ES2220000T3 - Composicion de ibuprofeno. - Google Patents

Composicion de ibuprofeno.

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ES2220000T3 ES99300004T ES99300004T ES2220000T3 ES 2220000 T3 ES2220000 T3 ES 2220000T3 ES 99300004 T ES99300004 T ES 99300004T ES 99300004 T ES99300004 T ES 99300004T ES 2220000 T3 ES2220000 T3 ES 2220000T3
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Abstract

SE DESCRIBE LA ADICION DE ACIDO FUMARICO, EN CANTIDADES SUFICIENTES PARA REDUCIR LA SENSACION DE QUEMADURA DESPUES DEL SABOR ASOCIADO HABITUALMENTE A LOS DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO.

Description

Composición de ibuprofeno.
Antecedentes de la invención
La presente invención trata de un procedimiento para reducir la sensación de quemazón tras la ingestión de composiciones de ácido propiónico, más específicamente, de composiciones de ibuprofeno.
A los medicamentos se han añadido muchos saborizantes y edulcorantes con objeto de hacerlos más agradables de sabor y enmascarar la sensación de quemazón y el mal sabor que es común en muchos medicamentos. A pesar de los numerosos esfuerzos para encontrar un medio eficaz para eliminar esta sensación de quemazón, existe una continua necesidad de un procedimiento para eliminar de manera eficaz la sensación de quemazón de los medicamentos, preferiblemente, esta sensación de quemazón puede reducirse hasta un nivel tal que pueda proporcionarse una composición masticable.
El ibuprofeno es un medicamento bien conocido que posee una sensación desagradable de quemazón en la boca y en la garganta tras su ingestión.
El documento EP-A-0753296, de American Home Products Corporation, intenta eliminar el mal sabor tras la ingestión proporcionando únicamente un enantiómero. La solicitud de patente describe la separación del ibuprofeno de su mezcla racémica para formar un medicamento de administración oral que contiene únicamente el S(+)-ibuprofeno, y esencialmente nada de R(-)-ibuprofeno. Mientras que esta metodología puede proporcionar una forma de ibuprofeno más agradable de sabor, la separación y el aislamiento de los enantiómeros son difíciles.
El documento US-A-4.762.702 describe partículas de ibuprofeno recubiertas por una cubierta de hidrocoloide y ácido fumárico. La composición preferible del hidrocoloide comprende goma xanana y/o maltodextrina. El producto resultante es una mezcla efervescente que se seca a vacío. La patente describe este procedimiento como que supera los inconvenientes de las preparaciones de la técnica anterior debido al envolvimiento de los cristales de ibuprofeno por el hidrocoloide en presencia de ácido fumárico.
A pesar de la descripción de las patentes anteriores, un procedimiento más simple y menos costoso proporciona una composición de ibuprofeno de sabor enmascarado.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para reducir la sensación de quemazón tras la ingestión de un derivado de ácido propiónico, según se define en las reivindicaciones 1 a 4 de las reivindicaciones anexas. La presente invención proporciona ácido fumárico suficiente como para reducir la sensación de quemazón tras la ingestión del ácido propiónico en ausencia de un agente hidrocoloide. En una realización preferible, la composición de un derivado de ácido propiónico-fumárico así preparada se proporciona en una forma masticable, pero también puede ser una formulación líquida.
Descripción detallada de la invención
Los derivados del ácido propiónico son una clase bien conocida de compuestos analgésicos. Según se usan en la presente invención, los derivados del ácido propiónico se entiende que incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, ketoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suproprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno y ácido buclóxico. La fórmula estructural se establece en la patente de EE.UU. 4.923.898. Los derivados del ácido propiónico, según se definen en la presente invención, se definen como medicamentos analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos farmacéuticamente aceptables con un -CH(CH_{3})COOH o un -CH_{2}CH_{2}COOH libre o un grupo salino farmacéuticamente aceptable, tal como -CH(CH_{3})COO-Na+ o CH_{2}CH_{2}COO-Na+, que están típicamente unidos directamente o mediante una función carbonilo a un sistema de un anillo aromático.
Los derivados del ácido propiónico se administran típicamente diariamente, en un intervalo que varía desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 2.000 miligramos, preferiblemente desde aproximadamente 100 hasta 1.600 miligramos y más preferiblemente desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 1.200 miligramos.
El ibuprofeno es un conocido antiinflamatorio no esteroideo derivado del ácido propiónico, bien conocido y ampliamente usado. El ibuprofeno se conoce químicamente como ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico. Según se usa en la presente invención, se entiende que el ibuprofeno incluye el ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, así como las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de ibuprofeno adecuadas incluyen las de arginina, lisina, histadina, así como otras sales descritas en la patente de EE.UU. nº 4.279.926, 4.873.231, 5.424.075, 5.510.385.
El ácido fumárico es un ácido farmacéuticamente aceptable ampliamente disponible. La concentración de ácido fumárico presente para inhibir la sensación de quemazón del derivado del ácido propiónico variará según la cantidad de reducción de la sensación de quemazón deseada. Generalmente, el nivel de ácido fumárico es desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 150 por ciento en peso de la dosificación del derivado de ácido propiónico. Típicamente, el nivel de ácido fumárico es desde aproximadamente el 60 hasta aproximadamente el 100 por ciento en peso del nivel del derivado de ácido propiónico, y más preferiblemente desde aproximadamente el 70 hasta aproximadamente el 90 por ciento en peso del nivel de dosificación del derivado de ácido propiónico.
Contrariamente a las enseñanzas de las descripciones anteriores, la presente invención no requiere la incorporación de un material hidrocoloide con objeto de ser eficaz. La presente invención puede ser incorporada en las siguientes realizaciones.
La realización más simple y preferible es la incorporación de ácido fumárico en una matriz, es decir, proporcionado de forma libre y aleatoria en una mezcla. En esta realización, el derivado de ácido propiónico, preferiblemente el ibuprofeno, y el ácido fumárico, se proporcionan en un matriz dentro del comprimido oblongo, el comprimido o la cápsula.
En otra realización de la invención, el ibuprofeno y el ácido fumárico se proporcionan en un granulado. Típicamente, esto implica la mezcla del derivado del ácido propiónico, el ácido fumárico, así como azúcares, ligantes, agua y otros ingredientes, usando un equipo bien conocido en la técnica. Por ejemplo, la patente de EE.UU. número 5.429.825 describe procedimientos de granulación por mezcla rotatoria. Entonces la mezcla se seca y se muele. El producto molido está entonces en una forma adecuada para ser comprimido y formar un comprimido. Preferiblemente, se añaden disgregantes a la mezcla para ayudar a liberar los principios activos en el paciente. En una realización altamente preferible, el ácido propiónico, el ácido fumárico se proporciona de forma tal que se proporciona un comprimido masticable para los que tengan dificultades al tragar un comprimido.
En otra realización de la presente invención, el ácido propiónico/ácido fumárico se proporciona en presencia de un ligante no hidrocoloide. Preferiblemente, el ligante no hidrocoloide es una cera o grasa farmacéuticamente aceptable. Las ceras y grasa adecuadas incluyen monoestearato de glicerilo, grasa animal hidrogenada, alcohol miristílico, ácido mirístico, alcohol estearílico, monoglicéridos sustituidos, diglicéridos sustituidos, triglicéridos sustituidos, cera de abejas, cera de carnaúba, cera japonesa, monoglicéridos acetilados y similares. Pueden usarse combinaciones de dos o más de los ligantes no hidrocoloides. Preferiblemente, el punto de fusión de los ligantes no hidrocoloides de la invención tiene una temperatura de fusión de desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100ºC, más preferiblemente desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 85ºC.
El ligante no hidrocoloide se elabora fundiendo inicialmente la cera o la grasa y después mezclando la combinación de ibuprofeno y ácido fumárico. Entonces la combinación se muele hasta el tamaño adecuado y después se comprime en comprimidos usando las técnicas bien conocidas por el experto en la mate-
ria.
La formulación de la presente invención también puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables, cargas, saborizantes, diluyentes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes suspensores, estabilizantes, ligantes, colorantes, vehículos y similares.
Por ejemplo, algunos vehículos adecuados incluyen lactosa, almidón, fosfato rechazado, sulfato cálcico, caolín, manitol y azúcar energizado. Los ligantes típicos incluyen gelatina de almidón, azúcares, tales como dextrosa, manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrinas, fructosa, sacarosa, molasas, lactosa; gomas naturales y sintéticas, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, etilcelulosa y ceras. Algunos lubricantes incluyen ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, leucina, polietilenglicol y similares. Algunos disgregantes típicos incluyen almidón de madera, de maíz, de patata y de arroz, metilcelulosa, silicatos de magnesio, silicatos de aluminio, sacarosa, dextrosa, maltodextrosa, agar, bentonita, ácido algínico, productos leñosos, goma guar, pulpa de cítricos, laurilsulfato sódico y similares.
La presente invención puede proporcionarse en forma líquida, por ejemplo, un elixir, una suspensión o un jarabe. Las formulaciones líquidas se preparan usando procedimientos de elaboración y tensioactivos, dispersantes y diluyentes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Preferiblemente, la presente invención se proporciona en comprimidos oblongos, cápsulas, comprimidos, y más preferiblemente, en una forma masticable.
Según se usa a lo largo de esta memoria descriptiva, se entiende la sensación de quemazón como el mal sabor tras la ingestión de ibuprofeno, habitualmente identificado como metálico. Este mal sabor es diferente al amargor, hasta el punto de que la adición de un edulcorante no es eficaz para reducir el mal sabor.
Alternativamente, la composición de ibuprofeno y ácido fumárico puede ser añadida, en los niveles adecuados, a bebidas, alimentos y otras composiciones comestibles a las que se desee. También se espera que las composiciones de ibuprofeno/ácido fumárico de la presente invención puedan emplearse también en aplicaciones veterinarias.
Sin desear ceñirnos a ninguna teoría, la incorporación de ácido fumárico al derivado de ácido propiónico reduce la característica de la sensación de quemazón tras la ingestión mediante la acidificación de la saliva de forma suficiente como para mantener la forma protonada del derivado de ácido propiónico. La forma protonada del derivado de ácido propiónico tiene una baja solubilidad, y por tanto, causa una baja irritación a la mucosa de la garganta. Al contrario que otros acidulados, el ácido fumárico se disuelve lentamente, de forma que su sabor ácido es mínimo en la boca, pero acidifica lo suficiente la garganta. Otros ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como los ácidos cítrico, málico o tartárico, son mucho más solubles que el ácido fumárico. Estos y otros ácidos imparten un sabor inaceptablemente ácido a la boca muy rápidamente. La disolución es tan rápida que el sabor ácido es percibido mucho antes de que la saliva esté lo suficientemente acidificada.
La invención se ilustrará ahora, pero no pretende limitarse a ellos, mediante los siguientes ejemplos. En estos ejemplos se entiende que, salvo que se indique lo contrario, todas las partes son porcentajes en peso.
Ejemplo 1
Se prepararon comprimidos masticables que contenían 100 miligramos (mg) de ibuprofeno, bien con 70 mg de ácido fumárico o bien sin ácido fumárico. Los comprimidos masticables que no contenían ácido fumárico se usaron como control. A un panel de control de dieciocho individuos se les pidió que masticaran dos comprimidos de control y que puntuaran la sensación de quemazón en la garganta en una escala de 1 a 9 (nivel más alto). Después de una hora, se masticaron los comprimidos que contenían la combinación de ibuprofeno/ácido fumárico, y se pidió a los sujetos que puntuaran los resultados usando la misma escala 1-9.
Los sujetos puntuaron los comprimidos de control como moderadamente altos, un 7 en una escala de 9, mientras que los comprimidos que contenían la combinación de ibuprofeno/ácido fumárico puntuaron moderadamente bajo, un 3 o un 4 en una escala de 9 puntos.
Ejemplo 2
Se encontró que la siguiente formulación era eficaz para eliminar la sensación de quemazón tras su ingestión: ibuprofeno, 100 miligramos (mg), colorante, 1,76 mg; celulosa microcristalina, 84 mg; edulcorante, 11 mg; segundo edulcorante, 4 mg; saborizante, 2 mg; lubricante, 6 mg; excipiente, 465 mg; ácido fumárico, 65 mg.
Ejemplo 3
Se usaron dos sujetos para determinar el nivel eficaz de ácido fumárico para una dosis de 100 mg de ibuprofeno. Los sujetos puntuaron la composición de ibuprofeno/ácido fumárico con la siguiente escala. Intensidad de la sensación de quemazón: extremadamente alta, 9; muy alta, 8; moderadamente alta, 7; ligeramente alta, 6; ni alta ni baja, 5; ligeramente baja, 4; moderadamente baja, 3; muy baja, 2; extremadamente baja, 1; ni amargura ni quemazón, 0. Las puntuaciones medias de los resultados del ensayo se detallan a continuación:
30 mg de ácido fumárico: 7
40 mg de ácido fumárico: 6
50 mg de ácido fumárico: 3
60 mg de ácido fumárico: 1
Este ejemplo demuestra que 50 mg de ácido fumárico en peso por 100 mg de ibuprofeno eran eficaces para reducir la sensación de quemazón tras la ingestión del ibuprofeno.

Claims (6)

1. Un procedimiento para reducir la sensación de quemazón tras la ingestión de un derivado de ácido propiónico que comprende: mezclar una cantidad analgésicamente efectiva de un derivado de ácido propiónico racémico, y desde el 50 hasta el 150 por ciento en peso de ácido fumárico basado en el peso del derivado del ácido propiónico;
en el que el ácido fumárico y el derivado del ácido propiónico se mezclan en ausencia de un hidrocoloide.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el derivado del ácido propiónico es ibuprofeno.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que el ácido fumárico y el derivado del ácido propiónico se mezclan en un procedimiento de granulación.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el procedimiento de granulación se realiza con un ligante no hidrocoloide.
5. Una composición para administración oral obtenible mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de un comprimido masticable.
6. Una composición para administración oral obtenible mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una formulación líquida.
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