ES2198094T3 - Proceso para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido. - Google Patents

Proceso para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido.

Info

Publication number
ES2198094T3
ES2198094T3 ES99101692T ES99101692T ES2198094T3 ES 2198094 T3 ES2198094 T3 ES 2198094T3 ES 99101692 T ES99101692 T ES 99101692T ES 99101692 T ES99101692 T ES 99101692T ES 2198094 T3 ES2198094 T3 ES 2198094T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
alkoxy
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99101692T
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy L Stuk
Francis A. J. Kerdesky
Linda M Lijewski-Linch
Daniel W Norbeck
David Scarpetti
Jien-Heh J Tien
Michael S Allen
Denton C Langridge
Laura Melcher
Daniel S Reno
Hing Leung Sham
Chen Zhao
Anthony R. Haight
M. Robert Leanna
Howard E. Morton
Timothy A. Robbins
Thomas J. Sowin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
Publication of ES2198094T3 publication Critical patent/ES2198094T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

SE EXPONEN PROCESOS QUE SON UTILES PARA LA PREPARACION DE UN COMPUESTO SUSTANCIALMENTE PURO DE FORMULA (3), EN LA QUE R SUB,6 Y R 7 SON CADA UNO HIDROGENO O R 6 Y R 7 SE SELECCIONAN, INDEPENDIENTEMENTE, DE (I), EN LA QUE R A Y R B SE ELIGEN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR Y FENILO, Y R C , R D Y R E SE ELIGEN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, TRIFLUORMETILO, ALCOXI, HALO Y FENILO; Y (II) EN LA QUE EL ANILLO DE NAFTILO PUEDE SER NO SUSTITUIDO O SUSTITUIDO POR UNO, DOS O TRES SUSTITUYENTES, SELECCIONADOS INDEPENDIENTEMENTE ENTRE ALQUILO INFERIOR, TRIFLUORMETILO, ALCOXI Y HALO; O R 6 ES TAL COMO SE DEFINE ANTERIORMENTE Y R 7 ES R 7A OC(O)-, EN DONDE R 7A ES ALQUILO INFERIOR O BENCILO; O R 6 Y R SUB,7 , TOMADOS CONJUNTAMENTE CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE VAN FIJADOS, SON (A) O (B), EN DONDE R F , R G , R SUB,H Y R I SE SELECCIONAN INDEPENDIENTE ENTRE EL HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI, HALOGENO Y TRIFLUORMETILO, Y R 8 ES HIDROGENO O - C(O)R'''', ENDONDE R'''' ES ALQUILO INFERIOR, ALCOXI, BENZILOXI O FENILO, EN DONDE EL ANILLO DE FENILO PUEDE SER NO SUSTITUIDO O SUSTITUIDO CON UNO, DOS O TRES SUSTITUYENTES, SELECCIONADOS INDEPENDIENTEMENTE ENTRE EL ALQUILO INFERIOR, TRIFLUORMETILO, ALCOXI Y HALO; O UNA SAL ACIDA DE ADICION DEL MISMO.

Description

Proceso para la preparación de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido.
Campo técnico
La presente invención se refiere a intermedios y a procesos que son útiles para la preparación de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido.
Antecedentes de la invención
Los compuestos que son inhibidores de la proteasa de VIH son útiles para inhibir la proteasa de VIH in vitro e in vivo y son útiles para inhibir una infección de VIH. Ciertos inhibidores de la proteasa VIH comprenden un resto que es un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido. Son inhibidores de la proteasa VIH de particular interés los compuestos de la fórmula 1:
1
en la que A es R_{2}NHCH(R_{1})C(O)- y B es R_{2a} o en la que A es R_{2a} y B es R_{2} NHCH(R_{1})C(O)- donde R_{1} es alquilo inferior y R_{2} y R_{2a} se seleccionan independientemente de -C(O)-R_{3}-R_{4} donde en cada caso R_{3} se selecciona independientemente entre O, S y -N(R_{5})- donde R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior y en cada caso R_{4} se selecciona independientemente entre heterociclilo o (heterociclilo)alquilo; o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula 1 se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº EP0486948, publicada el 27 de mayo, 1992.
Un inhibidor de la proteasa VIH preferido de fórmula 1 es un compuesto de la fórmula 2a:
2
o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro inhibidor de la proteasa VIH preferido de fórmula 1 es un compuesto de la fórmula 2b:
3
El compuesto de la fórmula 2b se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436, publicada el 7 de julio, 1994, que se incorpora en este documento como referencia.
Un intermedio que es especialmente útil para preparar compuestos de las fórmulas 1 y 2 es un compuesto sustancialmente puro de la fórmula 3:
4
en la que R_{6}, R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y un grupo N-protector; o una sal de adición de ácidos de los mismos. Los grupos N-protectores R_{6} y R_{7} preferidos se seleccionan independientemente de
5
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
6
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo.
Como alternativa, R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
7
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo.
Además, R_{7} puede ser R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es alquilo inferior (preferiblemente, t-butilo) o bencilo.
Los grupos N-protectores R_{6} y R_{7} más preferidos son aquellos en los que R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre bencilo y bencilo sustituido donde el anillo fenilo del grupo bencilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo. Los grupos N-protectores R_{6} y R_{7} aún más preferidos son aquellos en los que cada uno de R_{6} y R_{7} es bencilo.
Los grupos N-protectores R_{8} preferidos son -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo. Un grupo N-protector R_{8} más preferido es t-butiloxicarbonilo.
Los intermedios preferidos de la fórmula 3 son los compuestos en los que (i) cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} es hidrógeno o (ii) cada uno de R_{6} y R_{7} es bencilo o bencilo sustituido donde el anillo fenilo del grupo bencilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo, o R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
8
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo y R_{8} es hidrógeno o t-butiloxicarbonilo o (iii) R_{6} y R_{7} son hidrógeno y R_{8} es t-butiloxicarbonilo.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a intermedios y procesos para la preparación de un compuesto sustancialmente puro de la fórmula 3. Un intermedio clave en los procesos de la presente invención es un compuesto sustancialmente puro de la fórmula 4:
9
en la que R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de
10
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
11
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o
R_{6} es como se ha definido anteriormente y R_{7} es R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es alquilo inferior o bencilo; o
R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
12
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o una sal de adición de ácidos de los mismos;
Un intermedio preferido es el compuesto de fórmula 4 en al que R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre bencilo y bencilo sustituido donde el anillo fenilo del grupo bencilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo y R_{8} es hidrógeno o 
\hbox{-C(O)R''}
donde R'' es alquilo inferior, alcoxi o fenilo donde el anillo fenilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo.
Un intermedio más preferido es el compuesto de la fórmula 4 en la que R_{6} y R_{7} son bencilo y R_{8} es hidrógeno o 
\hbox{t-butiloxicarbonilo}
.
Otro intermedio clave en los procesos de la presente invención es un compuesto sustancialmente puro de la fórmula 6:
13
en la que R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de
14
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
15
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o
R_{6} es como se ha definido anteriormente y R_{7} es R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es alquilo inferior o bencilo o
R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
16
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo; o una sal de adición de ácidos de los mismos.
Un intermedio preferido es el compuesto de la fórmula 6 en la que R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre bencilo y bencilo sustituido donde el anillo fenilo del grupo bencilo está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo.
Un intermedio más preferido es el compuesto de la fórmula 6 en la que R_{6} y R_{7} son bencilo.
En el Esquema 1 se muestra un proceso para la preparación de 4 y 6. La N-protección de la L-fenilalanina (por ejemplo, R_{6} y R_{7} son ambos bencilo) y la esterificación (por ejemplo, R es alquilo inferior o bencilo) proporciona el compuesto 5. La reacción de 5 con el \alpha-carbanión de acetonitrilo en un disolvente inerte proporciona el nitrilo 6. Los disolventes adecuados incluyen disolventes etéreos (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), terc-butil éter metílico (MTBE), éter dietílico y similares) o una mezcla de un disolvente etéreo y un disolvente de hidrocarburo (por ejemplo, pentano, hexano, heptano y similares). Un disolvente preferido es una mezcla de THF/heptano. El \alpha-carbanión de acetonitrilo puede prepararse haciendo reaccionar acetonitrilo con bases tales como amida sódica, t-butóxido potásico, hexametildisilazano sódico, hidruro sódico, diisopropilamina de litio, dietilamina de litio, n-BuLi y similares. Como alternativa, la reacción de 5 con el enolato de cianomalonato de terc-butilo, seguido de la descarboalquiloxilación, proporciona el nitrilo 6. La reacción del nitrilo 6 con reactivo bencílico de Grignard (por ejemplo, cloruro de bencilmagnesio) proporciona la enamina 4.
En el Esquema II se muestra un proceso para la preparación de 3 a partir de 4. En el proceso del Esquema II, si R_{7} es R_{7a}OC(O)-, entonces R_{7a} es bencilo. La reacción de 4 con un agente reductor de borohidruro (por ejemplo, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN, LiBH_{4}, KBH_{4}, K(OiPr)_{3}BH, Na(OMe)_{3}BH y similares) en presencia de un ácido carboxílico (R_{25}-COOH donde R_{25} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o halofenilo) en un disolvente inerte en una relación molar de enamina:agente reductor:ácido carboxílico de 1:de aproximadamente 1 a aproximadamente 20:de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 proporciona 7 (es decir, 3a donde R_{8} es hidrógeno). Un agente reductor preferido es NaCNBH_{3} y un ácido carboxílico preferido es ácido trifluoroacético. Una relación preferida de enamina:agente reductor:ácido carboxílico es 1:aproximadamente 4:aproximadamente 4. En este proceso, el agente reductor se añade a una solución de enamina, seguido de la adición del ácido carboxílico.
Un proceso alternativo para la preparación de 3 a partir de 4 implica una secuencia de reacción de 2 etapas en 1 bote. En la primera etapa de este proceso alternativo, la enamina se hace reaccionar con un agente reductor que contiene boro donde el agente reductor primero se ha hecho reaccionar con un ácido seleccionado entre (i) r_{26}-COOH donde R_{26} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o halofenilo, (ii) R_{27}-SO_{3}H donde R_{27} es OH, F, alquilo inferior, haloalquilo, fenilo, fenilo alquilo inferior-sustituido, halofenilo o naftilo y (iii) R_{28}-PO_{3}H_{2} donde R_{28} es OH, alquilo inferior o fenilo o una combinación de dichos ácidos.
Los Ejemplos de agentes reductores que contienen boro incluyen agentes reductores borohidruro (por ejemplo, NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, LiBH_{4}, KBH_{4} y similares), agentes reductores que contienen boro tales como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, (R)-B-isopinocamfenil-9-borabiciclo[3,3,1]nonano o (S)-B-isopinocamfenil-9-borabiciclo[3,3,1]nonano y similares, y complejos BH_{3} tales como complejos de borano amina (por ejemplo, complejo borano-amoniaco, complejo borano-t-butilamina, complejo borano-N,N-ietilanilina, complejo borano-N,N-diisopropil-etilamina, complejo borano-dimetilamina, 4-(borano-dimetilamino)piridina, complejo de borano-4-etilmorfolina, complejo de borano-2,6-lutidina, complejo de borano-4-metilmorfolina, complejo de borano-morfolina, complejo de borano-4-fenilmorfolina, complejo de borano-piperazina, complejo de borano-piperidina, complejo de borano-poli(2-vinilpiridina), complejo de borano-piridina, complejo de borano-pirrol, complejo de borano-trimetilamina, complejo de borano-trietilamina y similares), complejos de borano éter (por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares) un complejo borano sulfuro (por ejemplo, complejo de borano-sulfuro de metilo, borano-1,4-oxatieno y similares) y complejos borano fosfina (por ejemplo, complejo de borano-tributilfosfina, complejo de borano-trifenilfosfina y similares) y similares.
Un agente reductor que contiene boro preferido es un agente reductor de borohidruro. Un agente reductor de borohidruro preferido es NaBH_{4}.
Los ejemplos de ácidos R_{26}-COOH incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido difluoroacético, ácido benzoico y ácido pentafluorobenzoico. Los ejemplos de ácidos R_{27}-SO_{3}H incluyen ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fluorosulfónico, ácido fenilsulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Los ejemplos de ácidos R_{28}-PO_{3}H_{2} incluyen ácido fosfórico, ácido metilfosfónico, ácido etilfosfónico y ácido fenilfosfónico.
Un ácido preferido es R_{27}-SO_{3}H. Un ácido más preferido es ácido metanosulfónico.
En la primera etapa del proceso alternativo, el ácido se añade al agente reductor que contiene boro en un disolvente inerte. Después, la enamina se añade al complejo de agente reductor que contiene boro/ácido. En la primera etapa del proceso alternativo, la relación molar de enamina:agente reductor:ácido es 1:de aproximadamente 1 a aproximadamente 10:de aproximadamente 2 a aproximadamente 20.
En la primera etapa del proceso alternativo, una relación molar preferida de enamina:agente reductor:ácido es 1: de aproximadamente 2 a aproximadamente 4: de aproximadamente 4 a aproximadamente 10. Una relación molar más preferida de enamina:agente reductor:ácido es 1:aproximadamente 2,5:aproximadamente 6.
Los disolventes inertes adecuados para este proceso incluyen alquil- y aril-éteres y poliéteres tales como tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), terc-butil metil éter (MTBE), éter dietílico y similares.
En la primera etapa del proceso alternativo, antes de que se añada la enamina al complejo de agente reductor que contiene boro/ácido, un disolvente prótico (por ejemplo, isopropanol, etanol, metanol, agua y similares) puede añadirse opcionalmente al complejo de agente reductor que contiene boro/ácido. Como alternativa, el disolvente prótico puede mezclarse con la enamina antes de que la enamina se añada al complejo de agente reductor que contiene boro/ácido. El disolvente prótico se añade en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 equivalentes molares (basado en la enamina). Un disolvente prótico preferido es isopropanol en la cantidad de aproximadamente 7 equivalentes molares.
La segunda etapa del proceso alternativo implica la adición a la mezcla de reacción resultante de la primera etapa (es decir, el sustrato de reducción) de un complejo de un reactivo de borohidruro (por ejemplo, NaBH_{4}, LiBH_{4}, KBH_{4}, NaCNBH_{3} y similares; preferiblemente, NaBH_{4}) y un ácido carboxílico (R_{29}-COOH donde R_{29} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o halofenilo) para proporcionar 7 (es decir, 3 donde R_{8} es hidrógeno). El complejo de reactivo de borohidruro/ácido carboxílico se prepara mediante la adición del ácido al reactivo de borohidruro en un disolvente inerte.
En la segunda etapa del proceso alternativo, el ácido carboxílico preferido es ácido trifluoroacético. En la segunda etapa del proceso alternativo, la relación molar de sustrato de reducción:reactivo de borohidruro:ácido carboxílico es 1:de aproximadamente 1 a aproximadamente 8:de aproximadamente 1 a aproximadamente 24. Una relación molar preferida de sustrato de reducción:reactivo de borohidruro:ácido carboxílico es 1:aproximadamente 4:de aproximadamente 4 a aproximadamente 12. Una relación molar más preferida de sustrato de reducción:reactivo de borohidruro:ácido carboxílico es 1:aproximadamente 4:aproximadamente 5.
\newpage
La segunda etapa del proceso alternativo también puede realizarse mediante la adición a la mezcla de reacción resultante de la primera etapa (es decir, el sustrato de reducción) de un agente complejante de boro tal como mono-, di- o tri-etanolamina, diaminoetano, diaminopropano, etilenglicol, propilenglicol y similares, seguido de la adición de un agente reductor de cetona (por ejemplo, LiAlH_{4}, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN, LiBH_{4}, KBH_{4}, K(OiPr)_{3}BH, Na(OMe)_{3}BH y similares; preferiblemente NaBH_{4}) en forma de un sólido o en forma de una solución del agente reductor de cetona en un disolvente inerte para proporcionar (7) (es decir, (3) donde R_{8} es hidrógeno). Los disolventes inertes adecuados incluyen dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, triglime y similares.
En esta versión de la segunda etapa del proceso alternativo, el agente complejante de boro preferido es trietanolamina y el agente reductor de cetona preferido es NaBH_{4}. La relación molar de sustrato de reducción:agente complejante de boro:agente de reducción de cetona es 1:de aproximadamente 3 a aproximadamente 4:de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. Una relación molar preferida de sustrato de reducción:agente complejante de boro:agente de reducción de cetona es 1:aproximadamente 3:aproximadamente 2,5. Un disolvente preferido para la solución de NaBH_{4} es dimetilacetamida.
El compuesto 7 puede estar N-desprotegido por hidrogenación (por ejemplo, con H_{2} y Pd/C o H_{2} y Pd(OH)_{2} o ácido fórmico y Pd/C o formiato amónico y Pd/C y similares) para proporcionar el compuesto de fórmula 3b en la que cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} es hidrógeno.
Como alternativa, el grupo 5-amino libre del compuesto 7 puede estar N-protegido (por ejemplo, como el grupo t-butiloxicarbonilamino por reacción con dicarbonato de di-t-butilo u otros ésteres o azidas de 5-butiloxicarbonilo activados). Los grupos N-protectores sobre el grupo 2-amino pueden retirarse selectivamente como se ha descrito anteriormente para proporcionar el compuesto de fórmula (3c) en la que R_{6} y R_{7} son hidrógeno y R_{8} es un grupo N-protector.
Una realización preferida del compuesto de fórmula 3c es el compuesto en el que R_{8} es t-butiloxicarbonilo. Un método preferido para aislar y purificar este compuesto implica la cristalización del compuesto en su sal con un ácido carboxílico orgánico. Los ejemplos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados incluyen ácido succínico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido cinnámico, ácido málico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido láctico y similares.
Los ácidos carboxílicos preferidos son ácido succínico y ácido fumárico.
Usando una u otra de las formas N-protegidas del compuesto de fórmula 3 es posible funcionalizar adicionalmente de forma selectiva el grupo 2-amino o el grupo 5-amino mientras que el otro grupo amino está N-protegido.
En el Esquema III se muestra un método alternativo para preparar el compuesto 7 a partir del compuesto 4. En el proceso del Esquema III, si R_{7} es R_{7a}OC(O)-, entonces R_{7a} es alquilo inferior. La reacción de 4 con R_{9}ONH_{2} (R_{9} es hidrogeno, alquilo inferior o bencilo) proporciona la oxima 8. La reducción de la oxima 8 (por ejemplo, con LiAlH_{4} y similares) proporciona 7.
En el Esquema IV se muestra un proceso alternativo para la preparación de 3 a partir de 4. El grupo amino libre de la enamina 4 puede protegerse para dar el compuesto 9 (R'' es fenilo, fenilo sustituido, alquilo inferior, benciloxi o alcoxi). Preferiblemente, cada uno de R_{6} y R_{7} es bencilo y R'' es t-butiloxi). La reacción de 9 con un agente reductor de cetona (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, trietilborohidruro de litio o borohidruro sódico y similares) da el alcohol 10. La hidrogenación de 10 con hidrógeno y un catalizador de hidrogenación (por ejemplo, óxido de paladio, hidróxido de paladio sobre carbono o platino sobre carbono y similares) proporciona 3 di-N- protegido. La N-desprotección selectiva de 3-di-N-protegido proporciona un 3a o 3c mono-N-protegido. La posterior desprotección del otro grupo amino del 3a o 3b mono-N-protegido proporciona el diaminoalcohol 3b no protegido.
En el Esquema V se muestra un proceso alternativo para la preparación de 3 a partir de 9. La reacción de 9 (R_{6}, R_{7} y R'' son como se han definido en este documente; preferiblemente, R_{6} y R_{7} es bencilo y R'' es t-butiloxi) con un agente de reducción que contiene boro tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, (R)-B-isopinocamfenil-9-borabiciclo[3,3,1]nonano o (S)-B-isopinocamfenil-9-borabiciclo[3,3,1]nonano y similares, soluciones de borano en complexión y disolventes de no complexión (por ejemplo, soluciones de borano en éter dietílico, t-butil éter metílico, dioxano, dioxolano o cloruro de metileno y similares o mezclas de los mismos) o un complejo de BH_{3} tal como un complejo de borano éter (por ejemplo, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares), un complejo de borano sulfuro (por ejemplo, complejo de borano-sulfuro de metilo, borano-1,4-oxatiano y similares) o un complejo de borano fosfina (por ejemplo, complejo de borano-tributilfosfina, complejo de borano-trifenilfosfina y similares) y similares) proporciona la cetona 11. Un agente reductor que contiene boro preferido es un complejo de borano-tetrahidrofurano. La reducción de la cetona 11 con, por ejemplo, LiAlH_{4}, NaBH_{4}, NaBH_{3}CN, LiBH_{4}, KBH_{4}, K(OiPr)_{3}BH, Na(OMe)_{3}BH y similares) proporciona 3 di-N-protegido. Un agente reductor de cetona preferido es LiAlH_{4} o KBH_{4}.
\newpage
ESQUEMA I
17
(Esquema II pasa a página siguiente)
\newpage
ESQUEMA II
18
ESQUEMA III
19 
\newpage
ESQUEMA IV
20
ESQUEMA V
21 
\newpage
La expresión ``alquilo inferior'' como se usa en este documento se refiere a radicales alquilo en cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y similares.
El término ``alcoxi'' como se usa en este documento se refiere a -OR_{10}- donde R_{10} es un grupo alquilo inferior.
El término ``halo'' como se usa en este documento se refiere a F, Cl, Br o I.
El término ``haloalquilo'' como se usa es este documento se refiere a un grupo alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con un halógeno incluyendo, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, fluorometilo, clorometilo, cloroetilo, 2,2-dicloroetilo y similares.
El término ``halofenilo'' como se usa es este documento se refiere a un grupo fenilo en el que se han reemplazado uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno con un halógeno, incluyendo pero sin limitación, clorofenilo, bromofenilo, fluorofenilo, yodofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-5-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, pentafluorofenilo y similares.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la invención pueden derivarse de la reacción de un compuesto que contiene amina de la invención con un ácido orgánico o inorgánico. Estas sales incluyen, pero sin limitación, los siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, glutarato, malato, mandelato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato.
Ejemplos de ácidos que pueden utilizarse para formar sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico, así como los otros ácidos mencionados anteriormente.
La expresión ``sustancialmente puro'' como se usa en este documento se refiere a un compuesto que está contaminado por no más de un 10% de cualquier otro esteroisómero (enantiómero o diastereómero), preferiblemente por no más de un 5% de cualquier otro estereoisómero y más preferiblemente por no más de un 3% de cualquier otro estereoisómero.
Como se usan en este documento, las expresiones configuración ``R'' y ``S'' son como se definen por la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem, (1976) 45, 13 - 30.
Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar mejor los compuestos y los procesos de la presente invención.
Ejemplo 1 Éster bencílico de (L)-N-N-dibencilfenilalanina
Una solución que contenía L-fenilalanina (161 kg, 975 moles), carbonato potásico (445 kg, 3220 moles), agua (675 l), etanol (340 l) y cloruro de bencilo (415 kg, 3275 moles) se calentó a 90 \pm 15ºC durante 10-24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 60ºC y la capa acuosa inferior se retiró. Se añadieron heptano (850 l) y agua (385 l) a los materiales orgánicos, se agitó y se separaron las capas. Después, los materiales orgánicos se lavaron un vez con una mezcla de agua/metanol (150 l/150 l). Después, los materiales orgánicos se destilaron para dar el producto deseado en forma de aceite, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
IR (neto) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160 cm^{-1}, ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,5 - 7,0 (m, 20H), 5,3 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 5,2 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,0 (d, 2H, J = 15 Hz), 3,8 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 15 Hz), 3,2 (dd, 1H, J = 8,4, 14,4 Hz), ^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 172,0, 139,2, 138,0, 135,9, 129,4, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,1, 126,9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3, 35,6.
[\alpha]_{D} -79º (c=0,9, DMF).
\newpage
Ejemplo 2a 4-S-N,N-Dibencilamino-3-oxo-5-fenil-acetonitrilo
Una solución que contenía el producto del Ejemplo 1 (i.e., éster bencílico) (aproximadamente 0,45 moles) en 520 ml de tetrahidrofurano y 420 ml de acetonitrilo se enfrió a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una segunda solución que contenía amida sódica (48,7 g, 1,25 moles) en 850 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -40ºC. A la solución de amida sódica se le añadieron lentamente 75 ml de acetonitrilo y la solución resultante se agitó a -40ºC durante más de 15 minutos. Después, la solución de amida sódica/acetonitrilo se añadió lentamente a la solución de éster bencílico a -40ºC. La solución combinada se agitó a -40ºC durante una hora y después se inactivó con 1150 ml de una solución de ácido cítrico al 25% (p/v). La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente y los materiales orgánicos se separaron. Después, los materiales orgánicos se lavaron con 350 ml de una solución de cloruro sódico al 25% (p/v), después se diluyó con 900 ml de heptano. Después, los materiales orgánicos se lavaron tres veces con 900 ml de una solución de cloruro sódico al 5% (p/v), dos veces con 900 ml de una solución de agua metanólica al 10%, una vez con 900 ml de una solución de agua metanólica al 15%, y después una vez con 900 ml de una solución de agua metanólica al 20%. Los materiales orgánicos se destilaron y el material resultante se disolvió en 700 ml de etanol caliente. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto deseado precipitó. Filtración dio el producto deseado en un rendimiento del 59% de la L-fenilalanina.
IR (CHCl_{3}) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 cm^{-1}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,3 (m, 15H), 3,9 (d, 1H, J =, 19,5 Hz); 3,8 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,5 (dd, 1H, J = 4,0, 10,5 Hz), 3,2 (dd, 1H, J = 10,5 13,5 Hz), 3,0 (dd, 1H, J = 4,0, 13,5 Hz); 3,0 (d, 1H, J = 19,5 Hz), ^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 197,0, 138,4, 138,0, 129,5, 129,0, 128,8, 128,6, 127,8, 126,4, 68,6, 54,8, 30,0, 28,4. [\alpha]_{D} -95º (c = 0,5 DMF)
Ejemplo 2B Preparación alternativa de 4-S-N,N-Dibencilamino-3-oxo-5-fenil-pentanonitrilo
Se cargó un matraz con amida sódica (5,8 g, 134 mmol) en una atmósfera de nitrógeno seguido de 1200 ml de éter t-butil metilo (MTBE). La solución agitada se enfrió a 0ºC. Se añadió acetonitrilo (8,6 ml, 165 mmol) durante 1 minuto. Esta solución se agitó a 5\pm5ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de éster bencilo de (L)-.N,N-dibencilfenilalanina (25 g, pureza 90%, 51,6 mmol) en 125 ml de MTBE durante 15 minutos y la mezcla heterogénea resultante se agitó a 5 \pm 5ºC hasta que la reacción se completó (aproximadamente 3 horas). La reacción se inactivó con 100 ml de ácido cítrico acuoso (p/v) y se calentó a 25ºC antes de separar las capas. Los materiales orgánicos se lavaron con 100 ml de H_{2}O. La capa acuosa se separó y los materiales orgánicos se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó en 50 ml de etanol para proporcionar 13,8 g del producto deseado en forma de sólido blanco.
Ejemplo 2C Preparación alternativa de 4-S-N,N-Dibencilamino-3-oxo-5-fenil-pentanonitrilo
A una solución que contenía amida sódica (120 kg, 3077 moles); heptano (1194 l), y tetrahidrofurano (590 l) refrigerada a 0ºC, se le añadió una solución que contenía el producto del Ejemplo 1 (éster de bencilo) (aprox 975 moles), tetrahidrofurano (290 l), heptano (570 l) y acetonitrilo (114 l). La adición se realizó manteniendo la temperatura por debajo de los 5ºC. La solución combinada se agitó a 0 \pm 5ºC durante aproximadamente una hora antes de inactivar con una solución de ácido cítrico al 25% (1540 l) para ajustar el pH a 5,0 - 7,0. La capa orgánica superior se separó y se lavó con cloruro sódico acuoso al 25% (715 kg), se trató con carbón activo (2 kg) y se destiló. El residuo resultante se cristalizó en una solución a 55ºC de etanol / agua (809 kg / 404 kg). La solución se enfrió a 0ºC antes de cristalizar para dar aproximadamente 215 kg del producto deseado.
Ejemplo 3 Preparación alternativa de 4-S-N,N-Dibencilamino-3-oxo-5-fenil-pentanonitrilo
A un matraz de reacción de un litro encamisado, equipado con termómetro, entrada de nitrógeno, embudo de adición de equilibrio de presión y agitador mecánico se le cargó una solución de t-butóxido potásico (32 g, 0,289 mol, 3,0 equiv) en tetrahidrofurano (350 ml) y se enfrió a una temperatura interna de -10ºC. A esto se le añadió una solución del producto del Ejemplo 1 (éster de bencilo) (42,0 g, 0,0964 mol, 1,0 equiv) en tetrahidrofurano (10 ml) y acetonitrilo (15 ml, 0,289 mol, 3,0 equiv) mediante el embudo de adición ecualizado por presión durante un periodo de 20 minutos. Durante la adición, la temperatura interna aumentó hasta -5ºC. La mezcla de reacción (ahora naranja y transparente) se agitó 30 minutos más a -10ºC. Una alícuota retirado de la mezcla de reacción después de la adición de la solución de éster de bencilo se inactivó en ácido cítrico al 10% acuoso y se dividió entre heptano, se analizó por HPLC y mostró que no quedaba material de partida y la presencia del nitrilo deseado en 93% ee a favor del isómero S, columna Chiralpak AD, 1ml/min, 10% l-propanol en heptano, controlado a @205 nm. Los contenidos del reactor se dejaron calentar a 0ºC durante 30 minutos. Se cargó ácido cítrico (acuoso al 10%, 200 ml) seguido de heptano (100 ml) y los contenidos de la reacción de dejaron calentar a 20ºC. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico al 10% (200 ml) y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se concentró al vacío usando un baño a 45ºC. Después, se cargó n-butanol (100 ml) y se realizó la destilación al vacío hasta que el contenido se redujo aproximadamente un 10% en volumen. La suspensión resultante se dejó enfriar a 20ºC con agitación mecánica y se mantuvo a esta temperatura durante 18 horas. El sólido se filtró y se secó al vacío a 45ºC. La rendimiento de la primera tanda fue 20,5 g (57%). El material era >98% puro por HPLC.
Ejemplo 4 2-Amino-5-S-N,N-dibencilamino-4-oxo-1,6-difenilhex-2-eno
A una solución a -5ºC del nitrilo producto del Ejemplo 2 (90 kg, 244 moles) en tetrahidrofurano (288 l), se le añadió cloruro de bencilmagnesio (378 kg, 2 M en THF, 708 moles). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que el análisis mostró que no quedaba material de partida. Después, la solución se re-enfrió a 5ºC y se transfirió lentamente a una solución de ácido cítrico al 15% (465 kg). Se usó más tetrahidrofurano (85 l) para aclarar el recipiente original y el aclarado se añadió al recipiente de inactivación de ácido cítrico. Los materiales orgánicos se separaron y se lavaron con cloruro sódico al 10% (235 kg) y se destiló a un sólido. El producto se destilo otra vez en etanol (289 l) y después se disolvió en etanol a 80ºC (581 l). Después de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 12 horas, el producto resultante se filtró y se secó en una estufa de vacío a 30ºC para dar aproximadamente 95 kg del producto deseado.
pf 101 - 102ºC, IR (CDCl_{3}) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm ^{-1}, ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d, 9,8 (s a, 1H), 7,2 (m, 20H), 5,1 (s, 1H), 4,9 (s a, 1H), 3,8 (c, 2H, J = 14,7 Hz), 3,6 (d, 2H, J = 14,7 Hz); 3,5 (m, 3H), 3,2 (dd, 1H, J = 7,5 14,4 Hz); 3,0 (dd, 1H, J = 6,6, 14,4 Hz), ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 198,0,162,8, 140,2, 140,1, 136,0, 129,5, 29,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0, 127,3, 126,7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3, 42,3, 32,4.
[\alpha]_{D} -147º (c = 0,5, DMF)
Ejemplo 5a (2S, 3S, 5S)-5-Amino-2-N,N-dibencilamino-3-hidroxi-1,6-difenil-hexano
A. Una suspensión de borohidruro sódico (6,6 kg, 175moles) es tetrahidrofurano (157 l) se enfrió a menos de -10 \pm 5ºC. Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (41,6 kg, 433 moles) y la temperatura se mantuvo por debajo de 0ºC durante la adición. Una vez que se completó la adición, se añadió lentamente una solución de agua (6l, 333 moles); el producto del Ejemplo 4 (20 kg, 43 moles) y tetrahidrofurano (61 l) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC durante la adición. La mezcla se agitó no menos de 19 horas a 0 \pm 5ºC.
B. A un matraz distinto se añadió borohidruro sódico (6,6 kg, 175 moles) y tetrahidrofurano (157 l). Después de enfriar a -5 \pm 5º, se añadió ácido trifluoroacético (24,8 kg, 218 moles) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15ºC. La solución se agitó 30 minutos a 15 \pm 5ºC y después se añadió a la mezcla de reacción resultante de la etapa A, manteniendo la temperatura tan baja como 20ºC. Esto se agitó a 20 \pm 5ºC, hasta que se completó la reacción. Después, la solución se enfrió a 10 \pm 5ºC y se inactivó con NaOH 3 N (195 kg). Después de agitar con terc-butil metil éter (162 l), la capa orgánica se separó y se lavó una vez con NaOH 0,5 N (200 kg), una vez con cloruro de amonio acuoso al 20% (p/v) (195 kg), y dos veces con cloruro sódico acuoso al 25% (160 kg). Los materiales orgánicos se destilaron para dar el producto deseado en forma de aceite que se usó directamente en la siguiente etapa.
IR (CHCl_{3}) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,2 (m, 20H), 4,1 (d, 2H, J = 13,5 Hz); 3,65 (m, 1H), 3,5 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), ^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 140,8, 140,1, 138,2, 129,4, 129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8, 126,3, 125,7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3, 46,2, 40,1, 30,2.
Ejemplo 5b Preparación alternativa de (2S, 3S, 5S)-5-Amino-2-N,N-dibencilamino-3-hidroxi- 1,6-difenil-hexano
Una suspensión de borohidruro sódico (30 kg, 793 moles) en 1,2-dimetoxietano (1356 l) se enfrió a menos de -5ºC. Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (192 kg, 1998 moles) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Una vez se completó la adición, se añadió lentamente una solución de isopropanol (142 l, 1849 moles), el producto del Ejemplo 4 (123 kg, 267 moles) y 1,2-dimetoxietano (311 l) a la solución de borohidruro sódico manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC durante la adición. La mezcla se agitó no menos de 12 horas a 0 \pm 5ºC.
Después, la reacción se inactivó con la adición de trietanolamina (118 kg). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 5ºC durante la inactivación. Una solución distinta que contenía borohidruro sódico (25 kg, 661 moles) y dimetilacetamida (184 kg) se añadió mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. La solución se agitó durante 3 horas a 10 \pm 5ºC. La solución se inactivó con agua (1375 l) y se agitó durante 30 minutos. Después de mezclar con terc-butil metil éter (1096 l), la capa orgánica se separó y se lavó una vez con NaOH al 3% (443 kg), una vez con cloruro de amonio acuoso al 20% (p/v) (1492 kg) y una vez con cloruro sódico al 25% (1588 kg). Los materiales orgánicos se destilaron para el producto deseado en forma de aceite.
Ejemplo 6 Diclorhidrato de (2S, 3S, 5S),2,5-Diamino-3-hidroxi-1,6-difenilhexano
A una solución agitada de [2S, 3S, 5S]-2-N,N-dibencilamino-3-hidroxi-5-amino-1,6-difenilhexano (20 kg, 43,1 mol) en metanol (250 kg) se le añadió una solución acuosa de formiato de amonio (13,6 kg, 215 mol) en agua (23 kg) y una suspensión acuosa de paladio húmedo al 5% en carbono (4,0 kg, catalizador Degussa, E101 NE/W, aproximadamente 50 - 60% agua en peso). La suspensión que resultó se calentó a reflujo (70 \pm 10ºC) durante 6 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de tierras de diatomeas y la torta se lavó con metanol (2 x 30 kg). El filtrado se concentró por destilación al vacío a un aceite acuoso. El residuo acuoso se recogió en NaOH 1 N (200 litros y se extrajo con acetato de etilo (155 kg). La capa de producto orgánico se lavó con una solución de cloruro sódico acuoso al 20% (194 kg) y después con agua (97 kg). La solución del producto de acetato de etilo se concentró después a una aceite bajo destilación al vacío. Después, se cargó isopropanol (106 kg) y ácido clorhídrico acuoso concentrado (20,0 kg). Después, la suspensión / solución se calentó a reflujo durante 1 horas y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 12 - 16 horas. La suspensión se filtró y la torta se lavó con acetato de etilo (30 kg). La torta mojada se resuspendió en isopropanol (93 kg) y agua (6,25 kg) y se calentó a reflujo durante 1 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 - 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta mojada se lavó con isopropanol (12 kg). El sólido se secó en una estufa de vacío a 45ºC durante aproximadamente 24 horas para dar 7,5 kg del compuesto deseado.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40 - 7,15 (m, 10H), 3,8 (ddd, 1H), J = 11,4, 3,7, 3,7 Hz), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,37 (ddd, 1H, H = 7,5, 7,5, 3,5 Hz), 3,05, - 2,80 ( m, 4H), 1,95 - 1,70 (m, 2H), ^{13}C RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 135,3, 135,1, 129,0, 128,9, 128,7, 127,12, 127,07, 67,4, 57,1, 51,6, 38,4, 35,5, 35,2.
Ejemplo 7 [2S, 3S, 5S]-2-N,N-dibencilamino-3-hidroxi-5-t-butoxicarbonilamino-1,6- difenilhexano
A una solución de [2S, 3S, 5S]-2-N,N-dibencilamino-3-hidroxi-5-amino-1,6- difenilhexano (aproximadamente 105 kg, 226 moles) en MTBE (1096 l), se le añadió anhídrido BOC (65 kg, 373 moles) y carbonato potásico al 10% (550 kg). Esta mezcla se agitó hasta que la reacción se completó (aproximadamente 1 hora). La capa del fondo se retiró y los materiales orgánicos se lavaron con agua (665 l). Después, la solución se destiló para dar el producto deseado en forma de aceite.
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 1,598 (s, 2H), 2,45 - 2,85 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,38 (d, 2H9), 3,6 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,85 (s, broad, 1H), 7,0 - 7,38 (m, 20H).
Ejemplo 8a [2S,3S,5S]-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,5-difenilhexano
A una solución agitada de [2S, 3S, 5S]-2-N,N-dibencilamino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6- difenilhexano (12 g, 21,3 mmol) en metanol (350 ml) se cargó formiato de amonio (8,05 g, 128 mmol, 6,0 equiv) y paladio al 10% en carbono (2,4 g). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante tres horas y después a 75ºC durante 12 horas. Se añadió una cantidad adicional de formiato de amonio (6 g) y paladio al 10% en carbono (1,5 g) asó como 1 ml de ácido acético glacial. La reacción se completó a temperatura ambiente y después se filtró a través de un lecho de Celite. La torta de filtro se lavó con metanol (75 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en NaOH 1 N (300 ml) y se extrajo en cloruro de metileno (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración de la solución a presión reducida proporcionó el producto deseado en forma de un aceite ligeramente coloreado que cristalizó lentamente al dejarlo en reposo (5 g). Purificación adicional del producto podría realizarse por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 5% en cloruro de metileno).
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (s, 9H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s, broad, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,76 - 2,95 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,80 (d, broad, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 10H).
Ejemplo 8b [2S,3S,5S]-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano, sal succinato
A una solución de [2S,3S,5S]-2-N,N-dibencilamino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1-, 6-difenilhexano aproximadamente 127 kg, 225 moles 9 en metanol (437 l), se añadió una suspensión metanólica (285 l) de paladio al 5% sobre carbono (24 kg). A esto se le añadió una solución de formiato de amonio (84 kg, 1332 moles) en metanol (361 l). La solución se calentó a 75ºC durante 6 -12 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron en la mezcla de reacción usando un filtro revestido con un adyuvante de filtro (Celite) y el metanol se destiló de la mezcla de reacción usando calor y vacío (hasta los 70ºC). El residuo se disolvió en acetato de isopropilo (4400 kg) con calor (40ºC) y después se lavó con una solución de carbonato sódico al 10% (725 kg), y finalmente con agua (665 l). Ambos lavados se realizaron a 40ºC para mantener el producto en solución. El disolvente se retiró al vacío con calor (hasta los 70ºC). Después se añadió alcohol isopropilo (475 l) y se destiló para retirar los disolventes residuales. Se añadió isopropanol (1200 l) al residuo y se agitó hasta homogeneidad. A esta solución se añadió una solución de ácido succínico (15 - 40 kg) en isopropanol (1200 l). La camisa calefactora de la solución se calentó a 70ºC para disolver todos los sólidos y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La solución se filtró después para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (55 - 80 Kg).
pf: 145 - 146ºC- ^{1}H RMN: (Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,97 (d, 3H, IPA), 1,20 (s, 9H), 1,57 (t, 2H), 2,20 (s, 2H, ácido succínico), 2,55 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,72 (m, 1H, IPA), 6,60 (d, 1H, amida NH), 7,0 - 7,3 (m, 10H).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,11 (d, 3H, J = 7 Hz, IPA), 1,29 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,47 (s, 2H, ácido succínico), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 10H).
De una forma similar, se prepararon las siguientes sales de [2S,3S,5S]-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano.
Sal fumarato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6- difenilhexano
pf: 157 - 159ºC
^{1}H RMN: (Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz) d 0,98 (d, 8H, IPA), 1,20 (s, 9H), 1,57 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 6,47 (s, 1H, ácido fumárico), 6,57 (d, 1H, amida NH), 7,0 - 7,3 (m, 10H).
Sal malonato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6- difenilhexano
pf: 150 - 152ºC
^{1}H RMN: (Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz) d 0,98 (d, 1H, IPA), 1,17 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,66 (s, 1H, ácido malónico), 2,81 (m, 2H), 3,31 (m, 1H),3,53 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, amida NH), 7,0 7,3 (m, 10H).
^{13}C RMN: (Me_{2}SO-d_{6}) d, 28,2 36,1, 38,5, 38,9, 39,8, 48,0, 54,6, 65,3, 77,3, 125,8, 126,7, 127,8, 128,5, 129,2, 129,3, 136,5, 138,8, 155,0, 171,5.
Sal glutarato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6- difenilhexano
pf: 162 - 164ºC
^{1}H RMN: (Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz) d 0,98 (d, 6H, IPA), 1,21 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,63 (m, 1H, ácido glutárico), 2,25 (t, 2H, ácido glutárico), 2,49 (m, 2H9), 2,67 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 10H).
^{13}C RMN: (Me_{2}SO-d_{6}) d 25,5, 28,2, 34,0, 48,5, 55,4, 62,0, 68,6, 77,0, 125,6, 125,7, 127,8, 127,9, 129,1, 139,0, 139,5, 154,9, 174,5.
Sal trans-cinnamato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
pf: 164 - 165ºC
^{1}H RMN: (Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz) d 1,21 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 2,52 (m, 2H9), 2,59 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, ácido cinnámico), 6,59 (d, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 12H), 7,33 (m, 3H), 7,42 (d, 1H, ácido cinnámico), 7,59 (m, 2H).
^{13}C RMN: (Me_{2}SO-d_{6}) d 28,2, 48,3, 55,2, 68,3, 77,1, 101,8, 125,6, 125,8, 127,8, 128,2, 128,8, 219,2, 134,9, 139,1, 139,2, 141,5, 166,0, 168,3, 200,0.
Sal L-malato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6- difenilhexano
pf: 152 - 154ºC
^{1}H RMN: (Me_{2}SO-d_{6}, 300 MHz) d 0,99 (d, 3H, IPA), 1,20 (s, 9H), 2,24 (dd, 1H, ácido L-málico), 2,40 (d, 1H, ácido L-málico), 2,48 - 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,61 (m, 1H, IPA), 3,77 (dd, 1H, ácido L-málico), 6,60 (d, 1H, amida NH), 7,0 - 7,3 (m, 10H).
^{13}C RMN: (Me_{2}SO-d_{6}) d 25,5, 28,2, 48,3, 55,1, 61,8, 65,5, 67,3, 77,0, 125,5.
Sal mandelato S(+) de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
pf: 165 - 167ºC
Sal mandelato R(-) de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
pf: 173 - 175ºC
Sal oxalato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6- difenilhexano
pf: 201 - 202ºC
Sal oxalato dihidrato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
pf: 206 - 208ºC
Sal D-tartarato de [2S,3S,5S]-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
pf: 187 - 188ºC
Ejemplo 9 syn-(2S)-2-(N,N-dibencil)amino-5-benciloxiimino-1,6-difenil-3-oxo-hexano y anti-(2S)-2-(N,N-dibencil)amino-5-benciloxiimino-1,6-difenil-3-oxo-hexano
Una solución de 1,0 mg (2,17 mmol) de (2S)-2-(N,N-dibencil)amino-5-amino-1, 6-difenil-3-oxo-4-hexano y 347 mg de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (2,17 mmol) en 50 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 1 hora. Después de retirar al vacío la mayor parte del acetonitrilo, el residuo se trató con 20 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con cuatro porciones de 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar 1,24 g (100%) de la mezcla deseada de syn y anti en forma de un aceite incoloro. Las syn-O-benciloxima y anti-O-benciloxima podrían separarse por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano al 50% en hexano.
oxima syn-O-bencilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,85 (1H, dd, J = 13,5, 4,5 Hz), 3,03 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,5, 8,7 Hz), 3,44 (2H, qAB), 3,53 (1H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 3,55 (2H, d, J = 13,8 Hz), 3,60 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,69 (2H, d, J = 13,8 Hz); 4,93 (2H, qAB), 6,97 - 7,32 (25H, m). Espectro de masa: (M+H)^{+} = 567.
oxima anti-O-bencilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,87 (1H, dd, J = 13,5, 4,2 Hz), 3,07 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,5, 8,7 Hz); 3,42 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz), 3,51 (2H, d, J = 13,6 Hz), 3,60 (2H, qAB), 3,70 (2H, d, J = 13,6 Hz), 5,04 (2H, s), 6,68 - 7,35 (25H, m). Espectro de masa: (M+H)^{+} = 567.
Ejemplo 10 Preparación alternativa de (2S,3S,5S)-2-(N,N-dibencil)amino-5-amino-1, 6-difenil-3-hidroxihexano
Una solución de 100 mg (0,176 mmol) de syn-(2S9-2-(N,N-dibencil)amino-5-benciloxiimino-1,6-difenil-3-oxo-hexano en 2 ml de tetrahidrofurano se trató con 0,882 (0,882 mmol) de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se inactivó con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado (0,25 ml) y el precipitado resultante se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol al 2% e isopropilamina al 2% en diclorometano para dar 76,3 mg (93%) del compuesto deseado (2S,3S,5S) y dos isómeros (2S, 3R, 5R y 2S, 3S,5R) en una relación de 9,6 : 1: 0,7.
La reacción empezada en la mezcla syn y anti dio los mismos productos con una relación de diastereómeros de 8,0 : 0,6 : 1.
Ejemplo 11 (S)-2-t-butiloxicarbonilamino-5-N,N-dibencilamino-1,6-difenil-4-oxo-2-hexeno
A 9,21 g (20 mmol) del producto del Ejemplo 4 y 0,37 g (3 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 100 ml de terc-butil metil éter se le añadió mediante una jeringa una solución que contenía 4,80 g (22 mmol) carbonato de di-terc-butilo en el mismo disolvente (25 ml) durante un periodo de 6 horas. Se añadió una cantidad adicional de terc-butil metil éter (3 ml) para completar la adición. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla de reacción se enfrió con ayuda de un baño de agua enfriada con hielo. El sólido resultante se recogió por filtración succión y se lavó con terc-butil éter frío (0ºC) y hexano y se secó al vacío para dar 9,9 g de material bruto en forma de sólido blanco. El material aislado de esta manera se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La elución de la columna con una mezcla de hexano - acetato de etilo - diclorometano (8:1:1) dio, después de la concentración de las fracciones apropiadas, 8,1 g (72%) de la amida viníloga N-Boc deseada.
pf. 191 - 193ºC [\alpha]_{D} -183,7º (c=1,05, CHCl_{3}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 11,68 (s, 1H), 7,05 - 7,47 (m, 20H), 5,28 (s, 1H), 4,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 12 Preparación alternativa de (S)-2-t-butiloxicarbonilamino-5-N,N-dibencilamino-1,6-difenil-4-oxo-2-hexeno
Una suspensión de (S)-2-Amino-5-dibencilamino-1,6-difenil-4-oxo-2-hexeno (100,0 g, 0,217 mmol) en acetato de etilo al 15% / hexanos (2 litros) en una atmósfera de N_{2} se calentó a aproximadamente 40ºC. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir 4,0 g (33 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina y 49,7 g (0,228 mol) de carbonato de di-terc-butilo. La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. (Después de aproximadamente una hora, se empezó a formar un precipitado blanco.)
La suspensión se filtró y el precipitado se lavó con hexanos apara dar el producto deseado en forma de cristales incoloros. TLC: acetato de etilo al 25% / hexanos R_{f} 0,38.
Ejemplo 13 (2S,3S)-2-N,N-Dibencilamino-5-t-butiloxicarbonilaminoi-3-hidroxi-1, 6-difenil-hex-4-eno
Se equipó un matraz de 100 ml con un agitador magnético y presión de nitrógeno positiva. El matraz se cargó con el producto del Ejemplo 11 (1g, 1,8 mmol) y THF anhidro (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de LiAlH_{4} 1 M en THF (1,8 ml, 1,8 mmol). El baño frío se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción estaba completa al 80 - 90% después de la adición de la LAH. La reacción se inactivó usando tratamiento de Fieser 0,2 ml H_{2}O, 0,2 ml NaOH al 15%, 0,6 ml H_{2}O. La solución orgánica del producto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar el compuesto deseado en forma de espuma blanca (rendimiento \sim 70%). TLC: EtOAc al 25% / hexano material de partida R_{f} = 0,55, producto R_{f} = 0,45. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,37 - 7,10 m 20 H, 6,78 s a, 1H; 4,62 d 1H; 4,50 s 1H; 4,18 dd 1H; 3,90 d 2H; 3,65 dd 2H; 3,40 d 2H; 3,00 m 2H; 2,77 m 1H; 1,48 s 9H.
Ejemplo 14 Preparación alternativa de (2S,3S)-2-N, N-Dibencilamino-5-t-butiloxicarbonilaminoi-3-hidroxi-1,6-difenil-hex-4-eno
A una solución de 200 mg (0,36 mmol) de 2S-dibencilamino-3-oxo-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenil-hex-4-eno en 8 ml de THF seco a –78ºC se le añadió 1,4 ml de una solución 1 M de trietilborohidruro de litio. La solución se agitó a -78ºC durante 1 hora y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración de la solución de acetato de etilo al vacío y la purificación del residuo bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 20% / hexano) proporcionó 125 mg de producto deseado puro y 65 mg de material de partida recuperado.
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,48 (s, 9H), 2,75 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 3,40 (d, J = 12 Hz, 2H), 3, 65 (ABq, J = 15 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,77 (s a, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 20H).
Ejemplo 15 (2S, 3S, 5S)-2-N,N-dibencilamino-5-t-butiloxicarbonilamino-3-hidroxi-1, 6-difenilhexano
A una suspensión de 50 mg de óxido de platino en 12 ml de etanol se le añadió 120 mg del producto del Ejemplo 14. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo una presión de hidrógeno de aproximadamente 60 psi (413,68 kPa) usando un aparato de hidrogenación Parr. Después de 15 horas, el catalizador se filtró y se lavó con 30 ml de etanol. El disolvente de la solución combinada de etanol se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc 3% al 5% / CH_{2}Cl_{2}) para dar 10 mg de material de partida recuperado y 78 mg del producto deseado (70%).
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,20 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 2,55- 2,80 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,47 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,85 (s a, 1H), 7,02 - 7,30 (m, 20H).
Ejemplo 16 (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
A una suspensión de 100 mg de hidróxido de paladio al 10% en carbón en 10 ml de alcohol isopropílico se le añadieron 73 mg del producto del Ejemplo 156. La mezcla se agitó vigorosamente a una presión de hidrógeno de aproximadamente 60 psi (413,68 kPa) usando un aparato de hidrogenación Parr durante 18 horas. El catalizador se filtró y se lavo con 50 ml de alcohol isopropílico. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH 5% al 10% / CH_{2}Cl_{2}) para dar 36 mg del producto deseado (72%).
300 MHz ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d, 142 (s, 9H), 1,5 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (s a, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,76 - 2,95 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,80 (d a, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 10H). Espectro de masa: (M+H)^{+} = 385.
Ejemplo 17 Preparación alternativa de (2S,3S,5S)-2-N,N-dibencilamino-5-t-butiloxicarbonilamino-3-hidroxi-1,6- difenilhexano
Una solución del producto del Ejemplo 11 (5 g, 8,9 mmol) en diclorometano (100 ml) y 1,4-dioxolano (100 ml) se enfrió entre -10º y -15ºC y se trató gota a gota con BH_{3}THF 1 M (26,7 ml, 26,7 mmol). La solución se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La solución transparente se inactivó con exceso de metanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío.
La espuma blanca se disolvió en THF (75 ml) y se enfrió a -40ºC. Se añadió gota a gota una solución de LAH (9 ml, 1 M en THF, 9 mmol). Después de 10 minutos, la solución se inactivó con agua seguido de HCl acuoso diluido. Los materiales orgánicos se retiraron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron (bicarbonato acuoso saturado seguido de salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar 4,9 g (99%) del producto deseado en forma de espuma blanca.
Alternativamente, la espuma blanca resultante de la etapa de reacción de BH_{3} THF se disolvió en MeOH (45 ml), se enfrió a +3ºC y se trató en porciones con KBH_{4} (1,44 h, 26,7 mmol). Después de la adición de la última porción de KBH_{4} la reacción se agitó durante 4 horas más a +4 - +5ºC. La solución se concentró a la mitad de su volumen al vacío, se diluyó con 1/1 hexano-EtOAc (70 ml) y se inactivó (con refrigeración, manteniendo la temperatura < 30ºC) añadiendo una solución al 10% de KHSO_{4} a pH de aproximadamente 5. Se añadió NaOH (acuoso al 15%) a pH = 12 - 13. Las sales insolubles se retiraron por filtración, y la torta del filtro se lavó 3 veces con 7 ml 1/1 hexano /EtOAc. El filtrado y los lavados se pasaron a un embudo de separación, se diluyeron con 15 ml de hexano y 15 ml de H_{2}O. Los materiales orgánicos se retiraron y la capa acuosa se extrajo una vez con 20ml (1/1) de hexano-EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron (salmuera saturada), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron para proporcionar 5,2 g del producto deseado que se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
R_{f} 0,5 (EtOAc al 25% / hexano) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,37 - 7,10 (m, 20H), 6,78 (s a, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,9 (d, 2H); 3,65 (dd, 2H); 3,40 (d, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,77 (m, 1H); 1,39 (s, 9H). MS (EI) m/e 565 (M+H)
Ejemplo 18 Preparación alternativa de (2S,3S,5S)-2-Amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano
Una solución del producto del Ejemplo 17 (150 g, 250 mmol) disuelto en EtOH puro (2 litros) se trató con Pd al 10% / C (18 g, prehumedecido), seguido de adición de formiato de amonio (78,6 g, 1,25 moles) disuelto en H_{2}O (200 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de tierras de diatomeas (20 g). La torta del filtro se lavó 3 veces con EtOH (70 ml cada uno). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (1 l) y se lavó (NaOH 1 N, seguido de H_{2}O, seguido de salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío a un peso constante de 95 g (99,2% del teórico). El sólido amarillo claro (91,5 g de los 95 g) se suspendió en heptano caliente (600 ml) (baño de vapor) y se trató con isopropanol (45 ml) y se retiró para efectuar la solución. La solución se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas, se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas más y se filtró. La torta del filtro se lavó 10 veces con 9/1 hexano - isopropanol (30 ml cada vez) para dar el producto deseado en forma de un sólido finamente cristalino que se secó hasta un peso constante de 57,5 g.
El producto bruto (20 g) se recristalizó en 140 ml de heptano caliente / 17 ml de isopropanol. Después de dejar la solución enfriar lentamente a temperatura ambiente, la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró. La torta del filtro se aclaró (5 x 15 ml (8/1) heptano - isopropanol) y se secó hasta un peso constante de 18,5 g.
Lo descrito anteriormente es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a las realizaciones descritas. Las variaciones y cambios que son obvias para los experimentados en la técnica se entienden dentro del alcance y naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (11)

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula:
22
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son hidrógeno o R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre
23
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
24
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o
R_{6} es como se ha definido anteriormente y R_{7} es R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es bencilo; o
R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
25
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
26
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} no son -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; con un agente de reducción de borohidruro seguido de la adición de R_{25}-COOH donde R_{25} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o halofenilo, seguido, cuando sea necesario, por N-desprotección.
2. El proceso de la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de la fórmula:
27
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} es hidrógeno o bencilo y R_{8} es hidrógeno con NaCNBH_{4}, seguido de la adición del ácido trifluoroacético, y seguido de, cuando sea necesario, N-desprotección.
28
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son bencilo y R_{8} es hidrógeno con NaCNBH_{4}, seguido de la adición de ácido trifluoroacético, y seguido de, cuando sea necesario, N-desprotección.
3. Un proceso de la preparación de un compuesto de la fórmula:
29
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son hidrógeno o R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre
30
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
31
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o
R_{6} es como se ha definido anteriormente y R_{7} es R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es bencilo; o
R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
32
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende
(I)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
33
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} no son -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; con una mezcla de (a) un ácido seleccionado entre (i) R_{26}-COOH donde R_{26} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o halofenilo, (ii) R_{27}-SO_{3}H donde R_{27} es OH, F, alquilo inferior, haloalquilo, fenilo, fenilo alquilo inferior-sustituido, halofenilo o naftilo y (iii) R_{28}-PO_{3}H_{2} donde R_{28} es OH, alquilo inferior o fenilo o una combinación de los mismos y (b) un agente de reducción que contiene boro, dicha mezcla preprada añadiendo el ácido o la combinación de ácidos al agente de reducción que contiene boro, seguido de
(IIa)
hacer reaccionar la mezcla de reacción de la etapa (I) con una mezcla de reactivo de borohidruro y R_{29}-COOH donde R_{29} es alquilo inferior, haloalquilo, fenilo o halofenilo, dicha mezcla del reactivo de borohidruro y R_{29}-COOH preparada añadiendo el R_{29}-COOH al reactivo de borohidruro;
o seguido de
(IIb)
hacer reaccionar la mezcla de reacción de la etapa (I) con un agente complejante de boro, seguido de la reacción de la mezcla resultante con un agente de reducción de cetona, y
(III)
realizar, cuando sea necesario, N-desprotección.
4. El proceso de la reivindicación 3 para la preparación de un compuesto de la fórmula:
34
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} es hidrógeno o bencilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es t-butiloxi; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende
(I)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
35
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} es hidrógeno o bencilo y R_{8} es hidrógeno con una mezcla de NaCNBH_{4} y ácido metanosulfónico preparado añadiendo el ácido metanosulfónico al borohidruro de sodio, seguido de
(II)
hacer reaccionar la mezcla de reacción de la etapa (I) con una mezcla de NaCNBH_{4} y ácido trifluoroacético preprado añadiendo el ácido trifluoroacético al NaCNBH_{4}, y
(III)
realizar, cuando sea necesario, N-desprotección.
5. El proceso de la reivindicación 3 para la preparación de un compuesto de la fórmula:
36
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} es hidrógeno o bencilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es t-butiloxi; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende
\newpage
(I)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
37
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} es bencilo y R_{8} es hidrógeno con una mezcla de NaBH_{4} y ácido metanosulfónico preparado añadiendo el ácido metanosulfónico al borohidruro de sodio, seguido de
(II)
hacer reaccionar la mezcla de reacción de la etapa (I) con trietanolamina, seguido de la reacción de la mezcla resultante con NaBH_{4}, y
(III)
realizar, cuando sea necesario, N-desprotección.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula:
38
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son hidrógeno o R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre
39
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
40
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o
R_{6} es como se ha definido anteriormente y R_{7} es R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es bencilo; o
R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
41
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
42
donde R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente, con la excepción de que R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} no son -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; R_{9} es hidrógeno, alquilo inferior o bencilo con un agente de reducción, y seguido de, cuando sea necesario, N-desprotección.
7. El proceso de la reivindicación 6 para la preparación de un compuesto de la fórmula:
43
donde cada uno de R_{6} y R_{7} es hidrógeno o bencilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es t-butiloxi; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
44
en la que cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{9} es bencilo con LiAIH_{3}, y seguido de, cuando sea necesario, N-desprotección.
\newpage
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula:
45
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son hidrógeno o R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre
46
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
47
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o
R_{6} es como se ha definido anteriormente y R_{7} es R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es alquilo inferior o bencilo; o
R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
48
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende
\newpage
(I)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
49
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente, con la excepción de que no son hidrógeno y R'' es fenilo, alquilo inferior o alcoxi con un agente de reducción de cetona, seguido de
(II)
hidrogenación catalítica del producto de la etapa (I), y
(III)
realizar, cuando sea necesario, N-desprotección.
9. El proceso de la reivindicación 8, para la preparación de un compuesto de la fórmula:
50
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son hidrógeno o bencilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es t-butiloxi; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende
(I)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
51
en la que R_{6} y R_{7} son bencilo y R'' es t-butiloxi con trietilborohidruro de litio, seguido de
(II)
hidrogenación catalítica del producto de la etapa (I), y
(III)
realizar, cuando sea necesario, N-desprotección.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula:
52
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son hidrógeno o R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre
53
donde R_{a} y R_{b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior y fenilo y R_{c}, R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halo y fenilo; y
54
donde el anillo naftilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o
R_{6} es como se ha definido anteriormente y R_{7} es R_{7a}OC(O)- donde R_{7a} es alquilo inferior o bencilo; o
R_{6} y R_{7} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
55
donde R_{f}, R_{g}, R_{h} y R_{i} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, halógeno y trifluorometilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es alquilo inferior, alcoxi, benciloxi o fenilo donde el anillo de fenilo está sustituido o no sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi y halo; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende
(I)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
56
en la que R_{6} y R_{7} son como se han definido anteriormente, con la excepción de que no son hidrógeno con un agente de reducción que contiene boro, seguido de
(II)
hacer reaccionar el producto de la etapa (I) con el agente de reducción de cetona.
11. El proceso de la reivindicación 10 para la preparación de un compuesto de la fórmula:
57
en la que cada uno de R_{6 }y R_{7} son hidrógeno o bencilo y R_{8} es hidrógeno o -C(O)R'' donde R'' es t-butiloxi; o una sal de adición de ácidos del mismo que comprende
(I)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
58
en la que cada uno de R_{6} y R_{7} son bencilo y R'' es t-butiloxi con un complejo borano-tetrahidrofurano, seguido de
(II)
hacer reaccionar el producto de la etapa (I) con LiAIH_{4} o KBH_{4}, y
(III)
realizar, cuando sea necesario, N-desprotección.
ES99101692T 1993-10-22 1994-09-26 Proceso para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido. Expired - Lifetime ES2198094T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14179593A 1993-10-22 1993-10-22
US281502 1994-07-27
US08/281,502 US5491253A (en) 1993-10-22 1994-07-27 Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
US141795 1998-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2198094T3 true ES2198094T3 (es) 2004-01-16

Family

ID=26839452

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES94929340T Expired - Lifetime ES2138667T3 (es) 1993-10-22 1994-09-26 Productos intermediarios para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido.
ES99101692T Expired - Lifetime ES2198094T3 (es) 1993-10-22 1994-09-26 Proceso para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES94929340T Expired - Lifetime ES2138667T3 (es) 1993-10-22 1994-09-26 Productos intermediarios para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido.

Country Status (12)

Country Link
US (11) US5491253A (es)
EP (2) EP0724563B1 (es)
JP (2) JP3822233B2 (es)
AT (2) ATE238983T1 (es)
CA (1) CA2174000C (es)
DE (2) DE69432611T2 (es)
DK (2) DK0916646T3 (es)
ES (2) ES2138667T3 (es)
GR (1) GR3031939T3 (es)
HK (1) HK1011677A1 (es)
PT (1) PT916646E (es)
WO (1) WO1995011224A1 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748801B1 (en) * 1994-03-02 2001-12-19 Daicel Chemical Industries, Ltd. 2-isoxazoline derivative and process for producing the same, and process for producing related derivatives from the same
JP3338227B2 (ja) * 1995-02-28 2002-10-28 高砂香料工業株式会社 ケトニトリル誘導体及びヘキセノン誘導体の製造方法
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5932766A (en) * 1997-05-30 1999-08-03 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted keto-enamines
CO5090830A1 (es) 1998-07-20 2001-10-30 Abbott Lab Poliformo de un agente farmaceutico
US6307090B1 (en) 1999-01-22 2001-10-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
EP1163262B1 (en) * 1999-03-23 2011-05-11 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Phenylalanine derivatives
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
US6573409B1 (en) * 1999-07-02 2003-06-03 The Nutrasweet Company Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal
IT1313624B1 (it) 1999-09-21 2002-09-09 Archimica Spa Ora Clariant Lif Procedimento per la sintesi del ritonavir
EP1223959B1 (en) 1999-10-22 2007-05-23 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Inhibition of cell motility and angiogenesis by inhibitors of the grb2 sh2-domain
US7871981B2 (en) * 1999-10-22 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of cell motility, angiogenesis, and metastasis
SI1248600T1 (sl) 2000-01-19 2008-08-31 Abbott Lab Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV
EP1383792A2 (en) * 2000-08-22 2004-01-28 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Sh2 domain binding inhibitors
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
US7060165B2 (en) * 2002-02-14 2006-06-13 Pcbu Services, Inc. Processes for purification and production of fluorocarbons
EP1411045B1 (en) * 2002-10-18 2008-01-16 Tohru Yokozawa Process for production of optically active amino alcohols
US20040138104A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-15 The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Peptides
US6933504B2 (en) * 2003-03-12 2005-08-23 General Electric Company CT detector having a segmented optical coupler and method of manufacturing same
US20050119163A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
AU2006285080B2 (en) 2005-09-02 2012-05-03 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
US20080160204A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-03 Lavoie Adrien R Spontaneous copper seed deposition process for metal interconnects
WO2008149228A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of substantially pure (2s,3s,5s)-5-amino-2-n,n-dibenzylamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexane
JP5204438B2 (ja) * 2007-07-31 2013-06-05 東ソ−・エフテック株式会社 含フッ素アミン化合物の製造方法
CN101967130B (zh) * 2010-07-02 2012-12-26 厦门市亨瑞生化有限公司 利托那韦中间体的合成方法
CN107602454B (zh) * 2017-09-19 2020-12-01 佛山科学技术学院 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
US10529439B2 (en) 2017-10-24 2020-01-07 Spin Memory, Inc. On-the-fly bit failure detection and bit redundancy remapping techniques to correct for fixed bit defects
US10438995B2 (en) 2018-01-08 2019-10-08 Spin Memory, Inc. Devices including magnetic tunnel junctions integrated with selectors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2784228A (en) * 1953-08-26 1957-03-05 North Carolina Pharmacentical Alkaline hydrogenation of oximinoketones
GB1383186A (en) * 1972-07-26 1975-02-05 Luso Farmaco Inst Beta-aminoketone derivatives
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5177259A (en) * 1986-04-11 1993-01-05 Warner-Lambert Company Diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors
JPH02500025A (ja) * 1986-09-30 1990-01-11 ジ・アップジョン・カンパニー 新規なｃ末端基を有するレニン抑制ペプチド
NO169837C (no) * 1987-12-21 1992-08-12 Astra Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive forbindelser
DE3829594A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Bayer Ag Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
JPH06184069A (ja) * 1991-11-19 1994-07-05 Lonza Ag α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法
DE69334250D1 (de) * 1992-12-29 2009-01-29 Abbott Lab Verfahren und Intermediate zur Herstellung von retroviralen Proteasehemmern
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2174000C (en) 2005-05-24
US5543549A (en) 1996-08-06
US5569777A (en) 1996-10-29
US5508409A (en) 1996-04-16
WO1995011224A1 (en) 1995-04-27
HK1011677A1 (en) 1999-07-16
EP0724563A1 (en) 1996-08-07
EP0724563B1 (en) 1999-09-01
US5541328A (en) 1996-07-30
JP2006206597A (ja) 2006-08-10
DK0724563T3 (da) 2000-03-20
US5625092A (en) 1997-04-29
US5543551A (en) 1996-08-06
ATE183993T1 (de) 1999-09-15
DE69432611D1 (de) 2003-06-05
JP3822233B2 (ja) 2006-09-13
EP0916646A2 (en) 1999-05-19
JPH09504024A (ja) 1997-04-22
US5565604A (en) 1996-10-15
CA2174000A1 (en) 1995-04-27
DE69420421T2 (de) 2000-05-04
JP4172717B2 (ja) 2008-10-29
GR3031939T3 (en) 2000-03-31
US5654466A (en) 1997-08-05
ATE238983T1 (de) 2003-05-15
EP0916646B1 (en) 2003-05-02
DE69432611T2 (de) 2004-03-18
DE69420421D1 (de) 1999-10-07
DK0916646T3 (da) 2003-08-25
EP0916646A3 (en) 1999-08-18
ES2138667T3 (es) 2000-01-16
PT916646E (pt) 2003-09-30
US5543552A (en) 1996-08-06
US5616776A (en) 1997-04-01
US5491253A (en) 1996-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2198094T3 (es) Proceso para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano sustituido.
US7863451B2 (en) Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
JP2022529980A (ja) 鏡像異性的に純粋なノルエピネフリンの製造方法
TWI494301B (zh) 製備環丙基醯胺衍生物之方法及相關中間物
EP0773921B1 (en) Process for the preparation of a substituted 2.5-diamino-3-hydroxyhexane
ES2409740T3 (es) Procedimiento de preparación de monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil]amino]-etil]-2(1H)-quinolinona
ES2272258T3 (es) Procesos de produccion de derivados del (aminometil) trifluorometilcarbinol.
US5786500A (en) Process for the preparation of a substituted 2.5-diamino-3-hydroxyhexane
AU2018304290B2 (en) Process for the preparation of N-((1R,2S,5R)-5-(tert,-butylamino)-2- ((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2- oxopyrrolidin- 1 -yl)c yclohexyl) acetamide
TW201028384A (en) Stereoselective synthesis of piperidine derivatives
CA2860810A1 (en) (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes
ES2245604B1 (es) Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
WO2021021699A1 (en) Targeted nitroxide compounds and their use in treating ferroptosis-related diseases
JP2023515000A (ja) パノビノスタットの製造方法
WO2005000810A1 (ja) 含窒素複素環化合物の製造方法
WO2016125178A1 (en) Improved process for the preparation of (r)-lacosamide
MXPA97000720A (es) Procedimiento para la preparacion de un 2,5-diamino-3-hidroxihexano
WO2011060302A1 (en) Reduction of aldehydes and ketones to alcohols