KR0169559B1 - 중합체성 물질, 글리콜 및 글리세라이드를 함유하는 푸어-온 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

중합체성 물질, 글리콜 및 글리세라이드를 함유하는 푸어-온 제형 및 이의 제조방법 Download PDF

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최호균
비. 월리암즈 제임스
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돈나 엘. 폴록
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 글리콜, 글리세라이드 또는 이의 유도체, 아버멕틴 화합물(활성 성분) 및 임의의 중합체성 물질을 함유하는, 통상의 제형과 비교하여 내부 기생체 및 외부 기생체에 대해 우수한 효능을 제공하며 젖소의 우유중 활성 화합물의 농도를 사람이 소비하기에 안정한 농도 이하로 유지시키는 것으로 밝혀진 국소 제형에 관한 것이다. 이 제형은 아버멕틴 활성성분 및 50% 이상의 글리콜 또는 글리세라이드 또는 중합체성 물질을 함유한다.

Description

[발명의 명칭]
중합체성 물질, 글리콜 및 글리세라이드를 함유하는 푸어-온 제형 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
아버멕틴(avermectin) 계열의 화합물은 내부 및 외부 기생층에 대한 강력한 구층제 및 항기생층제이다. 천연 산물인 아버멕틴은 알버스-숀버그(Albers-Schonberg)등의 미합중국 특허 제4,310,519호에 기술되어 있으며, 22, 23-디하이드로 아버멕틴 화합물은 차발라(Chabala)등의 미합중국 특허 제4,199,569호에 기술되어 있다. 아버멕틴 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 투여된다.
그러나, 통상적인 국소용의 제형은 외부 기생체, 특히 코리오프테스(Chorioptes), 벼룩 및 참진드기에 대해 충분한 효능을 발휘하지 못한다. 이는 흔히 이들 제형의 효능이 지속되지 못함에 기인한다. 동물은 상기한 제형의 단순한 처리후 벼룩 및 참진드기 등에 의해 쉽게 재감염당하여 벼룩에게 감염된 환경으로 되돌아간다. 더우기, 현재 시판되는 의약 제제의 국소용 제형은 사상층 및 선층과 같은 내부기생체에 대한 효능이 입증되어 있지 않다.
살충제를 중합체 시스템내로 도입시킴에 의해 살충제를 지속적으로 방출시키는 것은 애완동물 산업에 공지되어 있다. 그러나, 통상적인 중합체를 기본으로 하는 제형은 활성 화합물의 기화에 의존한 것이며, 이 사실은 이러한 유형의 시스템이 비-증발성 약물에 있어서는 사용될 수 없음을 의미한다.[참조: 미합중국 특허 제3,852,416호 및 제4,172,904호]. 또한, 현재의 의약제제의 통상적인 제형은 활성 화합물의 적용후부터 사람 소비용 우유를 젖소로부터 짜내기 전까지 수주동안의 우유 생산을 중지시키는 기간을 없애는 것을 필요로 한다.
[발명의 요약]
본 발명은 4주까지의 연장된 기간 동안, 소 및 돼지 등과 같은 동물, 특히 고양이 및 개와 같은 집안 애완동물의 외부 기생체, 특히 코리오프테스, 벼룩 및 참드기, 및 내부기생체 특히 사상층 및 선층 모두를 효과적으로 제거하는 아버멕틴 국소용의 푸어-온 제형(topical pour-on formulation)에 관한 것이다. 또한 본 제형은 젖소 동물과 관련하여 국소 적용된 항기생충제에 대한 우유 생산을 중지시키는 기간을 전혀 필요로 하지 않는다. 이러한 제형은 담체로서 물, 알콜(예: 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올 등), 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세라이드 또는 이의 유도체와 같은 용매를 사용하여 제조한다.
본 제형은 활성 아버멕틴 성분 및 용매외에, 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체를 함유할 수 있다. 약물은 정용에 따른 용매의 증발후 피부 표면상에 잔류하는 중합체의 도움으로 피부에 결합한다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 외부 기생체 및 내부 기생체적 효능을 기술하는 것이다. 다른 목적은 제형중에 사용될 수 있는 아버멕틴 화합물을 기술하는 것이다. 또한 추가의 목적은, 젖소 동물의 우유중 활성 성분의 농도를 사람 소비를 위해 우유 생산을 중지시키는 기간이 없도록 하는 농도 수준 이하로 유지시키는 방법을 기술하는 것이다. 또다른 목적은 참진드기, 벼룩 및 사상충에 대한 효능을 연장시키는 방법을 기술하는 것이다. 추가의 목적은 하기 기술을 읽은 후 명백해질 것이다.
[발명의 기술]
본 발명은 외부 기생체 및 내부 기생체 모두를 효율적으로 제거하는 것으로 밝혀진 아버멕틴 화합물, 글리세라이드, 글리콜 또는 이의 유도체의 국소용 제형으로 이루어진다. 이 제형은 글리세라이드, 글리콜 또는 이의 유도체 및 아버멕틴외에, 임의로 BHA 및 BHT 등과 같은 항산화제, 크로다몰 CAP(Crodamol CAP), 글리세롤 포르말 및 트윈 80(Tween 80)등과 같은 첨가제, 물 및/또는 비교적 증기압이 높은 용매(예: 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올 등)의 용매 혼합물, 및 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐알콜 등과 같은 중합체 물질을 함유할 수 있다.
본 제형중에 사용된 아버멕틴 화합물은 하기 구조를 지닌다:
상기식에서,
점선은 22,23-위치에서의 단일 또는 이중결합을 나타내고;
R1은 점선이 단일 결합일 경우에만 존재하여, 수소 또는 하이드록시를 나타내며;
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
R3는 하이드록시, 메톡시 또는 =NOR5이며;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬이며;
R4는 수소, 하이드록시, 폴리 C(1-6)알콕시 또는 일반식
이고
R6은 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디- C1내지 C6알킬 아미노 또는 C1내지 C6알카노일아미노이다.
본 출원에 사용되는 경우의 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 이와같은 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 2급-부틸 및 펜틸 등이 있다.
용어 저급 알카노일은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹을 포함한다. 이와같은 알카노일 그룹의 예에는 포르밀, 아세틸, 프로페닐, 부티릴 및 발레릴 등이 있다.
용어 할로겐은 할로겐 원자, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 폴리알콕시는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, (2-메톡시에톡시)-메톡시 및 [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]메톡시 등을 포함한다.
본 발명중에 유용한 천연 산물의 관련된 산물은 밀베마이신으로 공지되어 있다. 밀베마이신은 아버멕틴과 동일한 거대사이클릭 환 구조를 지니나 13 위치가 치환되어 있지 않고(R4는 수소이다) 25 위치에서 메틸 또는 에틸 그룹을 지닌다(R2는 아버멕틴에서 이소프로필 또는 2급-부틸인 것과는 달리 메틸 또는 에틸이다). 밀베마이신 및 이를 제조하는데 사용된 발효 조건은 미합중국 특허 제3,950,360호에 기술되어 있다. 밀접하게 관련된 13-데옥시아버멕틴 아글리콘은 천연의 아버멕틴을 화학적 개질시켜 제조하며 미합중국 특허 제4,173,571호에 기술되어 있다.
본 발명의 한 바람직한 양태(E1)는 담체로서 글리세라이드, 글리콜 또는 이의 유도체 및 외부 기생체, 특히 코리오프테스 및 내부 기생체 모두를 효과적으로 제거하는 동시에 젖소 동물의 우유중 활성 화합물의 농도를 사람 소비용으로 적절한 농도 이하로 유지시켜 국소 적용된 엔덱토사이드(endectocides)에 대해 우유 생산을 중지시키는 기간을 없애는 것으로 밝혀진 아버멕틴 화합물의 국소용의 푸어-온 제형으로 이루어진다[참조: 우유 생산을 중지시키는 기간을 없애기 위한 우유중 4-아세틸아미노-4-데옥시아버멕틴 B1 (L-653,648)의 농도는 48ng/ml이다].
담체는 올레일 알콜, 프로필 글리콜 및 이의 에스테르(예: 프로필렌 디카프릴레이트/디카프레이트 및 프로필렌 글리콜 라우레이트 등), 글리콜 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 등) 및 글리세라이드(예: PEG-6 카프릴산/카프프산 트리글리세라이드, 카프릴산/ 카프르산 디글리세릴 석시네이트 및 다당분해된 글리세라이드등), 바람직하게는 프로필렌 카프렐레이트/카프레이트 또는 카프릴레이트 카프레이트 글리세라이드이며, Miglyol 810, 812, 818, 829 및 840, Softigen 및 Lbrasol과 같은 상품명하에 시판된다. 프로필렌 디카프릴레이트/디카프레이트 및 PEG-6 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 중(/)는 비율이 65 내지 80/15 내지 30인 2개 성분의 혼합물을 나타낸다.
상기 담체는 제형에 대해 냉온도에서도 활성 화합물의 우수한 침투 및 확산능을 부여한다.
바람직한 아버멕틴 화합물(E1)은 하기 일반식을 지닌다:
상기식에서,
점선은 단일 결합이고;
R1은 수소이며;
R2는 2급-부틸의 이소프로필이고;
R6은 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디-C1내지 C6알킬-아미노 또는 C1내지 C6알카노일아미노이며;
R7은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬이다.
본 E1 제형의 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
4-케토 아버멕틴 B1;
4-케토 아버멕틴 B2;
4-케토-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-케토-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-아미노 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아미노 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-아세틸아미노 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아세틸아미노 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-아세틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아세틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-디메틸아미노 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-디메틸아미노 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-디메틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-디메틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-p-클로로 벤젠설포닐아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-p-클로로 벤젠설포닐아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-아버멕틴 B2.
25-이소-프로필 그룹을 지닌 b 화합물은
25-2급-부틸 그룹을 지닌 상응하는 a 화합물로부터 반드시 분리되지는 않으며 이 화합물은 일반적으로 80% 이상의 2급-부틸 화합물 및 20% 이하의 이소-프로필 화합물로 이루어진, 2개의 화합물의 혼합물로서 분리된다. 따라서 Bla 및 Ala 등과 같은 a 화합물에 대한 예시적 적용시 참조는 실제로 특정 비율의 상응하는 b 화합물을 함유하는 것으로 간주된다. 달리는, 이러한 혼합물은 B1 또는 B2 화합물을 언급하거나 Bla/Blb 및 B2a/B2b 등과 같이 사선(/)로써 b 화합물로부터 a 화합물을 분리함으로써 나타낸다. 또한, 라세미화 또는 에피머화와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 합성 공정의 산물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다. 특히, 13- 및 23- 위치에서의 입체이성체는 α-또는 β-표시의 이러한 그룹이 각각 분자의 일반적인 평면 하부 또는 상부에 위치하도록 배향될 수 있다. 각 경우에, 및 분자내 다른 위치에서, α-및 β-배위 모두는 본 발명의 범위내에 포함된다.
아버멕틴 제형의 국소용 제형에 있어서 외부 기생체, 특히 코리오프테스에 대해 허용가능한 효능을 제공하는 제형을 공급하는 것은 불가능하다. 또한, 현재 시판되는 국소 제형은 엔덱토사이드의 적용시 우유 생산 동물에 있어 이와같은 화합물의 사용을 배제하는 우유생산을 중지시키는 기간을 없애지 못한다.
본 발명의 E1은 내부 기생체 및 외부 기생체, 특히 코리오프테스에 대한 효과적인 예방 및 치료를 동물에게 제공하는 동시에 젖소 동물의 우유중 활성 화합물의 농도를 사람이 소비하기에 안정한 농도 이하로 유지시키는 국소용의 푸어-온 제형의 장점을 제공한다. 본 발명의 추가의 장점은 제형이 비-가연성이며, 비에 의해 쉽게 씻겨지지 않고, 확산성이 우수하며 냉온도에서도 사용가능하고 현재 사용되는 투여량 장치와의 사용성이 우수하다는 것이다.
E1은 또한 유일한 성분으로서 아버멕틴 화합물 및 글리콜 또는 글리세라이드 담체를 함유할 수 있다. 이 제형은 일반적으로 아버멕틴 성분 0.005 내지 10중량%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 5중량%의 안정하고 효과적인 양이 투여되도록 제조된다. 가장 바람직하게는 약 0.5%의 아버멕틴을 함유하는 제형이 사용된다. 체중이 50kg인 동물체에 처리하기 위한 약 5ml의 바람직한 복용량에 있어 제형은 용액 ml당 아버멕틴 화합물 약 1.0 내지 50mg을 함유한다. 글리콜 또는 글리세라이드 담체는 약 40 내지 100% 충분량 v/v(충분량; 총 100% v/v가 되도록 하는데 필요한 양)로 제형에 가해진다.
E1용의 가장 바람직한 제형은 글리콜, 글리세라이드 또는 이의 유도체 및 아버멕틴 화합물외에, 프로필 갈레이트, BHA(부틸화된 하이드록시 아니솔) 및 BHT(부틸화된 하이드록시 톨루엔) 모노티오글리세롤 등, 바람직하게는 BHT를 함유한다. 항산화제는 일반적으로 0.005 내지 1.0%(w/v)의 비율로 제형에 가해진다. 크로다몰 CAP, 글리세롤 포르말 및 트윈 80 프로필렌 글리콜 등, 바람직하게는 크로다몰 CAP와 같은 첨가제가 또한 사용될 수 있다. 첨가제는 일반적으로 글리콜 또는 글리세라이드 담체 용적의 60% 이하, 바람직하게는 담체 용적의 40% 이하로써 제형에 가해진다.
E1은 대략 50 내지 100%의 외도된 용적의 상술한 담체 중에 아버멕틴 화합물을 용해한 후 최종 용적의 담체 또는 첨가제를 첨가하여 용적을 100%로 조정함으로써 제조한다. 항산화제 및 첨가제는 아버멕틴의 혼합전 또는 용매의 최종용량을 가하기 전에 상술한 담체와 혼합시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 E1 양태를 더욱 완전히 이해하도록 하기 위해 제공한다. 그러나 이것이 본 발명을 한정하는 것으로 간주되지는 않는다.
[본 발명의 실시예]
본 발명의 제형은 특수한 아버멕틴 화합물 및 처리법에 따른다. 아버멕틴은 대략 50%의 글리콜 또는 글리세라이드 담체중에 용해된다. 용해시킬 경우, 항산화제 및/또는 첨가제를 임의로 가하고 용적을 글리콜 또는 글리세라이드 담체의 최종 용적으로써 100%로 조정한다. 이 용액을 균질하게 될때까지 혼합한다. 일반적으로 실온(15 내지 25℃)에서의 혼합이 적절하나, 경우에 따라 50℃로 가온함이 도움이 될 수 있다. 하기는 본 발명의 조성물의 비제한적 예이며, 이는 통상적으로 상술한 바와 같은 모든 성분을 혼합함에 의해 제형화된다.
크로다몰 CAP는 이소프로필 미리스테이트, 세틸 옥타노에이트 및 스테아릴 옥타노에이트 혼합물의 상품명이며 도와놀 DB는 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르의 상품명이다.
[E1 실시예 II]
하기 데이타는 상기 제형 일부를 국소 적용한 후 젖소의 우유중 아버멕틴 농도(ng/ml)를 나타내는 결과이며 여기서, 아버멕틴 농도는 우유 생산을 중지시키는 기간이 없도록 하기 위해 요구되는 우유중의 아버멕틴의 농도인 48ng/ml 이하로 유지된다.
국소적으로 용량 치료된 젖소의 우유중 4-아세틸아미노-4-데옥시아버멕틴 B1의 농도(ng/mL)
치료 A: 미글리올 840/BHT/500ug/kg
치료 B: 트리아세틴/미글리올 840(50/50)/500ug/kg
치료 C: 소프티겐 767/ 미글리올 840(70/30)500ug/kg
치료 D: 미글리올/ 크로다몰 CAP(90/10)-500ug/kg
치료 E: 미글리올/ 크로다몰 CAP(90/10)-250ug/kg
치료 F: 리아세틴/ 미글리올 840(50/50)500ug/kg
처리 : G IPA/소프티겐 767 (40/60)/500ug/kg
주목 : 4-아세틸아미노-4-데옥시아버멕틴 B1의 농도가 0.4ng/ml 이하인 샘플을 0ng/ml로 기록한다.
[E1 실시예 III]
상기 제형의 일부를 평가하기 위해 코리오프테스 및 주요 내부 기생체를 사용하여 효능을 시험한다. 코리오프테스를 평가하는 각각의 시도에 있어, 4마리의 소에 -1일째에 코리오프테스 보비스(Chorioptes bovis)를 감염시키고 0일째에 처리한다. 내부 기생체를 평가하는 시도에 있어서, 동물을 제형으로 처리하기 17,7 및 7일전에 오에소파고스타뭄(Oesophagostamum), 트리쿠리스(Trichuris) 및 딕티오카울루스(Dictyocaulus)로 챌린지시킨다. 이 결과는 하기와 같다.
코리오프테스 진드기 수
a 20일째
b 28일째
4-aa04데옥시=4-아세틸아미노-4-데옥시 아버멕틴 B1
4-aa-4데옥시 선충 수
10% 분취량을 기준으로 한 딕티오카울루스(Dictyocaulus) 수
본 제형의 다른 바람직한 양태(E2)는 물 및/또는 증기압이 비교적 높은 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 아세톤등과 같은 용매, 가장 바람직하게는 에탄올과 같은 용매의 용매 혼합물, 제형의 효능을 4주까지 연장시키는 것으로 밝혀진 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알콜; 및 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시에틸셀룰로즈 등과 같은 셀룰로즈 유도체; 가장 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈(분자량 약 20,000 내지 65,000, 바람직하게는 약 45,000); 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 동물 단백질, 젤라틴 유도체 및 콜라겐 유도체 등과 같은 피부 또는 털조직의 단백질 유도체; 아크릴레이트/t-옥틸프로펜아미노 공중합체 등과 같은 하이드로알콜성의 가용성 공중합체 및 양이온성 4급 아민염 등과 같은 중합체성 물질로 이루어진 제형이다. 중합체성 물질은 적용후에 용매가 증발된 후 피부 표면상에 잔류함으로써 약물을 피부 농도로 장기간 유지시키는데 도움이 된다. 잔류하는 아버멕틴 및 중합체는 동물의 모피의 외관을 변형시키지 않으며 아버멕틴은 중합체의 확산 및/또는 부식에 의해 방출된다.
바람직한 아버멕틴 화합물 E2는 하기 일반식을 지닌다:
상기식에서,
R1및 R3는 전술한 바와 같고,
R4는 수소, 하이드록시 또는 폴리알콕시이며,
점선은 22,23-위치에서의 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R2는 전술한 바와 같으며, 단 점선이 단일결합일 경우에만 존재하여 하이드록시를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
4-케토 아버멕틴 B1;
4-케토 아버멕틴 B2;
4-케토-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-케토-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-아미노 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아미노 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아세틸아미노 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아세틸아미노 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-아세틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-아세틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-디메틸아미노 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-디메틸아미노 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-디메틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-디메틸아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B2;
4-데옥시-4-p-클로로 벤젠설포닐아미노-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-p-클로로 벤젠설포닐아미노-22,23-디하이드로-
13-O-[(2-메톡시에톡시)메틸] 아버멕틴 B1 아글리콘
(13-O-MEM AVM로서 언급);
4-데옥시-4-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-아버멕틴 B1;
4-데옥시-4-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-아버멕틴 B2 및
13-에피-O-(메톡시메틸)-22,23-디하이드로 아버멕틴 B1
아글리콘(이후 13-O-MEM AVM로서 언급).
가장 바람직한 화합물은 22,23-디하이드로-13-O-[(2-메톡시에톡시)메틸] 아버멕틴 B1 아글리콘(이후 13-O-MEM AVM으로 언급)이다.
아버멕틴 제형의 국소용 제형에 있어서 외부 기생체, 특히 벼룩 및 참진드기에 대해 연장된 우수한 효능을 제공하는 제형을 제공하는 것은 불가능하였다. 더우기, 시판되는 국소용 제형은 내부 기생체, 특히 사상층 및 선층에 대해 적절한 효능을 제공하지 않는다.
본 제형의 E2 양태는 내부 기생체 및 외부 기생체, 특히 벼룩, 참진드기, 가축개선 진드기, 십이지장충, 회충 및 사상충에 대한 연장된 효과적인 치료 및 예방을 동물에게 제공하는 국소용의 푸어-온 제형의 장점을 제공한다. 본 발명의 추가의 장점은 제형이 동물을 껴안음에 의해서 쉽게 제거되지 않고, 확산성이 우수하며 냉 온도에서 사용가능하다는 것이다.
본 제형의 E2 양태는 유일한 성분으로서 아버멕틴 화합물, 알콜, 물 및 중합체를 함유할 수 있다. 이 제형은 아버멕틴이 총 조성물을 기준으로 하여 약 0.005 내지 약 30 중량%로서 투여되도록, 바람직하게는 활성 성분이 0.1 내지 10중량% 및 가장 바람직하게는 약 5중량%로 투여되도록 제조함이 유리하다. 약 0.5 내지 50mg/kg의 바람직한 용량에서 제형은 체중 kg당 0.05 내지 4.0ml 용적의 용량으로 적용된다. 중합체는 본 발명의 조성물중에 총 조성물 중량 및 알콜 용적의 95% 이하, 100%가 되게하는 적량의 물을 기준으로 하여 약 0% 내지 20% w/v 및 바람직하게는 약 0.5 내지 10% w/v 범위의 양으로 존재한다.
바람직한 E2 양태는 중합체, 알콜, 물 및 아버멕틴 화합물외에, 항산화제 및 글리콜, 글리세라이드, 글리콜 에테르 및 상술한 이의 유도체와 같은 추가 성분을 함유한다. 항산화제는 일반적으로 0.005 내지 1.0%(w/v) 비율로 제형에 가해지며 프로필 갈레이트, BHA(부틸화된 하이드록시 아니솔), BHT(부틸화된 하이드록시 톨루엔) 및 모노티오글리세롤 등, 바람직하게는 BHT 일 수 있다.
E2 제형은 아버멕틴 화합물을 의도한 용적의 알콜중에 용해함으로써 제조한다. 다음 항산화제 및 상기 나열한 중합체성 물질을 알콜/아버멕틴 혼합물중에 용해한다. 이후 용액이 균질하게 될때까지 혼합하면서, 최종 용적의 물을 가하여 100%로 되도록 조정한다. 한편, 아버멕틴 화합물을 첨가하기 전에 BHT 또는 중합체 또는 이들 모두를 가할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 E2 양태를 더욱 완전히 이해 하도록 하기 위해 제공된 것이며 이것이 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지는 않는다.
[본 발명의 E2의 실시예]
사용된 본 발명의 E2 제형은 특수한 아버멕틴 화합물 및 처리에 따른다. 벼룩 및 참진드기에 대한 E2 제형의 효과적인 사멸력을 시험하기 위해 하기 조성물을 제조한다.
소프티겐 767은 PEG-6 카프릴산/카프레이트 글리세라이드의 상품명이고, 크레모포르 RH-40은 글리세롤폴리에틸렌 및 글리콜 옥시스테아스레이트의 혼합물의 상품명이며, 에토셀은 에틸 셀룰로즈에 대한 상품명이다.
상기 조성물 X는 다수 위치, 통상적으로 벼룩에게 감염된 개의 목 후면에서 꼬리의 끝까지 등거리 위치로 2 내지 6개의 지점에 국소적용시킨다. 털을 빗질하고 정의된 시간에 개에 있어 살아있는 기생체를 제거하여 수를 셈함으로써 계수한다. 13-O-MEM AVM의 양을 변화시킴에 따라 사멸한 벼룩의 관측 결과를 하기 표1에 나타내며, 이 시험에서는 60마리의 개를 처리 그룹으로 배치하였다. 하기 화살표로 제시한 시간, 즉 벼룩의 수를 계산하기 3일전에 독립된 벼룩 성층 100마리를 개에게 감염시킨다. 0일째에 처리한다. 표2에, 참진드기의 치료시, 다양한 비히클내에 13-O-MEM AVM(2-MEM이라 칭함)를 함유하는 조성물의 효능을 평가하는 유사한 시험의 결과를 요약한다.
본 제형을 온혈동물에게 국소투여하여 감염부위 또느 다수 지점, 통상적으로는 소, 양, 고양이 및 개등과 같은 교화된 동물 및 집안 애완동물의 등을 따라 2 내지 6개 지점(다수-점-적용)에서 국소적으로 내부 기생체 및 외부 기생체에 대해 장기간 작용하는 치료 및 예방 효과를 제공할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식의 아버멕틴(avermectin) 화합물 0.005 내지 10%(w/v), 및 프로필렌 디카프릴레이트/디카프레이트 또는 카프릴산/ 카프르산 트리글리세라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 글리세라이드 담체 약 40% 내지 100%(v/v)를 함유하는, 젖소 동물에 있어서의 우유 생산을 중지시키는 기간없이, 외부 기생체 및 내부 기생체 감염을 치료하기 위한 국소용의 푸어-온 제형(pour-on formulation).
    상기식에서, 점선은 22,23-위치에서의 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1은 점선이 단일결합일 경우에만 존재하여 수소 또는 하이드록시를 나타내며; R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고; R3는 하이드록시, 메톡시 또는 =NOR5이며; R5는 수소 또는 저급 알킬이고; R7은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬이며; R4는 수소, 하이드록시, C(1-6)폴리알콕시 또는 일반식 이고;
    이고; R6은 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디-C1-C6알킬 아미노 또는 C1-C6알카노일아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, 아버멕틴 화합물이 하기 일반식인 제형.
    상기식에서, R1,R2및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 아버멕틴 화합물 0.01 내지 5%(w/v)를 함유하는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 0.005 내지 1.0%(w/v)의 항산화제를 함유하는 제형.
  5. 제4항에 있어서, 항산화제가 n-프로필 팔레이트, BHA, BHT 또는 모노티오글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  6. 제5항에 있어서, 항산화제가 BHT인 제형.
  7. 제1항에 있어서, 크로다몰 Cap, 글리세롤포르말, 트윈 80 또는 프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹에 속하는 용매 60%(v/v) 이하를 함유랄 수 있는 제형.
  8. 제1항에 있어서, 프로필렌 디카프릴레이트/ 디카프레이트 또는 카프릴레이트/카프레이트 글리세라이드 100% 적량 (v/v), BHT 약 0.005 내지 0.05%(w/v) 및 4-아세틸아미노-4-데옥시아버멕틴 B1 약 0.01 내지 5%(w/v)로 이루어진 제형.
  9. 제8항에 있어서, 4-아세틸아미노-4-데옥시아버멕틴 B1 5%(w/v) 및 BHT 0.01%(w/v)로 이루어진 제형.
  10. 글리세라이드 담체의 총 용적의 약 40% 내지 약 50% 적량(v/v)중에 제1항에 따른 아버멕틴 화합물 약 0.005 내지 약 10%(w/v)를 용해시키고 나머지 담체를 최종 용적으로 가함을 포함하는, 제1항에 따른 제형의 제조방법.
  11. 분자량이 45,000인 폴리비닐 피롤리돈 5.0%(w/v), 22,23-디하이드로-13-O-[(2-메톡시에톡시)메틸] 아버멕틴 B1 아글리콘 5.0%(w/v), 에탄올 90%(v/v), 물(100%가 되게하는) 적량 및 BHT 0.01%(w/v)로 이루어진, 기생충 감염의 효과적인 치료를 위해 동물 피부에 직접 적용하기 위한 국소용 제형.
  12. 중합체성 물질 약 0.01 내지 약 20%(w/v), 에탄올 약 1 내지 약 95%(v/v), 물[100%(v/v)가 되게 하는] 첨가량 및 하기 일반식의 아버멕틴 화합물 약 0.05 내지 약 10%(w/v)로 이루어진, 4주 동안 외부 기생체 및 내부 기생체 감염을 치료 및 예방하는데 효과적인, 동물의 피부에 직접 적용하기 위한 국소용 제형.
    상기식에서, 점선은 22,23-위치에서의 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; R1은 점선이 단일결합일 경우에만 존재하여 수소 또는 하이드록시를 나타내며; R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고; R3는 하이드록시, 메톡시 또는 =NOR5이며; R5는 수소 또는 저급 알킬이고; R7은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬이며; R4는 수소, 하이드록시, C(1-6)폴리알콕시 또는 일반식 이고;
    이고; R6은 하이드록시, 아미노, 모노-또는 디-C1-C6알킬아미노 또는 C1-C6알카노일아미노이다.
  13. 제12항에 있어서, R4가 수소, 하이드록시 또는 폴리알콕시인 제형.
  14. 제12항에 있어서, R4가 CH3OCH2CH2OCH2O인 아버멕틴 화합물 0.1 내지 5.0%(w/v) 및 중합체성 물질 5.0 내지 10%(w/v)를 함유하는 제형.
  15. 제12항에 있어서, 중합체성 물질이 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 가수분해된 밀단백질, 가수분해된 동물 단백질, 젤라틴 유도체, 콜라겐 유도체, 아크릴레이트/t-옥틸프로펜아미드 공중합체 및 양이온성 4급 아민염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  16. 제15항에 있어서, 중합체성 물질이 폴리비닐 피롤리돈인 제형.
  17. 제16항에 있어서, 폴리비닐 피롤리돈의 분자량이 약 20,000 내지 65,000인 제형.
  18. 제17항에 있어서, 폴리비닐 피롤리돈의 분자량이 45,000 인 제형.
  19. 제12항에 있어서, n-프로필 갈레이트, BHA, BHT 또는 모노티오글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항상화제 약 0.005 내지 1.0%(w/v), 및 프로필렌 글리콜, 트윈 80, 크로다몰/ CAP, 비타민 E 또는 글리세롤 포르말로 이루어진 그룹으로부터 선택된 첨가제 50%(v/v) 이하를 함유할 수 있는 제형.
  20. 에탄올 약 1 내지 약 95%(v/v)중에 제1항에 따른 아버멕틴 화합물 약 0.005내지 약 10%(w/v)를 용해시켜 투명한 용액을 수득하고, 이 용액중에 항산화제 약 0.005 내지 1.0%(w/v) 및 중합체성 물질 약 0.01 내지 약 20%(w/v)을 가하여 용해시키며, 첨가제 50%(v/v)를 가하고, 물을 가하여 용적을 100%로 조정하고, 이 용액이 균질해질 때까지 혼합한 다음, 제1항에 따른 화합물을 분리시킴을 포함하는 제19항에 따른 제형의 제조방법.
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