JP3001113B2 - ポリマー材料とグリコールとグリセリドとを含む局所適用用組成物 - Google Patents

ポリマー材料とグリコールとグリセリドとを含む局所適用用組成物

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JP3001113B2
JP3001113B2 JP6525472A JP52547294A JP3001113B2 JP 3001113 B2 JP3001113 B2 JP 3001113B2 JP 6525472 A JP6525472 A JP 6525472A JP 52547294 A JP52547294 A JP 52547294A JP 3001113 B2 JP3001113 B2 JP 3001113B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 一連のアベルメクチン化合物は、生体内部及び外部の
寄生虫に対する強力な殺虫及び駆虫剤である。天然生成
物のアベルメクチンはAlbers−Schonbergらの米国特許
第4,310,519号に開示されており、22,23−ジヒドロアベ
ルメクチン化合物はChabalaらの米国特許第4,199,569号
に開示されている。アベルメクチン化合物は、経口、非
経口又は局所投与によって適用される。
しかしながら、従来の局所用組成物は、外部寄生虫、
特にコリオプテス、ノミ及びマダニに対して十分な効果
を示さない。この種の組成物は、効果が持続しないため
に寄生虫を駆除できないことがしばしばある。これらの
組成物で処理した動物は、ノミのいる環境に戻すだけ
で、ノミ、マダニ等に簡単に再汚染される。また、現在
使用可能な医薬物質の局所用組成物は、イヌ糸状虫及び
線虫のような内部寄生虫に対して効果を示さなかった。
ペット・ケア業界で周知のように、殺虫剤はポリマー
系に混入することによって持続的に放出させることがで
きる。しかしながら、従来のポリマーベース組成物は活
性化合物の蒸発に依存するタイプであるため、非蒸発性
薬剤には使用し得ない。米国特許第3,852,416号及び第
4,172,904号参照。また、現在の医薬物質の一般的な組
成物を使用した場合には、ヒトの消費に供すべく乳用動
物から乳を搾る前に、活性化合物の適用後数週間にわた
る搾乳禁止期間が必要とされる。
発明の概要 本発明は、ウシ、ブタ等のような動物、特にネコ及び
イヌのようなペットの外部寄生虫、特にコリオプテス、
ノミ及びマダニ、並びに内部寄生虫、特にイヌ糸状虫及
び線虫を、まる４週間までの長期にわたって効果的に駆
除する局所適用用アベルメクチン組成物に関する。本発
明の組成物は、乳用動物に駆虫剤を局所適用した場合の
搾乳禁止期間がゼロであるという予想外の利点も有す
る。本発明の組成物は、水、アルコール、例えばエタノ
ール、メタノール、イソプロパノール等のような溶剤、
担体としてのプロピレングリコールエステル、グリセリ
ド又はこれらの誘導体を用いて調製する。
本発明の組成物は、活性アベルメクチン成分及び溶剤
以外に、ポリビニルピロリドンのようなポリマーも含み
得る。薬剤は、適用後に溶剤が蒸発した後も皮膚上に残
るポリマーの働きにより皮膚に接触し続ける。本発明の
目的は、外部寄生虫及び内部寄生虫に対するこのような
効果を開示することにある。別の目的は、この種の組成
物に使用し得るアベルメクチン化合物を開示することに
ある。更に別の目的は、乳用動物の乳中の活性化合物濃
度を、ヒトによる消費のための搾乳禁止濃度より低い値
に維持する方法を開示することにある。更に別の目的
は、マダニ、ノミ及びイヌ糸状虫に対する長期的効果を
得る方法を開示することにある。他の目的は、以下の説
明を通して明らかにされよう。
発明の説明 本発明は、グリセリド、グリコール、又はこれらの誘
導体とアベルメクチン化合物とを含み、内部寄生虫及び
外部寄生虫の両方を効果的に駆除するとされる局所用組
成物からなる。該組成物は、グリセリド、グリコール又
はこれらの誘導体及びアベルメクチン以外に、BHA、BHT
等のような酸化防止剤、Crodamol CAP、ホルマールグ
リセロール、Tween 80等のような添加剤、水及び／又
は水と比較的高い蒸気圧の溶剤、例えばエタノール、メ
タノール、イソプロパノール等との混合物、並びにポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のようなポ
リマー材料を任意に含み得る。
本発明の組成物に使用するアベルメクチン化合物は下
記の一般式で示される： 式中、点線は22,23位置の単結合又は二重結合を表
し、R1は水素又はヒドロキシであり、但しR1は点線が単
結合を表す時にのみ存在し、R2は炭素原子数１〜６のア
ルキル、又は炭素原子数３〜６のアルケニル、又は炭素
原子数３〜８のシクロアルキルを表し、R3はヒドロキ
シ、メトキシ又は＝NOR5［式中R5は水素又は低級アルキ
ルを表す］であり、R7は水素、ヒドロキシ又は低級アル
キルであり、R4は水素、ヒドロキシ、ポリＣ（１−６）
アルコキシ、又は ［式中R6はヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1
〜C6アルキルアミノ又はC1〜C6アルカノイルアミノであ
る］を表す。
本明細書で使用する「低級アルキル」という用語は、
炭素原子を１〜５個有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を
意味する。この種のアルキル基の具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、sec
−ブチル、ペンチル等が挙げられる。
「低級アルカノイル」という用語は、炭素原子を１〜
５個有する直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味する。
この種のアルカノイル基の具体例としては、ホルミル、
アセチル、プロペニル、ブチリル、バレリル等が挙げら
れる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素のようハロゲン原子を意味する。
「ポリアルコキシ」という用語は、メトキシメトキ
シ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）
−メトキシ、［２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ］メトキシ等を意味する。
やはり本発明で有用な同類の天然生成物の一つは、ミ
ルベマイシンとして知られている。ミルベマイシンはア
ベルメクチンと同じ大環構造を有するが、位置13に置換
基をもたず（R4＝水素）、位置25にメチル又はエチル基
を有する（R2はアベルメクチンのようにイソプロピル又
はsec−ブチルではなくメチル又はエチルである）。ミ
ルベマイシン及びその製造に使用される発酵条件は、米
国特許第3,950,360号に記載されている。極めて近い同
類の13−デオキシアベルメクチンアグリコンは、天然ア
ベルメクチンの化学的改質によって製造され、米国特許
第4,173,571号に記載されている。
本発明の好ましい具体例の一つ（E1）は、担体として
のグリセリド、グリコール又はこれらの誘導体とアベル
メクチン化合物とを含み、特にコリオプテスのような外
部寄生虫及び内部寄生虫を両方とも効果的に駆除すると
同時に、乳用動物の乳中の活性化合物濃度をヒトによる
消費が許容される濃度より低い値に維持して、内外駆虫
剤（endectocide）を局所適用した場合の搾乳禁止期間
をゼロにすることが判明した局所適用用組成物からなる
［ゼロ搾乳期間を可能にするための４″−アセチルアミ
ノ−４″−デオキシアベルメクチンB1（Ｌ−653,648）
の乳中濃度は48ng/mlである］。
担体はオレイルアルコール、プロピレングリコール及
びそのエステル、例えばプロピレンジカプリレート／ジ
カプレート、プロピレングリコールラウレート等、グリ
コールエーテル、例えばジエチレングリコールモノエチ
ルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテ
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテル等、並びに
グリセリド、例えばPEG−６カプリル酸／カプリン酸ト
リグリセリド、カプリル酸／カプリン酸ジグリセリルス
クシネート、ポリグリコシル化グリセリド等、好ましく
はプロピレンカプリレート／カプレート又はカプリレー
トカプレートグリセリンであり、Miglyol 810、812、8
18、829及び840、Softigen並びにLabrasol（登録商標）
のような商品名で市販されている。プロピレンジカプリ
レート／ジカプレート及びPEG−６カプリル酸／カプリ
ン酸トリグリセリドの表示中の（／）は、記載されてい
る２種類の成分が65〜80/15〜30の比率で混合されてい
ることを意味する。
前記担体は、低温でも良好な活性化合物の浸透性及び
塗布性を組成物に付与する。
E1の好ましいアベルメクチン化合物は下記の構造式で
示される： 式中、点線は単結合を表し、R1は水素であり、R2はイ
ソプロピル又はsec−ｂブチルであり、R6はヒドロキ
シ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ
又はC1〜C6アルカノイルアミノであり、R7は水素、ヒド
ロキシ又は低級アルキルである。
このE1の組成物の好ましい化合物の具体例としては下
記のものが挙げられる： ４″−ケトアベルメクチンB1; ４″−ケトアベルメクチンB2; ４″−ケト−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1; ４″−ケト−22,23−ジヒドロアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−アミノアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−アミノアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−アミノ−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−アミノ−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノアベルメクチン
B1; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノアベルメクチン
B2; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノアベルメクチン
B1; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノアベルメクチン
B2; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−ｐ−クロロベンゼンスルホニル
アミノ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−ｐ−クロロベンゼンスルホニル
アミノ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−（２−メチルゼンスルホニルア
ミノ）−アベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−（２−メチルゼンスルホニルア
ミノ）−アベルメクチンB2。
「ｂ」化合物、即ち25−イソ−プロピル基を有する化
合物は、対応する「ａ」化合物、即ち25−sec−ブチル
基を有する化合物から必ずしも分離されず、これらの化
合物は通常２種類の化合物の混合物、即ち80％以上のse
c−ブチル化合物と20％以下のイソ−プロピル化合物と
を含む混合物として分離される。従って、本明細書中の
B1a、A1a等のような「ａ」化合物は、実際には、対応す
る「ｂ」化合物をある程度含むとみなされる。あるい
は、混合物をこのように表す場合は、B1又はB2化合物と
表記するか、又はB1a/B1b、B2a/B2b等のように斜線
（／）で「ａ」化合物を「ｂ」化合物から分離して表記
する。また、当業者に知られているラセミ化又はエピマ
ー化のような合成操作の生成物は、立体異性体の混合物
であり得る。特に、13位置及び23位置の立体異性体はα
配置又はβ配置を有し得る。これは、これらの基が分子
の全体的平面の下又は上にそれぞれ存在することを表す
ものである。いずれの場合も、また分子の別の位置につ
いても、α構造及びβ構造の両方が本発明の範囲内に含
まれる。
局所投与形態のアベルメクチン組成物の場合は、外部
寄生虫、特にコリオプテスに対して許容し得る効果を示
す組成物を得ることは不可能であった。また、現在使用
可能な局所用組成物は、内外駆虫剤を適用した場合の搾
乳禁止期間をゼロにすることができないため、この種の
化合物を乳用動物に使用することは不可能である。
本発明のE1は、動物を効果的に処理して、内部寄生虫
及び外部寄生虫、特にコリオプテスから防護し、それと
同時に、乳用動物の乳中の活性化合物濃度をヒトの消費
に安全な濃度よりも低い値に維持するという局所振りか
け用組成物の利点をもたらす。本発明の別の利点は、組
成物が難燃性であり、雨で容易に流れ落ちることがな
く、塗布性及び低温使用性に優れ、現在使用可能な計量
供給装置に適合しているという点にある。
E1は、アベルメクチン化合物とグリコール又はグリセ
リド担体とを唯一の成分として含み得る。該組成物は通
常、0.005〜10重量％、最も好ましくは0.01〜５重量％
の安全で効果的な量のアベルメクチン化合物が投与され
るように調製する。最も好ましくは、約0.5％のアベル
メクチンを含む組成物を使用する。体重50kgの動物を処
理するための好ましい用量が約5mlの場合には、組成物
は溶剤1ml当たり約1.0〜50mgのアベルメクチン化合物を
含む。グリコール又はグリセリド担体は、組成物に約40
〜100％q.s.v/v加える（q.s.＝合計100％v/vにするのに
必要な量）。
E1の最も好ましい組成は、グリコール、グリセリド又
はこれらの誘導体及びアベルメクチン化合物の他に、酸
化防止剤、例えば没食子酸プロピル、BHA（ブチル化ヒ
ドロキシアニソール）、BHT（ブチル化ヒドロキシトル
エン）、モノチオグリセロール等、好ましくはBHTを含
む。酸化防止剤は通常、0.005〜1.0％（w/v）の割合で
組成物に加える。Crodamol CAP、ホルマールグリセロ
ール、Tween 80、プロピレングリコール等のような添
加剤、好ましくはCrodamol CAPも使用し得る。これら
の添加剤は通常、グリコール又はグリセリド担体の量の
60％以下、好ましくは担体の量の40％以下の量で組成物
に加える。
E1は、所期の量の約50〜100％の前記担体にアベルメ
クチン化合物を溶解し、次いで最終量の担体又は添加剤
を加えて全体の量を100％に調整する。酸化防止剤及び
添加剤は、アベルメクチンを混入する前に前記担体と混
合するか、又は最終量の溶剤として加え得る。
本発明のE1具体例がより良く理解されるように、以下
に実施例を挙げる。但し、該実施例は本発明の範囲を限
定するものではない。
発明の実施例 本発明の組成物は、特定のアベルメクチン化合物と処
理とに依存する。アベルメクチンは、約50％のグリコー
ル又はグリセリド担体に溶解する。溶解したら、任意に
酸化防止剤及び／又は添加剤を加え、最終量のグリコー
ル又はグリセリド担体で全体の量を100％に調整する。
該溶液を均質になるまで混合する。通常は室温（15〜25
℃）で混合するのが適当であるが、必要であれば50℃ま
で加熱すると有効であり得る。前述の成分を総て混合す
ることにより一般的な方法で配合される本発明の組成物
の非限定的具体例を以下に挙げる。
組成物Ｉ ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1 0.5 ％w/v BHT 0.01％w/v Crodamol CAP 10.0 ％v/v Miglyol 840（q.s.） 100.0 ％v/v 組成物II ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1 0.5 ％w/v BHT 0.01％w/v Miglyol 840（q.s.） 100.0 ％v/v 組成物III ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1 0.5 ％w/v BHT 0.01％w/v ミリスチン酸イソプロピル 10.0 ％v/v Miglyol 840（q.s.） 100.0 ％v/v 組成物IV ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1 0.5 ％w/v トリアセチン 50.0 ％v/v Miglyol 840（q.s.） 100.0 ％v/v 組成物Ｖ ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1 0.5 ％w/v Softigen 767 65.0 ％v/v Miglyol 840 25.0 ％v/v エタノール（q.s.） 100.0 ％v/v 組成物VI ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1 0.5 ％w/v Softigen 767 65.0 ％v/v イソプロパノール（q.s.） 100.0 ％v/v 組成物VII ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1 0.5 ％w/v BHT 0.01％w/v Dowanol DB（q.s.） 100.0 ％v/v Crodamol CAPは、ミリスチン酸イソプロピルとオク
タン酸セチルとオクタン酸ステアリルとの混合物の商品
名であり、Dowanol DBはジエチレングリコールブチル
エーテルの商品名である。
E1実施例II 下記のデータは、前記組成物のうちの一部を局所適用
した乳牛の乳中のアベルメクチン濃度（ng/ml）を示す
結果であり、アベルメクチン濃度が、搾乳禁止乳中アベ
ルメクチン濃度である48ng/mlより低い値に維持されて
いることを明らかにしている。
E1実施例III 前記組成物のうちの一部を評価すべく、コリオプテス
及び主要内部寄生虫に対する効果を検査した。コリオプ
テスに関する検査では、いずれの場合も、一日目に４頭
のウシをChorioptes bovisで汚染し、予め０日目に処
理を行った。内部寄生虫に関する検査では、動物にOeso
phagostamum、Trichuris及びDictyocaulusを、それぞれ
組成物による処理の17日前、７日前及び７日前に与え
た。結果は下記の通りである。
本発明の組成物の別の好ましい具体例（E2）は、水及
び／又は比較的高い蒸気圧の溶剤、例えばエタノール、
メタノール、イソプロパノール、アセトン等、最も好ま
しくはエタノールを含む溶剤混合物、ポリマー材料、例
えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セ
ルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシエ
チルセルロース等、最も好ましくはポリビニルピロリド
ン（分子量約20,000〜65,000、好ましくは約45,000）、
皮膚もしくは毛の皮下タンパク質誘導体、例えば加水分
解コムギタンパク質、加水分解動物タンパク質、ゼラチ
ン誘導体、コラーゲン誘導体等、ヒドロアルコール溶解
性コポリマー、例えばアクリレート/t−オクチルプロペ
ンアミドコポリマー等、並びにカチオン性第四アミン塩
等からなる。該組成物は、効果がまる４週間まで持続す
ることが判明した。ポリマー材料は、適用後に溶剤が蒸
発した後で皮膚表面に残留することにより薬剤をより長
く皮膚に接触させておく機能を果たす。残留アベルメク
チン及びポリマーは動物の毛の被膜の様相を変化させ
ず、アベルメクチンは拡散及び／又はポリマーの浸出に
よって放出される。
E2の好ましいアベルメクチン化合物は下記の構造式で
示される： 式中、R1、R2及びR3は前述の意味を表し、R4は水素、
ヒドロキシ又はポリアルコキシであり、点線は22,23位
置の単結合又は二重結合を表し、但しR2は点線が単結合
の場合にのみヒドロキシを表す。
本発明の好ましい化合物の具体例を以下に挙げる： ４″−ケトアベルメクチンB1; ４″−ケトアベルメクチンB2; ４″−ケト−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1; ４″−ケト−22,23−ジヒドロアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−アミノアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−アミノアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−アミノ−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノアベルメクチン
B1; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノアベルメクチン
B2; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−アセチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノアベルメクチン
B1; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノアベルメクチン
B2; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−ジメチルアミノ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB2; ４″−デオキシ−４″−ｐ−クロロベンゼンスルホニル
アミノ−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−ｐ−クロロベンゼンスルホニル
アミノ−22,23−ジヒドロ−13−Ｏ−［（２−メトキシ
エトキシ）メチル］アベルメクチンB1アグリコン（以後
13−Ｏ−MEM AVMと称する）； ４″−デオキシ−４″−（２−メチルベンゼンスルホニ
ルアミノ）−アベルメクチンB1; ４″−デオキシ−４″−（２−メチルベンゼンスルホニ
ルアミノ）−アベルメクチンB2; 13−エピ−Ｏ−（メトキシメチル）−22,23−ジヒドロ
−アベルメクチンB1アグリコン（以後13−Ｏ−MOM AVM
と称する）。
最も好ましい化合物は22,23−ジヒドロ−13−Ｏ−
［（２−メトキシエトキシ）メチル］アベルメクチンB1
アグリコン（以後13−Ｏ−MEM AVMと称する）である。
局所投与形態のアベルメクチン組成物の場合、従来は
外部寄生虫、特にノミ及びマダニに対してより長い効果
を示す組成物を実現することはできなかった。また、現
在使用可能な局所投与用組成物は、内部寄生虫、特にイ
ヌ糸状虫及び線虫に対して適当な効果を示さない。
本発明の組成物のE2具体例は、動物をより効果的に処
理し、内部寄生虫及び外部寄生虫、特にノミ、マダニ、
ヒゼンダニ、鉤虫、回虫及びイヌ糸状虫から防護すると
いう局所適用用組成物の利点をもたらす。本発明の別の
利点は、動物を愛撫しても簡単には落ちず、塗布性及び
低温使用性に優れているという点にある。
本発明の組成物のE2具体例は、アベルメクチン化合
物、アルコール、水及びポリマーを唯一の成分として含
み得る。該組成物は通常、アベルメクチンが組成物全体
の約0.005重量％〜約30重量％、好ましくは0.1〜10重量
％、最も好ましくは約５重量％で投与されるように製造
する。好ましい用量が約0.5〜50mg/kgの場合は、組成物
を体重1kg当たり0.05〜4.0ml/kgの用量で適用する。本
発明の組成物は、ポリマーを組成物全体の重量の約０％
〜20w/v、好ましくは約0.5〜10％w/vで含み、アルコー
ルを95容量％以下含み、水で100％にする。
好ましいE2具体例は、ポリマー、アルコール、水及び
アベルメクチン化合物の他に、前述の酸化防止剤並びに
グリコール、グリセリド、グリコールエーテル及びこれ
らの誘導体のような成分も含み得る。酸化防止剤は通常
0.005〜1.0％（w/v）の割合で組成物に加え、具体例と
しては没食子酸プロピル、BHA（ブチル化ヒドロキシア
ニソール）、BHT（ブチル化ヒドロキシトルエン）、モ
ノチオグリセロール等が挙げられる。好ましいのはBHT
である。
E2組成物は、アベルメクチン化合物を所期の量のアル
コールに溶解することによって調製する。次いで、得ら
れたアルコール／アベルメクチン混合物に、前述の酸化
防止剤及びポリマー材料のうちの一つを溶解する。その
後、最終量の水を加えて全体の量を100％に調整し、該
溶液を均質になるまで混合する。あるいは、BHTもしく
はポリマーのいずれか又は両方をアベルメクチン化合物
の添加の前に加えてもよい。
本発明のE2具体例がより良く理解されるように、以下
に実施例を挙げる。但し、該実施例は本発明の範囲を限
定するものではない。
本発明のE2の実施例 使用すべき本発明のE2組成物は、特定のアベルメクチ
ン化合物及び処理によって決まる。ノミ及びマダニに対
するE2組成物の殺虫効果を検査するために、下記の組成
物を調製した： 組成物VIII 13−Ｏ−MEM AVM 0.3％w/v ポリビニルピロリドン 5.0％w/v Cremophor RH−40 1.0％w/v 無水（変性）エタノール 40.0％v/v Softigen 767 20.0％v/v 水（q.s.） 100.0％v/v 組成物IX 13−Ｏ−MEM AVM 0.3 ％w/v ポリビニルピロリドン 5.0 ％w/v 無水エタノール 75.0 ％v/v 水（q.s.） 100.0 ％v/v BHT 0.01％w/v 組成物Ｘ 13−Ｏ−MEM AVM 5.0 ％w/v ポリビニルピロリドン 5.0 ％w/v 無水エタノール 90.0 ％v/v 水（q.s.） 100.0 ％v/v BHT 0.01％w/v 組成物XI 13−Ｏ−MEM AVM 0.6 ％w/v ポリビニルピロリドン 5.0 ％w/v 無水エタノール 75.0 ％v/v 水（q.s.） 100.0 ％v/v ビタミンＥ 0.02％v/v 組成物XII 13−Ｏ−MEM AVM 0.6 ％w/v 加水分解コムギタンパク質 3.0 ％w/v 無水エタノール 90.0 ％v/v 水（q.s.） 100.0 ％v/v ビタミンＥ 0.02％v/v 組成物XIII 13−Ｏ−MEM AVM 0.6 ％w/v Ethocel 2.0 ％w/v 無水エタノール 90.0 ％v/v 水（q.s.） 100.0 ％v/v ビタミンＥ 0.02％v/v 組成物XIV 13−Ｏ−MEM AVM 0.6 ％w/v ポリビニルピロリドン 5.0 ％w/v 無水エタノール 80.0 ％v/v 水（q.s.） 100.0 ％v/v ビタミンＥ 0.02％v/v Miglyol 0.5 ％v/v 組成物XV 13−Ｏ−MEM AVM 0.6 ％w/v アクリレート/t−オクチルプロペンアミドコポリマー 1.0 ％w/v ポリビニルピロリドン 2.0 ％w/v 無水エタノール 80.0 ％v/v 水（q.s.） 100.0 ％v/v ビタミンＥ 0.02％v/v Softigen 767はPEG−６カプリル酸／カプリン酸グリ
セリドの商品名であり、Cremophor RH−40はグリセロ
ールポリエチレンとグリコールオキシステアスレートと
の混合物の商品名であり、Ethocelはエチルセルロース
の商品名である。
前記組成物Ｘを、ノミで汚染されたイヌの首の後側と
尾の先端との間の複数の場所、典型的には等距離をおい
て２〜６箇所に局所適用した。毛を櫛で梳かして除去
し、特定の時点でイヌについている生きた寄生虫の数を
数えた。13−Ｏ−MEM AVMの量の変化に伴って観察され
たノミの駆除を下記の表１に示す。この表では、60匹の
イヌが４つの処理グループに割り振られている。下向矢
印（ ）で示されている時点で、食餌を与えていないノ
ミの成体100匹でイヌを汚染した。これは、ノミの計数
を行う３日前に等しい。０日目に処理を行った。表２
は、種々のベヒクル中に13−Ｏ−MEM AVM（２−MEMと
称する）を含む組成物がマダニ駆除で示す効果を評価す
る類似の検査の結果を示している。
本発明の組成物は、作用が長期間持続する処理と、内
部寄生虫及び外部寄生虫からの防護とを与えるべく、温
血動物に局所的に投与し得、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ
等のような家畜及びペットの汚染部位に局所的に適用す
るか、又は典型的には背中に沿って２〜６箇所に適用
（複数箇所適用）し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアムズ，ジエイムズ・ビー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19446、ランズデイル、ワーナー・ロー ド・2259 (56)参考文献 特開 昭61−200993（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−169415（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−3690（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−167511（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−106601（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 493/22 C07H 17/08 A61K 9/00 - 9/133 A61K 31/35,31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】乳用動物の搾乳禁止期間をゼロにすること
    のできる外部寄生虫及び内部寄生虫を処理するための局
    所適用用組成物であって、下記の式： ［式中、点線は22,23位置の単結合又は二重結合を表
    し、R1は水素又はヒドロキシであり、但しR1は点線が単
    結合を表す時にのみ存在し、R2は炭素原子数１〜６のア
    ルキル、又は炭素原子数３〜６のアルケニル、又は炭素
    原子数３〜６のシクロアルキルを表し、R6はヒドロキ
    シ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ
    又はC1〜C6アルカノイルアミノを表す］ で示されるアベルメクチン化合物を0.005〜10％w/v含む
    と共に、プロピレンジカプリレート／ジカプレート又は
    カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの中から選択し
    たグリセリド担体を約40％〜100％v/v含む、前記外部寄
    生虫及び内部寄生虫を処理するための局所適用用組成
    物。
  2. 【請求項２】0.01〜５％w/vのアベルメクチン化合物を
    含む請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】任意に酸化防止剤を0.005〜1.0％w/v含み
    得る請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】酸化防止剤が没食子酸ｎ−プロピル、BH
    A、BHT又はモノチオグリセロールの中から選択したもの
    である請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】酸化防止剤がBHTである請求項４に記載の
    組成物。
  6. 【請求項６】Crodamol Cap、ホルマールグリセロール、
    Tween 80又はプロピレングリコールからなる群に属する
    溶媒を任意に60％v/v以下で含む請求項１に記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】100％q.s.v/vのプロピレンジカプリレート
    ／ジカプレート又はカプリレート／カプレートグリセリ
    ドと、約0.005〜0.05％w/vのBHTと、約0.01〜５％w/vの
    ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
    B1とを含む請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】0.5％w/vの４″−アセチルアミノ−４″−
    デオキシアベルメクチンB1と、0.01％w/vのBHTとを含む
    請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】約0.005〜約10％w/vの請求項１に記載のア
    ベルメクチン化合物を、グリセリド担体の総量の約40％
    〜約50％q.s.v/vに溶解し、残りの担体を最終量として
    加えることからなる請求項１に記載の組成物の製造方
    法。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の組成物溶液当たり約1.
    0〜50mgのアベルメクチン化合物の有効量を非ヒト動物
    の皮膚に局所適用することからなる、非ヒト動物の内部
    及び外部寄生虫の処理及び抑制方法。
  11. 【請求項１１】４週にわたり内部及び外部寄生虫の侵略
    を効果的に治療及び予防すべく動物の皮膚に直接適用す
    るための局所投与用組成物であって、約0.01〜約20％w/
    vのポリマー材料と、約１〜95％v/vのエタノールと、10
    0％v/vにするに要する水と、0.005〜10％w/vの下記の
    式： ［式中、点線は22,23位置の単結合又は二重結合を表
    し、R1は水素又はヒドロキシであり、但しR1は点線が単
    結合を表す時にのみ存在し、R2は炭素原子数１〜６のア
    ルキル、又は炭素原子数３〜６のアルケニル、又は炭素
    原子数３〜６のシクロアルキルを表し、R6はヒドロキ
    シ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ
    又はC1〜C6アルカノイルアミノを表す］ で示されるアベルメクチン化合物とからなる、乳用動物
    の搾乳禁止期間をゼロにすることのできる前記局所投与
    用組成物。
  12. 【請求項１２】0.1〜5.0％w/vのアベルメクチン化合物
    と、5.0〜10％w/vのポリマー材料とを含み、アベルメク
    チン化合物のR4がCH3OCH2CH2OCH2Oである請求項11に記
    載の組成物。
  13. 【請求項１３】ポリマー材料が、ポリビニルピロリド
    ン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチル
    セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
    エチルセルロース、加水分解コムギタンパク質、加水分
    解動物タンパク質、ゼラチン誘導体、コラーゲン誘導
    体、アクリレート/t−オクチルプロペンアミドコポリマ
    ー及びカチオン性第四アミン塩の中から選択したもので
    ある請求項11に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】ポリマー材料がポリビニルピロリドンで
    ある請求項13に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】ポリビニルピロリドンの分子量が約20,0
    00〜約65,000である請求項14に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】ポリビニルピロリドンの分子量が約45,0
    00である請求項15に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】任意に、没食子酸ｎ−プロピル、BHA、B
    HT及びモノチオグリセロールの中からなる群から選択し
    た酸化防止剤約0.005〜1.0％w/vと、添加剤50％v/v以下
    とを含み、前記添加剤がプロピレングリコール、Tween8
    0、Crodamol CAP、ビタミンＥ又はホルマールグリセロ
    ールである請求項11に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】寄生虫汚染を効果的に処理すべく動物の
    皮膚に直接適用するための局所投与用組成物であって、
    5.0％w/vの分子量45,000のポリビニルピロリドンと、5.
    0％w/vの22,23−ジヒドロ−13−Ｏ−［（２−メトキシ
    エトキシ）メチル］アベルメクチンB1アグリコンと、90
    ％v/vのエタノールと、100％にするに必要な量の水と、
    0.01％w/vのBHTとを含む、乳用動物の搾乳禁止期間をゼ
    ロにすることのできる前記組成物。
  19. 【請求項１９】アベルメクチン化合物をアルコールに溶
    解して透明溶液を調製し、該溶液に酸化防止剤及びポリ
    マー材料を加えて溶解し、添加剤を加え、水の添加によ
    って全体の量を100％にし、溶解が均質になるまで混合
    することからなる請求項11に記載の組成物の製造方法。
  20. 【請求項２０】請求項１に記載の組成物を非ヒト動物の
    皮膚に局所適用することからなる内部及び外部寄生虫の
    処理置及び予防方法。
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