CN1205929C - 一种局部给药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种表面给药制剂，其中含有二元醇类、甘油酯类，或它们的衍生物，一种齐墩螨素化合物(活性成份)和可选择性地含有聚合物材料。已发现与常用制剂相比它能提供优异的抗体内寄生虫和体外寄生虫的效力，并可保持产奶动物奶中活性化合物的浓度低于人消费的安全浓度。该制剂含有齐墩螨素活性成份和至少50%的乙二醇或甘油酯或聚合物材料。

Description

一种局部给药制剂
本申请是申请号为94192050.x的分案申请。
发明背景
齐墩螨素系列化合物是有效的抗体内和体外寄生虫的驱肠虫药和抗寄生虫剂。Albers-Schonberg等人在U.S.4310519中公开了齐墩螨素类天然产物，Chabala等人在U.S.4199569中公开了22、23-二氢齐墩螨素化合物。齐墩螨素化合物的给药是口服，非肠道给药或表面给药。
然而，常规表面给药类型的制剂提供的抗外寄生虫，特别是抗皮痒螨属，蚤和蜱的药效不能令人接受。由于缺乏持效，这些制剂经常无效。用上述制剂治疗后，只要重新置于蚤侵染环境，动物就容易被蚤、蜱等再侵染。而且，已证实目前可获得的药剂的表面给药剂型不具有抗体内寄生虫如犬恶丝虫和线虫的效力。
目前已知在宠物行业是通过将杀虫剂与聚合物体系结合而获得杀虫剂的持续释放。然而，常用的基于聚合物的制剂是依赖于活性化合物的挥发作用，也就是说这种类型的制剂不适用于非挥发性药物。参见U.S.专利3,852,416和4,172,904。另外，目前所用的常规药物制剂，对于产奶动物，在施用活性化合物后，当从其身上取奶用于人消费之前，需要几周的停药期。
本发明概述
本发明涉及齐墩螨素表面给药涂施制剂，该制剂能在最长达四星期的持效期内有效杀死动物，如牛、猪等，特别是家养宠物，如猫和狗的体外寄生虫，特别是抗皮痒螨属，蚤和蜱，和体内寄生虫，特别是犬恶丝虫和线虫。对产奶动物来说，本发明的制剂还出人意料地提供了无停药期(zero milk withdrawal)的表面施用抗寄生虫剂。该制剂用如水，醇类，如乙醇、甲醇、异丙醇等作为溶剂，丙二醇酯类、甘油酯类或它们的衍生物作为载体进行制备。
除活性的齐墩螨素成份和溶剂外，本发明制剂可含有聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮。施药后溶剂挥发后，借助于保留在皮肤表面上的聚合物，药剂粘在皮肤上。因此，本发明的一个目的是描述这种抗体外寄生虫和体内寄生虫的效力。另一个目的是描述可以用在制剂中的齐墩螨素化合物。进一步目的是描述怎样使活性化合物在供人消费产奶动物奶中的浓度保持在低于停药期的浓度水平。进一步的目的是描述怎样获得抗蜱、蚤和犬恶丝虫的持效。其它目的在阅读下面的详细描述后将变得一目了然。
本发明详细描述
本发明包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物和已被发现能有效杀死体外寄生虫和体内寄生虫的齐墩螨素化合物的表面给药制剂。除甘油酯、乙二醇或其衍生物以及齐墩螨素外，该制剂可选择性地含有抗氧化剂，如BHA、BHT等，添加剂如Crodamol CAP，甘油缩甲醛，吐温80等，水和/或有相对高蒸汽压的溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇等的溶剂混合物，和一种聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。
用于本发明制剂的齐墩螨素化合物具有以下通式：
其中的虚线表示在22、23位上的单键或双键；
R1是氢或羟基，条件是只有当虚线代表单键时，R1才存在；
R2是1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的链烯基或3至8个碳原子的环烷基；
R3是羟基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氢或低级烷基；
R7是氢、羟基或低级烷基；且
R4是氢、羟基、聚(poly)C(1-6)烷氧基或
其中R6是羟基、氨基、单-或双-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷酰氨基。
用于本申请中的术语“低级烷基”表示那些具有1至5个碳原子的直链或者支链烷基。上述烷基的实例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、戊基等等。
术语“低级烷酰基”是指包括含有1至5个碳原子的，直链或者支链的那些烷酰基。上述烷酰基的例子是甲酰基、乙酰基、丙酰基(propenyl)、丁酰基、戊酰基等。
术语“卤素”是指包括卤原子氟、氯、溴和碘的那些基团。
术语“聚烷氧基(polyalkoxy)”是指包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲氧基等。
也可用于本发明的相关的一类天然产物为米尔倍霉素类，米尔倍霉素类具有与齐墩螨素类相同的大环结构，但在13位没有取代基(R4＝氢)，且在25位有甲基或乙基(R2＝甲基或乙基，而不是齐墩螨素类中的异丙基或仲丁基)。在U.S.专利3950360中描述了米尔倍霉素类和用来制备米尔倍霉素类的发酵条件。由天然齐墩螨素类的化学修饰制备非常相关的13-脱氧齐墩螨素甙元类(aglycones)已在U.S.专利4173571中有所描述。
本发明一个优选的实施方案(E1)包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物作为载体和一种齐墩螨素化合物的表面涂施制剂，已发现该齐墩螨素化合物可有效杀死体外寄生虫，尤其是皮痒螨属的寄生虫和体内寄生虫，同时保持产奶动物奶中活性化合物的浓度低于人消费的适当浓度范围以提供无停药期地表面施用内杀生剂[无停药期时4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1(L-653648)在奶中的浓度为48ng/ml]。
载体是油醇、丙二醇及其酯如二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯等，乙二醇醚类如二甘醇单***、二甘醇单丁醚、二甘醇二***等，和甘油酯类如PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸二甘油酯基丁二酸酯(caprylic/capric diglyceryl succinate)、聚乙二醇化的甘油酯类等，优选辛酸/癸酸丙二醇酯或辛酸癸酸甘油酯且可以以商标为Miglyol 810、812、818、829和840，Softigen和Labraao购得。二辛酸/二癸酸丙二醇酯和PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯类中的(/)是指两组份比例为65～80/15～30的混合物。
上述载体使得制剂即使在低温下也具有活性化合物的好的渗透性和扩展性。
优选的E1齐墩螨素化合物具有以下结构式：
其中虚线代表单键；R1是氢；R2是异丙基或仲丁基；R6是羟基、氨基、单-或双-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷酰氨基；且R7是氢，羟基或低级烷基。
本发明E1制剂中优选化合物的例子是：
4″-氧代齐墩螨素B1；
4″-氧代齐墩螨素B2；
4″-氧代-22、23-二氢齐墩螨素B1；
4″-氧代-22、23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-氨基齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-氨基齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-二甲氨基齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-二甲氨基齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-二甲氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-二甲氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-对氯苯磺酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-对氯苯磺酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齐墩螨素B2。
带25-异丙基的“b”化合物不必从相应的带25-仲丁基的“a”化合物中分离出来，且这些化合物一般以两种化合物的混合物形式分离，由至少80％的仲丁基化合物和不多于20％的异丙基化合物组成。因此本申请中标记为“a”的化合物如B1a，A1a等等，实际上含有一定比例的相应的“b”化合物。或者有时混合物的表示是通过称之为B1或B2化合物或通过用一斜线(/)如B1a/B1b，B2a/B2b等来分开“a”化合物和“b”化合物的。另外，用本领域公知的方法，如外消旋作用或差向立体异构作用合成方法得到的产物可能是一立体异构体混合物。特殊情况下，13位和23位上的立体异构体可以是定向的，分别以α-或β-代表分子平面以下或以上的上述基团。上述各种情况，和分子中其它位置上的α-和β-构型都认为是包括在本发明范围内。
在表面给药形式的齐墩螨素制剂中，还不能提供出一种具有令人满意的药效的抗体外寄生虫，特别是抗皮痒螨属寄生虫的制剂。另外，在施用杀生剂时目前可得到的表面给药制剂不能提供无停药期的奶，因此妨碍了在产奶动物身上使用这种化合物。
本发明的E1带给表面撒施制剂的优点是，它能有效地治疗和保护动物不受体外寄生虫和体内寄生虫特别是皮痒螨属的寄生虫的侵害，且同时保持活性化合物在产奶动物奶中的浓度低于人消费的安全浓度。本发明另外的优点是该制剂是不易燃的，不易被雨水冲掉，有好的扩展性和低温使用性，且与目前可得到的剂量设备有好的互容性。
E1可含有齐墩螨素化合物和乙二醇或甘油酯载体作为其仅有的成份。一般制备制剂时，齐墩螨素成分给药的安全和有效量为按重量计0.005至10％，更优选的是按重量计0.01至5％，最优选是使用含大约0.5％齐墩螨素的制剂。优选的是用大约5ml剂量体积的每毫升溶液含大约1.0至50mg的齐墩螨素化合物的制剂处理50kg动物体。加入到制剂中的乙二醇或甘油酯载体大约为40至100％(q.s.v/v)。
除乙二醇、甘油酯，或其衍生物和齐墩螨素化合物外，最优选的E1制剂含有一种抗氧化剂如棓酸丙酯，BHA(丁基化的羟基苯甲醚)，BHT(丁基化的羟基甲苯)一硫化甘油(monothioglycerol)等，其中BHT是优选的。一般以0.005至1.0％(w/v)的比例将抗氧化剂加入到制剂中。也可以使用添加剂如Crodamol CAP、甘油缩甲醛、吐温80、丙二醇等，优选Crodamol CAP。一般以至多占乙二醇或甘油酯载体体积60％，优选至多占载体体积40％的体积比将添加剂加至制剂中。
通过将齐墩螨素化合物溶解在大约50至100％所需体积的上述载体中，然后加入所剩体积的载体或添加剂以调节最终体积达到100％来制备E1。混合齐墩螨素之前，抗氧化剂和添加剂可以与上述载体混合或作为溶剂的剩余体积被加入。
提供下面实施例是为了更完整地理解本发明E1的各个方面，这些实施例不限制本发明。
本发明的E1实施例
本发明的制剂依赖于具体的齐墩螨素化合物和处理技术。将齐墩螨素溶于大约50％的乙二醇或甘油载体中。当齐墩螨素溶解后，可选择性地加入抗氧化剂和/或添加剂，用所剩体积的乙二醇或甘油载体将最终体积调至100％，混合溶液直到变成均相。通常，在室温(15-25℃)下混合即可，可是，如果需要，温热到最高至50℃可能是有益的。下述是本发明组合物的非限制性实施例，它们是用常规方法，即混合上述各种成分而配制的。
组合物I
4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1            0.5％w/v
BHT                                        0.01％w/v
Crodamol CAP                               10.0％v/v
Miglyol 840(q.s.)                          100.0％v/v
组合物II
4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1            0.5％w/v
BHT                                        0.01％w/v
Miglyol 840(q.s.)                        100.0％v/v
组合物III
4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1          0.5％w/v
BHT                                      0.01％w/v
肉豆蔻酸异丙酯(Isopropyl Myristate)      10.0％v/v
Miglyol 840(q.s.)                        100.0％v/v
组合物IV
4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1          0.5％w/v
甘油三乙酸酯                             50.0％v/v
Miglyol 840(q.s.)                        100.0％v/v
组合物V
4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1          0.5％w/v
Softigen 767                             65.0％v/v
Miglyol 840                              25.0％v/v
乙醇(q.s.)                               100.0％v/v
组合物VI
4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素            0.5％w/v
Softigen 767                             65.0％v/v
异丙醇(q.s.)                             100.0％v/v
组合物VII
4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1          0.5％w/v
BHT                                      0.01％w/v
Dowanol DB(q.s.)                         100.00％v/v
Crodamol CAP是肉豆蔻酸异丙酯、辛酸十六烷酯和辛酸十八烷醇酯混合物的商品名，而Dowanol DB是二甘醇丁基醚的商品名。
                        E1实施例II
下面所得数据表示表面施用一些上述制剂后，产奶奶牛的奶中齐墩螨素的浓度(ng/ml)，且齐墩螨素浓度保持在48ng/ml以下，这是无停药期时，齐墩螨素在奶中的浓度。
           在表面给药时奶牛的牛奶中4″-乙酰氨基-
              4″-脱氧齐墩螨素B1的浓度(ng/ml)
              处理A：MIGLYOL 840/BHT/500ug/kg
        动物 #                            给药后天数
               0     1      2      3     4     5     6     7
        5950  0.0   1.5    5.0    6.4   9.5   8.7   8.1   6.3
        5931  0.0   6.0   23.2   13.0   7.1   4.2   2.5   1.7
        5932  0.0   3.4    4.8    3.4   3.1   2.0   1.6   3.4
        5938  0.0   5.6   15.5    9.6   8.5   4.5   3.7   3.1
平均值        0.0   4.1   12.1    8.1   7.1   4.9   4.0   3.6
皮试剂量            2.1    8.9    4.1   2.8   2.8   2.9   1.9
DEV.
        处理B：甘油三乙酸酯/MIGLYOL 840(50/50)/500ug/kg
        动物 #                             给药后天数
               0     1     2       3      4     5     6    7
        5946  0.0   1.2    2.9    4.0    5.0   4.7   4.1  2.9
        5949  0.0   2.7   13.3   11.4    8.6   5.3   3.5  2.8
        5929  0.0   1.3    2.8    4.1    5.8   5.7   4.2  3.0
        5928  0.0   4.9   14.6    9.4    5.4   3.1   2.0  1.4
平均值        0.0   2.5    8.4    7.2    6.2   4.7   3.5  2.5
皮试剂量            1.7    6.4    3.8    1.6   1.1   1.0  0.8
DEV.
     处理C：SOFTIGEN 767/MIGLYOL 840(70/30)/500ug/kg
         动物 #                       给药后天数
                0     1     2     3     4     5     6     7
         5948  0.0   1.1   4.5   6.4   6.6   7.1   5.4   3.8
         5930  0.0   1.4   3.8   3.9   5.8   9.0   7.6   4.9
         5927  0.0   2.7   6.0   7.0   7.6   5.5   4.6   3.7
         5934  0.0   1.9   4.7  10.6  15.0   8.3   4.9   3.2
平均值         0.0   1.8   4.8   7.0   8.8   7.5   5.6   3.9
皮试剂量             0.7   0.9   3.9   4.2   1.5   1.4   0.7
DEV.
     处理D：Miglyol/Crodamol CAP(90/10)-500μg/Kg
         动物 #                       给药后天数
                0     1     2     3     4     5     6     7
         6384  0.0   2.1   4.8   6.8   7.6   5.7   5.4   3.8
         6385  0.0   7.3   7.1   6.1   4.8   3.3   2.7   2.3
         6379  0.0  10.0  10.6   7.8   5.4   2.9   1.9   1.7
         6386  0.0   2.7   6.0   6.0   5.8   4.1   5.4   5.2
         6377  0.0   5.2   9.7   8.7   9.8   4.8   2.9   2.5
         6382  0.0   7.7  15.5  11.8   8.7   4.7   3.3   2.3
平均值         0.0   5.8   9.0   7.9   7.0   4.3   3.6   3.0
皮试剂量             3.1   3.9   2.2   2.0   1.0   1.5   1.3
DEV.
        处理E：Miglyol/Crodamol CAP(90/10)-250μg/Kg
        动物 #                      给药后天数
               0     1     2     3     4     5     6     7
        6389  0.0   1.2   2.7   2.8   2.6   1.9   1.7   1.4
        6381  0.0   1.0   1.6   1.8   2.8   2.5   2.6   2.0
        6380  0.0   2.8   5.5   4.4   3.5   2.0   1.5   0.0
        6378  0.0   2.4   4.8   4.0   2.9   1.6   1.1   0.0
        6376  0.0   1.8   4.2   4.3   4.3   3.1   2.4   1.9
        6388  0.0   0.0   1.3   1.7   2.8   2.3   2.0   1.9
平均值        0.0   1.5   3.4   3.2   3.2   2.2   1.9   1.2
皮试剂量            1.0   1.7   1.2   0.6   0.5   0.6   1.0
DEV.
处理F：甘油三乙酸酯/MIGLYOL 840(50/50)/500ug/kg
        动物 #                     给药后天数
               0     1      2      3     4     5     6    7
        5977  0.0   1.4    6.8    6.9   4.3   3.4   3.0  2.2
        5976  0.0   2.1   10.8   13.8   5.7   5.6   2.9  1.8
平均值        0.0   1.8    8.8   10.4   5.0   4.5   3.0  2.0
皮试剂量            0.5    2.8    4.9   1.0   1.6   0.0  0.3
DEV.
        处理：G IPA/SOFTIGEN 767(40/60)/500ug/kg
        动物 #                     给药后天数
               0     1     2     3     4     5     6     7
        5984  0.0   0.0   0.0   0.6   0.6   0.7   1.0   1.6
        5980  0.0   0.5   0.8   1.6   1.3   2.9   2.3   2.8
        5987  0.0   0.0   0.5   0.9   3.1   6.3   4.6   5.0
        5982  0.0   0.0   2.0   3.8   3.8   3.5   2.2   1.6
平均值        0.0   0.0   0.8   1.7   2.2   3.4   2.5   2.8
皮试剂量            0.0   0.9   1.5   1.5   2.3   1.5   1.6
DEV.
注：4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1浓度等于或小于0.4ng/ml的样品记录为0ng/ml。
                           E1实施例III
对抗皮痒螨属和主要的体内寄生虫的药效进行试验来评价上述制剂。在评估皮痒螨属的每一试验中，在试验的前一天用牛皮痒螨侵染四头牛，并在试验当天给予治疗。关于评估体内寄生虫的试验，在用制剂治疗前17天、7天和7天用结节线虫属，鞭虫属和网尾线虫属激发动物。结果如下。
                            皮痒螨数
           天        天     天     天       天       天
动物号
           -1        7      14     21       27       35
处理1- 未处理对照
 H215      32        3       0     10        0        0
 H208       6       19      15      3        4       17
 H229     708     5024    2546    601a   11477b    6835
 H233     511      875    1430    889a    1432b    1339
处理2-4″-aa-4″脱氧化物在Miglyol 840/Crodamol CAP/BHT中的浓度500mcg/kg
 H224      22       1      79      2       0        0
 H223      17       0       0      0       0        0
 H234    2018    1007     895      0a      0b       0
 H230     378     265       2      5a      0b     150
处理3-4″-aa-4″脱氧化物在Miglyol 840/BHT中的浓度500mcg/kg
 H226     182       3       0      1       0        0
 H218       3       0       0      0       0        0
 H228    1644     659      16      0a      0b       0
 H231     233     358     603    133a     89b       5
 a20天
 b28天
   4″-aa-4″脱氧化物＝4″-乙酰氨基-4″-脱氧齐墩螨素B1
                 4″-aa-4″脱氧线虫数
                 总数以10％份数为基础
                  (网尾线虫属是总数)
  动物     结节线虫     结节线虫属   鞭虫属        网尾线
   号       属成虫        4龄幼虫     成虫          虫属
  处理1- 未处理对照
  2477         0             0          20            3
  2374        50             0           0            0
  2259         0             0          50           17
    41       240             0          80           14
处理2-4″-aa-4″脱氧化物在Miglyol 840 Crodamol CAP/BHT
(0.5％/q.s./10％/0.01％)中的浓度500mcg/kg
  2456         0             0           0            0
  2478         0             0           0            0
     5         0             0           0            0
  2254         0             0           0            0
处理3-4″-aa-4″脱氧化物在Miglyol 840 BHT
(0.5％/q.s./0.01％)中的浓度500mcg/kg
2510        0         0         0         0
2358        0         0         0         0
  40        0         0         0         0
2258        0         0         0         0
处理4-4″-aa-4″脱氧化物在Miglyol 840/Lauroglycol/BHT
(0.5％/q.s./10％/0.01％)中的浓度500mcg/kg
2528        0         0         0         0
2443        0         0         0         0
  44        0         0         0         0
2298        0         0         0         0
本发明制剂的另一优选实施方案(E2)为组成如下述的表面撒施制剂，该制剂含水和/或有相对高蒸汽压的溶剂的溶剂混合物，所述溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮等，最优选的是乙醇，一种聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素等，最优选的是聚乙烯吡咯烷酮(平均分子量为大约20000至65000，优选大约45000)，皮肤或头发基质的蛋白质衍生物，如水解的麦蛋白，水解动物蛋白，明胶衍生物，胶原蛋白衍生物等，水合醇可溶解的共聚物，如丙烯酸酯类/叔辛基丙烯酰胺共聚物等，阳离子季铵盐及类似物，已发现该制剂的持效最长达四周整。在施药后，溶剂挥发后，聚合物材料保留在皮肤表面，有助于药物在皮肤上保持较长时间。保留的齐墩螨素和聚合物不改变动物毛皮外观，且齐墩螨素通过聚合物的扩散作用和/或侵蚀作用而释放。
优选的齐墩螨素化合物E2具有下面的结构式：
其中R1、R2和R3如上所述，而且R4是氢、羟基、或聚烷氧基，且虚线表示在22、23位上的单键或双键，条件是只有当虚线表示单键时R2是羟基。
本发明优选的实例是：
4″-氧代齐墩螨素B1；
4″-氧代齐墩螨素B2；
4″-氧代-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-氧代-22，23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-氨基齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-氨基齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-二甲氨基齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-二甲氨基齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-二甲氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-二甲氨基-22，23-二氢齐墩螨素B2；
4″-脱氧-4″-对氯苯磺酰氨基-22，23-二氢齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-对氯苯磺酰氨基-22，23-二氢-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齐墩螨素B1甙元(下文叫作13-O-MEM AVM)；
4″-脱氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齐墩螨素B1；
4″-脱氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齐墩螨素B2；
13-表-O-(甲氧基甲基)-22，23-二氢齐墩螨素B1甙元(下文叫作13-O-MOM AVM)。
最优选的化合物是22，23-二氢-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齐墩螨素B1甙元(下文写作13-O-MEM AVM)。
在表面给药形式的齐墩螨素制剂中，还不能提供抗体外寄生虫，尤其是蚤和蜱的优越的持效制剂。另外，目前可得到的表面给药制剂不能提供足够的抗体内寄生虫，尤其是犬恶丝虫和线虫的药效。
本发明制剂的E2实施方案具有表面撒施制剂的优点，它提供给动物抗体内寄生虫和抗体外寄生虫，特别是蚤、蜱、螨病壁虱、钩虫、蛔虫和犬恶丝虫的持效治疗和保护作用。本发明另外的优点是该制剂不易在抚摸动物时掉落，它有好的扩展性和低温使用性。
本发明制剂的E2实施方案可含有齐墩螨素化合物、醇、水和聚合物为仅有成份。一般制备给药制剂时，其中齐墩螨素占总组合物重量比大约0.005至大约30％，优选占总重量比的0.1至10％，且最优选活性成份的重量比大约为5％。优选剂量大约为0.5至50mg/kg制剂，以0.05至4.0ml/kg体重的给药体积施用。存在于本发明组合物中的聚合物的量占总组合物重量比大约为0％至20％w/v，且优选大约0.5至10％w/v，且醇体积至多95％，用水补足100％。
除聚合物、醇、水和齐墩螨素化合物外，优选E2实施方案中含有另外的成分，如抗氧化剂和乙二醇、甘油酯类、乙二醇醚，及上面所提到化合物的衍生物。一般以0.005至1.0％(w/v)的比例将抗氧化剂加入到制剂中，且抗氧化剂可以是棓酸丙酯，BHA(丁基化的羟基苯甲醚)，BHT(丁基化的羟基甲苯)，一硫化甘油等，优选BHT。
E2制剂是通过将齐墩螨素化合物溶解在所需体积醇中制得的。然后将上述抗氧化剂和上述聚合物材料中的一种溶在醇/齐墩螨素混合物中。然后通过加入剩余体积的水将体积调至100％，同时混合溶液直到其变得均匀。或者在加入齐墩螨素化合物之前加入BHT或聚合物，或加入这两者。
提供下面实施例是为了更完整地理解本发明E2实施方案。其不能限制本发明。
本发明E2实施例
所用的本发明E2制剂依赖于特定齐墩螨素化合物和处理方法。为了检验E2制剂对蚤和蜱的有效杀伤力，制备以下组合物：
组合物VIII
13-O-MEM AVM                               0.3％w/v
聚乙烯吡咯烷酮                             5.0％w/v
Cremophor RH-40                            1.0％w/v
无水(变性)乙醇                             40.0％v/v
Softigen 767                               20.0％v/v
水(q.s.)                                   100.0％v/v
组合物IX
13-O-MEM AVM                                 0.3％w/v
聚乙烯吡咯烷酮                               5.0％w/v
无水乙醇                                     75.0％v/v
水(q.s.)                                     100.0％v/v
BHT                                          0.01％w/v
组合物X
13-O-MOM AVM                                 5.0％w/v
聚乙烯吡咯烷酮                               5.0％w/v
无水乙醇                                     90.0％v/v
水(q.s.)                                     100.0％v/v
BHT                                          0.01％w/v
组合物XI
13-O-MEM AVM                                 0.6％w/v
聚乙烯吡咯烷酮                               5.0％w/v
无水乙醇                                     75.0％v/v
水(q.s.)                                     100.0％v/v
维生素E                                      0.02％v/v
组合物XII
13-O-MEM AVM                                 0.6％w/v
水解的麦蛋白                                 3.0％w/v
无水乙醇                                     90.0％v/v
水(q.s.)                                     100.0％v/v
维生素E                                      0.02％v/v
组合物XIII
13-O-MEM AVM                                0.6％w/v
Ethocel                                     2.0％w/v
无水乙醇                                    90.0％v/v
水(q.s.)                                    100.0％v/v
维生素E                                     0.02％v/v
组合物XIV
13-O-MEM AVM                                0.6％w/v
聚乙烯吡咯烷酮                              5.0％w/v
无水乙醇                                    80.0％v/v
水(q.s.)                                    100.0％v/v
维生素E                                     0.02％v/v
Miglyol                                     0.5％v/v
组合物XV
13-O-MEM AVM                                0.6％w/v
丙烯酸酯类/叔辛基丙烯酰胺共聚物             1.0％w/v
聚乙烯吡咯烷酮                              2.0％w/v
无水乙醇                                    80.0％v/v
水(q.s.)                                    100.0％v/v
维生素E                                     0.02％v/v
Softigen 767是PEG-6辛酸/癸酸甘油酯的商品名，CremophorRH-40是甘油聚乙烯和羟基硬脂酸1，2-乙二醇酯的混合物的商品名，而Ethocel是乙基纤维素的商品名。
上述组合物X是在多处进行表面施用的，一般在被蚤侵染狗的颈的背部和尾梢之间等距离施药2至6点，梳理皮毛记数，在特定时期内去除并记数狗身上生长的活的寄生虫。下述表1给出了使用不同量13-O-MEM AVM时所观察到的蚤杀伤数，其中将60条狗分为四个处理组。在对蚤记数前三天用100只饥饿的蚤成虫侵染狗，开始计数后的时间标明在括号里。在第零天进行处理。表2归纳了评价含有不同赋形剂的13-O-MEM AVE(叫做2-MEM)组合物处理蜱时的药效的类似试验结果。
可以对温血动物表面施用本发明制剂以长期提供对体内和体外寄生虫的治疗和保护作用，可以在侵染处局部施药或多处施药，一般是沿家畜和家养宠物如牛、羊、描、狗等的背部施药2～6处(多点施药)。

Claims (10)

1.一种直接施与动物皮肤，在四星期内有效治疗和预防体外寄生虫和体内寄生虫侵扰的局部给药制剂，其组成为0.01至20％w/v的一种选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、丙烯酸酯类/叔辛基丙烯酰胺共聚物、阳离子季铵盐的聚合物材料，1％至95％v/v的乙醇，加水得到100％v/v和0.005至10％w/v下式齐墩螨素化合物，
Figure C001283620002C1
其中虚线代表22，23-位上的单键或双键；
R1是氢或羟基，条件是只有虚线为单键时，R1才存在；
R2是1至6个碳原子的烷基或3至8个碳原子的环烷基；
R3是羟基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氢或C1-5烷基；
R7是氢、羟基或C1-5烷基；且
R4是氢、羟基、聚C1-6烷氧基或
其中R6是羟基、氨基或C1～C6烷酰氨基。
2.根据权利要求1的制剂，其中R4是氢、羟基或聚C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1的制剂，其中含0.1％～5.0％w/v的齐墩螨素化合物和5.0～10％w/v的聚合物材料，并且其中齐墩螨素化合物中的R4是CH3OCH2CH2OCH2O。
4.根据权利要求3的制剂，其中聚合物材料选自由下列物质组成的组，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸酯/叔辛基丙烯酰胺共聚物和阳离子季铵盐。
5.根据权利要求4的制剂，其中聚合物材料是聚乙烯吡咯烷酮。
6.根据权利要求5的制剂，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量是20000至65000。
7.根据权利要求6的制剂，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量是45000。
8.一种直接施与动物皮肤，在四星期内有效治疗和预防体外寄生虫和体内寄生虫侵扰的局部给药制剂，其中含有0.01至20％w/v的一种选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、丙烯酸酯类/叔辛基丙烯酰胺共聚物、阳离子季铵盐的聚合物材料，1％至95％v/v的乙醇，加水得到100％v/v和0.005至10％w/v的权利要求1中定义的齐墩螨素化合物，0.005至1.0％w/v选自棓酸正丙酯、BHA、BHT和-硫化甘油的抗氧化剂和最多达50％v/v的添加剂，添加剂是丙二醇、吐温80、Crodamol/CAP，维生素E，或甘油缩甲醛。
9.有效治疗寄生虫侵染的直接施与动物皮肤的局部给药制剂，其组成为5.0％w/v分子量为45000的聚乙烯吡咯烷酮，5.0％w/v的22、23-二氢-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齐墩螨素B1甙元，90％v/v的乙醇和用水补足到100％v/v，0.01％w/v的BHT。
10.一种制备权利要求1制剂的方法，其中包括将0.005至10％w/v的齐墩螨素化合物溶解在1至95％v/v的乙醇中生成清澈溶液，该齐墩螨素化合物有如下通式，
其中虚线代表22，23-位上的单键或双键；
R1是氧或羟基，条件是只有当虚线为单键时，R1才存在；
R2是1至6个碳原子的烷基或3至8个碳原子的环烷基；
R3是羟基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氢或C1-5烷基；
R7是氢、羟基或C1-5烷基；且
R4是氢、羟基、聚C1-6烷氧基或
Figure C001283620005C1
其中R6是羟基、氨基或C1～C6烷酰氨基；
在溶液中加入并溶解0.01至20％w/v的聚合物材料，加入水将体积调至100％。
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