KR19990066891A - 이부프로펜 조성물 - Google Patents

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Abstract

프로피온산 유도체에 일반적으로 수반되는 얼얼한 뒷맛을 경감시키는데 충분한 양의 푸마르산을 가한 조성물을 제공한다.

Description

이부프로펜 조성물
본 발명은 이부프로펜 조성물, 더 구체적으로는 얼얼함(burn)을 경감시키는 특성을 가진 이부프로펜 조성물에 관한 것이다.
약물을 더 입에 맞게 하고, 많은 약물에서 공통적인 얼얼한 뒷맛을 없애고자 여러 향료 및 감미료가 첨가되어 왔다. 이러한 얼얼함을 제거하기 위한 효과적인 수단을 발견하고자 하는 많은 노력에도 불구하고, 투약에 따른 얼얼한 느낌을 효과적으로 제거하는 방법, 바람직하게는 저작가능한 조성물이 제공될 수 있을 정도로 얼얼함이 경감될 수 있는 방법에 대한 요구가 계속되어 왔다.
이부프로펜은 섭취후 구강 및 인후에서 입에 맞지 않는 얼얼함 느낌을 주는 익히 공지된 약물이다.
아메리카 홈 프로덕츠에 양도된 일본 특허출원 제9(1997)-2949호는 단지 하나의 에난티오머를 제공하여 불괘한 뒷맛을 제거하고자 하였다. 당해 특허출원은 라세미 혼함물로 부터 이부부로펜을 분리하여, 단지 S(+)-이부프로펜만을 포함하고, 실질적으로 R(-)-이부프로펜을 포함하지 않는 경구 투여용 약제 조성물을 제공하는 방법을 개시한다. 이러한 방법은 이부프로펜의 더 입에 맞는 형태를 제공하지만, 에나티오머의 분리 및 단리가 곤란하다.
미국 특허 제4,762,702호는 하이드로-콜로이드 및 푸마르산으로 피복시켜, 외막을 입힌 이부프로펜 입자를 기술하고 있다. 바람직한 하이드로-콜로이드 조성물은 크산탐 검 및/또는 말토덱스트린을 포함한다. 수득된 생성물은 진공 건조된 에페버페슨트(effeverfescent) 혼합물이다. 본 특허에는 푸마르산의 존재하에서 하이드로콜로이드로 이부프로펜 결정에 외막을 입힘으로써 종래 제제의 단점을 극복하는 방법이 기술되어 있다.
상기 특허 및 특허출원의 개시에도 불구하고, 본원은 더 간단하고, 비용이 저렴한 방법으로 미각-차단 이부프로펜 조성물을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 프로피온산 유도체와 함께 프로피온산 유도체 양의 약 50 내지 150% 양의 푸마르산을 제공한다. 본 발명은 하이드로-콜로이드제의 부재하에 프로피온산의 얼얼한 뒷맛을 경감하기에 충분한 푸마르산을 제공한다. 바람직한 태양에서, 프로피온산 유도체-푸마르산 조성물은 저작가능한 형으로 제공된다.
유효량의 푸마르산을 제공하여, 프로피온산 유도체의 얼얼한 뒷맛을 억제하는 방법도 또한 본 발명에 의해 제공된다.
프로피온산 유도체는 익히 공지된 부류의 진통성 화합물이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 프로피온산 유도체에는 이부프로펜, 나프록센 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜 인도프로펜, 피르프로펜, 카르포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 미크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 및 부클록신산이 포함되는 것으로 이해되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이의 구조식은 본원에서 참조로써 인용된 미국 특허 제4,923,898호에 기술되어 있다. 본원에서 정의된 바와 같은 프로피온산 유도체는, 전형적으로, 방향족 환 시스템에 직접적으로 또는 카보닐 기능기를 통해 결합된 유리 -CH(CH3)COOH 또는 -CH2CH2COOH 또는 약제학적으로 허용되는 염 그룹(예:-CH(CH3)COO-Na+ 또는 -CH2CH2COO-Na+)을 지닌, 약제학적으로 허용되는 진통제/비-스테로이드성 소염제로서 정의된다.
본원에서 사용하기 위한 아세트산 유도체에는 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알소클로페낙, 이부페낙, 이속세팩, 푸로펜낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세미네타신, 펜티아작, 클리다낙 및 옥세피낙이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 유사한 진통성 및 소염성을 지닌, 본 발명의 범위내에 포함되는, 구조적으로 관련된 아세트산 유도체에는 톨메틴, 설리닥, 인도메타신, 디클로페낙, 알콜로페낙, 펜클로즈산 및 이부페낙이 포함된다.
프로피온산 유도체는 전형적으로 1일에 약 50 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 100 내지 1600mg, 가장 바람직하게는 200 내지 1200mg의 범위내에서 투여된다.
이부프로펜은 널리 사용되고 있는, 익히 공지된 비-스테로이드성 소염제인 프로피온산 유도체이다. 이부프로펜은 화학적으로 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산으로 알려져 있다. 본원에서 사용된 것 같은, 이부프로펜에는 2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산 및 약제학적으로 허용되는 염이 포함되는 것으로 이해된다. 적당한 이부프로펜 염에는 아르기닌, 리신, 히스타딘은 물론 본원에서 참고로써 인용된, 미국 특허 제4,279,926호, 제4,873,231호, 제5,424,075호, 제5,510,385호에 기술된 기타 염이 포함된다.
푸마르산은 널리 시판되고 있는 약제학적으로 허용되는 산이다. 프로피온산 유도체의 얼얼함을 억제시키기 위한 푸마르산의 농도는 요구되는 얼얼함의 감소 수준에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 푸마르산의 농도는 프로피온산 유도체 복용량의 약 50 내지 약 150 중량%이다. 전형적으로, 푸마르산의 농도는 프로피온산 유도체 농도의 약 60 내지 약 100 중량%, 가장 바람직하게는 프로피온산 유도체 복용량 농도의 약 70 내지 약 90중량% 이다.
종래에 개시된 교시와는 달리, 본 발명은 효과적이도록 하기 위하여 하이드로콜로이드 물질을 혼입하는 것을 요구하지 않는다. 본 발명은 하기의 태양에 포함될 수 있다.
가장 간단하고 바람직한 태양은 매트릭스중에 푸마르산을 혼입하는 것, 즉 혼합물중에 자유로이, 무질서하게 제공하는 것이다. 이러한 태양에서, 프로피온산 유도체, 바람직하게는 이부프로펜, 및 푸마르산은 캐플릿, 정제 또는 캡슐형 내의 매트릭스속에 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 이부프로펜 및 푸마르산은 과랍화를 통해 제공된다. 전형적으로, 이는 당업계에서 익히 공지된 장비를 사용하여, 프로피온산, 푸마르산은 물론 당, 결합제, 물 및 기타 성분을 함께 혼합하는 것을 포함한다. 예를 들면, 참조로써 전문이 본문에 인용된, 미국 특허 제5,429,825호에는 회전용융(rotomelt) 과립화법이 기술되어 있다. 혼합 후, 혼합물을 건조 및 분쇄시킨다. 이어서, 분쇄된 생성물을 적당한 형태의 정제로 압착할 수 있다. 바람직하게는, 붕해제를 당해 혼합물에 가하여, 복용시 활성 성분이 방출되는 것을 도울 수 있다. 매우 바람직한 태양에서, 프로피온산 및 푸마르산은 정제를 삼키기 어려운 이들에게 이용될 수 있도록 저작가능한 정제로 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 푸마르산/프로피온산은 비-하이드로콜로이드성 결합제의 존재하에 제공된다. 바람직하게는, 비-하이드로성 결합제는 약제학적으로 허용되는 왁스 또는 지방이다. 적합한 왁스 및 지방에는 글리세릴 모노스테레이트, 수소화된 수지(tallow), 미리스틸 알코올, 미리스트 산, 스테아릴 알코올, 치환된 모노글리세리드, 치환된 디글리세리드, 치환된 트리글리세리드, 밀랍, 카누아바(carnuaba) 왁스, 재팬 왁스, 아세틸레이트 모노글리세리드 등이 포함된다. 2 이상의 비-콜로이드성 결합제의 배합물이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 비-콜로이드성 결합제의 융점은 약 30 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 85℃이다.
비-하이드로콜로이드성 결합제는 먼저 왁스 또는 지방을 용융시킨 다음, 이부프로펜 및 푸마르산 배합물을 혼합한다. 이어서, 당업자에게 익히 공지된 기술을 사용하여, 배합물을 적당한 크기로 분쇄한 후, 정제로 압축한다.
또한, 본 발명의 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제, 필터, 항료, 희석제, 윤활제, 붕해제, 현탁제, 안정화제, 결합제, 착색제, 담체 등을 포함한다.
예를 들면, 적당한 담체에는 락토즈, 전분, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 카올린, 만니톨 및 미분된 당이 포함된다. 전형적인 결합제에는 전분 겔라틴, 당, 예를 들면 덱스트로즈, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말로덱스트린, 프락토즈, 스크로즈, 몰라세스, 락토즈; 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 셀룰로즈 및 왁스가 포함된다. 윤활제에는 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 루신, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 전형적인 붕해제에는 목재, 옥수수, 감자 및 쌀로 부터 유도되는 전분, 메틸셀룰로즈, 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 실리케이트, 수크로즈 덱스트로즈, 말로덱스트로즈, 아가, 베노이트, 알긴산, 목제품, 구아르 검, 시트르 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트 등이 포함된다.
본 발명은 액제형, 예를 들면 엘릭시르, 현탁액, 또는 시럽으로 제공될 수 있다. 당해 액체 제형을 당업계에서 공지된 제조법 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 분산제 및 희석제를 사용하여 제조한다. 바람직하게는, 본 발명은 캐플릿, 캡슐, 정제, 가장 바람직하게는 저작가능한 형으로 제공된다.
본 명세서를 통해 사용되온, 얼얼함이란 이부프로펜 섭취시 느껴지는, 통상적으로 금속성으로 인지되는 뒷맛을 의미한다. 이러한 뒷맛은 쓴맛과는 상이하므로, 감미료의 첨가가 이러한 뒷맛을 감소시키는데 효과적이지 않다.
달리, 이부프로펜 및 푸마르산 조성물은 음료, 음식 및 기타 목적하는 식용 조성물에 적당한 양으로 가해질 수 있다. 또한, 본 발명의 이부프로펜/푸마르산 조성물이 수의사 분야에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
특정 이론에 구애되지 않으면서, 프로피온산 유도체에 푸마르산을 혼입하는 것은 프로피온산 유도체의 양성자화된 형을 유지하기에 충분하게 타액을 산성화시킴으로써 특징적인 얼얼한 뒷맛을 감소시킨다. 프로피온산 유도체의 양성자화된 형은 가용성이 낮으므로 인후 점막에 대해 저 자극성이다. 다른 산성화물과는 달리, 푸마르산은 서서히 용해되어 입에서는 신맛이 최소한이지만 인후를 산성화시키기에는 충분하다. 다른 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면 시트르산, 말산, 타르타르산은 푸마르산 보다 더 훨씬 가용성이다. 이러한 산 및 기타 산은 입에서 매우 신속하게 허용할 수 없는 신맛을 일으킨다. 당해 용해는 매우 신속해서, 타액이 충분히 산성화되기 훨씬 전에 신맛이 감지된다.
이하, 본 발명이 하기 실시예에 의해 설명되겠지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 실시예에서, 다른 언급이 없는 한, 모든 부는 중량%이다.
실시예 1
이부프로펜 100mg을 함유하는 저작가능한 정제를 푸마르산 70mg를 가하여 또는 푸마르산 전혀 가하지 않고 제조한다. 푸마르산을 함유하지 않는 저작가능한 정제를 대조군으로서 사용한다. 피검자 18명으로 이루어진 맛 평가단에게 2개의 정제를 씹을 것을 권하고 1 내지 9등급(가장 높은 수준)으로 인후의 얼얼함을 기록한다. 1시간 후, 이부프로펜/푸마르산 배합물을 함유하는 정제를 피검자에게 씹도록 하고 동일한 등급을 사용하여 그 결과를 기록한다.
피검자는 대조군 정제를 9등급상의 7로, 다소 높은 것으로 평가한 반면, 이부프로펜/푸마르산 배합물을 함유하는 정제를 9등급상의 3 또는 4로, 다소 낮게 평가하였다.
실시예 2
하기의 제형은 얼얼한 뒷맛을 제거하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다: 이부프로펜 100mg; 착색제 1.76mg; 미세결정성 셀룰로즈 84mg; 감미료 11mg; 제2 감미료 4mg; 항료 2mg; 윤활제 6mg; 부형제 465mg; 푸미르산 65mg.
실시예 3
2명의 피검자를 사용하여 이부프로펜 100mg 복용량에 대한 푸마르산의 효과적인 양을 측정한다. 당해 피검자는 이부프로펜/푸미르산 배합물을 하기의 등급으로 평가했다: 얼얼함의 강도: 극히 높음 9; 매우 높음 8; 적당히 높음 7; 다소 높음 6; 높거나 낮음 5; 적당히 낮음 4; 다소 낮음 3; 매우 낮음 2; 극히 낮음 1; 쓴맛 또는 얼얼함이 없음 0. 시험 결과의 평균치는 하기와 같이 보고되었다:
푸마르산 30mg 7
푸마르산 40mg 6
푸마르산 50mg 3
푸마르산 60mg 1
당해 실시예는 이부프로펜 중량 100mg당 푸마르산 50mg이 이부프로펜의 얼얼한 뒷맛을 감소시키는데 효과적임을 입증한다.
본 발명에 의해 더 간단하고, 비용이 저렴한 방법으로, 프로피온산 유도체에 공통적으로 수반되는 얼얼한 뒷맛을 경감시킬 수 있다.

Claims (9)

  1. 하이드로콜로이드의 부재하에 진통 유효량의 프로피온산 및 약 50 내지 약 150 중량%의 푸마르산을 포함하는 경구 투여용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 프로피온산이 이부프로펜인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 푸마르산/프로피온산이 저작가능한 정제로 제공되는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 저작가능한 정제형인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 이부프로펜 및 푸마르산이 액체로서 섭취되는 조성물.
  6. 진통 유효량의 프로피온산 유도체를 제공하고, 하이드로콜로이드의 부재하에, 프로피온산 유도체의 중량을 기준으로 푸마르산 약 50 내지 약 150 중량%을 혼합하는 단계를 포함하여, 프로피온산 조성물의 얼얼한 뒷맛을 경감시키는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 프로피온산 유도체가 이부프로펜인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 푸마르산 및 프로피온산 유도체를 과랍화 공정중에 혼합하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 과립화 공정이 비-하이드로콜로이드 결합제의 존재하에 수행되는 방법.
KR1019980061469A 1998-01-02 1998-12-30 이부프로펜 조성물 KR19990066891A (ko)

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US244798A 1998-01-02 1998-01-02
US9/002,447 1998-01-02

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