BG63376B1

BG63376B1 - Течна лекарствена форма за локално приложение на база авермектин

Info

Publication number: BG63376B1
Application number: BG100113A
Authority: BG
Inventors: Hoo-Kyun Choi; James Williams
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1995-11-02
Publication date: 2001-12-29
Also published as: FI117371B; BR9406594A; DE69432982D1; CY2376B1; EP0697814A1; IL109534A; HRP940290B1; UA43335C2; NZ266924A; AU6904294A; CN1335131A; ATE245900T1; PL311637A1; DK0697814T3; CN1122565A; CN1069169C; CZ296595A3; PT697814E; DE69432982T2; RO115102B1

Abstract

Лекарствената форма се използва за унищожаване наекто- и ендопаразити при животните, по-специално на Chorioptes, бълхи и кърлежи. Чрез приложението й се осигурява нулев карантинен период за консумация на мляко от лактиращи животни. Концентрацията на активното вещество в млякото на тези животни е под допустимата концентрация при консумация на млякото от хора. Лекарствената форма съдържа от 0,005 до 10% тегловни или обемни авермектин, от 40 до 100% об. глицериден носител, в даден случай от 1 до 60% об. органичен разтворител, и по желание антиоксидант 0,005-1% тегл./об. антиоксиданти. По-специално глицеридният носител е избран от групата на пропилен дикаприлат/дикапрат или каприлов/капринов триглицерид, разтворителят е избран от групата на цетеарил октаноат, изопропил миристат, глицерол формал, Tween-80 или пропиленгликол, а антиоксидантът- от групата на нормален пропилфталат, бутилиран хидроксианизол, бутилиран хидрокситолуол или монотиоглицерол. Активната субстанция в лекарствената форма представлява 4''-ацетиламино-4''-деоксиавермектин В1.

Description

(54) ТЕЧНА ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА ЗА ЛОКАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ НА БАЗА АВЕРМЕКТИН

Област на техниката

Течната лекарствена форма съгласно изобретението се използва за ефективно унищожаване на ектопаразити и ендопаразити при животни.

Предшестващо състояние на техниката

Серията авермектинови съединения са мощни антихелминтици и противопаразитни средства срещу вътрешни и външни паразити. Естественият продукт авермектин е описан в US 4 310 519 на Albers-Schonberg et al., и 22,23 дихидроавермектиновите съединения са описани в Chabala et al., US 4 199 569.Авермектиновите съединения се прилагат през устата, парентерално или външно.

Обичайните формулировки за външно приложение нямат приемлива ефективност срещу ектопаразити, по-специално срещу Chorioptes, бълхи и кърлежи. Често тези формулировки не са с достатъчно дълга ефективност. Животните отново се нападат от бълхи, кърлежи и други подобни след третиране със споменатите формулировки, след като се върнат в среда, в която има бълхи. Други формулировки за външно приложение от известни лекарствени средства не показват ефективност срещу ендопаразити, като сърцевидни червеи и нематоди.

Известно е в индустрията за производство на средства за домашни животни, че продължително освобождаване на инсектицид се постига чрез инкорпорирането му в полимерна система. При това обичайните формулировки на база полимери се основават на изпаряване на активното съединение, което означава, че този тип система не може да се използва за неизпаряващи се лекарствени средства (виж US 3 852 416 и 4 172 904). Освен това, обичайните формулировки на използваните медицински средства след приложението на активното вещество изискват период от няколко седмици, преди да може да се използва млякото от лактиращите животни за консумация от хора.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до течливи дозировъчни форми на авермектин за външно приложение, които ефективно унищожават както ектопаразити, по-специално Chorioptes, бълхи и кърлежи, така и ендопаразити, по-специално сърцевидни червеи и нематоди при животни като говеда, свине и други за продължителен период от време до пълни четири седмици, както и при домашни животни, като котки и кучета. Неочаквано, при външно приложение на противопаразитните средства във формулировката съгласно изобретението не е необходимо при млекодайните животни да се изчаква, преди да може да се консумира млякото от третираните животни. Формулировките се приготвят при използване на разтворители като вода, алкохоли, например етанол, метанол, изопропанол и други подобни, пропиленгликолови естери, глицериди или техни производни като носители.

В допълнение към авермектиновата съставка и разтворителя формулировките могат да съдържат полимер като поливинилпиролидон. Лекарството се свързва към кожата чрез полимер, който остава върху повърхността на кожата след приложение и изпаряване на разтворителите.

Предмет на изобретението е постигане на ефективност по отношение на такива ектопаразити и ендопаразити.

Друг предмет на изобретението е описването на авермектиновите съединения, които могат да се използват във формулировката.

Предмет на изобретението е също да се постигне поддържане на концентрация на активното вещество в млякото на лактиращи животни под допустимата, което осигурява нулев период от време на изчакване (карантинен период) преди консумирането му от хора.

Предмет на изобретението е също така постигане на продължителна ефективност срещу бълхи, кърлежи и сърцевидни червеи. Допълнителни цели стават ясни от следващото описание.

Изобретението се отнася до формули2 ровка за външно приложение, съдържаща един глицерид, гликол или негово производно и авермектиново съединение, която ефективно елиминира като ектопаразитите, така и ендопаразитите. Формулировката може да съдържа евентуално в допълнение към глицерида, гликола или неговото производно и авермектин и антиоксидат като ВНА, ВНТ и подобни, добавки като Кродамол CAP, глицерол формал, Туин 80 и подобни, смес от разтворители от вода и/или разтворители с относително висок парен натиск като етанол, метанол, изопропанол и подобни и полимерно вещество като поливинилпиролидон, поливинил алкохол и други подобни.

Авермектиновите съединения, използвани във формулировките съгласно изобретението, имат следната обща формула

в която прекъснатата линия означава единична или двойна връзка в позиция 22,23; Rj означава водород или хидроксилна група при условие, че R, присъства само когато прекъснатата линия означава единична връзка; R₂ означава алкил, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, или алкенил, съдържащ от 3 до 6 въглерода, или циклоалкил, съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома; R₃ означава хидрокси, метокси или = NOR₃, където R, означава водород или нисш алкил; R, означава водород, хидроксигрупа или нисш алкил, и R₄ е водород, хидроксигрупа, поли С₁₆ алкокси или в която R₆ означава хидрокси, амино, моно- или ди Cj ₆алкиламино или С_|6 алканоиламино.

Терминът “нисш алкил”, използван в описанието, означава алкилови групи с прави или разклонени вериги, съдържащи от 1 до 5 въглеродни атома. Примери на такива алкилови групи са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, пентил и други подобни.

Терминът “нисш алканоил” включва алканоилови групи, съдържащи до пет въглеродни атома и могат да бъдат с права или разклонена верига. Примери на такива алканоилови групи са формил, ацетил, пропенил, бутирил, валерил и подобни.

Терминът “халоген” включва флуор, хлор, бром и йод.

Терминът “полиалкокси” включва метоксиметокси, 2-метоксиетокси, (2-метоксиетокси)-метокси, [2-(2-метоксиетокси)-етокси] метокси и други подобни.

Сродна група от природни продукти, също приложима в изобретението, е известна като милбемицини. Милбемицините имат същата макроцикленна пръстенна структура като авермектините, но нямат заместители в позиция 13 (R₄ = водород) и имат метилов или етилов радикал в позиция 25 (R₂= метил или етил вместо изопропил или сек-бутил, както е при авермектините). Милбемицините и условията на ферментация, използвани при получаването им, са описани в US 3 950 360. Близко сродните 13-деоксиавермектин агликони се получават чрез химическа модификация на природните авермектини и са описани в US 4 173 571.

Предпочитаното изпълнение (Е1) на изобретението е течлива единична дозировъчна форма за външно приложение, съдържаща глицерид, гликол или негово производно като носител и авермектиново съединение, за която е установено, че ефективно елиминира като ектопаразити, по-специално Chorioptes, така и ендопаразити, като при това поддържа концентрацията на активното съединение в млякото на дойните животни под допустимата концентрация и осигурява 5 нулев период от време на изчакване, преди млякото да може да се консумира от хората, след външно приложение на ендектоцидите (допустима концентрация в млякото за 4”ацетиламино-4”-деоксиавермектин Bl (L-653 10 648) за нулев период на изчакване е 48 ng/ml).

Носителите са олеилов алкохол, пропилей гликол и неговите естери, като пропилей дикаприлат/дикапрат, пропилен гликол лаурат и други подобни, гликолови есте- 15 ри като диетиленгликол моноетилов етер, диетиленгликол монобутилов етер, етиленгликол диетилов етер и подобни и глицериди като PEG-6 каприлов/капров триглицерид, каприлов/капров диглицерид сукцинат, полигликолизирани глицериди и други подобни, за предпочитане пропилен каприлат/капрат или каприлат/капрат глицерид, който е достъпен под търговските марки Миглиол 810, 812, 818, 829 и 840, Софтиген и ЛабрасоЯЦ/) в пропилен дикаприлат/дикапрат и PEG-6 каприлов/капров тригицериди показва смес от два компонента в съотношение 65 - 80/15 - 30.

Горните носители придават на формулировката добра проникваемост на активното съединение дори при ниски температури.

Предпочитаните авермектинови съединения за Е1 имат следната структурна формула

в която прекъснатата линия означава единична връзка; R, е водород; R₂e изопро- до пил или сек.-бутил; R₆ означава хидроксилна група, амино, моно- или ди-С,-₆ алкиламино или C_t-₆ алканоиламиногрупи; Р₇означава водород, хидроксилна група или нисш алкил.

Примери на предпочитани съединения 45 за Е1 формулировката са:

4”-кетоавермектин В1;

4”-кетоавермектин В2;

4”- кето -22,23-дихидроавермектин ВГ, 4”- кето -22,23-дихидроавермектин В2; 50 4”- деокси-4”-аминоавермектин В1;

4” - деокси-4”-аминоавермектин В2;

4”-деокси-4”-амино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”- деокси-4”-амино-22,23-дихидроавермектин В2;

4”- деокси-4”-ацетиламиноавермектин В1;

4”-деокси-4”ацеттиламиноавермектин В2;

4”- деокси-4”-ацетиламино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”- деокси-4”-ацетиламино-22,23-дихидроавермектин В2;

4”- деокси-4”-диметиламиноавермектин В1;

4”- деокси-4”-диметиламиноавермектин В2;

4”- деокси-4”-диметиламино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”- деокси-4”-диметиламино-22,23-дихидроавермектин B2;

4”-деокси-4”-р-хлоро бензинсулфониламино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”-деокси-4”-р-хлоро бензинсулфониламино-22,23-дихидроавермектин В2;

4”-деокси-4”(2-метилбензинсулфониламино) -22,23-дихидроавермектин В1;

4”- деокси-4”- (2-метилбензинсулфонил-амино) -22,23-дихидроавермектин В2.

“Ь” съединенията, тези с 25-изо-пропилова група, не е необходимо да се отделят на съответното “а” съединение с 25-втор.бутилова група и съединенията обикновено се изолират като смеси от двете производни, състоящи се поне от 80% от втор.-бутилово съединение и не повече от 20% от изопропиловото съединение. Така с означените с “а” съединения като Bia, Ala и други подобни, в изобретението трябва да се разбира, че в тях се съдържа и известно количество от съответното “Ь” съединение. Алтернативно, това представяне на смеси понякога се извършва, като се отнася до В1 или В2 съединенията или като се разделя “а” съединението от “Ь” съединението с наклонена (/), както е В1а/В1Ь, В2а/В2Ь и т.н. Освен това, продуктите от синтетичните преработки, като рацемизиране или епимеризиране, преработки, известни на специалистите от областта, могат да бъдат смес от стереоизомери. Поспециално, стереоизомерите в 13-та и 23-та позиции могат да бъдат ориентирани или в α-, или в β-положение, представляващи групи, разположени под или респективно над общата плоскост на молекулата. Във всеки случай и при други позиции в молекулата, както α-, така и β-конфигурациите се включват в обхвата на изобретението.

В авермектиновите формулировки за външно приложение не е възможно да се получи формулировка, която да осигури приемлива ефективност срещу ектопаразити, поспециално Chorioptes. Освен това, достъпните формулировки за външно приложение не осигуряват нулев карантинен период за млякото при прилагане на ендоктоциди, с което се изключва възможността за изпол зване на такива съединения при лактиращи животни.

Предимствата на формулировката за външно приложение чрез изливане Е1 от изобретението е, че осигурява на животните ефективно лечение и защита срещу ендопаразити и ектопаразити, по-специално Chorioptes, като в същото време поддържа концентрация на активното вещество в млякото на лактиращите животни под допустимата концентрация за консумация от хора. Допълнително предимство на изобретението е, че формулировката не е запалима, не се измива лесно от дъжд, добре се разпределя при студено време и добре се нанася с достъпни дозиращи устройства.

Е1 може да съдържа авермектиново съединение и гликолов или глицериден носител като единствени съставки. Най-общо формулировката се приготвя, за да се нанесе сигурно и ефективно количество от 0.005 до 10% тегл. от авермектиновото съединение, по-добре от 0.01 до 5%. тегл. Предпочита се формулировката да съдържа около 0.5% авермектин. При предпочитан дозиращ обем от около 5 ml за третиране на 50 kg животинско тегло формулировката съдържа от около 1.0 до 50 mg авермектиново съединение за ml разтвор. Гликоловият или глицеридният носител се прибавя към формулировката от около 40 до 100% (q.s. о/о).

При най-предпочитаното изпълнение на формулировката Е1 тя съдържа в допълнение към гликола, глицерида или техните производни и авермектиновото съединение, и антиоксидант, като пропил-галат, ВНА (бутилиран хидрокси анизол), ВНТ (бутилиран хидрокси толуен) монотиоглицерол и други подобни, за предпочитане ВНТ. Антиоксидантите обикновено се прибавят към формулировката в количество от 0.005 до 1.0% (т/о). Също могат да се използват и други добавки като Кротамол CAP, глицерол формал, Туин 80 пропилен гликол и подобни. Тези вещества обикновено се прибавят към формулировката в обеми до 60% от обема на гликоловия или глицериден носител, за предпочитане до 40% от обема на носителя.

Е1 се получава чрез разтваряне на авермектиновото съединение в приблизително 50 - 100% от предвидения обем от споменатите носители и след това нагласяне на обема до 100% чрез прибавяне на целия обем от носителя или добавката. Антиоксидантът и добавката могат да се смесят със споменатите носители преди поставяне на авермектина или могат да се прибавят накрая. 5

Следващите примери поясняват изпълнението на Е1 по-добре, без да ограничават изобретението.

Примерни изпълнения _1С

Пример I. за Е1.

Формулировките на изобретението зависят от конкретното авермектиново съединение и от лечението. Авермектинът се раз тваря в приблизително 50% от гликоловия или глицериден носител. След разтварянето евентуално се прибавят антиоксидантът и/или добавката и обемът се нагласява до 100% с остатъчния обем от гликоловия или глицериден носител. Разтворът се бърка до хомогенизиране. Обикновено бъркането при стайна температура (15-25°С) е достатъчно, но при необходимост може да се затопли до 50°С. Следващите състави от изобретението се формулират лесно при смесване на всички компоненти, както е описано по-горе, без те да са ограничаващи.

Състав I

4“-ацетиламино-4“-деоксиавермектин В1 0.5 % т/о

БНТ

Кродамол CAP

Миглиол 840 (q.s.)

0.01 % т/о

10.0 % о/о до 100.0% о/о

Състав II

4“-ацетиламино-4“-деоксиавермектин В1

ВНТ

Миглиол 840 (q.s.)

0.5 % т/о

0.01 % τ/Q до 100.0 % о/о

Състав III

ВНТ

Изопропил миристат

Миглиол 840 (q.s.)

0.01 % т/о

10.0 % о/о до 100.0 % о/о

Състав IV

4“-ацетиламино-4“-деоксиавермектин В1

Триацетин

Миглиол 840 (q.s.)

0.5 % т/о

50.0 % о/о до 100.0 % о/о

Състав V

4“-ацетиламино-4“-деоксиавермектин В1

Софтиген 767

Миглиол 840

Етанол (q.s.)

0.5 % т/о

65.0 % о/о

25.0 % о/о до 100.0% о/о

Състав VI

4“-ацетиламино-4-деоксиавермекгин В1

Софтиген 767

Изопропанол (q.s.)

Състав VII

4“-ацетиламино-4^!,-деоксиавермек™н В1

ВНТ

Дованол DB (q.s.)

0.5 % т/о

65.0 % о/о до 100.0 % о/о

0.5 % т/о

0.01 % т/о до 100.0 % о/о

Кродамол CAP е търговска смес от изопропил миристат, цетилов октаноат и стеаринов октаноат, а Дованол DB е търговско наименование за диетиленгликолбутилов етер.

Пример II за Е1.

Данните по-долу дават представа за концентрацията на авермектин (ng/ml) в мляко при лактиращи крави след външно, приложение на някои от горните формулировки и че концентрацията на авермектин в млякото се поддържа под 48 ng/ml, която е допустимата за нулево изчакване преди консумация.

4*-ацетиламино-4*-деоксиавермектин В1, приложен външно/ концентрация (нг/мл) в мляко на лактиращи крави

Опит А: Мигпиол 840 / ВНТ / 500 мкг/кг дни спед третирането

животно #	0	1	2	3	4	5	6	7
5950	0.0	1.5	5.0	6.4	9.5	8.7	8.1	6.3
5931	0.0	6.0	23.2	13.2	7.1	4.2	2.5	1.7
5932	0.0	3.4	4.8	3.4	3.1	2.0	1.6	3.4
5938	0.0	5.6	15.5	9.6	8.5	4.5	3.7	3.1
средно	0.0	4.1	12.1	8.1	7.1	4.9	4.0	3.6
станд. откл.	г ----- I	2.1	8.9	4.1	2.8	2.8	2.9	1.9

^{i 1} — ^{1 1} ------ ¹ сганд. откл. = сшндартно отклонение

Опит В: Триацетин / Миглиол 840 (50/50)/500 мкг/кг дни след третирането

животно #	⁰	1	2	3	4	5	6	7
5946	0.0	1.2	2.9	4.0	5.0	4.7	4.1	2.9
5949	0.0	2.7	13.3	11.4	8.6	5.3	3.5	2.8
5929	0.0	1.3	2.8	4.1	5.8	5.7	4.2	3.0
5928	0.0	4.9 I	14.6	0.4	5.4	3.1	2.0	1.4
средно	0.0	2.5 I	8.4	7.2	6.2	4.7	3.5	2.5
станд. откл.		1.7	6.4	3.8	1.6	1.1	1.0	0.8

Опит С: Софтиген 767 / миглиол 840 (70/30)500 мкг/кг дни след третирането

ЖИВОТНО # 5948	0 0.0	1 1.1	2 4.5	3 6.4	4 6.6	5 7.1	6 5.4	7 3.8
5930	0.0	1.4	3.8	3.9	5.8	9.0	7.6	4.9
5927	0.0	2 7	6.0	7.0	7.6	5.5	4.6	3.7
5934	0.0	1.9	4.7	10.6	15.0	8.3	4.9	3.2
средно	0.0	1.8	4.8	7.0	8.8	7.5	5.6	3.9
станд. откл.		0.7	0.9	3.9	4.2	1.5	1.4	0.7

Опит D: Миглиол / Кродамол CAP (90/10) - 500 мкг/кг дни след третирането

животно #	⁰	1	2	3	4	5	6	7
6384	0.0	2.1	4.8	68	7.6	5.7	5.4	3.8
6385	0.0	7.3	7.1	6.1	4.8	3.3	2.7	О 0 £.. V
6379	0.0	I0.0	10.6	7.8	5.4	2.9	1.9	1.7
6386	0.0	2.7	6.0	6.0	5.8	4.1	5.4	5.2
6377	0.0	5.2	9.7	8.7	9.8	4.8	2.9	2.5
6382	00	7 7	15.5	11.8	8.7	4.7	3.3	2.3
средно	0.0	5.8	9.0	7.9	7.0	4.3	3.6	3.0
станд. откл.		3.1	3.9	2.2	2.0	1.0	1.5	1.3

Опит Е: Миглиол / Кродамол CAP (90/10) - 250 мкг/кг дни след третирането

животно #	0	1	2	3	4	5	6	7
6389	0.0	1.2	2.7	2.8	2.6	1.9	1.7	1.4
6381	0.0	1.0	' 1.6	1.8	2.8	2.5	2.6	2.0
6380	0.0	2.8	5.5	4.4	3.5	2.0	1.5	0.0
6378	0.0	2.4	4.8	4.0	2.9	Ϊ.6.......	1.1	0.0
6376	0.0	1.8	4.2	4.3	4.3	3.1	2.4	1.9
6388	00	00	13	1 7	2.8	2.3	2.0	1.9
средно	0.0	1.5	3.4	3.2	3.2	2.2	1.9	1.2
станд. откл.		1.0	1.7	1.2	0.6	0.5	0.6	1.0

Опит F: Триацетин / Миглиол 840 (50/50)/500 мкг/кг дни след третирането

ЖИВОТНО #	0	1	2	3	4	5	6	7
5977	0.0	1.4	6.8	6.9	4.3	3.4	3.0	2.2
5976	0.0	2.1	10.8	13.8	5.7	5.6	2.9	1.8
средно	0.0	1.8	8.8	10.4	5.0	4.5	3.0	2.0
станд. откл.		0.5	2.8	4.9	1.0	1.6	0.0	0.3

Опит G: IPA / Софтиген 767 (40/60)500 мкг/кг дни след третирането

животно #	0	1	2	3	4	5	6	7
5984	0.0	0.0	0.0	0.6	0.6	0.7	1.0	1.6
5980	0.0	0.5	0.8	1.6	1.3	2.9	2.3	2.8
5987	0.0	0.0	0.5	0.9	3.1	6.3	4.6	5.0
5982	0.0	0.0	2.0	3.8	3.8	3.5	2.2	1.6
средно	0.0	0.0	0.8	1.7	2.2	3.4	2.5	2.8
станд. откл.		0.0	0.9	1.5	1.5	2.3	1.5	1.6

Забележка: Пробите с 4”-ацетиламино-4”-деоксиавермектин В1 концентрации, равни или по-ниски от 0.4 ng/ml, се означават като 0 ng/ml.

Пример III за Е1. Опити за ефективност по отношение на Cherioptes и ключови ендопаразити се провеждат, за да се оценят някои от горните формулировки. За всеки от опитите за ефективност по отношение на Cherioptes четири говеда се заразяват с Cherioptes dovis в ден 1, а третирането се извършва в ден 0. При опитите за преценка ефективността спрямо ендопаразити животните се заразяват с Oesophagostamum, Trichuris и Dictiocaulus 17, 7 и 7 дни преди третиране с формулировката. Резултатите са дадени по-долу.

Брой на Cherioptes

No	ден -1	ден 7	ден 14	ден 21	ден 27	ден 35
опит 1		нетретирана контрола
Н215	32	3	0	10	0	0
Н208	6	19	15	3	4	17
Н229	708	5024	2546	601а	114776	6835
Н233	511	875	1430	889а	14326	1339
опит 2	4“-аа-4“	деокси в	Миглиол 84 мкг	0/Кродамол CAP/ΒΗΤ при 500 /кг
Н224	22	1	79	2	0	0
Н223	17	0	0	0	0	0
Н234	2018	1007	895	0а	06	0
Н230	378	265	2	5а	06	150
опит 3	4-аа-4“ деокси в Миглиол 840/ВНТ при 500 мкг/кг
Н226	182	3	0	1	0	0
Н218	3	0	0	0	0	0
Н228	1644	659	16	0а	06	0
Н231 _	233	358	603	133а	896	5

a - ден 20 б - ден 28

4“-аа-4“ деокси = 4“-ацетиламино-4“ - деоксиавермектин В1

4-аа-4 деокси- преброяване на нематодите

Общия/ брой се базира на 10 % равни части (Преброяването на Dictyocaulus са цялостни преброявания)

животни # Опит 1	Oesophagost spp. възрастни	Oesophagost spp. L 4 нетретирана	Trichuris spp. възрастни контрола	Dictyocaulus spp-
2477	0	0	20	3
2374	50	0	0	0
2259	0	0	50	17
41	240	0	80	14
Опит 2	4“-аа-4“ деокси в Миглиол 840 Кродамол САР/ВНТ (0.5 %/q.s/10%/0.01 %) при 500 мкг/кг
2456	0	0	0	0
2478	0	0	0	0
5	0	0	0	0
2254	0	0	0	0
Опит 3	4‘‘-аа-4“ деокси в Миглиол 840 ВН (0.5 %/q.s./0.01 %) при 500 μκγ/κι	т
2510	0	0	0	0
2358	0	0	0	0
40	0	0	0	0
2258	0	0	0	0
Опит 4	4-аа-4 деокси в Миглиол 840 /Лаурогликол/ВНТ (0.5 %/q.s./10%/0.01 %) при 500 мкг/кг
2528	0 \| 0 1 ....	0	0
2443	0	0	0	0
44	0	0	0	0 ................
2298	0	0	0	0

Друго предпочитано изпълнение (Е2) на тази формулировка е състав, съдържащ смес от разтворители като вода и/или разтворители с относително висок парен натиск, като метанол, етонол, полимерно вещество като поливинил пиролидон, поливинил алкохол, целулозни производни като метилцелулоза, етилцелулоза, карбоксиметилцелулоза и хидроксиетилцелулоза и други подобни. Най-предпочитан е поливинилпиролидонът (МТ от около 20 000 до 65 000, за предпочитане около 45 000), кожни или протеинови производни от косми като хидролизиран пшеничен протеин, хидролизиран животински протеин, желатинови производни, колагенови производни и подобни, хидроалкохолни разтворими съполимери като акрилати/трет.октилпропенамид съполимер и подобни, и катионни кватернерни аминови соли и подобни, за които е установено, че продължават ефективността на формулировката до пълни четири седмици. Полимерните вещества спомагат за задържане по-дълго на лекарството върху кожата след изпаряване на разтворителите. Оставащият авермектин и полимер не променят вида на животинските косми върху кожата и авермектинът се освобождава чрез дифузия и/или ерозия на полимера.

Предпочитаните авермектинови съединения за Е2 имат следната структурна формула

в която R_p R₂ и R₃ имат значенията, посочени по-горе, и R, означава водород, хидроксилна или полиалкоксигрупа, а прекъс натата линия показва единична или двойна връзка в позиция 22,23, при условие, че R₂ е хидроксилна група само когато прекъснатата линия означава единична връзка.

Примери на предпочитани съединения за изобретението са:

4”-кетоавермектин В1;

4”-кетоавермектин В2;

4”-кето-22,23-дихидроавермектин В1; 4”-кето-22,23-дихидроавермектин В2; 4”-деокси-4”-аминоавермектин В1; 4”-деокси-4”-аминоавермектин В2;

4”-деокси-4”-амино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”-деокси-4”-ацетиламиноавермектин В1;

4”-деокси-4”-ацетиламиноавермектин В2;

4”-деокси-4”-ацетиламино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”-деокси-4”-ацетиламино-22,23-дихидроавермектин В2;

4”-деокси-4”-диметиламиноавермектин В1;

4”-деокси-4”-диметиламиноавермектин В2;

4”-деокси-4”-диметиламино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”-деокси-4”-диметиламино-22,23-дихидроавермектин В2;

4” -деокси -4” -р-хлоробензенсулфониламино-22,23-дихидроавермектин В1;

4”-деокси-4”-р-хлоробензенсулфониламино-22,23-дихидро-13-О-[(2-метоксиетокси) метил] авермектин В1 агликон (по-нататък означен като 13-О-МЕМ AVM);

4”-деокси-4”-(2-метилбензенсулфониламино) авермектин В1;

4”-деокси-4”-(2-метилбензенсулфониламино) авермектин В2;

13-епи-О- (метоксиметил) -22,23-дихидроавермектин В1 агликон (по-нататък означаван като 13-O-MOM-AVM).

Най-предпочитаното съединение е 22,23-дихидро-13-О- [ (2-метоксиетокси) метил] авермектин В1 (по-нататък означен с 13-O-MEM-AVM).

Във формулировките на авермектин за външно приложение не е възможно да се получи формулировка, която осигурява отлична продължителна ефективност срещу ектопаразити, по-специално бълхи и кърлежи.

Освен това, достъпните формулировки за външно приложение не осигуряват надеждна защита срещу ендопаразити, по-специално срещу сърцевидни червеи и нематоди.

Е2 формулировката на изобретението 5 дава предимствата на течливата единична дозировъчна форма, с която животното може ефективно да се третира и да се осигури с продължителна защита срещу ендопаразити и ектопаразити, по-специално бълхи, кърле- 1С жи, краста, телени червеи, аскариди и сърцевидни червеи.

Друго предимство на изобретението е, че формулировката не се премахва лесно при галене на животните, лесно се разпръсква и 1ί може да се нанася и при ниски температури.

Е2 изпълнението на изобретението може да съдържа авермектиновото съединение, алкохол, вода и полимер като единствени съставки. Формулировката най-общо се пригот- 2( вя така, че с нея да се приложи авермектин от около 0.005 от тегловно до около 30% от общия състав, за предпочитане от 0.1 до 10% тегл. и най-предпочитано около 5% тегл. от активното вещество. Предпочитана доза от 2ί 0.5 до 50 mg/kg се прилага с формулировката при обем от 0.05 до 4.0 ml/kg телесно тегло. Полимерът присъства в състава на изобретението в количество от 0 до 20% т/о, за предпочитане от около 0.5 до 10% т/о от теглото 3( на общия състав и до 95% по обем от алкохол, като се долее до 100% с вода.

Предпочитаното изпълнение на Е2 съдържа освен полимер, алкохол, вода и авермектиново съединение, още и допълнителни 3‘ съставки като антиоксиканти и гликол, глицериди, гликолови етери и. техни производни. Антиоксидантите обикновено се прибавят към формулировката в количество от 0.005-1.0% (т/о) и могат да представляват 4( пропил галат, ВНА (бутилиран хидроксианизол), ВНТ (бутилиран хидрокситолуен), монотиоглицерол и други подобни, като се предпочита ВНТ.

Е2 формулировката се приготвя, като 4‘ се разтвори авермектиновото съединение в предвиденото количество алкохол. След това антиоксиданът и едно от полимерните вещества, изброени по-горе, се разтварят в сместа от алкохол/авермектин. След това обе- 5( мът се нагласява до 100% чрез прибавяне на останалото количество вода, като при тях раз творът се бърка до пълно хомогенизиране. Друга възможност е или ВНТ, или полимерът, или двата да се прибавят, преди да се постави авермектиновото съединение.

Следващите примери поясняват Е2 изпълнението на изобретението, без да го ограничават.

Примери за Е2.

Използваните Е2 формулировки на изобретението зависят от конкретното авермектиново съединение и от приложението. За да се изпита ефективността на Е2 формулировките срещу бълхи и кърлежи, се получават следните състави:

Състав VIII
13-O-MEM-AVM	0.3% т/о
Поливинил пиролидон	5.0% т/о
Кремофор RH-40	1.0% т/о
Безводен (денатуриран)
етанол	40.0% о/о
Софтиген 767	20.0% о/о
Вода (q.s.) до	100.0% о/о
Състав IX
13-O-MEM-AVM	0.3% т/о
Поливинил пиролидон	5.0% т/о
Безводен (денатуриран)
етанол	75.0% о/о
Вода (q.s.) до	100.0% о/о
ВНТ	0.01% т/о
Състав X
13-O-MEM-AVM	5.0% т/о
Поливинил пиролидон	5.0% т/о
Безводен (денатуриран)
етанол	90.0% о/о
Вода (q.s.) до	100.0% о/о
ВНТ	0.01% т/о
Състав XI
13-O-MEM-AVM	0.6% т/о
Поливинил пиролидон	5.0% т/о
Безводен (денатуриран)
етанол 7	5.0% о/о
Вода (q.s.) до	100.0% о/о
Витамин Е	0.02% о/о

Състав XII

13-O-MEM-AVM 0.6% т/о

Хидролизиран пшеничен протеин 3.0% т/о

Безводен (денатуриран) етанол 90.0% о/о

Вода (q.s.) до 100.0% о/о

Витамин Е 0.02% о/о

Състав XIII

13-O-MEM-AVM

Етоцел

0.6% т/о

2.0% т/о

Безводен (денатуриран) етанол

Вода (q.s.) Витамин Е

90.0% о/о до 100.0% о/о

0.02% о/о

Състав XIV

13-O-MEM-AVM 0.6% т/о

Поливинил пиролидон 5.0% т/о

Безводен етанол Вода (q.s.) Витамин Е Миглиол

80.0% о/о до 100.0% о/о

0.02% о/о

0.5% о/о

Състав XV

13-O-MEM-AVM

0.6% т/о

Акрилати/трет.-октилпропенамид съполимер 1.0% т/о

Поливинил пиролидон 2.0% т/о

Безводен етанол Вода (q.s.) Витамин Е

80.0% о/о до 100.0% о/о

0.02% о/о

Софтиген 767 е търговско наименование за PEG-6 каприлов/капратов глицерид, Кремафор RH-40 е търговско наименование за смес от глицерол полиетилен и гликол 5 оксистеарат и Етоцел е търговско наименование за етилцелулоза.

Съставът X се прилага външно на много места, обикновено на 2 до 6 точки на равни разстояния между задната част на и 10 врата и главата до опашката на куче, нападнато от бълхи. Извършва се преброяване на живите паразити върху кучето, като се реши козината през определен интервал от време. Наблюдаваните убити бълхи и вари15 ращото количество от 13-О-МЕМ AVM са дадени в таблица 1 по-долу, като 60 кучета са разпределени в четири опитни групи. Кучетата са заразени със 100 гладни, възрастни бълхи по време, означено със стрелка 20 надолу ( * ), което е равно на три дни преди провеждане на преброяването на бълхите. Третирането се извършва в ден нулев. На таблица 2 са дадени резултатите от подобен опит, показващ ефективността на състав, съ25 държащ 13-О-МЕМ AVM (означен 2-МЕМ) в различни свързващи вещества при борба с кърлежи.

Настоящата формулировка може да се прилага външно върху топлокръвни живот30 ни, за да се осигури дългосрочно действащо лечение и защита по отношение на ендопаразити и ектопаразити - локално, на мястото на нападението, или върху повече места, обикновено 2 до 6 точки (многоточково при35 ложение) по гърба на домашни животни като говеда, овце, котки, кучета и други.

Таблица 1 .

Ефективност на 13-О-МЕМ AVM във свързващо вещество ₂ съдържащо 90 % о/о безводен етанол, 5 % q/q PVP с МТ около

000 0.01% т/о ВНТ и до 100% вода срещу бълхи (Ctenocephalides felis) в опити 13979 и 13981

2-МЕМ

Вариант	контрола	10 мг/кг	15 мг/кг	20 мг/кг	25 мг/кг
	Брой на третираните кучета
опит 13979	6	6	6	6	6
опит 13981	θ ^α	6	6	6	6
Брой на преброените бълхи (% намаление в сравнение с контролата)
ден -1 I
опит 13979	663	71.7	64 1	65.2	70.2
опит 13981	80.4	80.5	82.1	81.0	83.6
средно	73.0	76.0	72.5	72.7	76.6
ден -0 третиране
ден -3
опит 13979	78.9	1.5	0.0	0.6	0.7
опит 13981	75.0	1.7	3.8	0.9	1.2
средно	76.9	1.6 (97.9 %)	1.2 (98.4 %)	0.8 (99.0 %)	0.9 (98.9 %)
ден -13 i
ден -16
опит 13979	101 5	14.0	4.1	0.5	0.3
опит 13981	85.6	5.3	4.8	0.3	0.1
средно	93.2	8.7 (90.7%)	4.5 (95.2 %)	0.4 (99.5%)	0.2 (99.8%)

Таблица 1 -продължение
Вариант	контрола	10 мг/кг	15 мг/кг	20 мг/кг	25 мг/кг
ден -20
ден -23
опит 13979	86.5	14.9	7.9	1.2	1.0
опит 13981	80.9	8.6	4.0	4.1	1.4
средно	83.7	11.3 (86.5%)	5.6 (93.3%)	2.4 (97.2%)	1.2 (98.5%)
ден -30 Ф
ден -33
опит 13979	85.0	39.8	18.2	5.2	2.9
опит 13981	86.0	48.4	5.0	26.2	3.3
средно	85.6	43.9 48.7%)	5.0 (88.6%)	12.0 (86.0%)	3.1 (96.4%)

¹ Геометрично средно, базирано на трансформиране 1п(брой + 1)

CD CM	r-	CD CM	CO	CO T”	co	dτ-	ID CD
CO CM	M·		CO	Г^-	CD	Ο)	CO
—>	1—	CM	Т“	СМ	T-		co

<0

О Ю CO СМ г«CO co co г·^ г< Г.

ΙΟ CO

CM

CM _ CO r— CD Ο t— CD CM · T-2

CD

CM	M		CD	CD	o
—>		CO	π—		CM	CM	o CM
ID	IO	r-		co	CM	co	T-
			T-				Ю

CM	CM T“-	o	CM	CO	co	co io	^· CM r-.
o	04	o	o	o	o	CM ci	Г-. co CD

XT —>

co

co co

ID -M- O CM -M- CM

Таблица 2

Брой кърлежи

o co

CO 1- CO CM co ™ s

o cd co

CM

M^- o 'T

CO 2 2 CD 2 CO

T- ▼“ CD

*

>-

CO

o

CD

Q

CD

ID

r-

co

CD

o

m·

co

ID

co

O

CO

CD

o

00

LD

CM

'S'

co

CO

co

r^-

CO

ID

co

CO

t—

V

T—

T-

		cc
C6	T-	x co CL	¢0 ex Q
c >r	£	s h—	CL
CL	c	CD	X
1—	o	CX t— CD	s
		X

o						o
X						X
X X			co et	Ш		J· X	Φ
£			s		CL Jit	ЧГ
CD 2 O	CM H·	2 LLl	o m	н X m	l_ Z	CD S o	Φ 5
£	X c o	1 04	c; O X CO	Q? > CL	CM	2	2 CO X
o						o
δ			CD	+		δ
CD					<D

CL CL o o co ο ο см σ>

г-	о	_ о	ХГ	CD
см	о	ί— Ю	co	о

Г.	χΓ
см	co co	r-	XT	CO
in co	CD ο 00	Т“	CO	CM	Γ-~
Г~-	xt
см	co 00	CD			CM
о id	id Г-	CM	in	CD	co

o	o	o	o	o o	o	o o 1—	T- O O 1-
	o	CM	CM	o> i-	1-	CD	CO 1- T- CO
						5i


Ο Ο T- CM CO CM	• CM CD	CO XT m o

CM CM χΓ Ο CO 00 χθCM £

CD o o CM

CM 1-1<2 CD

CO CM ¹

Ю Ю xt xt CM ν- ί- T-

ТГ	χα-	LO	xt	co	co	00	CD	CD	o
r-			Г--	in	o	CO	Ю	ID
co	co	Ю	CM	in	co	CM	CO	CO	xO-
T·	1—	Т“	1—	1—	1—	Т“	Т“	T™·	1—

Φ s

X as xf

I—

S c o

мл/кг 1282 15 5 0 2000 10 5

2412 20 3 1 0 0 9 16 6 3 средно геометрично 16.8 6.9 1.5 1.4 0.3 4.8 2.6 10.1 4.6 % намаление - 41.3 88.7 89.8 98.3 76.1 89.2 45.1 72.2

Claims

Патентни претенции

1. Течна лекарствена форма за локално приложение на база авермектин за лечение на ектопаразити и ендопаразити, осигу- $ ряваща нулев карантинен период за консумация на мляко от лактиращи животни, характеризираща се с това, че съдържа 0.005 до 10% тегло/обем авермектиново съединение с формула _lf натата линия означава единична връзка; R₂означава алкил с 1 до 6 въглеродни атома или алкенил с 3 до 6 въглеродни атома, или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома; R₃означава хидрокси, метокси или =NORj, където R_s е водород или нисш алкил; R, означава водород, хидрокси или нисш алкил; и R₄ означава водород, хидрокси, поли(^-С₆ алкокси или в която прекъснатата линия означава единична или двойна връзка на местата 22 и 23; Rj означава водород или хидрокси, при условие, че R₍ присъства само когато прекъс- където R₆ е хидрокси, амино, моноили ди-С[-С₆ алкиламино, или Cj-C₆ алканоиламино, и от около 40 до 100% об. глицериден носител, избран от групата, състояща се от пропилея дикаприлат/дикапрат, или каприлов/капринов триглицерид и в даден случай разтворител, принадлежащ към групата, състояща се от цетеарил октаноат/ изопропил миристат, глицерол формал, Tween 80 или пропиленгликол до 60% об. и по желание антиоксидант.
2. Течна лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че авермектиновото съединение е където R_p Rj и R₆ имат значенията, дадени в претенция 1.
3. Течна лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа от 0,01 до 5% тегло/обем авермектиново съединение.
4. Течна лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа антиоксидант от 0,005 - 1,0% тегло/обем.
5. Течна лекарствена форма съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че антиоксидантът е избран от групата, състояща се от n-пропилфталат, бутилиран хидроксианизол, бутилиран хидрокси толуол или монотиоглицерол.
6. Течна лекарствена форма съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че антиоксидантът е бутилиран хидрокситолуол.
7. Течна лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа до 100% об. пропилен дикаприлат/ дикапрат или каприлат/капрат глицерид, от около 0,005 до 0,05% тегло/обем бутилиран хидрокситолуол и от около 0,01 до 5% тегло/ обем 4”-ацетиламино-4”-деоксиавермектин В1.
8. Течна лекарствена форма съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че съдържа 0,5% тегло/обем 4”-ацетиламино4”-деоксиавермектин В1 и 0,01% тегло/обем бутилиран хидрокситолуол.
9. Метод за получаване на готова форма съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че от около 0,005 до около 10% тегло/ обем авермектиново съединение съгласно претенция 1 се разтваря в около 40 до около 50 % об. глицериден носител, изчислено по отношение общия обем, и допълване до обем 100% с останалото количество носител; или разтворител съгласно претенция 1 и антиоксидант съгласно претенции 1, 4, 5 и 6 в количество общо до 60% от обема на носителя се смесват с носителя преди прибавяне на авермектиновото съединение.
10. Метод за лечение и предпазване на животни от вътрешни и външни паразити, характеризиращ се с това, че топично върху кожата на животно се прилага ефективно количество от около 1,0 до 50 mg авермектиново съединение за разтвор на течна лекарствена форма съгласно претенция 1.
11. Течна лекарствена форма за директно топично приложение към кожата на животно, ефективна за лечение и предотвратяване на ектопаразитни и ендопаразитни инфекции в продължение на четири седмици, характеризираща се с това, че се състои от около 0,01 до около 20% тегло/обем поливинилпиролидон с молекулно тегло около 2000 до около 65000,00, от около 1 до около 95% об. етанол, 100% об. получен с прибавяне на вода и от около 0,05 до около 10% тегло/ обем авермектиново съединение с фор- в която прекъснатата линия означава единична или двойна връзка на местата 22 и 23; R, означава водород или хидрокси, при условие, че R, присъства само когато прекъснатата линия означава единична връзка; R₂ означава алкил с 1 до 6 въглеродни атома или алкенил с 3 до 6 въглеродни атома, или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома; R₃означава хидрокси, метокси, или “NORj, където R, е водород или нисш алкил; R, означава водород, хидрокси или нисш алкил; и R₄ означава водород, хидрокси, полиС,-С₆ алкокси или където R₆ е хидрокси, амино, моно- или ди-С,-С₆ алкиламино, или С₍-С₆ алканоиламино.
12. Течна лекарствена форма съгласно претенция 11, характеризираща се с това, че R₄ е водород, хидрокси или полиалкилокси.
13. Течна лекарствена форма съгласно претенция 11, характеризираща се с това, че съдържа от 0,1 до 5,0% тегло/обем авермек- 5 тиново съединение и 5,0 до 10% тегл/обем поливинилпиролидон и R, на авермектиновото съединение е СН₃ОСН₂СН₂ОСН₂О.
14. Течна лекарствена форма съгласно претенция 13, характеризираща се с това, че 10 поливинилпиролидонът има молекулно тегло 45000.
15. Течна лекарствена форма съгласно претенция 13, характеризираща се с това, че в даден случай съдържа антиоксидант, из- 15 бран от групата норм-пропилгалат, бутилиран хидроксианизол, бутилиран хидрокситолуол и монотиоглицерол от около 0,005 до 1,0% тегло/обем и добавка, избрана от групата, състояща се от пропиленгликол, Tween 20 80, цетеарил октаноат/изопропил миристат, витамин Е или глицерол формал до 50% об.
16. Течна лекарствена форма за директно локално приложение към кожата на животно, за ефективно лечение на паразитни 25 инфекции, характеризираща се с това, че се състои от 5,0% тегло/обем поливинилпиролидон с молекулно тегло 45000, 5,0% тегло/ обем 22,23-дихидро-13-О- [ (2-метоксиетокси) метил] авермектин В1 агликон, 90% об. етанол q.s. до 100% вода и 0,01% тегло/ обем бутилиран хидрокситолуол.
17. Метод за получаване на лекарствена форма съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че от около 0,005 до около 10% тегло/обем авермектиново съединение съгласно претенция 1 се разтваря в около 1 до около 95 % об. етанол, като се образува бистър разтвор, прибавя се и се разтваря от около 0,005 до 1,0% тегло/обем антиоксидант и от около 0,01 до около 20% тегло/ обем поливинилпиролидон в разтвор, прибавя се до 50% об. от добавката, допълва се обемът до 100% чрез прибавяне на вода, разбърква се, докато разтворът се хомогенизира и съединението съгласно претенция 1 се изолира.
18. Метод за лечение на външни паразити у животни, характеризиращ се с това, че към кожата на животно топично се прилага лекарствената форма съгласно претенция 1.