ES2203373T3 - Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. - Google Patents
Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo.Info
- Publication number
- ES2203373T3 ES2203373T3 ES00110122T ES00110122T ES2203373T3 ES 2203373 T3 ES2203373 T3 ES 2203373T3 ES 00110122 T ES00110122 T ES 00110122T ES 00110122 T ES00110122 T ES 00110122T ES 2203373 T3 ES2203373 T3 ES 2203373T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- tri
- heptane
- methyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- -1 phenyl magnesium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 16
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N methyl-n-amyl-carbinol Natural products CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 33
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 6
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N benzene;bromine Chemical compound [Br].C1=CC=CC=C1 CPWPJLJWUXOOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N bornanone Natural products C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C ACAKHSFNARGOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Procedimiento de preparación de (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2¿-{N, N-dimetilamino}- etoxi)]-2-[fenil]-1, 7, 7-tbiciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de (+)-1, 7, 7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula II mediante la reacción del primero con un haluro de fenil magnesio o compuesto de fenil álcali, si resulta necesario llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción, y haciendo reaccionar (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[fenil]-1, 7, 7-tri-[metil]-biciclo[ 2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III obtenido de esta manera con (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en presencia de un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino en un disolvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la base (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2¿-{N, N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1, 7, 7-tri- [metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I obtenida de esta manera en una sal, caracterizada llevando a cabo la reacción de (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[fenil]-1, 7, 7-tri-[metil]- biciclo[2.2.1]heptano-2-ol de fórmula III y (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en un medio que contiene 1 o más compuestos con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares como disolvente o disolventes.
Description
Procedimiento para preparar
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimetilamino)-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La invención se refiere a un procedimiento para
preparar
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del
mismo.
La sal 2-(E)-butanodioato (1:1)
fumarato de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula
es un principio activo ansiolítico conocido con
la INN de "fumarato de
deramciclano".
El compuesto de fórmula I se clasifica dentro de
la fórmula general I de la patente Húngara nº 179.164 (=GB 2 065
122A) pero no ha sido dada a conocer exacta y explícitamente en esta
especificación de patente, ni se ha ejemplificado la preparación de
la misma. De acuerdo con la patente Húngara nº 179.164, los éteres
cicloalquil amina alcanol de su fórmula general I se preparan
haciendo reaccionar
(+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona,
es decir, (+)-canfor de fórmula
con el compuesto organo-metálico
correspondiente, sometiendo el compuesto obtenido a hidrólisis e
introduciendo en el grupo hidroxi del producto obtenido, la cadena
lateral básica por eterificación. Como compuesto
organo-metálico, se utiliza un compuesto de
Grignard o un compuesto orgánico de metal alcalino, preferentemente
un compuesto de litio o de
sodio.
La preparación del compuesto de fórmula I se da a
conocer exactamente en la patente Húngara nº 212.574 (=HU 60 996 A,
con referencia en CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 118, nº 23, 7 de junio
1993, resumen nº 234291c). La esencia de este procedimiento es que
la purificación del producto se lleva a cabo en una etapa posterior
de la síntesis. De acuerdo con el procedimiento, se somete al
(+)-canfor de fórmula II a reacción de Grignard con
fenil bromuro de magnesio en dietil éter, proporcionando
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula
con un rendimiento del 28% (según la CG). El
compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III se encuentra en la mezcla de reacción y no se
aísla. El complejo se descompone, la mezcla de reacción se
convierte, sin purificación, en la sal sódica por reacción con
amida sódica o hidruro sódico, y la sal sódica obtenida se hace
reaccionar con 2-{cloro}-etil)-dimetilamina anhidra
en medio tolueno. La mezcla de reacción contiene, además de la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-
[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I (presente en una cantidad de 20 a 30%), una cantidad
considerable de impurezas y productos de partida, por ejemplo
(+)-canfor de fórmula II no reaccionado,
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ol,
1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]beptano-2-ol
e impurezas bifenil, trifenil, etc. La base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-
dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I se separa de dichos contaminantes por extracción con
ácido tartárico acuoso, por la que se libera la base y se forma la
sal fumarato. La cantidad total de (+)-canfor de
fórmula II no reaccionado y de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III queda en la fase orgánica de la etapa extractiva del
ácido tartárico, el cual puede reutilizarse en la reacción de
Grignard tras retirar el disolvente y el agua (es decir, puede
recircularse hacia el proceso). De esta manera, puede utilizarse de
manera más eficiente el (+)-canfor; sin
recirculación, solamente 16% en peso aproximadamente del
(+)-canfor usado puede ser utilizado, mientras que,
en el caso de una y tres recirculaciones, este valor se incrementa
a 22% y 25% en peso, respectivamente. De esta manera, los
rendimientos son demasiado reducidos, en particular desde el punto
de vista de la viabilidad
comercial.
Es muy importante, y debe enfatizarse, que una
parte considerable del (+)-canfor de fórmula II
utilizado en la reacción de Grignard no reacciona, y este producto
de partida técnicamente no puede ser eliminado del producto deseado
debido a las propiedades físicas del (+)-canfor y a
la labilidad del compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III formado, ya que el compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III es susceptible de descomposición. Por este motivo,
de acuerdo con el procedimiento dado a conocer en la patente
Húngara nº 212.574, la etapa de alquilación siempre tiene lugar en
presencia de (+)-canfor de fórmula II.
Lo anteriormente mencionado da lugar a los
inconvenientes del procedimiento dado a conocer en la patente
Húngara nº 212.574. Los hidruros y amidas de álcali utilizados en
la primera etapa de la reacción de alquilación forman sales no
solamente con el alcohol
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III, sino también con el (+)-canfor de
fórmula II y con otros compuestos que contienen un átomo activo de
hidrógeno presente en la mezcla de reacción. Por este motivo, aparte
del compuesto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I, se obtienen
derivados alquilados adicionales que se forman, por ejemplo, a
partir de (+)-canfor no reaccionado, y el compuesto
deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I debe recuperarse
de una mezcla que contiene tales impurezas y también los compuestos
no reaccionados (+)-canfor y
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula II y III. El compuesto crudo
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I sólo puede
purificarse, aunque incompletamente, por medio de la
recristalización en dimetil formamida. Sin embargo, con la ayuda de
dicha recristalización sólo pueden eliminarse completamente
contaminantes no básicos, los cuales no forman sales.
Una desventaja adicional de la recristalización
en dimetil formamida es que las trazas del disolvente no pueden
separarse del principio farmacéuticamente activo deseado en el
grado requerido.
Se ha descubierto que, en el caso de la reacción
de alquilación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III llevada a cabo con
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina, estando siempre
presente (+)-canfor de fórmula II, se da lugar a la
formación de cantidades considerables de subproductos, por ejemplo,
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula
El subproducto
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V se forma de la manera siguiente: bajo las condiciones
utilizadas en la reacción de eterificación, el
(+)-canfor de fórmula II forma una sal álcali en
posición 3 la cual, a su vez, reacciona con
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina, utilizado como agente
alquilante, rindiendo el compuesto de fórmula V. La cantidad del
subproducto de fórmula V puede llegar a ser de 1 a 10%. La
solubilidad del fumarato 2-(E)-butanodioato (1:1)
del compuesto
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V es aproximadamente idéntica a la del fumarato del
compuesto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-
1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I y, por lo tanto, cristalizan juntos con el fumarato
del compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de
fórmula I y contaminan el producto final deseado. Si la
eterificación se lleva a cabo en tolueno, como se describe en la
patente Húngara nº 212.574, el producto obtenido después de la
formación de la sal en etanol, contiene cantidades considerables de
la impureza
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V.
La sal es un compuesto altamente insoluble y
puede recristalizarse solamente en dimetil formamida. Sin embargo,
la recristalización en dimetil formamida no permite proporcionar un
compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-
[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I en una pureza según requieren las Farmacopeas, por los
motivos siguientes:
- a)
- El producto obtenido después de la recristalización en dimetil formamida contiene todavía el compuesto (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]- 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V en una cantidad por encima del valor umbralpermitido por la Farmacopea (aproximadamente 0,5%).
- b)
- La dimetil formamida tiene un punto de ebullición elevado y no puede separarse del producto en el grado requerido porque, a la temperatura elevada, tiene lugar la descomposición del producto.
No pudo conseguirse una purificación para rendir
productos con una pureza suficiente para preparar medicamentos de
acuerdo con las Farmacopeas, mediante los procedimientos habituales
de purificación, tal como la recristalización en disolventes o la
destilación fraccionada.
Teniendo en cuenta los estrictos requisitos de la
Farmacopea, la presencia en cantidades excesivas de impurezas puede
hacer peligrar la utilización del principio activo con fines
farmacéuticos. La impureza
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-
1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V puede, por lo tanto, causar problemas en la
utilización del compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-
[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I como principio activo.
En resumen, puede afirmarse que durante la
purificación de (1R,2S,4R)-(-)-2-
[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I preparado por el
método conocido, la dimetil formamida sería el único disolvente
concebible. Sin embargo, este método de recristalización es
inadecuado para la preparación de un ingrediente farmacéuticamente
activo que cumpla con los requisitos de las Farmacopeas, porque la
dimetil formamida tiene un punto de ebullición tan alto que las
trazas del mismo no pueden ser eliminadas del producto en grado
suficiente. A la elevada temperatura requerida, el compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de
fórmula I es susceptible de descomposición.
Como ya se ha dado a conocer anteriormente,
(+)-canfor de fórmula II está presente durante la
reacción de alquilación. A partir del (+)-canfor, se
forma, como contaminante adicional,
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2,2,1]heptano de fórmula
Si se utiliza un hidruro de metal alcalino o
amida de metal alcalino como agente de formación de sal básica, la
cantidad de contaminante (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-
dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2,2,1]heptano
de fórmula IV es del 1 al 10%. El compuesto
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2,2,1]heptano de fórmula IV ya es conocido en
la técnica anterior [Yakugaku Zasshi, 75, 1377 (1955); Chem. Abstr.
9340 (1956)]. El compuesto
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2,2,1]heptano de
fórmula IV se forma de la manera siguiente: el hidruro de metal
alcalino o amida de metal alcalino utilizado para la formación de
sal sódica en la etapa de eterificación reduce un 1 a 10% del
(+)-canfor de fórmula II a borneol, el cual se
convierte, bajo las condiciones de reacción utilizadas, en la sal de
metal alcalino, y dicha sal de álcali entra en una reacción de
alquilación junto con (2-{cloro}-etil)-dimetilamina.
Sin embargo, el borneol éter
(1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2,2,1]heptano de fórmula IV puede separarse
del compuesto deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-
dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I durante el curso del desarrollo de la mezcla de
reacción.
El problema que subyace a la invención es
proporcionar un procedimiento para preparar
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de
fórmula I y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
del mismo con un grado de pureza más elevado sin necesidad de etapas
de purificación por recristalización, las cuales, de todos modos,
conducirían solamente a una purificación insuficiente y reducirían
el rendimiento y, además, tendrían el inconveniente de que no
podría separarse el disolvente residual del producto final en grado
suficiente incluso por métodos complicados.
También de EP 0 694 299 A, en particular en la
página 6, se conoce
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y sales de adición
de ácido del mismo. No hay indicación en cuanto a la preparación ni
la pureza del mismo. Por lo tanto, evidentemente el compuesto de
fórmula I debía considerarse que tenía solamente la mencionada
pureza inferior según podía obtenerse en aquel momento.
Sorprendentemente, lo anterior ha sido resuelto
por la presente invención.
La presente invención se basa en el hecho
sorprendente de que si la reacción entre la mezcla de reacción que
contiene el compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-
tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III y (2-{cloro}-etil)- dimetilamina se lleva a cabo en
presencia de un hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino
en un medio que contiene 1 o más compuestos con un anillo
heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno
anulares como disolvente o disolventes, en particular dioxano, la
reacción se dirige claramente a favor de la formación del deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-
{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I, y el subproducto
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V se forma solamente en una cantidad mínima. El hecho
anterior permite la preparación del compuesto deseado
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-
etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I en rendimientos más elevados y con un grado de pureza
más alto, en particular considerando la impureza
(1R,3S,4R)-3-
[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V. De esta manera, puede obtenerse un compuesto
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-
[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I que cumple directamente los requisitos de la
Farmacopea en cuanto a pureza y contenido de disolventes
residuales.
En todo el texto, los porcentajes en cuanto a
contenido de los compuestos de fórmulas I y V, y de otros
compuestos, son el resultado del análisis de cromatografía de
gases, siendo los mismos la proporción del área bajo el pico en
cuestión y el área total bajo todos los picos.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" utilizando en la presente
especificación de patente significa las sales formadas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico,
ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, por
ejemplo, ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido
málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico o ácido
fumárico. La sal formada con ácido fumárico posee propiedades
particularmente útiles.
El
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I tiene tres centros
asimétricos, en posiciones 1, 2 y 4.
\newpage
Por lo tanto, la materia de la invención es un
procedimiento para preparar el
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetila-
mino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7, 7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2,2,1] heptano-2-ona{(+)canfor} de fórmula
mino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7, 7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo mediante la conversión de (+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2,2,1] heptano-2-ona{(+)canfor} de fórmula
en
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de
fórmula
mediante la reacción del primero con un haluro de
fenil magnesio o compuesto fenil álcali, si resulta necesario
llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción, y haciendo
reaccionar
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III obtenido de esta manera, con
(2-[halogeno]-etil)-dimetilamina en
presencia de un hidruro de metal alcalino o una amida de metal
alcalino en un disolvente orgánico y, si se desea, convirtiendo la
base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I obtenida de esta
manera en una sal, caracterizada llevando a cabo la reacción de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III y (2-{halogeno}-etil)-dimetilamina
en un medio que contiene 1 ó más compuestos con un anillo
heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno
anulares como disolvente o disolventes. La invención no se limita a
la utilización de 1 ó más compuestos con un anillo heterocíclico
saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares, tal
como dioxano, como solo disolvente, sino que también comprende la
utilización de disolventes que contienen, como mínimo, 50% en peso,
preferentemente 75% en peso, en particular 90% en peso, de 1 ó más
compuestos con un anillo herocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con
2 átomos de oxígeno anulares, tal como
dioxano.
La característica esencial del procedimiento de
la presente invención es que la alquilación se lleva a cabo en un
disolvente que no favorece la reacción de alquilación en posición 3
del (+)-canfor de fórmula II en presencia de un
agente formador de sal básica. Se ha descubierto que los compuestos
con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos
de oxígeno anulares, en particular dioxano, pueden utilizarse
ventajosamente para este fin.
En particular, se utiliza preferentemente como
disolvente, dioxano. Otro ejemplo es dioxolano, opcionalmente
mezclado con dioxano.
Son ejemplos de disolventes que pueden utilizarse
mezclados con 1 ó más compuestos que tengan un anillo heterocíclico
saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno anulares,
dimetil de etilenglicol éter, dietil de etilenglicol éter, dimetil
de dietilenglicol éter y dietil de dietilenglicol éter.
Convenientemente, se utiliza un haluro de fenil
magnesio como compuesto organo-metálico en una
reacción de Grignard. Son ejemplos adicionales los compuestos
fenil álcali, tal como fenillitio.
Preferentemente, se utiliza como haluro de fenil
magnesio, el bromuro de fenil magnesio. Un ejemplo adicional es el
cloruro de fenil magnesio.
\newpage
Adecuadamente puede llevarse a cabo el
procedimiento de acuerdo con la invención de la manera
siguiente:
En la primera etapa del procedimiento de la
presente invención, se somete (+)-canfor de fórmula
II a reacción de Grignard con, por ejemplo, bromuro de fenil
magnesio. La reacción se lleva a cabo de una manera conocida per
se. Como medio de reacción, puede utilizarse preferentemente
tetrahidrofurano. Puede utilizarse bromuro de fenil magnesio en una
cantidad de 1 a 3 moles, preferentemente, 1,5 moles aproximadamente,
en relación a 1 mol de (+)-canfor de fórmula II. Se
puede continuar preparando preferentemente en primer lugar el
reactivo de Grignard a partir de magnesio y bromo benceno en el
disolvente utilizado y, a continuación, añadir la solución al
(+)-canfor de fórmula II en un disolvente orgánico
en el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Es preferible
utilizar el mismo disolvente para preprar el reactivo de Grignard y
disolver el (+)-canfor de fórmula II. Puede
utilizarse ventajosamente como disolvente el tetrahidrofurano. La
reacción se lleva a cabo ventajosamente en el punto de ebullición de
la mezcla de reacción.
A continuación, se deja enfriar la mezcla de
reacción y el compuesto obtenido se hidroliza. La hidrólisis se
lleva a cabo de una manera conocida, preferentemente en medio
ácido. Es preferible utilizar ácido hidroclórico para este fin.
El
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III obtenido después de la descomposición del complejo
de Grignard puede someterse a alquilación sin purificar la mezcla de
reacción que lo contiene. La reacción puede llevarse a cabo en
presencia de (+)-canfor no reaccionado de fórmula
II. Sin embargo, esto conduce a la formación de solamente una
cantidad pequeña de subproductos alquilados porque, de acuerdo con
el procedimiento de la presente invención, se suprime la formación
de
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la
alquilación se lleva a cabo en un disolvente que no favorece la
reacción de alquilación en posición 3 del
(+)-canfor de fórmula II, es decir, en un disolvente
en el que el (+)-canfor de fórmula II está, como
máximo, muy poco alquilado en posición 3. Es particularmente
preferente utilizar dioxano como disolvente orgánico porque, en un
medio que contiene dioxano, la alquilación del
(+)-canfor de fórmula II tiene lugar, como máximo,
solamente en un grado muy pequeño y, en consecuencia, la cantidad
de
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V no deseado en el producto final,
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I, es pequeña.
Los centros asimétricos de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-
[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I en las posiciones 1 y 4 se derivan de
(+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona,
es decir, (+)-canfor de fórmula II.
La alquilación se lleva a cabo en presencia de
amidas de metal alcalino, por ejemplo, puede utilizarse amida
sódica, o hidruros de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico.
Es preferente utilizar amida sódica.
Preferentemente, se utiliza como
(2-{halógeno}-etil)-dimetilamina, la
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina.
Se utiliza, adecuadamente, el hidruro de metal
alcalino o amida de metal alcalino en una cantidad de 1 a 3 moles,
preferentemente 1,5 a 2 moles, en relación a 1 mol de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III. La cantidad de agente alquilante es,
ventajosamente, 1,0 a 2,5 moles, preferentemente 1 a 1,1 moles, en
relación a agente formador de sal básica. Preferentemente, la
reacción de alquilación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III con (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina
se lleva a cabo bajo calentamiento, en particular en el punto de
ebullición de la mezcla de reacción. Adecuadamente, la reacción
tiene lugar en, aproximadamente, 3 a 5 horas. Un tiempo de reacción
ventajoso es, aproximadamente, 4 horas.
El
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I puede convertirse
en una sal farmacéuticamente aceptable, preferentemente fumarato,
opcionalmente sin aislarlo del primero. Uno puede proceder,
preferentemente, de la manera siguiente: de la mezcla de reacción
obtenida después de la alquilación, se separan las sales
inorgánicas por filtración a 0-30ºC,
preferentemente a 20ºC, por la que el ácido farmacéuticamente
aceptable correspondiente, preferentemente ácido fumárico, es
añadido al filtrado en una cantidad aproximadamente equimolar (1,0
a 1,5 moles). El producto cristalino que precipita del medio, tal
como del medio de dioxano, se elimina por filtración.
Debido a que
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-
tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de
fórmula I, o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
del mismo, en particular
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-
[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2,2,1]heptano
fumarato (1:1) obtenido mediante el procedimiento de acuerdo con la
invención contiene, como máximo, cantidades pequeñas de
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V, o de las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable del mismo, respectivamente, mediante el procedimiento de
acuerdo con la invención puede desarrollarse sin recristalización
en dimetil formamida, la cual, de todos modos, conduce solamente a
una purificación insuficiente según los métodos conocidos, y en
consecuencia, no elimina las trazas de dimetil formamida del
principio farmacéuticamente activo por los métodos que también son
inadecuados para el fin propuesto. Además, esto último es un
progreso significativo en vista de la imposibilidad de eliminar la
dimetil formamida en el grado suficiente debido a su elevado punto
de ebullición, al cual (1R,2S,4R)-(-)-2-
[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I se
descompondría.
La ventaja del procedimiento de la presente
invención es que puede llevarse a cabo con rendimientos excelentes
y se obtiene un producto de elevada pureza. De esta manera, el
rendimiento de aproximadamente 46% que se muestra en los Ejemplos es
considerablemente mayor que los rendimientos dados a conocer en la
técnica anterior, los cuales no sobrepasan el 25% incluso si el
(+)-canfor se recircula varias veces.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes Ejemplos. Los puntos de fusión que se dan en los
Ejemplos son valores no corregidos.
Se añade a una suspensión de 48,6 g (1,5 g
átomo) de virutas de magnesio y 600 ml de tetrahidrofurano anhidro,
una porción de 20 ml de una mezcla de 236 g (1,5 moles) de bromo
benceno y se añaden 200 ml de tetrahidrofurano anhidro en el punto
de ebullición. Una vez se ha iniciado la reacción de Grignard, se
añade la parte residual de la mezcla de bromo benceno a la
suspensión gota a gota antes de una hora. Se calienta la mezcla de
reacción hasta la ebullición hasta que el magnesio está
completamente disuelto. Se añade al compuesto de Grignard, una
solución de 152,2 g (1,0 moles) de (+)-canfor de
fórmula II, y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo calentamiento
constante hasta la ebullición, antes de aproximadamente media hora,
y la mezcla de reacción se calienta hasta ebullición durante un
período adicional de 5 horas.
Se deja enfriar la mezcla de reacción a 25ºC y se
vierte sobre una mezcla de 500 ml de heptano, 400 g de hielo, 30 g
de cloruro sódico y 150 ml de ácido hidroclórico concentrado bajo
agitación a 0ºC. Se separa la fase orgánica y se basifica hasta pH
10 mediante la adición de una solución de hidróxido amónico acuoso
al 25% peso/volumen. Tras separación repetida, se seca y evapora la
solución en el vacío. De esta manera, se obtienen 220 g de aceite
incoloro.
- Se lleva a cabo el ensayo en un cromatógrafo de
gases Perkin Elmer Autosystem.
- Longitud 10 m (0,25 mm).
- Se utiliza una columna capilar con una fase
fija de 14% cianopropil 14% metil polisiloxano
(CPSil-19CB,
Chrompack [Handelsprodukt]).
Chrompack [Handelsprodukt]).
- La inyección se lleva a cabo a 200ºC.
- Velocidad de calentamiento 10ºC/minuto.
- Gas portador: helio.
- Detector: FID, temperatura de inyección 200ºC,
temperatura final 250ºC, presión de gas 40 kPa.
Contenido en
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-
ol: 66,5%
Contenido en (+)-canfor: 25%.
Se añade a una suspensión de 45,5 g (1,05 moles)
de amida sódica (contenido: 90% peso/peso) y 500 ml de dioxano
anhidro, una mezcla de 200 g del aceite incoloro obtenido mediante
la hidrólisis, el cual contiene
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol,
y 100 ml de dioxano anhidro, en el punto de ebullición antes de
media hora. Se calienta la mezcla hasta la ebullición durante 2
horas, después de lo cual se añaden 113,0 g (1,05 moles) de
(2-{cloro}-etil)-dimetilamina y se calienta la
mezcla de reacción hasta la ebullición durante un período adicional
de 4 horas.
Se deja enfriar la suspensión hasta los 20ºC, se
filtra, y se añaden al filtrado claro, 121,9 g (1,05 moles) de
ácido fumárico, bajo agitación vigorosa. Se calienta la mezcla de
reacción hasta la ebullición durante 10 minutos, se deja enfriar
hasta los 15ºC, se mezcla durante un período adicional de una hora
y se filtra. La costra del filtro se lava con dioxano, agua y
etanol, y se seca a 80ºC hasta que esté libre de disolvente. De esta
manera, se obtienen 190,5 g (0,456 moles) de cristales blancos,
rendimiento 45,6% [en relación al (+)-canfor]. El
punto de fusión de los cristales blancos está entre 214 y
216ºC.
Análisis de la fórmula C_{20}H_{31}NO.C_{4}H_{4}O_{4} (417,55) | |||
Calculado: | C% = 69,03% | H% = 8,45% | N% = 3,35% |
Observado: | C% = 69,06% | H% = 8,42% | N% = 3,39% |
[\alpha]20_{D} = -92,5º (c = 0,4,
dimetil sulfóxido, 435
nm).
El producto contiene menos de 0,05% de
contaminante (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-
dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
fumarato (1:1).
Ejemplo 2 (Ejemplo
comparativo)
A un compuesto de Grignard preparado a partir de
5,52 g (0,23 g átomo) de virutas de magnesio y 36,1 g (0,23 moles)
de bromo benceno en 200 ml de dietil éter anhidro, se le añade una
solución de 30,4 g (0,20 moles) de (+)-canfor y 50
ml de dietil éter anhidro. La mezcla de reacción se calienta hasta
la ebullición durante 5 horas. El complejo de Grignard se
descompone mediante la adición de una solución acuosa helada de 20 g
de cloruro amónico, se lava la mezcla tres veces con 30 ml de agua
cada vez, se separa, se seca sobre sulfato magnésico anhidro y el
disolvente se elimina por evaporación. De esta manera, se obtienen
40,5 g de un aceite incoloro que contiene, según la CG
57,5% | de (+)-canfor de fórmula II |
5,8% | de 1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol {borneol} |
34,5% | de (1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano- 2-ol de fórmula III; y |
2,2% | de contaminantes adicionales en cantidades más pequeñas. |
A una suspensión de 3,4 g (67 milimoles) de
hidruro sódico (dispersión de 47,5% peso/peso) y 50 ml de tolueno
anhidro, se le añade una solución de 40,0 g del aceite obtenido en
la reacción de Grignard, el cual contiene
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III y 30 ml de tolueno anhidro. La mezcla de reacción se
calienta hasta la ebullición durante una hora, después de lo cual se
añade, en el punto de ebullición, una solución de 6,85 g (67
milimoles) de (2-{cloro}-etil)- dimetilamina y 10 ml de tolueno. La
mezcla de reacción se calienta hasta la ebullición durante un
periodo adicional de 4 horas.
La mezcla de reacción se lava tres veces con 25
ml de agua cada vez. Se extrae el producto con tres porciones
iguales de una solución de 18 g (0,12 moles) de ácido tartárico y
40 ml de agua. Se separan las fases, se combinan las capas acuosas,
se basifica hasta pH 10 con una solución concentrada de hidróxido
amónico, se extrae tres veces con 20 ml de dicloroetano cada vez,
se seca sobre sulfato magnésico y se elimina el disolvente en el
vacío. De esta manera, se obtienen 14,5 g de un aceite incoloro que
contiene, según el análisis de CG
74,2% de | (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]- |
1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula I; | |
16,5% de | (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi]-1,7,7-tri-[metil]- |
biciclo[2.2.1]heptano de fórmula IV | |
6,5% de | (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]- |
biciclo[2.2.1]heptano-2-ona de fórmula V; y | |
algún % de contaminantes adicionales no identificados, cada uno | |
en una cantidad menor a 1%. |
A una solución de 14,0 g de la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-
etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I, liberada de la sal tartrato, y 150 ml de etanol, se
le añaden 5,07 g (43,6 milimoles) de ácido fumárico a 70ºC. El
producto se filtra a 0ºC y se recristaliza en 50 ml de dimetil
formamida.
De esta manera, se obtienen 13,5 g del producto
deseado (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-
{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
fumarato (1:1) de fórmula I en forma de cristales blancos.
Rendimiento 16,2% [en relación al (+)-canfor]. De
acuerdo con el análisis de CG, puede detectarse un 0,5% de
(1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-
dimetilamino}-etil)]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
de fórmula V. Pf.: 214 a 216ºC.
Análisis de la fórmula C_{20}H_{31}NO.C_{4}H_{4}O_{4} (417,55) | |||
Calculado: | C% = 69,03% | H% = 8,45% | N% = 3,35% |
Observado: | C% = 69,16% | H% = 8,52% | N% = 3,32% |
Claims (9)
1. Procedimiento de preparación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-
etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables del mismo mediante la conversión de
(+)-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ona
{(+)-canfor} de
fórmula
en
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de
fórmula
mediante la reacción del primero con un haluro de
fenil magnesio o compuesto de fenil álcali, si resulta necesario
llevando a cabo la hidrólisis del producto de reacción, y haciendo
reaccionar
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III obtenido de esta manera con
(2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en presencia de un
hidruro de metal alcalino o amida de metal alcalino en un disolvente
orgánico y, si se desea, convirtiendo la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-
[metil]-biciclo[2.2.1]heptano de
fórmula I obtenida de esta manera en una sal, caracterizada
llevando a cabo la reacción de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-
biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III y (2-{halógeno}-etil)-dimetilamina en
un medio que contiene 1 o más compuestos con un anillo
heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 2 átomos de oxígeno
anulares como disolvente o
disolventes.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza dioxano como disolvente.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se utiliza como haluro de fenil
magnesio, el bromuro de fenil magnesio.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza
como haluro de fenil magnesio, el cloruro de fenil magnesio.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utiliza
como 2-(2'-{halógeno}-etil)-dimetilamina, la
2-(2'-{cloro}-etil)-dimetilamina.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se utiliza
como amida de metal alcalino, la amida sódica.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se lleva a
cabo la reacción de alquilación de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[fenil]-1,7,7-
tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano-2-ol
de fórmula III con 2-(2'-{halógeno}-
etil)-dimetilamina bajo calentamiento, en particular
en el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque mediante la
conversión de la base
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-
etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I a una sal, se prepara la sal
2-(E)-butanodioato (1:1) (fumarato).
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la conversión
de
(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]-
1,7,7-tri-[metil]-biciclo[2.2.1]heptano
de fórmula I en la sal 2-(E)- butanodioato (1:1) (fumarato) se lleva
a cabo sin aislamiento del primero.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9901559A HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
HU9901559 | 1999-05-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2203373T3 true ES2203373T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=89998272
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00110121T Expired - Lifetime ES2194643T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri(metil)-biciclo(2,2,1)heptano de elevada pureza, sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables, su procedimiento de preparacion y los medicamentos que los contienen. |
ES00110122T Expired - Lifetime ES2203373T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. |
ES00929730T Expired - Lifetime ES2208328T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | "(r,2s,3r)-(-)-2-((2`-)n,n-dimetilamino)-2-(fenil)-1,7,7-tri-(mentil)-biciclo(2.2.1)heptano de gran pureza, sus sales de adicion acida farmaceutica aceptables y procedimiento para la preparacion de estos compuestos asi como medicamentos que los contienen. |
ES00927613T Expired - Lifetime ES2302694T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Procedimiento para la preparacion de (1r,2s,4r)-(-)-2-(2'-n,n-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo 2.2.1 heptano y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00110121T Expired - Lifetime ES2194643T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri(metil)-biciclo(2,2,1)heptano de elevada pureza, sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables, su procedimiento de preparacion y los medicamentos que los contienen. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00929730T Expired - Lifetime ES2208328T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | "(r,2s,3r)-(-)-2-((2`-)n,n-dimetilamino)-2-(fenil)-1,7,7-tri-(mentil)-biciclo(2.2.1)heptano de gran pureza, sus sales de adicion acida farmaceutica aceptables y procedimiento para la preparacion de estos compuestos asi como medicamentos que los contienen. |
ES00927613T Expired - Lifetime ES2302694T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-10 | Procedimiento para la preparacion de (1r,2s,4r)-(-)-2-(2'-n,n-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-tri-metil-biciclo 2.2.1 heptano y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6242386B1 (es) |
EP (4) | EP1177167B1 (es) |
JP (2) | JP4031203B2 (es) |
KR (3) | KR100685071B1 (es) |
CN (2) | CN1173928C (es) |
AR (2) | AR023900A1 (es) |
AT (4) | ATE246170T1 (es) |
AU (2) | AU777737B2 (es) |
BG (2) | BG64442B1 (es) |
BR (2) | BR0010406A (es) |
CA (2) | CA2369393C (es) |
CO (1) | CO5170480A1 (es) |
CZ (4) | CZ20014051A3 (es) |
DE (4) | DE60002117T2 (es) |
DK (4) | DK1177166T3 (es) |
EA (2) | EA002164B1 (es) |
EE (2) | EE04638B1 (es) |
ES (4) | ES2194643T3 (es) |
FR (2) | FR2793490B1 (es) |
HK (2) | HK1031220A1 (es) |
HR (2) | HRP20000290B1 (es) |
HU (1) | HU227114B1 (es) |
IL (4) | IL146420A0 (es) |
IS (2) | IS2570B (es) |
LT (2) | LT4927B (es) |
MX (2) | MXPA01011423A (es) |
MY (2) | MY123523A (es) |
NO (2) | NO321486B1 (es) |
NZ (2) | NZ515917A (es) |
PL (2) | PL202956B1 (es) |
PT (4) | PT1177167E (es) |
SI (4) | SI1177167T1 (es) |
SK (4) | SK6892000A3 (es) |
TR (2) | TR200200147T2 (es) |
TW (2) | TWI286541B (es) |
UA (2) | UA61122C2 (es) |
WO (2) | WO2000068181A2 (es) |
ZA (2) | ZA200108958B (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
HUP0301906A3 (en) * | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
SK50812006A3 (sk) * | 2004-03-12 | 2007-03-01 | Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. | Kombinácia deramciklanu a opioidov ako analgetík |
JP4916680B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-04-18 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 半導体装置の作製方法、剥離方法 |
US20080258121A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Hasan Farooq | Fire Retardant Composition |
CN102648174B (zh) | 2009-11-19 | 2016-04-27 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 | 芳基化莰烯、它们的制备方法及其用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU179164B (en) | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
HU212574B (en) * | 1990-09-21 | 1996-08-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
HUP9900445A2 (hu) | 1999-02-24 | 2001-06-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke |
HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
-
1999
- 1999-05-11 HU HU9901559A patent/HU227114B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-10 HR HR20000290A patent/HRP20000290B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 NZ NZ515917A patent/NZ515917A/xx unknown
- 2000-05-10 HR HR20000291A patent/HRP20000291B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 PL PL340108A patent/PL202956B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110122T patent/ATE246170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 KR KR1020017014354A patent/KR100685071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00927613T patent/ATE386714T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BR BR0010406-0A patent/BR0010406A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 ES ES00110121T patent/ES2194643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SI SI200030292T patent/SI1177167T1/xx unknown
- 2000-05-10 AT AT00929730T patent/ATE252544T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DE DE60002117T patent/DE60002117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20014051A patent/CZ20014051A3/cs unknown
- 2000-05-10 KR KR1020017014355A patent/KR100581489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 MY MYPI20002032A patent/MY123523A/en unknown
- 2000-05-10 CA CA2369393A patent/CA2369393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 BG BG104416A patent/BG64442B1/bg unknown
- 2000-05-10 US US09/569,050 patent/US6242386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DK DK00927613T patent/DK1177166T3/da active
- 2000-05-10 IL IL14642000A patent/IL146420A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 CZ CZ20001723A patent/CZ291329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 US US09/569,046 patent/US6335469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00929730T patent/PT1177167E/pt unknown
- 2000-05-10 NZ NZ515918A patent/NZ515918A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 BG BG104417A patent/BG64673B1/bg unknown
- 2000-05-10 PT PT00110121T patent/PT1052245E/pt unknown
- 2000-05-10 AU AU47731/00A patent/AU777737B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 IL IL14642100A patent/IL146421A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-10 SI SI200030989T patent/SI1177166T1/sl unknown
- 2000-05-10 TW TW089108901A patent/TWI286541B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102239A patent/AR023900A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 DK DK00110121T patent/DK1052245T3/da active
- 2000-05-10 SK SK689-2000A patent/SK6892000A3/sk unknown
- 2000-05-10 SI SI200030124T patent/SI1052245T1/xx unknown
- 2000-05-10 ES ES00110122T patent/ES2203373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DE DE60038112T patent/DE60038112T8/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00929730A patent/EP1177167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CZ CZ20014050A patent/CZ20014050A3/cs unknown
- 2000-05-10 UA UA2000052642A patent/UA61122C2/uk unknown
- 2000-05-10 KR KR1020067001294A patent/KR20060010874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 EA EA200000411A patent/EA002164B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CN CNB008082391A patent/CN1173928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EP EP00110121A patent/EP1052245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 UA UA2000052641A patent/UA49974C2/uk unknown
- 2000-05-10 JP JP2000617162A patent/JP4031203B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 DE DE60006097T patent/DE60006097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CN CNB008083576A patent/CN1325465C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 JP JP2000617164A patent/JP4536265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 ES ES00929730T patent/ES2208328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PL PL00340107A patent/PL340107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AU AU46003/00A patent/AU776696B2/en not_active Ceased
- 2000-05-10 EP EP00927613A patent/EP1177166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 PT PT00927613T patent/PT1177166E/pt unknown
- 2000-05-10 PT PT00110122T patent/PT1052243E/pt unknown
- 2000-05-10 DK DK00929730T patent/DK1177167T3/da active
- 2000-05-10 DE DE60004126T patent/DE60004126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 TR TR2002/00147T patent/TR200200147T2/xx unknown
- 2000-05-10 TR TR2002/00148T patent/TR200200148T2/xx unknown
- 2000-05-10 ES ES00927613T patent/ES2302694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 SK SK1623-2001A patent/SK285635B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 FR FR0005941A patent/FR2793490B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 EA EA200000410A patent/EA002163B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 DK DK00110122T patent/DK1052243T3/da active
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000043 patent/WO2000068181A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-10 CZ CZ20001722A patent/CZ290734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 TW TW089108902A patent/TW528742B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AT AT00110121T patent/ATE237579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 WO PCT/HU2000/000044 patent/WO2000068183A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 MY MYPI20002033A patent/MY122508A/en unknown
- 2000-05-10 SK SK1624-2001A patent/SK285780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 SI SI200030219T patent/SI1052243T1/xx unknown
- 2000-05-10 EE EEP200100595A patent/EE04638B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 AR ARP000102244A patent/AR020860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 EE EEP200100596A patent/EE200100596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-10 CA CA002373193A patent/CA2373193A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 EP EP00110122A patent/EP1052243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 CO CO00033730A patent/CO5170480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 FR FR0005940A patent/FR2793489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 BR BR0010412-4A patent/BR0010412A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 MX MXPA01011423A patent/MXPA01011423A/es active IP Right Grant
- 2000-05-10 SK SK690-2000A patent/SK6902000A3/sk unknown
- 2000-05-10 MX MXPA01011420A patent/MXPA01011420A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 HK HK00108103A patent/HK1031220A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100582A patent/HK1031372A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-30 ZA ZA200108958A patent/ZA200108958B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108956A patent/ZA200108956B/en unknown
- 2001-10-30 US US09/984,542 patent/US6624201B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-31 NO NO20015336A patent/NO321486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-01 NO NO20015352A patent/NO321487B1/no unknown
- 2001-11-08 LT LT2001109A patent/LT4927B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 LT LT2001108A patent/LT4928B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 IS IS6153A patent/IS2570B/is unknown
- 2001-11-09 IS IS6152A patent/IS6152A/is unknown
- 2001-11-11 IL IL146421A patent/IL146421A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-11 IL IL146420A patent/IL146420A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2249256T3 (es) | Procedimientos de preparacion de 3-ariloxi-3-arilpropilamidas y sus intermedios. | |
US8779191B2 (en) | Methods and compositions for preparing lisdexamfetamine and salts thereof | |
ES2203373T3 (es) | Procedimiento para preparar (1r,2s,4r)-(-)-2-((2'-(n,n-dimetilamino)-etoxi))-2-(fenil)-1,7,7-tri-(metil)-biciclo(2.2.1)heptano y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. | |
US7745480B2 (en) | Deuterium-enriched atorvastatin | |
EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof |