SI9420028A - Pour-on medical formulations containing avermectin compound as a medical active agent, polymeric material, glycols and glycerides - Google Patents
Pour-on medical formulations containing avermectin compound as a medical active agent, polymeric material, glycols and glycerides Download PDFInfo
- Publication number
- SI9420028A SI9420028A SI9420028A SI9420028A SI9420028A SI 9420028 A SI9420028 A SI 9420028A SI 9420028 A SI9420028 A SI 9420028A SI 9420028 A SI9420028 A SI 9420028A SI 9420028 A SI9420028 A SI 9420028A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- acetyl
- medicament
- avermectin
- site
- attached
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
- A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Merck & Co., Inc 126 East Lincoln Avenue Rahway, NJ 07065 ZDA
TEKOČI ZDRAVILNI PRIPRAVKI, KI VSEBUJEJO AVERMEKTINOVO SPOJINO, KOT ZDRAVILNO UČINKOVINO, POLIMERNI MATERIAL, GLIKOLE IN GLICERIDE
TEKOČI ZDRAVILNI PRIPRAVKI, KI VSEBUJEJO AVERMEKTINOVO SPOJINO, KOT ZDRAVILNO UČINKOVINO, POLIMERNI MATERIAL, GLIKOLE IN GLICERIDE
TEORETIČNE OSNOVE IZUMA
Serija spojin na osnovi avermektina predstavlja potencialne antihelmintike in antiparazitike proti notranjim in zunanjim zajedalcem. Naravni avermektini so opisani v patentni prijavi Alberts-Schonberga in sodelavcev U.S. 4.310.519, 22,23-dihidroavermektinove spojine pa v patentni prijavi Chabala in sodelavcev U.S. 4.199.569. Avermektinove spojine lahko apliciramo peroralno, parenteralno ali topikalno.
Poznani topikalni zdravilni pripravki niso dovolj učinkoviti proti ektoparazitom, posebaj proti Chorioptes, bolham in klopom. Najpogosteje tovrstni zdravilni pripravki nimajo dolgotrajne učinkovitosti. Bolhe, klopi in podobne živali se kmalu po terapiji, z zgoraj omenjenimi zdravilnimi pripravki, naselijo v starem okolju. Nadalje, trenutno razpoložljivi topikalni zdravilni pripravki niso učinkoviti proti ektoparazitom, kot so Dirofilaria immitis in nematodom.
V industriji, ki proizvaja pripravke za nego hišnih ljubljencev, je znano, da se insekticidi s podaljšanim sproščanjem pripravijo z vgrajevanjem insekticida v polimerno ogrodje. Kakorkoli, konvencionalni pripravki s polimerom, delujejo na principu izparevanja aktivnih spojin, kar pomeni, da tovrstnega pripravka ne moremo pripraviti z nehlapnimi zdravilnimi učinkovinami. Glej patenta U.S. 3.852.416 in 4.172.904. Za konvencionalne zdravilne pripravke, z dosedaj vgrajenimi poznanimi zdravilnim učinkovinami, se zahteva, da imajo le-te čas odstranjevanja (karenca) nekaj tednov po aplikaciji, da ne pride do onesnaženja mleka pri živalih mlekaricah, katerih mleko je namenjeno humani rabi.
POVZETEK IZUMA
V predloženem izumu so opisane topikalne tekoče formulacije z avemektinom, ki učinkovito odstranjujejo oboje; ektoparazite, posebaj Chorioptes, bolhe in klope in endoparazite posebaj Dirofilario immitis in nematode pri živalih kot so govedo, svinje itd. daljši čas, do polnih štirih tednov, posebaj še pri hišnih ljubljenčkih, kot so mačke in psi. Pri topikalno apliciranih pripravkih, ki so predmet izuma, je čas odstranjevanja (karenca) antiparazitične učinkovine iz mleka živali mlekaric, ničen. Pri pripravi pripravka uporabimo topila kot so voda, alkohole, kot so etanol, metanol, izopropanol in podobno in kot nosilce estre propilenglikola, gliceride ali njihove derivate.
V zdravilnem pripravku je poleg zdravilne učinkovine avermektina in topila še polimer, kot je polivinilpirolidon. Zdravilna učinkovina se veže na kožo s pomočjo polimera, ki ostane na površini kože tudi potem, ko topilo po aplikaciji odpari. Tako je predmet tega izuma tudi dokazati učinkovitost proti ekto in endoparazitom. Drugi predmet izuma, je opis spojin avermektina, ki jih lahko vgradimo v zdravilni pripravek. Nadalje je predmet izuma tudi dokaz o tem, da koncentracija zdravilne učinkovine v mleku živali mlekaric po aplikaciji ne preseže količine, za katero menimo, da ima ničelni razpadni čas, in je mleko zato primerno za humano uživanje. Nadalje je opisan način, kako podaljšati čas delovanja proti klopom, bolham in Dirofllant immitis. Druge teme izuma bodo razvidne iz nadaljnjega opisa.
OPIS IZUMA
V predloženem izumu je opisan topikalni zdravilni pripravek s sledečimi sestavinami: gliceridom, glikolom ali njuni derivati in avermektinovo spojino, za katero je ugotovljeno, da učinkovito ubija tako ekotoparazite kot endoparazite. Poleg glicerida, glikola in njunih derivatov ter spojine avermektina so lahko zdravilnemu pripravku dodani še antioksidant, kot je butil hidroksi anizol (BHA), butil hidroksi toluen (BHT) in podobno ter pomožna sredstva kot so Crodamoi CAP (zmes izopropilmiristata, cetilnega oktanoata in stearilnega oktanoata), glicerol, Tween 80 (polioksietilen-20-sorbitan monooleat) in podobno, zmes topil vode in/ali topil z relativno visokim parnim tlakom, kot je etanol, metanol, izopropanol in podobno ter polimer, kot je polivinilpirolidon, polivinilalkohol in podobno.
V sedanjem zdravilnem imajo naslednjo splošno formulo pripravku vgrajene avermektinove spojine
kjer prekinjene črte ponazarjajo enojno ali dvojno vez na mestih 22 in 23: ν' je na mesto R! vezan vodik ali hidroksi skupina pod pogojem, da je
Ri prisoten le, ko prekinjena črta ponazarja enojno vez; ν' je na mesto R2 vezan alkil z 1 do 6 ogljikovimi atomi dolgo verigo ali alkilen s 3 do 6 ogljikovimi atomi ali cikloalkil s 3 do 8 ogljikovimi atomi;
ν' je na mesto R3 vezana hidroksi, metoksi ali = NOR5 skupina, kjer je na mesto R5 vezan vodik ali nižji alkil;
ν' je na mesto R7 vezan vodik, hidroksi skupina ali nižji alkil; in ν' je na mesto R4 vezan vodik, hidroksi, polialkoksi skupina G(1-6) ali
kjer je na mesto R6 vezana hidroksi, amino, mono ali di-C-j do C6 alkilamino ali Cj do C6 alkanoilamino skupina.
Izraz nižji alkil v predloženem izumu, označuje tiste alkilne skupine z nerazvejano ali razvejano verigo, ki imajo 1 do 5 atomov. Primeri takih alkilnih skupin so metilna, etilna, propilna, izopropilna, butilna, sec-butilna, pentilna in podobno.
Izraz nižji alkanili označuje vse tiste alkanoilne skupine, ki imajo 1 do 5 ogljikovih atomov ter imajo nerazvejano ali razvejano verigo. Primeri takih alkanoilnih skupin so formilna, acetilna, propenilna, butirilna, valerilna in podobno.
Izraz halogen označuje naslednje atome halogenov: fluor, klor, brom in jod.
Izraz polialkoksi označuje sledeče skupine: metoksimetoksi, 2metoksietoksi, (2-metoksietoksi)-metoksi, [2-(2-metoksietoksi) etoksijmetoksi in podobno.
Milbemicini predstavljajo sorodno skupino naravnih spojin, ki so enako uporabni v namene, opisane v predloženem izumu. Milbemicini imajo enako makrociklično strukturo kot avermektini le, da na mestu 13 (R4 = vodik) nimajo substituente, na mestu 25 (R5 - metil ali etil sta ustreznejša od izopropila ali sek-butila) pa imajo vezano metilno ali etilno skupino. Milbemicini in pogoji fermentiranja za njihovo proizvodnjo so opisani v izumu U.S. Pat. številka 3.950.360. Sorodne 13-deoksiavermektine pripravimo s kemično modifikacijo naravnih avermektinov in so opisani v izumu U.S. Pat. številka 4.173.571.
V pivem delu predloženega izuma (E1) je opisan topikalni tekoči zdravilni pripravek, ki ga sestavljajo glicerid, glikol ali njuni derivati kot nosilci ter spojine avermektina, ki so učinkovito sredstvo za uničenje ektoparazitov, posebaj Chorloptes in endoparazitov, medtem ko je koncentracija aktivne učinkovine v mleku živali mlekaric po topikalni aplikaciji primerna za humano uživanje, saj je zagotovljen nični odstranjevalni čas za topikalno nanesene endektocide [koncentracija 4acetilamino-4-deoksiavermektina B1 (L-653.646) v mleku za ničelni odstranjevalni čas je 48 ng/mlj.
Nosilci so oleilni alkohol, propilenglikol in njuni estri, kot so propilen dikaprilat/dikaprat, propilenglikol laurat in podobno, glikolni etri kot so dietilenglikol monoetilni eter, dietilenglikol monobutil eter, dietilenglikol dietil eter in podobno ter gliceridi kot so polietilenglikol-6-kaprilni/kaprični triglicerid (PEG-6, število 6 se nanaša na število etilenoksidnih enot), kaprilni/kaprični digliceril sukcinat, poliglikolizirani gliceridi in podobno, najustreznejši so propilen kaprilni/kaprat, kaprilatno kapratni glicerid in so na voljo pod sledečimi zaščitenimi imeni Migyol 810, 812, 818, 829 in 840, Softigen in Labrasol®. Znak (/) v propilen dikaprilatu/dikapratu in PEG-6 kaprilnih/kapričnih trigliceridih pove, da gre za zmes dveh komponent v razmerju 65-80/15-30.
Zgoraj našteti nosilci omogočajo, da zdravilna učinkovina vgrajena v zdravilni pripravek dobro penetrira in je mazljivost pripravka dobra celo pri nizkih temperaturah.
Avermektinova spojina, ki je predmet prvega dela predloženega izuma izuma E1 ima sledečo strukturno formulo:
OH kjer prekinjene črte ponazarjajo enojno vez; na mesto R1 je vezan vodik; na mesto R2 je vezan izopropil sek-butila; na mesto R6 so vezane hidroksi, amino, mono ali di-C1 do C6 alkilamino ali C1 do C6 alkanoilamino skupina; na mesto R7 je vezan vodik, hidroksi skupina ali nižji alkil.
Primeri najustreznejših spojin pripravka novega E1 zdravilnega pripravka so:
4-keto avermektin B1;
4-keto avermektin B2;
4-keto-22.23-dihidroavermektin B1;
4-keto-22,23-dihidroavermektin B2;
4,-deoksi-4-aminoavermektin B1;
4-deoksi-4-aminoavermektin B2; 4-deoksi-4-amino-22,23-dihidroavermektin B1; 4-deoksi-4-amino-22,23-dihidroavermektin B2; 4-deoksi-4-acetilaminoavermektin B1;
4-deoksi-4-acetilamino avermektin B2; 4-deoksi-4-acetilamino-22,23-dihidroavermektin B1; 4-deoksi-4acetilamino-22,23-dihidroavermektin B2; 4-deoksi-4-dimetilaminoavermektin B1;
4-deoksi-4-dimetilamino avermektin B2; 4-deoksi-4dimetilamino-22.23-dihidroavermektin B1; 4-deoksi-4-dimetilamino-22,23-dihidroavermektin B2; 4-deoksi-4-p-klorobenzensulfonilamino-22,23-dihidroavermektin B1;
4-deoksi-4-p-klorobenzensulfonilamino-22,23-dihidroavermektin
B2;
4-deoksi-4-(2-metilbenzensulfonilamino)~avermektin B1; 4-deoksi-4-(2-metiIbenzensulfoniIamino)-avermektin B2.
Spojine b, tiste s 25-izo-propilno skupino, niso nujno ločene od odgovarjajočih spojin a s 25-sek-butilno skupino, spojine so v splošnem izolirane kot zmes dveh spojin, ki ju sestavlja najmanj 80% sek-butilne spojine in ne več kot 20% izo-propiine spojine. V predloženem izumu se a nanaša na spojine, kot so B1a, A1a in podobno, ki so sestavljene tako, da dejansko vsebujejo določen delež odgovarjajoče spojine b. Torej se predstavljeno zmes opišemo z znaki B1 ali B2 ali z znakom (/), ki ločuje spojine a od spojine b kot primer B1a/B1b, B2a/B2b in podobno. Dodatno, produkti sinteznih postopkov, kot so racemati ali epimeri, postopki so strokovnjakom dobro poznani, so lahko zmes stereoizomer. Natančneje, stereoizomeri na mestih 13- in 23- sta lahko usmerjeni ali a- ali β-, kar pomeni, da so skupine usmerjene navzdol ali navzgor glede na planarnost molekule. V vsakem primeru, na drugih mestih v molekuli sta obe konfiguraciji, a- in β-, predmet, ki sodi obseg v predloženega izuma.
Pri topikalnih oblikah zdravilnega pripravka z avermektinom ni bilo mogoče pripraviti pripravka, ki zagotavlja sprejemljivo učinkovitost proti ektoparazitom, posebaj proti Chorioptes. Nadalje, pri aplikacijah sedanjih topikalnih zdravilnih pripravkih z vgrajenimi endektociti, ni mogoče zagotoviti ničnega razpadnega časa, kar onemogoča rabo takih spojin pri živalih mlekaricah.
Prednost pripravka E1, ki je opisan v prevem delu predloženega izuma, pred ostalimi tekočimi zdravilnimi pripravki, je zagotavljeno učinkovito zdravljenje živali proti endoparazitom in ektoparazitom, posebaj Chorioptes, pri tem pa je po aplikaciji istočasno ohranjena koncentracija zdravilne spojine v mleku živali mlekaric v mejah varne koncentracijo za humano uživanje. Dodatna prednost predmeta tega izuma je njegova nevnetljivost, dež ga težko spere, ima dobro mazljivost, lahko ga uporabljamo tudi pri nizkih temperaturah, je dobro združljiv s poznanimi dozirnimi napravami.
Zdravilni pripravek E1 lahko sestavljata le avermektinova spojina in glikol ali gliceridni nosilec. Zdravilni pripravki so v splošnem pripravljeni tako, da jih apliciramo varno in v učinkovitih odmerkih od 0.005 do 10% mase avermektinove spojine, najbolj zaželeno pa je 0.01 do 5% mase. Najbolje je, da pripravek vsebuje 0.5% avermektina. Najustreznejši volumski odmerek 5 ml zdravilnega pripravka, ki vsebuje od 1.0 do 50 mg avermektinove spojine na ml raztopine, lahko uporabimo za zdravljenje 50 kg živali. Dodano je od 40 do 100% glikola ali glicerida kot nosilca (q.s. v/v).
Najboljši zdravilni pripravek E1 sestavlja poleg glikola in glicerida ali njunih derivatov in avermektinove spojine še antioksidant, kot je propil galat, butil hidroksi anizol (BHA), butil hidroksi toluen (BHT), monotioglicerol in podobno, najustreznejši je BHT. Antioksidanti so v splošnem dodani zdravilnem pripravku v količini od 0.005 do 1 (ut/v)%. Lahko vgradimo tudi pomožna sredstva, kot so Crodamol CAP, glicerol formal, Tween 80, propilenglikol in podobno, najustreznejši je Crodamol CAP. Količina dodanih pomožnih snovi v splošnem dosega volumne do 60% volumna glikola ali glicerida kot nosilca, najbolje do 40% volumna nosilca.
E1 pripravimo z raztapljanjem avermektina v približno 50 do 100% želenega volumna zgoraj omenjenih nosilcev in nato to uravnamo na 100% volumen, z dodajanjem nosilca ali pomožnih sredstev. Antioksidante in dodatke lahko združimo z zgoraj omenjenimi nosilci še pred vgraditvijo avermektina ali pa jih dodamo z zadnjo količino topila.
Naslednji primer omogoča lažje razumevanje priprave E1, ki je predmet izuma. To ni mišljeno kot omejevanje izuma.
PRIMER PRIPRAVE El IZUMA
Priprava zdravilnega pripravka, ki je predmet prvega dela predloženega izuma, je odvisen od uporabljene avermektinove spojine in namena zdravljenja. Avermektin raztopimo v približno 50% glikolnega ali gliceridnega nosilca. Po končanem raztapljanju dodamo antioksidant in/ali pomožna sredstva in dopolnimo volumen do 100% končnega volumna z glikolom ali gliceridnim nosilcem. Raztopino mešamo do homogenosti. V splošnem zadostuje mešanje pri sobni temperaturi (15-25°C), če je potrebno lahko segrevamo do 5Q°C. Naslednji primeri ne omejujejo sestave pripravkov v predloženem izumu, ki jih pripravljamo po konvencionalnem postopku z mešanjem vseh sestavin, kot je opisano zgoraj.
Sestava I
4-acetilamino-4-deoksiavermektin
BHT
Crodamol CAP
Miglyol 840 (q.s)
Sestava H
4-acetilamino-4-deoksiavermektin
BHT
Miglyol 840 (q.s)
Sestava II!
4-acetilamino-4-deoksiavermektin
BHT izopropil miristat
Miglyol 840 (q.s)
Sestava IV
4-acetilamino-4-deoksiavermektin
Triacetin
Miglyol 840 (q.s)
B1 0.5% (ul/v)
0.01% (ul/v)
10.0% (v/v) 100.0% (v/v)
B1 0.5% (ut/v)
0.01% (ut/v)
100.0% (v/v)
B1 0.5% (ut/v)
0.01% (ul/v)
10.0% (v/v) 100.0% (v/v)
B1 0.5% (ut/v)
50.0% (ut/v)
100.0% (v/v)
Sestava V
4-acetilamino-4-deoksiavermektin B1 Softigen 767 Miglyol 840 etanol (q.s.)
Sestava VI
4-acetilamino-4-deoksiavermektin B1 Softigen 767 izopropanol (q.s)
Sestava Vil
4-acetilamino-4-deoksiavermektin B1 BHT
Dovvanol DB (q.s)
0.5% (ut/v)
65.0% (ut/v) 25.0% (v/v) 100.0% (v/v)
0.5% (ut/v) 65.0% (v/v) 100.0% (v/v)
0.5% (ut/v) 0.01% (ut/v)
100.0% (v/v)
Crodamol CAP je trgovsko ime zmesi, ki je sestavljena iz izopropil miristata, cetilnega oktanoata in stearilnega oktanoata, Dovvanol DB pa je trgovsko ime za dietilenglikolbutilni eter.
E1 PRIMER H
Spodnji podatki so rezultat, ki potrjuje, da je koncentracija (ng/ml) avermektina) v mleku krav mlekaric po topikalni aplikaciji nekaj zgoraj navedenih zdravilnih pripravkov nižja od 48 ng/ml, kar pomeni koncentracijo avermektina v mleku za katero menimo, da ima nični razpadni čas.
Koncentracija (ng/ml) 4-acetilamino-4-deoksiavermektina B1 v mleku krav mlekaric po topikalni aplikaciji.
Zdravljenje A: Miglyol 840/ BHT/ 500 μς/kg
| žival št. | 0 | 1 | dan 2 | p 0 3 | ap I i 4 | kac 5 | 'ji 6 | 7 | |
| 5950 | 0,0 | 1,5 | 5,0 | 6,4 | 9,5 | 8,7 | 8,1 | 6,3 | |
| 5931 | 0,0 | 6,0 | 23,2 | 13,0 | 7,1 | 4,2 | 2,5 | 1,7 | |
| 5932 | 0,0 | 3,4 | 4,8 | 3,4 | 3,1 | 2,0 | 1,6 | 3,4 | |
| 5938 | 0,0 | 5,6 | 15,5 | 9,6 | 8,5 | 4,5 | 3,7 | 3,1 | |
| povprečje | 0,0 | 4,1 | 12,1 | 8,1 | 7,1 | 4,9 | 4,0 | 3,6 | |
| SD | - | 2,1 | 8,9 | 4,1 | 2,8 | 2,8 | 2,9 | 1,9 |
Zdravljenje B: Triacetin/ Miglyol 840 (50/50)/ 500 pg/kg
| žival št. | 0 | 1 | dan 2 | p 0 3 | a p I i 4 | kac 5 | iji 6 | 7 |
| 5946 | 0,0 | 1,2 | 2,9 | 4,0 | 5,0 | 4,7 | 4,1 | 2,9 |
| 5949 | 0,0 | 2,7 | 13,3 | 11,4 | 8,6 | 5,3 | 3,5 | 2,8 |
| 5929 | 0,0 | 1,3 | 2,8 | 4,1 | 5,8 | 5,7 | 4,2 | 3,0 |
| 5928 | 0,0 | 4,9 | 14,6 | 9,4 | 5,4 | 3,1 | 2,0 | 1,4 |
| povprečje | 0,0 | 2,5 | 8,4 | 7,2 | 6,2 | 4,7 | 3,5 | 2,5 |
| SD | - | 1,7 | 6,4 | 3,8 | 1,6 | 1,1 | 1,0 | 0,8 |
| Zdravljenje C: Softigen 767/Miglyol 840 (70/30)/ 500 μο/kg | ||||||||
| žival | dan | PO | ap I i | kac | iji | |||
| št. | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 5948 | 0,0 | 1,1 | 4,5 | 6,4 | 6,6 | 7,1 | 5,4 | 3,8 |
| 5930 | 0,0 | 1,4 | 3,8 | 3,9 | 5,8 | 9,0 | 7,6 | 4,9 |
| 5927 | 0,0 | 2,7 | 6,0 | 7,0 | 7,6 | 5,5 | 4,6 | 3,7 |
| 5934 | 0,0 | 1,9 | 4,7 | 10,6 | 15,0 | 8,3 | 4,9 | 3,2 |
| povprečje | 0,0 | 1,8 | 4,8 | 7,0 | 8,8 | 7,5 | 5,6 | 3,9 |
| SD | - | 0,7 | 0,9 | 3,9 | 4,2 | 1,5 | 1,4 | 0,7 |
Zdravljenje D: Miglyol 840/ Crodamol CAP (90/10)/ 500 gg/kg
| žival | dan | PO | a p I i | k ac | Η' | |||
| št. | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 6384 | 0,0 | 2,1 | 4,8 | 6,8 | 7,6 | 5,7 | 5,4 | 3,8 |
| 6385 | 0,0 | 7,3 | 7,1 | 6,1 | 4,8 | 3,3 | 2,7 | 2,3 |
| 6379 | 0,0 | 10,0 | 10,6 | 7,8 | 5,4 | 2,9 | 1,9 | 1,7 |
| 6386 | 0,0 | 2,7 | 6,0 | 6,0 | 5,8 | 4,1 | 5,4 | 5,2 |
| 6377 | 0,0 | 5,2 | 9,7 | 8,7 | 9,8 | 4,8 | 2,9 | 2,5 |
| 6382 | 0,0 | 7,7 | 15,5 | 11,8 | 8,7 | 4,7 | 3,3 | 2,3 |
povprečje
SD
0,0 5,8 9,0 7,9 7,0 4,3 3,6 3,0
- 3,1 3,9 2,2 2,0 1,0 1,5 1,3
Zdravljenje E: Miglyol/ Crodamol CAP (90/10) /250 gg/kg
| žival št. | 0 | 1 | dan 2 | p 0 3 | a p I i 4 | kac 5 | •ji 6 | 7 | |
| 6389 | 0,0 | 1,2 | 2,7 | 2,8 | 2,6 | 1,9 | 1,7 | 1,4 | |
| 6381 | 0,0 | 1,0 | 1,6 | 1,8 | 2,8 | 2,5 | 2,6 | 2,0 | |
| 6380 | 0,0 | 2,8 | 5,5 | 4,4 | 3,5 | 2,0 | 1,5 | 0,0 | |
| 6378 | 0,0 | 2,4 | 4,8 | 4,0 | 2,9 | 1,6 | 1,1 | 0,0 | |
| 6376 | 0,0 | 1,8 | 4,2 | 4,3 | 4,3 | 3,1 | 2,4 | 1,9 | |
| 6388 | 0,0 | 0,0 | 1,3 | 1,7 | 2,8 | 2,3 | 2,0 | 1,9 | |
| povprečje | 0,0 | 1,5 | 3,4 | 3,2 | 3,2 | 2,2 | 1,9 | 1,2 | |
| SD | - | 1,0 | 1,7 | 1,2 | 0,6 | 0,5 | 0,6 | 1,0 |
Zdravljenje F: Triacetin/Miglyol 840 (50/50)/ 500 pg/kg
| žival št. | 0 | 1 | dan 2 | PO 3 | aplik 4 | aciji 5 | 6 | 7 | |
| 5977 | 0,0 | 1,4 | 6,8 | 6,9 | 4,3 | 3,4 | 3,0 | 2,2 | |
| 5976 | 0,0 | 2,1 | 10,8 | 13,8 | 5,7 | 5,6 | 2,9 | 1,8 | |
| povprečje | 0,0 | 1,8 | 8,8 | 10,4 | 5,0 | 4,5 | 3,0 | 2,0 | |
| SD | - | 0,5 | 2,8 | 4,9 | 1,0 | 1,6 | 0,0 | 0,3 |
Zdravljenje G: IPA/ Softigen 767 (40/60)/ 500 ug/kg
| žival št. | 0 | 1 | dan 2 | po 3 | aplik 4 | aciji 5 | 6 | 7 | |
| 5984 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 1,0 | 1,6 | |
| 5980 | 0,0 | 0,5 | 0,8 | 1,6 | 1,3 | 2,9 | 2,3 | 2,8 | |
| 5987 | 0,0 | 0,0 | 0,5 | 0,9 | 3,1 | 6,3 | 4,6 | 5,0 | |
| 5982 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 3,8 | 3,8 | 3,5 | 2,2 | 1,6 | |
| povprečje | 0,0 | 0,0 | 0,8 | 1,7 | 2,2 | 3,4 | 2,5 | 2,8 | |
| SD | - | 0,0 | 0,9 | 1,5 | 1,5 | 2,3 | 1,5 | 1,6 |
Opomba: Vzorcem s 4-acetilamino-4deoksiavermektinom B1, kjer smo določili koncentracijo enako ali nižjo od 0.4 ng/ml smo pripisali vrednost 0 ng/ml.
E1 PRIMER III
Poskuse na učinkovitost na Chorioptes in ključne endoparazite smo izvedli, da bi ocenili nekatere izmed gornjih zdravilnih pripravkov. Za vsak poskus, s katerim smo ocenili učinkovanje na Chorioptes, smo štiri krave okužili s Chorioptes bovis na dan 1, z zdravljenjem pa smo pričeli na dan 0. Za poskuse, kjer smo preiskusili učinkovitost na endoparazite, smo živali okužili z Oesophagostamum-om, Trichu risom in Dictyocaulus-om 17, 7 in 7 dni pred zdravljenjem z zdravilnim pripravkom. Rezultati so sledeči.
Število pršic Chorioptes
Opombe: L.4 ličinka v četrti fazi razvoja mcg milicentigram = 10'^ g
Zdravljenje 1: nezdravljena skupina
| žival | dan | dan | dan | dan | dan | dan |
| številka | -1 | 7 | 14 | 21 | 27 | 35 |
| H215 | 32 | 3 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| H208 | 6 | 19 | 15 | 3 | 4 | 17 |
| H229 | 708 | 5024 | 2546 | 601a | 11477b | 6835 |
| H233 | 511 | 875 | 1430 | 889a | 1432b | 1339 |
Zdravljenje 2: 4-aa-4-deoksi v Miglyol 840/ Crodamol CAP/ BHT pri 500 mcg/kg
| žival številka | dan -1 | dan 7 | dan 14 | dan 21 | dan 27 | dan 35 |
| H224 | 22 | 1 | 79 | 2 | 0 | 0 |
| H223 | 17 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| H234 | 2018 | 1007 | 895 | 0a | 0b | 0 |
| H230 | 378 | 265 | 2 | 5a | 0b | 150 |
| Zdravljenje 3: 4 | -aa-4-deoksi | v Miglyol 840/ BHT pri 500 mcg/kg | ||||
| žival | dan | dan | dan | dan | dan | dan |
| številka | -1 | 7 | 14 | 21 | 27 | 35 |
| H226 | 182 | 3 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| H218 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| H228 | 1644 | 659 | 16 | 0a | 0b | 0 |
| H231 | 233 | 358 | 603 | 133a | 89b | 5 |
a dan 20 b dan 28
4-aa-4 deoksi = 4-acetilamino-4-deoksiavermektin B1 l-aa-l1 deoksi število nematod, celotno število temelji na 10% alikvotih (število Dictyocaulus-ov je celotno število)
Zdravljenje 1 - nezdravljena skupina
| žival številka | Oesophagost vrsta odrasli | Oesophagost vrsta l 4 | Trichuris vrsta odrasli | Dictyocaulus vrsta |
| 2477 | 0 | 0 | 20 | 3 |
| 2374 | 50 | 0 | 0 | 0 |
| 2259 | 0 | 0 | 50 | 17 |
| 41 | 240 | 0 | 80 | 14 |
Zdravljenje 2: 4‘'-aa-4‘'deoksi v Miglyolu 840, Crodamol CAP/BHT (Q.5%/ q.s./ 10%/ 0.01% pri 500 mcg/kg)
| žival | Oesophagost | Oesophagost | Trichuris | Dictyocauius |
| številka | vrsta odrasli | vrsta L4 | vrsta odrasli | vrsta |
| 2456 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2478 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2254 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Zdravljenje 3: 4-aa-4‘'deoksi v Miglyolu 840, BHT (0.5% /q.s./ 0.01% pri 500 mcg/kg)
| žival številka | Oesophagost vrsta odrasli | Oesophagost vrsta L4 | Trichuris vrsta odrasli | Dictyocauius vrsta |
| 2510 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2358 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 40 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2258 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Zdravljenje 4: 4-aa-4 deoksi v Miglyolu 840/ lauroglikol/ BHT (0.5%/ q.s./ 10%/ 0.01% pri 500 mcg/kg)
| žival številka | Oesophagost vrsta odrasli | Oesophagost vrsta L4 | Trichuris vrsta odrasli | Dictyocautus vrsta |
| 2528 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2443 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 44 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2298 | 0 | 0 | 0 | 0 |
V drugem delu predloženega izuma (E2) je opisan zdravilni pripravek, to je tekoči topikalni zdravilni pripravek, pri katerem je topilo zmes vode in/ali topil z relativno visokim parnim tlakom, kot so etanol, metanol, izopropanol, aceton in podobno, najustreznejši je etanol, polimeri, kot so polivinilpirolidon, polivinil alkohol, derivati celuloze, kot so metilceluloza, etilceluloza, karboksimetilceluloza in hidroksietilceluloza, najustreznejši je polivinilpirolidon (MM od približno 20.000 do 65.000, najbolje 45.000), derivati proteinov, ki so sorodni proteinom kože ali las, kot so hidrolizirani proteini pšenice, hidrolizirani živalski proteini, derivati želatine, derivati kolagena in podobno, v vodi in alkoholu topni kopolimeri kot so akrilatno/toktilpropenamidni kopolimer in podobno in kationske kvarterne amino soli in podobno, za katere je ugotovljeno, da podaljšajo učinkovitost zdravilnega pripravka na polne štiri tedne. Polimer omogoča, da ostaja zdravilna učinkovina na kožni površini daljši čas medtem, ko po topilo aplikaciji odpari. Zaostali avermektin in polmer ne spremenita videza živalske dlake, avermektin se sprosti z difuzijo in/ali erozijo iz polimera.
Najustreznejša spojina avermektina E2 ima sledečo strukturno formulo:
kjer so R^ R2 in R3 enaki kot pri že prej opisanem pripravku, R4 je vodik, hidroksi ali polioksi skupina, prekinjene črte nakazujejo enojno ali dvojno vez na mestih 22, 23, pri tem pa je na mesto R2 vezana hidroksi skupina le takrat, ko prekinjena črta pomeni enojno vez.
Primeri ustreznih spojin predloženega izuma so:
4-keto avermektin B1;
4-keto avermektin B2;
4'-keto-22.23-dihidroavermektin B1;
4-keto-22,23-d i h id roavermekti n B2;
4'-deoksi-4-aminoavermektin B1;
4-deoksi-4-aminoavermektin B2;
4-deoksi-4-amino-22,23-dihidroavermektin B1;
4-deoksi-4-acetilaminoavermektin B1;
4-deoksi-4-acetilamino avermektin B2;
4-deoksi-4-acetilamino-22,23-dihidroavermektin B1; 4-deoksi-4acetilamino-22,23-dihidroavermektin B2; 4-deoksi-4-dimetilaminoavermektin B1; 4-deoksi-4-dimetilamino avermektin B2; 4-deoksi-4dimetilamino-22.23-dihidroavermektin B1; 4-deoksi-4-dimetilamino-22,23-dihidroavermektin B2; 4-deoksi-4-p-klorobenzensulfonilamino-22,23-dihidroavermektin
B1;
4-deoksi-4-p-klorobenzensulfonilamino-22,23-dihidro-13O-[(2metoksietoksi)metil] avermektin B1 aglikon (tukaj okrajšan kot 13-0-MEM AVM);
4-deoksi-4-(2-metilbenzensulfonilamino)-avermektin B1; 4-deoksi-4-(2-metilbenzensulfonilamino)-avermektin B2. 13-epi-O-(metoksimetil)-22,23-dihidroavermektin B1 aglikon (tukaj okrajšan kot 13-0-M0M AVM).
Najustreznejša spojina je aglikon spojine 22,23-dihidro-13-O-[(2metoksietoksi)metil] avermektin B1 (tukaj okrajšan kot 13-0-MEM AVM).
Pri topikalnih zdravilnih pripravkih z avermektinom ni mogoče pripraviti pripravkov s podaljšanim delovanjem proti ektoparazitom, posebaj bolham in klopom. Nadalje, sedaj poznane topikalne oblike niso dovolj učinkovite proti endoparazitom, posebaj Dirofilarii immitis in nematodam.
Prednost zdravilnega pripravka E2, opisanega v drugem delu predloženega izuma, je zagotavljeno podaijšanjo delovanje in zaščito živali pred endoparazitom in ektoparazitom, posebaj bolham, klopom, garjam, trakuljam, glistam in Dirofilarii immitis. Dodatna prednost opisanega zdravilnega pripravka je v tem, da ga ni mogoče enostavno odstraniti z božanjem živali, ima dobro mazljivost in je uporaben tudi pri nizkih temperaturah.
Zdravilni pripravek E2, opisan v drugem delu izuma, lahko vsebuje avermektinovo spojino, alkohol, vodo in polimer, kot edine sestavine. Vsebnost avermektina je od 0.005 do približno 30% celotne mase, bolje od 0.1 do 10% mase, najbolje približno 5% mase aktivne učinkovine. V želenem odmerku, od približno 0.5 do 50 mg/kg zdravilnega pripravka, apliciramo v volumskem odmerku od 0.05 do 4.0 ml/kg telesne teže. Količina polimera, prisotnega v zdravilnem pripravku, ki je opisan v predloženem izumu, se giblje v intervalu od 0% do 20% (ut/v), najbolje od 0.5 do 10% (ut/v) mase celotne sestave in do 95% volumna alkohola, q.s. do 100% z vodo.
V zdravilni pripravek so lahko poleg polimera, alkohola, vode in avermektinove spojine, dodatno vgrajeni še antioksidanti, glikol, gliceridi, glikolni etri in njihovi derivati. Antioksidanti, ki jih v splošnem zdravilnemu pripravku dodamo v količinah od 0.005 do 1.0% (ut/v), so sledeči:
propilgalat, BHA (butil hidroksi anizol), BHT (butil hidroksi toluen), monotioglicerol in podobno, najustreznejši je BHT.
Zdravilni pripravek E2 pripravimo z raztapljanjem avermektina v ustrezni količini alkohola. Zatem v zmesi alkohol/avermektin raztopimo antioksidant in enega izmed zgoraj naštetih polimerov. Z dodatkom končnega volumna vode volumen uravnamo na 100%, ob stalnem mešanju raztopine do homogenosti. Drugi način izdelave je ta, da ali BHT ali polimer ali oboje vgradimo pred avermektinom.
Sledeči primer bo opisan z namenom, da bo priprava zdravilnega pripravka E2, opisanega v predloženem izumu, lažje razumljiva. Ni mišljeno kot omejevanje izuma.
PRIMER PRIPRAVE E2 IZUMA
Zdravilni pripravek E2, opisn v tem izumu, je. odvisen od vgrajene avermektinove spojine in zdravljenja. Da bi preiskusili učinkovitost zdravilnega pripravka E2 smo pripravili naslednje pripravke:
Sestava Vlil
13-O-MEM AVM polivinilpirolidon
Cremophor RH-40 brezvodni (denaturirani) etanol Softigen 767 voda (q.s.)
Sestava IX 13-O-MEM AVM polivinilpirolidon brezvodni etanol voda (q.s.)
BHT
0.3% (ut/v) 5.0 % (ut/v) 1.0% (uVv)
40.0% (v/v) 20.0% (v/v) 100.0% (v/v)
0.3% (ut/v) 5.0 % (ut/v)
75.0% (v/v) 100.0% (v/v)
0.01% (ut/v)
Sestava X
13-O-MOM AVM polivinilpirolidon brezvodni etanol voda (q.s.)
BHT
Sestava XI
13-0-MEM AVM polivinilpirolidon brezvodni etanol voda (q.s.) vitamin E
Sestava XII
13-0-MEM AVM hidrolizirani pšenični proteini brezvodni etanol voda (q.s.) vitamin E
Sestava XIII
13-0-MEM AVM Ethocel brezvodni etanol voda (q.s.) vitamin E
Sestava XIV
13-0-MEM AVM polivinilpirolidon brezvodni etanol voda (q.s.) vitamin E Miglyol
5.0% (ut/v) 5.0 % (ut/v)
90.0% (v/v) 100.0% (v/v)
0.01% (ut/v)
0.6 % (ut/v) 5.0 % (ut/v)
75.0% (v/v) 100.0% (v/v)
0.02% (v/v)
0.6 % (utyv) 3.0 % (ut/v)
90.0% (v/v) 100.0% (v/v)
0.02% (v/v)
0.6 % (ul/v) 2.0 % (ut/v) 90.0% (v/v)
100.0% (v/v) 0.02% (v/v)
0.6 % (uVv) 5.0 % (ut/v) 80.0% (v/v)
100.0% (v/v) 0.02% (v/v) 0.5% (v/v)
Sestava XV
13-O-MEM AVM akrilat/t-oktilpropenamid kopolimer polivinilpirolidon brezvodni etanol voda (q.s.) vitamin E
0.6 % (ul/v) 1.0 % (ut/v) 2.0 % (ut/v) 80.0% (v/v)
100.0% (v/v) 0.02% (v/v)
Softigen je trgovsko ime za PEG-6 kaprilni/kapratni glicerid. Cremophor RH40 je trgovsko ime za zmes glicerol polietilena in glikol oksistearata, Ethocel je trgovsko ime za etilcelulozo.
Sestavo X smo nanesli na površino kože na več mestih, 2 do 6 točk smo razporedili med vratom in koncem repa psa, ki je imel bolhe. Ob določenem času smo kožuh živali počesali ter odstranili in prešteli na psu živeče zajedalce. Število mrtvih bolh, ki se je spreminjalo s količino vgrajenega 13-O-MEM AVM, je podano v preglednici št. 1 spodaj, kjer so 60 psov razdelili v štiri testne skupine. Pse smo okužili s 100 nehranjenimi odraslimi bolhami ob časih, ki so označeni z navzdol usmerjeno puščico, to je tri dni pred štetjem bolh. Zdravljenje smo začeli na dan 0. V preglednici št. 2 so zbrani rezultati podobnega poskusa, s katerim smo ocenjevali učinkovitost pripravka, z vgrajenim 13-O-MEM AVE (imenovan 2MEM) v različnih vehiklih, na klopih.
Sedanji pripravek lahko apliciramo topikalno na toplokrvne živali, in z njim zagotovimo dolgotrajnejše delovanje in zaščito pred endoparazitom in ektoparaziti lokalno na mestu nanosa ali na več mestih, običajno 2 do 6 točkah (večtočkovna aplikacija) vzdolž hrbta domačih in hišnih živali kot so govedo, ovce, mačke, psi in podobno.
Za: Merck & Co., Inc.
126 East Lincoln Avenue Rahway, NJ 07065, ZDA
Preglednica 1: Celokupna učinkovitost 13Ό-ΜΕΜ AVM v vehiklu, ki vsebuje 90% (v/v) brezvodnega etanola, 5% (v/v) PVP s približno molsko maso 45.000, 0.01% (ut/v) BHT in q.s. do 100% (v/v) vode, proti bolham (Ctenocephatides felis) v poskusih 13979 in 13981.
| spremenljivka | kontrola | 10 mg/kg | 15 mg/kg | 20 mg/kg | 25 mg/kg |
| število | zdravljenih | psov | |||
| poskus 13979 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| poskus 13981 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| število | preštetih | C. felis | |||
| dan -1 Φ | (% | zmanjšanja | od kontrole) | ||
| poskus 13979 | 66.3 | 71.7 | 64.1 | 65.2 | 70.2 |
| poskus 13981 | 80.4 | 80.5 | 82.1 | 81.0 | 83.6 |
| celokupen dan 0 zdravljenja dan 3 | 73.0 | 76.0 | 72.5 | 72.7 | 76.6 |
| poskus 13979 | 78.9 | 1.5 | 0.0 | 0.6 | 0.7 |
| poskus 13981 | 75.0 | 1.7 | 3.8 | 0.9 | 1.2 |
| celokupen | 76.9 | 1.6 | 1.2 | 0.8 | 0.9 |
| dan 13 >L | (97.9%) | (98.4%) | (99.0%) | (98.8%) | |
| dan 16 poskus 13979 | 101.5 | 14.0 | 4.1 | 0.5 | 0.3 |
| poskus 13981 | 85.6 | 5.3 | 4.8 | 0.3 | 0.1 |
| celokupen | 93.2 | 8.7 | 4.5 | 0.4 | 0.2 |
| dan 20 i dan 23 | (90.7%) | (95.2%) | (99.5%) | (99.8%) | |
| poskus 13979 | 86.5 | 14.9 | 7.9 | 1.2 | 1.0 |
| poskus 13981 | 80.9 | 8.6 | 4.0 | 4.1 | 1.4 |
| celokupen | 83.7 | 11.3 | 5.6 | 2.4 | 1.2 |
| dan 30 Φ dan 33 | (86.5%) | (93.3%) | (97.2%) | (98.5%) | |
| poskus 13979 | 85.0 | 39.8 | 18.2 | 5.2 | 2.9 |
| poskus 13981 | 86.1 | 48.4 | 5.0 | 26.2 | 3.3 |
| celokupen | 85.6 | 43.9 | 5.0 | 12.0 | 3.1 |
| (48.7%) | (88.6%) | (86.0%) | (96.4%) |
1 geometrična sredina, temelječ na transformaciji In (število + 1)
Claims (24)
1. Topikalni zdravilni pripravek, ki je sestavljen iz približno 40 do 100% q.s. (v/v) glikola, glicerida ali njunih derivatov kot nosilcev, iz približno 0% do približno 20% polimera in iz približno 0.005 do 10% (ut/v) avermektina, ki ima naslednjo formulo:
in je označen s tem, da • prekinjene črte ponazarjajo enojno ali dvojno vez na mestih 22 in 23;
• je na mestu vezan vodik ali hidroksi skupina pod pogojem, da je R1 prisoten le, ko prekinjena črta ponazarja enojno vez;
• je na mestu R2 vezan alkil z enim do šestimi ogljikovimi atomi ali alkilen s tremi do šestimi atomi ali cikloalkil s tremi do šestimi atomi;
• je na mesto R3 vezana hidroksi, metoksi ali = NOR5, kjer je na mesto R5 vezan vodik ali nižji alkil;
• je na mesto R7 vezan vodik, hidroksi ali nižja alkilna skupina; in • je na mesto R4 vezan vodik, hidroksi ali polialkoksi skupina z enim do šest ogljikovih atomov ali kjer je na mesto R6 vezana hidroksi, amino, mono- ali di- C·) do C6 alkilamino ali Cj do Gg alkanoilamino skupina.
2. Zdravilni pripravek, po zahtevku 1, označen s tem, da je na mesto R4 vezana skupina
Ri medtem, ko so na mesta R1( R2 in R6 vezane skupine, ki so navedene v zahtevku 1.
3. Zdravilni pripravek, po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje od 0.01 do 5% (ut/v) avermektinove spojine.
4. Zdravilni pripravek, po zahtevku 1, označen s tem, da so nosilci oleilni alkohol, propilenglikol, propilen dikaprilat/dikaprat, propilenglikol lavrat, dietilenglikolmonoetil eter, dietilenglikolmonobutil eter, dietilenglikoldietil eter, polietilenglikol-6 kaprilni/kaprični glicerid, acetilirani monoglicerid, triacetin, kaprilni/kaprični triglicerid, kaprilni/kaprični sukcinat ali poliglikolizirani gliceridi.
5. Zdravilni pripravek, po zahtevku 4, označen s tem, da je nosilec propilen dikaprilat/dikaprat ali kaprilatno/kaprilni glicerid.
6. Zdravilni pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da poleg nosilca in avermektinove spojine vsebuje še od 0.005 do 1.0% (ut/v) antioksidanta.
7. Zdravilni pripravek po zahtevku 7, označen s tem, da je antioksidant npropil galat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluen ali monotioglicerol.
8. Zdravilni pripravek po zahtevku 7, označen s tem, da je antioksidant butil hidroksi toluen.
9. Zdravilni pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da lahko vsebuje še pomožne snovi do 60% (v/v) mase, ki so lahko zmes izopropil miristata, cetilnega oktanoata in stearilnega oktanoata, ter glicerol, polioksietilen (20) sorbitan monooleat ali propilenglikol.
10. Zdravilni pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje 100% q.s. (v/v) propilen dikaprilata/kaprata ali kaprilatno/kapratnega glicerida, od približno 0.005 do 0.05% (ul/v) butil hidroksi toluena in od približno 0.01 do 5% (ut/v) 4-acetilamino-4deoksiavermektina B1.
11. Zdravilni pripravek po zahtevku 10, označen s tem, da vsebuje 0.5% (ut/v) 4-acetiiamino-4deoksiavermektina B1 in 0.01% (ut/v) butil hidroksi toluena.
12. Zdravilni pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da je vsebnost glikolovih derivatov med 1% do približno 95% (v/v) alkohola in ki vsebuje od približno 0.01 do približno 20% (ut/v) polimera tako, da z dodatkom vode dobimo 100% (v/v).
13. Zdravilni pripravek po zahtevku 12, označen s tem, da je na mesto R4 vezan vodik, hidroksi ali polialkoksi skupina.
14. Zdravilni pripravek po zahtevku 12, označen s tem, da vsebuje od 0.1 do 5.0% (ut/v) avermektinove spojine in 5.0 do 10% polimera in je na mesto R4 v avermektinovi spojini vezana skupina CH3OCH2CH2OCH2O.
15. Zdravilni pripravek po zahtevku 12, označen s tem, da je polimerni material izbran iz skupine, ki jo sestavljajo polivinilpirolidon, polivinil alkohol, metilceluloza, etilceluloza, karboksmetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidrolizirani pšenični proteini, hidrolizirani živalski proteini, derivati želatine, derivati kolagena, akrilatno/t-oktilpropenamidni kopolimer, kationske kvarterne amino soli in alkoholi, ki so izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo etanol, metanol, izopropanol in butanol.
16. Zdravilni pripravek po zahtevku 15, označen s tem, da je polimer polivinilpirolidon in alkohol etanol.
17. Zdravilni pripravek po zahtevku 17, označen s tem, da ima polivinilpirolidon molekulsko maso od približno 20.000 do približno 65.000.
18. Zdravilni pripravek po zahtevku 17, označen s tem, da ima polivinilpirolidon molekulsko maso približno 45.000.
13. Zdravilni pripravek po zahtevku 12, označen s tem, da lahko vsebuje antioksidant, ki ga izberemo iz skupine, v kateri so n-propilgalat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluen in monotioglicerol v količini od približno 0.005 do 1.0% (ut/v) in pomožne snovi do 50% (v/v), kot so propilenglikol, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, zmes izopropil miristata, cetilnega oktanoata in stearilnega oktanoata, vitamin E ali glicerol.
20. Zdravilni pripravek namenjen neposredni aplikaciji na kožo živali za zdravljenje označen s tem, da je namenjen učinkovitem zdravljenju infekcij s paraziti in je sestavljen iz 5.0% polivinilpirolidona z molekulsko maso 45.000, 5.0% (ut/v) aglikona 22,23-dihidro-13-O-[(2metoksietoksi)metil] avermektina B1, 90% (v/v) etanola q.s. do 100% z vodo in 0.01% (ut/v) butil hidroksi toluena.
21. Postopek za pripravo zdravilnega pripravka po zahtevku 1, označen s tem, da avermektinovo spojino raztopiš v približno 50% volumna nosilca in preostalo količino nosilca dodaš kot končni volumen.
22. Postopek za pripravo po zahtevku 10, označen s tem, da lahko dodatno topilo in antioksidant združimo z nosilcem pred mešanjem z avermektinovo spojino ali dodamo kot končni volumen topila ali pomožne snovi.
23. Postopek za pripravo zdravilnega pripravka po zahtevku 12, označen s tem, da raztapljamo avermektinovo spojino v alkoholu, da nastane bistra raztopina, kateri dodamo in v njej raztopimo antioksidant in polimer in uravnamo volumen na 100% z dodatkom vode ter mešamo toliko časa, da nastane homogena raztopina.
24. Zdravilni pripravek po zahtevku 1, za uporabo pri zdravljenju in preprečevanju okužbe živali z notranjimi in zunanjimi zajedalci.
25. Zdravilni pripravek po zahtevku 12, za uporabo pri zdravljenju in preprečevanju okužbe živali z notranjimi in zunanjimi zajedalci.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5969993A | 1993-05-10 | 1993-05-10 | |
| US5978793A | 1993-05-10 | 1993-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9420028A true SI9420028A (en) | 1996-06-30 |
Family
ID=26739072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9420028A SI9420028A (en) | 1993-05-10 | 1994-04-28 | Pour-on medical formulations containing avermectin compound as a medical active agent, polymeric material, glycols and glycerides |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0697814B1 (sl) |
| JP (1) | JP3001113B2 (sl) |
| KR (1) | KR0169559B1 (sl) |
| CN (2) | CN1069169C (sl) |
| AT (1) | ATE245900T1 (sl) |
| AU (2) | AU684515C (sl) |
| BG (1) | BG63376B1 (sl) |
| BR (1) | BR9406594A (sl) |
| CA (1) | CA2161703C (sl) |
| CY (1) | CY2376B1 (sl) |
| CZ (1) | CZ290726B6 (sl) |
| DE (1) | DE69432982T2 (sl) |
| DK (1) | DK0697814T3 (sl) |
| ES (1) | ES2202324T3 (sl) |
| FI (1) | FI117371B (sl) |
| HR (1) | HRP940290B1 (sl) |
| HU (1) | HU223088B1 (sl) |
| IL (1) | IL109534A (sl) |
| LV (1) | LV13220B (sl) |
| NO (1) | NO313811B1 (sl) |
| NZ (2) | NZ266924A (sl) |
| PL (1) | PL173487B1 (sl) |
| PT (1) | PT697814E (sl) |
| RO (1) | RO115102B1 (sl) |
| RU (1) | RU2124290C1 (sl) |
| SI (1) | SI9420028A (sl) |
| SK (1) | SK281301B6 (sl) |
| TW (1) | TW264386B (sl) |
| UA (1) | UA43335C2 (sl) |
| WO (1) | WO1994026113A2 (sl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU764482B2 (en) * | 1993-05-10 | 2003-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides |
| CA2259469A1 (en) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Ashmont Holdings Limited | Injectable compositions |
| FR2753377B1 (fr) * | 1996-09-19 | 1999-09-24 | Rhone Merieux | Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides |
| GB9825402D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| AUPQ441699A0 (en) | 1999-12-02 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | Pour-on formulations |
| DK1435786T3 (da) | 2001-09-17 | 2011-10-03 | Lilly Co Eli | Pesticide formuleringer |
| JP2003095813A (ja) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Sumika Life Tech Co Ltd | 動物の外部寄生虫駆除用液剤 |
| KR100600402B1 (ko) * | 2002-05-22 | 2006-07-14 | 주식회사 엘지생명과학 | 피부 도포용 이버멕틴 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2005036965A1 (ja) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Sankei Chemical Co., Ltd. | 殺虫剤 |
| GB0501220D0 (en) * | 2005-01-21 | 2005-03-02 | Norbrook Lab Ltd | Anthelmintic composition |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| GB0804619D0 (en) * | 2008-03-12 | 2008-04-16 | Norbrook Lab Ltd | A topical ectoparasiticide composition |
| EP2416663A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-02-15 | Martin Benedict George Donnelly | Parasiticidal formulation |
| TW201041509A (en) | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity |
| TW201041507A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity and methods for preparing same |
| TW201041508A (en) * | 2009-04-30 | 2010-12-01 | Dow Agrosciences Llc | Pesticide compositions exhibiting enhanced activity |
| ES2709660T3 (es) * | 2012-05-03 | 2019-04-17 | Norbrook Lab Ltd | Formulación de unción continua de avermectina con tiempo de desaparición reducido |
| WO2019054967A2 (en) * | 2017-03-15 | 2019-03-21 | Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | VETERINARY COMPOSITION TO BE POURED COMPRISING EPRINOMECTIN |
| CN113563395B (zh) * | 2021-08-09 | 2023-06-02 | 河北威远生物化工有限公司 | 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA06863A (fr) * | 1980-08-04 | 1983-02-28 | Merck & Co Inc | Solubilisation de l'invermectine dans l'eau. |
| DE3041814A1 (de) * | 1980-11-06 | 1982-06-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Formulierung zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten, insbesondere insekten und acarinen |
| GB8304927D0 (en) * | 1983-02-22 | 1983-03-23 | Wellcome Found | Pesticidal formulations |
| NZ208992A (en) * | 1983-08-12 | 1987-03-06 | Ici Australia Ltd | Endoparasiticidal compositions for topical administration,containing ether or glycol carboxylate ester |
| NZ209100A (en) * | 1983-08-22 | 1987-01-23 | Ici Australia Ltd | Topical compositions for control of endoparasites |
| NZ210505A (en) * | 1983-12-22 | 1988-06-30 | Merck & Co Inc | Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives |
| US4587247A (en) * | 1985-02-25 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use |
| FR2599220A1 (fr) * | 1986-05-29 | 1987-12-04 | Aerosols Ste Mediterraneenne | Nouvelle composition parasiticide a effet prolonge pour la prevention ou le traitement externe de l'homme et des animaux a sang chaud. |
| GB8613914D0 (en) * | 1986-06-07 | 1986-07-09 | Coopers Animal Health | Liquid formulations |
| GB8803836D0 (en) * | 1988-02-18 | 1988-03-16 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| EP0432494B1 (en) * | 1989-12-15 | 1997-02-05 | American Cyanamid Company | Pour-on formulations effective for the control of internal and external parasites of homothermic animals |
-
1994
- 1994-04-28 AT AT94917274T patent/ATE245900T1/de active
- 1994-04-28 CZ CZ19952965A patent/CZ290726B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 NZ NZ266924A patent/NZ266924A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 RO RO95-01950A patent/RO115102B1/ro unknown
- 1994-04-28 BR BR9406594A patent/BR9406594A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 PL PL94311637A patent/PL173487B1/pl unknown
- 1994-04-28 EP EP94917274A patent/EP0697814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 UA UA95114803A patent/UA43335C2/uk unknown
- 1994-04-28 RU RU95122691A patent/RU2124290C1/ru active
- 1994-04-28 DE DE69432982T patent/DE69432982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 PT PT94917274T patent/PT697814E/pt unknown
- 1994-04-28 SK SK1362-95A patent/SK281301B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 CA CA002161703A patent/CA2161703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 NZ NZ286586A patent/NZ286586A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 JP JP6525472A patent/JP3001113B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 ES ES94917274T patent/ES2202324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 WO PCT/US1994/004664 patent/WO1994026113A2/en active IP Right Grant
- 1994-04-28 HU HU9503214A patent/HU223088B1/hu active IP Right Grant
- 1994-04-28 KR KR1019950704969A patent/KR0169559B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 DK DK94917274T patent/DK0697814T3/da active
- 1994-04-28 CN CN94192050A patent/CN1069169C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 SI SI9420028A patent/SI9420028A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 AU AU69042/94A patent/AU684515C/en not_active Expired
- 1994-05-03 IL IL10953494A patent/IL109534A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 TW TW083104051A patent/TW264386B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 HR HR940290A patent/HRP940290B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-02 BG BG100113A patent/BG63376B1/bg unknown
- 1995-11-09 FI FI955403A patent/FI117371B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO19954506A patent/NO313811B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-18 AU AU59383/98A patent/AU5938398A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-11-23 CN CNB001283626A patent/CN1205929C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-09 CY CY0300061A patent/CY2376B1/xx unknown
-
2004
- 2004-06-21 LV LVP-04-70A patent/LV13220B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6174540B1 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil | |
| SI9420028A (en) | Pour-on medical formulations containing avermectin compound as a medical active agent, polymeric material, glycols and glycerides | |
| AU749006B2 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| US9289380B2 (en) | Long acting parasiticidal composition containing a salicylanilide compound, a polymeric species and at least one other anti-parasitic compound | |
| MXPA03008905A (es) | Composicion antihelmintica e inyectable mejoradora de crecimiento. | |
| JPH05246893A (ja) | 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤 | |
| AU2004257450B2 (en) | Parasiticidal composition | |
| EP1259244B1 (en) | Veterinary compositions for the treatment of parasitic diseases | |
| CA2267617C (en) | Topical formulations containing polymeric material | |
| NZ535644A (en) | Anthelmintic formulations | |
| AU3506801A (en) | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20050217 |