ES2249256T3 - Procedimientos de preparacion de 3-ariloxi-3-arilpropilamidas y sus intermedios. - Google Patents

Procedimientos de preparacion de 3-ariloxi-3-arilpropilamidas y sus intermedios.

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ES2249256T3 ES00917868T ES00917868T ES2249256T3 ES 2249256 T3 ES2249256 T3 ES 2249256T3 ES 00917868 T ES00917868 T ES 00917868T ES 00917868 T ES00917868 T ES 00917868T ES 2249256 T3 ES2249256 T3 ES 2249256T3
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Douglas Patton Kjell
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    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups

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Abstract

Un procedimiento para preparar 3-ariloxi-3-arilpropil aminas de fórmula en la que Ar es fenilo Ar1 es 2-metoxifenilo, 2-tiometoxifenilo o 2-metilfenilo; G es hidrógeno o metilo, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un alcóxido de una 3-hidroxi-3- arilpropil amina de fórmula en la que Ar y G son tal como se ha definido anteriormente con un compuesto haloaromático de fórmula Ar1-X en la que Ar1-X es 2-fluorotolueno, 2-clorotolueno, 2- fluoroanisol, 2-cloroanisol, 2-fluorotioanisol, o 2- clorotioanisol, en 1, 3-dimetil-2-imidazolinona o N- metilpirrolidinona a una temperatura comprendida entre 0º C y 140º C para dar la 3-ariloxi-3-arilpropil amina; (b) N-desmetilación opcional de la 3-ariloxi-3- arilpropil amina en la que G es metilo para dar la 3- ariloxi-3-arilpropil amina en la que G es hidrógeno; (c) resolución opcional de la 3-ariloxi-3-arilpropil amina para dar un isómero específico de la 3-ariloxi-3- arilpropil amina; y (d) formación opcional de una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimientos de preparación de 3-ariloxi-3-arilpropilamidas y sus intermedios.
Esta solicitud reivindica el beneficio del Documento de los Estados Unidos con Número de Serie 60/128.480, presentado el 9 de Abril de 1999.
Se sabe que ciertas 3-ariloxi-3-arilpropil aminas poseen actividad en el sistema nervioso central. Véanse las Patentes de los Estados Unidos con N^{os} 5.744.474; 5.023.269; 4.956.388; 4.194.009; 4.314.081 y 5.658.590. La presente solicitud se refiere a procedimientos para preparar 3-ariloxi-3-arilpropil aminas, que incluyen tomoxetina.
Se conoce en la técnica la síntesis de 3-ariloxi-3-arilpropil amina utilizando el desplazamiento aromático nucleófilo. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.225.585; 5.166.437; 5.023.269; 4.956.388; 5.362.886; y 5.023.269; Tetrahedron Letters, 31 (49), 7101-7104 (1990); y la Publicación PCT Nº WO 94/00416.
La reacción de desplazamiento aromático nucleófilo con 3-hidroxi-3-arilpropil aminas es sencilla para los haluros de arilo activados. Se ha informado de una variedad de solventes dipolares, por ejemplo, dimetilsulfóxido (Documento WO 94/00416) y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y N-metilpirrolidinona (Patente de los Estados Unidos Nº 5.847.214) para la reacción de la N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina con 4-trifluorometil-1-clorobenceno para dar N-metil-(4-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropil amina (fluoxetina).
Se describe en la Publicación de Patente Japonesa Examinada Sho 60-23656, publicada el 8 de Junio de 1985, el desplazamiento aromático nucleófilo de alcóxidos en la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Sin embargo, la descripción se limita a los alcoholes de orden inferior y las preparaciones ejemplificadas que usan compuestos aromáticos inactivados se llevan a cabo a temperaturas comprendidas entre 160º a 190ºC en un reactor a presión. Véase la Publicación de Patente Japonesa Examinada Sho 60-23656, publicada el 8 de Junio de 1985; ejemplos 7-9, 11, y 14. De esta manera, no aparece que la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona sea un solvente útil y seguro para un desplazamiento aromático nucleófilo con alcoholes complejos usando compuestos aromáticos inactivados. Esto es especialmente de esta forma para compuestos aromáticos tales como 2-fluorotolueno, que tiene un punto de ebullición de 113-114ºC.
De manera adicional, la reacción informada de sustrato inactivado, 2-fluorotolueno, con el alcóxido de (S)-N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina en dimetilsulfóxido da un rendimiento modesto. Tet. Let., 35, 1339-1342 (1994).
A pesar de las dificultades de usar haluros de arilo inactivados, es deseable un procedimiento para preparar 3-ariloxi-3-arilpropil aminas usando el desplazamiento aromático nucleófilo. A diferencia de los procedimientos que utilizan otros desplazamientos, tales como la reacción de Mitsunobu o el desplazamiento de un haluro por un fenol, el procedimiento de desplazamiento aromático nucleófilo permite un ensamblaje eficiente respecto al coste de los sustituyentes necesarios directamente a partir de la 3-hidroxi-3-arilpropil amina.
De manera sorprendente, hemos descubierto que se puede llevar a cabo el desplazamiento aromático nucleófilo usando alcoholes bencílicos complejos tales como N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina con compuestos aromáticos inactivados tales como 2-fluorotolueno en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona a temperaturas de menos de 140ºC.
Los procedimientos presentes proporcionan procedimientos seguros y convenientes para una preparación de alto rendimiento de 3-ariloxi-3-arilpropil aminas utilizando el desplazamiento aromático nucleófilo sobre compuestos aromáticos inactivados en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una 3-ariloxi-3-arilpropil amina de fórmula
1
en la que
Ar es fenilo
Ar_{1} es 2-metoxifenilo, 2-tiometoxifenilo o 2-metilfenilo;
G es hidrógeno o metilo,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprenden las etapas de:
a) hacer reaccionar un alcóxido de una 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula
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2
en la que
Ar y G son como se ha definido anteriormente
con un compuesto haloaromático de fórmula
Ar_{1}-X
en el que
Ar_{1}-X es 2-fluorotolueno, 2-clorotolueno, 2-fluoroanisol, 2-cloroanisol, 2-fluorotioanisol o 2 clorotioanisol en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona a una temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC para dar la 3-ariloxi-3-arilpropil amina;
(b) N-desmetilación opcional de la 3-ariloxi-3-arilpropil amina, en la que G es metilo, para dar la 3-ariloxi-3-arilpropil amina en la que G es hidrógeno;
(c) resolución opcional de la 3-ariloxi-3-arilpropil amina para dar un isómero específico de la 3-ariloxi-3-arilpropil amina; y
(d) formación opcional de una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.
Esto es, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una 3-ariloxi-3-arilpropil amina, tal como se ha definido anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer reaccionar un alcóxido de 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que
Ar y G son tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto haloaromático tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona se usa como solvente.
De manera particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar tomoxetina y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un alcóxido de la N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina con 2-fluorotolueno en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona para dar N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina;
(b) resolución de la N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina para dar (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina (tomoxetina); y
(c) formación opcional de una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un procedimiento particular para preparar tomoxetina y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un alcóxido de la N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropil amina con 2-fluorotolueno en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona para dar N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina;
(b) N-desmetilación de la N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina para dar N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina;
(c) resolución de la N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina para dar (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina (tomoxetina); y
(d) formación opcional de una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.
Esto es, la presente invención se refiere a los procedimientos para preparar tomoxetina y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer reaccionar un alcóxido de la N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina, o un derivado N protegido de la misma, con 2-fluorotolueno, caracterizado porque la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona se usa como solvente.
Tal como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados que se indican:
(a) el término "DMI" se refiere a la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona;
(b) el término "NMP" se refiere a la N-metilpirrolidinona;
(c) el término "ee" o "exceso enantiomérico" se refiere al porcentaje por el cual un enantiómero, E_{1} está en exceso en una mezcla de ambos enantiómeros (E_{1} + E_{2}), tal como se calcula mediante la ecuación {(E_{1} - E_{2}) \div (E_{1} + E_{2})} x 100% = ee;
(d) el término "sal de adición farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.
Las 3-ariloxi-3-arilpropil aminas y los intermedios descritos en el presente documento forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica.
Una sal de adición farmacéuticamente aceptable se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como es bien conocido en la técnica. Entre los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales se incluyen clorhídrico, bromhídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico y pirofosfórico. Se pueden usar también las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandiocos, ácidos aromáticos, y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen de esta manera acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \alpha-hidroxibutirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, benceno sulfonato, p-bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, xilenosulfonato y tartrato.
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de 3-ariloxi-3-arilpropil amina. Se entiende por aquellas personas expertas en la técnica que estos compuestos existen en forma de estereoisómeros. En el presente documento se usan las designaciones Cahn-Prelod-Ingold de (R)- y (S) para denominar a los isómeros específicos donde sea necesario. De manera específica, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de tomoxetina, (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina. Como se apreciará por la persona experta en la técnica, los presentes procedimientos no están necesariamente limitados a la preparación de mezclas racémicas de isómeros específicos. Más bien, los presentes procedimientos son capaces de preparar los enantiómeros y mezclas racémicas específicas.
Los isómeros específicos se pueden obtener mediante resolución del producto, de los intermedios, o en algunos casos de los materiales de partida. Tal como se usa en el presente documento el término "enantioméricamente puro" se refiere a un exceso enantiomérico que es mayor del 90%, de manera preferible mayor del 93% y de manera más preferible mayor del 95%.
La presente preparación de las 3-ariloxi-3-arilpropil aminas se lleva a cabo de acuerdo con el Esquema de Reacción A siguiente. En el Esquema de Reacción A todos los sustituyentes, a no ser que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente. En el Esquema de Reacción A todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica.
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Esquema de Reacción A
4
En el Esquema de Reacción A, etapa a, un desplazamiento aromático nucleófilo, se pone en contacto el alcóxido de una 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula (a) adecuada con un compuesto haloaromático adecuado, Ar_{1}-X, en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona para dar una 3-ariloxi-3-arilpropil amina. Como apreciarán aquellos expertos en la técnica, una 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula (a) en la que G es metilo produce una 3-ariloxi-3-arilpropil amina de fórmula (b); una 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula (a) en la que G es hidrógeno da una 3-ariloxi-3-aripropil amina de fórmula (c); y un isómero específico de una 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula (a) en la que G es hidrógeno da directamente una 3-ariloxi-3-arilpropil amina de fórmula (d). También, aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden obtener los isómeros específicos de fórmula (d) mediante desmetilación de una 3-ariloxi-3-arilpropil amina de fórmula (b) preparada a partir de un único isómero de un compuesto de fórmula (a) en el que G es metilo.
Entre las 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula (a) adecuadas se incluyen N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropil amina, N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina, (R)-N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropil amina, (R)-N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina, (S)-N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropil amina, y (S)-N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina. Los compuestos aromáticos adecuados incluyen 2-fluorotolueno, 2-clorotolueno, 2-fluoroanisol, 2-cloroanisol, 2-fluorotioanisol, y 2-clorotioanisol.
Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo usando un alcóxido de un alcohol de fórmula (a). Aunque muchos metales son adecuados para esta reacción, de manera general se usa un alcóxido de metal alcalino, siendo preferidos los alcóxidos de litio, sodio y potasio. Se prefieren más los alcóxidos de sodio y potasio. El alcóxido se forma poniendo en contacto un alcohol de fórmula (a) con una base adecuada tal como hidruro de litio, N,N-diisopropilamida de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amida de sodio, amida de potasio, alcóxidos de sodio tales como t-butóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, alcóxidos de potasio tales como t-butóxido de potasio, metóxido de potasio y etóxido de potasio. Se usa desde 1 equivalente molar hasta un gran exceso molar de base. En algunos casos, cuando se usan bases de sodio, puede ser ventajosa la adición de una cantidad catalítica de ión potasio, por ejemplo, en forma de benzoato de potasio.
La reacción se lleva a cabo en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona. No se requieren temperaturas altas ni recipientes a presión. La reacción se lleva a cabo a temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC siendo preferidas las temperaturas comprendidas entre 20ºC y 130ºC, y siendo más preferidas las temperaturas comprendidas entre 80ºC y 120ºC. La reacción requiere normalmente entre 1 hora y 48 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como filtración, evaporación, extracción, trituración, cromatografía, y cristalización. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (b) puede, si se desea, proceder directamente a la etapa c sin aislamiento y sin purificación.
En el Esquema de Reacción A, etapa opcional b, el compuesto de fórmula (b) se N-desmetila para dar el compuesto de fórmula (c). Como se comprende a partir del Esquema de Reacción A, cuando se usa un isómero específico del compuesto (a) para proporcionar un isómero específico del compuesto (b), el isómero puede por N-desmetilación dar directamente el compuesto (d). Dichas reacciones de N-desmetilación son bien conocidas y apreciadas en la técnica, e incluyen desmetilaciones que proceden a través de intermedios de N-ciano y carbamato seguidas por hidrólisis. Véase por ejemplo las patentes de los Estados Unidos N^{os} 4.956.388; 4.314.081; y 5.362.886.
Por ejemplo, se pone en contacto un compuesto de fórmula (b) con un ligero exceso molar de un formiato de cloro tal como coroformiato de fenilo, cloroformiato de etilo y cloroformiato de tricloroetilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, piridina y N,N-diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como tolueno, diclorometano y tetrahidrofurano. Normalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente, y requiere entre 1 hora y 48 horas. El intermedio de carbamato se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como filtración, evaporación, extracción, trituración, cromatografía y cristalización. A continuación se hidroliza el carbamato intermedio para dar el producto. Por ejemplo, se pone en contacto el carbamato intermedio con un exceso de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como agua, dimetil sulfóxido, etanol y las mezclas de dimetil sulfóxido/agua. Normalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 20ºC y 100ºC y requieren entre 1 hora y 48 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica tales como filtración, evaporación, extracción, trituración, cromatografía y cristalización.
En el Esquema de Reacción A, etapa opcional c, se resuelve un compuesto de fórmula (c) para dar una 3-ariloxi-3-arilpropil amina que tiene una estereoquímica específica. Dichas resoluciones son bien conocidas y apreciadas en la técnica, tales como el uso de ácido mandélico tal como se describe en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 052 492, publicada el 26 de Mayo de 1982. Como se comprende a partir del Esquema de Reacción A, se puede resolver un compuesto (b) mediante las mismas técnicas para dar un isómero específico del compuesto (b) si se desea, el isómero puede por N-desmetilado dar directamente el compuesto (d).
En el Esquema de Reacción A, etapa opcional d, que no se muestra, se forma una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable. Como se aprecia por las personas expertas en la técnica, se puede formar una sal de adición de ácido con los productos finales de fórmula (b), (c) y (d). Es bien conocida y apreciada en la técnica la formación de sales de adición de ácido.
De manera particular, las presentes preparaciones de tomoxetina se llevan a cabo de acuerdo con el Esquema de Reacción B siguiente. En el Esquema de Reacción B, todos los sustituyentes, a no ser que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente. En el Esquema de Reacción B todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción B
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En el Esquema de Reacción B, etapa, un desplazamiento aromático nucleófilo, se pone en contacto el alcóxido de un alcohol de fórmula (1) en el que G es metilo o hidrógeno, N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropil amina en la que G es metilo, o una N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina en la que G es hidrógeno, con un 2-fluorotolueno (el compuesto de fórmula (2)) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona para dar el compuesto de fórmula (3), N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina, o el compuesto de fórmula (4), N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina; de manera respectiva.
Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo usando un alcóxido de un alcohol de fórmula (1). Aunque para esta reacción son adecuados muchos metales, se usa de manera general un alcóxido de metal alcalino, siendo preferidos los alcóxidos de litio, sodio y potasio. Se prefieren más los alcóxidos de sodio y potasio. El alcóxido se forma poniendo en contacto un alcohol de fórmula (1) con una base adecuada tal como hidruro de litio, litio N,N-diisopropilamida, hidruro de sodio, hidruro de potasio, amida de sodio, amida de potasio, alcóxidos de sodio tales como t-butóxido de sodio y alcóxidos de potasio tales como t-butóxido de potasio. Se usa desde 1 equivalente molar hasta un gran exceso molar de base siendo preferidos de 1,05 a 1,5 equivalentes molares. La reacción se lleva a cabo en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona siendo preferida 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. No se requieren ni temperaturas altas ni aparatos de presión. La reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 75ºC y 140ºC siendo preferidas las temperaturas comprendidas entre 90ºC y 130ºC y siendo más preferidas de 95ºC y 115ºC. La reacción requiere normalmente entre 12 horas y 48 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante técnicas bien conocidas en la técnica tales como filtración, evaporación, extracción, trituración, cromatografía y cristalización. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (4) puede seguir directamente la etapa c sin aislamiento o sin purificación.
En el Esquema de Reacción B, etapa b, el compuesto de fórmula (3), N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina, se N-desmetila para dar el compuesto de formula (4), N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina. Dichas reacciones de N-desmetilación son bien conocidas y apreciadas en la técnica e incluyen desmetilaciones que proceden de intermedios de N-ciano y carbamato seguidas por hidrólisis tal como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción A, etapa c, anterior.
En el Esquema de Reacción B, etapa c, se resuelve la N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina para dar la (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina (tomoxetina).
Dichas resoluciones son bien conocidas y apreciadas en la técnica y se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0 052 492, publicada el 26 de mayo de 1982.
En el Esquema de reacción B, en la etapa opcional d que no se muestra), se forma una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable. Es bien conocida y apreciada en la técnica la formación de sales de adición de ácido.
La presente invención se ilustra de manera adicional mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Estos ejemplos y preparaciones son sólo ilustrativos y no se entiende que limiten la invención en ninguna ruta.
Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen el significado habitual, a no ser que se designe otra cosa. Por ejemplo "ºC" hace referencia a grados Celsius; "N" hace referencia a normal o normalidad; "M" hace referencia a molar o molaridad; "mol" hace referencia a mol o moles "mmol" hace referencia a milimol o milimoles; "kg" hace referencia a kilogramo o kilogramos; "g" hace referencia a gramo o gramos; "mg" hace referencia a miligramo o miligramos; "mL" hace referencia a mililitro o mililitros; "L" hace referencia a litro o litros; "pe" hace referencia a punto de ebullición; "pf" hace referencia a punto de fusión; "salmuera" hace referencia a una solución saturada de cloruro de sodio acuoso; etc.
Ejemplo 1 Tomoxetina, clorhidrato de (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina
Se combinan N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropil amina (10 g, 60,53 mmol) y t-butóxido de potasio (7,5 g, 66,58 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (25 mL). Se calienta hasta disolver, si es necesario, antes de añadir 2-fluorotolueno (20 mL, 181,6 mmol). Se calienta a 110ºC. Tras 20 horas se enfría a temperatura ambiente y se añade cuidadosamente agua y a continuación, tolueno. Se separan las capas y se extrae la capa orgánica con agua. Se evapora mediante destilación para reducir el volumen de la capa orgánica hasta 10 mL, se enfría hasta 40º o 50ºC, se diluye con 4,5 volúmenes de acetato de etilo (45 mL), y se añade ácido mandélico (S)-(+)-(5,52 g, 36,3 mmol). Se mantiene la temperatura entre 40º y 45ºC, y se siembra con la sal de ácido mandélico (S)-(+) (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina. Tras aproximadamente 2 horas, se enfría a 5ºC para dar un sólido. El sólido se recoge mediante filtración, se enjuaga con acetato de etilo y se seca al vacío a aproximadamente 80ºC. Se combina la sal de ácido mandélico (S)-(+) (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina (4,36 g, 10,7 mmol), agua (13,5 mL), solución de hidróxido de sodio al 50% acuoso (0,99 g, 12,32 mmol), y metil t-butil éter (14 mL). Se calienta de 40º a 45ºC y se agita hasta que se disuelven los sólidos. Se separan las capas y se extrae la capa orgánica con agua. Se diluye la capa orgánica con metil t-butil éter (17 mL) y se seca mediante destilación (recogiendo el azeótropo). Se añade una cantidad adicional de metil t-butil éter (17 mL) para llevar el peso de la mezcla de reacción hasta 20,6 g. Se añade isopropanol (7,5 g) antes de añadir lentamente solución de ácido clorhídrico acuoso concentrado (1,11 g, 11,25 mmol) durante aproximadamente 3 horas. Se agita la mezcla de reacción enfriando si es necesario para dar un sólido. Se recoge el sólido mediante filtración, se enjuaga con metil t-butil éter y se seca al vacío de 70º a 80ºC para dar el compuesto del título.
Ejemplo 2 Tomoxetina, clorhidrato de (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina
Se combinan N-metil-3-hidroxi-3-fenilpropil amina (10 g, 60,53 mmol) y t-butóxido de potasio (7,5 g, 66,58 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (25 mL). Se calienta hasta disolver si es necesario, añadiendo antes 2 fluorotolueno (20 mL, 181,6 mmol). Se calienta a 110ºC. Tras 20 horas se enfría a temperatura ambiente y se añade cuidadosamente agua y a continuación tolueno. Se separan las capas y se extrae la capa orgánica con agua. Se evapora mediante destilación para reducir el volumen de la capa orgánica hasta que queden aproximadamente 3 g de tolueno. Se añade tolueno (12,5 g), se enfría de 40º a 50ºC, se diluye con acetato de etilo (45 g), y se añade ácido mandélico (S)-(+) (5,52 g, 36,3 mmol). Se mantiene la temperatura entre 40º y 45ºC y se siembra con la sal del ácido mandélico (S)-(+)(R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina. Tras aproximadamente 2 horas, se enfría de 0º a 5ºC para dar un sólido. Se recoge el sólido mediante filtración, se enjuaga con acetato de etilo y se seca al vacío a 80ºC. Se combinan la sal de ácido mandélico (S)-(+) (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina, agua (13,5 mL), solución de hidróxido de sodio al 50% acuoso (0,99 g, 12,32 mmol), y metil t-butil éter (14 mL). Se calienta de 40º a 45ºC y se agita hasta que se disuelven los sólidos. Se separan las capas y se extrae la capa orgánica con agua. Se diluye la capa orgánica con metil t-butil éter 8aproximadamente 17 mL) y se seca mediante destilación (recogiendo el azeótropo). Se añade una cantidad adicional de metil t-butil éter (aproximadamente 17 mL) para llevar el peso de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 20,6 g. Se añade isopropanol (7,5 g) añadiendo antes lentamente solución de ácido clorhídrico acuoso concentrado (1,11 g, 11,25 mmol) durante aproximadamente 3 horas. Se agita la mezcla de reacción, enfriando si es necesario hasta dar un sólido. Se recoge el sólido mediante filtración, se enjuaga con metil t-butil éter, y se seca al vacío de 70º a 80ºC para dar el compuesto del título.

Claims (14)

1. Un procedimiento para preparar 3-ariloxi-3-arilpropil aminas de fórmula
6
en la que
Ar es fenilo
Ar_{1} es 2-metoxifenilo, 2-tiometoxifenilo o 2-metilfenilo;
G es hidrógeno o metilo,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende las etapas de:
(a)
hacer reaccionar un alcóxido de una 3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula
7
en la que
Ar y G son tal como se ha definido anteriormente
con un compuesto haloaromático de fórmula
Ar_{1}-X
en la que
Ar_{1}-X es 2-fluorotolueno, 2-clorotolueno, 2-fluoroanisol, 2-cloroanisol, 2-fluorotioanisol, o 2-clorotioanisol, en 1,3-dimetil-2-imidazolinona o N-metilpirrolidinona a una temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC para dar la 3-ariloxi-3-arilpropil amina;
(b) N-desmetilación opcional de la 3-ariloxi-3-arilpropil amina en la que G es metilo para dar la 3-ariloxi-3-arilpropil amina en la que G es hidrógeno;
(c) resolución opcional de la 3-ariloxi-3-arilpropil amina para dar un isómero específico de la 3-ariloxi-3-arilpropil amina; y
(d) formación opcional de una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.
2. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que se usa 1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
3. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2 para preparar tomoxetina y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un alcóxido de la N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina con 2-fluorotolueno en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona a una temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC para dar N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina;
(b) resolución de la N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina para dar (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina (tomoxetina); y
(c) formación opcional de una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de la Reivindicación 1 ó 2 para preparar tomoxetina y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un alcóxido de N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropil amina con 2-fluorotolueno en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona a una temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC para dar N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina;
(b) N-desmetilación de la N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina para dar N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina;
(c) resolución de la N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina para dar la (R)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina; y
(d) formación opcional de una sal de adición de ácido usando un ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de la Reivindicación 1 ó 2 para preparar la N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un alcóxido de la N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina a una temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC con 2-fluorotolueno en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de la Reivindicación 1 ó 2 para preparar una N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un alcóxido de N,N-dimetil-3-fenil-3-hidroxipropil amina con 2-fluorotolueno en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona a una temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC para dar N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina;
(b) N-desmetilación de la N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropil amina.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en el que dicho alcóxido se prepara mediante reacción de la 3-aril-3-hidroxipropil amina correspondiente con un alcóxido de metal alcalino.
8. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 7 en el que el alcóxido de metal alcalino es un alcóxido de sodio o potasio.
9. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 8 en el que el alcóxido de metal alcalino es tert-butóxido de potasio.
10. Un procedimiento para preparar 3-ariloxi-3-arilpropil aminas de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
8
en la que
Ar es fenilo,
Ar_{1} es 2-metoxifenilo, 2-tiometoxifenilo o 2-metilfenilo;
G es hidrógeno o metilo,
y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer reaccionar un alcóxido de la N-metil-3-hidroxi-3-arilpropil amina de fórmula
9
o un derivado N protegido de la misma
Ar y G son tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto aromático inactivado seleccionado entre 2-fluorotolueno, 2-clorotolueno, 2-fluoroanisol, 2-cloroanisol, 2-fluorotioanisol o 2-clorotioanisol, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 140ºC, caracterizado porque se usan como solvente 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 para preparar tomoxetina y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende hacer reaccionar un alcóxido de la N-metil-3-fenil-3-hidroxipropil amina, o un derivado N protegido de la misma, con 2-fluorotolueno, caracterizado porque se usa como solvente 1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de la Reivindicación 10 u 11 en el que dicho alcóxido se prepara mediante reacción de la N-metil-3-aril-3-hidroxipropil amina correspondiente con un alcóxido de metal alcalino.
13. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 12 en el que el alcóxido de metal alcalino es un alcóxido de sodio o potasio.
14. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 13 en el que el alcóxido de metal alcalino es tert-butóxido de potasio.
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