MXPA01005045A - Formulaciones antiparasitarias a base de derivados de 5-oxima-13-monosacarido avermectina - Google Patents

Abstract

Una formulación antiparasitaria de acción prolongada que es adecuada para su aplicación por vía tópica y que contiene:(a) un 0.1-50%p/v de una avermectina o milbemicina que presenta actividad contra endoparásitos y/o ectoparásitos;(b) un 1-50 v/v de unéter monoalquílico (C1 -4) de undialquilen (C2-4) glicol;(c) un antioxidante opcional;y opcionalmente (d) un disolvente volátil q.s. v/v, tolerable por la piel.

Description

FORMULACIONES ANTI PARASITARIAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a formulaciones antiparasitarias y, en particular, a formulaciones antiparasitarias que contienen avermectinas o milbemicinas, incluyendo derivados de las mismas, que son adecuadas para su aplicación tópica a mamíferos, personas y animales domésticos como perros o gatos incluidos, y que son útiles en el tratamiento de trastornos causados por endoparásitos o ectoparásitos. Son de especial interés las formulaciones de sustancias activas contra pulgas y/o filarías. Se han descrito avermectinas y milbemícinas antiparasitarias, así como derivados de las mismas, en numerosas publicaciones. Véanse, por ejemplo las solicitudes de patentes europeas con números de publicación 0 214 731 , 0 284 176, 0 317 148, 0 308 145, 0 340 832, 0 335 541, 0 350 187, 0 170 006, 0 254 583, 0 334 484 y 0 410 615, las solicitudes de patentes británicas con números de publicación 1 573 955 y 1 390 336, las solicitudes de patentes internacionales con números de publicación WO 94/15944 y WO 95/22552, "Ivermectin and Abamectin", W C Campbell, Springer Verlag, New York (1989), o "Doromectin a potent novel endectocide", A C Goudie et al., Vet. Parásito!. 49 (1993) 5.

Se ha desarrollado una serie de dichas sustancias para su comercialización, como por ejemplo: ivermectina (Ivomec™), doramectina (Dectomax™), moxidectina y abamectina (Avomec™). La solicitud de patente internacional con número de publicación WO 94/15944, cuya exposición se incluye aquí en su totalidad como referencia, describe una familia de derivados 5-oximino de avermectina 13-monosacárido que presentan actividad en el tratamiento de diversos trastornos causados por endoparásitos o ectoparásitos, y que incluyen la 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermect¡na B1 monosacárido (selamectina, ejemplo 5). Describiremos aquí formulaciones de acción prolongada que son adecuadas para su aplicación por vía tópica y que son capaces de liberar avermectinas y milbemicinas que presentan actividad contra endoparásitos y ectoparásitos. Estas formulaciones presentan buenas propiedades cosméticas, buena conservación durante su almacenamiento, buena tolerabilidad cutánea, así como excelentes características de difusión transdérmica. Según un aspecto de la invención, se proporciona una formulación antiparasitaria de acción prolongada que es adecuada para su aplicación por vía tópica y que contiene: (a) aproximadamente un 0.1-5% p/v de avermectina y/o de milbemicina que presenta actividad contra endoparásitos o ectoparásitos; (b) aproximadamente un 1-50% v/v de un éter monoalquílico (C-i-4) de un dialquilen (C2.4)glicol; (c) un antioxidante opcional; y, opcionalmente; (d) un disolvente volátil q.s. v/v, tolerable por la piel. [La expresión "p/v" significa peso/volumen, es decir, "un 1 % p/v" significa 1 g en 100 ml de la formulación]. Las formulaciones de la invención presentan buenas propiedades cosméticas. Por ejemplo, cuando se aplican tópicamente al pelaje de animales domésticos como perros o gatos, se distribuyen bien permitiendo un buen contacto con la piel en un amplio intervalo de temperaturas. Además, no dejan antiestéticas manchas aceitosas, del tipo de los asociados con algunas formulaciones comerciales de avermectina o milbemicina en excipientes grasos. Determinadas formulaciones conforme a la invención son lo bastante efectivas como para permitir largos periodos, es decir, varias semanas o un mes, entre tratamientos. Se refiere que el compuesto activo presente actividad tanto contra los endoparásitos como contra los ectoparásitos. Se prefiere seleccionar el compuesto activo de entre: ivermectina, doramectina, abamectina, moxidectina y las 5-oxima 13-monosacárido avermectinas, expuestas específica y genéricamente en la solicitud de patente internacional con número de publicación WO 94/15944.

El compuesto activo de máxima preferencia es la 5-oximino- 22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina). Se refiere que el éter monoalquílico (C1.4) de un dialquilen (C2- 4)glicol sea el éter monometílico del dietilenglicol (DEGMME) o el éter monometílico del dipropilenglicol (DPGMME). El éter monometílico del glicol de máxima preferencia es el DPGMME. Se pueden usar éteres monoalquílicos (C-?- ) de dialquilen (C2- ' )glicol de calidad farmacéutica o veterinaria de cualquier procedencia. Por ejemplo, un proveedor aceptable del DPGMME es Dow Corning, cuyo producto "Dowanol DPM™" presenta las siguientes características: punto de ebullición 74.6°C a 1.3 mPa, punto de fusión -83°C, densidad 0.948 g/cm3 a °C, viscosidad 3.72 mPa.s a 25°C e índice de refracción 1.421 a 25°C. • Se prefiere , que el éter monoalquílico (C-?- ) de dialquilen (C2. )glicol esté presente en la formulación en un nivel de hasta un 20% v/v, aproximadamente, aunque es mejor que se encuentre dentro del intervalo 2- 16% v/v, aproximadamente, y aún mejor dentro del intervalo 4-12% v/v, aproximadamente, situándose la preferencia máxima dentro del intervalo 6- 12% v/v, aproximadamente. Se prefiere que el disolvente volátil tolerable por la piel se encuentre presente y que sea etanol o isopropanol (IPA). El disolvente tolerable por la piel de máxima preferencia es el IPA: Se prefiere que la relación entre la concentración del compuesto activo, en p/v, y la del éter monometílico del glicol, en v/v, se sitúe dentro del intervalo aproximado de (0.5 a 2) a 1. Se prefiere mejor que la relación entre la concentración del compuesto activo, en p/v, y la del éter monometílico del glicol, en v/v, se sitúe dentro del intervalo aproximado de (0.7 a 1.4) a 1. Y se refiere aún más que la relación entre ia concentración del compuesto activo, en p/v, y la del éter monometílico del glicol, en v/v, se sitúe dentro del Intervalo aproximado de (0.9 a 1.1 ) a 1. Aunque la preferencia máxima es que la relación entre la concentración del compuesto activo, en p/v, y la del éter monometíüco del glicol, en v/v, sea aproximadamente de 1 :1. Se prefiere que el nivel de avermectina o de milbemicina activa en la formulación total se sitúe dentro del intervalo entre el 1 %, aproximadamente, y el 16% p/v, aproximadamente, mejor si está situado entre el 4%, aproximadamente, y el 12% p/v, aproximadamente, y aún mejor si está situado entre el 6%, aproximadamente, y el 12% p/v, aproximadamente. Opcionalmente, la formulación puede incluir un antioxidante, como ei galato de propilo, el BHA (2-t-butil-4-metoxifenol), o el BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfenil). Se prefiere que el antioxidante, si se incluye, sea el BHT. Se prefiere que el antioxidante, si se incluye, se encuentre a un nivel inferior al 0.2% p/v, y aún mejor a un nivel inferior al 0.1 % p/v. Se prefiere, asimismo, que la formulación esté compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina, a un nivel del 1 al 16% p/v); (b) DEGMME o DPGMME a un nivel del 1 al 16% v/v, y con una relación entre la concentración del compuesto activo, en p/v, y la del DEGMME o la del DPGMME, en v/v, del orden de 1 :1 ; (c) isopropanol q.s. al 100% v/v; y, opcionalmente (d) BHT (a un nivel inferior al 0.1% p/v). La formulación de máxima preferencia está compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina, a un nivel del 6 al 12% p/v); (b) DEGMME o DPGMME a un nivel del 6 al 12% v/v, y con una relación entre la concentración del compuesto activo, en p/v, y la del DEGMME o la del DPGMME, en v/v, del orden de 1 :1 ; (c) isopropanoi q.s. 100% v/v; y, opcionalmente (d) BHT (a un nivel inferior a! 0.1 % p/v). Un grupo de formulaciones preferidas es el de las formulaciones mencionadas en los ejemplos expuestos a continuación. Otro aspecto de la invención es un procedimiento para el tratamiento de un trastorno causado por un endoparásito o un ectoparásito mediante la administración de una cantidad efectiva de una formulación conforme a la invención. Otro aspecto de la invención es una formulación conforme a la invención para su uso en medicina.

Otro aspecto de la invención es el uso de una formulación conforme a la invención en la fabricación de una medicamento para el tratamiento de trastornos causados por endoparásitos o ectoparásitos. Se pueden obtener las formulaciones conforme a la invención mediante procedimientos estándares, como es, por ejemplo, la disolución de la avermectina o de la milbemicina, o la de ambas, así como la de un antioxidante opcional en el disolvente o disolventes previstos, de acuerdo con la práctica veterinaria o farmacéutica estándar, es decir, mediante ¡a agitación de la mezcla de componentes y calentando simultáneamente, si fuera necesario. La invención viene ¡lustrada por los ejemplos siguientes, en los que (i) se disolvió el antioxidante BHT (si se hubiera incluido) en una mezcla de DPGMME o DEGMME y de IPA, (¡i) se añadió el compuesto activo y se agitó la mezcla hasta que se produjo su total disolución, (iii) se filtró cualquier residuo antes de proceder al llenado de los envases adecuados.

EJEMPLO 1 Una formulación compuesta por: (a) la 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 6% p/v (b) DPGMME al 6% v/v (c) BHT al 0.08% p/v (d) IPA q.s. 100% v/v.

EJEMPLO 2 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 6% p/v (b) DPGMME a! 6% v/v (c) IPA q.s. 100% v/v.

EJEMPLO 3 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 8% p/v (b) DPGMME al 16% v/v (c) BHA al 0.1 % p/v (d) IPA q.s. 100% v/v.

EJEMPLO 4 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexiiavermectina B1 monosaccárido al 12% p/v (b) DPGMME al 12% v/v (c) BHT al 0.08% p/v (d) IPA q.s. 100% v/v.

EJEMPLO 5 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohex¡lavermect¡na B1 monosacárido al 12% p/v (b) DPGMME al 12% v/v (c) IPA q.s. 100% v/v.

EJEMPLO 6 Una formulación compuesta por: . (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohex¡lavermectina B1 monosacárido al 16% p/v (b) DPGMME al 16% v/v (c)BHAal0.1%p/v (d)IPAq.s.100% v/v.

EJEMPLO 7 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 16% p/v (b) DEGMME al 16% v/v (c)IPAq.s.100% v/v.

EJEMPLO 8 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 16% p/v (b) DPGMME al 8% v/v (c)IPAq.s.100% v/v.

EJEMPLO 9 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 16% p/v (b) DPGMME al 16% v/v (c ) IPA q.s. 100% v/v.

EJEMPLO 10 Una formulación compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido al 16% p/v (b) DEGMME al 8% v/v (c ) IPA q.s. 100% v/v.

EJEMPLO 11 Una formulación compuesta con los siguientes componentes (en mg/ml): (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohex¡lavermectina B1 monosacárido (60); (b) DPGMME (56.28); (c ) BHT (0.8); y (d ) IPA q.s. (697.92).

EJEMPLO 12 Una formulación con los siguientes componentes (en mg/ml): (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (120); (b) DPGMME (112.56); (c) BHT (0.8); y (d ) IPA (613.64). La cantidad de material antiparasitario de avermectina o milbemicina en una dosis unidad de la formulación variará, lógicamente, en función de la eficacia de la avermectina o de la milbemicina en el tratamiento del trastorno de interés, así como de la frecuencia de aplicación deseada, etc., de acuerdo con la práctica veterinaria o farmacéutica estándar. Las formulaciones de la invención se pueden administrar de manera que se adecúen al uso específico previsto, a la especie particular y al peso del animal huésped que se está tratando, al parásito de que se trate, al grado de infestación, etc., de acuerdo con la práctica veterinaria o farmacéutica estándar. Para perros y gatos, por ejemplo, una dosis de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina) de entre 4 mg/kg y 12 mg/kg de peso corporal del animal huésped, preferiblemente de 9 mg/kg, como dosis individual una vez al mes será adecuada para el control de las pulgas y para la profilaxis de la filaria, aunque, por supuesto, se darán casos en los que serán más indicados intervalos de dosificación superiores o inferiores, encontrándose dichos casos dentro del campo de aplicación de esta invención. Un régimen de dosificación habitual para una dosis de 6 mg/kg y para un animal doméstico típico como es el perro o el gato, debería ser de 0.25 ml a 2 ml de la formulación del ejemplo 1 por dosis y por mes. Las formulaciones conforme a la invención son especialmente adecuadas para su administración por vía tópica. Como aplicaciones tópicas de dichas formulaciones pueden destacarse: el baño de inmersión, la pulverización, el "pour-on", el "spot-on", el líquido o chorro, los champús, el collar, la marca de oreja o el arnés. Se prefiere en particular una formulación de "spot-on". Se entiende que la referencia al tratamiento incluye la prevención, el alivio y la cura de trastorno o trastornos causados por el parásito o parásitos. La eficacia de las formulaciones conforme a la invención viene ¡lustrada a continuación. Se administraron tres formulaciones de selamectina en forma de dosis tópicas individuales de 8 mg/kg y se evaluó a lo largo del tiempo su eficacia contra infestaciones inducidas de la pulga Ctenocephalides feüs en perros. Cada una de las formulaciones contenía 160 mg/ml de selamectina y un 16% p/v de éter monometílico del dietilenglicol (DEGMME), un 8% p/v de éter monometílico del dipropilenglicol (DPGMME) o un 16% p/v de DPGMME, respectivamente, además del isopropanol necesario para alcanzar el volumen final. Se asignaron de modo aleatorio 36 perros (16 machos y 20 hembras), que habían sido infestados previamente con 100 pulgas adultas, vivas y sin alimentar, a cada uno de los cuatro grupos para el recuento de pulgas. Estos grupos recibieron posteriormente solución salina (control negativo, T1), selamectina en un 16% p/v de DEGMME (T2), selamectina en un 8% p/v de DPGMME (T3), y selamectina en un 16% p/v de DPGMME (T4). El día 0, se administró el tratamiento por vía tópica en la base del cuello entre los omóplatos del animal. La eficacia se determinó mediante el recuento con peine de las pulgas vivas presentes en cada perro. Cada perro había sido infestado con aproximadamente 100 C. feüs adultas, vivas y sin alimentar los días 1 , 4, 11 , 18, 23, 27, 32 y 39, y los recuentos con peine se efectuaron aproximadamente 72 horas después de cada infestación, los días 4, 7, 14, 21 , 26, 30, 35 y 42. No se observaron reacciones adversas del medicamento ni tampoco mortalidades durante el estudio. La media geométrica del recuento con peine de las pulgas para cada una de las tres formulaciones de selamectina fue significativamente inferior (P < 0.05) a la correspondiente al control salino en cada día post-tratamiento de recuento de pulgas. El día 30, las eficacias (las reducciones en tanto por ciento de la media geométrica de los recuentos con peine de las pulgas) fueron del 98.6%, del 98.2% y del 99.4% para T2, T3 y T4, respectivamente. El día 35, las eficacias fueron del 93.5%, del 95.9% y del 97.7%, para T2, T3 y T4, respectivamente. El día 42, ¡as eficacias fueron del 67.3%, del 82.3% y del 88.1%, para T2, T3 y T4, respectivamente. La eficacia de ia formulación de selamectina, administrada por vía tópica en dosificaciones de 3 mg/kg, 6 mg/kg y 9 mg/kg, se evaluó a lo largo del tiempo contra infestaciones inducidas de Ctenocephalides felis en perros a fin de determinar la dosis adecuada. La formulación contenía un 12% (120 mg/ml) de selamectina y un 11.26% p/v de éter monometílico del dipropilenglicol (DPGMME) en ¡sopropanol. Se asignaron de modo aleatorio 48 perros (24 machos y 24 hembras) para el recuento de pulgas por sexo a cada uno de los cuatro grupos siguientes: placebo (control negativo, T1 ), selamectina a 3 mg/kg (T2), selamectina a 6 mg/kg (T3), selamectina a 9 mg/kg (T4). El día 0, se administró el tratamiento por vía tópica sobre el dorso del animal, en la base del cuello entre los omóplatos. La eficacia se determinó mediante el recuento con peine de las pulgas vivas presentes en cada perro. Cada perro había sido infestado con aproximadamente 100 C. felis adultas, vivas y sin alimentar los días 4, 11 , 18, y 27, y los recuentos con peine se efectuaron aproximadamente 72 horas después de cada infestación, los días 7, 14, 21 y 30. No se observaron reacciones adversas del medicamento ni tampoco mortalidades durante el estudio. Las reducciones en tanto por ciento de la media geométrica de los recuentos de pulga con peine para los tres tratamientos con selamectina fueron del 94.6 al 100% los días 7, 14 y 21. El día 30, las reducciones en tanto por ciento fueron del 81.5%, del 94.7% y del 90.8% para T2, T3 y T4, respectivamente. El análisis de la varianza mostró que, el día 30, los recuentos con peine de las pulgas para cada uno de los grupos tratados (T2, T3 y T4 combinados) eran significativamente inferiores (P < 0.05) que los del placebo (T1), y que ios recuentos para el tratamiento de 3 mg/kg (T2) eran significativamente superiores (P < 0.05) que los recuentos para los tratamientos de 6 mg/kg y 9 mg/kg (T3 y T4 combinados), los cuales no eran estadísticamente muy diferentes (P > 0.10).

Claims (20)

NOVEDAD DE LA iNVENCíON REÍVÍDICACiONES

1.- Una formulación antíparasitaria que contiene: (a) un 0.1-50% p/v de una 5-oxima 13-monosacárido avermectina (b) un 1-50 v/v de un éter monoalquílico (C?-4) de un dialquilen (C2. ) glicol; (c) un antioxidante opcional; y opcíonalmente (d) un disolvente volátil q.s. v/v, tolerable por la piel.

2.- La formulación conforme a la reivindicación 1 en la que la cantidad de éter monoalquílico (C1-4) de dialquilen (C2-4) gücol se sitúa en el intervalo de 1-20% v/v, aproximadamente.

3.- La formulación conforme a la reivindicación precedente en la que la avermectina o la milbemicina presenta actividad tanto contra los endoparásitos como contra los ectoparásitos.

4.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la 5-oxima 13-monosacárido avermectlna es un 5-oxima-22,23-dihidro-25-ciclohex¡lavermectina B1 monosacárido (selamectina).

5.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el éter monoalquílico (C-?-4) de un dialquiien (C2-4) glicol es el éter monometílico del dietilenglicol (DEGMME) o el éter monometílico del dipropilenglicol (DPGMME).

6.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el éter monometílico del glicol es el DPGMME.

7.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el disolvente tolerable por la piel se encuentra presente y es etanol o ¡sopropano!.

8.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el disolvente tolerable por la piel se encuentra presente y es isopropanol. •

9.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación p/v a v/v; de un compuesto activo a éter monometílico del glicol se sitúa dentro del intervalo de (0.5 a 2) a 1.

10.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación p/v a v/v de un compuesto activo a éter monometílico del glico! es de (0.7 a 1.4) a 1

11.-. La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación p/v a v/v de un compuesto activo a éter monometílico del glicol es de (0.9 a 1.1 ) a 1

12.-. La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación p/v a v/v de un compuesto activo a éter monometílico del glicol es de 1 :1

13.-. La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el nivel de sustancia activa en la formulación total se sitúa dentro del intervalo del 1 al 16%.

14.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el nivel de sustancia activa en la formulación total se sitúa dentro del intervalo del 4 al 12%.

15.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el nivel de sustancia activa en la formulación total se sitúa dentro del intervalo del 6 al 12%.

16.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que se encuentra presente el antioxidante y se selecciona de entre el propilgalato, el BHA (2-t-butil-4-metoxifenol), y BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfeno¡).

17.- La formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el antioxidante se encuentra presente y es el BHT.

18.- La formulación conforme a la reivindicación 1 en la que la formulación está compuesta por: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina, a un nivel del 1 al 16% p/v); (b) DEGMME o DPGMME a un nivel del 1 al 16% v/v, y con una relación p/v a v/v del compuesto activo a DEGMME/DPGMME, de aproximadamente 1 :1 ; (c) ¡sopropanol q.s. 100% v/v; y, opcionalmente (d) BHT (a un nivel inferior al 0.1 % p/v).

19.- La formulación conforme a la reivindicación 18 que consiste en: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 monosacárido (selamectina, a un nivel del 6 al 12% p/v); (b) DEGMME o DPGMME a un nivel del 6 al 12% v/v, y con una relación p/v a v/v del compuesto activo a DEGMME/DPGMME, de aproximadamente 1 :1 ; (c) ¡sopropanol q.s. 100% v/v; y, opcionalmente (d) BHT (a un nivel inferior al 0.1% p/v).

20.- El uso de una formulación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno causado por un endoparásito o por un ectoparásito.