CN113563395B - 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113563395B
CN113563395B CN202110907498.XA CN202110907498A CN113563395B CN 113563395 B CN113563395 B CN 113563395B CN 202110907498 A CN202110907498 A CN 202110907498A CN 113563395 B CN113563395 B CN 113563395B
Authority
CN
China
Prior art keywords
avermectin
formula
compound shown
derivative
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110907498.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113563395A (zh
Inventor
王博
高永民
杨锦蓉
张庆
李志峰
范朝辉
李立华
田学芳
贾成国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei Veyong Bio Chemical Co ltd
Original Assignee
Hebei Veyong Bio Chemical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei Veyong Bio Chemical Co ltd filed Critical Hebei Veyong Bio Chemical Co ltd
Priority to CN202110907498.XA priority Critical patent/CN113563395B/zh
Publication of CN113563395A publication Critical patent/CN113563395A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113563395B publication Critical patent/CN113563395B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A40/00—Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production
    • Y02A40/70—Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production in livestock or poultry
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种阿维菌素B2衍生物及其制备方法和应用，其结构如式(Ⅰ)所示。本发明对阿维菌素生产过程中利用度较低的阿维菌素B2进行了结构优化，设计合成了一系列结构全新的阿维菌素B2衍生物，其具有稳定的化学性质，具有更高的杀虫活性，以及更优异的杀虫持效性，可以有效防治畜类的寄生虫、虱、螨、蝇等各种体内外寄生虫，尤其是对奶牛线虫病有特效，是一种新颖高效的阿维菌素类生物农药，具有很高的农药研究价值，在农业和牲畜业具有广阔的应用前景。

Description

一种阿维菌素B2衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及农用化学品及制备技术领域，尤其涉及一种阿维菌素B2衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
在畜牧业生产过程中经常会遇到严重的虫害，害虫通过寄生等方式夺取动物身体的营养，同时，害虫还会对家畜产生器官阻塞、损伤及组织压迫等机械性损伤；又或者通过分泌物或者***物对家畜产生毒性，从而导致家畜营养不良、消瘦、衰弱甚至死亡。目前最常用的有效防治家畜病虫害的方法是使用杀虫剂或驱虫剂。
乙酰氨基阿维菌素是由默克公司于1997年开发的第一个可以应用于奶牛和肉牛而不需要休药期的广谱抗寄生虫药。在阿维菌素B1结构的基础上，将其4”位经过乙酰基修饰就得到了乙酰基阿维菌素。乙酰阿维菌素是一种高效、广谱、低残留的兽用驱虫药物，是美国食品药品监督局(FDA)和欧盟批准的唯一应用于泌乳奶牛而不需要弃奶的广谱驱虫药，其制剂已在美国、欧盟和新西兰等国家批准上市。
阿维菌素发酵过程中，阿维菌素B1(B1a+B1b)和阿维菌素B2(B2a+B2b)是最主要的产物，阿维菌素B1的活性远远高于阿维菌素B2，因此，目前市场上商品化阿维菌素原药均是指的阿维菌素B1(B1a≥96％，B1b≤4％)。在发酵液中提取出阿维菌素B1后，其中含有的约20％以上的阿维菌素B2会被大量搁置或者丢弃，造成了巨大的资源浪费和环境污染。因此，对阿维菌素B2组分的探索和应用变得日益重要。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种阿维菌素B2衍生物及其制备方法和应用。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种阿维菌素B2衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003202252600000021
其中，R1为甲基或乙基；R2为羟基或羟胺亚基；R3为H、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；R4为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。
本发明对阿维菌素生产过程中的利用度较低的阿维菌素B2进行了结构优化，设计合成了一系列结构全新的阿维菌素衍生物，其具有稳定的化学性质，具有更高的杀虫活性，以及更优异的杀虫持效性，可以有效防治畜类的寄生虫、虱、螨、蝇等各种体内外寄生虫，尤其是对奶牛线虫病有特效，是一种新颖高效的阿维菌素类生物农药，具有很高的农药研究价值，在农业和牲畜业具有广阔的应用前景。
本发明还提供了一种阿维菌素B2衍生物的制备方法，当R3为C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基时，包括以下步骤：
步骤a，以阿维菌素B2为原料制备得到式(Ⅱ)所示的化合物；
步骤b，惰性溶剂中，将式(Ⅱ)所示的化合物与R3-X在有机碱的作用下进行取代反应，得式(Ⅲ)所示的化合物；其中，X为卤素，R5为羟基保护基；
Figure BDA0003202252600000031
步骤c，惰性溶剂中，将式(Ⅲ)所示的化合物与
Figure BDA0003202252600000032
/>
Figure BDA0003202252600000033
在有机碱的作用下进行取代反应，得式(Ⅳ)所述化合物；
Figure BDA0003202252600000034
步骤d，将式(Ⅳ)所述化合物进行脱羟基保护反应，得式(Ⅰ)所示的化合物。
优选的，当R3为C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基时，所述阿维菌素B2衍生物的制备方法包括以下步骤：
步骤a，以阿维菌素B2为原料制备得到式(Ⅱ)所示的化合物；
步骤b，将式(Ⅱ)所示的化合物溶于惰性溶剂中，控制反应温度为-15℃～0℃，加入有机碱和R3-X，保温进行取代反应，经高效液相检测，当式(Ⅱ)所示化合物剩余量小于1％以后，缓慢滴入
Figure BDA0003202252600000041
Figure BDA0003202252600000042
进行取代反应，高效液相色谱检测至反应完全，加入羟基脱保护试剂和催化剂，脱除5位保护基，水洗，干燥，浓缩，得式(Ⅰ)所述化合物粗品。
当R3为H时，所述阿维菌素B2衍生物的制备方法包括以下步骤：
步骤a，以阿维菌素B2为原料制备得到式(Ⅱ)所示的化合物；
步骤b，惰性溶剂中，将式(Ⅱ)所示的化合物与
Figure BDA0003202252600000043
Figure BDA0003202252600000044
在有机碱的作用下进行取代反应，得式(Ⅳ)所述化合物；X为卤素，R5为羟基保护基；
步骤c，将式(Ⅳ)所述化合物进行脱羟基保护反应，得式(Ⅰ)所示的化合物；
Figure BDA0003202252600000051
优选的，当R3为H时，所述阿维菌素B2衍生物的制备方法包括以下步骤：
步骤a，以阿维菌素B2为原料制备得到式(Ⅱ)所示的化合物；
步骤b，将式(Ⅱ)所示的化合物溶于惰性溶剂中，控制反应温度为-15℃～0℃，加入有机碱，混合均匀，惰性气氛保护下，滴加
Figure BDA0003202252600000052
Figure BDA0003202252600000053
进行取代反应，高效液相色谱检测至反应完全，加入羟基脱保护试剂和催化剂，脱除5位保护基，水洗，干燥，浓缩，得式(Ⅰ)所述化合物粗品。
阿维菌素B2a与阿维菌素B2b结构如式(1)和式(2)所示。本发明以阿维菌素B2a/B2b为原料，合成了一些列结构新颖的阿维菌素B2衍生物，为防治奶牛线虫病提供了一系列新型药物，且制备方法简单，产物收率和纯度较高，收率可达90％以上，纯度可达80％以上，且制备所得的药物活性高，所需施药量少，且持效期长，可减少药剂使用量，降低用药成本，且实现了阿维菌素副产物B2的高效利用，减轻对环境的污染，具有较高的经济效益和环境效益，具有较高的推广应用价值。
Figure BDA0003202252600000061
优选的，所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸仲丁酯或乙酸乙酯中至少一种。
优选的，所述惰性溶剂的加入量为式(Ⅱ)所示的化合物质量的3～10倍。
优选的，所述有机碱为三乙胺、吡啶、四甲基乙撑二胺、二异丙基胺基锂或叔丁醇钾中至少一种。
优选的，所述有机碱与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1.0～2.5:1。
优选的，所述脱羟基保护反应的催化剂为Pd(PPH3)2Cl2、PdCl2或Pd(OAc)2中至少一种。
进一步优选的，所述脱羟基保护反应催化剂的加入量为式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔数的0.01％～0.1％。
优选的，所述脱羟基保护反应的脱保护试剂为甲醇、乙醇、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氟化铵或四丁基氟化铵中至少一种。
进一步优选的，所述脱羟基保护试剂的加入量为(Ⅱ)所示的化合物的摩尔数的0.5～10倍。
可选的，R5为烯丙氧羰基、三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅基。
优选的，所述阿维菌素B2衍生物的制备方法还包括纯化步骤：将所得式(Ⅰ)所示的化合物粗品溶于正丁醚、异丙醚和环己烷的混合溶液中，降温结晶，得式(Ⅰ)所示的化合物产品。
进一步优选的，所述正丁醚、异丙醚和环己烷的体积比为1:1:2～1:3:6。
进一步优选的，所述降温结晶的温度为0℃～5℃。
进一步优选的，所述混合溶液与式(Ⅰ)所示的化合物粗品的质量比为3:1～10:1。
优选的，当R2为羟基时，步骤a具体包括如下步骤：有机碱条件下，以阿维菌素B2为原料，依次进行5位羟基保护、4"位羟基氧化、4"位胺化还原，得式(Ⅱ)所示的化合物。
进一步优选的，当R2为羟基时，步骤a具体包括如下步骤：
S101、将阿维菌素B2原料溶于惰性溶剂中，加入有机碱，混合均匀，降温，加入羟基保护试剂进行5位羟基保护反应，反应完全后，向反应液中加入氧化剂，进行Swern氧化反应，反应结束后加水，分相，有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩，得固体；
S102、将步骤S101中所得固体溶于惰性溶剂中，加入胺化剂和催化剂，升温进行胺化反应，反应完全后，降温，加入醇和还原剂进行还原反应，反应完全后，淬灭反应，分相，有机相经浓缩，干燥，得式(Ⅱ)所示的化合物。
更优选的，步骤S101中，所述惰性溶剂与阿维菌素B2原料的质量比为5～10:1。
更优选的，步骤S101中，所述羟基保护试剂为氯甲酸烯丙酯、三甲基硅烷或叔丁基二甲基硅烷；所述有机碱为四甲基乙二胺或三乙胺；所述氧化剂为二甲基亚砜和磷酸苯酯二酰氯。
更优选的，步骤S101中，所述羟基保护试剂的加入量为所述阿维菌素B2原料质量的15～17wt％，所述磷酸苯酯二酰氯的加入量为所述阿维菌素B2原料质量的19～21wt％，所述二甲基亚砜的加入量为所述阿维菌素原料质量的25～27wt％。
更优选的，步骤S101中，5位羟基保护反应中，有机碱的加入量为所述阿维菌素原料质量的16～18wt％。
更优选的，步骤S101中，降温至-15℃～-10℃，加入羟基保护试剂进行5位羟基保护反应，控制羟基保护反应过程中的温度不超过-10℃。
更优选的，步骤S101中，Swern氧化反应的温度为-15℃～-10℃。
更优选的，步骤S102中，所述胺化剂为六甲基二硅氮烷，所述催化剂为醋酸锌，所述还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
更优选的，步骤S102中，所述胺化剂的加入量为阿维菌素B2原料质量的30～35wt％，所述催化剂的加入量为阿维菌素B2原料质量的5～5.5wt％。
更优选的，步骤S102中，还原反应中，所述还原剂的加入量为阿维菌素B2原料质量的6～6.5wt％。
更优选的，步骤S102中，所述醇的加入量与阿维菌素B2原料的质量体积比为1:1～1.5，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
可选的，所述醇为无水乙醇或无水甲醇。
更优选的，步骤S101和步骤S102中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸仲丁酯或乙酸异丙酯中至少一种。
更优选的，步骤S102中，胺化反应的温度为60℃～65℃，反应时间为6h～7h。
更优选的，步骤S102中，还原反应的温度为-5℃～0℃，反应时间为0.5h～1h。
优选的上述反应条件，有利于提高式(Ⅱ)所示的化合物的收率和纯度。
优选的，当R2为羟亚胺基时，步骤a具体包括如下步骤：有机碱条件下，以阿维菌素B2为原料，进行5位和4"位羟基氧化，加入O-烯丙氧基胺将5位转化为烯丙氧基羟胺亚基，然后4"位胺化还原，得式(Ⅱ)所示的化合物。
进一步优选的，当R2为羟亚胺基时，步骤a具体包括如下步骤：
R101、将阿维菌素B2原料溶于惰性溶剂中，加入有机碱，混合均匀，降温，加入氧化剂，进行5位和4"位的Swern氧化反应，反应结束后，向反应液中加入O-烯丙氧基胺，保温进行反应，反应结束后加水，分相，有机相经无水硫酸镁干燥，得固体；
R102、将步骤S101中所得固体溶于惰性溶剂中，加入胺化剂和催化剂，升温进行胺化反应，反应完全后，降温，加入醇和还原剂进行还原反应，反应完全后，淬灭反应，分相，有机相经浓缩，干燥，得式(Ⅱ)所示的化合物。
更优选的，步骤R101中，所述O-烯丙氧基胺的加入量为阿维菌素B2原料质量的13～14wt％。
更优选的，所述磷酸苯酯二酰氯的加入量为所述阿维菌素B2原料质量的39～41wt％，所述二甲基亚砜的加入量为所述阿维菌素B2原料质量的51～53wt％。
更优选的，步骤R101中，有机碱的加入量为所述阿维菌素B2原料质量的25～27wt％。
更优选的，步骤R101中，Swern氧化反应的温度为-25℃～-20℃。
当R2为羟亚胺基时，步骤a中的其余反应条件与R2为羟基时相同。
本发明还提供了所述阿维菌素B2衍生物在防治家畜病虫害中的应用。
式(Ⅰ)所述的阿维菌素B2衍生物可作为兽药，可以良好的效果用于防治各种有用家畜中的害虫，所述有用家畜包括但不限于常规育种家畜、保护动物、野生动物、克隆动物等。
优选的，式(Ⅰ)所述的阿维菌素B2衍生物特别适用于肉牛、奶牛、山羊、绵羊、家猪、马、驴、家兔中。
所述害虫可为肠胃***蛔虫、奥斯特线虫、古柏线虫、食道口线虫、蛇行毛圆线虫、牛皮蝇、疥螨、虱子等。
本发明还提供了所述阿维菌素B2衍生物在治疗或预防奶牛线虫病中的应用。
本发明还提供了一种治疗或预防奶牛线虫病的药物组合物，包括式(Ⅰ)所述的阿维菌素B2衍生物。
作为药物活性成分用于防治家畜害虫时，可有多种使用方法或技术，如兑水以常规方式在家畜体表进行擦拭使用或者喷淋使用，或者直接撒施在饲料内等。撒施时间在家畜生长期及繁殖期的整段时间内均可，药物使用量可以在较宽的范围内变化或者调整，取决于家畜的生病状况、使用的具体方法、家畜的具体种类、家畜年龄、防治病虫害的种类以及当地的气候环境和其他因素。
本发明通常以0.1～20mg活性成分/公斤的用量使用，更优选的在0.5～10mg活性成分/公斤的用量施用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中所用阿维菌素B2a/2b原料中阿维菌素B2a的含量大于98％。
核磁共振谱用Bruker ARX-500测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1
本实施例提供一种式(Ⅱ)所示的化合物的制备方法：
当R2为羟基时，包括以下步骤：
取10g阿维菌素B2a/2b原料加入50g二氯甲烷中，搅拌溶解后，加入1.7g四甲基乙二胺，降温至-15℃～-10℃，缓慢滴加1.6g氯甲酸烯丙酯，滴加结束后保温反应30min，然后加入2.6g二甲基亚砜，然后缓慢滴加2.0g磷酸苯酯二酰氯，保温反应1h，加入50mL水，室温搅拌30min后分相，将有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩至干，得淡黄色固体10.3g；
将上步所得固体加入50mL乙酸异丙酯中，搅拌溶解后，加入0.5g醋酸锌和3.0g六甲基二硅氮烷，升温回流反应6h，然后降至0℃，加入10mL甲醇，缓慢加入0.6g硼氢化钠，保温搅拌反应30min，然后向反应液中加入50mL水，用5wt％盐酸溶液调节pH至4～5，再用10wt％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，分相，将有机相经浓缩至干，得9.8g式(Ⅱ)所示的化合物(4〞--氨基-5-烯丙氧羰基阿维菌素B2a/B2b)，HPLC含量96％。
Figure BDA0003202252600000111
当R2为羟胺亚基时，包括以下步骤：
取10g阿维菌素B2a/2b原料加入50g二氯甲烷中，搅拌溶解后，加入2.6g四甲基乙二胺和5.2g二甲基亚砜，降温至-25℃～-20℃，然后缓慢滴加4.0g磷酸苯酯二酰氯，滴加结束后保温反应30min，然后加入1.35g的O-烯丙氧基胺，搅拌反应1h，加入50mL水，室温搅拌30min后分相，将有机相经无水硫酸镁干燥后，浓缩至干，得淡黄色固体10.0g；
将上步所得固体加入50mL乙酸异丙酯中，搅拌溶解后，加入0.5g醋酸锌和3.0g六甲基二硅氮烷，升温回流反应6h，然后降至0℃，加入10mL甲醇，缓慢加入0.6g硼氢化钠，保温搅拌反应30min，然后向反应液中加入50mL水，用5wt％盐酸溶液调节pH至4～5，再用10wt％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，分相，将有机相经浓缩至干，得9.0g式(Ⅱ)所示的化合物(5-烯丙氧基亚氨基-4〞-氨基阿维菌素B2a/B2b)，HPLC含量95％。
Figure BDA0003202252600000121
采用本发明说明书中限定的其他反应条件以及羟基保护剂、溶剂等，也均可达到与上述基本相当的技术效果。
实施例2
一种阿维菌素B2衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、4〞-乙酰氨基-5-烯丙氧羰基阿维菌素B2a/B2b的制备：
将39.2g(40.8mmol)4〞-氨基-5-烯丙氧羰基阿维菌素B2a/B2b(4〞--氨基-5-烯丙氧羰基阿维菌素B2a含量大于95％)加入到120g二氯甲烷中，将反应液降温至0℃，加入5.2g(44.7mmol)四甲基乙二胺，氮气保护下，缓慢加入3.5g乙酰氯(44.7mmol)，滴加结束后0℃反应2h，得含4〞-乙酰氨基-5-烯丙氧羰基阿维菌素B2a/B2b的反应液；
取少量上述反应液经浓缩干燥后进行结构确认：
MS[M+H+](m/z):1003.55。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.77(s,1H),5.96(ddt,J＝16.6,10.4,6.2Hz,1H),5.78–5.70(m,2H),5.42(p,J＝7.0Hz,1H),5.32–5.19(m,4H),5.20–5.12(m,2H),5.03–4.95(m,3H),4.92–4.80(m,3H),4.3(p,J＝6.9Hz,1H),4.13(p,J＝6.8Hz,1H),4.06–3.93(m,2H),3.83(t,J＝7.0Hz,1H),3.72(qd,J＝7.0,4.9Hz,1H),3.61(dq,J＝17.2,7.0Hz,2H),3.44(s,3H),3.32(s,3H),3.23(t,J＝6.9Hz,1H),3.07(t,J＝7.0Hz,1H),2.89(s,1H),2.52(pd,J＝6.7,4.4Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),2.23–2.03(m,4H),1.90(s,3H),1.85–1.48(m,16H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.18–1.06(m,7H),0.95–0.86(m,9H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ138.88ppm,132.37,126.14,122.25,119.78,119.01,116.77,99.43,93.81,84.20,80.79,79.44,79.37,77.04,73.37,71.00,70.69,69.99,69.95,68.21,67.75,67.30,67.02,57.82,57.02,54.68,45.93,41.28,41.22,38.94,36.57,35.89,35.80,35.15,34.60,33.80,27.30,23.09,19.56,19.16,19.08,18.38,13.75,13.42,12.45,11.65。
步骤二、4〞-乙酰氨基阿维菌素B2a/B2b的制备：
向步骤一中含4〞-乙酰氨基-5-烯丙氧羰基阿维菌素B2a/B2b的反应液中加入0.65g甲醇(20.3mmol)，然后降温至-5℃，加入0.05g(0.04mmol)Pd(PPh3)4，然后分批加入0.76g(20.2mmol)硼氢化钠，约2h加完，反应完毕后，用5wt％磷酸溶液调节pH为6～7，然后再用5wt％氢氧化钠溶液调节pH至7，分相，有机相中用无水硫酸钠干燥，加入5g活性炭，搅拌20min，过滤，母液浓缩，得棕黄色固体41.2g，HPLC含量83％，收率92％；
将上述棕黄色固体进行结构验证：
MS[M+H+](m/z):933.15。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.77(s,1H),5.81–5.70(m,2H),5.43(t,J＝6.9Hz,1H),5.01–4.89(m,2H),4.83(t,J＝7.2Hz,2H),4.30(dt,J＝20.1,6.9Hz,2H),4.20–3.90(m,5H),3.86–3.73(m,2H),3.73–3.57(m,4H),3.44(s,3H),3.38(s,3H),3.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),2.89(s,1H),2.60–2.50(m,2H),2.54–2.41(m,2H),2.17–2.00(m,2H),1.96(ddd,J＝13.2,10.4,7.1Hz,2H),1.90(s,3H),1.76–1.55(m,7H),1.54–1.40(m,7H),1.43–1.29(m,2H),1.32–1.21(m,4H),1.16(dd,J＝14.8,6.8Hz,6H),0.96–0.86(m,9H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ138.88,127.16,127.10,122.25,122.00,101.29,93.81,84.20,80.79,80.01,79.37,77.37,71.65,71.00,70.08,69.95,69.20,68.58,67.70,67.18,67.02,57.82,57.02,52.38,44.15,41.28,38.95,38.20,35.80,35.15,34.65,34.60,27.30,23.09,19.48,19.16,18.38,16.86,13.75,13.42,12.45,11.65。
步骤三、将步骤二所得棕黄色固体用34.2g正丁醚和34.2g异丙醚混合溶液溶解后，缓慢滴加68.4g环己烷，滴加结束后，缓慢降温至0℃，保温30min，过滤，滤饼干燥，得29.2g类白色固体，HPLC含量99.1％，结晶收率85％，结构如下所示。
Figure BDA0003202252600000141
实施例3
一种阿维菌素B2衍生物(5-羟胺亚基-4"-乙酰氨基阿维菌素B2a/B2b)的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将49.3g(0.05mol)5-烯丙氧基亚氨基-4”-氨基阿维菌素B2a/B2b(5-烯丙氧基亚氨基-4”-氨基阿维菌素B2a含量不低于95％)加入到446g二氯甲烷中，将反应液降温至-5℃，加入5.8g(0.05mol)四甲基乙二胺，缓慢加入12.6g三氟乙酸酐(0.06mol)，滴加结束后保温搅拌反应30min，经高效液相检测5-烯丙氧基亚氨基-4”-氨基阿维菌素B2a/B2b剩余量小于1％反应结束，得含5-烯丙氧基羟胺亚基-4〞-乙酰氨基阿维菌素B2a/B2b的反应液；
步骤二、将步骤一中含5-烯丙氧基羟胺亚基-4〞-乙酰氨基阿维菌素B2a/B2b的反应液降温至0℃，中加入13g甲醇(0.4mol)，加入0.035gPd(PPH3)2Cl2(0.05mmol)，然后分批加入1.9g(0.05mol)硼氢化钠，反应0.5h后，用7.6wt％磷酸溶液调节pH为2，然后再用10wt％氢氧化钠溶液调节pH至7，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，加入5g活性炭，搅拌20min，过滤，母液浓缩，得棕黄色固体49.9g，HPLC含量88％，收率93％；
将上述棕黄色固体进行结构验证：
MS[MH+](m/z):946.14。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),5.88–5.76(m,2H),5.53(t,J＝6.9Hz,1H),5.11–4.99(m,2H),4.93(t,J＝7.2Hz,2H),4.60(dt,J＝20.1,7.0Hz,2H),4.30–4.00(m,5H),390–3.83(m,2H),3.79–3.47(m,4H),3.40(s,3H),3.35(s,3H),3.30(t,J＝7.0Hz,1H),3.20(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),2.30(s,1H),2.77–2.50(m,2H),2.44–2.21(m,2H),2.20–2.00(m,2H),1.90(ddd,J＝13.2,10.4,7.1Hz,2H),1.89(s,3H),1.66–1.55(m,7H),1.51–1.45(m,7H),1.41–1.30(m,2H),1.29–1.20(m,4H),1.10(dd,J＝14.8,6.8Hz,6H),0.90–0.80(m,9H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ138.88,127.16,127.10,122.25,122.00,101.29,93.81,84.20,80.79,80.01,79.37,77.37,71.65,71.00,70.08,69.95,69.20,68.58,67.70,67.18,67.02,57.82,57.02,52.38,44.15,41.28,38.95,38.20,35.80,35.15,34.65,34.60,27.30,23.09,19.48,19.16,18.38,16.86,13.75,13.42,12.45,11.65。
步骤三、将步骤二所得棕黄色固体用50g正丁醚和150g异丙醚混合溶液溶解后，缓慢滴加300g环己烷，滴加结束后，缓慢降温至-5℃，保温30min，过滤，滤饼干燥，得36.2g类白色固体，HPLC含量99.5％，结晶收率82％，结构如下所示。
Figure BDA0003202252600000161
实施例4
一种阿维菌素B2衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将49.3g(0.05mol)5-烯丙氧基亚氨基-4”-氨基阿维菌素B2a/B2b(5-烯丙氧基亚氨基-4”-氨基阿维菌素B2a含量不低于95％)加入到446g甲苯中，将反应液降温至-15℃，加入5.9g(0.06mol)二氯乙烷和0.05g溴化钠，搅拌均匀后分批缓慢加入5.6g(0.05mol)叔丁醇钾，加完后搅拌30min，加入5.8g四甲基乙二胺(0.05mol)，然后缓慢滴入三氟乙酸酐10.5g(0.05mol)，取样经高效液相色谱检测原料反应完毕，得反应液；
步骤二、向步骤一中所得反应液中加入0.65g甲醇(20.3mmol)，将溶液降温至-5℃，加入0.0088g PdCl2(0.05mmol)，然后分批加入0.76g(20.2mmol)硼氢化钠，约2h加完，反应完毕后用5wt％磷酸溶液调节pH为6，然后再用5wt％氢氧化钠溶液调节pH至7，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，加入2g活性炭，搅拌20min，过滤，母液浓缩，得棕黄色固体58.2g，HPLC含量82％，收率90％；
将上述棕黄色固体进行结构验证：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.81–5.70(m,2H),5.22(t,J＝7.2Hz,1H),5.16(tt,J＝6.8,1.0Hz,1H),5.00(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),4.95–4.87(m,2H),4.61(dt,J＝13.7,6.9Hz,2H),4.33–4.08(m,2H),4.00–3.90(m,2H),3.80–3.71(m,4H),3.70–3.60(m,3H),3.50(t,J＝7.0Hz,1H),3.46(s,3H),3.30(s,3H),3.20(t,J＝7.0Hz,1H),3.15–3.00(m,2H),2.90(s,1H),2.60–2.30(m,2H),2.25–2.05(m,2H),2.00(dd,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.90–1.70(m,6H),1.60(s,3H),1.59–1.52(m,4H),1.50–1.46(m,4H),1.38(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.30–1.29(m,6H),1.20–1.10(m,4H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.92–0.83(m,9H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ150.30,140.0,139.00,130.40,125.15,124.10,123.35,122.50,106.00,100.78,95.88,86.80,84.80,81.80,80.98,80.48,77.64,75.85,73.00,71.38,70.0,69.50,68.50,68.00,67.78,67.52,59.46,58.02,57.52,46.65,45.28,40.05,39.80,36.40,35.85,35.55,35.0,34.90,26.30,20.08,18.18。
步骤三、将步骤二所得棕黄色固体用58.2g正丁醚和174.6g异丙醚混合溶液溶解后，缓慢滴加349.2g环己烷，滴加结束后，缓慢降温至-5℃，保温30min，过滤，滤饼干燥，得41.1g白色固体，HPLC含量98.5％，结晶收率85％，结构如下所示。
Figure BDA0003202252600000171
实施例5-9
参照上述方法进行化合物5-9的合成，具体工艺参数可按照实施例1-4中进行常规调整得到。
Figure BDA0003202252600000181
/>
Figure BDA0003202252600000191
/>
Figure BDA0003202252600000201
/>
Figure BDA0003202252600000211
化合物5-9结构式如下：
Figure BDA0003202252600000221
中间产物及最终产物的HPLC条件为：
色谱柱：C18，4.6mm×150mm×5μm；
流动相：乙腈：水(0.1％TFA)＝84:16；
流速：1.4mL/min；
检测波长：245nm；
进样量：20μL。
抗虫活性研究
将本发明实施例2-9制备的阿维菌素B2衍生物按照常规方法制备成浓度为1wt％的泼浇剂进行驱虫疗效试验，阳性对照品为乙酰氨基阿维菌素。
(1)线虫病疗效试验(粪便线虫卵检测)
材料：
药物组：1wt％实施例2-9制备的阿维菌素衍生物泼浇剂；
阳性对照组：1wt％乙酰阿维菌素泼浇剂；
空白组：生理盐水。
试验方案：
选取年龄在1-5岁的100头中国荷斯坦奶牛(经确认均为自然感染线虫病)，实验牛在实验开始前60天未给予任何抗生素治疗，且饲养生活条件一致，实验牛分为10组，每组10头。其中，1组-8组分别给予实施例2-实施例9制备的1wt％阿维菌素衍生物泼浇剂，第9组(阳性对照组)给予乙酰氨基阿维菌素1wt％泼浇剂，第10组(空白组)给予生理盐水，除第10组外，其余各组用药量均为0.5mg活性成分/kg。
试验方法：
投药前，用干棉布将试验奶牛背部擦干净，用塑料注射器吸取试验药物，浇泼在奶牛擦拭干净的部位，分别在用药前1d和用药后第7d、14d、28d、42d采集各奶牛的粪便，用沉淀法计虫卵个数。
虫卵检测：
取被检测奶牛粪便10g，用3～5倍的水调成羹，用80目的铜筛过滤，用适量的水边冲洗边过滤，将滤液沉淀30min，弃去上清液，在加水沉淀，重复三次，弃去部分上清液，剩余滤液定量为5mL，充分摇匀沉淀后，迅速取少量样品转移至计数器的两计数室内，在显微镜下计算两计数室内的寄生虫虫卵，并计数，试验结果如表1所示。
每克粪便虫卵数(EPG)＝(计数器两小方格内的虫卵数*5mL)/(10g*0.2)
驱虫率(P1)＝((N-K)/N)*100％
式中：
EPG为每克粪便虫卵数；P1为驱虫率，单位为百分数(％)；K给药后虫卵数，单位为头；N给药前虫卵数，单位为头。
表1
Figure BDA0003202252600000241
牛奶中残留试验
材料：
药物组：1wt％实施例2-9制备的阿维菌素衍生物泼浇剂；
阳性对照组：1wt％乙酰阿维菌素泼浇剂；
空白组：生理盐水。
试验方案：
选取年龄在1-5岁的100头中国荷斯坦奶牛(经确认均为自然感染线虫病)，实验牛在实验开始前60天未给予任何抗生素治疗，且饲养生活条件一致，实验牛分为10组，每组10头。其中，1组-8组分别给予实施例2-实施例9制备的1wt％阿维菌素衍生物泼浇剂，第9组(阳性对照组)给予乙酰氨基阿维菌素1wt％泼浇剂，第10组(空白组)给予生理盐水，除第10组外，其余各组用药量均为0.5mg活性成分/kg。
试验方法：
于用药之前采集奶样，检测确定乳汁中无药物残留。浇泼药物后，将奶牛的四个***均匀采集奶样，每个***采集15mL，共约60mL，至于离心管中保存。给药前奶样作为空白组，给予药物后采集乳汁时间分别为2h、8h、12h、24h、48h、96h、192h、364h。
样品测定：
取10.0mL样品加入50mL离心管中，加入多拉菌素内标液300μL(250ng/mL)，混匀后加入10.5mL乙腈，混匀后静置20min，4500rpm离心20min，去上清液过DS C18柱，洗脱液为60％乙腈水溶液，收集洗脱液，浓缩至干，加1mL甲醇溶解，取20μL进HPLC检测，结果如表2所示。
表2奶牛产奶中药物残留检测(残留单位为ng/mL)
Figure BDA0003202252600000251
Figure BDA0003202252600000261
从上述数据中可以看出，除实施例3和实施例6外其余组中均未有超过FAO/WHO所规定的的最大残留限量20ng/mL，且其余实施例有接近于阳性药或优于阳性药的残留消除曲线。实施例7在96小时后残留已低于检出限，实施例2以及实施例9在192小时后残留已低于检出限。同时上述除实施例3和实施例6外其余均可保证用药后无弃奶期。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种阿维菌素B2衍生物，其特征在于，其结构如式（Ⅰ）所示：
Figure QLYQS_1
式（Ⅰ）；
其中，R1为甲基或乙基；R2为羟基或羟胺亚基；R3为卤代C1-C3烷基；R4为卤代C1-C4烷基。
2.权利要求1所述的阿维菌素B2衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a，以阿维菌素B2为原料制备得到式（Ⅱ）所示的化合物；
步骤b，惰性溶剂中，将式（Ⅱ）所示的化合物与R3-X在有机碱的作用下进行取代反应，得式（Ⅲ）所示的化合物；其中，X为卤素，R5为羟基保护基；
Figure QLYQS_2
式（Ⅱ） 式（Ⅲ）；
步骤c，惰性溶剂中，将式（Ⅲ）所示的化合物与
Figure QLYQS_3
或/>
Figure QLYQS_4
在有机碱的作用下进行取代反应，得式（Ⅳ）所述化合物；其中，X为卤素；/>
Figure QLYQS_5
式（Ⅳ）；
步骤d，将式（Ⅳ）所述化合物进行脱羟基保护反应，得式（Ⅰ）所示的化合物。
3.如权利要求2所述的阿维菌素B2衍生物的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸仲丁酯或乙酸乙酯中至少一种；和/或
所述有机碱为三乙胺、吡啶、四甲基乙撑二胺、二异丙基胺基锂或叔丁醇钾中至少一种；和/或
所述脱羟基保护反应的催化剂为Pd(PPH3)2Cl2、PdCl2或Pd(OAc)2中至少一种；和/或
所述脱羟基保护反应的脱保护试剂为甲醇、乙醇、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氟化铵或四丁基氟化铵中至少一种。
4.如权利要求2所述的阿维菌素B2衍生物的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤：将所得式（Ⅰ）所示的化合物粗品溶于正丁醚、异丙醚和环己烷的混合溶液中，降温结晶，得式（Ⅰ）所示的化合物产品。
5.如权利要求2所述的阿维菌素B2衍生物的制备方法，其特征在于，当R2为羟基时，步骤a具体包括如下步骤：有机碱条件下，以阿维菌素B2为原料，依次进行5位羟基保护、4"位羟基氧化、4"位胺化还原，得式（Ⅱ）所示的化合物。
6.如权利要求2所述的阿维菌素B2衍生物的制备方法，其特征在于，当R2为羟亚胺基时，步骤a具体包括如下步骤：有机碱条件下，以阿维菌素B2为原料，进行5位和4"位羟基氧化，加入O-烯丙氧基胺将5位转化为烯丙氧基羟胺亚基，然后4"位胺化还原，得式（Ⅱ）所示的化合物。
7.权利要求1所述的阿维菌素B2衍生物在制备防治家畜病虫害药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述阿维菌素B2衍生物用于防治奶牛线虫病。
9.一种防治奶牛线虫病的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的阿维菌素B2衍生物。
CN202110907498.XA 2021-08-09 2021-08-09 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用 Active CN113563395B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110907498.XA CN113563395B (zh) 2021-08-09 2021-08-09 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110907498.XA CN113563395B (zh) 2021-08-09 2021-08-09 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113563395A CN113563395A (zh) 2021-10-29
CN113563395B true CN113563395B (zh) 2023-06-02

Family

ID=78170887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110907498.XA Active CN113563395B (zh) 2021-08-09 2021-08-09 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113563395B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115611959A (zh) * 2022-10-14 2023-01-17 河北威远生物化工有限公司 一种阿维菌素B2a衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
NZ234802A (en) * 1989-08-14 1992-11-25 Merck & Co Inc Long acting injectable formulations comprising an avermectin compound and triacetin. treatment for internal and external parasites of animals
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives
EP0535734B1 (en) * 1991-09-30 1999-06-02 Merck & Co. Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil
US5229416A (en) * 1992-04-29 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Avermectin difluoro derivatives
ATE245900T1 (de) * 1993-05-10 2003-08-15 Merck & Co Inc Pour-on formulierung enthaltend polymerische material, glykole und glyzeriden
US5420260A (en) * 1993-09-29 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Process for 4"-epi-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin B1
US5362862A (en) * 1993-09-29 1994-11-08 Merck & Co., Inc. Process for 4"-EPI-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin-B1
GB9402916D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
CN105037467A (zh) * 2015-05-29 2015-11-11 河北威远生化农药有限公司 4”-脱氧-4”烷基化或酰基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物及其制备方法和用途
CN105820202B (zh) * 2016-04-25 2019-02-01 河北兴柏农业科技有限公司 一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用
CN108690108B (zh) * 2018-07-27 2022-03-11 河北威远生物化工有限公司 一种磺酰胺基取代的阿维菌素B2a/B2b衍生物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113563395A (zh) 2021-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU641777B2 (en) Stable salts of 4"-deoxy-4"-epi-methylamino avermectin Bla/Blb
JPS58167591A (ja) ４”―アミノ―４”―デオキシアベルメクチン化合物及びその置換アミノ誘導体
DE69034222T2 (de) Avermectinderivate
RU2125059C1 (ru) Производные авермектина, фармацевтическая или ветеринарная композиция и способ получения соединений
KR0161533B1 (ko) 밀베마이신 에테르 유도체, 그의 제조방법 및 그의 구충용도
JP3020279B2 (ja) ノジュリスポル酸誘導体
JP3135918B2 (ja) 活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチン
JPS6122087A (ja) アベルメクチンおよびミルベマイシンの１３−ケト，１３−イミノ，および１３−アミノ誘導体
JPS61200993A (ja) 新規なアベルメクチンアグリコンの置換された又は置換されていない１３‐（アルコキシ）メトキシ誘導体
CN113563395B (zh) 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用
KR0168848B1 (ko) 밀베마이신 에테르 유도체, 그의 제법 및 그의 치료적 및 농화학적 용도
JP2583946B2 (ja) モノ−及びジエポキシｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２３−オキソ（ケト）及び２３−イミノ誘導体
CA2168731C (en) Antiparasitic agents
KR960006390B1 (ko) 마크롤리드 화합물
AU649876B2 (en) 13 beta-O-methoxymethyl-22,23-dihydro avermectin B1a/B1b aglycone as a superior antiparasitic agents
JP2938974B2 (ja) アベルメクチン化合物の安定な溶媒和物
JPS63132890A (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９のモノアシルおよびジアシル誘導体
US5362862A (en) Process for 4"-EPI-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin-B1
JPH01163181A (ja) マイクロライド化合物
US5420260A (en) Process for 4"-epi-acetylamino-4"-deoxy-5-oximinoavermectin B1
JPS5920284A (ja) ミルベマイシンｄの５−エ−テル誘導体及びその塩
WO2008056608A1 (fr) Dérivés de monoglycoside d'avermectine
JPH02212492A (ja) ３’―及び３”―０―デスメチルアベルメクチン化合物の誘導体
JPH05163276A (ja) アベルメクチンアグリコン化合物のｃ１３位立体化学を反転させる方法
JP3689462B2 (ja) 殺虫活性を有する１３位置換ミルベマイシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant