用の研究における当業者がよく知り、日常的に使用しているものである。

試験はマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトリドの加水分解を被験化合物が低減する量を測定する。このような試験は参照により本明細書に組み込まれるＹｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に詳述されている。このような試験の１つは生物学的方法１において後述するとおりである。

以下に記載する特定の方法の一部は、相当する完全長の酵素ＭＭＰ−１３ではなく、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、即ち、マトリックスメタロプロテイナーゼ触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）を使用する。Ｙｅ Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ，Ｈｕｐｅ Ｄ．，ａｎｄ
Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６；３：４０７−４１８）によれば、ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤の活性は対応する完全法ＭＭＰ酵素に対する阻害剤の活性を予測するものであることがわかっている。

生物学的方法１
チオペプトライド基質はマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下においては中性以下のｐＨで実質的に分解または加水分解を示さない。試験に一般的に使用されている典型的なチオペプトライド基質はＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬの試験混合物は５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０
）１０ｍＭＣａＣｌ２、１００μＭチオペプチド基質および１ｍＭ５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプトライド基質濃度はＫ_mおよびＫ_cat値を得るために例えば１０〜８００μＭに変動してよい。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を室温（２２℃）においてＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダー
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ） 上でモニタリングする。チオペプトライド基質の加水分解の量の計算はＤＴＮＢ誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェンオキシドに関するＥ₄₁₂＝１３６００Ｍ^-1ｃｍ^-1に基づいている。試験はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の存在下または不存在下において実施し、そして、加水分解の量を比較することにより被験化合物の阻害活性を求める。

被験化合物を種々の濃度で評価することにより、その対応するＩＣ₅₀値、即ち対応する酵素の触媒活性の５０％阻害をもたらすために必要な化合物のマイクロモル濃度を求める。

当然ながら、ＭＭＰ−３ＣＤと共に使用する試験緩衝液は上記したｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなくｐＨ６．０の５０ｍＭＮ−モルホリノエタンスルホネート（ＭＥＳ）とした。

ＭＭＰ−１３の阻害に関して上記した試験はまた、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を阻害する式Ｉの化合物の能力を測定するために適合させ、使用することもできる。

生物学的方法２
ＭＭＰ−１３の一部の代表的な式Ｉの化合物はそれらのＭＭＰ−１３の阻害能力について評価されている。化合物による他のＭＭＰと比較した場合の阻害活性は例えば完全長の間質性コラゲナーゼを指すＭＭＰ−１ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＡを指すＭＭＰ−２ＦＬ；ストロメリシンの触媒ドメインを指すＭＭＰ−３ＣＤ；完全長マトリリシンを指すＭＭＰ−７ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＢを指すＭＭＰ−９ＦＬ；コラゲナーゼ３の触媒ドメインを指すＭＭＰ−１３ＣＤ；およびＭＭＰ−１４の触媒ドメインを指すＭＭＰ−１４ＣＤを用いて測定してよい。被験化合物を種々の濃度で評価することにより、その対応するＩＣ₅₀値、即ち対応する酵素の加水分解の５０％阻害をもたらすために必要な化合物のマイクロモル濃度を求める。

他のＭＭＰを用いた上記試験の結果は、式Ｉの化合物がＭＭＰ酵素の強力な阻害剤であり、そしてそのＭＭＰ−１３選択的阻害により特に有用であることを明らかにする。この強力で選択的な阻害活性のために、化合物は特に、ＭＭＰ酵素により媒介される疾患を治療するために有用である。

式Ｉの化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は生物学的方法３または４において以下に記載する方法に従ってＭＭＰ−１３の阻害について被験化合物を試験することにより容易に同定することができる。

生物学的方法３
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤としての式Ｉの化合物を発見するためのフッ素原性（ｆｌｕｏｒｉｇｅｎｉｃ）ペプチド−１基質系の試験
最終試験条件：
５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）
１０ｍＭＣａＣｌ₂
１０μＭフッ素原性ペプチド−１（ＦＰ１）基質
０または１５ｍＭアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋ_d
２％ＤＭＳＯ（阻害剤被験化合物の存在下または不存在下）
０．５ｎＭＭＭＰ−１３ＣＤ酵素

保存溶液：
１）１０×試験緩衝液：５００ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）プラス１００ｍＭＣａＣｌ₂
２）１０ｍＭＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂（Ｂａｃｈｅｍ，Ｍ−１８９５；「Ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ」、Ｋｎｉｇｈｔ Ｃ．Ｇ．，Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ Ｆ．，ａｎｄ
Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９２；２９：２６３−２６６）。０．４７５ｍＬＤＭＳＯに５ｍｇＦＰ１を溶解することにより１０ｍＭ保存溶液を製造。
３）３ＭＡｃＮＨＯＨ：４ｍｌのＨ₂Ｏおよび１ｍｌの１０×試験緩衝液を２．２５ｇＡｃＮＨＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ１５，９０３−４）に添加することにより調製。ＮａＯＨｄｅｐＨ７．０に調節。Ｈ₂Ｏで１０ｍｌに希釈。最終溶液は３ＭＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）および１０ｍＭＣあＣｌ₂を含有。
４）ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）プラス１０ｍＭＣａＣｌ₂
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：保存溶液濃度＝２５０ｎＭ
６）酵素希釈緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭＣａＣｌ₂および０．００５％ＢＲＪＪ３５洗剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ２０３７２８；蛋白等級、１０％）

操作法（９６ウェルマイクロプレート１枚）
Ａ．試験混合物の調製
１１００μＬ１０×試験緩衝液
１１μＬ１０ｍＭＦＰ１
５５μＭ３ＭＡｃＮＨＯＨまたは５５μＭＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液
８５００μＬＨ₂Ｏ
Ｂ．ＭＭＰ−１３ＣＤを５ｎＭの作業用保存溶液に希釈：
２２μＬＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）
１０７８μＬ酵素希釈緩衝液
Ｃ．動態試験の実施
１．２μＬの阻害剤試験試料（１００％ＤＭＳＯ中）をウェルに分注。
２．８８μＬ試験混合物を添加し、気泡が形成しないように混合。
３．５ｎＭＭＭＰ−１３ＣＤ１０μＬを用いて反応を開始；気泡が形成しないように十分混合。

４．室温で反応の動態を迅速に測定。
蛍光光度計：Ｆ_max蛍光マイクロプレートリーダー＆ＳＯＦＴＭＡＸ ＰＲＯ バージョン１．１ソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ ９４０８９）。
プロトコルメニュー：
励起：３２０ｎｍ 発光４０５ｎｍ
試行時間：１５分 間隔：２９秒
ＲＦＵ最小：−１０ ＲＦＵ最大：２００
Ｖ_max点：３２／３２

Ｄ．阻害剤被験化合物±ＡｃＮＨＯＨとの対照活性の％および／またはＩＣ₅₀の比較
フッ素原性ペプチド−１基質［（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂；Ｂａｃｈｅｍ、カタログ番号Ｍ−１９８５］、ただし「Ｍｃａ」は（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルおよび「Ｄｐａ」は（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）であるものの加水分解を用いてＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤をスクリーニングする。（ＤｐａはまたＤｎｐとも略記される。）反応液（１００μＬ）は０．０５ＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．０）、０．０１Ｍ塩化カルシウム、０．００５％ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊｊ３５）、０または１５ｍＭのアセトヒドロキサム酸、１０μＭＦＰ１および０．１ｍＭ〜０．５ｎＭの阻害剤をＤＭＳＯ（終濃度２％）中に含有する。

組み換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（終濃度０．５ｎＭ）を添加して反応を開始した後、室温でマイクロプレート上で３０分まで連続的に４０５ｎｍ（３２０ｎｍで励起）の蛍光の増大をモニタリングすることにより、ＦＰ１の加水分解の初期速度を測定する。或は、エンドポイントの読み取り値を用いて反応速度を求めることができるが、ただし、酵素の添加前に記録された溶液の初期蛍光は反応混合物の最終蛍光から差し引く。阻害剤は種々の濃度値、例えば１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭおよび１ｎＭにおいて試験する。次に阻害剤の濃度をＸ軸上に、そして阻害剤を用いない実験に対する阻害剤を用いた実験で観察された対照活性のパーセント（即ち（阻害剤存在下の速度）割る（阻害剤非存在下の速度）掛ける１００）をＹ軸上にプロットし、ＩＣ₅₀値を求める。この測定はアセトヒドロキサム酸の存在下に行った実験、および不存在下に行った実験について行う。データは、非直線最小自乗曲線フィッティング等式回帰を用いて、方程式：％対照活性＝１００／［１＋（（［Ｉ］／ＩＣ₅₀）^傾き）］｛式中［Ｉ］は阻害剤濃度、ＩＣ₅₀は対照に対して反応速度が５０％抑制される阻害剤の濃度、そして傾きはＩＣ₅₀曲線の変曲点における傾きである｝にフィットさせる。

結果はＩＣ₅₀比（＋／−）比として表示してよく、これは、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いずにのＭＭＰ−１３を用いた場合の阻害剤のＩＣ₅₀で割ったＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いた場合のＩＣ₅₀の比を意味する。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である式Ｉの化合物は１未満のＩＣ₅₀比（＋／−）比を有すると予測され、そしてＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤、例えばＡｃＮＨＯＨと相乗作用的であると予測される。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤ではない式Ｉの化合物は、特段の記載が無い限り、試験において非活性であるか、１を超えるＩＣ₅₀比（＋／−）比を有する。結果は生化学分野でよく知られた動態実験により確認することができる。

生物学的方法４
フッ素原性ペプチド−１系の試験
マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）のアロステリック阻害剤を発見するためのフッ素原性ペプチド−１系の試験
生物学的方法３と同様の方法において、１，１０−フェナントロリンとアセトヒドロキサム酸とを置き換えて、式Ｉの化合物を発見する試験を行う。
動物モデルを用いることにより本発明の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩が軟骨損傷の予防、治療および抑制のため、従って例えば骨関節炎の治療のために有用であることが明らかにされる。このような動物モデルの例は生物学的方法５および６において後述する。

生物学的方法５
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸モノナトリウム誘導骨関節炎（ＭＩＡラット
）
組織学的分析により調べた場合の本モデルにおける骨関節炎の誘導の１つの最終結果は、トルイジンブルー染色および骨増殖体の形成の消失を特徴とする罹患関節内の骨関節炎状態の発生である。組織学的変化に伴うものは、罹患関節を含む四肢の後肢体重分布に対する影響により顕在化する関節軟骨の濃度依存的な崩壊、骨関節炎病変の生化学的分析または組織病理学的分析の際の関節のプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリンの増大した量の存在である。

一般的には、第０日のＭＩＡラットモデルにおいて、雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０ｇ）の右の関節炎関節と左の健康な関節の間の後肢重量の差を無能力性テスター２ＫＧ型（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｒｋ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて測定する。無能力性テスターはこの測定を容易にするためのラット前肢を支持する外側に傾斜する壁面、および、１個が各後肢用の重力感知パッド２個を有する上面に搭載されたチャンバーを有する。次にラットをイソフロリンで麻酔し、右側の後肢の膝関節に膝蓋下靱帯を通じてモノヨードアセテート（ＭＩＡ）１．０ｍｇを注射する。関節へのＭＩＡの注射により、解糖の抑制および周囲の軟骨細胞の最終的な死滅が起こる。ラットには更に本発明の化合物またはベヒクル（この例では水）を毎日１４日間または２８日間投与する。本発明の化合物は典型的には、一日当たりラットキログラム当たり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与されるが、本発明の化合物は他の用量、例えば試験する化合物の必要性に従って１０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日または１００ｍｇ／ｋｇ／日で独立して投与してもよい。このモデルにける本発明の化合物の適切な用量を決定することは、薬学の当業者が容易に行いえるものである。このモデルにおける本発明の化合物の投与は場合により経口投与または浸透圧ポンプを介した静脈内投与によってもよい。２週間試験では７日および１４日の後、または、４週間試験では７、１４および２８日の後、後肢重量分布を再度測定する。典型的には、ベヒクルのみを投与された動物は右側の後肢よりも未罹患の左側後肢により大きい体重をかけるのに対し、本発明の化合物を投与した動物はその後肢の間でより正常な（即ち健常動物により似ている）体重の分布を示す。体重分布のこの変化は関節軟骨損傷の程度に比例していた。後肢関節機能の変化のパーセント抑制を対照動物に対する投与動物の後肢体重分布のパーセント変化として計算する。例えば２週間試験については、

で表され、式中ΔＷ_Cは第１４日に測定したベヒクルのみを投与した対照動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差であり；そして、
ΔＷ_Gは第１４日に測定した本発明の複合物を投与した動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差である。

ＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的エンドポイントを測定するために、上記した試験における動物の一部を屠殺し、骨関節炎の右膝関節および反対側の左膝関節中の遊離のプロテオグリカンの量を生化学的分析により測定する。反対側の左膝関節中の遊離のプロテオグリカンの量は健常関節における遊離のプロテオグリカンの量に関するベースライン値となる。本発明の複合物を投与された動物の骨関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量およびベヒクルのみを投与された動物の骨関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量を独立して反対側の左膝関節中のプロテオグリカンの量と比較する。骨関節炎の右膝関節中で消失したプロテオグリカンの量を反対側の左膝関節対照と比較した場合のプロテオグリカンのパーセント消失として表示する。プロテオグリカン消失のパ
ーセント抑制は、｛［（ベヒクル投与関節からのプロテオグリカンの消失（％））−（本発明の化合物を投与した関節からのプロテオグリカンの消失）］÷（ベヒクル投与関節からのプロテオグリカンの消失（％））｝×１００として計算される。

プロテオグリカン消失の分析から予測されるＭＩＡラットデータは、ヒトを含む哺乳類対象において、本発明の化合物が軟骨の損傷および炎症の抑制および／または疼痛の緩解のために効果的であることを示している。

経口投与を用いたこれらの試験の結果は、「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」、ここでＩＪＦＬとは関節機能限定の抑制、「ＳＤＣＥＳ」、ここでＳＤＣＥＳとは軟骨糜爛重症度の有意な低下、および、「ＳＩＪＷＨＬＥ」、ここでＳＩＪＷＨＬＥとは後肢糜爛を伴わない関節の有意な増大を意味する、と表示されたコラムにおいて表形式で提示されている。

後肢糜爛を伴わない対象の比率をＥｘａｃｔ Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ Ｔｒｅｎｄ試験（ＳＡＳ^(R) Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９９９）により分析する。Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ Ｔｒｅｎｄ試験は、陽性または「イエス」の回答者の比率が投与濃度の上昇に従って増大または低下するかどうかを調べたい場合に使用される。特定の試験のためには、関節糜爛を有さない動物の数が用量の上昇と共に増大することが予測される。

全般的糜爛の重症度における差を測定するためにｒｉｄｉｔ分析を使用する。このパラメーターは糜爛の等級（０＝糜爛無し、Ｉ＝表層または中層まで伸長した糜爛、またはＩＩ＝深層糜爛）および面積（小、中および大、各点数における最も大きい糜爛の面積を３分の１に分割することにより求める）を同時に考慮している。分析では、重症度の各単位が異なることは認識されるが、単位の間の機械的関連性は仮定されない。

軟骨の損傷および炎症および／または疼痛に対する本発明の複合物の作用を測定するための別の動物モデルは以下の生物学的方法６に記載する。

生物学的方法６
ウサギにおける実験的骨関節炎の導入（ウサギにおけるＥＯＡ）
正常なウサギを麻酔し、右膝の前内側切開を行う。前十字靱帯を露出させ、切開する。創傷を閉鎖し、動物を個体別ケージ内で飼育し、運動させ、自由摂餌させる。ウサギにはベヒクル（水）または本発明の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ／投薬または１０ｍｇ／ｋｇ／投薬の用量の一日当たり３回投与により与えた。本発明の化合物は別の用量、例えば試験される化合物の必要性に従って、３回２０ｍｇ／ｋｇ／日または３回６０ｍｇ／ｋｇ／日で投与してもよい。術後８週間でウサギを安楽死させ、脛骨の近位末端および大腿の末梢末端を各動物から摘出する。

肉視的等級付け
大腿顆および脛骨平坦部の軟骨の変化を解剖顕微鏡（Ｓｔｅｒｅｚｏｏｍ， Ｂａｕｓｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）下で個別に等級付けする。糜爛の深度は０〜４の尺度で、等級０＝正常表面；等級１＝表面の最小限の原線維性または軽度の黄変；等級２＝表層または中層のみまで伸長する糜爛；等級３＝深層まで伸長する糜爛；等級４＝肋軟骨下にまで伸長する糜爛、のいずれかに等級付ける。表面積変化を測定し、ｍｍ²で表す。代表的な標本を用いて組織学的等級付け（下記）に付す。

組織学的等級付け
組織学的評価は大腿顆および脛骨平坦部の病変領域から採取した軟骨の矢状切断面に対
して行う。連続切片（５μｍ）を作成し、サフラニン−Ｏで染色する。ＯＡ病変の重症度は、Ｍａｎｋｉｎ等の組織学的−組織化学的尺度を用いて２人の独立した観察者により０〜１４の尺度上で等級付けする。この尺度はサフラニン−Ｏ染色の消失（尺度０〜４）、細胞の変化（尺度０〜３９、血管の水準の侵襲（尺度０〜１）および構造的変化（尺度０〜６）に基づいてＯＡ病変の重症度を評価する。この後者の尺度において、０は正常な軟骨構造を示し、６は肋軟骨下の骨に至る軟骨の糜爛を示す。評点方法は複数の切片のうち最も重度の組織学的変化に基づく。

中央および側方向の膝コンパートメントから得た滑膜の代表的標本を伏在組織から剥離する。標本を固定し、包埋し、上記したとおり切片化（５μｍ）し、ヘマトキシリンエオシン染色する。各コンパートメントにつき、２検体の滑膜標本を評点目的のために検査し、各コンパートメントの最高評点を確保する。平均の評点を計算し、全膝に対する単位とする。滑膜炎の重症度は、３種の組織学的基準、即ち滑膜内張り細胞過形成（尺度０〜２）；絨毛過形成（尺度０〜３）；および単核細胞および多形核細胞による細胞浸潤の程度（尺度０〜５）を加算することにより、２人の独立した観察者により０〜１０の尺度で等級付けし、０は正常な構造を指すものとする。

統計学的分析
平均値およびＳＥＭを計算し、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を用いて統計学的分析を行った。

これらの試験の結果は、本発明の化合物が脛骨平坦部上の病変の大きさ、そして恐らくは脛骨中または大腿顆上の損傷を低減することを示すと予測される。結論として、これらの結果は軟骨の損傷および疼痛に対する有意な抑制作用を本発明の化合物が有することを示している。

上記した試験は本発明の化合物が軟骨損傷および炎症の抑制および／または疼痛の軽減のために効果的であり、従って、ヒトにおける骨関節炎または慢性関節リューマチおよび他の哺乳類の障害の治療のために有用であることを明らかにしている。このような治療は疼痛または炎症または他の症状を改変するのみの既存の治療を超えた顕著な利点を与える。このモデルにおける本発明の複合物の有効性は軟骨損傷、疼痛および／または炎症の予防および／または治療において臨床上有用な作用を有する。

上記した疾患を治療するための哺乳類への本発明の化合物の本発明の方法による投与は、必須ではないが、好ましくは、化合物またはその塩を薬学的剤型において投与する。

式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩は、広範な種類の経口および非経口の薬学的剤型において本発明に従って製造し、投与できる。即ち、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩は注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与できる。また、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩は吸入により、例えば鼻内に投与できる。更にまた、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩は経皮投与できる。当業者には自明な通り、以下に示す剤型は活性成分として、本発明の化合物を含んでよい。本発明の化合物は一般的には製剤の約５％〜約９５重量％の濃度で存在する。

式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩（即ち活性成分）から医薬組成物を製造するためには、製薬上許容しうる担体は固体または液体の何れかであることができる。固体形態の調製物が好ましい。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が包含される。固体担体は、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても機能して
よい物質１種または１種より多くであることができる。

粉末においては、担体は微細活性成分との混合物中に存在する微細固体である。静脈内投与または注射による投与に適する粉末は凍結乾燥してよい。

錠剤においては、活性成分を適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。

粉末および錠剤は好ましくは活性成分の総量の約５％〜約７０％を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「調製物」という用語は、活性成分がある担体により他の担体を伴うか伴うことなく包囲されるこれによりそれと組み合わせられるカプセルを与える担体としてのカプセル化剤を用いた活性成分の製剤を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適する固体剤型として使用できる。

坐剤の製造のためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂のような低融点ワックスをまず溶融させ、そしてそこに、活性成分を攪拌などにより均質に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却し、これにより固化させる。

液体形態の調製物は、溶液、懸濁液および乳液、例えば、水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射のためには、液体調製物は水性のポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤できる。

経口用途に適する水性溶液は水中に活性成分を溶解し、適当な着色料、フレーバー、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより製造できる。

経口用途に適する水性懸濁液は、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な物質と共に水中に微細活性成分を分散することにより製造できる。

更にまた、経口投与のための液体形態の調製物に使用直前に変換することを意図した固体形態の調製物も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液が包含される。これらの調製物は活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有してよい。

製剤は好ましくは単位剤型である。このような形態において、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤型はパッケージされた調製物、調製物の異なる量を含むパッケージ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル入りの粉末である。また、単位剤型はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであることができ、または、パッケージされた形態のこれらの何れかの適切な数量であることができる。

単位用量調製物中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇに変動または調節される。組成物は所望により他の適合する治療薬を含有できる。

上記した疾患を治療するための薬剤としての治療上の使用においては、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩は、治療すべき疾患または障害の症状少なくとも１種を治療
するために有効な用量において投与する。活性成分一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効である。活性成分約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの一日当たり用量の範囲が好ましい。しかしながら用量は患者の要求性、治療すべき状態の重症度および本発明の配合剤において使用される特定の本発明の化合物に応じて変動してよい。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者の知るとおりである。典型的な用量は治療すべき特定の疾患または障害を治療するために有効な量となるように、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、そして理想的には約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。

イヌ用の好ましい組成物は、場合により治療すべきイヌの飲料水に添加する溶液、懸濁液、乳液、逆転乳液、エリキシル、エキス、チンキおよび濃縮物のような食用の液体経口剤型である。これらの液体剤型のいずれかは、当該分野で知られた方法に従って製剤された場合、治療すべきイヌに直接投与するか、または治療すべきイヌの飲料水に添加してよい。一方、濃縮物の液体剤型は、所定量の水にまず添加するように製剤され、それから少量を取り出してイヌに直接投与するか、イヌの飲料水に添加してよい。

好ましい組成物は、本発明の化合物の遅延性、持続性の、および／または制御された放出を与える。このような好ましい組成物は、軟骨崩壊の≧４０％抑制をもたらし、そして、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；更に好ましくは少なくとも１６時間；また更に好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ₄₀の少なくとも３倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。好ましくは、上記した剤型に包含されるものは、軟骨崩壊の≧４０％抑制をもたらし、そして、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも２時間；より好ましくは少なくとも８時間；更に好ましくは少なくとも１２時間；また更に好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ₄₀の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。より好ましくは、上記した剤型に包含されるものは、軟骨崩壊の≧５０％抑制をもたらし、そして、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも４時間；より好ましくは少なくとも８時間；更に好ましくは少なくとも１２時間；また更に好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ₄₀の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。

以下の製剤実施例１〜８は本発明の医薬組成物を説明するものである。製剤が本発明の化合物および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む場合は、それらは本発明の化合物の軟骨損傷治療有効量、または、治療有効量、例えば抗骨関節炎有効量を含有する。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。

製剤実施例１
錠剤処方
成分 量（ｍｇ）
本発明の化合物 ２５
乳糖 ５０
コーンスターチ（ミックス用） １０
コーンスターチ（ペースト用） １０
ステアリン酸マグネシウム（１％） ５
総量 １００
本発明の化合物、乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）を均質に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を８番のハンドスク
リーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を軟骨損傷の抑制または骨関節炎の治療のために、１日当たり１〜４回ヒトに投与できる。

製剤実施例２
コーティング錠剤：
製剤実施例１の錠剤をスクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。

製剤実施例３
注射バイアル：
二重蒸留水３Ｌ中の本発明の化合物５００ｇ、リン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ６．５に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルは本発明の化合物２５ｍｇを含有する。

製剤実施例４
坐剤：
本発明の化合物２５ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤は本発明の化合物２５ｍｇを含有する。

製剤実施例５
溶液：
本発明の化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中に溶液を作成する。溶液のｐＨは２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調節する。溶液を二重蒸留水で１．０Ｌに希釈し、放射線滅菌する。溶液２５ｍｌ容量は本発明の化合物２５ｍｇを含有する。

製剤実施例６
軟膏：
本発明の化合物５００ｍｇを無菌的条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。軟膏５ｇ分には本発明の化合物２５ｍｇが含有される。

製剤実施例７
カプセル：
本発明の化合物２ｋｇを各カプセルが本発明の化合物２５ｍｇを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。

製剤実施例８
アンプル：
本発明の化合物２．５ｋｇの溶液を二重蒸留水６０Ｌに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは本発明の化合物２５ｍｇを含有する。

以下の製剤実施例９〜１６は製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に単一の製剤中に本発明の組合せを含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。

製剤実施例９
錠剤処方
成分 量（ｍｇ）
本発明の化合物 ２５
ＣＯＸ−２阻害剤 ２０
乳糖 ５０
コーンスターチ（ミックス用） １０
コーンスターチ（ペースト用） １０
ステアリン酸マグネシウム（１％） ５
総量 １２０
本発明の化合物、ＣＯＸ−２阻害剤、乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）を均質に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を８番のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を上記した疾患の１種の治療のために、１日当たり１〜４回ヒトに投与できる。

製剤実施例１０
コーティング錠剤：
製剤実施例９の錠剤をスクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。

製剤実施例１１
注射バイアル：
二重蒸留水３Ｌ中のＣＯＸ−２阻害剤２５０ｇ、本発明の化合物５００ｇおよびリン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ６．５に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはＣＯＸ−２阻害剤１２．５ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇを含有する。

製剤実施例１２
坐剤：
ＣＯＸ−２阻害剤５０ｇ、本発明の化合物２５ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤はＣＯＸ−２阻害剤５０ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇを含有する。

製剤実施例１３
溶液：
ＣＯＸ−２阻害剤０．５ｇ、本発明の化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中に溶液を作成する。溶液のｐＨは２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調節する。溶液を二重蒸留水で１．０Ｌに希釈し、放射線滅菌する。溶液２５ｍｌ容量はＣＯＸ−２阻害剤１２．５ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇを含有する。

製剤実施例１４
軟膏：
ＣＯＸ−２阻害剤１００ｍｇ、本発明の化合物５００ｍｇを無菌的条件下にワセリン９９．４ｇと混合する。軟膏５ｇ分にはＣＯＸ−２阻害剤５ｍｇおよび本発明の化合物２５ｍｇが含有される。

製剤実施例１５
カプセル：
ＣＯＸ−２阻害剤２ｋｇおよび本発明の化合物２０ｋｇを各カプセルがＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇおよび本発明の化合物２５０ｍｇを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。

製剤実施例１６
アンプル：
ＣＯＸ−２阻害剤２．５ｋｇおよび本発明の化合物２．５ｋｇの溶液を二重蒸留水６０Ｌに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルはＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物の各々２５ｍｇを含有する。
同時投与のためには１種のカプセル、錠剤、アンプル、溶液等にＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩を処方することが望ましいが、これは本発明の方法の実施の目的のためには必須ではない。別法として、ＣＯＸ−２阻害剤および本発明の化合物は、独立して、何れかの形態、例えば製剤実施例１〜１６の形態中に処方して同時または異なる時間に患者に投与することもできる。

以下の実施例は本発明の複合物の活性成分の個別の製剤および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。

製剤実施例１７
本発明の化合物の錠剤処方
成分 量（ｍｇ）
本発明の化合物 ２５
乳糖 ５０
コーンスターチ（ミックス用） １０
コーンスターチ（ペースト用） １０
ステアリン酸マグネシウム（１％） ５
総量 １００
本発明の化合物、乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）を均質に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を８番のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。

ＣＯＸ−２阻害剤の注射バイアル：
二重蒸留水３Ｌ中のＣＯＸ−２阻害剤５００ｇ、リン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ６．５に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇを含有する。
本発明の化合物を含有するこのような錠剤は上記した疾患の治療のために１日４回ヒトに投与でき、そして、ＣＯＸ−２阻害剤を含有する注射溶液は１日当たり１〜２回ヒトに投与でき、その際、注射による投与は場合により上記疾患の１つの治療のために錠剤の投与と同時にまたは異なる時間におこなう。

製剤実施例１８
本発明の化合物を含有するコーティング錠剤：
製剤実施例１７の錠剤をスクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。

バルデコキシブまたはセレコキシブを含有するカプセル：
ＣＯＸ−２阻害剤２ｋｇを各カプセルがＣＯＸ−２阻害剤２５ｍｇを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。

本発明の化合物を含有するこのようなコーティング錠剤は上記した疾患の治療のために１日４回ヒトに投与でき、そして、ＣＯＸ−２阻害剤を含有するカプセルは１日当たり１〜２回ヒトに投与でき、その際、カプセルの投与は場合により上記疾患の１つの治療のために錠剤の投与と同時にまたは異なる時間に行う。

更にまた、当然ながら、上記した疾患または障害を治療するために哺乳類に本発明の配合剤を投与することを含む本発明の方法は、異なる疾患を同時に治療するために使用してよい。例えば、本発明の配合剤によるＣＯＸ−２阻害剤の投与は炎症、関節痛、月経神経痛に伴う疼痛および偏頭痛を治療するために上記したとおり行ってよく、一方、本発明の化合物はＯＡまたは軟骨損傷を治療するために投与してよい。

上記したとおり、本発明の化合物を投与することを含む本発明の方法は既存の治療法が疼痛および二次的症状を改変するが、疾患改変作用は示さないような、軟骨損傷を含むＯＡのような疾患の既存の治療法を越えた顕著な利点を与える。

本発明を特定の実施形態を参照しながら記載し、説明したが、当業者の知るとおり、操作法およびプロトコルの種々の適合、変更、改変、置き換え、削除または付加が本発明の精神および範囲を逸脱せずに実施される。従って、本発明は添付する請求項の範囲により定義され、その請求項は合理的である限り広範に解釈するものとする。

上記において引用した全ての参考文献は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の方法を説明したが、本発明の種々の実施形態をここで請求する。

Claims (10)

1. 下記式Ｉ：
   

   

   の化合物または製薬上許容しうるその塩。
   式中、
   Ｒ¹は独立して下記：
   Ｃ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたＣ₅またはＣ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   Ｃ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたＣ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換された５または６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換された８〜１０員のヘテロビシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   フェニル；
   置換されたフェニル；
   ナフチル；
   置換されたナフチル；
   ５または６員のヘテロアリール；
   置換された５または６員のヘテロアリール；
   ８〜１０員のヘテロビアリール;および、
   置換された８〜１０員のヘテロビアリール;
   から選択され；
   Ｒ²は独立して下記：
   Ｈ；
   Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル；
   フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換された８〜１０員のヘテロビアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   フェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   フェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   フェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；および、
   置換されたフェニル−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   から選択され；
   各置換されたＲ¹およびＲ²基は下記：
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；
   ＣＮ；
   ＣＦ₃；
   ＨＯ；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂；
   Ｈ₂Ｎ；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員のヘテロアルキレニル）_m；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員のヘテロアルキレニル）_m；
   Ｈ₂ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−ＮＳ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
   ３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m；
   置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｇ）_m；
   ５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m；
   置換された５または６員のヘテロアリール−（Ｇ）_m；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；および、
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）_m；
   から独立して選択される置換基１〜４個を炭素または窒素原子上に各々独立して含み；
   ここで炭素原子上の各置換基は更に独立して下記：
   ハロ；および、
   ＨＯ₂Ｃ；
   から選択され；
   ここで２置換基はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成してよく；
   ここで隣接する実質的にｓｐ²の炭素原子２個はジラジカルの置換基と一緒になって下記：
   

   

   から選択される環状ジラジカルを形成してよく；
   ＲはＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
   ＧはＣＨ₂；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂であり；
   各ｍは整数０または１であり；
   Ｒ³およびＲ⁴は独立して下記：
   Ｈ；
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；
   置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
   Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；
   置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；
   Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；
   置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；
   Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル；
   置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル；
   Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   フェニル；
   置換されたフェニル；
   フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ナフチル；
   置換されたナフチル；
   ナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換されたナフチル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ３〜６員のヘテロシクロアルキル；
   置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル；
   ３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキレニル）；
   ＨＯ；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−；
   Ｈ₂Ｎ；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｎ（Ｈ）−；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ；
   から選択され；
   各置換されたＲ³およびＲ⁴基は下記：
   Ｈ₂Ｎ；
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；
   ＣＮ；
   ＣＦ₃；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＯＣ（Ｏ）；
   ＨＯ；
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ；
   ＨＳ；および、
   （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ；
   から独立して選択される置換基１〜４個を炭素または窒素原子上に各々独立して含み；
   ここで炭素原子上の各置換基は更に独立して下記：
   ハロ；および、
   ＨＯ₂Ｃ；
   から選択されてよく；
   ここで２置換基はそれらが共に結合している炭素原子と一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成してよく；
   Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｈ₂Ｎ、ＨＯまたはハロであり；
   ｎは０〜３の整数であり；
   Ｑは下記：
   ＯＣ（Ｏ）；
   ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）；
   ＯＣ（ＮＲ⁶）；
   ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）；
   Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）；
   Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）；
   Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（ＮＲ⁶）；
   Ｎ（Ｒ⁶）ＣＨ₂；
   ＳＣ（Ｏ）；
   ＣＨ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｓ）；
   ＳＣ（ＮＲ⁶）；
   トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
   シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
   Ｃ≡Ｃ；
   ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ；
   Ｃ≡ＣＣＨ₂；
   ＣＦ₂Ｃ≡Ｃ；および、
   Ｃ≡ＣＣＦ₂；
   

   

   から選択され；
   Ｒ₆はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル；３〜６員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；または５または６員のヘテロアリールであり；
   ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；
   各Ｖは独立してＣ（Ｈ）またはＮであり；
   ＹはＣ（＝Ｏ）、ＣＨ₂；Ｃ（Ｈ）（Ｒ⁷）、Ｃ（Ｒ⁷）₂；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂であり；
   各Ｒ⁷は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｈ₂Ｎ；ＨＯ；またはハロであり；
   −−−は場合により存在するか存在しない結合であり；
   Ｗ¹は−−−が存在しない場合は独立してＮ−Ｒ⁵またはＣ（Ｈ）Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵
   は前述の通り定義され；
   Ｗ¹は−−−が結合である場合は独立してＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は前述の
   通り定義され；
   各Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴は独立してＮまたはＣ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は前述の通り定義され；
   Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³およびＷ⁴の少なくとも１つはＮであり；
   各Ｃ₈−Ｃ₁₀ビシクロアルキルはそれぞれ５，５−縮合、６，５−縮合または６，６−
   縮合の二環式の環である８、９または１０員の炭素原子を含む二環式の炭素環であり、そして環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素二重結合１個を含み；
   各８〜１０員のヘテロビシクロアルキルは炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）および４Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む二環式の環であり、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合しておらず、ここで環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合１個を含み、ここでヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−縮合、６，５−縮合または６，６−縮合の二環式の環であり；
   各ヘテロシクロアルキルは炭素原子および２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）₂、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）および４Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含む環であり、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合しておらず、ここで環は飽和しているか、または場合により炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合１個を含み；
   各５員のヘテロアリールは炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、そして各６員のヘテロアリールは炭素原子およびＮ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立し
   て選択されるヘテロ原子１または２個を含み、そして５員および６員のヘテロアリールは単環であり；
   各ヘテロビアリールは炭素原子および１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および４Ｎから独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を含み、そして、８、９および１０員のヘテロビアリールはそれぞれ５，５−縮合、６，５−縮合および６，６−縮合の二環式の環であり、そして二環式の環の縮合環２個のうち少なくとも１個は芳香族であり、そしてＯおよびＳ原子が共に存在する場合は、ＯおよびＳ原子は相互に結合しておらず；
   何れかの（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂−Ｎ基がある場合は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成してよく；
   上記した各基および各置換基は独立して選択され；そして、
   ４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル］安息香酸は除外される。
2. ＹがＣ（＝Ｏ）またはＣＨ₂である請求項１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
3. ＹがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂である請求項１記載の化合物または製薬上許容しうるその塩。
4. ＱがＮ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物たは製薬上許容しうるその塩。
5. ＱがＣ≡Ｃ、ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ₂、ＣＦ₂Ｃ≡ＣまたはＣ≡ＣＣＦ₂である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物たは製薬上許容しうるその塩。
6. Ｗ³またはＷ⁴がＮであり、そしてＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である請求項１記載の化合物。
7. 下記：
   ４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
   ４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸；
   ２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−７−［３−（４Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）プロパ−１−イニル］−２Ｈ−３−アザソキノリン−１−オン；
   ７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン；
   ２−（３−フルオロベンジル）−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−２Ｈ−５−アザイソキノリン−１−オン；
   ４−［７−（３−イミダゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
   ４−［７−（３−イミダゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１−オキソ−１Ｈ−５−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸；
   ３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゾニトリル；
   ４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド；
   ４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イ
   ニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
   ４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−６−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸；
   ４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル；
   ３−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−８−アザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸メチルエステル；
   ２−（４−フルオロベンジル）−７−３−フェニルプロパ−１−イニル−２Ｈ−３，５−ジアザイソキノリン−１−オン；
   ７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２Ｈ−３，６−ジアザイソキノリン−１−オン；
   ２−（３−クロロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−３，８−ジアザイソキノリン−１−オン；
   ２−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−（３−フェニルプロパ−１−イニル）−２Ｈ−５，８−ジアザイソキノリン−１−オン；および、
   ４−［１−オキソ−７−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルプロパ−１−イニル）−１Ｈ−３，５，８−トリアザイソキノリン−２−イルメチル］安息香酸ｔ−ブチルエステル；
   から選択される請求項１記載の化合物または、製薬上許容しうるその塩。
8. 製薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合した請求項１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物。
9. 請求項１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を骨関節炎に罹患した患者に投与することを含む骨関節炎の治療方法。
10. 請求項１記載の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の非毒性有効量を慢性関節リューマチに罹患した患者に投与することを含む慢性関節リューマチの治療方法。