CN104640571A - 包含低熔点丙酸衍生物颗粒的缓释口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种自由流动并且具有显著减轻或消除的咽喉灼烧感的低熔点丙酸衍生物颗粒。本发明还公开了一种制造所述低熔点丙酸衍生物颗粒的方法；含有所述低熔点丙酸衍生物颗粒的剂型；制造所述剂型的方法；以及使用所述剂型进行治疗的方法。

Description

包含低熔点丙酸衍生物颗粒的缓释口服剂型
技术领域
本发明涉及低熔点丙酸衍生物颗粒，该颗粒是自由流动的并且在口腔和咽喉内具有显著减轻或消除的咽喉灼烧或灼热感。本发明还涉及制造掩味低熔点丙酸衍生物颗粒的方法；制造控释低熔点丙酸衍生物颗粒的方法；含有这些低熔点丙酸衍生物颗粒的剂型；制造所述剂型的方法；以及使用所述剂型进行治疗的方法。
背景技术
本发明涉及低熔点丙酸衍生物颗粒，并且更具体地讲，涉及低熔点丙酸衍生物组合物，该组合物含有具有减轻的咽喉灼烧特性或无咽喉灼烧特性的低熔点丙酸衍生物颗粒。本发明特别适用于制造含有低熔点丙酸衍生物化合物(诸如布洛芬、酮洛芬、右布洛芬等)的剂型。
向儿童给药对于护理者来说通常是一项具有挑战性的任务，这主要是因为与许多药物相关联的苦味。咀嚼片剂或粉剂是能够克服这些挑战的许多制剂中的一种。向药物中添加多种风味剂和甜味剂，以使它们更适口并且掩盖许多药物中常有的令人不悦的味道和余味。除了具有令人不悦的味道之外，某些药物成分在以咀嚼片剂、可吞咽粉剂/颗粒剂、混悬剂和未包衣片剂给药时会在口腔和/或咽喉内形成灼热或搔痒感。风味剂和甜味剂对于克服这种咽喉灼热感作用不大。尽管为找到消除这种灼烧感的有效方法做了许多努力，但仍然需要有效消除药物的灼热感的方法，优选地可以使得这种灼烧感降低到使得可以提供咀嚼组合物的水平。
使用丙酸衍生物来缓解由骨关节炎(由关节内层破裂导致的关节炎)和类风湿性关节炎(由关节内层肿胀导致的关节炎)引起的疼痛、敏感、肿胀和僵硬。它们还用于缓解轻度至中度疼痛，包括月经痛(在月经期前或期间发生的疼痛)。丙酸衍生物还用于减轻发烧以及缓解由头痛、肌肉酸痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛引起的轻度疼痛。例如，布洛芬(称为NSAID的一类药物中的丙酸衍生物)通过阻止身体产生引起疼痛、发烧和炎症的物质而发挥作用。
丙酸衍生物在摄取后，在口腔和咽喉中具有令人不悦的灼热感。本领域已提出用于克服这种灼热感的若干方法。
授予美国家庭用品公司(American Home Products)的日本专利申请91997-2949尝试通过仅提供布洛芬的一种对映体来消除令人不悦的余味。该申请公开了使布洛芬与其外消旋混合物分离以形成仅含有S(+)-布洛芬并且基本不含R(-)-布洛芬的口服给药的药物组合物。虽然该方法可以提供更适口形式的布洛芬，但所述对映体的分离和离析是困难的。
授予麦克尼尔公司(McNeil-PPC,Inc.)的美国专利5,320,855公开了通过用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和月桂基硫酸钠粒化并用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物涂覆所得的颗粒来掩盖布洛芬的味道的方法。虽然导致味道改善，但该方法并不能完全消除与咀嚼剂型中的布洛芬相关联的“咽喉灼烧感”。
授予麦克尼尔公司(McNeil-PPC,Inc.)的美国专利6,627,214和7,078,053公开了用于通过大体提供相对于丙酸衍生物剂量约50至约150重量％的量的富马酸来抑制丙酸衍生物的外消旋混合物的灼烧感的方法。虽然富马酸可有效降低灼烧感，但成比例地更高水平的富马酸可造成一定水平的酸味，这可使得诸如快速溶解和咀嚼片剂的便利剂型口感更差。另一个方法是用水胶体和富马酸涂覆布洛芬颗粒，以便使对咽喉黏膜的刺激最小化，如授予Gergely等人的美国专利4,762,702中所公开的。由于其亲水性，水胶体使得水在摄取后被快速吸收到药物颗粒中，这不利地降低了包衣的灼烧掩蔽效果。另一个方法是将酸化合物诸如富马酸与涂覆有掩味膜的活性成分混合，该掩味膜包含如授予尤兰德国际公司(Eurand International,SpA)的美国专利5,409,711中所公开的不溶于酸性环境并且在pH 5或更高时可溶的聚合物。
授予Shen的美国专利申请20080113021公开了能够在吞咽之前在口腔中咀嚼或崩解的剂型，其包含多个颗粒，所述颗粒含有丙酸衍生物诸如布洛芬，以及掩味有效量的在20℃下的溶解度大于约10g/100mL水的水溶性酸；以及含有在20℃下的溶解度小于约5g/100mL水的酸的基质。
授予富滋技术公司(Fuisz Technologies Ltd.)的美国专利6,117,452公开了包含单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇硬脂酸棕榈酸甘油酯的组合的微球体。该参考文献公开了可例如用掩味和/或控释包衣容易地处理这种微球体。
授予麦克尼尔公司(McNeil-PPC,Inc.)的美国专利5,405,617公开了用于在不使用有机溶剂和/或挥发性溶剂的情况下制备药物基质的方法，该方法包括熔融掩味量的脂族酯或脂肪酸酯；使至少一种药物活性物质与熔融的脂族酯或脂肪酸酯混合；以及硬化该掺和物。
授予尤兰德美国公司(Eurand America,Inc.)的欧洲专利EP818992B1公开了掩味水不溶性的NSAID，其包含与明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素同时微胶囊化的单独的微胶囊。
授予嘉法狮控股集团(Gattefosse Holding)的欧洲专利EP1301176B1公开了用于使用热熔剂涂覆固体颗粒的方法。
授予利洁时医疗保健公司(Reckitt Benckiser Healthcare)的欧洲专利申请EP2198856A1公开了用于制备硬化的熔融颗粒的颗粒组合物的方法，该颗粒组合物包含NSAID药物作为连续相。
授予艾菲生物技术有限公司(Affinity Biotech,Inc.)的国际专利申请WO1994005260公开了掩盖药物味道的方法，该方法包括在低于发生显著的药物降解的温度下将颗粒形式的药物混合到脂质中，以及添加乳化剂、聚合物和含水稀释液溶液。
不管上述专利和专利申请的公开内容如何，仍然需要用于提供具有减轻的咽喉灼烧感的掩味丙酸衍生物组合物的方法。
根据本发明的实施例，按如下方式制备丙酸衍生物颗粒：
1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；
2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；
3.将热分散体转移到另一个包含环境/冷水的容器中；
4.使丙酸衍生物/蜡的分散小滴由于温度的快速下降而凝结并形成细小/球形颗粒；
5.过滤并干燥细小/球形颗粒。
本发明的方法可用于制造供儿科和成人口服剂型使用的丙酸衍生物颗粒。例如，本发明的方法可用于制造供咀嚼、粉剂、混悬剂、糖果和/或口腔崩解剂型使用的掩味颗粒。
在一个实施例中，本发明的颗粒可用于液体剂型，诸如混悬剂。在其中利用本发明的方法形成混悬剂形式的实施例中，在结合到混悬载体之前可以干燥或可以不干燥颗粒。在混悬剂的一个实施例中，利用如下方法形成混悬剂：
1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；
2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水或含有配药学上优选的混悬剂(例如黄原胶)的热水中；
3.将热分散体转移到另一个包含环境/冷混悬载体的容器中；
4.使丙酸衍生物/蜡的分散小滴由于温度的快速下降而凝结并形成细小/球形颗粒；
5.通过添加赋形剂、甜味剂、防腐剂和/或风味剂形成混悬剂。
根据另一个实施例，通过分离凝结的丙酸/蜡颗粒，干燥并通过与赋形剂和水混合而结合到混悬剂中来制备混悬剂。
速释剂型的丙酸衍生物/蜡的优选比例为约80:20至约95:5。速释剂型的丙酸衍生物/蜡的更优选比例为85:15。
本发明的方法还可用于制造供缓释剂型使用的丙酸衍生物颗粒。合适的缓释剂型包括压缩片剂、胶囊剂、液体充填的胶囊剂、双层片剂。在一个实施例中，本发明方法的缓释包衣颗粒可与丙酸衍生物的速释颗粒结合以形成具有速释和缓释特性的剂型。在另一个实施例中，本发明的颗粒可与另外的(一种或多种)活性成分结合。
缓释剂型的丙酸衍生物/蜡的优选比例为小于约80:大于约20至约40:60。缓释剂型的丙酸衍生物/蜡的更优选比例为约50:50至约70:30。缓释剂型的丙酸衍生物/蜡的优选比例为70:30。缓释剂型的丙酸衍生物/蜡的优选比例为50:50。
本发明的方法可用于制造尺寸在约50微米至约300微米范围内的丙酸衍生物颗粒。
本发明的方法可用于制造具有较窄粒度范围的丙酸衍生物颗粒。
根据本发明，优选的丙酸衍生物为布洛芬。用于本发明方法的其他丙酸衍生物包括但不限于酮洛芬和右布洛芬。
通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1为示出了包含具有15％甘油基二十二烷酸酯的掩味布洛芬颗粒并且根据本发明制备的布洛芬片剂的溶解的图表。
图2为示出了具有30％和50％甘油基二十二烷酸酯并且根据本发明制备的缓释布洛芬颗粒的溶解曲线的图表。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。另外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献均以引用方式并入本文。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都是按重量计。此外，本文示出的所有范围旨在包括两个端点之间的值(包含端点在内)的任意组合。
如本文所用，术语“速释”意指剂型的溶解符合用于包含所用特定活性成分的速释片剂的USP规格。例如，对于布洛芬片剂，USP 35规定在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，使用USP设备2(桨式)，在50rpm下，剂型中包含的至少80％的布洛芬在60分钟内从其中释放出来。参见USP 35-NF302012 Ibuprofen Tablets Monograph and General Chapter(布洛芬片剂专题论文和通则)<711>。
延时释放技术(也称为缓释)是用于片剂或胶囊剂以随时间推移而缓慢溶解并释放药物的机制。缓释片剂或胶囊剂的优点在于，它们的服用频率通常可小于相同药物的速释制剂，并且它们保持更稳定的血流中药物水平。
术语“良好口感”意指用户在口服剂型(包括但不限于咀嚼剂型或/和混悬剂)的过程中和之后的综合感官体验。
术语“灼烧感”被理解为意指咽喉和/或口腔中通常识别的辛辣或刺激感觉，这通常在服用低熔点丙酸衍生物化合物(诸如布洛芬和相关化合物)时注意到。这种灼烧感不同于苦味，因为添加甜味剂不能有效减轻这种感觉。这种灼烧感可表示为由刺激引起的咽喉感染或突然的咳嗽反射。
丙酸衍生物是一类熟知的止痛化合物。如本文所用，丙酸衍生物被理解为包括但不限于布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、fenbuprofen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、oxaprofen、普拉洛芬、microprofen、硫恶洛芬、suproprofen、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。其结构式在美国专利4,923,898中示出，该专利据此以引用方式并入。如本文定义的丙酸衍生物定义为具有游离的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH或药学上可接受的盐基团(诸如-CH(CH3)COO-Na+或CH2CH2COO-Na+)的药学上可接受的止痛药/非甾体抗炎药，所述盐基团通常直接或经由羰基官能团附接至芳族环体系。
非处方布洛芬(一种丙酸衍生物)的典型成人日剂量为200mg至1200mg，每日处方剂量最多至3200毫克/天。
布洛芬为广泛使用的熟知的非甾体抗炎丙酸衍生物。布洛芬的化学名称为2-(4-异丁基苯基)-丙酸。如本文所用，布洛芬被理解为包括2-(4-异丁基苯基)丙酸以及药学上可接受的盐。合适的布洛芬盐包括例如钠盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐以及美国专利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385中所述的其他盐，所述专利的内容以引用方式并入本文。
本发明的制剂还可以包含药学上可接受的赋形剂、填充剂、风味剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、载体等等。例如，合适的载体包括乳糖、淀粉、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、甘露糖醇和糖粉。典型的粘合剂包括淀粉明胶、糖类(诸如右旋糖、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糊精、果糖、蔗糖、糖蜜)以及乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和蜡。润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、硬脂酸镁、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇等等。典型的崩解剂包括来源于木材、玉米、马铃薯和稻的淀粉、甲基纤维素、硅酸镁、硅酸铝、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、琼脂、藻酸、木制品、瓜尔胶、柠檬果肉、月桂基硫酸钠等等。
本发明可以液体或半固体形式提供，例如酏剂、混悬剂、糖浆、凝胶、霜膏、膏剂或糖奶油糖果，诸如方旦糖或牛轧糖。使用本领域中已知的制造方法和药学上可接受的表面活性剂、分散剂、甜味剂和稀释剂制备液体或半固体制剂。优选地，本发明以片剂或其他固体剂型提供，并且最优选地以咀嚼形式提供。
现在将通过以下实例举例说明本发明，但并不旨在限制本发明。在实例中，应当理解，除非另外指明，否则所有份数均为重量百分比。
实例
通过以下实例举例说明本发明的具体实施例。本发明不限于这些实例中示出的具体限制。
实例1：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为85:15的包含布洛芬的 熔融的掩味颗粒
将大约85g布洛芬USP和15g以商品名Compritol ATO 888购自法国里昂嘉法狮公司(Gattefosse corporation(Lyon,France))的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以适当的速度混合并加热至80-90℃，直至两种成分熔融。将200g纯化水添加到另一个合适的不锈钢容器中并加热至大约80-90℃。在混合的同时，将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物与热水的分散体添加到含有200g冷水(小于10℃)的单独容器中，同时混合，以使布洛芬/蜡小滴凝结。通过合适的不锈钢目筛网过滤所得的颗粒，收集并在室温下在干燥器中干燥过夜。所得颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。
实例2：制备包含来自实例1的掩味布洛芬颗粒的咀嚼片剂
在V型共混机中将来自实例1的干燥的掩味布洛芬颗粒和下表中的材料共混到一起，并使用旋转压片机压缩至4-7kp的硬度。
表1：原型布洛芬咀嚼片剂的配方
成分 百分比(w/w)
熔融的含有布洛芬的掩味颗粒(85％活性成分) 9.8
一水右旋糖 83.2
聚乙烯吡咯烷酮NF 1.7
橙风味剂 0.3
硬脂酸镁NF 1.6
胶态二氧化硅NF 0.1
富马酸NF 0.6
柠檬酸USP 0.3
FD&C黄6铝色淀 0.2
乙酰磺胺酸钾 1.1
三氯蔗糖(NF) 1.1
总量 100.0
实例3：利用85:15的布洛芬:甘油基二十二烷酸酯之比制备掩味布洛 芬混悬剂
利用表2的配方，制备原位掩味布洛芬混悬剂。在80-90℃下在1500mL玻璃烧杯“A”中熔融布洛芬和甘油基二十二烷酸酯。在烧杯“B”中，将柠檬酸和部分黄原胶溶解于约300mL加热至80-90℃的纯化水中。在连续混合下，将烧杯B的内容物添加到烧杯A中的熔融的布洛芬/蜡组合。将烧杯A的温度保持在80-90℃。使部分II中的水处于室温下，并将其置于第三个烧杯“C”中并冷却至小于10℃。一旦布洛芬和甘油基二十二烷酸酯在水中形成均匀的分散体，则将混合物从水浴和电炉中移除。将烧杯C的内容物倒入烧杯A中并以1000-1500RPM缓慢且连续地混合，熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物凝结为细小颗粒。将黄原胶(来自部分III)倒入甘油中并添加到烧杯A的混合物中。将来自部分III的剩余成分添加到烧杯A中，并混合5分钟。将所得混悬剂存储在合适的带有标记的容器中。
表2：原型布洛芬混悬剂的配方
成分 批量(g)
部分I
布洛芬 25.0
甘油基二十二烷酸酯 4.4
柠檬酸 2.3
黄原胶 1.0
纯化水 300.0
部分II
纯化水 362.5
部分III
乙酰磺胺酸钾 1.3
玉米淀粉 18.8
FD&C红#40 0.1
樱桃风味剂 1.7
甘油 125.0
聚山梨酸酯80 0.6
苯甲酸钠 2.5
三氯蔗糖 0.7
蔗糖 375.0
黄原胶 1.3
总量 1222.0
实例4：制备药物:甘油基二十二烷酸酯之比为70:30和50:50的包含布 洛芬的缓释颗粒
部分A：布洛芬:甘油基二十二烷酸酯之比为70:30
将大约70g布洛芬USP(70μm等级)和30g可以商品名CompritolATO 888购自法国里昂嘉法狮公司(Gattefosse corporation(Lyon,France))的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热至80-90℃。将200g纯化水添加到另一个合适的不锈钢容器中并加热至大约80-90℃，同时混合。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中，同时混合。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及热水添加到包含200g冷水(小于10℃)的单独容器中，同时混合。通过100目不锈钢筛网过滤所得的颗粒，收集并在30℃下干燥6小时。所得颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。
部分B：布洛芬：甘油基二十二烷酸酯之比为50:50
将大约50g布洛芬USP(70μm等级)和50g可以商品名CompritolATO 888购自法国里昂嘉法狮公司(Gattefosse corporation(Lyon,France))的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热至80-90℃。将200g纯化水添加到另一个合适的不锈钢容器中并加热至大约80-90℃，同时混合。将布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到热水中，同时混合。然后将熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及热水添加到包含200g冷水(小于10℃)的单独容器中，同时混合。通过100目不锈钢筛网过滤所得的颗粒，收集并在30℃下干燥6小时。所得颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。
实例5：制备药物：甘油基二十二烷酸酯之比为85:15的包含布洛芬的 熔融的掩味颗粒，另选的混合过程
将大约85g布洛芬USP(70μm等级)和15g可以商品名CompritolATO 888购自法国里昂嘉法狮公司(Gattefosse corporation(Lyon,France))的甘油基二十二烷酸酯添加到合适的容器中，同时用实验室混合器以大约50RPM混合，并加热至80-90℃。将200g预热至80-90℃的纯化水添加到混合物中，同时混合。然后将200g冷水(小于10℃)添加到相同的容器中，同时混合。通过100目不锈钢筛网过滤所得的颗粒，收集并在30℃下干燥6小时。所得颗粒的平均粒度范围介于170和250微米之间。
实例6：颗粒的溶解
使用USP设备II测试包含掩味速释布洛芬颗粒的来自实例2的咀嚼片剂的溶解。溶解介质为900mL pH 7.2磷酸盐缓冲液，桨叶速度为50rpm。溶解数据示于表3和图1中。另外使用相同的设备分析来自实例4部分A的缓释布洛芬颗粒(70:30布洛芬:甘油基二十二烷酸酯)和实例4部分B的缓释布洛芬颗粒(50:50布洛芬:甘油基二十二烷酸酯)在10小时期间的溶解，以分析布洛芬相对于在100％理论浓度下制备的标准品的含量。溶解数据示于表4和图2中。
表3：使用掩味布洛芬颗粒制得的咀嚼片剂的溶解分析
表4：缓释布洛芬颗粒的溶解分析

Claims (3)

1.一种缓释药物制剂，所述缓释药物制剂包含通过以下方法制备的丙酸衍生物颗粒，所述方法包括：
在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；
将所述熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；
将所述热的丙酸衍生物/蜡/水分散体转移到另一个包含冷水的容器中，其中所述丙酸衍生物/蜡的分散小滴凝结并形成细小、球形颗粒；以及
过滤并干燥所述细小/球形颗粒。
2.根据权利要求1所述的缓释药物制剂，其中所述丙酸衍生物颗粒包含小于约80份丙酸衍生物：大于约20份蜡至约40份丙酸衍生物：约60份蜡。
3.根据权利要求3所述的缓释药物制剂，其中所述丙酸衍生物颗粒包含约50份丙酸衍生物:50份蜡至约70份丙酸衍生物:30份蜡。
CN201380048655.XA 2012-09-18 2013-09-16 包含低熔点丙酸衍生物颗粒的缓释口服剂型 Pending CN104640571A (zh)

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