KR20120098686A - 고분자 화합물의 제조방법 - Google Patents

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해중 탕
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Abstract

본 발명은 화학식Ⅰ의 고분자 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는데 유용한 중간물을 제공한다.
Figure pct00182

화학식Ⅰ

Description

고분자 화합물의 제조방법 {Processes for Preparing a Polymeric Compound}
본 발명은 살리실아미드(salicylamide) 고분자 화합물 및/또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염뿐만 아니라 살리실아미드 고분자 화합물 및/또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 제조에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 살리실아미드 고분자 화합물 및/또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 혈관형성을 저해하기 위한 약학적 제제로서 유용하다(국제공개 제2005/123660호 참조).
Figure pct00001
화학식 I
예를 들면, 약학적 제제로서 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염, 화합물 및 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 효과적인 합성 방법에 대한 특이성은 매우 중요하다. 본 발명은 이러한 점과 직접적으로 관계가 있을 뿐만 아니라 다른 중요한 점들과도 관련된다.
[발명의 요약]
본 발명은 부분적으로 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 제조방법을 제공하고, 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00002
화학식 I
(a) 수소화반응/가수소분해반응 조건하에서 화학식 I의 혼합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기의 제거 단계; 및
Figure pct00003
화학식 Ⅱ
(b) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 분리 단계.
일부 구체예에서, 수소화반응/가수소분해반응 조건은 금속 촉매의 사용을 포함한다. 일부 구체예에서, 금속 촉매는 팔라듐/탄소(팔라듐/탄소)이다. 일부 구체예에서, 단계(a)의 반응 수율은 약 85% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(c) 산 존재하에서 화학식 II의 혼합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
Figure pct00004
화학식 III
일부 구체예에서, 산은 H3PO4이다. 일부 구체예에서, 단계(c)의 반응 수율은 약 85% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(d) 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 IV의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 V의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응.
Figure pct00005
화학식 IV
Figure pct00006
화학식 V
일부 구체예에서, 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid) 및 N-하이드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole)의 혼합물이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine)이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(e) 활성제 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 VI의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 IV의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 암모니아 또는 암모니아 제조 시약의 반응 단계; 및
Figure pct00007
화학식 IV
Figure pct00008
화학식 VI
(f) 산 존재하에서 화학식 V의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VI의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
일부 구체예에서, 활성제는 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate)이고, 유기성 염기는 디아이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)이며, 산은 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(g) 염기 존재하에서 화학식 IV의 화합물을 생성하기 위한 화학식 VII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 가수분해 단계.
Figure pct00009
화학식 VII
일부 구체예에서, 염기는 LiOH이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(h) 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 VII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VIII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 IX의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00010
화학식 VIII
Figure pct00011
화학식 IX
일부 구체예에서, 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 및 N-하이드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole)의 혼합물이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine)이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(i) 염기 존재하에서 화학식 IX의 화합물을 생성하기 위한 화학식 X의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 가수분해 단계; 및
Figure pct00012
화학식 X
(j) 산 존재하에서 화학식 VIII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 X의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
일부 구체예에서, 염기는 LiOH이고, 산은 TsOH이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(k) 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 X의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XI의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00013
화학식 XI
Figure pct00014
화학식 XII
일부 구체예에서, 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린이다.
본 발명은 또한 부분적으로 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 제조방법을 제공하고, 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00015
화학식 I
(a1) 수소화반응/가수소분해반응 조건하에서 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 II-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기의 제거 단계; 및
Figure pct00016
화학식 II-1
(b1) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 분리 단계.
일부 구체예에서, 수소화반응/가수소분해반응 조건은 금속 촉매의 사용을 포함한다. 일부 구체예에서, 금속 촉매는 팔라듐/탄소(팔라듐/탄소)이다. 일부 구체예에서, 단계(a1)의 반응 수율은 약 85% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(c1) 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 II-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 III-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 IV-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00017
화학식 III-1
Figure pct00018
화학식 IV-1
일부 구체예에서, 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(d1) 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 V-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 VII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계; 및
Figure pct00019
화학식 V-1
Figure pct00020
화학식 VI-1
Figure pct00021
화학식 VII-1
(e1) 산 존재하에서 화학식 III-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 V-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
일부 구체예에서, 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린이며, 산은 H3PO4이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(f1) 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 IX-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 VII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계; 및
Figure pct00022
화학식 VII-1
Figure pct00023
화학식 VIII-1
Figure pct00024
화학식 IX-1
(g1) 산 존재하에서 화학식 VI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 IX-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
일부 구체예에서, 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린이며, 산은 H3PO4이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(h1) 선택적으로 유기성 염기 존재하에서 화학식 X-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계; 및
Figure pct00025
화학식 X-1
Figure pct00026
화학식 XI-1
Figure pct00027
화학식 XII-1
(i1) 산 존재하에서 화학식 VIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 X-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
일부 구체예에서, 유기성 염기는, 만약 존재한다면, N-N-디메틸아미노피리딘(N-N-dimethylaminopyridine)을 포함하고, 산은 염산이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(j1) 화학식 VII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00028
화학식 XI-1
Figure pct00029
화학식 XIII-1
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(k1) 화학식 IV-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XIV-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00030
화학식 XIII-1
Figure pct00031
화학식 XIV-1
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(c2) 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 II-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 III-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 IV-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00032
화학식 III-2
Figure pct00033
화학식 IV-2
일부 구체예에서, 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine)이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다.
d2) 산 조건하에서 화학식 III-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 V-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
Figure pct00034
화학식 V-2
일부 구체예에서, 산 조건은 HCl의 사용을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(e2) 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 V-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VI-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 VII-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00035
화학식 VI-2
Figure pct00036
화학식 VII-2
일부 구체예에서, 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine)이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine)이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(f2) 산 조건하에서 화학식 VI-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VIII-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
Figure pct00037
화학식 VIII-2
일부 구체예에서, 산 조건은 HCl의 사용을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(g2) 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 VIII-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 IX-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 VII-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00038
화학식 VII-2
Figure pct00039
화학식 IX-2
일부 구체예에서, 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(h2) 산 조건하에서 화학식 IX-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 X-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
Figure pct00040
화학식 X-2
일부 구체예에서, 산 조건은 HCl의 사용을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 제조방법은 다음 단계를 더 포함한다:
(i2) 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 X-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VII-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XI-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00041
화학식 VII-2
Figure pct00042
화학식 XI-2
일부 구체예에서, 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린이다.
본 발명은 또한 부분적으로 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제공한다:
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
, 및
Figure pct00066
.
[구체예의 상세한 설명]
본 발명에서 사용된 “약”이란 용어의 의미는 서술된 값의 ±5%를 의미한다. 예를 들면, 약 90은 85.5부터 94.5를 의미한다.
본 발명에서 사용된 “반응”이란 용어의 의미는 지정된 화학 반응물들을 함께 가져오는 것을 나타낸다. 이것은 화학적 변화가 시스템상으로 도입된 어떠한 초기물질과도 다른 화합물의 발생을 일으킨다는 것을 의미한다. 반응은 용액이 존재에 상관없이 일어날 수 있다.
본 발명에서 사용된 “선택적” 또는 “선택적으로”라는 용어의 의미는 나중에 설명되는 구조, 사건 또는 환경이 일어나거나 또는 일어나지 않고, 이 설명은 사건이 일어나고 사건을 예로 들거나 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 “화합물의 분리”라는 구문은 일반적인 기술에 의해서 화합물이 혼합물의 구성요소(예를 들면, 합성 유기 화학 반응 혼합물)로부터 분리되고, 분리된 화합물이 정제된다(그리고 추가적인 정제의 대상이 될 수 있다)는 것을 의미한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 제조방법을 제공하고, 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00067
화학식 I
(a) 수소화반응/가수소분해반응 조건하에서 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기의 제거 단계; 및
Figure pct00068
화학식 II
(b) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 분리.
화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기의 제거는 적절한 수소화반응/가수소분해반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 단계(a)에서 사용될 수 있는 적절한 수소화반응/가수소분해반응의 조건의 예시는 합성 유기 화학의 기술분야에서 잘 알려진 조건을 포함한다. 예를 들면, H2 가스(선택적으로 1 기압 이상의 압력(예를 들면, 약 30 내지 약 80 psi 또는 약 40 내지 약 70 psi)) 및 금속 촉매가 사용될 수 있다. 적절한 금속 촉매의 예시는 팔라듐 촉매(예를 들면, 팔라듐/탄소(팔라듐/탄소) 촉매(예를 들면, 5%, 10%, 또는 20%의 팔라듐/탄소); 팔라듐 블랙; Pd(OH)2; 및 PdCl2), 레이니 니켈(Raney Ni) 촉매, 플래티늄(platinum) 촉매, 로듐(rhodium) 촉매 및 루테늄(ruthenium) 촉매를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 수소원은 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 포름산(formicacid), 암모늄 포르메이트(ammonium formate) 및 1,4-사이클로헥사디엔(1,4-cyclohexadiene)과 같은 가수소분해반응의 이동에 적절한 수소원이다. 일부 구체예에서, 단계(a)에 사용되는 금속 촉매는 팔라듐/탄소이다.
일부 구체예에서, 반응 생성물은 화학식 I의 화합물의 염이다. 예를 들면, (펜타)HCl 염이다. 이러한 구체예에서, 산(화학식 II의 화합물에 대하여 HCl 5 몰 당량)은 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 단계(a)에서 반응은 극성 용액, 알코올(메탄올 또는 에탄올) 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 반응의 진행은 HPLC, GC, LC 또는 박막 크로마토그래피(thin-layer-Chromatography) 방법과 같은 적절한 방법에 의해 관찰될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(a)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(a)의 수율은 약 85% 이상이다.
수소화반응 동안 5 몰 당량의 약산(예를 들면, 아세트산)의 사용은 HCl 사용에 비하여 팔라듐의 화합물과의 상당히 적은 접촉을 제공할 것이다. 반응 후에, 아세테이트는 목적하는 HCl 염 형태에서 화합물을 제공하기 위하여 화학량적인 양의 HCl에 의해 대체된다. 그러므로 반응 후에 강한 광물산에 의해 대체될 수 있는 반응을 위해 약한 비광물산을 사용하는 것이 적절할 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 기술분야에서 알려진 다양한 기술에 의하여 분리(정제를 포함)될 수 있다. 예를 들면, 일부 경우에서, 여과 및 여과 후 여과로부터 생성물의 석출(예를 들면, 여과로부터 모든 또는 부분적인 용액의 제거에 의함)에 의해 반응 생성물을 분리하는 것이 바람직할 것이다. 다른 예를 들면, 일부 경우에서, 적절한 용액 또는 용액의 혼합물(예를 들면, 디에틸 에테르(diethyl ether) 또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate))과 함께 추출 및 추출 후의 크로마토그래피에 의해서 반응 생성물을 분리하는 것이 바람직할 것이다. 교대로, 일부 경우에서, 생성물을 직접적으로 수집하는 것이 바람직하다. 일부 구체예에서, 분리된 생성물은 적절한 용액 또는 용액의 혼합물과 함께 한번 이상 세척하여 추가적으로 정제될 수 있다. 일부 구체예에서, 생성물은 예를 들면 재결정에 의해 추가적으로 정제될 수 있다. 재결정은 용액 또는 용액들의 혼합물과 함께 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 생성물은 크로마토그래피(예를 들면, 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카 겔(3-mercaptopropyl ethyl sulfided silica gel)과 같은 실리카 겔 상에서)에 의해 추가적으로 정제될 수 있다. 적절한 용리 용액은 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 알코올(예를 들면, 메탄올) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 기술분야의 당업자는 다른 적절한 용액을 선택할 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 생성물의 분리(정제를 포함)는 반응 생성물로부터 촉매의 제거를 포함한다. 분리된(또는 정제된) 생성물의 순도는 HPLC 사용과 같은 적절한 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 팔라듐 촉매의 수준은 유도결합 플라즈마(Inductively Coupled Plasma, ICP) 분광학과 같은 적절한 방법에 의해 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 단계(a)에서 사용되는 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조된다:
(c) 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
Figure pct00069
화학식 III
Boc 기의 제거는 산(예를 들면, H3PO4, TFA, HCl, TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘(TMSOTf/2,6-lutidine)과 같은 적절한 시약 또는 시약들의 사용에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 산(예를 들면, H3PO4)은 Boc 기를 제거하기 위하여 사용된다. 일부 구체예에서, Boc 기를 제거하기 위해서 사용되는 시약 또는 산은 순수하거나 또는 CH2Cl2, EtOAc, THF, 다이옥산, 물 또는 이들의 두 개 이상의 용액의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 존재할 수 있다.
단계(c)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM), 알코올(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 또는 적적한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃))에서 수행될 수 있다. 단계(c)의 반응 생성물은 화학식 II의 화합물 또는 이들의 염으로 분리될 수 있다.(예를 들면, 단계(c))의 반응에서 사용된 산의 중화를 위하여 NaOH와 같은 염기의 사용에 의함) 일부 구체예에서, 단계(c))의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(c))의 수율은 약 90% 이상이다.
일부 구체예에서, 단계(c)에서 사용되는 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조된다:
(d) 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 적용가능한 염과 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약학적으로 적용가능한 염의 반응 단계.
Figure pct00070
화학식 IV
Figure pct00071
화학식 V
단계(d)의 반응은 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 III의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위하여 수행될 수 있다. 적절한 결합시약의 예시는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, BOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluor, ophosphate, HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate, HATU), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC 또는 EDAC), 디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodimide, DCC), N,N'-디아이소프로필카르보디이미드(N,N'-diisopropylcarbodiimide, DIC) 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤이디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, Py-BOP), N,N'-카르보닐딜이미다졸(N,N'-carbonyldiimidazole, CDI), N-하이드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole, HOBt), 1H-벤조트리아졸리움 1-[비스(디메틸-아미노)메틸렌]-5-클로로-헥사플루오로포스페이트 (1-),3-옥사이드(1H-Benzotriazolium 1-[bis(dimethyl-amino)methylene]-5-chloro-hexafluorophosphate (1-),3-oxide, HCTU), 적절한 1,3,5-트리아진 유도체(1,3,5-triazine derivative)(Kaminski, Tetrahedron Letters, 1985, 26, 2901-2904 참조; 1,3,5-트리아진 유도체의 예시는 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine); 2-클로로-4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진(2-chloro-4,6-diphenoxy-1,3,5-triazine); 2-클로로-4,6-디벤질옥시-1,3,5-트리아진(2-chloro-4,6-dibenzyloxy-1,3,5-triazine); 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine); 2,4-디클로로-6-페녹시-1,3,5-트리아진(2,4-dichloro-6-phenoxy-1,3,5-triazine); 2,4-디클로로-6-벤질옥시-1,3,5-트리아진(2,4-dichloro-6-benzyloxy-1,3,5-triazine); 또는 2,4-디클로로-6-메톡시-1,3,5-트리아진(2,4-dichloro-6-methoxy-1,3,5-triazine)) 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 단계(d)에서 결합시약은 EDAC 및 HOBt의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 결합 반응에서 사용되는 산은 (적절한 활성화제 사용에 의해) 더 반응성이 있는 종(예를 들면, 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물)으로 변환된다. 일부 구체예에서, 산은 활성화된 종으로 변환되고, 결합시약은 결합 반응에 대해 선택적이다. 일부 구체예에서, 활성화된 종은 결합 반응 후에 분리될 수 있다. 적절한 활성화제는 알킬 클로로포르메이트(alkyl chloroformate)(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) 또는 아이소부틸 클로로포르메이트(isobutyl chloroformate)), 티오닐 클로라이드(thionyl chloride), 옥사릴 클로라이드(oxalyl chloride), 시아누릭 클로라이드(cyanuric chloride) 및 PBr3을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 단계(d)에서의 활성화제 또는 결합시약은 반응물(및/또는 반응 생성물)상에 존재하는 어떠한 카이랄 중심의 라세미화 반응을 방지하는 것으로부터 선택된다.(Konig et al., Chem. Ber., 1970, 103, 788 참조; 결합시약과 같은 HOBt의 리스트)
결합 반응은 적절한 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 염기의 예시는 트리에틸아민(triethylamine, TEA), 디아이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine, DIEA), N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine, NMM), N-N-디메틸아미노피리딘(N-N-dimethylaminopyridine, DMAP), 피리딘(pyridine), 안디미다졸(andimidazole)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 N-메틸모르폴린이다.
단계(d)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 또는 THF), 할로겐화된 용액(디클로로메탄(dichloromethane, DCM) 또는 클로로포름), 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류될 수 있는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(d)의 반응 생성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 어떠한 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(d)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(d)의 수율은 약 80% 이상이다.
일부 구체예에서, 단계(d)에서 사용되는 화학식 V의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조된다:
(e) 화학식 VI의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 IV의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 암모니아 또는 암모니아 제조 시약의 반응; 및
Figure pct00072
화학식 IV
Figure pct00073
화학식 VI
(f) 화학식 V의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VI 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
일부 구체예에서, 단계(e)의 결합 반응은 활성화제(또는 결합시약) 및 유기성 염기 존재하에서 수행된다. 적절한 활성화제(또는 결합시약) 및 유기성 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려져 있다.
일부 구체예에서, (순수하거나 또는 물 또는 다이옥산(dioxane)과 같은 용액상)암모니아는 단계(e)에서 사용된다. 일부 구체예에서, 암모니아 제조 시약(NH4Cl)이 사용된다.
일부 구체예에서, 결합 반응에 사용되는 산(예를 들면, 화학식 IV의 화합물)은 (적절한 활성화제 사용에 의해) 더 반응성이 있는 종(예를 들면, 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물)으로 변환될 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 활성화된 종으로 변환될 수 있고, 결합시약은 결합 반응에 대해서 선택적이다. 일부 구체예에서, 활성화된 종은 결합 반응 후에 분리될 수 있다. 적절한 활성화제의 예시는 알킬 클로로포르메이트(alkyl chloroformate)(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) 또는 아이소부틸 클로로포르메이트(isobutyl chloroformate)), 티오닐 클로라이드(thionyl chloride), 옥사릴 클로라이드(oxalyl chloride), 시아누릭 클로라이드(cyanuric chloride) 및 PBr3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 DIEA이다.
일부 구체예에서, 단계(e)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(e)의 수율은 약 92% 이상이다.
단계(f)에서 Boc 기의 제거는 산(예를 들면, H3PO4, TFA, HCl, TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘(TMSOTf/2,6-lutidine)과 같은 적절한 시약 또는 시약들의 사용에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA))은 Boc 기를 제거하기 위하여 사용된다. 일부 구체예에서, 단계(f)의 수율은 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(f)의 수율은 약 85% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명에 사용되는 화학식 V의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(g) 염기 존재하에 화학식 IV의 화합물을 생성하기 위한 화학식 VII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 가수분해.
Figure pct00074
화학식 VII
단계(g)에서 적절한 염기의 예시는 금속 수산화물(예를 들면, LiOH, NaOH, KOH, Ba(OH)2) 및 금속 카르보네이트(예를 들면, Na2CO3, K2CO3, 및 Cs2CO3)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 단계(g)에서 염기는 LiOH이다. 일부 구체예에서, 단계(g)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(g)의 수율은 약 95% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 VII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해서 제조될 수 있다:
(h) 화학식 VII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VIII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 IX의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00075
화학식 VIII
Figure pct00076
화학식 IX
일부 구체예에서, 단계(h)의 결합 반응은 활성화제(또는 결합시약) 및 유기성 염기 존재하에서 수행된다. 적절한 활성화제(또는 결합시약) 및 유기성 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려져 있다. 일부 구체예에서, 단계(h)의 결합 반응은 결합시약 존재하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계(h)에서 결합 반응은 EDAC 및 HOBt의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 단계(h)의 유기성 염기는 NMM이다. 일부 구체예에서, 단계 (h)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(h)의 수율은 약 80% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 VIII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(i) 염기 존재하에서 화학식 IX의 화합물을 생성하기 위한 화학식 X의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 가수분해 단계; 및
Figure pct00077
화학식 IX
Figure pct00078
화학식 X
(j) 화학식 VIII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 X의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
따라서 화학식 X의 화합물은 두 가지 방법으로 얻을 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 Boc 기의 제거에 의해 제조한다(예를 들면, 화학식 VIII의 화합물은 Boc 기의 제거를 통해 화학식 X의 화합물로부터 직접적으로 얻어진다). 가수분해는 또한 화학식 IX의 화합물을 제공하고, Boc 기의 제거는 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
단계(i)에서 적절한 염기의 예시는 금속 수산화물(예를 들면, LiOH, NaOH, KOH, Ba(OH)2) 및 금속 카보네이트(예를 들면, Na2CO3, K2CO3, 및 Cs2CO3)를 포함하며, 이로 한정되지는 않는다. 일부 구체예에서, 단계(i)에서 염기는 LiOH이다. 일부 구체예에서, 단계(i)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(i)의 수율은 약 92% 이상이다.
단계(j)에서 Boc 기의 제거는 산(예를 들면, H3PO4, TFA, HCl, TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘(TMSOTf/2,6-lutidine)과 같은 적절한 시약 또는 시약들의 사용에 의해 수행한다. 일부 구체예에서, 산(예를 들면, TsOH)은 Boc 기를 제거하기 위하여 사용된다. 일부 구체예에서, 단계(j)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(j)의 수율은 약 95% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 X의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(k) 화학식 X의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XI의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XII의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계.
Figure pct00079
화학식 XI
Figure pct00080
화학식 XII
일부 구체예에서, 단계(k)의 결합 반응은 활성화제(또는 결합시약) 및 유기성 염기 존재하에서 수행된다. 적절한 활성화제(또는 결합시약) 및 유기성 용매는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려져 있다. 일부 구체예에서, 단계(k)의 결합 반응은 결합시약 존재하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계(k)에서 결합시약은 EDAC 및 HOBt의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 단계(k)에서 유기성 염기는 NMM이다. 일부 구체예에서, 단계(k)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(k)의 수율은 약 90% 이상이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 제조방법을 제공하고, 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00081
화학식 I
(a1) 수소화반응/가수소분해반응 조건하에서 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 II-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기의 제거 단계; 및
Figure pct00082
화학식 II-1
(b1) 선택적으로 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 제거 단계.
화학식 II-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기의 제거는 적절한 수소화반응/가수소분해반응 조건을 사용하여 달성될 수 있다. 단계(a1)에서 사용될 수 있는 적절한 수소화반응/가수소분해반응의 조건의 예시는 합성 유기 화학의 기술분야에서 잘 알려진 조건을 포함한다. 예를 들면, H2 가스(선택적으로 1 기압 이상의 압력(예를 들면, 약 30 내지 약 80 psi 또는 약 40 내지 약 70 psi)) 및 금속 촉매가 사용될 수 있다. 적절한 금속 촉매의 예시는 팔라듐 촉매(예를 들면, 팔라듐/탄소(팔라듐/탄소) 촉매(예를 들면, 5%, 10%, 또는 20%의 팔라듐/탄소); 팔라듐 블랙; Pd(OH)2; 및 PdCl2), 레이니 니켈(Raney Ni) 촉매, 플래티늄(platinum) 촉매, 로듐(rhodium) 촉매 및 루테늄(ruthenium) 촉매를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 수소원은 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 포름산(formic acid), 암모늄 포르메이트(ammonium formate) 및 1,4-사이클로헥사디엔(1,4-cyclohexadiene)과 같은 가수소분해반응의 이동에 적절한 수소원이다. 일부 구체예에서, 단계(a1)에 사용되는 금속 촉매는 팔라듐/탄소(예를 들면, 5%, 10%, 또는 20%의 팔라듐/탄소)이다.
일부 구체예에서, 단계(a1)의 반응 생성물은 화학식 I의 화합물의 염이다. 예를 들면, (펜타)HCl 염이다. 일부 구체예에서, 산(화학식 II-1의 화합물에 대하여 HCl 5 몰 당량)은 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 단계(a1)의 반응은 극성 용액, 알코올(메탄올 또는 에탄올) 또는 에테르(예를 들면, THF) 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 반응의 진행은 HPLC, GC, LC 또는 박막 크로마토그래피(thin-layer-Chromatography) 방법과 같은 적절한 방법에 의해 관찰될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(a1)의 수율은 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(a1)의 수율은 약 85% 이상이다.
수소화반응 동안 5 몰 당량의 약한 유기산(예를 들면, 아세트산)의 사용은 HCl 사용에 비하여 팔라듐의 화합물과의 상당히 적은 접촉을 제공할 것이다. 반응 후에, 아세테이트는 목적하는 HCl 염 형태에서 화합물을 제공하기 위하여 화학량적인 양의 HCl에 의해 대체된다. 그러므로 반응 후에 강한 광물산에 의해 대체될 수 있는 반응에 대하여 약한 비광물산을 사용하는 것이 적절할 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 상기에서 언급되어 있듯이 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 다양한 기술에 의하여 분리(정제를 포함)될 수 있다.
일부 구체예에서, 단계(a1)에서 사용되는 화학식 II-1 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(c1) 화학식 II-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 III-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 IV-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응.
Figure pct00083
화학식 III-1
Figure pct00084
화학식 IV-1
단계(c1)의 반응은 화학식 II-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위하여 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 수행된다. 적절한 결합시약의 예시는 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트라이진 유도체(1,3,5-triazine derivative) 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 결합 반응에 사용되는 산(예를 들면, 화학식 IV-1의 화합물)은 (적절한 활성화제의 사용에 의해) 더 반응성이 있는 종(예를 들면, 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물)으로 변환될 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 활성화된 종으로 변환되고, 결합시약은 결합 반응에 대하여 선택적이다. 일부 구체예에서, 활성화된 종은 결합 반응 후에 분리될 수 있다. 적절한 활성화제의 예시는 알킬 클로로포르메이트(alkyl chloroformate)(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) 또는 아이소부틸 클로로포르메이트(isobutyl chloroformate)), 티오닐 클로라이드(thionyl chloride), 옥사릴 클로라이드(oxalyl chloride), 시아누릭 클로라이드(cyanuric chloride) 및 PBr3을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 단계(c1)에서 활성화제 또는 결합시약은 반응물(및/또는 생성물)에 존재하는 어떠한 카이랄 중심의 라세미화 반응을 방지하는 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계(c1)에서 결합시약은 EDAC 및 HOBt의 혼합물을 포함한다.
단계(c1)에서 결합 반응은 적절한 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 염기의 예시는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘(pyridine) 및 이미다졸(imidazole)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 NMM이다.
단계(c1)의 반응은 극성 용액, 예를 들면 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM 또는 클로로포름 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(c1)의 반응 생성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 어떤한 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(c1)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(c1)의 수율은 약 80% 이상이다.
일부 구체예에서, 단계(c1)에서 사용되는 화학식 V-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(d1) 화학식 V-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 VII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계; 및
Figure pct00085
화학식 V-1
Figure pct00086
화학식 VI-1
Figure pct00087
화학식 VII-1
(e1) 화학식 III-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 V-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
단계(d1)의 반응은 화학식 V-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 결합시약은 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트리아진 유도체(1,3,5-triazine derivative), 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 단계(d1)의 반응(예를 들면, 화학식 IV-1의 화합물)에 사용되는 산은 (적절한 활성화제 사용에 의해) 더 반응성이 있는 종(예를 들면, 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물)으로 변환될 수 있다(이러한 구체예에서, 결합시약은 d1)의 결합 반응에 대해 선택적이고; 이러한 구체예에서, 활성화된 종은 단계(d1)의 결합 반응 후에 분리될 수 있다). 일부 구체예에서, 단계(d1)에서 활성화제 또는 결합시약은 반응물(및/또는 생성물)상에 존재하는 어떠한 카이랄 중심의 라세미화반응을 방지하기 위한 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계(d1)에서 결합시약은 EDAC 및 HOBt의 혼합물을 포함한다.
단계(d1)에서 반응은 적절한 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 염기의 예시는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘(pyridine) 및 이미다졸(imidazole)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 NMM이다.
단계(d1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM 또는 클로로포름(imidazole)) 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(d1)의 반응 생성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 어떠한 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(d1)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(d1)의 수율은 약 92% 이상이다.
단계(e1)에서 Boc 기를 제거하기 위한 반응은 산(예를 들면, H3PO4, TFA, HCl, TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘(TMSOTf/2,6-lutidine)과 같은 적절한 시약 또는 시약들의 사용에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 산(예를 들면, TFA)은 Boc 기를 제거하기 위하여 사용된다. 일부 구체예에서, Boc 기 제거를 위해 사용되는 시약 또는 산은 순수하거나 또는 CH2Cl2, EtOAc, THF, 다이옥산, 물 또는 이러한 용액들의 어떠한 두 개 이상의 혼합물과 같은 적절한 용액 상에 존재할 수 있다.
단계(e1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM), 알코올(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액 상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(e1)의 반응 생성물은 화학식 III-1의 화합물 또는 이들의 염으로 분리될 수 있다(예를 들면, 단계(e1)의 반응에서 사용되는 산을 중화시키기 위하여 NaOH와 같은 염기를 사용). 일부 구체예에서, 단계(e1)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(e1)의 수율은 약 85% 이상이다.
일부 구체예에서, 단계(d1)에 사용되는 화학식 VI-의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(f1) 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 화학식 IX-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 VIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 VII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계; 및
Figure pct00088
화학식 VII-1
Figure pct00089
화학식 VIII-1
Figure pct00090
화학식 IX-1
(g1) 산 존재하에서 화학식 VI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 IX-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
단계(f1)의 반응은 화학식 IX-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위하여 결합시약 및 유기성 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 결합시약의 예시는 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트리아진 유도체(1,3,5-triazine derivative), 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 단계(f1)의 반응(예를 들면, 화학식 VII-1의 화합물)에 사용되는 산은 (적절한 활성화제 사용에 의해) 더 반응성이 있는 종(예를 들면, 산 할로겐화물 또는 혼합된 무수물)으로 변환될 수 있다(이러한 구체예에서, 결합시약은 f1)의 결합 반응에 대해 선택적이고; 이러한 구체예에서, 활성화된 종은 단계(f1)의 결합 반응 후에 분리될 수 있다). 일부 구체예에서, 단계(f1)에서 활성화제 또는 결합시약은 반응물(및/또는 생성물)상에 존재하는 어떠한 카이랄 중심의 라세미화반응을 방지하기 위한 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계(f1)에서 결합시약은 EDAC 및 HOBt의 혼합물을 포함한다.
단계(f1)에서 반응은 적절한 염기 존재하에 수행될 수 있다. 적절한 염기의 예시는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘(pyridine) 및 이미다졸(imidazole)을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 NMM이다.
단계(f1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM 또는 클로로포름) 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계 f1)의 반응 생성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 어떤한 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(f1)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(f1)의 수율은 약 92% 이상이다.
단계(g1)에서 Boc 기의 제거는 산(예를 들면, H3PO4, TFA, HCl, TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘(TMSOTf/2,6-lutidine)과 같은 적절한 시약 또는 시약들의 사용에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 산(예를 들면, TFA)은 Boc 기를 제거하기 위하여 사용된다. 일부 구체예에서, Boc 기 제거를 위해 사용되는 시약 또는 산은 순수하거나 또는 CH2Cl2, EtOAc, THF, 다이옥산, 물 또는 이러한 용액들의 어떠한 두 개 이상의 혼합물과 같은 적절한 용액 상에 존재할 수 있다.
단계(g1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM), 알코올(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(g1)의 반응 생성물은 화학식 VI-1의 화합물 또는 이들의 염으로 분리될 수 있다.(예를 들면, 단계(g1))의 반응에서 사용되는 산을 중화시키기 위하여 NaOH와 같은 염기를 사용) 일부 구체예에서, 단계(g1)의 수율은 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(g1)의 수율은 약 85% 이상이다.
일부 구체예에서, 단계(f1)에서 사용되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(h1) 선택적으로 유기성 염기 존재하에서 화학식 X-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응 단계; 및
Figure pct00091
화학식 X-1
Figure pct00092
화학식 XI-1
Figure pct00093
화학식 XII-1
(i1) 산 존재하에서 화학식 VIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 X-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기의 제거 단계.
단계(h1)에서 반응은 적절한 염기 존재하에서 수행된다. 적절한 염기의 예시는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘(pyridine) 및 이미다졸(imidazole)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부의 구체예에서, 염기는 DMAP이다.
단계(h1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM 또는 클로로포름), 에틸 아세테이트 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액 상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(h1)의 반응 생성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 어떠한 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(h1)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(h1)의 수율은 약 98% 이상이다.
단계(i1)에서 Boc 기의 제거는 산(예를 들면, H3PO4, TFA, HCl, TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘(TMSOTf/2,6-lutidin)과 같은 적절한 시약 또는 시약들의 사용에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 산(예를 들면, TFA)은 Boc 기를 제거하기 위하여 사용된다. 일부 구체예에서, Boc 기 제거를 위해 사용되는 시약 또는 산은 순수하거나 또는 CH2Cl2, EtOAc, THF, 다이옥산, 물 또는 이러한 용액들의 어떠한 두 개 이상의 혼합물과 같은 적절한 용액 상에 존재할 수 있다.
단계(i1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM), 알코올(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(i1)의 반응 생성물은 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이들의 염으로 분리될 수 있다.(예를 들면, 단계(i1))의 반응에서 사용되는 산을 중화시키기 위하여 NaOH와 같은 염기를 사용) 일부 구체예에서, 단계(i1)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(i1)의 수율은 약 85% 이상이다.
일부 구체예에서, 여기에서 사용된 화학식 VII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(j1) 화학식 VII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XI-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응.
Figure pct00094
화학식 XI-1
Figure pct00095
화학식 XIII-1
단계(j1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM 또는 클로로포름), 에틸 아세테이트 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액 상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(j1)의 반응 생성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 어떠한 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(j1)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(h1)의 수율은 약 95% 이상이다.
일부 구체예에서, 여기에서 사용된 화학식 IV-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 다음 단계에 의해 제조될 수 있다:
(k1) 화학식 IV-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 생성하기 위한 화학식 XIV-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 XIII-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 반응.
Figure pct00096
화학식 XIII-1
Figure pct00097
화학식 XIV-1
단계(k1)에서 반응은 극성 용액, 예를 들면, 에테르(예를 들면, THF), 할로겐화된 용액(DCM 또는 클로로포름), 에틸 아세테이트 또는 적절한 용액들의 혼합물과 같은 적절한 용액 상에서 수행될 수 있다. 반응은 적절한 온도(예를 들면, 주위 온도(약 20~25℃) 또는 반응 혼합물 상에서 용액이 환류되는 온도까지)에서 수행될 수 있다. 단계(k1)의 반응 생성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 어떠한 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(k1)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계(k1)의 수율은 약 80% 이상이다.
일부 구체예에서, 단계(a1)에서 사용된 화학식 Ⅱ-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 화학식 Ⅱ-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 화학식 Ⅳ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅲ-2의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 수용가능한 염을 반응하는 단계 (c2)에 의해서 제조될 수 있다.
Figure pct00098
화학식 III-2
Figure pct00099
화학식 IV-2
단계(c2)의 반응은 화학식 Ⅱ-1의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 결합시약은 예는 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트리아진 유도체, 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 상기 결합 반응(예, 화학식 Ⅳ-2의 화합물) 사용되는 산은 더 많은 반응 종, 예를 들어, 산 할로겐화물 또는 혼성 무수물(mixed anhydride)로 변환될 수 있다(적절한 활성 시약을 사용함으로써). 상기 산이 활성된 종으로 전환되는 것을 특징으로 하는 이러한 구체예에서, 상기 결합시약은 결합반응에서 선택적인 요소이다. 이러한 일부 구체예에서, 상기 활성된 종은 결합 반응 전에 분리된다. 적절한 활성 시약의 예는 알킬 클로로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트), 염화 티오닐, 옥사릴 클로라이드, 시아누르산 염화물, 및 PBrs을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 단계(c2) 에서 상기 활성 또는 결합시약은 반응물(및/또는 산물)에 존재하는 모든 비대칭 중심의 라세미화를 막는 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계(c2)에 있는 결합시약은 적절한 1,3,5-트리아진 유도체(예, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진)을 포함한다.
단계(c2)에 있는 결합시약은 적절한 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 염기의 예는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘 및 이미다졸을 포함하며 이로 한정되지는 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 NMM이다.
단계(c2)에 있는 반응은 극성 용매, 예를 들어, 에테르 (예, THF), 활로겐화된 용매(DCM 또는 클로로포름과 같은), 또는 적절한 용매의 혼합물과 같은 적적한 용매에서 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 실온(약 20~ 25℃) 또는 반응 혼합물에서 용매가 환류인 온도에서까지 이루어질 수 있다. 단계 (c2)의 반응 산물은 당분야에서 알려진 모든 적절한 기술에 의해서 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(c2)의 수율은 65%, 70%, 75%, 79%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 단계 (c2)의 수율은 79%보다 더 높다.
본 발명에서 사용된 화학식 Ⅲ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 화학식 Ⅲ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 화학식 Ⅴ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc기를 제거한 단계(d2)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00100
화학식 V-2
단계(d2)에서 Boc 기의 제거는 산(예, H3PO4, TFA, HCl, TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘과 같은 적절한 하나의 시약 또는 적절한 여러 시약들을 사용하면서 이루질 수 있다. 일부 구체예에서, 산(예, HCl)은 Boc 기를 제거하는데 사용된다. 일부 구체예에서, Boc기의 제거에 사용되는 시약 또는 산은 홀로 존재하거나, 또는 CH2Cl2, EtOAc, THF, 디옥산, 물, 또는 이러한 용매들의 두 개 이상의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 존재할 수 있다.
단계(d2)에 있는 반응은 극성 용매, 예를 들어, 에테르(예, THF), 할로겐화된 용매(예, DCM), 알콜(예, 메탄올 또는 알콜), 또는 적절한 용매들의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 실온(약 20~25 ℃) 또는 반응 혼합물에 있는 용매가 환류에 있는 온도에서까지 이루어질 수 있다. 단계(d2)의 반응 산물은 화학식 Ⅲ-2의 화합물 또는 이들의 염으로 분리될 수 있다(예를 들어, 단계(d2)의 반응에서 사용되는 산을 중성화하기 위하여 NaOH와 같은 염기를 사용하면서). 일부 구체예에서, 단계(d2)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 단계(d2)의 수율은 92%보다 더 높다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 Ⅴ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 화학식 Ⅴ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용한 이들의 염을 형성하도록 화학식 Ⅶ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염 및, 화학식 Ⅵ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계 (e2)에 의해서 제조될 수 있다.
Figure pct00101
화학식 VI-2
Figure pct00102
화학식 VII-2
화학식 Ⅴ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위한 단계 (e2)의 반응은 결합시약 및 유기성 염기의 존재 하에서 이루어질 수 있다. 적절한 결합시약은 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트리아진 유도체 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
단계(e2)의 반응은 화학식 Ⅴ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 결합시약의 예는 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, , Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트리아진 유도체, 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 상기 결합 반응에서 사용되는 산은(즉, 화학식 Ⅶ-2의 화합물)은 더 많은 반응종(적절한 활성 시약을 사용함으로써), 예를 들어, 산 할로겐화물 또는 혼합산 무수율으로 전환될 수 있다. 상기 산이 활성된 종으로 전환되는 이러한 구체예에서, 상기 결합시약은 결합 반응에 대하여 선택적이다. 일부 이러한 구체예에서, 상기 활성된 종은 결합 반응 전에 분리될 수 있다. 적절한 활성 시약의 예는 알킬 클로로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트), 염화티오닐, 염화 옥살릴, 시아누르산 염화물, 및 PBr3를 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 단계(e2)에서 상기 활성 또는 결합시약은 반응물(및/또는 산물)에서 존재하는 모든 비대칭 중심의 라세미화를 방지하는 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계(e2)에서 결합시약은 적절한 트리아진 유도체(예, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진)를 포함한다.
단계(e2)에서 결합 반응은 적절한 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 염기의 예는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘, 및 이미다졸을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 NMM이다.
단계(e2)에서 반응은 극성 용매, 예를 들어, 에테르(예, THF), 할로겐화된 용매(DCM 또는 클로로포름과 같은), 또는 적절한 용매의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 실온(약 20-25℃) 또는 반응 혼합물에 있는 용매가 환류에 있는 온도까지에서 이루어질 수 있다. 단계(e2)의 반응 산물은 당분야에서 알려진 모든 적절한 기술에 의해서 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(e2)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 단계(e2)의 수율은 약 80%보다 더 높다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용된 화학식 Ⅵ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 화학식 Ⅵ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 산성의 조건에서 화학식 Ⅷ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc기를 제거하는 단계(f2)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00103
화학식 Ⅷ-2
단계(f2)에서 Boc 기의 제거는 산(예, H3PO4,TFA,HCl,TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘과 같은 하나의 적절한 시약 또는 다수의 적절한 시약들을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 산(예, HCl)은 Boc 기의 제거에 사용된다. 일부 구체예에서, Boc 기의 제거에 사용되는 시약 또는 산은 CH2Cl2, EtOAc, THF, 디옥산, 물, 또는 이러한 용매들의 모든 두 개 이상의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에 니트하거나 존재할 수 있다.
단계(f2)의 반응은 극성 용매, 예를 들어, 에테르(예, THF), 할로겐화된 용매(DCM과 같은), 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 또는 적절한 용매들의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 실온(약 20-25℃) 또는 반응 혼합물에 있는 용매가 한류에 있는 온도에서까지 이루어질 수 있다. 단계(f2)의 반응 산물은 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이들의 염으로 분리될수 있다(예를 들어, 단계(f2)의 반응에서 사용되는 산을 중화하기 위하여 NaOH와 같은 염기를 사용하면서). 일부 구체예에서, 단계(f2)의 수율은 약 75%, 80%, 85%, 89%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 단계(f2)의 수율은 89%보다 더 높다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용된 화학식 Ⅷ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 화학식 Ⅷ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 화학식 Ⅶ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계(g2)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00104
화학식 Ⅸ-2
Figure pct00105
화학식 Ⅶ-2
단계(g2)의 반응은 화학식 Ⅷ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 결합시약의 예는 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트리아진 유도체, 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 상기 결합 반응(즉, 화학식 Ⅶ-2의 화합물)에서 사용되는 산은 더 많은 반응종, 예를 들어, 산 할로겐화물 또는 혼합산 무수율로 전환될 수 있다(적절한 활성 시약을 사용함으로써). 상기 산이 활성된 종으로 전환되는 이러한 구체예에서, 결합시약은 결합 반응에 대하여 선택적이다. 이러한 일부 구체예에서, 활성된 종은 결합 반응 전에 분리될 수 있다. 적절한 활성 시약의 예는 알킬 클로로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트), 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 시아누르산 염화물, 및 PBrs를 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 단계(g2)에서 상기 활성 또는 결합시약은 반응물(및/또는 산물)에서 모든 비대칭 중심의 라세미화를 방지하는 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계(g2)에 있는 결합시약은 적절한 1,3,5,-트리아진 유도체(예, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진)을 포함한다.
단계(g2)에서의 결합 반응은 적절한 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 염기의 예는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘, 및 이미다졸을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 NMM이다.
단계(g2)에서의 반응은 극성 용매, 예를 들어, 에테르(예, THF), 활로겐화된 용매(DCM 또는 클로로포름과 같은), 또는 적절한 용매의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 실온(20~25℃) 또는 반응 혼합물에서 용매가 한류에 있는 온도에서까지 이루어질 수 있다. 단계(g2)의 반응 산물은 당분야에서 알려진 모든 적절한 기술에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(g2)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 단계(g2)의 수율은 92%보다 더 높다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용된 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 화학식 Ⅹ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기를 제거하는 단계(h2)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00106
화학식 Ⅹ-2
단계(h2)에서 Boc 기의 제거는 산(예, 적절한 시약 또는 H3PO4,TFA,HCl,TsOH, 또는 H2SO4) 또는 TMSOTf/2,6-루티딘과 같은 하나의 적절한 시약 또는 다수의 적절한 시약들을 사용하면서 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 산은(예, HCl)은 Boc 기의 제거에 사용된다. 일부 구체예에서, Boc 기의 제거에 사용되는 시약 또는 산은 CH2Cl2, EtOAc, THF, 디옥산, 물, 또는 이러한 용매들의 두개 이상의 모든 혼합물과 같은 적절한 용매내에 니트하거나 존재할 수 있다.
단계(h2)에서의 반응은 극성 용매, 예를 들어, 에테르(예, THF), 할로겐화된 용매(DCM 같은), 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 또는 적절한 용매들의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 실온(약 20-25℃) 또는 반응 혼합물에 있는 용매가 한류에 있는 온도에서까지 이루어질 수 있다. 단계(h2)의 반응 산물은 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 이들의 염으로 분리될수 있다(예를 들어, 단계(h2)의 반응에서 사용되는 산을 중화하기 위하여 NaOH와 같은 염기를 사용하면서). 일부 구체예에서, 단계(f2)의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 단계(h2)의 수율은 93%보다 더 높다.
일부 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 화학식 Ⅹ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염은 화학식 Ⅹ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 ⅩⅠ-2 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅶ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계(i2)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00107
화학식 Ⅶ-2
Figure pct00108
화학식 ⅩⅠ-2
단계(i2)의 반응은 화학식 Ⅹ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 결합시약의 예는 BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, 적절한 1,3,5-트리아진 유도체, 및 이들의 두 개 이상의 혼합물을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 상기 결합 반응(즉, 화학식 Ⅶ-2의 화합물)에서 사용되는 산은 더 많은 반응종, 예를 들어, 산 할로겐화물 또는 혼합산 무수율로 전환될 수 있다(적절한 활성 시약을 사용함으로써). 상기 산이 활성된 종으로 전환되는 이러한 구체예에서, 결합시약은 결합 반응에 대하여 선택적이다. 이러한 일부 구체예에서, 활성된 종은 결합 반응 전에 분리될 수 있다. 적절한 활성 시약의 예는 알킬 클로로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트), 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 시아누르산 염화물, 및 PBrs를 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
일부 구체예에서, 단계(i2)에서 상기 활성 또는 결합시약은 반응물(및/또는 산물)에서 모든 비대칭 중심의 라세미화를 방지하는 것들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계(i2)에 있는 결합시약은 적절한 1,3,5,-트리아진 유도체(예, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진)을 포함한다.
단계 (g2)에서의 결합 반응은 적절한 염기의 존재하에서 이루어질 수 있다. 적절한 염기의 예는 TEA, DIEA, NMM, DMAP, 피리딘, 및 이미다졸을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다. 일부 구체예에서, 염기는 NMM이다.
단계(i2)에서의 반응은 극성 용매, 예를 들어, 에테르(예, THF), 할로겐화된 용매(DCM 같은), 또는 적절한 용매들의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도, 예를 들어, 실온(약 20-25℃) 또는 반응 혼합물에 있는 용매가 한류에 있는 온도에서까지 이루어질 수 있다. 단계(i2)의 반응 산물은 당분야에서 알려진 모든 적절한 기술들에 의해 분리(정제를 포함)될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계(i2)의 수율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 단계(i2)의 수율은 88%보다 더 높다.
본 발명에서 제공되는 각각의 단계는 하나 이상의 비대칭 중심을 가진 반응 산물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 시약들(예를 들어, 용매, 산, 염기, 결합시약, 활성 시약을 포함하는)을 포함하는 상기 반응 조건은 모든 반응물 및/또는 반응 산물에서 존재하는 모든 비대칭 중심의 라세미화를 최소하거나 방지할 수 있다. 일부 구체예에서, 다른(바람직하지 않은) 이성질체, 에피머, 또는 부분입체이성질체에 대하여 상대적인 각각의 단계에서 형성되는 바람직한 이성질체, 에피머, 또는 부분입체이성질체의 비율은 99:1, 98:2, 97:3, 96:4, 95:5. 94:6, 93:7, 92:8, 91:9, 90:10, 88:12, 85:15, 80:20, 또는 75:25보다 더 크다. 일부 구체예에서, 본 발명의 각각의 단계에서의(이성질체, 에피머, 또는 부분입체이성질체로 분리된) 반응 산물의 각각의 수율은 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다. 일부 구체예에서, 본 발명의 각각의 단계에서(순수한 이성질체, 에피머, 또는 부분입체이성질체와 같은) 각각의 반응 산물의 수율은 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%보다 더 높다.
본 발명에서 기재된 일부 단계는 결합 반응(아민 화합물에 대한 카르복실산의 결합)을 포함한다. 아민 화합물에 대한 산의 몰비는 일반적으로 약 0.9:1.0 내지 약 1.1:1.0이다. 일부 구체예에서, 아민 화합물에 대한 산의 몰비는 일반적으로 약 0.95:1.00 내지 1.05:1.00, 약 0.97:1.00 내지 1.03:1.00, 또는 약 0.98:1.00 내지 1.02:1.00이다. 일부 구체예에서, 아민 화합물에 대한 산의 몰비는 약 1.00:1.00이다.
본 발명에서 설명된 방법은 당 분야에서 알려진 모든 적절한 방법에 의해서 관찰될 수 있다. 예를 들어, 산물 형성은 핵자기 공명법(예, 1Hor13CNMR), 적외선분광법(IR), 분광광도법(예, UV에서 보이는), 또는 질량분석법과 같은 분광기에 의한 방법, 또는 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)와 같은 크로마토그래피에 의해 관찰될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기의 기술들은 형성된 모든 산물 또는 모든 반응물(사용되어지는)을 관찰함으로써 반응 혼합물 또는 반응 산물을 포함하고 잇는 용액의 순수성을 평가하는데 사용될 수 있다.
본 발명에서 설명되는 방법들의 반응들은 공기 중에서 또는 비활성 환경에서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 실질적으로 공기와 반응하는 시약 또는 산물을 포함하고 있는 반응은 당업자들에게 잘 알려져 있는 공기에 민감한(air-sensitive) 합성 기술을 사용하면서 이루어질 수 있다.
본 발명에서 설명되는 방법들은 다양한 화학기의 보호(protection) 및 탈보호(deprotection)에 관여한다. 보호기의 화학적 성질은 예를 들어 Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 2번째 에디션, Wiley & Sons, 1991,에서 설명되며, 상기 참고 문헌의 전반적인 내용이 본 발명의 참조로 인용되었다.
본 발명에서 설명된 방법들의 반응물들은 유기 합성 분야의 당업자들에 의해서 적절한 용매 및 적절한 온도에서 이루어질 수 있다. 적절한 용매는 반응이 이루어지는 온도, 즉, 용액의 어는점에서 용액의 끊는점의 온도 범위에서 시작 물질(반응물), 중간물, 또는 산물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있다. 특정 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 내에서 이루어질 수 있다. 특정 반응 단계마다, 특정 반응 단계에 대한 적절한 용매가 선택될 수 있다.
본 발명에서 설명되는 방법들에서의 각각의 반응 산물(화합물 또는 염)은 당분야에서 잘 알려진 기술에 의해서 분리(정제를 포함)될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 여과하고 그런 후에 여과액으로부터 산물을 침전하여(예를 들어, 여과액으로부터 모든 용매 또는 일부분을 제거하거나 또는 다른 용매를 첨가함으로써) 반응 산물을 분리하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 예로, 일부 경우에서, 적절한 용매 또는 용매의 혼합물을 가지고 추출한 후 크로마토그래피에 의해서 반응 산물을 분리하는 것이 바람직할 수 있다. 별개로, 일부 경우에서는 반응 산물을 직접 모으는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구체예에서, 분리된 산물은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물을 가지고 한 번 이상 헹궈줌으로써 더 정제될 수 있다. 일부 구체예에서, 산물은 더 정제될 수, 예를 들어, 재결정에 의해서, 있다. 이러한 재결정은 용매 또는 용매의 혼합물로 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 산물은 예를 들어, 크로마토그래피에 의해서(예를 들어, 3-메르캅토프로필 에틸(3-mercaptopropyl ethyl) 황화된 실리카겔) 더 정제될 수 있다. 적절한 용리 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 염화 메틸렌, 알콜(예, 메탄올), 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다. 당분야의 기술자들은 용리 용매로서 기타 다른 적절한 용매를 선택할 수 있을 것이다. 분리된(또는 정제된) 산물의 순도는 HPLC와 같은 적절한 방법에 의해서 결정될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 제조에 유용한 상기에서 설명된 하나 이상의 중간물(화합물 및/또는 이들의 염)을 제공한다.
본 명세서에서 설명되는 발명을 효율적으로 이해할 수 있도록 하기에 실시예가 제공된다. 하기의 실시예는 단지 설명하기 위한 것이고 어떤 방법으로 한정되는 것으로 제공되는 것은 아님을 이해해야 한다. 이러한 실시예들에 의해서, 결합 반응 및 보호/탈보호 반응 및 기타 다른 표준적인 반응/워크업(workup)/분리/정제 기술들은 반대로 표기되지 않았다면, 시중에서 구입할 수 있는 시약을 사용하고 당분야에서 알려진 방법으로 실시하였다.
[실시예]
실시예 1: 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 합성(경로 1)
계획 1
Figure pct00109
계획 1-연속되는
Figure pct00110
단계 1: 화합물 1-3의 제조
DCM 14.0 L에서 화합물 1-1(1665g,4.379mol,1.0eq)의 혼합물, 화합물 1-2(817g,4.51mol,1.03eq), 및 HOBt(651g,4.82mol,1.1eq)은 NMM(885g,8.76mol,2.0eq)과 함께 처치된 후, EDAC(923g,4.82mol,1.10eq)의 일정비율방식(portion wise) 첨가에 의해서 처치되었다. 반응은 20 ℃에서 이루어졌으며, 반응의 진행은 인프로세스(in-process) HPLC에 의해서 관찰되었다. 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 화합물 1-3(2192g,92.1% 수율)을 얻기 위하여 표준 추출 방법에 의해서 처치되었다. HPLC 분석은 화합물 1-3의 순도는 97-98% 이었음을 보여주었다. 키랄의 HPLC 방법은 화합물 1-3의 이성질체의 순도는 단계 1 동안에 유지되었음을(화합물 1-1에서부터) 보여줬다. 바람직하지 않은 이성질체는 발견되지 않았다.
단계 2A: 화합물 1-4의 제조
화합물 1-3(1250 g, 2.30 mol), THF (13.8 L), 및 MeOH (9.4 L)의 혼합물은 10 ℃에서 식혀졌으며, 수용액에서 5%로 첨가된 4몰의 LiOH 상응물을 가지고 30 분간 적가(dropwise)로 처치되었다. 상기 반응 혼합물은 휘저으면서 실온까지 데워졌으며, 이러한 방법은 인프로세스 HPLC에 의해서 관찰되었다. 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물의 pHsms HCl 수용액에서 중성화되었으며, 부분적으로 농축되고, HCl 수용액으로 산성화되었으며, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출되었다. 화합물 1-4(1175 g, 96.5% 수율)은 HPLC 분석에서 96% 순도를 보일때 획득되었다. 키랄 HPLC 방법은 화합물 1-4의 이성질체의 순도가 단계 2A 동안에 유지되었음을(화합물 1-3에서부터) 보여준다. 바람직하지 않은 이성질체는 발견되지 않았다.
단계 2B: 화합물 1-5의 제조
DCM(15.0 L)에 있는 화합물 1-3(2556 g, 4.70 mol)의 용액은 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)과 함께 처치되었으며 이 혼합물은 40 ℃까지 가열되었다. 반응 과정은 인프로세스 HPLC에 의해서 관찰되었다. 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 실온에서 식혀지고, 중탄산염(bicarbonate) 수용액과 처치된 후, 화합물 1-5(2065g, 99% 수율)을 얻도록 표준 추출 방법에 의해서 처치되었으며, 화합물 1-5의 순도는 HPLC 분석에 의해서 96.4 %인 것으로 평가되었다.
단계 3: 화합물 1-6의 제조
클로로포름(17.7 L)에 있는 화합물 1-5(1030 g, 2.32 mol, 1.05 eq), HOBt (601 g, 4.45 mol, 2.0 eq), 및 NMM (670 g, 6.63 mol, 3.0 eq)의 혼합물은 클로로포름(2.0 L)에 있는 EDTA(511 g, 2.65 mol, 1.2 eq) 용액과 함께 처치되었다. 이러한 혼합물은 화합물 클로로포름(4.2 L)내의 화합물 1-4(1170g,2.21mol,1.0eq) 및M(337g,3.33mol,1.5eq) 용액의 적가로 첨가로 처치되었으며, 결과된 반응 혼합물은 20-25 ℃에서 교반되었다. 이러한 반응 방법은 인프로세 HPLC 방법에 의해서 관찰되었다. 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 표준 추출 방법에 의해 처치되었다. 획득한 단단한 포말은 과도한 질량 및 HPLC 분석에 의해서 대략 88%의 순도를 보였다. 획득된 단단한 포말은 heptane/EtOAc으로부터 결정화되도록 진행되었다. 화합물 1-6(1287g, 61% yield)이 획득되었으며, 이들의 순도는 HPLC 분석에 의해서 97.2%인 것으로 확인되었다.
단계 4: 화합물 1-7의 제조
화합물 1-6(2516g,2.63mol),THF(16.6L),및 MeOH(10.9L)의 혼합물은 10 ℃에서 식혀졌으며 수용액에서 5% 수용액 상태로 첨가된 LiOH의 4개의 상응물과 함께 45 분간에 걸쳐 적가로 처치되었다. 상기 반응 혼합물은 교반하면서 실온까지 데워졌으며, 이러한 반응 방법은 인프로세스 HPLC에 의해서 관찰되었다. 반응이 완성된 후, 반응 혼합물은 HCl 수용액으로 중성화되고, 부분적으로 농축되었으며, HCl 수용액으로 산성화되고, EtOAc로 추출되었다. 화합물 1-7(양적인 수율, 2813 g의 정제 전(crude) 생성물)이 획득되었으며, 순도는 HPLC 분석에 의해서 94.7%인 것으로 분석되었다. 정제 전 생성물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.
단계 5: 화합물 1-3의 제조
클로로포름(13.0 L)에 있는 화합물 1-7의 용액[순수한 화합물 1-7의 1279 g의 상응물인 것으로 추정되는 상기 단계 4에서 제조된 정제 전 산물 1490 g]을 10 ℃로 식히고, 한 부분에서 에틸 클로로포르메이트((302 g, 2.78 mol, 2.0 eq)과 함께 처치된 후, DIEA(357 g, 2.76 mol, 2.0 eq.)로 적가되었다. 반응 혼합물은 교반하면서 실온에서 데웠다. 반응 방법은 디옥산 내의 0.5 M 암모니아에 의해서 경화된 시료의 HPLC 분석에 의해서 반응하는 혼합된 무수의 중간물로 완전한 전환을 보이는지 관찰되었으며, 화합물 1-8의 형성 및 화합물 1-7의 사용에 대하여 평가되었다. 무수 중간물에 대한 산 1-7의 완벽한 전환 후에, 반응 혼합물은 내부 온도를 관찰하면서 0 ℃로 식혀졌으며, 암모니아 가스(151 g, 8.8 mol, 6.4 eq.)를 가지고 있는 는 기포액위계(bubbler)에 의해 처치되었다. 이러한 반응 방법은 인프로세스 HPLC에 의해서 관찰되었다. 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 물로 경화(quench)되었으며, 표준 추출 방법에 의해서 처치되었다. 화합물 1-8(양적인 수율, 정제 전 산물 1322 g)이 획득되었으며 순도는 HPLC 분석에 의해서 93.2 %인 것으로 확인되었다. 정제 전 산물은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 바로 적용하였다.
단계 6: 화합물 1-9의 제조
DCM(4.4 L)내에 있는 화합물 1-8(순수한 화합물 1-8의 1298 g(1.38 mol)의 상응물인 것으로 추정되는 단계 5에서 제조된 정제 전 산물 1322 g)을 0 ℃까지 식히고 10 ℃ 이하까지 내부 온도를 유지하면서 TFA(2.1 L, 28 mol, 20 eq)를 적가로 처치하였다. 반응 혼합물은 교반하면서 실온까지 데워졌다. 이러한 반응 방법은 인프로세스 HPLC에 의해 관찰되었다. 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 -20 ℃로 신속하게 냉각된 후, 수용액(9.6 L) 및 DCM(4.5 L)내에 있는 -5 ℃로 급속히 식혀진NaOH(22 eq.)로 30 분에 걸쳐서 첨가함으로써 경화되었다. 첨가 비율은 혼합물의 내부 온도가 약 10 ℃ 이하로 유지되도록 이루어졌다. 경화된 반응 혼합물은 화합물 1-9(1152 g,99% 수율)가 되도록 표준 추출 방법에 의해서 처치되었으며, 순도는 HPLC 분석에 의해서 85.0 %인 것으로 확인되었다.
단계 7: 화합물 1-10의 제조
클로로포름(17.9 L)내에 있는 화합물-7(981g,1.04mol,1.00eq), 화합물 1-9(894g,1.06mol,1.02eq), 및 HOBt(288g,2.1mol,2.0eq)의 혼합물은 클로로포름(2.2 L)내에 있는 EDAC(240g,1.25mol,1.2eq)과 함께 처치된 후, NMM(161g,1.6mol,1.5eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 20-25 ℃에서 교반되었으며, 반응 방법은 인프로세스 HPLC에 의해서 관찰되었다. 상기 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 화합물 1-10(양적인 수율, 1840 g의 정제 전 산물)이 고체가 될 수 있도록 표준 추출 방법으로 처치되었다. 정제 전 산물 1-10의 순도는 HPLC 분석에 의해서 80.0%인 것으로 확인되었다. 상기 정제 전 산물은 정제된 화합물 1-10((1280g,69.8% 수율) 얻을 수 있도록 2-프로판올/메탄올로부터 제1 재결정화되었으며, 그런 후 클로로포름/2-프로판올로부터 제2 재결정화되었으며, 상기 산물의 순도는 HPLC 분석에 의해서 95.1%인 것으로 확인되었다.
단계 8: 화합물 1-11의 제조
DCM (3.1 L), THF (3.1 L), 및 인산((5323 g, 85%, 46.2 mol, 65 eq.)의 혼합물이 제조되었으며, 단계 7(1248g,0.707mol)에서 제조된 정제된 화합물 1-10은 30분에 걸쳐서 일정비율방식으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 20-25 ℃에서 교반되었으며, 반응 방법은 인프로포세스 HPLC에 의해서 관찰되었다. 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 NaOH 수용액(반응 혼합물의 pH는 8-9로 조절되었다)으로 경화되었으며 화합물 1-11(양적인 수율, 1323 g의 정제 전 산물)이 되도록 표준 추출 방법으로 처치되었다. 정제 전 산물의 순도는 HPLC 분석에 의해서 90.5%인 것으로 확인되었다.
정제 전 산물 1-11은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. 정제 방법은 정제 전 산물 1-11의 그램 당 30 그램의 실리카 겔(230-400 메시(mesh))을 사용하였다. 1% MeOH/DCM 내지 10% MeOH/DCM(점차적으로 농도를 증가하면서(in gradient))이 용리 용액으로 사용되었다. 크로마토그래피 후에 460 g(39%)의 정제된 화합물 1-11이 획득되었다. 정제된 화합물 1-11의 순도는 HPLC 분석에 의해서 97.5%인 것으로 확인되었다.
단계 9: 화학식 Ⅰ(1-12)의 화합물의 오(penta) HCl 염의 제조
단계 8(417g,0.251mol)에 의해 제조된 정제된 화합물 1-11, 탄소(167 g) 상의 10wt% 팔라듐(pllladium), MeOH(16.7 L), 및 HCl(5.0eq.,7.2wt% 수용액에서)의 혼합물은 70 psi 압력에서 수소 가스로 처치되었다. 상기 반응 혼합물은 25 ℃에서 교반되었으며, 반응 산물은 인프로세스 HPLC에 의해 관찰되었다. 상기 반응이 완성된 후에, 반응 혼합물은 여과되었으며 MTBE에서 슬러리된(slurried) 단단한 산물이 되도록 아세토니트릴(acetonitrile)과 함께 증류함으로써 농축되었다. 상기 정제 전 산물은 1-12는 화학식 Ⅰ의 화합물의 오 HCl 염으로 획득되었다(300 g, 91% 수율). 정제 전 산물의 순도는 HPLC 분석에 의해서 97.9%인 것으로 확인하였다..
정제 전 산물 1-12는 다시 정제되었다. MeOH(13.9 L) 내에 있는 정제 전 산물 1-12(274 g, 0.209 mol) 의 용액은 3-메르캅토프로필 에틸 황화된 실리카 겔 28 g으로 처치되었으며, 90 분간 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 MTBE에서 슬러리된 단단한 산물이 되도록 아세토니트릴과 함께 증류함으로써 농축되고, 여과되었으며, 건조되었다. HPLC 분석은 염 1-12의 순도와 산물에 잔재된 팔라듐의 양을 확인하고자 실시되었다. 이러한 정제 방법은 미리 획득된 정제 산물(266g, 0.203 mol)에 한번 이상 반복되었으며, 제2 정제로 인해서 순도 97.9 % 및 Pd 수준 2.7 ppm을 가지는 219 g(82% 회수)을 확보하였다.
실시예 2: 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 합성(경로 Ⅱ)
계획 2
Figure pct00111
계획 2 - 연속되는
Figure pct00112
계획 2 - 연속되는
Figure pct00113

단계 1: 화합물 2-3의 제조
에틸 아세테이트(5.0 ml)에 있는 화합물 2-1(0.477 g, 1.11 mmol) 및 화합물 2-2(0.200 g, 1.20 mmol)은 완만한 환류로 가열하면서 세게 교반하였다. 초기에 서스펜션(suspension)인 반응 혼합물은 용액이 되었으며, 시간이 지나면서, 일부 고체가 반응 플라스크 벽에 부착되었다. 24 시간 후에, 상기 반응은 HPLC 분석에 의해서 완벽하게 이루어진 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀졌으며, 에틸 아세테이크로 희석되었으며, 세척 수용액 산물의 pH가 중성이 될 때까지 멸균된 물로 연속적으로 추출되었다. 유기성 부분은 MS/HPLC 분석이 화합물 2-3이 99% 인 것으로 보여주었던 점성이 있는 오렌지색 시럽을 제공하고자, Na2SO4로 건조되었으며, 여과되고, 농축되었다. 이러한 정제 전 물질은 MS/HPLC 분석에 의해서 ＞99%의 순도를 가지는 백색 파우더로 0.345 g(65%) 화합물 2-3의 제1 크롭(crop)을 획득하고자 에틸 아세테이트로부터 재결정에 의해서 정제되었다.
단계 2: 화합물 2-5의 제조
클로로포름(5.0 L) 내에 있는 화합물 2-1(0.477 g, 1.00 mmol) 및 화합물 2-4(0.200 g, 1.20 mmol)의 혼합물은 완만한 환류로 가열하는 동안 세게 교반하였다. 초기에 서스펜션인 반응 혼합물은 용액이 되었으며 시간이 지나면서, 반응 플라스크 벽에 일부 단단한 고체가 부착되었다. 24시간 후에, HPLC 분석에 의해서 상기 반응은 완벽하게 이루어진 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀졌으며 농축되었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 녹이고 이 용액을 증류수로 추출하고, Na2SO4로 건조되었으며, 여과된 후 농축되었다. MS/HPLC 분석으로 화합물 2-5가 ＞99%인 것으로 관찰된 점성의 노란색 오일, 0.544 g(포획된 용매에 의하여 103 %)을 획득하였다.
단계 3: 화합물 2-6의 제조
화합물 2-5(0.127 g, 0.240 mmol)은 다이콜로메틸렌(dichloromethane(0 ℃에서 식혀진))내의 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)의 1:2(v/v) 용액 3.0 mL로 처치되었으며, 상기 혼합물을 실온에서 90 분간 데웠다. 상기 반응 혼합물은 30 분간 얼음통에서 식혀졌으며, 0℃ 터트-부틸 메틸 에테르의 20 ml로 처치되었으며, 이는 회색을 띤 백색의 고체의 광범위한 침전을 야기했다. 한 시간 동안 얼음통에서 있은 후, 흡입 여과에 의해서 침전물을 수거하였다. 흡습성 때문에 빠르게 시럽이 되는 수거된 고체를 아세토니트릴에 다시 녹인 후 농축하였다. 잔여물은 에틸 아세테이드 및 포화된 NaHCO3 사이에서 추출되었으며, 유기성 부분은 Na2SO4에서 건조되고, 여과된 후, 농축되었다. 획득된 0.091 g(88%) 노란색 시럽인 화합물 2-6의 순도는 MS/HPLC 분석에 의해서 가 97%임이 확인되었다.
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단계 4: 화합물 2-7의 제조
25 ml의 다이클로로메테인(dichloromethane)내에 있는 화합물 2-3(0.158 g,0.298mmol) 및 화합물 2-6(0.127g, 0.296mmol)의 혼합물은 순차적으로 HOBt(0.081 g,0.60mmol), EDAC(0.069 g,0.36mmol), 및 N-methylmorpholine(50mL, 0.45 mmol)으로 처치되었다. 반응 혼합물은 실온에서 교반되었으며, MS/HPLC에 의해서 관찰되었다. 40 시간 후에 반응 혼합물은 다이클로로메테인으로 희석되었으며 증류수, 포화된 NaHCO3 , 및 브라인(brine)으로 추출되었다. 획득된 0.284 g(포획된 용매로 인하여 이론적인 102%)의 베이지색 잔여물인 화합물 2-7의 순도는 94%인 것으로 확인되었다.
단계 5: 화합물 2-8의 제조
화합물 2-7(0.278 g,0.296 mmol)은 다이클로로메테인 내에 있는 트리플루오로아세트산 용액 0 ℃ 1:2(v/v)의 3.0 ml로 처치되었으며, 상기 혼합물을 실온에서 90 분간 실온에서 데웠다. 반응 혼합물은 30 분간 얼음통에서 식혀졌으며 20 ml의 0 ℃ 터트-부틸 메틸 에테르와 함께 처치되었으며, 이로 인해 회색을 띤 백색의 고체 침전물이 많이 형성되었다. 한 시간 동안 얼음통에 둔 후에, 흡입 여과에 의해서 침전물을 수거하였다. 흡습성 때문에 빨리 시럽이 되는 채집된 고체는 아세토니트릴에 녹인 후 농축하였다. 잔류물은 다이클로로메테인 및 포화된 NaHCO3 사이에서 추출되었고 유기성 부분은 Na2SO4로 건조되었으며, 여과된 후 농축되었다. 화합물 2-8은 오렌지 시럽 0.226 g(91%)으로 획득되었으며, MS/HPLC 분석에 의해서 순도는 95%였다.
단계 6: 화합물 2-10의 제조
에틸 아세테이트(5.0 mL)내에 있는 화합물 2-9(0.064 g,0.125 mmol) 및 2-2(0.064 g,0.125 mmol)을 완만한 환류로 가열하면서 세게 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 매우 균일한 입자를 가진 부유물이었다. 이러한 반응 방법은 MS/HPLC에 의해 관찰되었으며 67 시간 동안 완성되는 것으로 관찰되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 식혀졌으며, 에틸 아세테이트로 희석된 후, 세척액 산물의 pH가 중성이 될 때까지 증류수로 추출하였다. 유기성 부분들은 Na2SO4에서 건조되었고, 여과되었으며, 연한 베이지색(beige waxy)의 0.065 g(92%)를 얻기 위하여 농축되었으며, MS/HPLC 분석에 의해서 화합물 2-10이 89 %인 확인되었다. 상기 정제 전 재료는 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해서 정제되었다. MS/HPLC 분석에 의해서 ＞99%의 순도를 가지는 백색 파우더인 0.040 g(57%)의 화합물 2-10의 제1 크롭을 획득하였다.
단계 7: 화합물 2-11의 제조
다이클롤로메테인 10 ml내에 있는 화합물 2-3(0.058 g,0.11 mmol) 및 화합물 2-8(0.092g,0.11mmol)의 혼합물은 HOBt(0.030 g,0.22 mmol),EDAC(0.025 g,0.13 mmol), 및 N-메틸모르폴린(18 ㎕, 0.16 mmol)의 순서로 처치하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 MS/HPLC로 관찰하였다. 40분 후에, 반응 혼합물은 다이클로로메테인으로 희석하였으며, 증류슈, 포화된 NaHCO3 , 및 브라인으로 추출하였다. 상기 유기성 부분은 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 베이지색의 잔여물이 0.145 (98%)를 획득하였으며, 화합물 2-11의 순도는 96%로 확인하였다.
단계 8: 화합물 2-12의 제조
화합물 2-11(0.145 g,0.107 mmol)은 다이클로로메테인내에 있는 트리플루오로아세트산 용액 0 ℃ 1:2(v/v)의 3.0 ml로 처치하였으며, 혼합물은 실온에서 90 분간 데웠다. 상기 반응 혼합물은 30 분간 얼음통에서 차갑게 한 후, 0℃ 터트-부틸 메틸 에테르 20 ml로 처치하였으며, 이로 인하여 회색을 띤 백색의 고체가 많이 침전하였다. 한 시간 동안 얼음통에 둔 후에, 흡입 여과에 의해 침전물을 수거하였다. 수거된 고체는 다이클로로메테인 및 포화된 NaHCO3 사이에서 추출하였으며, 유기성 부분은 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 황갈색 잔여물 0.125 g(93%)을 획득하였으며, MS/HPLC 분석에 의해서 화합물 2-12의 순도가 92%인 것을 확인하였다.
단계 9: 화합물 2-13의 제조
다이클로로메테인 16 ml내에 있는 화합물 2-10(0.097g,0.17mmol) 및 화합물 2-12((0.215 g,0.17 mmol)의 혼합물을 HOBt(0.046 g,0.34 mmol),EDAC(0.040 g,0.21 mmol),및 N-메틸모르폴린(28 mL, 0.25 mmol)의 순서로 처치하였다. 이러한 반응물은 실온에서 교반되었으며 MS/HPLC로 관찰하였다. 24시간 후에 상기 반응물을 다이클롤로메텐인으로 희석하였으며 정류수, 포화된 NaHCO3, 및 브라인으로 추출하였다. 유기성 부분은 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 베이지색 잔류물 0.281 g(91%)을 획득하였으며, HPLC 분석에 의해서 화합물 2-13의 순도는 82%인 것으로 확인되었다.
단계 10: 화합물 2-14의 제조
MS/HPLC(0.281g,0.156mmol)로 82%의 순도인 것으로 확인된 화합물 2-13의 시료를 메탄올과 디옥산의 5:1(v/v) 혼합물의 60 ml에 녹였다. 이 용액은 차가운 1.0 M HCl(5 eq)의 0.78 ml로 처치하였으며, 10분간 아르곤(argon)으로 가스를 제거하였으며, 10% 팔라듐/탄소 100 mg으로 처치하였다. 결과 산물은 64시간 동안 Paar 교반기에서 75 psi H2를 실시하였다. MS/HPLC는 화합물 2-14의 완벽한 전환을 보여주었다. 상기 반응 혼합물은 소결 유리체(sintered glass frit)를 걸쳐서 셀라이트 패드(Celite pad)에 의해 흡입 여과하였으며 여과물은 0.45 mm 프리트(frit)에 의해 더 여과되었다. 결과된 여과물을 노란색의 고체 0.220 g을 얻도록 농축하였다. 상기 재료의 0.210 g은 n-부탄올, 메탄올, 및 물 4:1:1 비율의 혼합물 21.0 mL으로 처치하였으며, 27시간 동안 60 ℃로 세게 교반하면서 가열하였다. 상기 혼합물을 0℃로 시원하게 한 후 여과하였다. 98%의 순도인 베이지색 파우더인 화합물 2-14를 0.103 g(64 %) 획득하였다.
실시예 3: 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염의 합성(경로 Ⅲ)
계획 3
Figure pct00114
계획 3-연속되는
Figure pct00115
단계 1: 화합물 3-3의 제조
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(1.77 g, 1.0 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물은 무수의 THF(200 ml)에서 교반하였으며 N-메틸모르폴린(2.02 g, 2.0 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합 산물은 실온에서 30분간 교반된 후에 화합물 3-1(5.29 g,1 mmol,1 eq.,Astatech,Inc.에서 구입) 및 화합물 3-2(J&W Pharmlabㅇ.,1.66g,에서 구입, 1.66 g,1 mmol,1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합 산물은 24분간 실온에서 교반하였다. 그런 후, 용매는 진공상태에서 증발하였다. 물(250 ml)을 첨가한 후, 혼합물은 4 시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 고체는 물(3×100 mL)로 세척한 후, 다시 4시간 동안 더 물(250 mL)로 교반하였다. 상기 여과 및 세척 단계는 두 번 반복하였다. 그런 후, 상기 고체는 공기 중에서 건조한 후, 진공 상태에서 건조하였다. 정제 전 산물은 톨루엔에서 결정화함으로써 정제하였다. 화합물 3-3을 획득하였다(6.0 g, 88% 수율). 분자 이온은 678.2(M+1)이었다.
단계 2: 화합물 3-4의 제조
화합물 3-3(6.78 g,1 mmol,1.0 eq.)을 100 ml 메틸 아세테이트에서 녹인 후, 6.0 mL의 농축된 HCl 용액((72 mmol,72.0 eq.)을 5분에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 다시 10분간 실온에서 교반한 후, 100 ml의 포화된 수용액 Na2CO3을 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 100 ml의 물로 3회 세척하였다. 그런 후, 상기 고체를 공기 중에서 건조한 후, 진공에서 건조하였다. 상기 정제 전 산물은 에틸 아세테이트 내에서 결정화에 의해서 정제하였으며, 화합물 3-4(5.4 g)은 93.4%의 수율로 획득하였다. 분자 이온은 578.3(M+1)이었다.
단계 3: 화합물 3-5의 제조
2-클로로-4,6-디메톡시-트리아진(0.89 g, 0.5 mmol, 1 eq.)은 무수 THF(200mL)에서 교반하였다. N-메틸모르폴린(1.01 g, 1.0 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합된 산물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 화합물 3-1(2.65 g,0.5 mmol,1.0 eq.) 및 화합물 3-4(2.89 g, 0.5 mmol., 10 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후, 용매를 진공에서 완벽하게 증발하였다. 물(250 ml)을 첨가하고 혼합물은 4시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 상기 획득된 고체를 물(3×100 mL)로 세척한 후, 다시 4시간 동안 물(250 mL)에서 교반하였다. 상기 여과 및 세척 단계를 두 번 반복하였다. 그런 후, 고체를 공기 중에서 건조한 후 진공에서 건조하였다. 상기 정제 전 산물은 톨루엔 내에서 결정화하여 정제하였다. 화합물 3-5(5.0 g)은 92% 수율로 획득하였다. 분자 이온은 1089.5(M+1)이었다.
단계 4: 화합물 3-6의 제조
화합물 3-5(5.05 g,0.5 mmol,1.0 eq.)를 100 mL 에틸 아세테이트에 녹였다. 농축된 HCl 용액(6.0mL,72.0mmol,144eq.)은 5분 동안 천천히 첨가하였다. 결과 산물을 실온에서 10분간 교반한 후, 100 ml의 포화된 Na2CO3 수용액을 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 100 ml의 물에서 3회 세척하였다. 그런 후, 상기 고체를 공기 중에서 건조한 후, 진공에서 건조하였다. 상기 정제 전 산물은 에틸 아세테이트 내에서 결정화함으로써 정제하였으며, 화합물 1-6(4.4 g)은 89 % 수율로 획득하였다. 분자 이온은 989.4(M-1)이었다.
단계 5: 화합물 3-7의 제조
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진((0.59 g, 0.33 mmol, 1.0 eq.)을 무수 THF(100 mL)내에서 교반하였다. N-메틸모르폴린(0.70 g, 0.66 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 상기 결과된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 화합물 3-1(1.70 g,0.33 mmol,1.0 eq.) 및 화합물 3-6(3.20 g,0.33 mmol,1.0 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 후, 상기 용매를 진공 상태에서 완벽하게 증발시켰다. 물(150 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 획득된 고체는 물(3×100 mL)로 세척하고 다시 4시간 동안 물(250 mL)에서 교반하였다. 상기 여과 및 세척 단계를 두 번 반복하였다. 그런 후, 획득된 고체를 공기 중에서 건조한 후 진공에서 건조하였다. 상기 정제 전 산물을 톨루엔내에서 결정화함으로써 정제하였다. 화합물 3-7(4.0 g)을 80% 수율로 획득하였다. 분자 이온은 1500.2(M+1)이었다.
단계 6: 화합물 3-8의 제조
화합물 3-7(5.0 g,0.3 mmol,1.0 eq.)을 100 mL 다이클로로메테인에서 녹였다. 농축된 HCl용액(3 mL, 36.0 mmmol, 120.0 eq.)을 5분간 천천히 첨가하였다. 용액 산물을 실온에서 10분간 교반한 후, 100 ml의 포화된 Na2CO3 수용액을 천천히 첨가하였다. 침전물을 여과하고 100 mL의 물로 3회 세척하였다. 그런 후, 획득된 고체를 공기 중에서 건조한 후, 진공에서 건조하였다. 상기 정제 전 산물은 에틸 아세테이트 내에서 결정화에 의해 정제하였으며 화합물 3-8(4.2 g)을 92% 수율로 획득하였다. 상기 분자 이온은 1400.3(M+1)이었다.
단계 7: 화합물 3-10의 제조
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.177 g, 0.10mmol, 1.0 eq.)을 무수 THF (50 mL)에서 교반하였다. N-메틸모르폴린(0.202 g, 0.2 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 후, 화합물 3-9(0.414 g,0.1 mmol,1.0 eq.) 및 화합물 3-8(1.40 g, 0.1 mmol,1.0 eq.)을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 후, 용매를 진공 상태에서 완벽하게 증발시켰다. 물 (150 mL)을 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 여과 후에, 획득된 고체를 물(3×100 mL)로 세척하고 4시간 동안 물(100 mL)에서 교반하였다. 상기 여과 및 세척 단계를 두 번 반복하였다. 그런 후, 획득된 고체를 공기 중에서 건조한 후, 진공 상태에서 건조하였다. 상기 정제 전 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 3-10(1.50 g)을 79% 수율로 획득하였다. 상기 분자 이온은 1796(M+1)이었다.
단계 8: 염 3-11의 제조
화합물 3-10(1.80 g,0.1 mmol,1.0 eq.)을 10 mL 다이클로로메테인 및 10 mL 메탄올에서 녹이고, 용액을 5분간 아르곤으로 가스를 제거하였다. 10% 팔라듐/탄소(250 mg)을 첨가하였다. 그런 후, 5 mL의 1 N HCl 용액을 첨가하였다. 그런 후, 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 70 PSI로 실시하였다. 촉매제를 셀라이트(celite)로 여과하고 침전물 내의 용매를 제거하였다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 오 HCl 염을 87% 수율로 확보하였다. 상기 분자 이온은 1126.4(M+1)이었다.
참조 실시예 1
Figure pct00116
5.1 mL의 THF 및 304 mL의 메탄올의 혼합물 내에 있는 메틸 에스터 화합물 Ref-1(0.854 g, 0.086 mmol)의 용액을 한 부분에서 1.7 mL의 2.0 M 수산화 리튬(4 당량) 수용액으로 처치하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반하였으며 수분 내에 침전물이 생기고 오렌지색이면서 탁하게 되었다. 16시간 후에, 상기 시작 물질인 Ref-1은 TLC에 의해서 완벽하게 소모되는 것으로 확인되었으며, 사용된 염기를 중성화하기 위하여 반응 혼합물을 3.4 mL의 차가운 1.0 M HCl로 처치된 얼음통에서 차갑게 하였다. 식힌 혼합물을 회전 증발기를 사용하여서 부분적으로 농축하였으며 잔여물은 다이클로로메테인 및 물 사이에서 추출하였다. 83% 이론적인 수율인 노란색 잔여물 0.704를 획득하였다. MS/HPLC에 의해서 상기 혼합물의 순도가 97%임을 확인하였으나, 이는 바람직한 Ref-2 산물이 아니다.
MS/HPLC 및 1H NMR에 의해서 상기 반응 혼합물 내에 바람직한 Ref-2 산물이 존재하지 않음을 확인하였다. MS/HPLC에 의해서 모든 시작 물질들이 소모되었다는 것도 확인할 수 있었다. 두 개의 주요한 산물이 형성되었고 분리되었으나(M+1=885 및 899) 이들 중 어느 것도 원하는 Ref-2 산물이 아니었다. 하나의 반응 산물은 885의 M+1을 가졌으며, 이는 메틸 에스터 가수분해 및 잔존하는 CO2를 가진 하나의 벤젠기의 손실에 의해서 생성되는 화합물과 상응한다. 명백하게, 이러한 바람직하지 않은 반응 산물은 단순한 Cbz 기의 잘림이 아니다. 상기 반응의 다른 산물들은 899의 M+1을 가졌으며, Cbz 기는 분해되었지만 여전히 온전한 메틸 에스터를 가지고 있는 화합물에 상응한다. 특정 이론과는 상관없이, 곁사슬상의 Cbz기는 이러한 조건에 영향을 받지 않으며 단지 α-아민 상의 Cbz 기가 상기 반응에 관여하는 것으로 판단한다.
실시예 4: 정제
정제 방법은 개선되었으며 GMP 대조군 하에서 규모로 수행할 수 있다. 이러한 방법을 화합물 1-12로 획득된 물질에 적용한다. 이러한 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물을 정제하는데 일반적으로 적용된다.
화합물 1-12의 120 g(10.0917 mol)의 시료를 1080 mL의 메탄올 및 1080 mL의 증류수로 더 처치하고, 녹이기 위하여 20-25 ℃에서 적어도 30분간 교반하고 여과한다. 플라스크 및 채집된 재료를 1:1(볼륨) 메탄올/증류수의 240 mL로 헹구고; 침전물을 모아서 55-60℃ 온도로 가열한다. 온도를 55-60 ℃로 유지하면서, 가열된 용액에 45분간 n-부탄올 3600 mL을 적가로 처치한다. 처치가 완료된 후에, 혼합물을 최소한 3시간 동안 0-5℃로 천천히 차갑게 한다. 이러한 차가운 온도는 최소한 2시간 동안 유지되었으며, 침전물들을 여과에 의해 수거하고 0-5 ℃에서 3:1:1(볼륨)의 n-부탄올/메탄올/증류수 480 mL로 세척하였다. 상기 고체를 질소 상태에서 일정한 무게로 건조하였다. HPLC 분석에 의하여 피크 최고점 부위의 순도가 99.6%인 옅은 갈색의 고체인 98.3 g의 화합물 1-12를 획득하였다.
본 발명에서의 충분한 설명과 함께, 본 발명 또는 모든 구체예의 범위에 영향을 끼치지 않으면서 방대하고 상응하는 범위의 조건 및 다른 변수들 내에서 동일한 것들을 수행할 수 있음을 당업자들은 인지하고 있을 것이다. 본 발명에서 인용된 모든 자료, 예, 과학적인 공개문, 특허, 특허 출원, 및 특허 공개의 전체적인 내용이 동일한 범위에서 참조로 인용되었으며, 각각의 문헌은 특이적으로 그리고 개별적으로 이들의 전체 내용이 참조로 인용되었음을 표기하였다. 인용된 문헌이 단지 첫 면만 제공하더라도 나머지 면들도 인용하도록 의도하였다. 본 발명에서 설명된 것들에 첨가하여, 본 발명의 다양한 변경은 앞서 설명한 것처럼 당업자들에게 분명할 것이다. 또한, 이러한 변경은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도되었다.

Claims (48)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법으로,
    Figure pct00117

    화학식 I
    (a) 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 수소화반응/가수소분해반응 조건에서 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기를 제거하는 단계; 및

    Figure pct00118

    화학식 Ⅱ
    (b) 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 선택적으로 분리하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수소화반응/가수소분해반응 조건은 금속촉매의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 금속촉매는 팔라듐/탄소인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(a)에서의 반응 수율은 약 85% 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 상기 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 산이 존재하는 조건에서 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00119

    화학식 Ⅲ
  6. 제5항에 있어서, 상기 산은 H3PO4인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 단계(c)에서의 반응 수율은 약 85% 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, (d) 상기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 IV의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 V의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00120

    화학식 Ⅳ

    Figure pct00121

    화학식 Ⅴ
  9. 제8항에 있어서, 상기 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이고, 상기 유기 염기는 N-메틸모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    (e) 화학식 VI의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 활성 시약 및 유기성 염기의 존재하에서 암모니아 또는 암모니아 생성 시약과 함께 화학식 VI의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계; 및
    Figure pct00122

    화학식 Ⅳ

    Figure pct00123

    화학식 VI
    (f) 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 산의 존재하에서 상기 화학식 VI 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기를 제거하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 활성 시약은 에틸 클로로포르메이트이고 유기성 염기는 디아이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하고 상기 산은 트리플루오로아세트산인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 형성하기 위하여 염기의 존재하에서 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 가수분해하는 단계(g)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00124

    화학식 Ⅶ
  13. 제12항에 있어서, 상기 염기는 LiOH인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, (h) 상기 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 결합시약 및 유기성 염기의 존재 하에서 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00125

    화학식 Ⅸ

    Figure pct00126

    화학식 Ⅷ
  15. 제14항에 있어서, 상기 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물인 것을 특징으로 하고 상기 유기 염기는 N-메틸모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    (i) 상기 화학식 Ⅸ의 화합물을 형성하기 위하여 염기의 존재하에서 화학식 Ⅹ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 가수분해하는 단계; 및
    Figure pct00127

    화학식 Ⅹ
    (j) 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 산의 존재하에서 화학식 Ⅹ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기를 제거하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염기는 LioH이고, 산은 TsOH인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, (k) 상기 화학식 Ⅹ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하기 위하여 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 ⅩⅡ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 ⅩⅠ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00128

    화학식 ⅩⅡ

    Figure pct00129

    화학식 ⅩⅠ
  19. 제18항에 있어서, 상기 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸이미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물인 것을 특징으로 하고 상기 유기 염기는 N-메틸모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  20. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 수소화반응/가수소분해반응 조건하에서, (a1) 화학식 Ⅱ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Cbz 기를 제거하는 단계; 및
    Figure pct00130

    화학식 Ⅰ

    Figure pct00131

    화학식 Ⅱ-Ⅰ
    (b1) 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 선택적으로 분리하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 수소화반응/가수소분해반응 조건은 금속 촉매의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 금속 촉매는 팔라듐/탄소인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(a1)에서의 반응 수율은 약 85% 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, (c1) 상기 화학식 Ⅱ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기 염기의 존재하에서 화학식 Ⅳ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅲ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00132

    화학식 Ⅳ-Ⅰ

    Figure pct00133

    화학식 Ⅲ-Ⅰ
  25. 제24항에 있어서, 상기 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이며 상기 유기 염기는 N-메틸 모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    (d1) 화학식 Ⅴ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기 염기의 존재하에서 화학식 Ⅶ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅵ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계; 및
    (e1) 화학식 Ⅲ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 산의 존재하에서 화학식 Ⅴ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기를 제거하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00134

    화학식 Ⅴ-Ⅰ
    Figure pct00135

    화학식 Ⅶ-Ⅰ

    Figure pct00136

    화학식 Ⅵ-Ⅰ
  27. 제26항에 있어서, 상기 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이고, 상기 유기 염기는 N-메틸모르폴린 이며, 상기 산은 H3PO4인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  28. 제24항에 있어서,
    (f1) 화학식 Ⅸ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 Ⅶ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅷ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계; 및
    (g1) 화학식 Ⅵ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 산의 존재하에서 화학식 Ⅸ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc기를 제거하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00137

    화학식 Ⅸ-Ⅰ

    Figure pct00138

    화학식 Ⅶ-Ⅰ

    Figure pct00139

    화학식 Ⅷ-Ⅰ
  29. 제28항에 있어서, 상기 결합시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 N-하이드록시벤조트리아졸의 혼합물이고, 상기 산은 H3PO4인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  30. 제28항에 있어서,
    (h1) 상기 화학식 Ⅹ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 유기성 염기의 존재하에서 화학식 ⅩⅡ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 ⅩⅠ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응시키는 단계; 및
    (i1) 화학식 Ⅷ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 산의 존재하에서 화학식 Ⅹ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기를 제거하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00140

    화학식 Ⅹ-Ⅰ

    Figure pct00141

    화학식 ⅩⅡ-Ⅰ

    Figure pct00142

    화학식 ⅩⅠ-Ⅰ
  31. 제30항에 있어서, 상기 유기성 염기가 존재할 경우 유기성 염기는 N-N-디메틸아미노피리딘을 포함하고, 상기 산은 염산인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, (j1) 화학식 Ⅶ-Ⅰ의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 화학식 Ⅷ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 ⅩⅠ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00143

    화학식 Ⅷ-Ⅰ

    Figure pct00144

    화학식 ⅩⅠ-Ⅰ
  33. 제32항에 있어서, (k1) 상기 화학식 Ⅳ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 화학식 Ⅷ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 ⅩⅠⅤ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00145

    화학식 Ⅷ-Ⅰ

    Figure pct00146

    화학식 ⅩⅠⅤ-Ⅰ
  34. 제20항에 있어서, (c2) 상기 화학식 Ⅱ-Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재 하에서 화학식 Ⅳ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅲ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00147

    화학식 Ⅳ-2

    Figure pct00148

    화학식 Ⅲ-2
  35. 제34항에 있어서, 상기 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진이고 유기성 염기는 N-메틸모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, (d2) 상기 화학식 Ⅲ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 산성의 조건에서 화학식 Ⅴ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00149

    화학식 Ⅴ-2
  37. 제36항에 있어서, 상기 산성의 조건은 HCl의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, (e2) 화학식 Ⅴ-2 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 Ⅶ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅵ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00150

    화학식 Ⅶ-2

    Figure pct00151

    화학식 Ⅵ-2
  39. 제38항에 있어서, 상기 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5,-트리아진이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  40. 제38항에 있어서, (f2) 상기 화학식 Ⅵ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 산성의 조건에서 화학식 Ⅷ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염으로부터 Boc 기를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00152

    화학식 Ⅷ-2
  41. 제40항에 있어서, 상기 산성의 조건은 HCl을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  42. 제40항에 있어서, (g2) 화학식 Ⅷ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재하에서 화학식 Ⅶ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00153

    화학식 Ⅶ-2

    Figure pct00154

    화학식 Ⅸ-2
  43. 제42항에 있어서, 상기 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  44. 제42항에 있어서, (h2) 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 산성의 조건에서 화학식 Ⅹ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제거하는 단계(h2)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00155

    화학식 Ⅹ-2
  45. 제44항에 있어서, 상기 산성의 조건은 HCl을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  46. 제44항에 있어서, (i2) 상기 화학식 Ⅹ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 형성하도록 결합시약 및 유기성 염기의 존재 하에서 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 화학식 Ⅶ-2의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염과 반응하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00156

    화학식 Ⅸ-2

    Figure pct00157

    화학식 Ⅶ-2
  47. 제46항에 있어서, 상기 결합시약은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진이고, 유기성 염기는 N-메틸모르폴린인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 제조하는 방법.
  48. 화합물:
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    , 및
    Figure pct00181
    ,
    로부터 선택되는 하나의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염.



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