CZ296345B6

CZ296345B6 - Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu)

Info

Publication number: CZ296345B6
Application number: CZ20050473A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Hrubý@Petr; Rádl@Stanislav; Zátopková@Monika; Placek@Lukás
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2005-07-21
Publication date: 2006-02-15
Also published as: CZ2005473A3; WO2007009405A1

Abstract

Meziproduktem pro výrobu atomoxetinu je racemickýN-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin (VIII). Racemický N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin (VIII) dále reaguje vroztoku organického rozpoustedla s opticky aktivní kyselinou za vzniku smesi diastereoizomeru, které jsou následne oddeleny krystalizací a prevedeny pusobením organické nebo anorganické báze na príslusný (R)- a (S)-enantiomer N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu. (R)-Enantiomer N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu ((R)-VIII) je dále podroben debenzylaci pomocí alkyl- nebo aryl-chloroformiátu za vzniku alkyl/aryl (R)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu ((R)-IX), který je poté hydrolyzován v bazickém prostredí za vzniku báze (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu, která je nakonec prevedena pusobením kyseliny chlorovodíkové na (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin hydrochlorid ((R)-I).

Description

Způsob výroby hydrochloridu (J?)-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu)

Oblast techniky

Vynález se týká nového postupu výroby hydrochloridu (7?)-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3fenylpropylaminu vzorce (R)-l

(W-I), známého pod generickým názvem atomoxetin.

Dosavadní stav techniky

Atomoxetin dříve označovaný jako tomoxetin, je terapeuticky užitečná látka mající vliv na centrální nervový systém. Molekula této substance je chirální, antidepresivum nebo pro léčbu ADHD je účinnější (7?)-(-)-enantiomer (EP 0 052 492 Al). Příprava atomoxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech US 4 018 895, EP 0 052 492 A1, US 6 541 668 Bl.

Jeden z možných postupů přípravy atomoxetinu je uveden ve schématu 1.

Pokud je meziproduktem syntézy dimethylaminoderivát vzorce II, kde R = Me, nezbytným krokem pro přípravu substance je demethylace, která je v literatuře dobře popsána, např. EP

-1 CZ 296345 B6

052 492 Al. V tomto patentu je rovněž popsáno štěpení racemického atomoxetinu pomocí kyseliny (S)-(+)-mandlové. V patentu US 4 777 291 je popsána racemizace (+)-enantiomeru atomoxetinu účinkem silné báze jako např. n-butyllithia. Použití organokovů (např. n-butyllithia) pro racemizaci nežádoucího enantiomeru atomoxetinu není vhodné pro průmyslovou 5 výrobu, protože se s nimi obvykle musí pracovat v inertní atmosféře, a dále tyto silné báze reagují prudce s vodou nebo alkoholy. Molekula atomoxetinu obsahuje relativně kyselý vodík (NH), pro racemizaci (odtržení vodíku na asymetrickém uhlíku) je nutno použít více než 1 ekvivalent báze. Nevýhodou organokovových bází je i jejich poměrně vysoká cena.

ío Při reakcích enantiomemě obohacené látky vzorce II s arylhalogenidy byla popsána částečná racemizace {Tetrahedron Lett. 35, 1339-1342, 1994; Synth. Commun., 25, 1231-1238, 1995). Pokud se použije enantiomemě obohacená látka vzorce II, kde X = OH, pro přípravu látky vzorce IV resp. atomoxetinu, je nutno buď očekávat racemizaci při použití silných bází jako hydrid sodný (kvantitativní převedení látky vzorce II na alkoholát) nebo dlouhé reakční doby a 15 vedlejší reakce při použití slabších bází (uhličitany, hydroxidy). Pokud se pro přípravu látky vzorce IV, resp. atomoxetinu, použije enantiomemě obohacená látka vzorce II, kde X = Cl, TsO, atd. (tj. dobře odstupující skupina ve smyslu nukleofilní substituce), je sice možno použít slabší bázi pro vytvoření o-kresolátu, ale reakce probíhá přímo na asymetrickém uhlíku a proto opět může dojít k racemizaci.

Výše uvedené nevýhody odstraňuje postup přípravy atomoxetinu podle tohoto vynálezu, který je shrnut ve schématu 2.

-2CZ 296345 B6

Schéma 2

(tf)-Atomoxetin

R = Me, Et, Ph, atd.

-3CZ 296345 B6

Podstata vynálezu

Vynález je založen na přípravě racemického /V-benzyl-TV-methyl-3-(2-methylfenoxy}-3-fenylpropylaminu vzorce VIII jako meziproduktu pro výrobu atomoxetinu. Od tohoto meziproduktu výroba atomoxetinu podle vynálezu dále pokračuje štěpením, kdy racemický /V-benzyl-Vmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin vzorce VIII reaguje v roztoku organického rozpouštědla s opticky aktivní kyselinou za vzniku směsi diastereoizomerů, které jsou následně odděleny krystalizaci a převedeny působením organické nebo anorganické báze na příslušný (R)a (5)-enantiomer A^Lbenzyl-A^r-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu.

(J?)-Enantiomer-A-benzyl-/V-meťhyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylammu vzorce (Třj-VIII je dále podroben debenzylaci pomocí alkyl- nebo aryl-chlorformiátu za vzniku alkyl/aryl (Λ)-3(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu vzorce (Λ)-ΙΧ, který je poté hydrolyzován v bazickém prostředí za vzniku báze (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylammu, která je nakonec převedena působením kyseliny chlorovodíkové na (Á)-/V-methyl-3-(2methylfenoxy)-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce (Jř)—I.

Nežádoucí (S)-enantiomer N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (5)-VIII může být vracen do procesu přípravy po jeho racemizaci účinkem anorganické nebo organické báze v prostředí organického rozpouštědla.

Následuje podrobnější popis vynálezu:

Výchozí 3-benzylmethylamino-1 -fenyl- 1-propanon hydrochlorid vzorce V se výhodně připraví reakcí acetofenonu, paraformaldehydu a V-methylbenzylaminu (tzv. Mannichova reakce) ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti kyseliny. Vhodnými rozpouštědly se ukázaly být Ci až C₄alkoholy a voda nebo směs těchto rozpouštědel, vhodnou kyselinou pak kyselina chlorovodíková nebo sírová. Výhodné se dále ukázalo použití mírného přebytku formaldehydu a vV-methylbenzylaminu (10 až 50 %), optimálně 30 %, a výševroucího alkoholu, např. 2-propanolu. Použití takovéhoto alkoholu umožňuje azeotropické oddestilování vody obsažené v reakční směsi. Reakce se provádí nejlépe při teplotě 50 až 100 °C po dobu 3 až 30 hodin. Krystalický produkt lze získat ochlazením reakční směsi. Mannichova reakce acetofenonu s paraformaldehydem a methylbenzylaminem v ethanolu je popsána v Chem. Pharm. Bull. 43, 748-753, 1995 ve výtěžku pouze 50 %. Při našem uspořádání reakce podle příkladu 1 bylo dosaženo výtěžku 90 %.

V-Benzyl-A^Lmethyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce VI je možno připravit z 3-benzylmethylamino-l-fenyl-l-propanon hydrochloridu vzorce V běžnou redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je např. LiAlH₄, NaBH₄ nebo diboran, ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, methanolu, ethanolu, vodě nebo směsi těchto rozpouštědel. Výhodné se ukázalo použití 0,5 až 1 ekvivalentu tetrahydroboritanu sodného rozpuštěného ve směsi voda/methanol. Reakční doba při teplotě 0 až 50 °C je zhruba 2 až 24 hodin.

V-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII lze připravit reakcí látky vzorce VI s 2-fluortoluenem. Reaktivita 2-fluortoluenu je pro tuto nukleofilní aromatickou substituci však poměrně nízká, pro dosažení alespoň uspokojivého výtěžku (nad 50 %) je třeba dlouhých reakčních dob, vysokých teplot a/nebo použití silných bází pro kvantitativní tvorbu aniontu látky vzorce VI. Výhodnější se ukázala konverze látky vzorce VI na derivát /V-benzylA-methyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce VII, kde X představuje vhodnou odstupující skupinu, např. halogen nebo alkansulfoxy skupinu R_aSO₃, kde R_a představuje Cl až C5 alifatický nasycený uhlovodíkový zbytek, nebo C6 až C12 aromatický nebo alkylaromatický uhlovodíkový zbytek. Látka vzorce VII pak reakcí s o-kresolem ve vhodném rozpouštědle, např. aceton, acetonitril, dimethylsulfoxid, a s použitím báze, např. terc.butanolát draselný, uhličitan draselný, methanolát sodný, poskytne A-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII ve vysokém celkovém výtěžku (zhruba 90 %). Reakční doba při teplotě 20 až

-4CZ 296345 B6 °C je zhruba 2 až 24 hodin. A-Benzyl-A^Lmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII byl identifikován metodou ‘H NMR.

Racemický N-Benzyl-N-methyI-3-(2-methyIfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII se podrobí reakci s opticky aktivní kyselinou zvolenou z řady kyselina vinná, dibenzoylvinná, ditoluylvinná, nebo jejich sodné, draselné a lithné soli, kyselina mandlová a kyselina kafrsulfonová, s výhodou kyselinou mandlovou, za vzniku směsi diastereomemích solí. Ukázalo se, že krystalizací z organického rozpouštědla ze skupiny alkoholů (např. 2-propanol), etherů (např. diethylether, terc-butylmethylether), esterů (např. ethylacetát) nebo jejich směsi lze získat sůl o vysoké enantiomemí čistotě. Krystalizační z terc-butylmethyletheru podle příkladu 6 byl získán (7?)-A-Benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(ó)-mandelát s enantiomemí čistotou 99,5 % ee. Jednotlivé soli byly identifikovány metodou ’H NMR.

Výhodou A-Benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanarninu vzorce VIII, který dosud nebyl v literatuře popsán, vůči A,/V-dimethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu je jeho schopnost krystalovat s chirálními, enantiomerně obohacenými kyselinami tak, aby byla získána sůl obsahující pouze jeden enantiomer /V-benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3fenylpropanaminu. Při pokusech o krystalizací /V,A-dimethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu s chirálními, enantiomerně obohacenými kyselinami byla získána pouze krystalická sůl obsahující oba enantiomeiy A(jV-dimethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu v poměru 1:1.

Dalším aspektem vynálezu je reakce (7?)-A^r-benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (Rj-VHI s alkylchloroformiátem vzorce C1COOR, kde R je voleno ze skupiny Cl až C5 alkylů nebo C6 až C12 arylů nebo alkylarylů, zejména pak fenyl-, ethyl- a methylchloroformiátem, ve vhodném rozpouštědle, jako je např. toluen za vzniku alkyl/aryl (R)3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu vzorce (R)-IX. Alkylchloroformiáty jsou podle literatury známy jako činidla vhodná pro A-demethylaci A/ÝV-dimethylalkylaminů, např. EP 0052492 Al. Alkylchloroformiáty se podle tohoto vynálezu překvapivě ukázaly vhodné i pro selektivní odstranění benzylové skupiny při reakci s /V-benzyl-JV-methyl-3-(2-methylfenoxy)3-fenylpropylaminem. A-benzyl-A-meťhyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylainin vzorce Vín lze přeměnit na 2V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin i jinými debenzylačními postupy, např. katalytickou hydrogenolýzou, avšak s nižšími výtěžky, protože dochází k vedlejším reakcím.

Alkyl/aryl (R)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamát vzorce (/ř)-IX je poté nejprve hydrolyzován v prostředí rozpouštědla, s výhodou DMSO, účinkem hydroxidu alkalického kovu (K, Na, Li) za vzniku báze (J?)-/V’-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu a poté převeden působením kyseliny chlorovodíkové na (J?)-JV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3fenylpropanamin hydrochlorid vzorce (R)-I. Výše uvedeným postupem a následnou krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je např. ethylmethylketon, toluen a ethylacetát, lze získat produkt o vysoké čistotě. Postupem podle příkladu 10, kde byl použit ethylmethylketon, byl získán produkt s chemickou čistotou 99,7 % a optickou čistotou 99,8 %. Pomocí metody diferenční snímací kalorimetrie DSC byl stanoven pík fázové přeměny při teplotě 167,1 °C (onset při teplotě 164,8 °C) při rychlosti ohřevu 10 °C/min. Záznam z DSC analýzy je uveden na obr. 2.

XRPD difraktogram krystalické formy atomoxetinu připravené podle příkladu 10 je uveden na obr. 1. Nejintenzivnější reflexe v RTG difraktogramu (XRPD) jsou: 7,92; 11,53; 12,29; 14,41; 15,01; 17,21; 19,84; 19,98; 21,32; 21,55; 22,54; 23,03; 23,65; 24,60; 24,73; 27,53; 28,51; 28,75; 31,24 (± 0,2) °20, při využití CuKa (λ= 1,5402 Á) záření.

Dalším aspektem vynálezu je racemizace nežádoucího (5)-jV-benzyl-A/-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (5)-VIII, díky které je možné dosáhnout výrazně vyšší výtěžnosti procesu. Báze (5)-/V-benzyl-/V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylarninu se získá po oddělení soli (R)-enantiomeru 7V-benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu s kyselinou mandlovou a odpaření matečných louhů, a to účinkem vodného roztoku

-5 CZ 296345 B6 anorganické nebo organické báze, extrakcí do organického rozpouštědla a odpařením těkavých podílů. Poté následuje racemizace účinkem anorganické nebo organické báze, jako jsou např. hydroxidy alkalických kovů (K, Na, Li) nebo alkoholáty (např. terc-butanolát draselný), v prostředí rozpouštědla. Výhodou těchto bází, ve srovnání s bázemi uvedenými v US 4 777 291 pro racemizaci atomoxetinu, je nízká cena a bezpečnost při manipulaci. Námi uváděné báze (hydroxidy alkalických kovů) nereagují explosivně s vodou, nejsou citlivé na přítomnost vody v organickém rozpouštědle, nevyžadují tedy ani speciální zacházení. Výhodnými rozpouštědly pro racemizaci jsou především polární výševroucí rozpouštědla, jako např. dimethylsulfoxid. Racemizace probíhá i v méně polárních či níževroucích rozpouštědlech s přídavkem katalyzátoru fázového přenosu ze skupin crown etherů, polyethylenglykolů a kvartémích amoniových nebo fosfoniových solí, zejména pak tetrabutylamoniumbromidu nebo 18-crown-6.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje XRPD difraktogram kiystalické formy atomoxetinu připravené podle příkladu 10.

Obr. 2 představuje záznam z DSC analýzy.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhodně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklad 1

3-Benzylmethylamino-l-fenyl-l-propanon hydrochlorid (V)

K roztoku benzylmethylaminu (129,1 ml) v 2-propanolu (600 ml) se přikape vodná konc. HC1. Poté se přidá paraformaldehyd (39,64 g) a acetofenon (116,7 ml). Směs se refluxuje 6 hodin. Po pozvolném ochlazení na 0 °C se směs míchá 1 hodinu. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí 2-propanolem. Výtěžek 261 g (90 %) látky V.

Příklad 2

V-Benzyl-/V-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VI)

K míchané směsi 3-benzylmethylamino-l-fenyl- 1-propanon hydrochloridu (V) (290 g) (připraveného podle příkladu 1) v methanolu (1200 ml) se během 10 min při 0 až 5 °C přikape 4M NaOH (110 ml). Poté se po částech přidá NaBI-L ve směsi voda/methanol. Směs se míchá 4 hodiny při 0 až 10 °C, pak se míchá další 4 hodiny za pozvolného ohřátí na laboratorní teplotu a dále 8 hodin při laboratorní teplotě. Methanol se odpaří za sníženého tlaku, směs se rozmíchá s toluenem (400 ml) a vodou (100 ml). Organická fáze se oddělí, protřepe 100 ml vody a odpaří. Odparek se rozpustí v 2-propanolu (400 ml) a za míchání se přikape vodná konc. HC1 (82 ml). Poté se roztok odpaří. Výtěžek 268 g (92 %) látky VI.

Příklad 3

V-Benzyl-V-methyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VII)

V-Benzyl-V-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VI) (292 g) připravený podle příkladu 2 se částečně rozpustí v CHC1₃ (600 ml). Ke směsi se přikape SOC1₂ (117 ml) tak rychle, aby směs refluxovala. Roztok se poté refluxuje 3 hodiny. Poté se směs ochladí ledem a odsaje se první podíl krystalů. Matečné louhy se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá s acetonem. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek celkem 292 g (94 %) látky vzorce VII.

-6CL 296345 B6

Příklad 4 jV-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII) jV-Benzyl-A^r-niethyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VII) (310 g) připravený podle příkladu 3 se rozmíchá v DMSO (800 ml) a k vzniklé směsi se přidá o-kresol (103 ml) a K₂CO₃(414 g). Směs se intenzivně míchá 24 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce se k míchané směsi přidá toluen (400 ml) a pak voda (1600 ml). Organická vrstva se oddělí, vodná se protřepe toluenem (100 ml). Spojené organické podíly se protřepou vodou (2x 100 ml) a odpaří. Výtěžek 307 g (89 %) látky VIII. ’H NMR (250 MHz, DMSO): 2,06 (2H, m), 2,13 ίο (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,46 (2H, m), 3,45 (2H, m), 5,38 (1H, m), 6,60 - 7,45 (14H, m).

Příklad 5

2V-Benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin oxalát

7V-Benzyl-2V-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin (VI) (20 g) připravený podle příkladu 2 se rozmíchá v DMSO (800 ml) a k vzniklé směsi se přidá 2-fluortoluen (12,2 ml) a KOH (19 g). Směs se intenzivně míchá 48 hodin při 100 °C. Po ochlazení na 25 °C se k míchané směsi přidá toluen (100 ml) a pak voda (200 ml). Organická vrstva se oddělí, vodná se protřepe toluenem (50 ml). Spojené organické podíly se protřepou vodou (2x 50 ml) a odpaří. Surový produkt se 20 rozpustí v acetonu (20 ml) a k roztoku se přikape kyselina šťavelová (14 g) v acetonu (100 ml). Vyloučená sůl se odsaje a promyje acetonem. Surový produkt se překiystaluje z methanolu. Výtěžek 22 g (56 %) látky A^L-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamm oxalát.

Ή NMR (250 MHz, DMSO): 2,20 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,22 (2H, m), 4,31 (2H, s), 25 5,51 (1H, m), 6,65 - 7,55 (14H, m), 10,06 (2H, br s).

Příklad 6 (7?)-V-Benzyl-zV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(5)-mandelát

V-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamm (VIII) (345 g) připravený podle příkladu 4 se rozpustí za refluxu v toluenu (100 ml) a přilije se roztok kyseliny (ó)-(+)-mandlové (76 g) v toluenu (400 ml). Roztok se poté odpaří. Odparek se za varu rozpustí v tBuOMe (1200 ml), naočkuje a míchá 20 hodin při 45 °C. Vyloučené krystaly se odsají a obdobným způsobem překrystalují z tBuOMe. Výtěžek 131 g látky (7?ý-7V-Benzyl-N-methyl-3-(2-methyl35 fenoxy)-3-fenylpropanamin-(Ó)-mandelát (31%). Optická čistota 99,5 % ee (CE).

Ή NMR (250 MHz, DMSO): 2,08 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,55 (2H, br s), 4,96 (1H, s), 5,38 (1H, m), 6,65 - 7,45 (19H, m).

Příklad 7 (7?)-7V-Benzyl-A^ř-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(_lS)-mandelát

V-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII) (345 g) se rozpustí za refluxu v 2-propanolu (100 ml) a přilije se roztok kyseliny (>5)-(+)-mandlové (76 g) 45 v 2-propanolu (300 ml). Roztok se během 16 hodin schladí na 20 °C. Výtěžek 101 g (R)-NBenzyl -yV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3 -fenylpropanamin-(5)-mandelátu (24 %). Optická čistota 94 % ee (CE).

Příklad 8

TV-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII)

K. roztoku (5)-V-benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu ((5)-VTH) (1,38 g) v DMSO (6 ml) se přidá mletý K.OH (0,045 g) a směs se za míchání zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (10 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu (10 ml). Odpařením po vysušení se získá 1,16 g (84 %) (ASL/V-benzyl-Vmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu (VIII). Optická čistota 0 % ee (CE).

Příklad 9 jV-Benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII)

K roztoku (5)-A-benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu ((5)-VHI) (4,14 g) v DMSO (15 ml) se přidá t-BuOK (0,3 g) a směs se za míchání zahřívá 1,5 hodiny na 90 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (30 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu (30 ml). Odpařením roztoku se získá 3,25 g (78 %) (RS)-2V-benzyl-Vmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu (VIII). Optická čistota 0 % ee (CE).

Příklad 10 fR)-A-Methyl-3-(2-niethylfenoxy)-3-fenylpropanamm hydrochlorid ((J?)—I) (7?)-/V-Benzyl-/V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(_iS)-mandelát (20 g) připravený podle příkladu 6 se rozmíchá v 2M NaOH (40 ml) a toluenu (110 ml) a směs se míchá 30 minut za laboratorní teploty. Fáze se poté oddělí, vodná se extrahuje 25 ml toluenu. Spojené organické podíly se promyjí vodou (100 ml) a vysuší Na₂SO₄. Sušidlo se odfiltruje. K roztoku se při 80 °C během 10 min přikape fenylchloroformiát (6 ml). Roztok se poté míchá 30 min při 80 °C. Po ochlazení na 50 °C se přikape methanol (6 ml). Po ochlazení na laboratorní teplotu se roztok alkyl/aryl (7?)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu ((Jř)-IX) odpaří.

Surový alkyl/aryl (J?)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamát ((2ř)-IX) se rozpustí v DMSO (85 ml) a při 50 °C se během 10 minut přikape 5M KOH (50 ml). Poté se roztok zahřívá 30 minut na 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se přidá toluen (100 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná se protřepe toluenem (50 ml). Spojené organické podíly se protřepou vodou a odpaří. Surová báze produktu se rozpustí v 5 ml terc.butylmethyletheru, přidají se očka atomoxetinu a při 0 °C se přikape vodná konc. HC1 (3 ml). Vyloučené krystaly se odsají a poté rekrystalují z ethylmethylketonu. Výtěžek 7,4 g (63 %) (R)-(-)-atomoxetinu hydrochloridu, optická čistota 99,8 % ee (CE), racemická čistota 99,7 % (HPLC). XRPD difraktogram krystalické formy atomoxetinu hydrochloridu je uveden na obr. 1, záznam z DSC analýzy na obr. 2.

Přehled použitých analytických metod

RTG prášková difrakce (XRPD)

Difraktogram byl získán pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek:

Záření: CuKa (λ=1,5402 Á)

Monochromátor: grafitový

Excitační napětí: 45 kV

Anodový proud: 40 mA

Měřený rozsah: 4 - 40° 20

Velikost kroku: 0,008° 2Θ

Plochý vzorek o ploše/tloušťce 10/0,5 mm

-8CZ 296345 B6

XRPD difraktogram krystalické formy atomoxetinu hydrochloridu připravené podle příkladu 10 je uveden v příloze na obr. 1, hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Hodnoty úhlů difrakce 2Θ, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit charakteristických píků krystalické formy atomoxetinu hydrochloridu.

20 \|°]	d[A]	Irel
7,923	11,1499	11,05
11,527	7,6708	100,00
12,289	7,1965	20,17
14,407	6,1429	17,46
15,008	5,8983	16,91
17,208	5,1489	49,72
19,841	4,4712	15,47
19,979	4,4407	18,84
21,322	4,1638	67,82
21,550	4,1202	18,58
22,542	3,9412	31,22
23,029	3,8590	14,15
23,649	3,7591	46,14
24,604	3,6153	12,33
24,726	3,5978	21,29
27,530	3,2374	21,70
28,507	3,1286	17,37
28,748	3,1030	8,56
31,239	2,8610	7,06

Diferenční snímací kalorimetrie (DSC)

Záznam z DSC analýzy krystalické produktu vzorce (Zř)-I připraveného podle příkladu 10 je uveden v příloze, obr. 2. Analýza byla provedena při rychlosti ohřevu 10 °C/min (v rozmezí 50 až 300 °C).

Kapilární elektroforeza (CE)

Optická čistota (/?)-(-)-atomoxetinu a racemátu a jednotlivých (7ř) a (5) enantiomerů N-benzylN-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu byla stanovena kapilární elektroforezou.

Nukleární magnetická rezonance (NMR) ^]H NMR analýza v kapalné fázi byla provedena na zařízení Bruker 250 DPX. Jako rozpouštědlo byl použit DMSO-d6. Chemické posuny naměřených signálů vodíků pro sloučeninu vzorce VIII, pro 7V-benzyl~zV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin oxalát a (7?)-.íV-benzyl-A^rmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(1S)-mandelát jsou uvedeny v příslušných příkladech v části Příklady provedení vynálezu.

Claims

1. Způsob výroby (7?)-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu hydrochloridu vzorce («Η vyznačující se tím, že

a) N-benzyl-N-rnethyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce VII (VH), kde X představuje odstupující skupinu halogen nebo R_aSO₃, kde R_a představuje Cl až C5 alifatický nasycený uhlovodíkový zbytek nebo C6 až C12 aromatický nebo alkylaromatický uhlovodíkový zbytek, se nechá reagovat s o-kresolem, nebo

V--benzyl-7V-methyl--3-hydroxy-3-fenylpropanamin vzorce VI (Ví) se nechá reagovat s 2-fluortoluenem za vzniku 7V-benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce VIII

-10CZ 296345 B6 (Vlil) ,

b) 7V-benzyl-7v^r-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin vzorce Vlil se nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou zvolenou z řady kyselina vinná, dibenzoylvinná, ditoluylvinná 5 nebo jejich sodné, draselné a lithné soli, kyselina mandlová a kyselina kafrsulfonová,

c) směs diastereoizomerů se rozdělí krystalizaci z roztoku organického rozpouštědla a jednotlivé diastereoizomery se převedou na příslušný (R)_ a (S)-enantiomer A-benzyl-TV-methyl3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu působením organické nebo anorganické báze,

d) (7?)-A^r-benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin vzorce (Tř)-VHI (W-VIII) se debenzyluje reakcí s alkyl nebo aryl chloroformiátem vzorce C1COOR, kde R je voleno ze skupiny Cl až C5 alkylů nebo C6 až C12 arylů nebo alkylarylů,

e) vzniklý alkyl/aryl (7?)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamát vzorce (/ř)-IX ((Λ)-ΙΧ)

Q

-11 CZ 296345 B6 se nechá reagovat s hydroxidem alkalického kovu za vzniku báze atomoxetinu, která se následně převede na (7?)-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin hydrochlorid vzorce (Jř)-I účinkem kyseliny chlorovodíkové,

f) vzniklý hydrochlorid (7?)-?/-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (R)-I se krystalizuje z organického rozpouštědla.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) použije sloučenina vzorce VI připravená redukcí aminoketonu vzorce V

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) použije sloučenina vzorce VII připravená redukcí aminoketonu vzorce V a následným převedením -OH skupiny halogenačním nebo sulfonačním činidlem na X = halogen nebo RaSO₃, kde R_a má výše uvedený význam.

4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce V, připravená reakcí acetofenonu s molárním přebytkem formaldehydu a N-methylbenzylaminu v prostředí rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel vybraných ze skupiny voda a C1 až C4 alkoholy a za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že formaldehyd a N-methylbenzylamin jsou v reakční směsi obsaženy v 30% přebytku vzhledem k acetofenonu, je použito rozpouštědlo 2-propanol a kyselina HC1 a reakce probíhá za refluxu po dobu několika hodin, optimálně alespoň 4 hodiny.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako opticky aktivní kyselina ve stupni (b) použije kyselina mandlová a dělení směsi diastereoizomerů ve stupni (c) se provádí

-12CZ 296345 B6 krystalizací soli (Á)-V-Benzyl-jV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(>S)-mandelátu z roztoku organického rozpouštědla voleného ze skupiny alkoholů, etherů a esterů.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije terc-butylmethylether.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (Sj-A-benzyl-jV-methyl-S(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)-VIII následně převede na racemickou směs účinkem organické nebo anorganické báze.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se (SýW-benzyl-V-methyl-3(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)—VIII převede na racemickou směs účinkem organické báze ze skupiny Cl až C4 alkoholátů alkalických kovů.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako báze použije tercbutanolát draselný.

11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se (S)-N-benzyl“.V-methyl-3(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)-Vlil převede na racemickou směs účinkem anorganické báze ze skupiny hydroxidů alkalických kovů.

12. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že se (ój-vV-benzyl-Wmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)—VIII převede na racemickou směs účinkem báze v prostředí organického rozpouštědla a případně za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu voleného z crown etherů, polyethylenglykolů a kvartémích amoniových nebo fosfoniových solí.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid.

14. 7V-benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin včetně jeho (/?)- a (5)enantiomeru.

15. Soli (J?)-A^r-benzyl-A''-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (Jř)-Vni s opticky aktivní kyselinou z řady kyselina vinná, dibenzoylvinná, ditoluylvinná nebo jejich sodné, draselné a lithné soli, kyselina mandlová a kyselina kafrsulfonová.

16. (/?)-7/-Benzyl-7V-methyl-3-'(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin-(S)-mandelát.

17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro debenzy láci ve stupni (d) použije fenylchloroformiát.

18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro krystalizací hydrochloridu (R)-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (Jř)-I ve stupni (f) použije ethylmethylketon.