EA024842B1 - Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k - Google Patents

Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k Download PDF

Info

Publication number
EA024842B1
EA024842B1 EA201391416A EA201391416A EA024842B1 EA 024842 B1 EA024842 B1 EA 024842B1 EA 201391416 A EA201391416 A EA 201391416A EA 201391416 A EA201391416 A EA 201391416A EA 024842 B1 EA024842 B1 EA 024842B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
fluorophenyl
ethyl
chromen
pyrazolo
Prior art date
Application number
EA201391416A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391416A1 (ru
EA024842B9 (ru
Inventor
Дханапалан Нагаратхнам
Сваруп Кумар В.С. Ваккаланка
Мейяппан Мутуппаланиаппан
Срикант Висванадха
Говиндараджулу Бабу
Прашант Кашинат Бхавар
Original Assignee
Ризен Фармасьютикалз Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46147717&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024842(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ризен Фармасьютикалз Са filed Critical Ризен Фармасьютикалз Са
Publication of EA201391416A1 publication Critical patent/EA201391416A1/ru
Publication of EA024842B1 publication Critical patent/EA024842B1/ru
Publication of EA024842B9 publication Critical patent/EA024842B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

В изобретении представлены модуляторы протеинкиназы PI3K формулы (I)способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, а также способы лечения, предупреждения и/или улучшения с их помощью киназа-опосредованных заболеваний или расстройств.

Description

В настоящем изобретении представлены модуляторы протеинкиназы ΡΙ3Κ, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, а также способы лечения, предупреждения и/или улучшения с их помощью киназа-опосредованных заболеваний или расстройств.
Уровень техники
Недавно открытию и пониманию структуры и функций ферментов и биомолекул, связанных с различными заболеваниями, было посвящено обширное исследование. Одним таким важным классом ферментов, ставших предметом подробного исследования, является протеинкиназа.
В целом протеинкиназы представляют группу структурно связанных фосфорил-трансфераз, имеющих постоянные структуры и каталитические функции. Эти ферменты модифицируют белки путем химического присоединения фосфатной группы (фосфорилирования). Фосфорилирование включает отщепление фосфатной группы от АТФ и ее ковалентное присоединение к аминокислотам, имеющим свободную гидроксильную группу, таким как серин, треонин или тирозин. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению белка-мишени (субстрата) путем изменения ферментной активности, клеточной локализации или связи с другими белками. За счет действия киназ может быть модифицировано до 30% всех белков. Этот класс белков классифицируют на подгруппы в зависимости от субстрата, с которым они взаимодействуют, такие как тирозинкиназа, серин/треонин киназа, гистидинкиназа и т.п. Эти белки могут также классифицироваться по их локализации на рецепторные тирозинкиназы (ΚΤΚ) или нерецепторные тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы (ΚΤΚ) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, тогда как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. Сигнальная трансдукция, опосредованная рецепторными тирозинкиназами, обычно инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом) с последующей димеризацией рецептора, стимуляцией собственной активности белка тирозинкиназы и фосфорилированием аминокислотных остатков. Результирующее конформационное изменение приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул и облегчает огромное количество реакций, таких как деление клеток, дифференцировка, метаболические эффекты и изменения во внеклеточной микросреде.
Известно, что протеинкиназы регулируют широкий ряд биологических процессов, таких как клеточный рост, выживание и дифференцировка, формирование органов и морфогенез, неоваскуляризация, восстановление и регенерация тканей. Помимо функции в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют специализированные роли в носителе заболеваний человека, включая рак. Подмножество протеинкиназ (также упоминаемых как онкогенные протеинкиназы), при дисрегуляции, могут вызывать образование и рост опухоли и способствовать сохранению и прогрессированию опухоли (В1ите-1еп8еи Ρ. с1 а1., Ыа1иге 2001, 411(6835):355-365). Поэтому онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из крупнейших и наиболее привлекательных групп белков-мишеней для терапевтического вмешательства и разработки лекарств. Считается, что рецепторные и нерецепторные протеинкиназы являются привлекательными мишенями для открытия низкомолекулярных лекарств благодаря их воздействию на клеточную физиологию и сигналинг. Поэтому дисрегуляция активности протеинкиназы приводит к изменению клеточных реакций, включая неконтролируемый рост клеток, связанный с раком. Помимо онкологических признаков, измененный киназный сигналинг вовлечен во множество других патологических заболеваний. Они включают, но не ограничиваясь этим, иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания.
Модулирование (в частности, ингибирование) клеточной пролиферации и ангиогенеза, двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста и выживания опухоли, является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных лекарств (Майег А. Эгид Όίδο ТесЬио1 2001, 6, 1005-1024). Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход к лечению солидных опухолей и других заболеваний, связанных с дисрегулированной васкуляризацией, включая ишемическую болезнь сердца, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Точно так же, клеточные антипролиферативные средства являются желательными для замедления или ингибирования роста опухолей.
Фосфатидилинозитол (далее используется аббревиатура ΡΙ) является одним из множества фосфолипидов, содержащихся в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что ΡΙ играет важную роль во внутриклеточной сигнальной трансдукции. Клеточный сигналинг через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды вовлечен в различные клеточные процессы, например злокачественное преобразование, сигналинг фактора роста, воспаление и иммунитет (Катей е1 а1. (1999), 1. ΒίοΙ. СЬет., 274:8347-8350). Фермент, ответственный за образование этих фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол 3-киназа (также упоминаемая как Р13-киназа или ΡΙ3Κ), был изначально определен как вещество, обладающее активностью в отношении вирусных онкогенных белков и рецепторных тирозинкиназ фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (ΡΙ) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу инозитольного кольца ^атуо^и е1 а1. (1992), Тгеийк Се11 Βίο1. 2:358-60). Фосфои- 1 024842 нозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) являются семейством ферментов, регулирующих различные биологические функции в каждом типе клеток путем образования молекул вторичных мессенджеров фосфоинозитида. Поскольку активность этих вторичных мессенджеров фосфоинозитида определяется степенью их фосфорилирования, то киназы и фосфатизы, действующие как модификаторы этих липидов, являются основой правильного осуществления событий внутриклеточного сигналинга. Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (ЛУкктап е! а1. (1988), №Лигс. 332:664) с образованием фосфорилированных фосфолипидов (ΡΙΡ3), которые действуют как вторичные мессенджеры, подбирающие киназы с липид-связывающими доменами (включая области гомологии плекстрина (ΡΗ)), такие как Лк! и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (ΡΌΚ1). Связывание Лк! с мембранными ΡΙΡ3 вызывает транслокацию Лк! в плазматическую мембрану, приводя Лк! в контакт с ΡΌΚ1, который отвечает за активацию Ак!. Фосфатаза, подавляющая опухоль, ΡΤΕΝ, дефосфорилирует ΡΙΡ3 и действует, таким образом, как отрицательный регулятор активации Ак!. ΡI3-киназы Ак! и ΡΌΚ1 являются важными для регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживание, апоптоз и подвижность, и являются существенными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (УАапео е! а1. (2002), №-11иге Кеу. Сапсег 2:489; ΡΠΐΠΐρκ е! а1. (1998), Сапсег 83:41).
Семейство ΡΙ3Κ состоит из четырех различных классов: классы Ι, ΙΙ и ΙΙΙ являются липидкиназами, тогда как члены класса Ιν являются §ет/ТЬт протеинкиназами. Члены класса Ι семейства ΡΙ3Κ являются димерами регуляторной и каталитической субъединиц. Семейство класса Ι состоит из четырех изоформ, определяемых по каталитическим субъединицам α, β, γ и δ (см. Епде1тап ЕА., Ν;·ιΙ Кеу Сепе! 2006;7:60619; Сагпего А., Сигг Сапсег Эгид Тагде!к 2008;8:187-98; Vапкае8еЬ^οеск В., Тгепйк Вюскет δα 2005; 30:194-204). Класс Ι может быть подразделен на два подкласса: кт образованный комбинацией ρ110 α, β и δ и регуляторной субъединицей (ρ85, ρ55 или р50); и Ιδ, образованный ρ110 γ и регуляторными субъединицами р101. Регуляторная субъединица р85 содержит 2 домена гомологии δη:, которые связываются с фосфотирозинами и приносят присоединенную каталитическую субъединицу ρ110 в комплексы, расположенные в мембране вокруг рецептора. Активация ΡΙ3Κ индуцируется факторами роста и инсулиновым таргетингом каталитической субъединицы на мембрану, где она находится в непосредственной близости со своими субстратами, в основном ΡΙΡ2. Альтернативно, ГТФ-связанный Как может связываться и активировать субъединицы ρ110 р85-независимым образом. Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) класса Ι являются липидкиназами, которые фосфорилируют фосфатидил-инозитидные липиды (ΡΙ) в положении Ό3 инозитольного кольца, с образованием липидных вторичных мессенджеров (ΡΙΡ). Продукты действия ΡΙ3Κ, в основном ΡΙ(3,4,5)-Ρ3 (ΡΙΡ3), в очень малых количествах присутствуют в покоящихся клетках, но они быстро вырабатываются при стимуляции клетки, и включены в регуляцию нескольких биологических реакций, включая митогенез, апоптоз, везикулярный транспорт и цитоскелетную перегруппировку. Результатом повышения уровня ΡΙΡ3 является активация 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 и ее субстрата АКТ, который запускает большинство биологических действий этого пути. Фосфатаза и тензиновый гомолог в хромосоме 10 (ΡΤΕΝ) является липидной фосфатазой, которая представляет основной отрицательный регулятор пути дефосфорилирования ΡΙΡ3 до ΡΙ(4,5)-Ρ2 (ΡΙΡ2). Класс ΙΙ проявляет способность фосфорилировать ΡΙ и ΡΙ-4 фосфат ш νί!το. Класс ΙΙΙ, состоящий только из члена νρκ34, фосфорилирует ΡΙ в положении 3 с образованием ΡΙ 3-фосфата. νρκ34 участвует в транспортировке белков Гольджи, аутофагии и активации мишени рапамицина у млекопитающих (тТОК) за счет аминокислот (см. Васкег ЕМ. Вюскет ЕМ. Вюскет 1. 2008; 410:1-17). Эти классы обычно являются устойчивыми к ингибиторам ΡΙ3Κ класса Ι. Тем не менее, класс Ιν является важным, поскольку он включает основные белки перекрестной активности для ингибиторов класса Ι. Этот класс включает ферменты, участвующие в сигнальной трансдукции и реакции на повреждение ДНК, такие как тТОК, ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-РК) или АТМ. Этот четвертый класс ΡΠΚ-связанных ферментов содержит каталитическое ядро, аналогичное ΡΙ3Κ, которое может учитываться для перекрестного ингибирования селективными соединениями класса Ι. Однако небольшие отличия, особенно в шарнирной области, и раскрытие ΡΙ3Κсвязанных структур могут привести к точной регулировке различных паралоговых селективных членов ΡΙ3Κ. (см. Ех]эег1 Οριο. Итееккд. Этидк (2009), 18(9): 1265-1277) В настоящее время рассматриваются данные, показывающие, что ферменты ΡΙ3Κ класса к-ι участвуют в онкогенезе широкого разнообразия видов рака человека, прямо или косвенно ^Аапсо апй δа\γγе^5. №1иге Кеν^е№8 Сапсег, 2002, 2, 489-501). Например, субъединица ρί 10а амплифицируется в некоторых опухолях, таких как опухоль яичника (Ыауек!ек е! а1., №!ите Сепекск. 1999, 21: 99-102) и шейки матки (Ма е! а1., Опсодепе, 2000, 19: 2739-2744). В последнее время активирование мутаций на каталитическом центре ρί 10а связывают с различными другими опухолями, такими как опухоли колоректальной зоны, молочной железы и легких ^атиек е! а1., δ^ΐ'^, 2004, 304, 554). Мутации в р85а, связанные с опухолями, были также идентифицированы в раковых заболеваниях, таких как рак яичника и толстой кишки (Ρ1ί1ρ е! а1., Сапсег Кекеагск, 2001, 61, 74267429). Помимо этих непосредственных эффектов, предполагается, что активация ΡΙ3Κ класса к-ι участвует в онкогенных событиях, возникающих выше в сигнальных путях, например, путем лиганд-зависимой или лиганд-независимой активации рецепторных тирозинкиназ, системы ΟΡΠΚ или интегринов ^ата е!
- 2 024842 а1., Сапсег ТгсайпеШ Всу1С\уз. 2004, 30, 193-204). Примеры таких восходящих сигнальных путей включают сверхэкспрессию рецепторной тирозинкиназы ЕтЬ2 в различных опухолях, приводящую к активации Р13К-опосредованных путей (Натай с! а1., Опсодепе, 2000, 19, 6102-6114) и сверхэкспрессии онкогенного Ваз (Каи£Гтапп-2еЬ с! а1., Иа!иге, 1997, 385, 544-548). Кроме того, РВК класса 1а могут косвенно участвовать в онкогенезе, обусловленном различными нисходящими сигнальными событиями. Например, снижение действия фосфатазы ΡΤΕΝ, подавляющей опухоль, которая катализирует превращение Р1(3,4,5)Р3 обратно в Р1(4,5)Р2, связано с очень широким рядом опухолей путем дерегулирования Р13Копосредованной выработки Р1(3,4,5)Р3 (З1трзоп апб Рагзопз, Ехр. Се11 Вез. 2001, 264, 29-41). Далее, увеличение действия других Р13К-опосредованных сигнальных событий, предположительно, способствует различным видам рака, например, путем активации Лк1 (№сйо1зоп апб Апбегзоп, Се11и1аг З1дпаШпд, 2002, Н, 381-395).
Помимо роли в опосредовании сигналинга пролиферации и выживания в клетках опухоли, существуют также достоверные доказательства того, что ферменты Р13К класса 1а способствуют также онкогенезу посредством их действия в стромальных клетках, связанных с раком. Например, известно, что сигналинг Р13К играет важную роль в опосредовании ангиогенных событий в эндотелиальных клетках в ответ на про-ангиогенные факторы, такие как УЕОР (АЫб с! а1., Айейозс1ет. ТЬтотЬ. Уазе. Вю1., 2004, 24, 294-300). Поскольку ферменты Р13К класса I участвуют также в подвижности и миграции (Задует, Ехрей Ор1топ 1пуезйд. Эгпдз. 2004, Л., 1-19), то ингибиторы Р13К должны обладать терапевтической пользой за счет ингибирования инвазии и метастаза клеток опухоли.
Кроме того, ферменты Р13К класса I играют важную роль в регуляции иммунных клеток с активностью Р13К, способствуя проонкогенному действию воспалительных клеток (Соиззепз апб \УегЬ. Иа!иге, 2002, 420, 860-867). Эти открытия позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы ферментов Р13К класса I должны иметь терапевтическое значение для лечения различных форм раковых заболеваний, включая солидные опухоли, такие как карциномы и саркомы, а также лейкозы и лимфоидные злокачественные образования. В частности, ингибирование ферментов Р13К класса I должно иметь терапевтическое значение для лечения, например, рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких и бронхоальвеолярный рак) и простаты, а также рака желчных протоков, костей, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечных тканей, пищевода, яичников, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки и вульвы, а также лейкозов (включая АЕЙ и СМЬ), множественной миеломы и лимфом.
В недавнем обзоре Вотта Магопе с! а1., ВюсЫтюа с! Вюрйузюа Ас!а 1784 (2008), 159-185, описана активация сигнального каскада РНК, обладающая положительным действием на рост, выживание и пролиферацию клеток. Конститутивная повышающая регуляция сигналинга РНК может обладать пагубным действием на клетки, приводя к неконтролируемой пролиферации, усиленной миграции и росту, не зависящему от адгезии. Эти события благоприятствуют не только образованию злокачественных опухолей, но также развитию воспалительных и аутоиммунных заболеваний, что показывает роль РНК в различных заболеваниях, включая хроническое воспаление и аллергию, сердечно-сосудистые заболевания, рак и метаболические расстройства. В онкогенезе участвуют несколько компонентов пути РЮкиназа/АП/РТЕИ. Помимо рецепторных тирозинкиназ фактора роста, интегрин-зависимая клеточная адгезия и рецепторы, сопряженные с О-белком, прямо и косвенно активируют РП-киназу через молекулы адаптера. Во многих злокачественных образованиях было установлено функциональное снижение РТЕИ (наиболее часто мутированный ген подавления опухолей в карциноме после р53), онкогенные мутации киназы РШ (Затие1з с! а1. (2004), Заепсе 304:554), амплификация РП-киназы и сверхэкспрессия Ак1. Кроме того, устойчивый сигналинг по пути РП-киназы/Ак! посредством стимулирования рецептора инсулин-подобного фактора роста является механизмом устойчивости к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста, таким как АО1478 и трастузумаб. Было обнаружено, что онкогенные мутации р110 альфа достаточно часто встречаются при солидных опухолях толстой кишки, молочной железы, головного мозга, печени, яичников, желудка, легких и головы и шеи. Аномалии РТЕИ обнаружены при глиобластоме, меланоме, раке простаты, эндометрия, яичников, молочной железы, легких, головы и шеи, гепатоцеллюлярном раке и раке щитовидной железы.
Уровни фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (РГР3), первичного продукта активации РП-киназы, увеличиваются при обработке клеток различными агонистами. Поэтому предполагается, что активация РП-киназы участвует в ряде клеточных реакций, включая клеточный рост, дифференцировку и апоптоз (Рагкег е! а1. (1995), Ситтеп! Вю1оду, 5:577-99; Уао е! а1. (1995), Заепсе, 267:2003-05). Хотя нисходящие мишени фосфорилированных липидов, образованных после активации РП-киназы, еще недостаточно описаны, появляющиеся данные позволяют предположить, что белки, содержащие домен плекстрингомологии и домен выступа РУУЕ, активируются при связывании с различными липидами фосфатидилинозитола (З!егптагк е! а1. (1999), 1. Се11 δει, 112:4175-83; Ьеттоп е! а1. (1997), Тгепбз Се11 Вю1, 7:23742). Ы уйго некоторые изоформы протеинкиназы С (РКС) напрямую активируются действием РГР3, и было показано, что РКС-связанная протеинкиназа, РКВ, активируется РП-киназой (Витдейпд е! а1. (1995), Иа!иге, 376:599-602).
- 3 024842
Р13-киназа также участвует в активации лейкоцитов. Показано, что активность Р13-киназы, связанной с р85, физически связана с цитоплазматическим доменом СЭ28. который является важной состимулирующей молекулой активации Т-клеток в ответ на антиген (Радек е! а1. (1994), Ыа1иге, 369:32729; Кийй (1996), 1штит1у 4:527-34). Активация Т-клеток посредством СЭ28 снижает порог активации антигеном и увеличивает величину и продолжительность пролиферативной реакции. Эти эффекты связаны с усилением транскрипции ряда генов, включая интерлейкин-2 (1Ь2), важный фактор роста Т-клеток (Ргакег е! а1. (1991), 8с1епсе, 251:313-16). Мутация СЭ28, не позволяющая ему более взаимодействовать с Р13-киназой, приводит к сбою инициации выработки 1Ь2, позволяя предположить критическую роль Р13киназы в активации Т-клеток.
Ингибирование киназы Р13 класса I вызывает апоптоз, блокирует ангиогенез, индуцированный опухолью ίη νίνο, и увеличивает радиочувствительность некоторых опухолей. По меньшей мере, два соединения, ЬУ294002 и вортманнин, широко используются как ингибиторы Р13-киназы. Однако эти соединения являются неспецифичными ингибиторами Р13К, поскольку они не различают четыре члена киназ Р13 класса I. Например, значения 1С50 вортманнина (патент США № 6703414) по отношению к каждой из различных киназ Р13 класса I находится в диапазоне 1-10 нмоль/л (нМ). ЬУ294002 (2-(4-морфолинил)-8фенил-4Н-1-бензопиран-4-он) является хорошо известным специфическим ингибитором киназ Р13 класса I и обладает противораковыми свойствами (Сй1ок1к е! а1. (2001), Вюогдашс & Мей. Сйет. Ье!!. 11:909913; У1айок е! а1. (1994), ί. ΒίοΙ. Сйет. 269(7):5241-5248; Аа1кег е! а1. (2000), Мо1. Се11 6:909-919; Ргитап е! а1. (1998), Αηη Кеу Вюсйет, 67:481-507).
Патентная литература, относящаяся к различным группам мировых исследований, включает несколько таких патентов и/или заявок на патент, а именно: И8 6608056; И8 6608053; И8 6838457; И8 6770641; И8 6653320; И8 6403588; АО 2004017950; И8 2004092561; АО 2004007491; АО 2004006916; АО 2003037886; И8 2003149074; АО 2003035618; АО 2003034997; И8 2003158212; ЕР 1417976; И8 2004053946; ,1Р 2001247477; ,1Р 08175990; ,1Р 08176070; АО 97/15658, И8 7173029; И8 7037915; И8 6703414; АО 2006/046031; АО 2006/046035; АО 2006/046040; АО 2007/042806; АО 2007/042810; АО 2004/017950; И8 2004/092561; АО 2004/007491; АО2004/006916;
АО 2003/037886; И8 2003/149074; АО 2003/035618; АО 2003/034997; включая И8 2008/0207611 о связывающей активности р110 альфа; И8 2008/0039459; И8 2008/0076768; АО 2008/073785; АО 2008/070740; И8 20090270430 Α1; И8 2006270673 Α1; АО 2009129211 Α1; И8 20090263398 Α1; И8 20090263397 Α1; АО 2009129259 Α2; И8 7605160; И8 7605155; И8 7608622; И8 20090270621; И8 20090270445; И8 20090247567 Α1; И8 7592342; И8 20090239847 Α1; И8 7595320; И8 20090247538Α1; И8 20090239936 Α1; И8 7595330; И8 20090239859 Α1; АО 2009117482 Α1; АО 2009117097 Α1; И8 20090247565 Α1; АО 2009120094 Α2; И8 20090258852 Α1; И8 7601724; АО 2009126635 Α1; И8 7601718; И8 7598245; И8 20090239859 Α1; И8 20090247554; И8 20090238828; АО 2009114874 Α2; АО 2009114870 Α2; И8 20090234132 Α1; АО 2009112565 Α1; И8 20090233950 Α1; И8 20090233926 Α1; И8 7589101; АО 2009111547 Α1; АО 2009111531 Α1; АО 2009109867 Α2 и АО 2009105712 Α1.
Обзоры и исследования, касающиеся РНК и связанных путей протеинкиназ, представлены в публикациях Р1хи Ын е! а1. (№11иге Ке\ае\ук Эгид ^^ксονе^у, 2009, 8, 627-644); Ыа!йап Т. е! а1. (Мо1 Сапсег Тйег., 2009;8 (1) 1ап., 2009); Кошта Магопе е!, а1. (ВюсЫтюа е! Вюрйукюа Дс1а 1784 (2008), 159-185) и В. Магктап е! а1. ^ппа1к о£ опсо1оду Αйνаηсе ассекк риййкйей Αидик! 2009). Все эти патенты и/или заявки на патент, а также описания литературы включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.
Все еще остается неудовлетворенная и острая потребность в низкомолекулярных модуляторах киназ для регулирования и/или модулирования транедукции киназ, в частности, РНК и родственных протеинкиназ, для лечения заболеваний и расстройств, связанных с киназа-опосредованными событиями.
В настоящем документе дополнительно сделана ссылка на заявку на Международный патент № РСТЛВ2010/002804, поданную 3 ноября 2010 г., и на заявку на патент США № 12/938609, поданную 3 ноября 2010 г., в которых в основном описан 2,3-дизамещенный-4Н-хромен-4-он, и они включены в настоящий документ путем ссылки во всей полноте для всех целей.
- 4 024842
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются применимыми в качестве модуляторов протеинкиназы ΡΙ3Κ и, в частности, ингибиторов ΡΙ3Κ. В одном варианте воплощения соединение настоящего изобретения имеет формулу
где в каждом случае К независимо выбран из галогена, С1-8алкила или 3-15-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из О, N и 8;
К1 и К2 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода и С1-6алкила; Су1 выбран из С6-20арила и 5-14-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и 8, каждый из которых факультативно замещен галогеном, гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси или любой их комбинацией;
Ы-Су2 выбран из
где X представляет собой СКт;
Кт в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена и -ΝΗ2; К' и К в каждом случае независимо выбраны из водорода и С1-8алкила;
К3 выбран из водорода и
- 5 024842
где X в каждом случае независимо выбран из СК4 или Ν; X1 представляет собой О, δ или ΝΚ4;
К4 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, С1-8алкила, СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -ί’(Ο)ΟΝΚΧΚ''. -ΝΚΤΟΝΚΚΖ, -Ν(Κχ)δΘΚγ, -Ν(Κχ)δΘ2Κγ, -(=Ν-Ν(ΚΧ)ΚΥ), -ΝΚΧί’(Ο)ΟΚ''. -ΝΚΧΚζ -\ΚΤ(Ο)Κ'-. -ΚΤ(δ)Κ'. -\ΚΤ(δ)\Κ'Κ. -δΟΝΚΧΚγ-, -δΟ2ΝΚΧΚγ-, -ΟΚΧ, -ΟΚΤ(Ο)\Κ'Κ. -ΟΚΤ(Ο)ΟΚ\ -ОС(О)К\ -Οί’(Ο)ΝΚΧΚ;''. -ΚΧΝΚ''ί’(Ο)ΚΖ. -ΚΌΚζ -ΚΤ(Ο)ΟΚΧ -ΚΌ^ΝΚΚ2, -ΚΧΟ(Ο)ΚΧ, -ΚΧΟ^Ο)ΚΧ -δΚΧ, -δΟΚΧ, -δΟ2ΚΧ, где ΚΧ и КУ в каждом случае независимо выбраны из водорода или С1-6алкила, его фармацевтически приемлемый сложный эфир, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Су1 выбран из
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Су1 является замещенным или незамещенным фенилом или пиразолом.
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Су1 является замещенным фенилом.
Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (I), в котором Су1 является 2-метилфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом или пиразол-4-илом.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором К1 и К2 независимо представляют водород или замещенный или незамещенный С1-6алкил (например, метил).
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором Ы-Су2 выбран из
- 6 024842
X и К3 являются такими же, как описано выше.
Например, Ы-Су2, представленный формулами а, Ь с, ά, е или £ выше, может быть
- 7 024842
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором Ы-Су2 вы-
- 9 024842
- 10 024842
Ζ^'
- 11 024842
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (I), в котором Ы-Су2 выбран из
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы ^АМ), ^А-Н), ^А-Ш), (ΙΑIV) или (ΙΑ-Υ):
- 12 024842
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-Ι), (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑIV), (ΙΑ-ν), (ΙΑ-Ια), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша), (ΙΑ-ГЬ) или (ΙΑ-ПЬ), где К выбран из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-6алкила, ОКа или морфолина. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-Ι), (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑ-Ιν), (ΙΑ-ν), (ΙΑ-Ια), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша), (ΙΑ-№) или (ΙΑ-ЛЬ), где К выбран из водорода, галогена, ОКа или морфолина.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-Ι), (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑΙν), (ΙΑ-ν), (ΙΑ-^), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша), (ΙΑ-Щ) или (ΙΑ-ПЬ), где Су1 выбран из
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-Ι), (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑΙν), (ΙΑ-ν), (ΙΑ-Та), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша), (ΙΑ-ТЬ) или (ΙΑ-ПЬ), где К1 и К2 независимо представляют водород или замещенный или незамещенный С1-6алкил.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша) или (ΙΑ-ПЬ), где К3 выбран из йода, циано, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша) или (ΙΑ-ПЬ), где К3 выбран из замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша) или (ΙΑ-ПЬ), где К3 выбран из
- 13 024842
где в каждом случае X независимо является из СК4 или Ν; X1 является О, δ или ΝΚ4;
К4 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила и С1-8алкила, СООКХ, -С(О)КХ, -С(5)К\ ^(Ο)ΟΝΚχΚ7 -ΝΚΤΟΝΚΚζ, -Ν(Κχ)δΘΚζ -Ν(Κχ)δΘ2Κζ -( N-N(1®)®). -ΝΚΆΧΟοΟΚ® -ΝΚχΚζ, -ИКхС(О)Ку-, -ΚΤ(δ)Κζ -ΝΚΤ^ΝΚΚ; -δΟΝΚχΚζ-, -δΟ2ΝΚχΚζ-, -ΟΚχ, -ОКхС(О)ХКуК2, -ОКСОЮКЧ -ОС(О)К\ -Ο^Ο)ΝΚχΚζ -ΚχΝΚ^(Ο)Κζ, -ΚΌΚ/ -ΚΤ(Ο)ΟΚζ
-ΚΌ^ΝΚΚ2, -ΚΤ(Ο)Κ\ -ΚΌ^Ο)Κζ браны из водорода или С1-6алкила;
-δΚχ, -δΟΚχ, -δΟ2Κχ, где Κχ и Ку в каждом случае независимо выНапример, К3 может быть любым из следующих: водород,
- 14 024842
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙΙ) или (ΙΑ-Ша), где К3 выбран из йода, циано и замещенного или незамещенного алкинила. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-Ι), (ΙΑ-ΙΙ), (ΙΑ-ΙΙΙ), (ΙΑ-Ιν), (ΙΑ-У), (1А-1а), (ΙΑ-Па), (ΙΑ-Ша), (ΙΑ1Ь) или (ΙΑ-ПЬ), где X является СК3, и в каждом случае К3 независимо является водородом, галогеном, гидроксилом или ΝΗ2.
Другой вариант воплощения является соединением формулы (ΙΑ-νΙ)
или его фармацевтически приемлемой солью, где
К, К1, К2, К3, К', К и X являются такими, как описано выше в отношении любой из формул (Ι), (ΙΑ) или (ΙΑ-ΙΙ);
в каждом случае К5 является водородом, С1-6алкилом или галогеном; р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-ΙΙ) или (ΙΑ-νΙ), где К3 выбран из
- 15 024842
- 16 024842
Другой вариант воплощения является соединением формулы (ΙΑ-νΐΙ)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
К, К1, К2, К3 и X являются такими, как описано выше в отношении любой из формул (I), (ΙΑ) или (ΙΑ-ΙΙΙ);
в каждом случае К5 является водородом, С1-6алкилом или галогеном; р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (ΙΑ-νΙΙ), где К3 является галогеном или циано.
Другой вариант воплощения является соединением формулы (ΙΑ-νΙΙΙ)
или его фармацевтически приемлемой солью, где
К, К1, К2 и X являются такими, как описано выше в отношении любой из формул, такими как описано выше в отношении любой из формул (Ι), (ΙΑ) или (ΙΑ-Ιν);
в каждом случае К5 является водородом, С1-6алкилом или галогеном; р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
- 17 024842
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-νΐ), (ΙΑ-νΐΙ) или (ΙΑVIII), где К является галогеном (таким как фтор) или С1-6алкилом (таким как метил).
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулы (ΙΑ-νΙ), (ΙΑ-νΙΙ) или (ΙΑVIII), где р равен 0.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу ДА-'У!), (^-ΫΉ) или ^ΑVIII), где р равен 1 и К5 является 3-фтор, 2-фтор, 4-фтор или 2-метилом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (^-'ΫΊ), (^-^) или (^-^^, где К1 является метилом и К2 является водородом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (^-ΫΊ), ζΕΑ-^) или (^-^^, где К1 является этилом и К2 является водородом. Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (^-ΫΊ), (^-^() или (^-^^, где К1 и К2 являются водородом.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (^-'ΫΊ), (^-ΫΉ) или ^ΑVIII), где X является С-Н, С-Р, С-С1, С-ΝΗ или С-ОН. Дополнительно предпочтительным является соединение, имеющее формулу (^-^), (^-^) или (^-^Π), где X является С-Н.
Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (^-'ΫΊ), где каждый из К' и К выбран из водорода или С1-6алкила (такого как метил). Другой вариант воплощения является соединением, имеющим формулу (^-^), где -ΝΕΈ вместе представляют собой
Иллюстративные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует толковать как ограничивающееся ими.
- 18 024842
1. 2-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил) метил )-3-(3-фторфенил)-5-метокси4Н-хромен-4-он
2. 2-((4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-<Цпиримидин-1ил)метил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-4Н-хромен-4-он
3. 2-((4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1ил)метил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
4. 2-((4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-1ил)метил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
5. 2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1ил)метил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
6. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
7. (+)-2-( 1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)- 1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
8. (-)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
9. 2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
9а. (+)- 2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
9Ь. (-)- 2-(1-(4-амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1 ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
10. 2-( 1 -(4-амино-3-( 1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин- 1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
11. 2-(1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
12. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
13. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
- 19 024842
14. 2-(1-(4-амино-3-(бензофуран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
15. 2-{1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
16. 2-{1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)4Н-хромен-4-он
16а.(+)-2-(1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)4Н-хромен-4-он
16Ь.(-)-2-(1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)4Н-хромен-4-он
17. 2-{1-{4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин1 -ил)этил)-5-фтор- 3-( 3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
18. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-4Н-хромен-4-он
19. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
20. 2-(1-(4-амино-3-(3-изопропил- 1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
21. 2-{1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил)- 1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
22. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(2-гидроксиэтиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
23. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(изопропиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
24. 2-(1-(4-амино-3-(4-(диметиламино)-3-фторфенил)- 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
25. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
26. 2-(1-(4-амино-3-(2-метил-1Н-бензо[0]имидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
27. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
28. 2-{1-(4-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
29. 2-{1-{4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4Нхромен-4-он
- 20 024842
30. 2-(1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)4Н-хромен-4-он
31. 2-(1 -(4-амино- 3 -(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
32. 2-( 1 -(4-амино-З -(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
33. 2-( 1 -(4-амино-З -метил-1 Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
34. 2-(1-(4-амино-3-этил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-{3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
35. 2-(1-(4-амино-3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
36. 2-( 1 -(4-амино-З -(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1Н- пиразоло[3,4-6] пиримидин-1 -ил)этил)-5 фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
37. 2-( 1 -(4-амино-З -морфолино- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3-(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он
38. 2-(1-(4-амино-3-(диметиламино)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
39. 2-( 1 -(4-амино- 3 -(пиперидин-1 -ил)-1 Н-пиразоло[3,4-6]пиримид ин- 1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
40. 2-(1-(4-амино-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
41. 2-(1-(4-амино-3-(метилтио)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
42. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он 4-метилбензолсульфонат
43. 2-( 1 -(4-амино- 3 -(3- метил-1 Н-индазол-6-ил)-1Н- пиразоло[3,4-6] пиримидин-1 ил)эти л)-5 -фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он 4- метилбензолсульфонат
44. 2-(1-(4-амино-3-(4-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)-3-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
45. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
46. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
- 21 024842
47. 2-( 1 -(4-амино-3-(пиррол идин-1 - ил)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
48. М-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)фенил)изобутирамид
49. 2-( 1 -(4-амино-3-(4-изобути лфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил )-5 фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
50. 2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
51. 2-(1-(4-амино-3-(4-(5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
52. 4-(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)-М-метилбензолсульфонамид
53. 4-(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)-2-фтор-1Ч-изопропилбензамид
54. 2-(1-(4-амино-3-(4-(5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
55. К-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3!4-б]пиримидин-3-ил)бензил)метансульфонамид
56. 4-(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-0]пиримидин-3-ил)-М-изопропилбензолсульфонамид
57. 4-(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-0]пиримидин-3-ил)-М-циклопропилбензолсульфонамид
58. 2-(1-(4-амино-3-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
59. (К)/(5)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
60. 4-(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)бензолсульфонамид
61. метил 4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н· пиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)тиофен-2-карбоксилат
62. 2-( 1 -(4-амино-3-(5 - метилтиофен-2-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
63. 2-(Т(4-амино-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1· ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
- 22 024842
64. метил 4-(4-амино-1-(Г(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н· пиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)-3-фторбензоат
65. 2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он
66. 2-(1-(4-амино-3-(3-гидроксипроп-1-инил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
67. (5)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он 4метилбензолсульфонат
68. (+)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
69. 2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
70. (К)/(8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
71. 2-(1-(4-амино-3-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-6] пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
72. 2-(1-(4-амино-3-(4-(метоксиметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он или
73. 2-( 1-(4-амино-3-(имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1 ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
74. трет-бутил (5 -(4-амино-1-(1-(5 -фтор-3 -(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2ил )этил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)фуран-2-ил)метил карбамат
75. 2-(Г(4-амино-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-Т ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
76. 2-(Г(4-амино-3-(5-(морфолинометил)тиофен-2-ил)ТН-пиразоло[3,4-<1]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
77. 2-( 1 -(4-амино-3-(4-(5 -амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
78. (-)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
79. 2-(1-(4-амино-3-(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-<1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
80. 2-(1-(4-амино-3-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
81. М-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)- 1Нпиразоло[3,4-0]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)изобутирамид
82. М-(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамид
- 23 024842
83. 2-( 1-(4-(диметиламино)-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)- 1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
84. 5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
85. 5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-морфолино-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
86. М-(2-фтор-4-(1-(1-(5-фтор-3-(4-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-4морфолино-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-3-ил)фенил)изобутирамид
87. 1Я-(2-фтор-4-(1-<1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-4морфолино-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-3-ил)фенил)изобутирамид
88. (5)/(К.)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он сульфат
89. (8)/(К.)- 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4·
ά] пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
90. (5)/(Е.)- 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4·
4]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он камфорсульфонат
91. 2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-4Н-хромен-4-он
92. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)- 1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)эти л)-5 -фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он
93. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)- 1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
94. и 95. (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4· ά]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он и (К.)-2-( 1 -(4-амино-3 (3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4фторфенил)-4Н-хромен-4-он
96. и 97. (8)-2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4· 4]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он и (К)- 2-(1-(4-амино-3(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4фторфенил)-4Н-хромен-4-он
98. 2-( 1-(4-(диметиламино)-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1 Н-пиразоло[3,44] пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он
99. 5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло[3,44] пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
- 24 024842
100. и 101. (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4· б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он и (К.)- 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор4-изопропоксифенил )-1 Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-1-ил )этил)-5-фтор-3-фенил-4Нхромен-4-он
102. и 103. (8)- 2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4· б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он и (К)- 2-(1-(4-амино-3-(4(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3фенил-4Н-хромен-4-он
104. (+)-5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1 -ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он и
105. (-)- 5 -фтор-2-( 1 -(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1 Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
106. 2-(1-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4он
107. 2-(1-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4он
108. 5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-(6-морфолино-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Н-хромен-4-он
109. 5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-(6-(4-мегилпиперазин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Нхромен-4-он
ПО. 2-(1-(6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен4-он
111. 2-(1-(6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен4-он
112. 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-( 1 -(3-(3-метил-1 Н-индазол-6-ил)-4-морфолино-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-4Н-хромен-4-он
113. 2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
114. (+)-2-( 1 -(4-амино-З -(4- изопропокси-3-метилфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1] пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
115. (-)-2-(1 -(4-амино-З -(4-изопропокси-З-метилфенил)-1Н- пиразоло[3,4-б]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
116. (5)/(К.)- 5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-нзопропоксифенил)-4-морфолино-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
117. 2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
- 25 024842
118. 2-(1-(4-амино-3-(2-метилбензо[4]оксазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
119. 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-( 1 -(6-морфолино-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Н-хромен-4-он
120. 2-( 1 -(4-амино-З -(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-5-морфолино-4Н-хромен-4-он
121. 2-( 1 -(4-амино-З -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1 ил)этил)-5-морфолино-3-фенил-4Н-хромен-4-он
122. 6-(4-амино-1-(1-(5 -фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2- ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-3-ил)изоиндолин-1-он
123. 5-(4-амино-1-(1-(5 -фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2- ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-4]пиримидин-3-ил)изоиндолин-1-он
124. 2-( 1 -(3-(4-ацетил-3-фторфенил)-4-амино-1 Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-1 -ил)этил)5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
125. 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-( 1 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Нхромен-4-он
126. и 127. (5)- 2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он и (Κ ι- 2-(1-(4-амино-3(3-хлор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он
128. 14-(3-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло[3,4-4] пиримидин-3-ил)фенил)метансульфонамид
129. и 130. (8)- 2-(1-(6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)· 4Н-хромен-4-он и (К.)- 2-(1-(6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3· фторфенил)-4Н-хромен-4-он
131. 2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
132. 2-(1-(4-амино-3-(4-этокси-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
133. 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-1ил)пропил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он
134. и 135. (8)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(2-метокси-9Н-пурин-6-иламино)этил)-4Н· хромен-4-он и (К.)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(2-метокси-9Н-пурин-6-иламино)этил)· 4Н-хромен-4-он
136. (5У(К)- 5-фтор-2-(1-(2-фтор-9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фтор фенил )-4Нхромен-4-он
137. (5)/(К.)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-4] пиримидин-1 - ил)этил)-5 -метил- 3 -фенил-4Н-хромен-4-он
138. 2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-0-толил-4Н-хромен-4-он и их фармацевтически приемлемые соли.
- 26 024842
Таблица 1
Пример Структура Пример Структура Пример Структура Пример Структура
1. Р 6Ь. Р 11. Р 16Ь Р
о.. Ρ О Р О |£^Л
иим ι^Λ^ό г5Лг;
,Ν Ν со р/ %Ν <км ф N. м ЧД \®Ν
X η2ν
2. Ρ Ί. ΐ р'О’Р^ук-МЩ 12. άά^?Ρ 17. άΡ
ΝΗ2 ,Ν.. и
ΝΡ ^—У \®:М
рД / Η,Ν ' Ν
У X
3. Р V р << 8. θ Τογ 13. 18. Ρ 0 Г-ΝΗ
* К/7 к я Ρν .=Р иур СЛоХу-
% лк0 ук -· ЧНг крО/кРу- ΝΗϊ ,Ν4 N
ν<^ν ЙД
Р~О *** __/ \?=Ν ρ~θ Η,Ν
X οζ X
4. Е V р 9. Ρ 14. Р 19. Ρ
г νΡ ( Λ/ι Ν=ϊϊ СтСР 0&У όδφ
,νη2 .к ы Си ΐΥ\
ры гСХ
ΗΝ-Ч 3 Η,Μ ΝχΖ—Ζ (кг Ο 0
5. Ρ V. ρ 9а. 15. Р 20. Ρ
ϊ ίί Г 1 Р О Τ ί η
ρ уд/ ι ^*~0Η ΓΎ Т Т οΤΤ^
ΐ АсЛ'ХЗч ΝΗΖ <п кА-0-кд
Νς^,Ν ΝΗ <η
нн-ίΙ и/ т 05 СЗη?· \Λ ,ΗΗ
6. Ε \ Ρ. \ λΡ έ Де/ 4. М:ьТ* 9Ь. 16. Р Р 0 21. όδί
4 ддуй! ННз СуЗО <Λ
ν^ν 0-г : ] х 'гЛП_ X кД уг-Ν η2ν Ях Я
- 27 024842
6а. Г о У Д Р Д0 с? ,Μ Ν У-Г 7 У Vе Ν Из4 10. Р Ν·Νγ-Ν УГ7 _/ гы Ν* > Н2Ы н 16а. Р „Ν. М я НгЫ 22. άθ 0? ί
23. Р 31. ΐ » гДтр 39. Р 47. Ρ
ρ ί? я 00ψ ллД
Οζ ¥ А м уУ \г5Н л М я? 0 0ХГ д М> О н*
^ΝΗ р Р
24. Р 32. I ϊ Он 40. Р 48. Р
Р О ό боя алД длД
0С ΙΟ ,Ν_ υ ОД У \дан ,|ί и <А Л_/ \-ϊΝ РДД м СОЯ д мМО' М
С ) М Р ρζ я
25. р Л 33. Р 41. Р 49. I
яд П р о |0 р о До лХХ)
Я сСя
ял яод ,Ν.. м я ' нгм Ял
О ЯУ ЯС / Ды н2ы О У
26. р 34. Р 42. р 50. Р я
Д Р 0 ЯТ то
ί л Т с50о^ мцд . 00о
,Ν. N А Ун Яс 7 _/ Дм НгЫ - 0¾
,ΙΑ*1* Л -у/ЧЛ
л~
27. Р 35. Р 43. Р 51. Р
О Р О С|| х α ,υ ι АХО
ОС Хд АДДМ М-Ду- - ιίη сод
Яс Η?Μ)Τ4 80Ш л
с < гм ,Ы . к, и \—-Ν У_Г 7 НЫ-& Л Ν*/4— О·*
о / Р _/ Ды \ Н2Ы о
28. Р 36. X 44. Р 52. Р
Р 0 ό ΐ ί ΓΪΙ р о γΊι
ст ДМ гЯД' Йл; ПД
МД МММ Др „ 0? Дд
-А <дд
- 28 024842
29. Ν-Χ ф Η3Ν 37. Ρ ό Ρ ο ρ]] χχ >Ζν7 /0Г Ο0Η^ 45. Ά / ΗίΝ ρ,οσϊ 53. 00“ X.
30. ρ ο 38. Ρ 46. Ρ 54. ρ
Ρ Α αΑ XX άόΧ
^<ϊ5ΤΊ'Ζ>-Χ’ υ 1 .
Α Μ φ ΗζΝ 0χ> -ν ^ν Χ Η3Ν X ν (ЙИН'^'·’
55. χ 62. Ρ 69. Ρ 76. Ρ χ
±Αα) Ρ ί Π Ρ 0 |0| 113θ
όοΧ ΓΤ ΧΑΧ АХАХ ССХС
X Μ -ο-ν ΑΧΟΧγ-·
СФ νΧν ΜΗ ν_τ')
0 ЫвННН^с/ Η 7 ί=( Γη &’ ι=( ΧΝ Χδ НгМ
40 НаМ 1,1 Η г/ θχ
56. Ρ 63. Ρ 70. Ρ 77. Ρ
ί ίώ Ρ 2 Γϊι нА ρ ο Χ|Ί
όίΧ Α, >υυ (Γίιι^
μν·^ν к^А ХХ0Х^ ΧΧ-Χα
Α κι ντ '> рл Αο
οΖ^ ΝΗ Α. Γ ίΓ Λ Ν \ ”ϊΝ Μ 0«/ си 0Ά Η,ιΖΖ
57. Ρ 64. Ρ 71. Ρ 78. Ρ
Ρ ϊ0 Ρ ο 1*11 Ρ Ο Α
οχ ίι ΙΧ^ ιΤίιΓ^ |Хч^Хк^,А%Х
ΗΑυ,Αχα к Я I
X? Λχ А и ΝΗ
0»^ ο '—\ > ΗΖΝ 0
Μ«ϋ2< 14 Η
<Γ
58. Ρ 65. Ρ 0 γΑι 72. Ρ 79. Ρ
λλΧ Ак Χζ Τ ? Γιΐ ϊ 5 £πΐ
ΓΎιι^ ϊ
χχ ίί Д. Κ. > кХл-Хх
<& ΝΗ ίη Χρ
Ο» _7 ν*Ν ΖΛ ..λ
Λ Ν Μ ΜίΟ-/^ Νγ^
59. Ρ 66. Ρ 73. Ρ 80. Ρ
ϊ ϊ ό Ρ Ο |Α| Ρ 0 ρΑΐ 11 Λ
άυΧ Α „лАД ХХАС
υ 'ХЧХу'· ΧΑ01γ-
Χρ ,ν Ν ντ <η ,Ν. Μ Сп
СХ ./ \^ν / н/ ,_У \=4Ν 0Ζ Ν=Α НгМ
ο к Ο Ή
- 29 024842
60. У-Г \з=Ы О Η^Ν НгМ0г8 67. ύΥ 3 ί^9 Ο 3 74. Ρ йг^ _/ \βΝ Ρθ Η|Ν τ* 81. ж ρ
61. όγ гЗ 4ί»ΐΡ-·>$^ 68. Ρ Ρ %-^Ν Ν Η 75. Ρ Ηγ5 Η5Η 82. ρ Ρ
83. Р А м <η __/ \^Ν РЧ / -\ ζ> 3 90. / )~ 97. А и Μ7 ,_/ / Ν Ρ~Ο η*μ θ'* Λ 10 4. Ρ Α κι Μ'> /=\ / Ν Ρ~Ο-ΝΗ °3
84. Ρ ,Ν ΚΙ ντ ·> -_/ \==Ν Ρ~Ο -™ ο Λ 91. -Κ Μ κι Τγ-Ν. ν_τ __/ \^Ν Ρ~Ο Η^ >-ρ Ρ 98. Ρ Ν. κι <η /^=\ Γ Ν ίΡ 10 5. Ρ Д-/ ΡΜ г3) -ии 3
85. ρ 92. Ο Η=* О е 99. Ρ > 10 6. Ρ °Чу η2ν
86. έά?' сЗ γ 93. Ν У’11^ ΗιΜ Ο ' 100. Чу °3 10 7. НгМ
87. ££$ Яс Υ° 94. /^(γ5Ν '~Ο НЛ ο7 3 101. Α κι ϋρ __/ γ=Ν Ρ~ν/ ΗζΝ 3 10 8. 3 $
- 30 024842
88. Ρ . Н.ЯО, А? Д 95. А ы ΚΟ /=< ν Ρ~Ο 0 Д 102. Αρ 10 9. Йрг 0 1
89. Ρ 96. 103. 11 Ρ
τ « ό х^КА/ βθ|Η «ν ό <τ> N и νγ > ,Α Ν «Γ 7 0.
_У \=Ν Ρ ΐ Λ* ΗιΝ Ο Λ /=η ρ~Οη=“ Ό >-ρ Ρ рЧАη»ν ο7 λ-ρ Ρ V
111. Ρ 118. Ρ 125. Ρ 132. 1
Ρ 0 |Α Ρ Ο Γ**|Ί ι 2 Γ 1 ДХЦ0
ΙίιΤ^ [ΓηιΓ^ (ХХУ СУА
ΟΑ А Ы Η> ?Ό н=ы X 0 ! X ЕЮСРа
112. Ρ 119. . X 126. Ρ 133 Ρ
Ρ 0 |Α дХХЭ ϊ V Γ ί Ρ Ο ΧΑ
сОХ [Г л Υ4^ ΑΧγΧΧ
,Ν „ Μ > -_/ \ϊ=Ν ηρ -Ο τν X 0 ,Ν·. ы ΧΎχ р~Су <3
113. Ад/) 120. 0. л 127. длХ 134 Ρ
СОХ (дд-
сР /? ο ° ΝΗ .Χν ΜβΟ^Ν^Ν
114. Ρ 121. ό Λ 128. Ρ 135 Ρ
έά* Λ* α όδ^
.-сА νΛλ ΝΗ
Ο·*· Α V/ΗίΝ? Ж-еОлМе α
115. 122. Ρ 129. Ρ 136 Ρ
ΑΧΧ) ΐ ίϊ πΊι аааЬ Ρ 0
αν ΟΧΑ
Λ-Ν^ —С & Α /Го Од 3 ΠίΝ ην^— .—Ν \ ΝΗ Λ5 Ρ^Ν Μ
116. Ρ 123. ρ 130. Ρ 137 ι 0 γ/ι
Σ,Χ XЛ [ΛτΑτ^1 Ρ Ο Х,
νχχά ιΓίιι^ (ί X X
ΧΧΧγ'
V ж7/—1 <ΝΥ-ν ~Ν\ 4ί_ζΛ Ρ~Ο η'ν
ο λ-
117. Ρ 124. ρ 131. λΥΧ) 138 Ρ Ο ΧΧΐ
ΛΑΑ^ ΛΑΑ^ γΥιτ4^
СУу ΕΛ^ΐγ-·
X X ΗΝ^Ν. Ώ Χνη ΝΗ ¢0 Μ Η
- 31 024842
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является соединением формулы
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом получения соединения формулы
включающим стадии, изображенные ниже на схеме 1.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является соединением формулы
где переменные являются такими же, как описано выше.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом получения соединения формулы
включающим стадии, изображенные и описанные ниже на схеме 1А.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом получения соединения формулы (Ι), включающим стадии преобразования соединения формулы (10), изображенные и описанные ниже на схемах 2, 3 или 4.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом получения соединения формулы (Ι), включающим стадии преобразования соединения формулы (12), изображенные и описанные ниже на схемах 2, 3 или 4.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом получения соединения формулы (10), (14) или (15), включающим стадии преобразования соединения формулы (12), изображенные и описанные ниже на схеме 1А.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом ингибирования ΡΙ3Κ у пациента путем введения этому пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения (например, соединения формул (Ι), ^А), ^А-Т), ^А-Н), ^А-Ш), (1А-1У), (БА-У), (ΙΆ-νΙ), (1А-У11), (1А-У111), (1А-1а), (1А-11а), (1А-111а), (БА-БЬ) или (1А-11Ъ), как описано выше).
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом лечения пролиферативного заболевания путем модулирования протеинкиназы (такой как ΡΙ3Κ) введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения. В одном варианте воплощения соединение настоящего изобретения ингибирует протеинкиназу (такую как ΡΙ3Κ).
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом лечения пролиферативного заболевания путем моделирования протеинкиназы (такой как ΡΙ3Κ) введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения, в комбинации (одновременно или последовательно) по меньшей мере с одним другим противораковым средством. В одном варианте воплощения соединение формул (Ι), ^А), (1А-1), (БА-ΙΙ), (1А-111), (1А-1У), (1А-У), (1А-У1), (1А-У11), (1А-У111), (1А-1а), (1А-11а), (1А-111а), (1А-1Ъ) или (1А-11Ъ) ингибирует протеинкиназу (такую как ΡΙ3Κ).
Более конкретно, соединения формул (Ι), ^А), (БА-Ι), ^А-Н), (1А-111), (1А-1У), (БА-У), (1А-У1), ^АVII), (1А-У111), (1А-1а), (1А-11а), (1А-111а), (1А-1Ъ) или (1А-11Ъ) и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры или соли могут быть введены для лечения, предупреждения и/или улучшения заболеваний или расстройств, опосредованных ΡΙ3Κ и родственными протеинкиназами, включая, но не ограничиваясь
- 32 024842 этим, рак и другие пролиферативные заболевания или расстройства.
Соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения различных видов рака, включая, но не ограничиваясь этим, следующие карциному, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая плоскоклеточную карциному;
гемопоэтические опухоли лимфоидной линии, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосковых клеток и лимфому Буркетта;
гемопоэтические опухоли миелоидной линии, включая острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому рабдомиосаркому;
опухоли центральной и периферийной нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному;
другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерому, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
За счет ключевой роли протеинкиназ в регуляции клеточной пролиферации в целом ингибиторы протеинкиназы настоящего изобретения могут дейстововать как обратимые цитостатические агенты, которые могут быть полезными для лечения любых болезненных процессов, которые характеризуются аномальной клеточной пролиферацией, например, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, наследственного аденоматозного полипоза, нейро-фиброматоза, атеросклероза, фиброза легких, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или сосудистой хирургии, гипертрофического формирования рубца, воспалительного заболевания кишечника, отторжения при трансплантации, эндотоксического шока и грибковых инфекций. Соединения настоящего изобретения, как модуляторы апоптоза, являются полезными для лечения рака (включая, но не ограничиваясь этим, вышеупомянутые типы), вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь этим, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус), профилактики развития СПИДа у ВИЧинфицированных лиц, аутоиммунных заболеваний (включая, но не ограничиваясь этим, системную красную волчанку, аутоиммунный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративных заболеваний (включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, деменцию, связанную со СПИДом, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, спинальную мышечную атрофию и мозжечковую дегенерацию), миелодиспластического синдрома, апластической анемии, ишемической травмы, связанной с инфарктом миокарда, инсульта и реперфузионного поражения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, вызванных токсинами или алкоголем, гематологических заболеваний (включая, но не ограничиваясь этим, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата (включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз и артрит), аспирин-чувствительного риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, болезней почек и боли при раке.
Соединения настоящего изобретения могут модулировать уровень синтеза клеточной РНК и ДНК. Поэтому эти агенты являются полезными для лечения вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь этим, ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус). Соединения настоящего изобретения являются полезными для химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика определяется как замедление развития инвазивного рака путем блокирования инициирующих мутагенных событий или путем блокирования развития предраковых клеток, которые уже являются поврежденными, или ингибирование рецидива опухоли. Эти соединения являются также полезными для замедления ангиогенеза опухоли и метастаза. Один вариант воплощения настоящего изобретения является способом ингибирования ангиогенеза опухоли или метастаза у пациента, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения является способом лечения заболеваний, связанных с иммунной системой (например, аутоиммунных заболеваний), заболеваний или расстройств, включающих воспаление (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительных заболеваний, рассеянного склероза, увеита и расстройств иммунной системы), рака и других пролиферативных заболеваний, заболевания или расстройства печени, заболевания или расстройства почек. Этот способ включает введение эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Примеры иммунных расстройств включают псориаз, ревматоидный артрит, васкулит, воспалительное заболевание кишечника, дерматит, остеоартрит, астму, воспалительные заболевания мышц, аллергический ринит, вагинит, интерстициальный цистит, склеродермию, остеопороз, экзему, отторжение алло- 33 024842 генных или ксеногенных трансплантатов (органов, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), заболевание трансплантат против хозяина, системную красную волчанку, воспалительное заболевание, диабет I типа, легочный фиброз, дерматомиозит, синдром Шегрена, тиреоидит (например, Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), миастению гравис, аутоиммунную гемолитическую анемию, рассеянный склероз, муковисцидоз, хронический рецидивирующий гепатит, первичный билиарный цирроз печени, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит.
В одном варианте воплощения соединения, описанные в настоящем документе, используют в качестве иммуносуппресантов для предотвращения отторжения трансплантата, отторжения аллогенных или ксеногенных трансплантатов (органов, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей) и заболевания трансплантат против хозяина. В других вариантах воплощения, отторжение трансплантата является результатом пересадки ткани или органа. В следующих вариантах воплощения, заболевание трансплантат против хозяина является результатом пересадки костного мозга или стволовых клеток. Один вариант воплощения является способом предупреждения или снижения риска отторжения трансплантата, отторжения аллогенного или ксеногенного трансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток, других клеток и тканей) или заболевания трансплантат против хозяина путем введения эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения являются также полезными в комбинации (при совместном или последовательном введении) с известными противораковыми способами лечения, такими как лучевая терапия, или с цитостатическими или цитоксическими или противораковыми средствами, такими как, например, но не ограничиваясь этим, ДНК-взаимодействующие средства, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы II, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы I, такие как СРТ-11 или топотекан; тубулин-взаимодействующие средства, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны (например, иксабепилон), природного или синтетического происхождения; гормональными средствами, такими как тамоксифен; ингибиторами тимидилат-синтазы, такими как 5-фторурацил; и антиметаболитами, такими как метотрексат, другими ингибиторами тирозинкиназы, такими как Везза и Ο8Σ-774; ингибиторами ангиогенеза; ингибиторами ЕОР; ингибиторами УЕОР; ингибиторами СИК; ингибиторами ЗВС; ингибиторами с-Кй; ингибиторами Нег1/2 и моноклональными антителами, направленными против рецепторов фактора роста, такими как эрбитукс (ЕОР) и герцептин (Нег3), а также другими модуляторами протеинкиназы. Соединения настоящего изобретения также полезны в комбинации (при совместном или последовательном введении) с одним или более стероидными противовоспалительными лекарствами, нестероидными противовоспалительными лекарствами (ИЗАГО) или иммуноселективными противовоспалительными производными (ΣπιδΆΣΌ).
В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений настоящего изобретения (таких как соединение, имеющее формулы (I), (ТА), (ΣΆ-Σ), (ΣΆ-ΣΣ), (ΣΆ-ΣΣΣ), (ΣΆ-Σν), (ΣΆ-У), (ΣΆ-νΣ), (ΣΆ-УП), (ΣΆ-УШ), (ТА-Та), (ΣΆ-Па), (ΣΆ-Ша), (ТА-ГЬ) или ^А-ИЬ)) вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более активных компонентов, указанных выше, таких как другие противораковые средства.
В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество одного или более соединений формул (I), (ΣΆ), (ΣΆ-Σ), (ΣΆ-ΣΣ), (ΣΆ-Ш), (IА-IУ), (ΣΆ-У), (ΣΆУЦ, (ΣΆ-УП), (ΣΆ-УШ), (ΣΆ-^), (ΣΆ-Па), (ΣΆ-Ша), (ΣΆ-Σ^) или (ΣΆ-ПЬ).
Другой вариант воплощения является способом лечения лейкоза у пациента, нуждающегося в этом, путем ведения терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Например, соединения настоящего изобретения эффективны для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), неходжкинской лимфомы (ИНЬ), острого миелогенного лейкоза (АМЬ), множественной миеломы (ММ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (ЗЬЬ) и вялотекущей неходжкинской лимфомы Ц-ИНЬ).
Другой вариант воплощения является способом лечения аллергического ринита у пациента, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
В настоящем документе следует использовать следующие определения, если не указано иное. Дополнительно многие из групп, определенных в настоящем документе, могут быть необязательно замещенными. Перечень заместителей в определении является примерным, и его не следует толковать как ограничение заместителей, определенных где-либо в настоящем описании.
Термин алкил, если не указано иное, относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему от одного до восьми атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1диметилэтил (трет-бутил). Термин С1-6алкил относится к алкиловой группе, описанной выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкенил, если не указано иное, относится к алифатической углеводородной группе, со- 34 024842 держащей двойную углерод-углеродную связь, и которая может быть прямой или разветвленной, имеющей от около 2 до около 10 атомов углерода, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил. Термин С2-6алкенил относится к алкениловой группе, описанной выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкинил, если не указано иное, относится к прямому или разветвленному углеводородому радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную тройную связь, и имеющему от 2 до 12 атомов углерода (предпочтительными являются радикалы, имеющие от 2 до до 10 атомов углерода), например, этинил, пропинил и бутинил. Термин С2-6алкинил относится к алкиниловой группе, описанной выше, имеющей до 6 атомов углерода.
Термин алкокси, если не указано иное, обозначает алкиловую, циклоалкиловую или циклоалкилалкиловую группу, как описано выше, присоединенную через кислородный мостик к остальной части молекулы. Термин замещенный алкокси относится к алкоксигруппе, в которой алкиловая составляющая является замещенной (т.е. -О-(замещенный алкил)), причем термин замещенный алкил является таким же, как описано выше для алкила. Например, алкокси относится к группе -О-алкил, включающей от 1 до 8 углеродных атомов, прямого, разветвленного или циклического строения и их комбинациям, присоединенным к исходной структуре через кислород. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси и циклогексилокси.
Термин циклоалкил, если не указано иное, обозначает неароматическую моно-или полициклическую кольцевую систему, имеющую от около 3 до 12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкиловых групп включают пергидронафтиловую, адамантиловую и норборниловую группы, мостиковые циклические группы и спиробициклические группы, например спиро(4,4)нон-2-ил. Термин Сз-8циклоалкил относится к циклоалкиловой группе, описанной выше, имеющей до 8 атомов углерода. Термин циклоалкилалкил, если не указано иное, относится к циклическому содержащему кольцо радикалу, содержащему от около 3 до 8 атомов углерода, напрямую присоединенных к алкиловой группе, которые затем присоединены к основной структуре у любого углерода в алкиловой группе, что приводит к образованию устойчивой структуры, такой как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил. Термин циклоалкенил, если не указано иное, относится к циклическому содержащему кольцо радикалу, содержащему от около 3 до 8 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью, такому как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Термин циклоалкенилалкил относится к циклоалкениловой группе, напрямую присоединенной к алкиловой группе, которые затем присоединены к основной структуре у любого углерода алкиловой группы, что приводит к образованию устойчивой структуры.
Термин арил, если не указано иное, относится к ароматическим радикалам, имеющим от 6 до 20 атомов углерода, таким как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин арилалкил, если не указано иное, относится к ариловой группе, описанной выше, напрямую связанной с алкиловой группой, описанной выше, например, -СН2С6Н5 и -С2Н5С6Н5.
Термин гетероциклическое кольцо, если не указано иное, относится к неароматическому 3-15членному кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может быть моно-, би-, три- или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных окисленных состояний. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин гетероциклил, если не указано иное, относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, описанному выше. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры.
Термин гетероциклилалкил, если не указано иное, относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, описанному выше, напрямую связанному с алкиловой группой. Гетероциклилалкиловый радикал может быть присоединен к основной структуре у атома углерода алкиловой группы, что приводит к образованию устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклоалкиловых радикалов включают, но не ограничиваясь этим, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2оксопирперазинил, 2- оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин гетероарил, если не указано иное, относится к необязательно замещенному 5-14членному ароматическому кольцу, имеющему один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, в качестве кольцевых атомов. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой. Примеры таких гетероциклических кольцевых или гетероариловых радикалов включают, но не огра- 35 024842 ничиваясь этим, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил, изохинолил, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиридазинил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклинидил, изотиазолидинил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Гетероариловый кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Термин замещенный гетероарил включает также кольцевые системы, замещенные одним или более оксидными (-О-) заместителями, такие как пиридинил Ν-оксиды.
Термин гетероарилалкил, если не указано иное, относится к гетероариловому кольцевому радикалу, описанному выше, напрямую связанному с алкиловой группой. Гетероарилалкиловый радикал может быть присоединен к основной структуре у любого атома углерода алкиловой группы, что приводит к образованию устойчивой структуры. Термин циклическое кольцо относится к циклическому кольцу, содержащему от 3 до 10 углеродных атомов.
Термин замещенный, если не указано иное, относится к замещению одним или любой комбинацией из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), замещенного или незамещенного акила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного циклоалкенилалкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного гетероциклилалкилового кольца, замещенного или незамещенного гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -Ο^ΝΚΚ7, -^^Ν^Κ; -ΝΚ'Κ''. -NΚxСОNΚуΚζ, А(КХ)8ОКу, А(КХ)8О2Ку, -^А(КХ)Ку), -NΚХС(Ο)ΟΚу, -ΝΚΚ7, -ΝΚΌ’(Ό)Κ;'-. -ΝΚΤ(8)Κ' -ΝΚΤ^ΝΚΚ2, -8ΟNΚХΚу-, ΦΟ-ΝΚΊΤ-. -ОКХ, -ΟΚХС(Ο)NΚуΚζ, -ОКХС(О)ОКу-, -ОС(О)КХ, -ΟС(Ο)NΚХΚу, -К^ЮЦО)/; -КХОКу, -КХС(О)ОКу, -ΚΌ^ΝΚΚ2, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)Ку, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -ОМО, где КХ, Ку и Κζ в каждой из представленных выше групп могут быть водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилалкилом, замещенным или незамещенным циклоалкенилом, замещенным или незамещенным амино, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенным или незамещенным гетероарилалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом или замещенным гетероциклилалкиловым кольцом, или любые два из КХ, Ку и Κζ могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое может необязательно включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из О, ΝΚ1 (например, КХ может быть водородом или С^алкилом) или 8. Замещение или комбинации заместителей, предполагаемых настоящим изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию устойчивого или химически возможного соединения. Термин устойчивый, используемый в настоящем документе, относится к соединениям или структурам, которые существенным образом не изменяются при условиях их получения, обнаружения и предпочтительно их выделения, очистки и введения в фармацевтическую композицию. Заместители в вышеупомянутых замещенных группах не могут быть дополнительно замещены. Например, если заместитель у замещенного алкила является замещенным арилом, то заместитель у замещенного арила не может быть замещенным алкенилом.
Термин гало, галид или, альтернативно, галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термины галоалкил, галоалкенил, галоалкинил и галоалкокси включают алкиловые, алкениловые, алкиниловые и алкокси-структуры, которые замещены одной или более галогруппами или их комбинациями. Например, термины фторалкил и фторалкокси включают галоалкиловые и галоалкоксигруппы. соответственно, в которых галогеном является фтор.
Термин защитная группа или РО относится к заместителю, который используют для блокирования или защиты определенной функциональной группы. Другие функциональные группы соединения могут остаться химически активными. Например, аминозащитная группа является заместителем, присоединенным к аминогруппе, который блокирует или защищает аминную функциональную группу в соединении. Применимые аминозащитные группы включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, трифтор- 36 024842 ацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Аналогично, гидроксизащитная группа относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидроксильную функциональную группу. Подходящие гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваясь этим, ацетил и силил. Термин карбоксизащитная группа относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбоксильную функциональную группу. Применимые карбоксизащитные группы включают, но не ограничиваясь этим, -СН2СН28О2РЬ, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(птолуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил и нитроэтил. Общее описание защитных групп и их применение описано в книге Т.^. Огеепе, Ргсйесйуе Огоирк ίη Огдашс 8\ΊΊΐ1ιοκίκ. 1оЬп \УПеу & 8опк, Уогк, 1991.
Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров, и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (8)-. Химические объекты, фармацевтические композиции и способы настоящего изобретения включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Например, не ограничивающий пример промежуточных смесей включает смесь изомеров в соотношении 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реактивов, или разделены с использованием стандартных приемов. Если описанные в настоящем документе соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, то подразумевается, что эти соединения включают Е и Ζ геометрические изомеры.
Термин таутомеры относится к соединениям, которые характеризуются относительно простым взаимопревращением изомерных форм в равновесии. Эти изомеры предполагаются входящими в настоящее изобретение. Таутомеры являются структурно различными изомерами, которые взаимопревращаются в результате таутомеризации. Таутомеризация является формой изомеризации и включает прототропную или протон-сдвиговую таутомеризацию, которую считают разновидностью кислотноосновной химии. Прототропная таутомеризация или протон-сдвиговая таутомеризация включает миграцию протона, сопровождающуюся изменением кратности связи, часто взаимопревращением одинарной связи и соседней двойной связи. Если таутомеризация является возможной (например, в растворе), то может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации является кетоенольная таутомеризация. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризации является фенол-кето таутомеризация. Конкретным примером фенол-кето таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пиридин-4-ола и пиридин-4(1Н)-она.
Уходящая группа или атом является любой группой или атомом, которые в условиях реакции отщепляются от исходного материала, промотируя реакцию на заданном центре. Подходящими примерами таких групп, если не указано иное, являются атомы галогенов и мезилокси, п-нитробензолсульфонилокси и тозилоксигруппы. Термин пролекарство относится к соединению, которое является некативным предшественником соединения, которое превращается в свою активную форму в организме под действием нормальных метаболических процессов. Разработка пролекарста обсуждается в основном в публикации Нагбта, е! а1. (Ебк.), Оообтап апб Обтап'к ТЬе РЬагтасо1од1са1 Вак1к о£ ТЬегареиПск, 91Ь еб., рр. 1116 (1996). Детальное рассмотрение представлено в публикациях ШдисЫ, е! а1., Ргобгидк ак №ус1 ПеЬуегу 8ук!етк, Уо1. 14, Л8СЭ 8утрокшт 8епек, и КосЬе (еб.), ВюгеуегыЫе Сатегк ш Эгид Пеыдп, Лтепсап РЬагтасеиПса1 Ακκοс^аί^οη апб Регдатоп Ргекк (1987). Для примера, пролекарства могут быть преобразованы в фармакологически активную форму путем гидролиза, например, сложноэфирной или амидной связи, с образованием или предоставлением функциональной группы у конечного продукта. Пролекарства могут быть разработаны так, чтобы реагировать с эндогенным соединением с образованием водорастворимых конъюгатов, что дополнительно усиливает фармакологические свойства этого соединения, например, увеличивает циркуляторный период полувыведения. Альтернативно, пролекарства могут быть разработаны так, чтобы подвергаться ковалентной модификации по функциональной группе, например, с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глютатионом, аминокислотами или ацетатом. Полученный конъюгат может быть инактивирован или экскретирован с мочой, или обладать большей эффективностью по сравнению с исходным соединением. Высокомолекулярные конъюгаты также могут экскретироваться с желчью, подвергаясь ферментативному расщеплению, и выделяться обратно в кровоток, таким образом, эффективно увеличивая биологический период полувыведения исходного введенного соединения. Термин сложный эфир относится к соединению, которое образовано по реакции между кислотой и спиртом с отщеплением воды. Сложный эфир может быть представлен общей формулой КСООК'.
Предполагается, что эти пролекарства и сложные эфиры также входят в рамки настоящего изобретения.
Дополнительно настоящее изобретение включает также соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов, например, заменой водорода дейтерием или тритием, или заменой углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод.
- 37 024842
Соединения настоящего изобретения могут также содержать неестественные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих эти соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, как, например, тритием (3Н), йодом-125 (125Ι) или углеродом-14 (14С). Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, радиоактивные или не радиоактивные, включены в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Ы, №, Κ, Са, Мд, Ре, Си, Ζη и Мп; соли органических оснований, таких как Ν,Ν'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол; соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, омитин, лизин, аргинин и серин; четвертичные аммониевые соли соединений настоящего изобретения с алкилгалогенидами или алкилсульфатами, такими как Ме1 апй (Ме)^О4; неприродных аминокислот, таких как Ό-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидина или замещенного гуанидина, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммония, или замещенные аммониевые соли и алюминиевые соли. Соли могут включать соли присоединения кислот, где это уместно, которые являются сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, гидрогалогенидами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, фумаратами, сукцинатами, пальмитатами, метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, глицерофосфатами и кетоглутаратами. Если для физических свойств, таких как молекулярный вес, или для химических свойств, таких как химическая формула, используется диапазон, то подразумеваются включенными все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретных вариантов. Термин около, при упоминании числа или числового диапазона, означает, что это число или числовой диапазон упоминается в приближении относительно экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и поэтому это число или числовой диапазон может варьироваться, например, от 1 до 15% от указанного числа или числового диапазона. Термин включение (и родственные термины, такие как включают или включает, или имеет, или содержит) включает такие варианты воплощения, например, вариант воплощения любой композиции вещества, композиции, способа или процесса, или тому подобного, которые состоят из или состоят в основном из указанных характеристик.
Следующие аббревиатуры и термины имеют в настоящем документе указанные значения: ΡΙ31<=фосфоинозитид-3-киназа; ΡI=фосфатидилинозитол; Ρ^Κ=фосфоинозитид-зависимая киназа; ДНКРК=протеинкиназа, зависящая от дезоксирибонуклеиновой кислоты; ΡΤΕN=гомолог фосфатазы и тензина, удаленный из десятой хромосомы; ΡIΚΚ=фосфоинозитид-киназа-подобная киназа; СПИД=синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ=вирус иммунодефицита человека; Ме1=метилйодид; ΡΟС13=оксихлорид фосфора; ΚСNδ=изотиоцианат калия; ТСХ=тонкослойная хроматография; МеОН=метанол и СНС13=хлороформ. Используемые в настоящем документе аббревиатуры имеют обычное значение в рамках химической и биологической наук.
Термин клеточная пролиферация относится к явлению, в котором количество клеток изменяется в результате деления. Этот термин также включает рост клеток, в результате которого изменяется морфология клеток (например, увеличение размера), в соответствии с пролиферативным сигналом.
Термины совместное введение, введение в комбинации с и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают введение животному двух или более агентов, так что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в различное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента. Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточным для действия в заданном применении, включая, но не ограничиваясь этим, лечение заболевания, описанного ниже. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от предполагаемого применения (ίη νίίτο или ίη νίνο), или пациента и болезненного состояния, подлежащего лечению, например, веса и возраста пациента, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., что легко может определить специалист в данной области. Этот термин также относится к дозе, вызывающей конкретную реакцию в целевых клетках, например, снижение адгезии тромбоцитов и/или клеточной миграции. Конкретная доза варьируется в зависимости от конкретных выбранных соединений, применяемых режимов введения, возможности введения в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую осуществляется введение, и физической системы доставки, осуществляющей это введение.
При использовании в настоящем документе лечение, лечить или улучшение используются взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу для получения благотворных или заданных результатов, включая, но не ограничиваясь этим, терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой понимается уничтожение или улучшение основного заболевания, подлежащего лечению. Также терапевтическая польза достигается при уничтожении или улучшении одного или более физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, так что такое улучшение
- 38 024842 наблюдается у пациента, несмотря на то, что пациент все еще болен этим заболеванием. Для профилактической пользы композиции могут быть введены пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, у которого отмечается один или более физиологических симптомов заболевания, даже если не был поставлен диагноз этого заболевания.
Термин терапевтический эффект, используемый в настоящем документе, включает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как описано выше. Профилактический эффект включает отсрочку или исключение возникновения заболевания или состояния, отсрочку или исключение возникновения симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или реверсирование развития заболевания или состояния или любую их комбинацию.
Термин субъект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее, например, человек. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть пригодными как для лечения людей, так и для ветеринарных целей. В некоторых вариантах воплощения пациентом является млекопитающее, а в некоторых вариантах воплощения, пациентом является человек.
Лучевая терапия означает воздействие на пациента, при помощи стандартных способов и композиций, известных практикующему врачу, радиационных излучателей, таких как радионуклиды, излучающие альфа-частицы (например, радионуклиды актиния и тория), радиационных излучателей с низкой линейной потерей энергии (ЬЕТ) (например, бета-излучатели), излучателей конверсионных электронов (например, стронций-89 и самарий-153-ЭДТФА), или излучения высокой энергии, включая, без ограничения, рентгеновкие лучи, гамма-лучи и нейтроны.
Сигнальная трансдукция является процессом, во время которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри нее для возбуждения внутриклеточной реакции. Модулятор пути сигнальной трансдукции относится к соединению, которое модулирует активность одного или более клеточных белков, соответствующих тому же особому пути сигнальной трансдукции. Модулятор может увеличивать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы. Термин селективное ингибирование или селективно ингибирует в отношении биологически активного агента относится к способности этого агента селективно снижать целевую сигнальную активность по сравнению с нецелевой сигнальной активностью, за счет прямого или косвенного взаимодействия с мишенью.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое формообразующее средство включает, но не ограничиваясь этим, любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства замедления абсорбции, один или более соответствующих разбавителей, наполнителей, солей, средств для улучшения распадаемости таблеток, связующих веществ, смазок, глидантов, смачивающих агентов, матриц для контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, формообразующих средств, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций. За исключением случаев, когда обычная среда или агент является не совместимым с активным ингредиентом, его применение подразумевается в терапевтических композициях настоящего изобретения. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть введены в состав композиций. В некоторых вариантах воплощения одно или более из рассматриваемых соединений специфически связывается с киназой ИЗ или протеинкиназой, выбранной из группы, состоящей из тТог, ДНК-зависимой протеинкиназы (номер доступа белка РиЬшеб (ΡΡΑΝ) ААА79184), тирозинкиназы АЫ (САА52387), Всг-АЬ1, киназы гемопоэтических клеток (ΡΡΑΝ САП9695), δη: (ΡΡΑΝ САА24495), рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста 2 (ΡΡΑΝ АВВ 82619), рецептора эпидермального фактора роста (ΡΡΑΝ АС43241), рецептора ΕΡΗ В4 (ΡΡΑΝ ЕАЬ23820), рецептора фактора стволовых клеток (ΡΡΑΝ ΑΑΡ22141), рецептора тирозин-протеин-киназы ТШ-2 (ΡΡΑΝ С02858). Гпъ-связанной тирозинкиназы 3 (ΡΡΑΝ ΝΡ 004110), альфа-рецептора фактора роста, полученного из тромбоцитов (ΡΡΑΝ ΝΡ 990080), КЕТ (ΡΡΑΝ САА73131) и любых других родственных протеинкиназ, а также любых их функциональных мутантов.
В некоторых вариантах воплощения Κ.'50 описываемого соединения для ρί 10α, ρί 10β, ρί 10γ или ρί 10δ составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ. В некоторых вариантах Κ®0 описываемого соединения для тТог составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ. В некоторых других вариантах воплощения, одно или более из описываемых соединений проявляют двойственную связывающую специфичность и способны ингибировать Ρ^ киназу (например, ΡΚ киназу класса I), а также протеинкиназу (например, тТог) со значениями Κ\0 менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ или даже менее чем около 0,5 нМ. В некоторых вариантах воплощения соединения настоящего изобретения обладают одной или более функциональными характеристиками, описанными в настоящем документе. Например, одно или более рассматриваемых соединений специфически связываются с Ρ^ киназой. В некоторых вариантах воплощения Κ.'50 рассматриваемого соединения для ρί 10α, ρί 10β, ρί 10γ или ρί 10δ составляет менее чем около 1 мкМ, менее чем около 100 нМ, менее чем около 50 нМ, менее чем около 10 нМ, менее чем около 1 нМ, менее чем около 0,5 нМ, менее чем около 100 пМ или менее чем около 50 пМ.
- 39 024842
В некоторых вариантах воплощения одно или более из рассматриваемых соединений могут селективно ингибировать один или более членов типа I или класса I фосфатидилинозитол-3-киназ (Р13-киназ) со значением 1С50 около 100, 50, 10, 5 нМ, 100 пМ, 10 или 1 пМ или менее, по результатам измерения в анализе киназы ίη νίίΓΟ.
В некоторых вариантах воплощения одно или более из рассматриваемых соединений могут селективно ингибировать один или два члена типа I или класса I фосфатидилинозитол-3-киназ (Р13-киназ), состоящего из РВ-киназы α, РВ-киназы β, РВ-киназы γ и РВ-киназы δ. В некоторых аспектах, некоторые из рассматриваемых соединений селективно ингибируют РВ-киназу δ по сравнению со всеми остальными РВ-киназами типа I. В других аспектах, некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РВ-киназу δ и РВ-киназу γ по сравнению со всеми остальными РВ-киназами типа I. В других аспектах, некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РВ-киназу α и РВ-киназу β по сравнению со всеми остальными РВ-киназами типа I. В других аспектах, некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РВ-киназу δ и РВ-киназу α по сравнению со всеми остальными РЮкиназами типа I. В некоторых других аспектах, некоторые из указанных соединений селективно ингибируют РВ-киназу δ и РВ-киназу β по сравнению со всеми остальными РВ-киназами типа I, или селективно ингибируют РВ-киназу δ и РВ-киназу α по сравнению со всеми остальными РВ-киназами типа I, или селективно ингибируют РВ-киназу α и РВ-киназу γ по сравнению со всеми остальными РВ-киназами типа I, или селективно ингибируют РВ-киназу γ и РВ-киназу β по сравнению со всеми остальными РЮкиназами типа I.
В другом аспекте ингибитор, селективно ингибирующий один или более членов РВ-киназ типа I, или ингибитор, селективно ингибирующий один или более сигнальных путей, опосредованных РЮкиназами типа I, альтернативно, может пониматься как соединение, демонстрирующее 50% ингибирующую концентрацию ^С50) в отношении данной РВ-киназы типа I, которая по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 1000 раз или меньше, чем Κ'50 ингибитора в отношении остальных РВ-киназ типа I. При использовании в настоящем документе термин селективный ингибитор РВ-киназы δ в основном относится к соединению, которое ингибирует активность изозима РВ-киназы δ более эффективно, чем другие изозимы семейства РВК. Поэтому соединение, селективно ингибирующее РВ-киназу δ, является более селективным для РВ-киназы δ, чем стандартные ингибиторы РВК, такие как вортманнин и ЬУ294002, которые являются неселективными ингибиторами РВК.
Ингибирование РВ-киназы δ может иметь терапевтическую пользу при лечении различных состояний, например, состояний, характеризующихся воспалительной реакцией, включая, но не ограничиваясь этим, аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания и артритные заболевания. Важно, что ингибирование функции РВ-киназы δ не влияет на биологические функции, такие как выживаемость и фертильность. Термин воспалительная реакция, используемый в настоящем документе, характеризуется покраснением, жаром, опуханием и болью (т.е. воспалением), и обычно включает повреждение или разрушение тканей. Воспалительная реакция обычно является локализованной защитной реакцией, вызванной повреждением или разрушением тканей, которая служит для разрушения, разбавления или закупорки (изолирования) повреждающего агента и поврежденной ткани. Воспалительные реакции заметно связаны с притоком лекоцитов и/или хемотаксисом лейкоцитов (например, нейтрофилов). Воспалительные реакции могут быть результатом инфекции патогенных организмов и вирусов, неинфекционных причин, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунные реакции на чужеродные антигены и аутоиммунные заболевания. Воспалительные реакции, восприимчивые к лечению способами и соединениями по настоящему изобретению, включают состояния, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также состояния, связанные с реакциями неспецифической защитной системы.
Терапевтические способы настоящего изобретения включают способы для улучшения состояний, связанных с активацией воспалительных клеток. Активация воспалительных клеток относится к возбуждению посредством стимула (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативной клеточной реакции, выработке растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии клеточной поверхностью новых или увеличенного количества медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, основные антигены гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь этим, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, Влимфоциты, гранулоциты (полиморфоядерные лейкоциты, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), мастоциты, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать инициации, сохранению или обострению воспалительного состояния.
Аутоиммунное заболевание, при использовании в настоящем документе, относится к любой группе расстройств, в которых поражение ткани связано с гуморальными или клеточноопосредованными реакциями на собственные компоненты организма. Отторжение трансплантата, при
- 40 024842 использовании в настоящем документе, относится к любой иммунной реакции, направленной против пересаженной ткани (включая органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся снижением функции пересаженной и окружающих тканей, болью, опуханием, лейкоцитозом и тромбоцитопенией). Аллергическое заболевание, при использовании в настоящем документе, относится к любым симптомам, повреждению тканей или снижению функции ткани в результате аллергии. Артритное заболевание, при использовании в настоящем документе, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, приписываемым различным этиологиям. Дерматит, при использовании в настоящем документе, относится к любому из обширного семейства заболеваний кожи, которое характеризуется воспалением кожи, приписываемым различным этиологиям.
Как было описано ранее, термин селективный ингибитор ΡI3-киназы δ в основном относится к соединению, которое ингибирует активность изозима ΡI3-киназы δ более эффективно, чем другие изозимы семейства РОК. Относительные эффективности соединений в качестве ингибиторов активности ферментов (или другой биологической активности) могут быть установлены определением концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность до заранее определенного уровня, с последующим сравнением результатов. Как правило, предпочтительное определение является концентрацией, ингибирующей 50% активности в биохимическом анализе, т.е. 50% ингибирующая концентрация или Σθ50. Определение Σί\0 может быть выполнено с использованием стандартных методик, известных в данной области. Как правило, Σί\0 может быть определена путем измерения активности данного фермента в присутствии ряда концентраций исследуемого ингибитора. Экспериментально полученные значения активности фермента затем наносят на график зависимости от используемых концентраций ингибитора. Концентрацию ингибитора, демонстрирующую 50% активности фермента (по сравнению с активностью в отсутствие какого-либо ингибитора), принимают за значение ΣΟ50. Аналогично, другие ингибирующие концентрации могут быть определены путем соответствующих определений активности. Например, в некоторых случаях может потребоваться определение 90% ингибирующей активности, т.е. Σθ90, и так далее.
Соответственно, селективный ингибитор РВ-киназы δ альтернативно можно понимать как соединение, демонстрирующее 50% ингибирующую концентрацию (Σί\0) в отношении РВ-киназы δ, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз, и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение Σί\0 в отношении любого или всех других членов класса I семейства РОК. В альтернативном варианте воплощения настоящего изобретения, термин селективный ингибитор РВ-киназы δ можно понимать как соединение, демонстрирующее Σί\0 в отношении РВ-киназы δ, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, и в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз, и в другом аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем Σί\0 в отношении любого или всех других членов класса I семейства РКК. Селективный ингибитор РВ-киназы δ обычно вводят в таком количестве, чтобы он селективно ингибировал активность РВ-киназы δ, как описано выше.
Способы настоящего изобретения могут быть использованы на клеточных популяциях ш νί\Ό или ех У1уо. Σπ у1уо означает в пределах живого организма, как в организме животного, так и в организме человека, или в организме субъекта. В этом контексте способы настоящего изобретения могут быть использованы у индивида терапевтически или профилактически. Ех У1уо или ш уйто означает за пределами живого организма. Примеры клеточных популяций ех У1уо включают клеточные культуры ш уйто и биологические образцы, включая, но не ограничиваясь этим, образцы жидкостей или тканей, полученные от индивидов. Такие образцы могут быть получены способами, известными в данной области. Примеры образцов биологических жидкостей включают кровь, цереброспинальную жидкость, мочу и слюну. Примеры тканевых образцов включают опухоли и их биопсии. В этом контексте настоящее изобретение может быть использовано для различных целей, включая терапевтические и экспериментальные цели. Например, настоящее изобретение может быть использовано ех У1уо или ш уйто для определения оптимального графика и/или дозировки введения селективного ингибитора РВ-киназы δ для данного показания, клеточного типа, индивида и других параметров. Информация, полученная при таком применении, может быть использована для экспериментальных или диагностических целей, или в клинике для составления протоколов для лечения ш У1уо. Другие применения ех У1уо, для которых может быть использовано настоящее изобретение, описаны ниже или станут очевидными специалистам в данной области.
Фармацевтические композиции.
В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция может включать один или более дополнительных активных ингредиентов, описанных в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может быть введена для любого расстройства, описанного в настоящем документе.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции для лечения заболеваний или состояний, связанных с нежелательным, сверхактивным, вредным или разрушительным иммунным ответом у млекопитающих. Такой нежелательный иммунный ответ может быть связан или может быть результатом, например, астмы, эмфиземы, бронхита, псориаза, аллер- 41 024842 гии, анафилаксии, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, болезни трансплантат против хозяина и красной волчанки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения других респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхи, трахею, верхние дыхательные пути или дыхательные нервы и мышцы.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции для лечения расстройств, таких как гиперпролиферативное расстройство, включая, но не ограничиваясь этим, рак, такой как острый миелоидный лейкоз, рак вилочковой железы, головного мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаз, ретинобластому, внутриглазную меланому, рак полости рта и ротоглотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почек, печени, яичников, предстательной железы, толстой и ободочной кишки, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфому и саркому Капоши) или вирусно-индуцированный рак. В некоторых вариантах воплощения указанные фармацевтические композиции предназначены для лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз, или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ)).
Настоящее изобретение относится также к композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которое может проявляться в виде опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, воспалительного заболевания кишечника, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркома Капоши и рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.
В настоящем изобретении представлены также композиции для лечения заболеваний печени (включая диабеты), заболеваний поджелудочной железы или почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и диабет-индуцированное заболевание почек) или боли у млекопитающих.
В настоящем изобретении дополнительно представлена композиция для предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающих.
Рассматриваемые фармацевтические композиции обычно изготавливают для обеспечения фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в качестве активного компонента, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства. При необходимости, фармацевтические композиции содержат соединение настоящего изобретения в качестве активного компонента или его фармацевтически приемлемую соль и/или координационный комплекс, и один или более фармацевтически приемлемых формообразующих средств, носителей, таких как инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильные водные растворы и различные органические растворители, добавки для улучшения проникновения, солюбилизаторы и адъюванты.
Рассматриваемые фармацевтические композиции могут быть введены по отдельности или в комбинации с одним или более другими агентами, которые также обычно вводят в форме фармацевтических композиций. При необходимости, рассматриваемые соединения и другой агент(ы) могут быть смешаны в одной композиции, или оба компонента могут быть составлены в отдельные композиции для их комплексного применения по отдельности или в разное время.
Способы включают введение ингибитора самостоятельно или в комбинации, описанной в настоящем документе, и в каждом случае необязательно включая один или более соответствующих разбавителей, наполнителей, солей, средств для улучшения распадаемости таблеток, связующих веществ, смазок, глидантов, смачивающих агентов, матриц для контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, формообразующих средств, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций. Способы получения различных фармацевтических композиций известны в данной области. См., например, Лпбсгюп. РЬШр О.; КпоЬеп, 1ате5 Е.; Тгойтап, \УППат С., ебк., НапбЬоок о£ СЬтса1 Игид Иа1а, ТейЬ ЕбШоп, МсСгате-НШ, 2002; РгаО апб Тау1ог, ебк., Рппсар1е5 о£ Игид ЛсИоп, ТЫгб Ε6ίПоп, СЬигсЬШ ЫутдЦоц Иете Уогк, 1990; Ка1/ипд, еб., ВаЧс апб Сйтса1 РЬагтасо1оду, №пШ ЕбШоп, МсСгате НШ, 2003; Сообтап апб Сбтап, ебк., ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ва818 о£ ТЬегарейюк, ТейЬ ЕбШоп, МсСгате Н61, 2001; Кетшд1оп8 РЬагтасеи11са1 8с1епсе8, 201Ь Еб., ЫрршсоИ ХУППапъ & ХУПктз., 2000; МаШпба1е, ТЬе Ех!га РЬагтасорое1а, ТЬ1г1у-§есопб ЕбШоп (ТЬе РЬагтасеи11са1 Рге88, Ьопбоп, 1999), все из которых включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены любым путем, обеспечивающим доставку этих соединений к центру действия, таким как пероральный способ, интрадуоденальный способ, парентеральная инъекция (включая внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутримышечное, интраваскулярное, интраперитонеальное введение или инфузию), местное введение (например, трансдермальное применение), ректальное введение, путем локальной доставки через катетер или стент, или путем ингаляции. Соединения также могут быть введены внутрижировым или интратекальным способом.
- 42 024842
Композиции могут быть введены в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, или могут быть в виде высушенного порошка, такого как лиофилизированная форма. Фармацевтические композиции могут быть упакованы в формы, удобные для доставки, включая, например, твердые лекарственные формы, такие как капсулы, саше, облатки, желатиновые капсулы, бумажные пакетики, таблетки, капсулы, суппозитории, гранулы, пилюли, пастилки и лепешки. Тип упаковки зависит в основном от заданного способа введения. Подразумеваются также имплантируемые композиции с непрерывным высвобождением, такие как трансдермальные композиции.
Способы введения.
В способах настоящего изобретения ингибирующие соединения могут быть введены различными путями. Например, фармацевтические композиции могут быть предназначены для инъекций, для перорального, назального, трансдермального или другого способа введения, включая, например, внутривенные, внутрикожные, внутримышечные, интрамаммарные, интраперитонеальные, интратекальные, внутриглазные, ретробульбарные, интрапульмонарные (например, аэрозольные лекарства) или подкожные инъекции (включая введение депо для продолжительного высвобождения, например, введение капсулы под селезенку, в мозг или в роговицу); сублингвальное, анальное или вагинальное введение, или хирургическую имплантацию, например, введение капсулы под селезенку, в мозг или в роговицу. Лечение может состоять из однократной дозы или множества доз за определенный период времени. В целом способы настоящего изобретения включают введение эффективных количеств модулятора настоящего изобретения вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульгаторами, адъювантами и/или носителями, описанными выше.
Рассматриваемая фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, композиции непрерывного высвобождения, раствор, суспензия, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения, такой как мазь или крем, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в разовых лекарственных формах, пригодных для однократного введения точной дозировки. Фармацевтические композиции включают стандартный фармацевтический носитель или формообразующее средство, и соединение по настоящему изобретению в качестве активного компонента. Кроме того, они могут включать другие медицинские или фармацевтические средства, носители и адъюванты. В одном аспекте настоящего изобретения представлены способы перорального введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Пероральные твердые лекарственные формы описаны в основном в публикации Кешт§1ои Рбагтасеибса1 8с1еисе8, выше, в главе 89. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, пастилки или лепешки, и облатки или гранулы. Также для составления композиций может быть использовано липосомальное или протеиноидное инкапсулирование (как, например, протеиноидные микросферы, описанные в патенте США № 4925673). Липосомальное инкапсулирование может включать липосомы, которые являются производными различных полимеров (например, патент США № 5013556). Композиция может включать соединение настоящего изобретения и инертные компоненты, которые защищают от разрушения в желудке, и которые обеспечивают высвобождение биологически активного материала в кишечнике.
Токсичность и терапевтическая эффективность соединений, селективных в отношении ΡΙ3-киназы δ, может быть определена стандартными фармацевтическими приемами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, при определении ΕΌ50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ΕΌ50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Кроме того, эта информация может быть определена в клеточных культурах или на экспериментальных животных, дополнительно обработанных другими терапиями, включая, но не ограничиваясь этим, облучение, химиотерапевтические средства, фотодинамическую терапию, радиочастотное иссечение, антиангиогенные средства и их комбинации.
Количество введенного соединения зависит от млекопитающего, подлежащего лечению, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, характера соединения и мнения предписывающего врача. Однако эффективная доза находится в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от около 1 до около 35 мг/кг/день, в виде однократной или раздельных доз. Для 70 кг человека это составляет от около 0,05 до 7 г/день, предпочтительно от около 0,05 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях более правильными могут быть уровни доз, находящиеся ниже нижнего предела указанного диапазона, тогда как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы, не вызывающие вредного побочного эффекта, например, путем разделения более высоких доз на несколько небольших доз для введения в течение дня. В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения вводят в виде однократной дозы. Как правило, такое введение осуществляют путем инъекции, например, внутривенной инъекции, для быстрого введения агента. Однако при необходимости могут быть использованы другие способы. Однократная доза соединения настоящего изобретения может быть использована для лечения острого состояния. При практическом применении способов настоящего изобретения фармацевтические композиции обычно представлены в дозировках в диапазоне от 1 пг соединения/кг веса тела до 1000 мг/кг, от 0,1 до 100 мг/кг, от 0,1 до 50 мг/кг и от 1 до 20 мг/кг, вво- 43 024842 димых в ежедневных дозах или в эквивалентных дозах за более продолжительные или более короткие интервалы, например, через день, дважды в неделю, раз в неделю или два или три раза в день. Композиции ингибитора могут быть введены в виде первоначального болюса с последующей непрерывной инфузией для поддержания терапевтических циркулирующих концентраций лекарственного вещества. Специалисты в данной области могут легко оптимизировать эффективные дозы и режимы введения, как определяется стандартной врачебной практикой и клиническим состоянием пациента, подлежащего лечению. Частота ввода доз зависит от фармакокинетических параметров агентов и способа введения. Оптимальная фармацевтическая композиция определяется специалистом в данной области в зависимости от способа введения и заданной дозы [см., например, публикацию КештдШи РЬагтасеиПса1 8с1еисе5, р. 1435-1712, описание которой включено в настоящий документ путем ссылки]. Такие композиции могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο и скорость выведения ίη νίνο введенных агентов. В зависимости от способа введения, подходящая доза может быть рассчитана в соответствии с весом тела, площадью поверхности организма или размером органа. Дальнейшее уточнение расчетов, необходимое для определения соответствующей дозы для лечения, включающего каждую из вышеупомянутых композиций, выполняется специалистом в данной области стандартными способами без лишних экспериментов, особенно в свете информации о дозах и анализов, описанных в настоящем документе, а также фармакокинетических данных, наблюдаемых в клинических испытаниях на человеке. Соответствующие дозы могут быть установлены использованием общепризнанных анализов для определения уровней доз в крови в сочетании с учетом лечащим врачом соответствующих факторов, которые изменяют действие лекарств, например, специфической активности лекарства, тяжести показания и реакцией пациента, возраста, состояния, веса тела, пола и рациона пациента, времени введения и других клинических факторов. По мере выполнения исследований будет появляться дополнительная информация, касающаяся соответствующих уровней доз и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний, которые могут лечиться способами настоящего изобретения. В некоторых вариантах воплощения соединение настоящего изобретения вводят в виде многократных доз. Дозирование может составлять один, два, три, четыре, пять, шесть или более шести раз в день. Дозирование может составлять около одного раза в месяц, одного раза в две недели, раз в неделю или через день. В другом варианте воплощения соединение настоящего изобретения и другой агент вводят вместе, от около одного раза в день до около 6 раз в день. В другом варианте воплощения введение соединения настоящего изобретения и агента продолжается менее чем в течение около 7 дней. В другом варианте воплощения введение продолжается в течение более чем около 6, 10, 14, 28 дней, два месяца, шесть месяцев или один год. В некоторых случаях непрерывное дозирование достигается и сохраняется так долго, как это необходимо. Введение агентов настоящего изобретения может продолжаться так долго, как это необходимо. В некоторых вариантах воплощения агент настоящего изобретения вводят в течение более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах воплощения агент настоящего изобретения вводят в течение менее чем 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня. В некоторых вариантах воплощения агент настоящего изобретения вводят постоянно в непрерывном режиме, например, для лечения хронических заболеваний. Эффективное количество соединения настоящего изобретения может быть введено однократной или многократной дозами с использованием любого общепринятого режима введения агентов, имеющих аналогичное действие, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способ, введение внутриартериальными инъекциями, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, локально или путем ингаляции.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены дозами. В данной области техники известно, что из-за вариабельности фармакокинетики соединения у различных пациентов, для оптимальной терапии необходима индивидуализация режима дозирования. Дозирование соединения настоящего изобретения может быть установлено путем обычных экспериментов в свете настоящего описания.
При введении соединения настоящего изобретения в композиции, включающей один или более агентов, и если этот агент имеет более короткий период полувыведения, чем соединение настоящего изобретения, то может потребоваться соответствующая регулировка разовых лекарственных форм этого агента и соединения настоящего изобретения.
Ингибиторы настоящего изобретения могут быть ковалентно или нековалентно связаны с молекулой носителя, включая, но не ограничиваясь этим, линейный полимер (например, полиэтиленгликоль, полилизин, декстран и так далее) и полимер с разветвленной цепью (см. патенты США № 4289872 и 5229490; публикацию РСТ № \УО 93/21259), липид, холестериновую группу (такую как стероид) или углевод или олигосахарид. Конкретные примеры носителей для применения в фармацевтических композициях настоящего изобретения включают полимеры на основе углеводов, таких как трегалоза, маннит, ксилит, сахароза, лактоза, сорбит, декстраны, такие как циклодекстран, целлюлоза и производные целлюлозы. Также подразумевается применение липосом, микрокапсул или микросфер, соединенийвключений или других типов носителей.
Другие носители включают одно или более присоединений водорастворимого полимера, такого как полиоксиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, как описано в патентах США № 4640835, 4496689, 4301144, 4670417, 4791192 и 4179337. Другие применимые полимерные носители, известные в данной
- 44 024842 области, включают монометоксиполиэтиленгликоль, поли(Ы-винилпирролидон)полиэтиленгликоль, гомополимеры пропиленгликоля, полипропиленоксид-этиленоксидный сополимер, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин) и поливиниловый спирт, а также смеси этих полимеров.
Получение производных с бифункциональными агентами применимо для поперечного сшивания соединения настоящего изобретения с матрицей подложки или носителем. Одним таким носителем является полиэтиленгликоль (ПЭГ). Группа ПЭГ может иметь любой подходящий молекулярный вес и может быть прямого или разветвленного строения. Средний молекулярный вес ПЭГ может составлять от около 2 до около 100 кДа, в другом аспекте от около 5 до около 50 кДа и в следующем аспекте от около 5 до около 10 кДа. Группы ПЭГ обычно присоединяются к соединениям настоящего изобретения путем ацилирования, восстановительного алкинилирования, присоединения Михаэля, тиолового алкилирования или других химиоселективных способов сопряжения/сшивания по химически активной группе фрагмента ПЭГ (например, альдегидной, амино-, сложноэфирной, тиоловой, а-галоацетильной, малеимидо- или гидразиногруппе) с химически активной группой заданного ингибирующего соединения (например, альдегидной, амино-, сложноэфирной, тиоловой, а-галоацетильной, малеимидо- или гидразиногруппой). Агенты поперечного связывания могут включать, например, сложные эфиры с 4-азидосалициловой кислотой, гомобифункциональные имидоэфиры, включая дисукцинимидиловые эфиры, такие как 3,3'дитиобис(сукцинимидилпропионат), и бифункциональные малеимиды, такие как бис-Ы-малеимидо-1,8октан. Агенты для получения производных, такие как метил-3-(п-азидофенил)дитиолпропиоимидат, дают фотоактивируемые промежуточные соединения, способные образовывать поперечные связи в присутствии света. Альтернативно, для иммобилизации ингибитора могут быть использованы химически активные не растворимые в воде матрицы, такие как бромциан-активируемые углеводы, и химически активные субстраты, описанные в патентах США № 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537 и 4330440.
Способы лечения.
В настоящем изобретении представлены также способы применения соединений или фармацевтических композиций настоящего изобретения для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания, связанные с дисфункцией одного или более типов ΡΙ3 киназы. Подробное описание состояний и расстройств, опосредованных активностью киназы ρί 10δ, представлено далее в публикациях νΟ 2001/81346 и И8 2005/043239, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.
Способы лечения, представленные в настоящем документе, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ лечения воспалительного расстройства, включая аутоиммунные заболевания, у млекопитающего. Этот способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. Расстройства, заболевания или состояния, которые могут лечиться соединением, представленным в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим:
воспалительные или аллергические заболевания, включая системную анафилаксию и расстройства гиперчувствительности, атопический дерматит, крапивницу, аллергии на лекарства, аллергии на укусы насекомых, пищевые аллергии (включая глютеновую болезнь и т.п.), анафилаксию, сывороточную болезнь, реакции на лекарства, аллергии на яды насекомых, гиперчувствительный пневмонит, ангионевротический отек, многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, атопический кератоконъюнктивит, венерический кератоконъюнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит и мастоцитоз;
воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, илеит, энтерит и некротический энтероколит;
васкулит и синдром Бехчета;
псориаз и воспалительные дерматозы, включая дерматит, экзему, аллергический контактный дерматит, вирусные кожные патологии, включая производные от вируса папилломы человека, ВИЧинфекцию или инфекцию резусного лимфокриптовируса (РТУ), бактериальные, грибковые и другие паразитарные кожные патологии и кожную красную волчанку;
астму и респираторные аллергические заболевания, включая аллергическую астму, бронхиальную астму физического напряжения, аллергический ринит, средний отит, заболевание гиперчувствительности легких, хроническое обструктивное заболевание легких и другие респираторные заболевания;
аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, включая, но не ограничиваясь этим, острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром (АФС), апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет (типа 1), синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (СГБ), синдром Рейнауда, болезнь Хашимото, красную волчанку, системную красную волчанку (СКВ), рассеянный склероз, миастению гравис, синдром опсоклонуса-миоклонуса (ОМС), неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пемфигус, полиартрит, первичный билиарный цирроз печени, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит, спондилит, реактивный артрит, хронический или острый гломерулонефрит, вол- 45 024842 чаночный нефрит, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит (также известный как гигантоклеточный артериит), теплую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, генерализованную алопецию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, гнойный гидраденит, интерстициальный цистит, нейромиотонию, саркоидоз, склеродермию, неспецифический язвенный колит, болезнь соединительной ткани, аутоиммунное воспаление легких, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунной воспалительное заболевание глаз, витилиго и вульводинию.
Другие заболевания включают резорбцию костной ткани и тромбоз;
расстройства отторжения пересаженной ткани или органа, включая, но не ограничиваясь этим, отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата и заболевание трансплантат против хозяина (ΟνΗΌ)), например, отторжение трансплантата кожи, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение трансплантата костного мозга;
лихорадку;
сердечно-сосудистые заболевания, включая острую сердечную недостаточность, гипотонию, гипертонию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, рестеноз и сосудистый стеноз;
цереброваскулярные расстройства, включая черепно-мозговую травму, инсульт, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризм;
рак молочной железы, кожи, простаты, шейки матки, матки, яичников, яичек, мочевого пузыря, легких, печени, гортани, ротовой полости, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), головного мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы;
фиброз, болезнь соединительной ткани и саркоидоз;
генитальные и репродуктивные состояния, включая эректильную дисфункцию; желудочно-кишечные расстройства, включая гастрит, язву, тошноту, панкреатит и рвоту; неврологические расстройства, включая болезнь Альцгеймера;
нарушения сна, включая бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ во сне и синдром Пиквика; боль, миалгию в результате инфекции; почечные расстройства;
глазные расстройства, включая глаукому; инфекционные заболевания, включая ВИЧ;
сепсис; септический шок; эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис; грамположительный сепсис; синдром токсического шока, вторичный от септицемии синдром множественного поражения органов, травму или кровоизлияние;
заболевания легких или респираторные состояния, включая, но не ограничиваясь этим, астму, хронический бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), хронические воспалительные заболевания легких (например, хроническую обструктивную болезнь легких), силикоз, легочной саркоидоз, плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, бронхоэктазию, наследственную эмфизему и легочную кислородную токсичность;
ишемическое реперфузионное повреждение, например, миокарда, головного мозга или конечностей;
фиброз, включая, но не ограничиваясь этим, муковисцидоз; келоидные образования или формирование рубцовой ткани;
воспалительные заболевания центральной или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, менингит (например, острый гнойный менингит), энцефалит и повреждение головного мозга или спинного мозга в результате незначительной травмы;
синдром Шегрена; заболевания, включающие диапедез лейкоцитов; алкогольный гепатит; бактериальную пневмонию; внебольничную пневмонию (ВП), пневмоцистную пневмонию (ПЦП); заболевания, опосредованные комплексом антиген-антитело; гиповолемический шок; гиперчувствительность острого и замедленного типа; болезненные состояния, связанные с лейкоцитарной дискразией и метастазами;
термическую травму; синдромы, связанные с трансфузией гранулоцитов; цитокин-индуцированную токсичность; инсульт; панкреатит; инфаркт миокарда; инфекцию респираторно-синцитиального вируса (Κ8ν) и травму спинного мозга. В некоторых вариантах воплощения рак или раковые заболевания, которые могут лечиться способами, представленными в настоящем документе, включают, но не ограничиваясь этим;
лейкозы, включая, но не ограничиваясь этим, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острые миелоцитарные лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритромиелозный лейкозы миелодиспластический синдром или их симптомы (такие как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, бицитопения или панцитопения), рефрактерную анемию (РА), РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС), РА с избытком бластов (РАИБ), РАИБ в трансформации (РАИБ-Т), прелейкемию и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ);
- 46 024842 хронические лейкозы, включая, но не ограничиваясь этим, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и лейкоз волосковых клеток;
истинную полицитемию;
лимфомы, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Ходжкина и неходжкинскую болезнь; множественные миеломы, включая, но не ограничиваясь этим, вялотекущую множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому, лейкоз плазматических клеток, одиночную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому;
макроглобулинемию Вальденстрёма; моноклональную гаммапатию неопределенного значения; доброкачественную моноклональную гаммапатию; заболевание тяжелых цепей;
саркомы костной и соединительной ткани, включая, но не ограничиваясь этим, саркому костей, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гигантоклеточную опухоль, фибросаркому костей, хордому, периостальную саркому, саркому мягких тканей, ангиосаркому (гемангиосаркому), фибросаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, метастатические типы рака, неврилеммому, рабдомиосаркому и синовиальную саркому;
опухоли головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, глиому, астроцитому, глиому ствола головного мозга, эпендимому, олигодендроглиому, неглиальную опухоль, акустическую невриному, краниофарингиому, медуллобластому, менингиому, пинеоцитому, пинеобластому и первичную лимфому головного мозга;
рак молочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, очаговую (мелкоклеточную) карциному, внутрипротоковую карциному, медуллярный рак молочной железы, слизеобразующий рак молочной железы, трубчатый рак молочной железы, папиллярный рак молочной железы, первичный рак, болезнь Педжета и воспалительный рак молочной железы;
рак надпочечников, включая, но не ограничиваясь этим, феохромоцитому и карциному коры надпочечников;
рак щитовидной железы, включая, но не ограничиваясь этим, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы;
рак поджелудочной железы, включая, но не ограничиваясь этим, инсулиному, гастриному, глюкагоному, випому, соматостатин-секретирующую опухоль, карциноид или опухоль островковых клеток;
рак гипофиза, включая, но ограничиваясь этим, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующую опухоль, акромегалию и несахарный диабет;
рак глаз, включая, но не ограничиваясь этим, глазную меланому, такую как меланома радужной оболочки, меланома хориоидеи и меланома мерцательного тела, и ретинобластому;
рак влагалища, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, аденокарциному и меланому;
рак вульвы, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, меланому, аденокарциному, базально-клеточную карциному, саркому и болезнь Педжета;
рак шейки матки, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак и аденокарциному;
рак матки, включая, но не ограничиваясь этим, рак эндометрия и саркому матки;
рак яичников, включая, но не ограничиваясь этим, эпителиальную карциному яичников, пограничную опухоль, опухоль половых клеток и стромальную опухоль;
рак пищевода, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, аденокарциному, аденокистозную карциному, мукоэпидермоидную карциному, аденосквамозную карциному, саркому, меланому, плазмоцитому, бородавчатую карциному и овсяно-клеточную (мелкоклеточную) карциному;
рак желудка, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, грибовидно разрастающиеся (полипоидные) язвы, поверхностно распространяющуюся, диффузно распространяющуюся, злокачественную лимфому, липосаркому, фибросаркому и карциносаркому;
рак толстой кишки; рак прямой кишки;
рак печени, включая, но не ограничиваясь этим, гепатоцеллюлярную карциному и гепатобластому; рак желчного пузыря, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному;
холангиокарциномы, включая, но не ограничиваясь этим, папиллярную, нодулярную и диффузную; рак легких, включая, но не ограничиваясь этим, немелкоклеточный рак легких, плоскоклеточную карциному (эпидермоидную карциному), аденокарциному, крупноклеточную карциному и мелкоклеточный рак легких;
рак яичек, включая, но не ограничиваясь этим, терминальную опухоль, семиному, анапластическую, классическую (обычную), сперматоцитарную, несеминому, эмбриональную карциному, тератокарциному и хориокарциному (опухоль желточного мешка);
рак простаты, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, лейомиосаркому и рабдомиосаркому;
рак почек;
- 47 024842 рак ротовой полости, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточную карциному; базальный рак;
рак слюнных желез, включая, но не ограничиваясь этим, аденокарциному, мукоэпидермоидную карциному и аденоидцистозную карциному;
рак глотки, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак и веррукоз;
рак кожи, включая, но не ограничиваясь этим, базально-клеточный рак, плоскоклеточную карциному и меланому, поверхностное распространение меланомы, узловую меланому, злокачественную меланому лентиго и акральную пятнистую меланому;
рак почек, включая, но не ограничиваясь этим, почечноклеточный рак, аденокарциному; гипернефрому, фибросаркому и рак переходных клеток (почечной лоханки и/или мочеточника); опухоль Вильмса;
рак мочевого пузыря, включая, но не ограничиваясь этим, переходно-клеточную карциному, плоскоклеточный рак, аденокарциному и карциносаркому; а также другие онкологические заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, миксосаркому, остеогенную саркому, эндотелиосаркому, лимфангио-эндотелиосаркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенную карциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному и папиллярные аденокарциномы.
См. публикации ПкЬтап е! а1., 1985, Мебкше, 2б Еб., ТВ. Ырртсой Со., РЫ1абе1рЫа и МигрЬу е! а1., 1997, [пГогтеб ОесЫопк: ТЬе Сотр1е!е Воок оГ Сапсег П1адпок1к, Тгеа1теп1, апб Кесоуегу, У1кшд Репдшп, Репдшп Воокк υ.8.Α., Шс., Соединенные Штаты Америки. Следует понимать, что способы лечения настоящего изобретения применимы в области медицины человека и ветеринарной медицины. Так, пациентом, подлежащим лечению, может быть млекопитающее, предпочтительно человек, или другие животные. Для ветеринарных целей, пациенты включают, но не ограничиваясь этим, сельскохозяйственных животных, включая коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических и/или животных зоопарка; лабораторных животных, включая мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; и домашних птиц, таких как куры, индюки, утки и гуси.
В некоторых вариантах воплощения способ лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний включает введение субъекту (например, млекопитающему) терапевтически эффективного количества одного или более соединений настоящего изобретения, которые селективно ингибируют РВК-δ и/или РВК-у по сравнению со всеми остальными РО киназами типа Ι. Такое селективное ингибирование РВКδ и/или РВК-у может быть преимущественным для лечения любых заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе. Например, селективное ингибирование РВК-δ может замедлять воспалительные реакции, связанные с воспалительными заболеваниями, аутоиммунным заболеванием или болезнями, связанными с нежелательной иммунной реакцией, включая, не ограничиваясь, астму, эмфизему, аллергию, дерматит, ревматоидный артрит, псориаз, красную волчанку или болезнь трансплантат против хозяина. Селективное ингибирование РОК-δ может дополнительно обеспечивать снижение воспаления или нежелательной иммунной реакции без сопутствующего снижения способности ослаблять бактериальную, вирусную и/или грибковую инфекцию. Селективное ингибирование обеих РВК-δ и РВК-у может быть преимущественным для ингибирования воспалительной реакции у субъекта в большей степени, чем обеспечивают ингибиторы, селективно ингибирующие РВК-δ или РВК-у по отдельности. В одном аспекте настоящего изобретения, один или более рассматриваемых способов являются эффективными для снижения антиген-специфичной выработки антител ш У1уо примерно в 2, 3, 4, 5, 7,5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 или около 1000 раз или более. В другом аспекте один или более рассматриваемых способов являются эффективными для снижения антиген-специфичной выработки !дО3 и/или ЦОМ ш У1уо примерно в 2, 3, 4, 5, 7,5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 или около 1000 раз или более.
В одном аспекте один или более рассматриваемых способов являются эффективными для улучшения симптомов, связанных с ревматоидным артритом, включая, но не ограничиваясь этим, снижение опухания суставов, снижение антиколлагенового уровня в сыворотке крови и/или уменьшение патологии суставов, такой как резорбция костей, повреждение хрящей, паннус и/или воспаление. В другом аспекте рассматриваемые способы являются эффективными для снижения воспаления лодыжки по меньшей мере примерно на 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60% или от около 75 до 90%. В другом аспекте рассматриваемые способы являются эффективными для снижения воспаления колена по меньшей мере примерно на 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60% или от около 75 до 90% или более. В другом аспекте рассматриваемые способы являются эффективными для снижения уровня коллагена антитипа ΙΙ в сыворотке крови по меньшей мере примерно на 10, 12, 15, 20, 24, 25, 30, 35, 50, 60, 75, 80, 86, 87% или около 90% или более. В другом аспекте рассматриваемые способы являются эффективными для снижения показателей гистопатологии лодыжки примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90% или более. В другом аспекте рассматриваемые способы являются эффективными для снижения показателей гистопатологии колена примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 90% или более.
В других вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы применения соединений или фармацевтических композиций для лечения респираторных заболеваний, включая, но не
- 48 024842 ограничиваясь этим, заболевания, поражающие доли легких, плевральную полость, бронхи, трахею, верхние дыхательные пути или дыхательные нервы и мышцы. Например, представлены способы для лечения обструктивного заболевания легких. Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является зонтичным термином для группы заболеваний дыхательных путей, характеризующихся обструкцией или ограничением потока воздуха. Состояния, включенные в этот зонтичный термин: хронический бронхит, эмфизема и бронхоэктазия.
В другом варианте воплощения соединения, описанные в настоящем документе, используют для лечения астмы. Также соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения эндотоксикоза и сепсиса. В одном варианте воплощения соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, используют для лечения ревматоидного артрита (РА). В другом варианте воплощения соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, используют для лечения контактного или атопического дерматита. Контактный дерматит включает ирритативный дерматит, фототоксических дерматит, аллергический дерматит, фотоаллергический дерматит, контактную крапивницу, системные дерматиты контактного типа и тому подобные. Ирритативный дерматит может возникать при нанесении на кожу слишком большого количества какого-либо вещества или если кожа является чувствительной к определенному веществу. Атопический дерматит, иногда называемый экземой, является видом дерматита, атопическим кожным заболеванием.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. В некоторых вариантах воплощения указанный способ относится к лечению рака, такого острый миелоидный лейкоз, рак вилочковой железы, головного мозга, легких, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаз, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак полости рта и ротоглотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почек, печени, яичников, предстательной железы, толстой и прямой кишки, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или вирусно-индуцированный рак. В некоторых вариантах воплощения указанный способ относится к лечению нераковых гиперпролиферативных расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ)).
Настоящее изобретение относится также к способу лечения заболеваний, связанных с образованием и развитием сосудов или ангиогенезом у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. В некоторых вариантах воплощения указанный способ предназначен лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, воспалительного заболевания кишечника, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и эпидермоидного рака.
Пациенты, которые могут проходить лечение соединениями настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами, пролекарствами, сольватами, гидратами или производными, в соответствии со способами настоящего изобретения, включают, например, пациентов с диагнозом псориаз; рестеноз; атеросклероз; ДГПЖ, рак молочной железы, такой как карцинома из эпителия протоков в железистой ткани молочной железы, медуллярные карциномы, коллоидные карциномы, трубчатые карциномы и воспалительный рак молочной железы; рак яичников, включая эпителиальную опухоль яичников, такую как аденокарцинома в яичнике, и аденокарциному, которая мигрировала из яичника в брюшную полость; рак матки; рак шейки матки, такой как аденокарцинома шейки матки в эпителии шейки матки, включая плоскоклеточную карциному и аденокарциному; рак простаты, такой как рак простаты, выбранный из следующих: аденокарцинома или аденокарцинома, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, такой как карцинома эпителия в ткани протока поджелудочной железы и аденокарцинома в протоке поджелудочной железы; рак мочевого пузыря, такой как переходноклеточная карцинома мочевого пузыря, уротелиальные карциномы (переходно-клеточные карциномы), опухоли в уротелиальных клетках, ограничивающих мочевой пузырь, плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и мелкоклеточные раковые заболевания; лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, лейкоз ворсистых клеток, миелодисплазия, миелопролиферативные расстройства, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (МДС); рак костей; рак легких, такой как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), который разделяется на плоско- 49 024842 клеточные карциномы, аденокарциномы и крупноклеточные недифференцированные карциномы, и мелкоклеточный рак легких; рак кожи, такой как базальноклеточная карцинома, меланома, плоскоклеточная карцинома и актинический кератоз, который является состоянием кожи, иногда перерастающим в плоскоклеточную карциному; ретинобластома глаз; кожная или внутриглазная (глазная) меланома; первичный рак печени (рак, который начинается в печени); рак почек; рак щитовидной железы, такой как папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; лимфома, связанная со СПИДом, такая как диффузная крупноклеточная лимфома В-клеток, иммунобластная лимфома В-клеток и мелкоклеточная лимфома клеток с нерасщепленным ядром; саркома Капоши, вирусно-индуцированные раковые заболевания, включая вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) и гепатоцеллюлярную карциному; лимфотропный вирус человека типа 1 (ЛТВЧ-1) и возрастной Т-клеточный лейкоз/лимфома; и вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки; раковые заболвения центральной нервной системы (ЦНС), такие как первичная опухоль головного мозга, которая включает в глиомы (астроцитому, анапластическую астроцитому или мультиформную глиобластому), олигодендроглиому, эпендимому, менингиому, лимфому, шванному и медуллобластому; раковые заболевания периферической нервной системы (ПНС), такие как акустические невриномы и злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (ЗООПН), включая нейрофибромы и шванномы, злокачественная фиброзная цитома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная менингиома, злокачественная мезотелиома и злокачественная смешанная опухоль Мюллера; рак полости рта и ротоглотки, такой как гипофарингеальный рак, рак гортани, рак носоглотки и рак ротоглотки; рак желудка, такой как лимфомы, стромальные опухоли желудка и карциноидные опухоли; рак яичек, такой как опухоли половых клеток (ОПК), которые включают семиномные и несеминомные, и половые стромальные опухоли, в том числе опухоль клеток Лейдига и опухоли клеток Сертоли; рак тимуса, такой как тимомы, карциномы вилочковой железы, болезнь Ходжкина, карциноиды неходжкинских лимфом или карциноидные опухоли; рак прямой кишки; и рак толстой кишки.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения диабета у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения угревой болезни.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения артериосклероза, включая атеросклероз. Артериосклероз является общим термином, описывающим любые затвердевания средних или крупных артерий. Атеросклероз является затвердеванием артерии исключительно из-за атеросклеротических бляшек.
Дополнительно соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения гломерулонефрита. Гломерулонефрит является первичным или вторичным аутоиммунным заболеванием почек, характеризующимся воспалением клубочков. Он может быть бессимптомным или сопровождаться истинной гематурией и/или протеинурией. Существует много известных типов, которые подразделяются на острый, подострый или хронический гломерулонефрит. Причинами являются инфекции (бактериальные, вирусные или паразитические патогены), аутоиммунные или паранеопластические причины.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения бурсита, волчанки, острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), болезни Аддисона, антифосфолипидного синдрома (АФС), апластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, болезни Крона, сахарного диабета (типа 1), синдрома Гудпасчера, болезни Грейвса, синдрома Гийена-Барре (СГБ), болезни Хашимото, воспалительного заболевания кишечника, системной красной волчанки, миастении гравис, синдрома миоклонуса-опсоклонуса (ОМС), неврита зрительного нерва, тиреоидита, остеоартрита, увеоретинита, пемфигуса, полиартрита, первичного билиарного цирроза печени, синдрома Рейтера, артериита Такаясу, временного артериита, теплой аутоиммунной гемолитической анемии, гранулематоза Вегенера, генерализованной алопеции, болезни Шагаса, синдрома хронической усталости, вегетативной дистонии, эндометриоза, гнойного гидраденита, интерстициального цистита, нейромиотонии, саркоидоза, склеродермии, неспецифического язвенного колита, витилиго, вульводинии, аппендицита, артериита, артрита, блефарита, бронхиолита, бронхита, цервицита, холангита, холецистита, хориоамнионита, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматомиозита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, гингивита, гепатита, гидраденита, илеита, ирита, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, омфалита, оофорита, орхита, остита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного. Примеры сердечно-сосудистых состояний
- 50 024842 включают, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, рестеноз, окклюзию сосудов и обструктивное заболевание сонной артерии.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы нарушения функции лейкоцитов или нарушения функции остеокластов. Этот способ включает взаимодействие лейкоцитов или остеокластов с таким количеством соединения настоящего изобретения, которое нарушает их функцию.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы лечения офтальмического заболевания путем введения одного или более рассматриваемых соединений или фармацевтических композиций в глаза субъекта.
В настоящем изобретении дополнительно представлены способы модулирования активности киназы путем взаимодействия киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для модулирования активности этой киназы. Модулированием может быть ингибирование или активация активности киназы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы путем взаимодействия киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в растворе путем взаимодействия указанного раствора с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном растворе. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в клетке путем взаимодействия указанной клетки с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанной клетке. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в ткани путем взаимодействия указанной ткани с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанной ткани. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме путем взаимодействия указанного организма с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме животного путем взаимодействия организма указанного животного с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в организме указанного животного. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме млекопитающего путем взаимодействия организма указанного млекопитающего с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в организме указанного млекопитающего. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности киназы в организме человека путем взаимодействия указанного организма человека с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой киназы в указанном организме человека. В некоторых вариантах воплощения % активности киназы после взаимодействия киназы с соединением настоящего изобретения составляет менее чем 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 или 99% активности киназы в отсутствие указанной стадии взаимодействия.
В некоторых вариантах воплощения киназой является липидкиназа или протеинкиназа. В некоторых вариантах воплощения киназа выбрана из группы, состоящей из ΡΙ3 киназ, включающей различные изоформы, такие как ΡΙ3 киназа α, ΡΙ3 киназа β, ΡΙ3 киназа γ, ΡΙ3 киназа δ; ДНК-РК; тТог; ЛЫ, νΕΟΡΚ рецептор эфрина В4 (ЕрЬВ4); рецепторная тирозинкиназа ТЕК (НЕ2); ΡΜδ-связанная тирозинкиназа 3 (ЕЬТ-3); рецептор фактора роста тромбоцитов (ГЭСЕК); КЕТ; ΑΤΜ; ΑΤΒ; Ь§т§-1; Нск; §гс; рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕК); КЛТ; инсулиновый рецептор (ЕК) и ЮЕК. В настоящем изобретении дополнительно представлены способы модулирования активности ΡΙ3 киназы путем взаимодействия ΡΙ3 киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для модулирования активности этой ΡΙ3 киназы. Модулированием может быть ингибирование или активация активности ΡΙ3 киназы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы путем взаимодействия ΡΙ3 киназы с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой ΡΙ3 киназы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы. Такое ингибирование может иметь место в растворе, в клетке, экспрессирующей одну или более ΡΙ3 киназ, в ткани, включающей клетки, которые экспрессируют одну или более ΡΙ3 киназ, или в организме, экспрессирующем одну или более ΡΙ3 киназ. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлены способы ингибирования активности ΡΙ3 киназы в организме животного (включая млекопитающее, такое как человек) путем взаимодействия указанного организма животного с таким количеством соединения настоящего изобретения, которого достаточно для ингибирования активности этой ΡΙ3 киназы в указанном организме животного.
Способность соединений настоящего изобретения лечить артрит может быть продемонстрирована на модели коллаген-индуцированного артрита на мышах |Как|то1о, е1 а1., Се11. Iттиηо1., 142:326-337
- 51 024842 (1992)], на модели коллаген-индуцированного артрита на крысах |Кпоег/ег. е! а1., Τοχκοΐ. Ра11ю1., 25:1319-(1997)], на модели адъювантного артрита на крысах [На^ип, е! а1., ΑγΙΗγιΙικ КПеит., 39:810-819 (1996)], на модели артрита, индуцированного оболочками стрептококковых клеток, на крысах [8сЫттег, е! а1., ί. Iттиηο1., 160:1466-1477 (1998)], или на модели ревматоидного артрита человека на §СГО-мышах [ОррепПешег-Магкв, е! а1., I. СПп. Iηνеβ!., 101: 1261-1272(1998)].
Способность соединений настоящего изобретения лечить артрит Лайма может быть продемонстрирована по способу, описанному в публикации Оговв, е! а1., 8с1епсе, 218:703-706, (1998).
Способность соединений настоящего изобретения лечить астму может быть продемонстрирована на модели аллергической астмы на мышах по способу, описанному в публикации ХУедпег, е! а1., 8с1епсе, 247:456-459 (1990), или на модели неаллергической астмы на мышах по способу, описанному в публикации ВШетеп, е! а1., Αт. I. Кеври. Сгй. Саге Мей., 153:521-529 (1996).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное поражение легких может быть продемонстрирована на модели кислород-индуцированного поражения легких на мышах по способу, описанному в публикации Уедпег, е! а1., Ьипд, 170:267-279 (1992), на модели поражения легких, индуцированного иммунным комплексом, на мышах, по способу, описанному в публикации МиШдап, е! а1., I. Iттиηο1., 154:1350-1363 (1995), или на модели поражения легких, индуцированного кислотой, на мышах, по способу, описанному в публикации Ыадаве, е! а1., Αт. ί. Кеври. СгП. Саге Мей., 154:504510(1996).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное заболевание кишечника может быть продемонстрирована на модели колита, индуцированного химическими веществами, на мышах, по способу, описанному в публикации Веппей, е! а1., I. Ρ1ι;·ιηη;κο1. Ехр. ТПеп, 280:988-1000 (1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить аутоиммунный диабет может быть продемонстрирована на модели на мышах ЫОО по способу, описанному в публикации Навада\уа, е! а1., Ш!. Iттиηο1., 6:831-838 (1994), или на модели стрептозотоцин-индуцированного диабета на мышах, по способу, описанному в публикации Негго1й, е! а1., Се11 Iттиηο1., 157:489-500 (1994).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное поражение печени может быть продемонстрирована на модели поражения печени на мышах, по способу, описанному в публикации Тапака, е! а1., I. Iттиηο1., 151:5088-5095 (1993).
Способность соединений настоящего изобретения лечить воспалительное гломерулярное поражение может быть продемонстрирована на модели нефротоксического сывороточного нефрита на крысах, по способу, описанному в публикации Ка\уавакк е! а1., I. Iттиηο1., 150: 1074-1083 (1993).
Способность соединений настоящего изобретения лечить энтерит, вызванный облучением, может быть продемонстрирована на модели абдоминальной иррадиации на крысах, по способу, описанному в публикации Рапев, е! а1., Οаβί^οеη!е^ο1οду, 108:1761-1769 (1995).
Способность селективных ингибиторов ΡΙ3Κ дельта лечить лучевой пневмонит может быть продемонстрирована на модели легочной иррадиации на мышах, по способу, описанному в публикации На11аПап, е! а1., Ргос. ЫаЙ. Αсай. δοΐ (США), 94:6432-6437 (1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить реперфузионное поражение может быть продемонстрирована на изолированном сердце, по способу, описанному в публикации Тат1уа, е! а1., ΙιηтиηοрЬа^тасο1οду, 29:53-63 (1995), или на анестезированных собаках, в соответствии с моделью, описанной в публикации Найтап, е! а1., С’агйюуавс. Кев., 30:47-54 (1995).
Способность соединений настоящего изобретения лечить легочное реперфузионное поражение может быть продемонстрирована на модели реперфузионного поражения легочного аллогенного трансплантата на крысах, по способу, описанному в публикации ОеМеев!ег, е! а1., Тгапвр1ап!а!юп, 62:1477-1485 (1996), или на модели отека легких на кроликах, по способу, описанному в публикации Ηοι^-ηι, е! а1., Лт. I. Рйувю1., 261:Н1578-Н1584 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить инсульт может быть продемонстрирована на модели приступа церебральной эмболии на кроликах, по способу, описанному в публикации Βο\\Ό8, е! а1., Ехр. №иго1., 119:215-219 (1993), на модели ишемической реперфузии средней мозговой артерии на крысах, по способу, описанному в публикации Оюрр, е! а1., Штоке, 25:869-875 (1994), или на модели обратимой спинномозговой ишемии на кроликах, по способу, описанному в публикации С1агк, е! а1., №итовигд., 75:623-627 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить спазм мозговых сосудов может быть продемонстрирована на модели экспериментального вазоспазма на крысах, по способу, описанному в публикации ОвЫго, е! а1., Штоке, 28:2031-2038 (1997).
Способность соединений настоящего изобретения лечить окклюзию периферийной артерии может быть продемонстрирована на модели ишемии/реперфузии скелетных мышц на крысах, по способу, описанному в публикации Ои!е, е! а1., Мο1. Се11 ВгосПет., 179:169-187 (1998).
Способность соединений настоящего изобретения лечить отторжение трансплантата может быть продемонстрирована на модели отторжения сердечного аллотрансплантата на мышах, по способу, описанному в публикации ^Ье, е! а1., 8с1епсе, 255:1125-1127 (1992), на модели почечной капсулы щитовидной железы на мышах, по способу, описанному в публикации Та1епГО, е! а1., Тгапвр1ап!а!юп, 55:418-422
- 52 024842 (1993), на модели ренального аллотрансплантата яванских макак, по способу, описанному в публикации Со81Ш1, βί а1., 1. Iттиηο1., 144:4604-4612 (1990), на модели аллотрансплантата нервов на крысах, по способу, описанному в публикации Ыакао, βί а1., Ми5с1е ΝβΓνβ, 18:93-102 (1995), на модели кожного аллотрансплантата на мышах, по способу, описанному в публикации Согс/угМо апй \Уо]сП<. 1. Iттиηо1., 152:2011-2019 (1994), на модели роговичного аллотрансплантата на мышах, по способу, описанному в публикации Не, еί а1., Орйа1то1. νίδ. δΰ., 35:3218-3225 (1994), или на модели ксеногенной трансплантации островковых клеток поджелудочной железы, по способу, описанному в публикации 2еп§, еί а1., Тгап8р1айайоп, 58:681-689 (1994).
Способность соединений настоящего изобретения лечить заболевание трансплантат против хозяина (ΟνΗΌ) может быть продемонстрирована на модели летального ΟνΗΌ на мышах, по способу, описанному в публикации Наштд, еί а1., Тгап5р1ап1а11оп, 52:842-845 (1991).
Способность соединений настоящего изобретения лечить раковые заболевания может быть продемонстрирована на модели метастаза лимфомы человека (на мышах), по способу, описанному в публикации Лоийрр еί а1., 1. Iттиηо1., 161:2333-2338 (1998).
Комбинированное лечение.
В настоящем изобретении представлены также способы комбинированного лечения, в которых используется известное средство модулирования других путей или другие компоненты тех же путей, или даже перекрывающиеся наборы целевых ферментов, в комбинации с соединением настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, пролекарством, сольватом, гидратом или его производным. В одном аспекте такая терапия включает, но не ограничиваясь этим, комбинацию рассматриваемого соединения с химиотерапевтическими средствами, терапевтическими антителами и лучевым лечением, для обеспечения синергического или аддитивного терапевтического эффекта. В одном аспекте соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут давать синергическую или аддитивную эффективность при введении в комбинации с агентами, которые ингибируют выработку или активность !дЕ. Такая комбинация может снижать нежелательный эффект высокого уровня ^Е, связанный с использованием одного или более ингибиторов РВК5, если возникает такой эффект. Это может быть особенно полезно при лечении аутоиммунных и воспалительных расстройств (ЛИО), таких как ревматоидный артрит. Кроме того, введение ингибиторов РВК5 или РВКБ/γ настоящего изобретения в комбинации с ингибиторами тТОК также может демонстрировать синергию за счет усиленного ингибирования пути РВК. В отдельном, но родственном аспекте настоящего изобретения представлено комбинированное лечение заболевания, связанного с РВК5, включающее введение ингибитора РВК5 и агента, который ингибирует выработку или активность !дЕ. Для такого комбинирования применимы другие типичные ингибиторы РВК5, и они описаны, например, в патенте США № 6800620. Такое комбинированное лечение особенно полезно для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (ЛИО), включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит.
Агенты, ингибирующие выработку I§Е, известны в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, один или более из ТЕЕ9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2-нафтилокси)фенилацетамид)бензойной кислоты, рапамицина, аналогов рапамицина (т.е. рапалогов), ингибиторов ТОКС1/тТОКС1, ингибиторов тТОКС2/ТОКС2, и любых других соединений, которые ингибируют ТОКС1/тТОКС1 и тТОКС2/ТОКС2. Агенты, которые ингибируют активность I§Е, включают, например, антиНдЕ антитела, такие как, например, омализумаб и ТNX-901.
Для лечения аутоиммунных заболеваний, рассматриваемые соединения или фармацевтические композиции могут быть использованы в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами, включая, но не ограничиваясь этим, Энбрел®, Ремикад®, Хумира®, Авонекс® и Ребиф®. Для лечения респираторных заболеваний, рассматриваемые соединения или фармацевтические композиции могут быть введены в комбинации с обычно прописываемыми лекарствами, включая, не ограничиваясь, Ксолар®, Адвар®, Сингуляр® и Спирива®.
Соединения настоящего изобретения могут входить в композиции или вводиться пациенту в сочетании с другими средставми, которые действуют для облегчения симптомов воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие заболевания, описанные в настоящем документе. Эти средства включают нестероидные противовоспалительные лекарства (ΝδΆΣΌ), например, ацетилсалициловую кислоту; ибупрофен; напроксен; индометацин; набуметон; толметин и т.д. Для снижения воспаления и подавления активности иммунной системы используют кортикостероиды. Наиболее часто прописываемым лекарством этого типа является преднизон. Хлорохин (арален) или гидроксихлорохин (плаквенил) могут быть очень полезными для некоторых пациентов с волчанкой. Их наиболее часто прописывают при кожных и суставных симптомах волчанки. Азатиоприн (имуран) и циклофосфамид (цитоксан) подавляют воспаление и склонны к подавлению иммунной системы. Другие агенты, например, метотрексат и циклоспорин, используют для регуляции симптомов волчанки. Антикоагулянты используют для предотвращения быстрого свертывания крови. Их ассортимент варьируется от аспирина в очень низких концентрациях, который предотвращает слипание тромбоцитов, до гепарина/кумадина.
В другом аспекте настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для ин- 53 024842 гибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая включает определенное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или его производного, в комбинации с определенным количеством противоракового средства (например, химиотерапевтического средства). В настоящее время в данной области известно много химиотерапевтических средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения.
В некоторых вариантах воплощения химиотерапевтические средства выбраны из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Не ограничивающими примерами являются химиотерапевтические средства, цитотоксичные агенты и непептидные низкомолекулярные вещества, такие как Гливек (иматиниба мезилат), Велкад (бортезомиб), Иресса (гефитиниб), Сприцел (дазатиниб) и Адриамицин, а также носители химиотерапевтических агентов. Не ограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, таких как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамин-оксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, Казодекс™, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицин, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные средства, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Р8К.К™; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ара-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (Таксол™, Вг181о1-Муег8 ЗсцнЬЬ Опсо1оду, Принстон, штат Нью-Джерси) и доцетаксел (Таксотер™, КЬопе-Рои1епс Когег, Антоний, Франция); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных. Также в качестве применимых химиотерапевтических средств улучшения клеток включены антигормональные средства, которые действуют для регуляции или ингибирования действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен (Нолвадекс™), ралоксифен, ароматаза-ингибирующие 4(5)имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид (Казодекс), лейпролид и гозерелин (Золадекс); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (УР-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; кампротецин-11 (ЦПТ-11); ингибитор топоизомеразы КР8 2000; дифторметилорнитин (ДФМО), 17а-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флюоксиместерон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метил-тестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, медроксипрогестеронацетат, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, ингибиторы ЕСРК, ингибиторы Рап Нег, ингибиторы УЕСТ, включая в качестве анти-УЕСР антител такие, как Авастин и низкомолекулярные соединения, такие как ΖΌ6474 и 8И6668, ваталаниб, ΒΑΥ-43-9006, 8Ш1248, СР-547632 и СЕР-7055. Также могут быть использованы анти-Нег2 антитела (такие как Герцептин производства СепейесЬ). Соответствующие ингибиторы ЕСРК включают гефитиниб, эрлотиниб и цетуксимаб. Ингибиторы Рап Нег включат канертиниб, ЕКВ-569 и С\У-572016. Дополнительные пригодные противораковые средства включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы 8гс, ингибиторы киназы МЕК-1, ингибиторы киназы МАРК, ингибиторы киназы Р13 и ингибиторы РИСР,
- 54 024842 такие как иматиниб. Также включены антиангиогенные и антиваскулярные средства, которые, нарушая приток крови к солидным опухолям, приводят раковые клетки в состояние покоя, лишая их питания. Может быть также использована кастрация, которая приводит андроген-зависимые карциномы в состояние отсутствия пролиферации. Также включены ингибиторы ΙΟΡ1Κ, ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ и ингибиторы интегринового сигналинга. Дополнительные противораковые средства включают средства, стабилизирующие микротрубочки, 7-О-метилтиометилпаклитаксел (описанный в патенте США № 5646176), 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-трет-бутил-3'А-третбутилоксикарбонил-4-дезацетил-3'-дефенил-3'А-дебензоил-4-О-метоксикарбонил-паклитаксел (описанный в публикации США серийного № 09/712352, зарегистрированной 14 ноября 2000 г.), С-4 метилкарбонат-паклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В, [18-[1К*,3К*(Е),7К*,108*,11К*,12К*,168*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (описанный в АО 99/02514), [18-[1К*,3К*(Е),7К*,108*,11К*,12К*,168*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (описанный в патенте США № 6262094) и их производные; а также агенты, разрушающие микротрубочки. Также применимы ингибиторы СОК, антипролиферативный ингибитор клеточного цикла, эпидофиллотоксин; антинеопластический фермент; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур и гематопоэтические факторы роста.
Дополнительные цитотоксические средства включают гексаметилмеламин, идатрексат, Ьаспарагиназу, камптотецин, топотекан, пиридобензоиндольные производные, интерфероны и интерлейкины. При необходимости, соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с обычно прописываемыми противораковыми лекарствами, такими как Герцептин®, Авастин®, Эрбитукс®, Ритуксан®, Таксол®, Аримидекс®, Таксотер® и Велкейд®.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения соединений или фармацевтической композиции в комбинации с лучевой терапией для замедления аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Методики применения лучевой терапии известны в данной области, и эти методики могут быть использованы в комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. Введение соединения настоящего изобретения в этой комбинированной терапии может быть определено так, как описано в настоящем документе.
Лучевая терапия может быть использована одним из нескольких способов, или комбинацией способов, включая, без ограничения, терапию внешними лучами, терапию внутреннего облучения, излучение имплантируемых источников, стереотактическую радиохирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и постоянную или временную интерстициальную брахитерапию. Термин брахитерапия, используемый в настоящем документе, относится к лучевой терапии, которая осуществляется при помощи пространственно ограниченного радиоактивного материала, внедренного в организм в месте опухоли или возле нее, или в другой участок пролиферативного заболевания ткани. Подразумевается, что этот термин включает, без ограничения, воздействие радиоактивных изотопов (например, А1-211, Ι-131, Ι-125, Υ-90, Ке-186, Ке-188, 8т-153, Βί-212, Р-32 и радиоактивных изотопов Ьи). Соответствующие источники радиации для использования в качестве средств, изменяющих клетку, в настоящем изобретении включают твердые вещества и жидкости. В качестве не ограничивающего примера, источником радиации может быть радионуклид, такой как Ι-125, Ι-131, Υό-169. Ιγ-192 в качестве твердого источника, Ι-125 в качестве жидкого источника, или другие радионуклиды, испускающие протоны, бета-частицы, гаммар-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивным материалом также может быть жидкость, полученная из любых 5 растворов радионуклидаов, например, раствора Ι-125 или Ι-131, или эта радиоактивная жидкость может быть получена с использованием суспензии соответствующей жидкости, содержащей небольшие частицы твердых радионуклидов, таких как Аи-198, Υ-90. Более того, радионуклид(ы) может быть внедрен в гель или радиоактивные микросферы. Не ограничиваясь какой-либо теорией, соединения настоящего изобретения могут воздействовать на аномальные клетки, более чувствительные к лечению радиацией, в целях уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации аномальных клеток в организме млекопитающего к лечению радиацией, который включает введение этому млекопитающему такого количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного, которое является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток к лечению радиацией. Количество соединения, соли или сольвата в этом способе может быть определено в соответствии со средствами определения эффективных количеств таких соединений, описанными в настоящем документе.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с определенным количеством одного или более веществ, выбранных из агентов антиангиогенеза, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
Агенты антиангиогенеза, такие как ингибиторы ММР-2 (матрикс-металлопротиеназы 2), ингибиторы ММР-9 (матрикс-металлопротиеназы 9) и ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназы 11) могут быть использованы в сочетании с соединением настоящего изобретения и фармацевтическими композициями,
- 55 024842 описанными в настоящем документе. Примеры пригодных ингибиторов СОХ-11 включают Целебрекс™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в публикациях \УО 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), \УО 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на Европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на Европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), \УО 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), \УО 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), \УО 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), \УО 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), \УО 98/33768 (опубликованной 6 августа
1998 г.), \УО 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), \УО 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), \УО 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), \УО 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), \УО 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), заявке на Международный патент ΡСΤ № ΡСΤ/IВ98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (поданной 12 августа
1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации Европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), которые включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме. Предпочтительными ингибиторами ММΡ-2 и ММΡ-9 являются ингибиторы, которые слабо ингибируют или не ингибируют ММΡ-1. Более предпочтительными являются те, которые селективно ингибируют ММГ-2 и/или АМР-9 по сравнению с другими матрикс-металлопротеиназами (т.е. МАР-1, ММΡ-3, ММΡ-4, ММΡ-5, ММΡ-6, ММΡ-7, ММΡ-8, ММΡ-10, ММΡ-11, ММΡ-12 и ММΡ-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММΡ, применимых в настоящем изобретении, являются АС-3340, КО 32-3555 и Κδ 13-0830.
Настоящее изобретение относится также к способу и к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, который включает определенное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного, или его производного, меченного изотопом, и определенное количество одного или более терапевтических агентов, используемых для лечения сердечнососудистых заболеваний.
Примерами для применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний являются антитробмозные агенты, например, простациклин и салицилаты, тромболитические агенты, например, стрептокиназа, урокиназа, активатор плазминогена ткани (ТРА) и анизоилированный активатор комплекса плазминогена и стрептокиназы (ΆΡδАС), антитробмоцитные агенты, например, ацетилсалициловая кислота (АδА) и клопидрогель, сосудорасширяющие средства, например, нитраты, леарства, блокирующие кальциевый канал, антипролиферативные агенты, например, колхицин и алкилирующие агенты, интеркалирующие агенты, факторы модуляции роста, такие как интерлейкины, трансформационный бета-фактор роста и родственные тромбоцитные производные факторы роста, моноклональные антитела, направленные против факторов роста, противовоспалительные средства, как стероидные, так и нестероидные, и другие средства, которые могут модулировать тонус сосудов, функцию, артериосклероз и реакцию заживления на повреждение сосуда или органа после вмешательства. Также в комбинации могут быть включены антибиотики или покрытия, включенные в настоящее изобретения. Кроме того, покрытия могут быть использованы для фокусной терапевтической доставки на стенку сосуда. При внедрении активного агента в набухающий полимер, активный агент высвобождается при набухании этого полимера.
Другие типичные терапевтические средства, пригодные для комбинированной терапии, включают, но не ограничиваясь этим, агенты, описанные выше, лучевую терапию, гормональные антагонисты, гормоны и их рилизинг-факторы, тиреоидные и антитиреоидные лекарства, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропные гормоны; адренокортикоидные стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия адренокортикоидных гормонов, инсулин, пероральные гипогликемические агенты, и фармакологию эндокринной поджелудочной железы, агенты, действующие на кальцификацию и ремоделирование кости: кальций, фосфат, паратиреоидный гормон, витамин Ό, кальцитонин, витамины, такие как водорастворимые витамины, комплекс витаминов В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины А, Κ и Ε, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты мускариновых рецепторов; агенты антихолинэстеразы; агенты, действующие на нервно-мышечные соединения и/или вегетативные ганглии; катехоламины, симпатомиметические лекарства и агонисты или антагонисты адренерических рецепторов; и агонисты и антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (5НТ, серотонин).
Терапевтические агенты также включают средства против боли и воспаления, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, полученные при биотрансформации продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тробоксаны, лейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, обезболивающие-жаропонижающие средства, агенты, ингибирующие синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы-2, физиологически активные вещества, гормоны пара- 56 024842 крина, соматостатин, гастрин, цитокины, опосредующие взаимодействия, входящие в гуморальные и клеточные иммунные реакции, липид-производные физиологически активные вещества, эйкозаноиды, βадренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокираторы натриевого канала, агонисты опиоидного рецептора, блокаторы кальциевого канала, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриена.
Дополнительные терапевтические средства, рассмотренные в настоящем документе, включают диуретики, вазопрессин, агенты, действующие на удержание воды в почках, реннин, ангиотензин, агенты, пригодные для лечения ишемии миокарда, антигипертонические средства, ингибиторы ферментов, преобразующих ангиотензин, антагонисты β-адренергического рецептора, средства для лечения гиперхолестеринемии и средства для лечения дислипидемии.
Другие рассмотренные терапевтические средства включают лекарства, используемые для регуляции желудочной кислотности, агенты для лечения пептической язвы, агенты для лечения желудочнопищеводного рефлюкса, прокинетические агенты, противорвотные средства, агенты, используемые при синдроме раздраженной толстой кишки, средства, используемые при диарее, средства, используемые при запоре, средства, используемые при воспалительной болезни кишечника, средства, используемые при желчной болезни, средства, используемые при панкреатическом заболевании. Терапевтические средства, используемые для лечения протозойных инфекций, препараты для лечения малярии, амебиаза, лямблиоза, трихомониаза, трипаносомоза, и/или лейшманиоза, и/или препараты, используемые в химиотерапии гельминтозов. Другие терапевтические агенты включают противомикробные средства, сульфонамиды, триметоприм-сульфаметоксазол-хинолоны и агенты против инфекций мочевыводящих путей, пенициллины, цефалоспорины и другие, β-лактамные антибиотики, агенты, содержащие аминогликозиды, ингибиторы синтеза белка, лекарства, используемые в химиотерапии туберкулеза, комплексного заболевания МусоЪас!егшт аущт и проказы, противогрибковые средства, противовирусные средства, включая неретровирусные средства и антиретровирусные агенты.
Примеры терапевтических антител, которые могут комбинироваться с соединениями настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, антирецепторные антитела тирозин-киназы (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), анти-СЭ20 антитела (ритуксимаб, тозитумомаб) и другие антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб и гемтузумаб.
Более того, в представленных в настоящем документе способах подразумеваются терапевтические агенты, используемые для иммуномодулирования, такие как иммуномодуляторы, иммуноподавляющие агенты, толерогены и иммуностимулирующие средства. Кроме того, терапевтические агенты, действующие на кровь и кроветворные органы, гематопоэтические средства, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянты, тромболитические и антитромбоцитарные лекарства. Дополнительные терапевтические средства, которые могут комбинироваться с рассматриваемым соединением, можно найти в публикации Ооойтап и СПтап Тйе Рйагтасо1одюа1 Вак1к оГ ТйегареиБск, десятое издание, под редакцией Нагйтап, ЫтЪий и СПтап, или в публикации Рйуыаап'к Эекк КеГегепсе, которые включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в комбинации с агентами, описанными в настоящем документе, или с другими пригодными агентами, в зависимости от состояния, подлежащего лечению. Поэтому в некоторых вариантах воплощения, соединения настоящего изобретения вводят совместно с другими агентами, описанными выше. При использовании в комбинированной терапии, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены со вторым агентом совместно или по отдельности. Комбинированное введение может включать одновременное введение двух агентов в одной лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах и раздельное введение. То есть соединение, описанное в настоящем документе, и любой из агентов, описанных выше, могут быть смешаны в одной лекарственной форме и вводиться одновременно. Альтернативно, соединение настоящего изобретения и любой из агентов, описанных выше, могут вводиться одновременно, при этом оба агента присутствуют в виде отдельных композиций. В другой альтернативе, соединение настоящего изобретения может быть введено непосредственно перед введением любого из агентов, описанных выше, или наоборот. В протоколе раздельного введения соединение настоящего изобретения и любой из агентов, описанных выше, могут быть введены с интервалом в несколько минут, или в несколько часов, или в несколько дней.
Способы настоящего изобретения могут включать введение селективного ингибитора РК-киназы δ вместе с одним или более другими агентами, которые усиливают активность этого ингибитора или дополняют его активность или применение при лечении. Такие дополнительные факторы и/или агенты могут давать усиленный или даже синергетический эффект при введении с селективным ингибитором РШкиназы δ, или минимизировать побочные эффекты.
В одном варианте воплощения способы настоящего изобретения могут включать введение композиций, включающих селективный ингибитор РС-киназы δ настоящего изобретения, с определенным цитокином, лимфокином, другим гематопоэтическим фактором, тромболитическим или антитромботическим фактором, или противовоспалительным средством до, во время или после введения селективного
- 57 024842 ингибитора Р13-киназы δ. Специалист в данной области может легко определить, будет ли определенный цитокин, лимфокин, гематопоэтический фактор, тромболитический или антитромботический фактр, и/или противовоспалительный агент усиливать или дополнять действие или применение селективного ингибитора Р13-киназы δ при лечении. Более конкретно, и без ограничений, способы настоящего изобретения могут включать введение селективного ингибитора Р13-киназы δ с одним или более из ΤΝΡ, 1Ь-1, Ш-2, Ш-3, 1Ь4, 1Ь-5, Ш-6, Ш-7, Ш-8, Ш-9, Ш-10, Ш-11, Ш-12, Ш-13, Ш-14, Ш-15, Ш-16, Ш-17, Ш-18, ΙΡΝ, С-С8Р, Мед-С8Р, СМ-С8Р, тромбопоэтина, фактора стволовых клеток и эритропоэтина. Композиции по настоящему изобретению могут также включать другие известные ангиопоэтины, такие как Апд-2, Апд4 и Апд-Υ, факторы роста, такие как костный морфогенный белок-1, костный морфогенный белок-2, костный морфогенный белок-3, костный морфогенный белок-4, костный морфогенный белок-5, костный морфогенный белок-6, костный морфогенный белок-7, костный морфогенный белок-8, костный морфогенный белок-9, костный морфогенный белок-10, костный морфогенный белок-11, костный морфогенный белок-12, костный морфогенный белок-13, костный морфогенный белок-14, костный морфогенный белок-15, рецептор костного морфогенного белка ΙΑ, рецептор костного морфогенного белка ΙΒ, мозговой нейротрофический фактор, мерцательный нейтрофильный фактор, рецептор мерцательного нейтрофильного фактора а, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 1, цитокининдуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 2 альфа, цитокин-индуцированный нейтрофильный хемотактический фактор 2 бета, бета эндотелиальный фактор клеточного роста, эндотелии 1, эпидермальный фактор роста, эпителиальный нейтрофильный аттрактант, фибробластный фактор роста 4, фибробластный фактор роста 5, фибробластный фактор роста 6, фибробластный фактор роста 7, фибробластный фактор роста 8, фибробластный фактор роста 8Ь, фибробластный фактор роста 8с, фибробластный фактор роста 9, фибробластный фактор роста 10, кислотный фибробластный фактор роста, основной фибробластный фактор роста, рецептор а1 нейтрофильного фактора, полученный из глиальной клеточной линии, рецептор а2 нейтрофильного фактора, полученный из глиальной клеточной линии, белок, связанный с ростом, белок а, связанный сростом, белок бета, связанный с ростом, белок.гамма., связанный с ростом, гепарин-связанный эпидермальный фактор роста, гепатоцитарный фактор роста, рецептор гепатоцитарного фактора роста, инсулин-подобный фактор роста Ι, рецептор инсулинподобного фактора роста, инсулин-подобный фактор роста ΙΙ, связывающий белок инсулин-подобного фактора роста, фактор роста кератиноцитов, ингибирующий фактор лейкемии, альфа-рецептор ингибирующего фактора лейкемии, фактор роста нервов, рецептор фактора роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, фактор роста плаценты, фактор роста плаценты 2, фактор роста эндотелиальных клеток из тромбоцитов, фактор роста из тромбоцитов, цепь фактора роста А из тромбоцитов, фактор роста АА из тромбоцитов, фактор роста АВ из тромбоцитов, цепь фактора роста Β из тромбоцитов, фактор роста ΒΒ из тромбоцитов, рецептор фактора роста а из тробоцитов, рецептор фактора роста бета из тромбоцитов, стимулирующий фактор роста преШ-клеток, фактор стволовых клеток, рецептор фактора стволовых клеток, трансформирующий фактор роста альфа, трансформирующий фактор роста бета, трансформирующий фактор роста бета 1, трансформирующий фактор роста бета 1.2, трансформирующий фактор роста бета 2, трансформирующий фактор роста бета 3, трансформирующий фактор роста бета 5, латентный трансформирующий фактор роста бета 1, связывающий белок трансформирующего фактора роста бета Ι, связывающий белок трансформирующего фактора роста бета ΙΙ, связывающий белок трансформирующего фактора роста бета ΙΙΙ, рецептор фактора некроза опухоли типа Ι, рецептор фактора некроза опухоли типа ΙΙ, активирующий плазминогенный рецептор урокиназного типа и химерные белки, а также их биологически и иммунологически активные фрагменты.
В следующей общей методологии, описанной в настоящем документе, представлен способ и методика получения и использования соединения настоящего изобретения, которые являются скорее иллюстративными, чем ограничивающими. Также могут быть разработаны дополнительные модификации представленной методологии и дополнительные новые способы для достижения и осуществления целей настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что могут быть и другие варианты воплощения, которые входят в общую идею и рамки настоящего изобретения, как определено в представленном здесь описании.
Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные выше в табл. 1, а также их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует толковать, как ограничивающееся ими.
Общий способ получения соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены по следующим способам. Если не указано иное, то все переменные (например, Р, Р1, Р2, Ы, Су1 и Су2), при использовании в представленных ниже формулах, следует понимать как представляющие те группы, которые описаны выше в отношении формулы (Ι). Эти способы могут быть точно также использованы для других соединений формулы, представленной выше в настоящем докменте, с модификациями или без них.
Схема 1. На этой схеме представлен синтетический путь для получения соединения формулы (10), в котором все переменные являются такими, как описано выше в настоящем документе. Соединение фор- 58 024842 мулы (10) затем может быть преобразовано в заданные соединения настоящего изобретения, как представлено ниже на схемах 2 и 3. Соединение формулы (1), в котором ΡС является защитной группой, такой как алкиловая группа, может взаимодействовать с соединением формулы (А), в котором К3 и К4 могут быть алкиловыми или алкоксигруппами, в присутствии соответствующего основания, такого как нбутиллитий или диизопропиламид лития, с образованием соединения формулы (2). Соединение формулы (2) может взаимодействовать с метиловым реактивом Гриньяра, таким как метилмагния йодид, с образованием соединения формулы (3), которое может быть окислено при помощи окислителя, такого как дихромат пиридиния, с образованием соединения формулы (4).
Соединение формулы (1) также может взаимодействовать с соединением формулы (В), в котором К3 и К4 могут быть алкиловыми или алкоксигруппами, в присутствии соответствующего основания, такого как н-бутиллитий или диизопропиламид лития, с образованием соединения формулы (4). С соединения формулы (4) может быть снята защита с образованием соединения формулы (5) с использованием соответствующего реагента, такого как трибромид бора или хлорид алюминия. Соединение формулы (5) может быть ацилировано соединением формулы (С) в присутствии соответствующего основания, такого как пиридин, с образованием соединения формулы (6). Соединение формулы (6) может быть подвержено перегруппировке Бейкера-Венкатарамана при обработке соответствующим основанием, таким как триалкиламин, диалкиламид лития или дисилиламид лития, например, гексаметилдисилазидом лития, с образованием соединения формулы (7). Соединение формулы (7) может взаимодействовать с кислотой, такой как хлороводородная кислота, с образованием соединения формулы (8). Соединение формулы (8) может быть галогенировано с образованием соединения формулы (9), в котором X является галогеном, путем взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как бром или Ν-бромсукцинимид. Соединение формулы (9) может быть преобразовано с образованием соединения формулы (10) путем взаимодействия с бороновой кислотой формулы Су1-В(ОН)2, где Су1 является арилом или гетероарилом, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как карбонат натрия.
Схема 1А. На этой схеме представлен синтетический путь для получения соединения формулы (10), (12), (14) и (15), где все переменные являются такими, как описано выше в настоящем документе, соединение формулы (10), (12), (14) и (15) затем может быть преобразовано в заданные соединения настоящего изобретения, как представлено ниже на схемах 2, 3 или 4.
На этой схеме представлен синтетический путь для получения соединения формулы (I), в котором все переменные являются такими, как описано выше в настоящем документе.
- 59 024842
Соединение формулы (1а), в котором РО является защитной группой, такой как алкиловая группа, может взаимодействовать с гидрохлоридом гидроксиламина с образованием соединения формулы (2а). Соединение формулы (2а) может взаимодействовать с И,И'-карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы (3 а). Соединение формулы (3 а) может взаимодействовать с соединением формулы (4а) с образованием соединения формулы (5а). С соединения формулы (5а) может быть снята защита до соединения формулы (6а) с использованием соответствующего реагента, такого как трибромид бора или хлорид алюминия. Соединение формулы (6а) может быть циклизовано бензилмолочной кислотой до соединения формулы (12а). С соединения формулы (12а) может быть снята защита до соединения формулы (12) с использованием соответствующего реагента, такого как трибромид бора или хлорид алюминия. Соединение формулы (12) может взаимодействовать с галогенидами фосфора с образованием соединения формулы (10). Соединение формулы (10) может взаимодействовать с азидом натрия с образованием соединения формулы (14). Соединение формулы (14) может быть преобразовано с образованием соединения формулы (15) реакцией с трифенилфосфином.
Иллюстрация схемы 1А.
Схема 2. На этой схеме представлен синтетический путь для получения соединения формулы (ΣΆ-ΣΣ) из соединения формулы (10), в котором все переменные являются такими, как описано выше в настоящем документе.
- 60 024842
Соединение формулы (10) может взаимодействовать с соединением формулы (11) в присутствии основания, такого как карбонат металла, например, карбоната калия, с образованием соединения формулы (ΙΑ-Ι). Альтернативно соединение формулы (10) может быть преобразовано в соединение формулы (12) реакцией с соответствующим реагентом, таким как диметилсульфоксид. Соединение формулы (12) может подвергаться реакции Митсунобу с соединением формулы (11) в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, с образованием соединения формулы (ΙΑ-Ι).
Схема 3. На этой схеме представлен синтетический путь для получения соединения формулы (ΙΑ-ΙΙ) из соединения формулы (10), в котором все переменные являются такими, как описано выше в настоящем документе.
Соединение формулы (10) может взаимодействовать с соединением формулы (11а) в присутствии основания, такого как карбонат металла, например, карбоната калия, с образованием соединения формулы (ΙΑ-ΙΙ). Альтернативно соединение формулы (10) может быть преобразовано в соединение формулы (12) реакцией с соответствующим реагентом, таким как диметилсульфоксид. Соединение формулы (12) может подвергаться реакции Митсунобу с соединением формулы (11а) в присутствии диалкилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, с образованием соединения формулы (ΙΑ-ΙΙ).
Схема 4. На этой схеме представлен синтетический путь для получения соединения формулы (ΙΑΙν) из соединения формулы (10), в котором все переменные являются такими, как описано выше в настоящем документе.
- 61 024842
Соединение формулы (10) может взаимодействовать с азидом металла, таким как азид натрия, с образованием соединения формулы (14), которое может быть восстановлено до соединения формулы (15) с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Соединение формулы (15) может взаимодействовать с соединением формулы (11Ь) или (11с) в присутствии соответствующего основания, такого как Ν-этилдиизопропиламин, с образованием, соответственно, соединения формул (ΣΑIV) и (ΣΑ-Ш).
Такие же методики с определенными модификациями, известными специалистам в данной области, могут быть использованы для синтеза соединения формулы (I) и ^Α), где все переменные следует понимать как представляющие те группы, которые описаны выше в отношении формулы (I) и ^Α), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Экспериментальная часть.
Примеры и препараты, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примером соединений настоящего изобретения и способов получения таких соединений. Следует понимать, что рамки настоящего изобретения никоим образом не ограничиваются рамками следующих примеров и препаратов. В следующих примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не указано иное, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области.
- 62 024842
Список промежуточных соединений
ά“° Промежуточное соединение 1 Г ОМе О |<|1 όΧ Промежуточное соединение 10 όδ% Промежуточное соединение 19 Промежуточное соединение 26 Промежуточное соединение 35
Р он όό хс άχ άχ Н. и я? Н/1 Γγϊ0
Промежуточное Промежуточное Промежуточное мн2
соединение 2 соединение 11 соединение 20 Промежуточное Промежуточное
соединение 27 соединение 36
Р О όό ''^ΌΜθ ώΧ Вт Вг
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 3 соединение 12 соединение 21 соединение 28 соединение 37
Я ν < \=( V- όά? х-ихх-вг я ,7
Промежуточное Промежуточное Вг V
соединение 4 соединение 13 Промежуточное У Р
соединение 22 Промежуточное соединение 29 Промежуточ ное соединение 38
Р О 07 όά Р 1 м УХ НЛ
Ао Промежуточное он X
Промежуточ ное соединение 5 соединение 14 Промежуточное соединение 23 Промежуточное соединение 30 Промежуточное
соединение 39
ОН О «I όά I- Вг ,7 О X
Промежуточ ное Промежуточное он Промежуточ ное Промежуточное 0 Промежуточное
соединение 6 соединение 15 соединение 23а соединение 31
соединение 40
- 63 024842
ОМе О Промежуточное соединение 7 Р Промежуточное соединение 16 р он Промежуточное соединение 23Ь Промежуточное соединение 32 Ή· % о 0 Промежуточное соединение 41
ОМе О Р Р ОН
X* хХ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 8 соединение 17 соединение 24 соединение 33 соединение 42
Р ОМе О г^ц Р о (X р хх 0
О-0К ф он №
Промежуточное Промежуточное Промежуточ ное НгН Промежуточное Промежуточное соединение 43
соединение 9 соединение 18 соединение 25 соединение 34
|МНд ςχ. ΗΝ,^ N0 Е( N0 0— Ф “ О X. ко \г*М X Промежуточное
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 44 соединение 54 соединение 64 соединение 74 соединение 84
.А Вс? Промежуточное Вт ¢-. ΗΝ^χ- н .ν^νη2 Н / 0Ν О см Промежуточное V ф г
Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 45 соединение 55 соединение 65 соединение 75 соединение 85
А в~ ίί н М ν^-ν А \ мнг /О* X
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 46 соединение 56 соединение 66 соединение 76 соединение 86
N02 6. ,Η Ν Х-Г МС Р о X
Ф лч ЫС Ν-, О А
Промежуточное Промежуточ ное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 47 соединение 57 соединение 67 соединение 77 соединение 87
- 64 024842
5 4* δ λ» Промежуточное соединение 48 N4, ^Ν. Промежуточное соединение 58 ы3 N0 М—\ О Промежуточное соединение 68 С X ν νη2 Промежуточное соединение 78 Р о όΧ. Промежуточное соединение 88
δ ВГ ф. .дк А'”' 0 θ’ нл А ΐ н <Хи
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 49 соединение 59 соединение 69 соединение 79 соединение 89
ннг X X X н Ν'ΝΥΛ VНгН '4 л Ръ-’-р,, όό5
Промежуточ ное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 50 соединение 60 соединение 80 соединение 90
соединение 70
Вг ф. N0 ^3 XX
нгт %н 0 )=( ΝΟ Ν— / Вг
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 51 соединение 61 соединение 71 соединение 81 соединение 91
ςχ. X ф 0 1 X си Л, ν^νη2 От о ф έδΦ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 52 соединение 62 соединение 72 соединение 82 соединение 92
14¾ ф. % 0 н N.. .. -и'У'Ч ' Н2М V δ νη2
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 53 соединение 63 соединение 73 соединение 83 соединение 93
- 65 024842
вг ΗΝ^Ο г-н 0 О νη2 к 0 0 ί'
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 94 соединение 103 соединение 112 соединение 121 соединение 130
г о ААг11 Вг к и Ν-ν* >-Г ') /К ΧΝ у) нд 0 α Промежуточное
К X _/ 0Ν КГ) и°? ψάι ύ
Промежуточное соединение 95 Промежуточное соединение 104 Промежуточное соединение 113 Промежуточное
соединение 122 соединение 131
Вг о, ΗΝ^Ο Промежуточное 0 Промежуточное 0 0 0 Промежуточное Г 0 А^-нн АгМе Промежуточное
соединение 96 Промежуточное соединение 114 соединение 123 соединение 132
соединение 105
0 л άά? Вг А
т> ΗΝ^Ο он Υ 000
А Промежуточное
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное соединение 133
соединение 97 соединение 106 соединение 115 соединение 124
н ν'\ν М 7 Е к άάΥ в 00 О.-Ф1
А Р он °-г Вг
Промежуточное Промежуточ ное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 98 соединение 107 соединение 116 соединение 125 соединение 134
0, __/ \=Ν Р~О έά? н Ν'Νν-Ν К 7 ζ=\ ν*Ν О В,Х0
Л’ № О р Промежуточное он
Промежуточное О—/ соединение 126 Промежуточное
соединение 99 Промежуточное Промежуточное соединение 135
соединение 108 соединение 117
- 66 024842
н Ν'Ν^Ν М ? г ΗΝ \ Промежуточ ное соединение 100 он Промежуточное соединение 109 н ы т О -ΝΗ О р Промежуточное соединение 118 Промежуточное соединение 127 Р Промежуточное соединение 136
№ ΗΝχ Промежуточное он Промежуточное соединение 110 Р НЧх О Л Промежуточное о оЛЪ Промежуточное соединение 128 Р Вг Промежуточное
соединение 101 соединение 119 соединение 137
г-Ν О О ΝΟ; 0 О νη2 ρ'^Ν^'Ν ρι,Α-ΡΛ Ρ|1 ΡΙΊ
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 102 соединение 111 соединение 120 соединение 129 соединение 138
Вос-.^,Воо Р Р άτ
а1% Р О ρ о
А~рь [ι ΐ и Ч ^Х X
РЬ Р(1 νη2 Промежуточное Промежуточное
Промежуточное соединение 139 ΟΜδ Промежуточное соединение 141 Промежуточ ное соединение 143 соединение 145 соединение 147
ΗΝ'Β“ Р ы'0Н
Л’> иЛФЬ (У ι АаЗ ''^''ОМа ОВп
рр РК Промежуточное Промежуточное Промежуточное
Промежуточное Промежуточное соединение 146 соединение 148
соединение 140 соединение 144
соединение 142
1 0 Р о Р О I ? АО р ? АО
ίΓ^Ί^ΐΓ^^
όόζΐ- он
он О °
Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное
соединение 149 соединение 150 соединение 151 соединение 152 соединение 153
Промежуточное соединение 1: 2-фтор-6-метоксибензальдегид.
η-ВиЫ (1,6 М в гексане, 74,3 мл, 0,118 моль) по каплям добавили к раствору диизопропиламина (13,23 г, 0,130 моль) в ТГФ (50 мл) при 0°С, поддерживали температуру в течение 15 мин и охладили до 78°С. Добавили 3-фторанизол (15 г, 0,118 моль) в ТГФ (5 мл), перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавили Ν,Ν-диметилформамид (6,75 мл), перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь погасили 2н. раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде воскообразного красного твердого вещества (17,45 г, 95%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 2: 1-(2-фтор-6-метоксифенил)этанол.
К ледяному раствору метилмагния йодида, приготовленному из магния (8,8 г, 0,366 моль) и метилйодида (52,06 г, 0,366 моль) в диэтиловом эфире (150 мл), добавили промежуточное соединение 1 (18,85 г, 0,122 моль) в диэтиловом эфире (50 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной водной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде красного жидкого вещества (18,9 г, 99%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 3: 1-(2-фтор-6-метоксифенил)этанон.
Дихромат пиридиния (44 г, 0,116 моль) добавили к раствору промежуточного соединения 2 (13,1 г, 0,077 моль) в ДМФ (130 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавили воду (300 мл), разбавили этилацетатом и отфильтровали через целит. Органический слой
- 67 024842 промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия, концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде жидкости коричневого цвета (9,2 г, 70%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 7,73 (йй, 1=15,1, 8,4 Гц, 1Н), 6,73 (т, 2Н), 3,85 (к, 3Н), 2,53 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 4: 1-(2-фтор-6-гидроксифенил)этанон.
К ледяному раствору промежуточного соединения 3 (9,0 г, 53,5 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавили хлорид алюминия (14,3 г, 0,107 моль) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь погасили 2н. водной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (5,48 г, 66%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 12,72 (к, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 6,78 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,62 (йй, 1=11,3, 8,3 Гц, 1Н), 2,69 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5: 2-ацетил-3-фторфенилацетат.
Пиридин (7,8 мл) и ацетилхлорид (3,60 г, 45,93 ммоль) добавили к ледяному раствору промежуточного соединения 4 (5,9 г, 38,27 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и нагрели до 45°С. Через 3 ч к смеси добавили воду и экстрагировали в этилацетат. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и выпарили растворители. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого жидкого вещества (6,2 г, 82%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 7,45 (т, 1Н), 7,05 (!, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,93 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 2,56 (й, 1=3,3 Гц, 3Н), 2,27 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 6: 5-гидрокси-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К ледяному раствору промежуточного соединения 5 (3,0 г, 15,29 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавили гидрид натрия (0,367 мг, 15,29 ммоль) и нагрели до 100°С. Через 12 ч реакционную смесь погасили 10% водной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого жидкого вещества (1,3 г, 48%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 12,54 (к, 1Н), 7,50 (!, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,86 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 6,10 (к, 1Н), 2,38 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 7: 5-метокси-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 6 (1,12 г, 15,29 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили карбонат калия (1,31 г, 9,53 ммоль) и метилйодид и нагрели до 50-60°С. Через 12 ч к смеси добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,85 г, 70%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 7,52 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,97 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,07 (к, 1Н), 3,96 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 8: 3-бром-5-метокси-2-метил-4Н-хромен-4-он.
Ν-Бромсукцинимид (0,795 г, 4,46 ммоль) добавили к раствору промежуточного соединения 7 (0,85 г, 4,46 ммоль) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Через 12 ч к смеси добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,985 г, 82%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 7,56 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,96 (к, 3Н), 2,58 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 9: 3-(3-фторфенил)-5-метокси-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 8 (0,985 г, 3,66 ммоль) и 3-фторфенилбороновой кислоты (0,819 г, 5,85 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили карбонат калия (1,51 г, 10,98 ммоль) и воду (2 мл) и дегазировали в течение 30 мин. Под азотом добавили тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,253 г, 0,219 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 12 ч. Растворитель полностью выпарили, а к остатку добавили воду и экстрагировали этилацетатом, органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,875 г, 81%).
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 7,55 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,38 (йй, 1=13,9, 7,8 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (т, 4Н), 6,79 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 10: 2-(бромметил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 9 (0,875 г, 3,07 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,547 г, 3,07 ммоль) и нагрели до 80°С, добавили азо-бисизобутиронитрил (20 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь
- 68 024842 охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,440 г, выход 39%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 11: 4-бром-2-фтор-1-изопропоксибензол.
К раствору 4-бром-2-фторфенола (10 г, 52,35 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили изопропиловый спирт (4,8 мл, 62,62 ммоль) и трифенилфосфин (20,6 г, 78,52 ммоль) и нагрели до 45°С, затем добавили диизопропилазодикарбоксилат (15,4 мл, 78,52 ммоль). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 1 ч, концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного жидкого вещества (13,1 г, 99%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 12: 2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
Ацетат калия (10,52 г, 107,2 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (15 г, 58,96 ммоль) добавили к раствору промежуточного соединения 11 (10,52 г, 107,2 ммоль) в диоксане (125 мл) и дегазировали раствор в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11).СН2С12 (4,4 г, 5,36 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (13,9 г, 99%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 13: 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (11,0 г, 42,14 ммоль) в ДМФ (110 мл), этаноле (55 мл) и воде (55 мл) добавили промежуточное соединение 12 (23,4 г, 84,28 ммоль) и карбонат натрия (13,3 г, 126,42 ммоль) и дегазировали в течение 30 мин. Под атмосферой азота добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,4 г, 2,10 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт растерли с диэтиловым эфиром, отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (3,2 г, выход 26%), которое использовали в этом виде для следующей стадии.
Промежуточное соединение 14: 5-фтор-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 5 (5,0 г, 25,48 ммоль) в ТГФ (70 мл), охлажденному до -78°С, добавили лития бис-(триметилсилиламид) (1 М в ТГФ, 25,45 мл, 25,48 ммоль), поддерживали при той же температуре в течение 2 ч. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию погасили добавлением водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и удалили растворители. Неочищенный продукт растворили в диоксане (8 мл) и добавили серную кислоту (8 мл), и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. К смеси добавили водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,91 г, 20%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,58 (т, 1Н), 7,22 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,03 (ΐ, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,11 (к, 1Н), 2,34 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 15: 3-бром-5-фтор-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,910 г, 5,10 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили Νбромсукцинимид (0,908 г, 5,10 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия, а растворитель удалили для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,410 г, 31%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,62 (т, 1Н), 7,25 (б, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,09 (ΐ, 1=9,6 Гц, 1Н), 2,63 (к,
3Н).
Промежуточное соединение 16: 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 15 (0,150 г, 0,583 ммоль) и 3-фторфенилбороновой кислоты (0,129 г, 0,933 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили карбонат калия (0,241 г, 1,75 ммоль) и воду (0,5 мл) и дегазировали в течение 30 мин. Под азотом добавили тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,040 г, 0,035 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 12 ч. Растворитель полностью выпарили, а к остатку добавили воду и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт
- 69 024842 очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,100 г, 63%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 7,61 (т, 1Н), 7,42 (йй, >14,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,09-6,99 (т, 4Н), 2,29 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 17: 2-(бромметил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 16 (0,245 г, 0,900 ммоль) в четыреххлористом углероде (5 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,160 г, 0,900 ммоль) и нагрели до 80°С, добавили азо-бисизобутиронитрил (10 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде красного полутвердого вещества (0,326 г), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 18: 2-ацетил-3-фторфенилпропионат.
Пиридин (7,2 мл) и пропионилхлорид (3,85 г, 41,65 ммоль) добавили к ледяному раствору промежуточного соединения 4 (5,35 г, 37,70 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и нагрели до 45°С. Через 3 ч к смеси добавили воду и экстрагировали в этилацетат. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и выпарили растворители. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого жидкого вещества (6,4 г, 81%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 7,44 (й!, >8,2, 6,4, 1Н), 7,05 (!, >8,9 Гц, 1Н), 6,92 (й, >8,2 Гц, 1Н), 2,59 (μ, >7,5 Гц, 2Н), 2,55 (к, 3Н), 1,25 (!, >7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 19: 2-этил-5-фтор-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 18 (5,1 г, 24,28 ммоль) в ДМСО (20 мл), охлажденному до 0°С, добавили гидрид натрия (0,582 г, 24,28 ммоль), поддерживали при той же температуре в течение 1 ч. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию погасили добавлением 2н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и удалили растворители. Неочищенный продукт растворили в диоксане (20 мл) и добавили серную кислоту (6 мл), и нагревали с дефлегматором в течение 12 ч. К смеси добавили водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого жидкого вещества (2,49 г, 51%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 7,58 (й!, >13,9, 5,6 Гц, 1Н), 7,54 (й, >5,6 Гц, 1Н), 7,04 (!, >8,4 Гц, 1Н), 6,14 (к, 1Н), 2,66 (μ, >7,6 Гц, 2Н), 1,32 (!, >7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 20: 3-бром-2-этил-5-фтор-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 19 (2,49 г, 12,95 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавили Νбромсукцинимид (2,30 г, 12,95 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия, а растворитель удалили для получения указанного в заголовке соединения в виде красновато-коричневого твердого вещества (2,60 г, 74%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,62 (й!, >13,8, 5,5 Гц, 1Н), 7,25 (й, >5,6 Гц, 1Н), 7,09 (й!, >9,5, 1,1 Гц, 1Н), 2,99 (μ, >7,6 Гц, 2Н), 1,37 (!, >7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 21: 2-этил-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 20 (2,60 г, 9,59 ммоль) и 3-фторфенилбороновой кислоты (2,13 г, 15,34 ммоль) в диоксане (15 мл) добавили карбонат калия (3,97 г, 28,77 ммоль) и воду (2 мл) и дегазировали в течение 30 мин. Под азотом добавили тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,664 г, 0,575 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 12 ч. Растворитель полностью выпарили, а к остатку добавили воду и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением.
Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,20 г, 44%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,61 (й!, >13,8, 5,5 Гц, 1Н), 7,41 (йй, >14,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,27 (й, >7,6 Гц, 1Н), 7,10-6,98 (т, 4Н), 2,59 (μ, >7,6 Гц, 2Н), 1,27 (!, >7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 22: 2-(1-бромэтил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 21 (0,500 г, 1,86 ммоль) в четыреххлористом углероде (5 мл) добавили Ν-бромсукцинимид (0,331 г, 0,900 ммоль) и нагрели до 80°С, добавили азо-бисизобутиронитрил (5 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,460 г, 68%).
- 70 024842
Ή-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 400 МГц): 7,68 (й, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Η), 7,46 (йй, 1=14,1, 8,0 Гц, 1Η), 7,37 (й, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,15-7,05 (т, 4Η), 4,91 (ц, 1=6,9 Гц, 1Η), 1,98 (й, 1=6,9 Гц, 3Η).
Промежуточное соединение 23: 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Η-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 22 (0,950 г, 2,60 ммоль) в ДМСО (9,5 мл) добавили нбутанол (0,47 мл) и нагревали до 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,700 г, 89%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-11.. 400 МГц): 7,84 (άί, 1=14,2, 5,7 Гц, 1Η), 7,53 (й, 1=8,7 Гц, 1Η), 7,49 (т, 1Η), 7,27 (т, 2Η), 7,15 (т, 2Η), 5,62 (й, 1=4,8 Гц, 1Η), 4,44 (т, 1Η), 1,37 (й, 1=6.5 Гц, 3Η).
Промежуточные соединения 23а и 23Ь: (+)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Η-хромен4-он и (-)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Η-хромен-4-он.
Два энантиомерно чистых изомера выделили в условиях препаративной СЖХ из промежуточного соединения 23 (0,300 г) на колонке СШКАЬРАК АЭ-Η (250x4.6 мм; 5 мкм), используя метанол: СО2 (20:80) в качестве подвижной фазы при скорости потока 3,0 мл/мин.
Промежуточное соединение 23а: грязновато-белое твердое вещество (0,140 г), э.и. 100%. Время удерживания: 2,41 мин. [а]25с 4,17 (с=1, МеОЬ). Масса: 302,9 (М+).
Промежуточное соединение 23Ь: грязновато-белое твердое вещество (0,143 г), э.и. 100%. Время удерживания: 3,06 мин. [α]2Ή -4,17 (с=1, МеОИ). Масса: 302,9 (М+).
Промежуточное соединение 24: 2-ацетил-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-он.
ДМСО (0,657 мл, 9,26 ммоль) добавили к дихлорметану (8 мл), охлажденному до -78°С, затем добавили оксалилхлорид (0,40 мл, 4,63 ммоль). Через 10 мин по каплям добавили промежуточное соединение 23 (0,700 г, 2,31 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавили триэтиламин (1,3 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,450 г, 65%).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 7,71 (й1, 1=11,2, 2,9 Гц, 1Η), 7,40 (т, 2Η), 7,14-7,00 (т, 4Η), 2,32 (5, 3Η).
Промежуточное соединение 25: (Κ)/(8)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Η-хромен-4он.
К промежуточному соединению 24 (0,280 г, 0,93 ммоль) добавили 8-альпинборан (0,5 М в ТГФ, 10 мл) и нагревали до 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь погасили 2н. водным раствором Η0 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,200 г, 71%).
Энантиомерный избыток: 73%, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания: 8,72 мин), по результатам определения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АЭ-Η.
Промежуточное соединение 26: (Κ)/(8)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Η-хромен-4он.
К промежуточному соединению 24 (0,280 г, 0,93 ммоль) добавили Κ-альпинборан (0,5 М в ТГФ, 2,8 мл) и нагревали до 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь погасили 2н. водным раствором Η0 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,110 г, 37%).
Энантиомерный избыток: 94,6%, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания: 7,16), по результатам определения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АЭ-Η.
Промежуточное соединение 27: 2-(1-(4-амино-3-йод-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-он.
К раствору 3-йод-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,800 г, 2,88 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,398 г, 2,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 22 (0,500 г, 1,44 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,300 г, 38%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й63, 400 МГц): 8,02 (5, 1Η), 7,94 (5, 1Η), 7,84 (й1, 1=8,4, 5,7 Гц, 1Η), 7,47 (й, 1=8,6 Гц, 1Η), 7,29 (т, 3Η), 7,09 (й1, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Η), 6,87 (5, 2Η), 5,88 (д, 1=7,0 Гц, 1Η), 1,82 (й, 1=7,0 Гц,
- 71 024842
3Н).
Промежуточное соединение 28: 3-бром-2-(1-бромэтил)-5-фтор-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (3,60 г, 94%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 22, из промежуточного соединения 20 (3,0 г, 11,06 ммоль), четыреххлористого углерода (30 мл), Ν-бромсукцинимида (1,96 г, 11,06 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрила (30 мг), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 29: 2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-1 -ил)этил) -3 -бром-5 -фтор-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,800 г, 36%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 27, из промежуточного соединения 13 (1,11 г, 4,28 ммоль), карбоната цезия (1,39 г, 4,28 ммоль), ДМФ (5 мл) и промежуточного соединения 28.
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 8,37 (5, 1Н), 7,62 (б1, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,45 (бб, 1=11,5, 2,1 Гц,
1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,22 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,14-7,04 (т, 2Н), 6,60 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 4,65 (ц, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,08 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,41 (б, 1=6,1 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 30: 2-этил-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,680 г, 54%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 21, из промежуточного соединения 20 (1,20 г, 4,42 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,991 г, 7,08 ммоль), диоксана (9 мл), карбоната калия (1,83 г, 13,27 ммоль), воды (1,2 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,306 г, 0,265 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 7, 60 (б1, 1=8,3, 5,5 Гц, 1Н), 7,27 (т, 3Н), 7,13 (1, 1=8,7 Гц, 2Н),
7,04 (1, 1=9,1 Гц, 1Н), 2,55 (ц, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,27 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 31: 2-(1-бромэтил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,740 г, 85%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 22, из промежуточного соединения 30 (0,680 г, 2,37 ммоль), четыреххлористого углерода (10 мл), Ν-бромсукцинимида (0,423 г, 2,37 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрила (30 мг).
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСЬ. 400 МГц): 7,67 (б1, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,37 (т, 3Н), 7,18 (1, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,09 (1, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,92 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,97 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 32: 2-этил-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,600 г, 50%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 21, из промежуточного соединения 20 (1,20 г, 4,42 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,864 г, 7,08 ммоль), диоксана (9 мл), карбоната калия (1,83 г, 13,27 ммоль), воды (1,2 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,306 г, 0,265 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 7,61 (б1, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, 3Н), 7,28 (т, 3Н), 7,05 (б1,
1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 2,60 (ц, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,28 (1, 1=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 33: 2-(1-бромэтил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,590 г, 76%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 22, из промежуточного соединения 32 (0,600 г, 2,23 ммоль), четыреххлористого углерода (9 мл), Ν-бромсукцинимида (0,398 г, 2,37 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрила (30 мг).
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСЬ. 400 МГц): 7,66 (б1, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,48 (т, 3Н), 7,37 (т, 3Н), 7,08 (1, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,95 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,97 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 34: 2-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0,800 г, 2,88 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили карбонат калия (0,398 г, 2,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 22 (0,500 г, 1,44 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,300 г, 38%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-б63, 400 МГц): 8,02 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,84 (б1, 1=8,4, 5,7 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, 3Н), 7,09 (б1, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,87 (5, 2Н), 5,88 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,82 (б, 1=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 35: 2-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2ил)этил)изоиндолин-1,3-дион.
К раствору фталимида (0,420 г, 2,88 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавили карбонат калия (0,43 г, 2,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси добавили промежу- 72 024842 точное соединение 22 (0,400 г, 2,88 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,350 г, 32%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 7,77 (т, 4Н), 7,63 (άΐ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,86 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,79 (ц, 1=7.2 Гц, 1Н), 1,81 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 36: 2-(1-аминоэтил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 35 (0,350 г, 0,847 ммоль) в метаноле (3,5 мл) добавили гидразингидрат (0,070 г, 1,27 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 3 ч. Реакционную массу охладили, отфильтровали и промыли хлороформом. Фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,200 г, 78%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСОШ63, 400 МГц): 7,29 (άΐ, 1=8,0, 6,4 Гц, 1Н), 7,19 (ц, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,02 (т, 3Н), 6,69 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,59 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,12 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,32 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 37: 4-бром-1-(дифторметокси)-2-фторбензол.
К раствору 4-бром-2-фторфенола (1,00 г, 5,23 ммоль) в ДМФ (17 мл) и воде (2,3 мл) добавили хлордифторацетат натрия (1,60 г, 1047 ммоль) и карбонат калия (0,866 г, 6,282 ммоль). Колбу продували азотом в течение 15 мин и нагрели до 100°С. Через 2,5 ч охладили до комнатной температуры, добавили концентрированную НС1 (2,5 мл) и воду (2,5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили 1н. водным раствором гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом и высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного жидкого вещества (0,545 г, 43%).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 7,36 (άά, 1=9,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,28 (ΐά, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,15 (ΐ,
1=8.3 Гц, 1Н), 6,71 (ΐ, 1=73,0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 38: 2-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого жидкого вещества (0,475 г, 76%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 35 (0,520 г, 2,15 ммоль), ацетата калия (0,423 г, 4,31 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,602 г, 2,37 ммоль), диоксана (10 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,088 г, 0,107 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСЬ. 400 МГц): 7,59 (т, 2Н), 7,23 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,75 (ΐ, 1=73,5 Гц, 1Н), 1,35 (5,
12Н).
Промежуточное соединение 39: 3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде светло-коричневого твердого вещества (0,321 г, 28%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 38 (1,70 г, 5,74 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-амина (1,0 г, 3,83 ммоль), ДМФ (5 мл), этанола (2,5 мл), воды (2,5 мл), карбоната натрия (1,21 г, 11,49 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,221 г, 0,191 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-ά,·,. 400 МГц): 13,66 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,62 (άά, 1=10,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,48 (ΐ, 1=73,2 Гц, 1Н), 6,92 (5, 2Н).
Промежуточное соединение 40: 4-(4-бром-2-фторфенокси)тетрагидро-2Н-пиран.
К раствору 4-бром-2-фторфенола (3,89 г, 20,39 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили 4гидрокситетрагидропиран (2,50 г, 24,47 ммоль) и трифенилфосфин (8,02 г, 30,58 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С, добавили диизопропилазодикарбоксилат (6,02 мл, 30,58 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, а неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного жидкого вещества (0,3,6 г, 83%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСГ. 400 МГц): 7,26 (άά, 1=10,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,90 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 2,02-1,76 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 41: 2-(3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (2,50 г, 59%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 40 (3,50 г, 16,49 ммоль), ацетата калия (3,25 г, 32,99 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (4,60 г, 18,14 ммоль), диоксана (40 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (1,34 г, 1,64 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 400 МГц): 7,50 (т, 2Н), 6,97 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 3,57
- 73 024842 (т, 2Н), 2,02-1,76 (т, 4Н), 1,31 (в, 12Н).
Промежуточное соединение 42: 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-метилпропан-1-ол.
К ледяному раствору изопропилмагния бромида, приготовленному из магния (8,8 г, 0,147 моль) и 2бромпропана (18,1 г, 0,147 моль) в диэтиловом эфире (80 мл), добавили 4-бром-2-фторбензальдегид (10,0 г, 0,049 моль) в диэтиловом эфире (20 мл) и нагрели до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охладили до 0°С, погасили разбавленной водной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (12,0 г, 99%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 43: 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-метилпропан-1-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде светло-коричневого жидкого вещества (0,5,8 г, 59%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 3, из промежуточного соединения 42 (10,0 г, 40,46 ммоль), дихромата пиридиния (22,8 г, 60,70 ммоль) и ДМФ (50 мл), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 44: 6-бром-3-изопропил-1Н-индазол.
К раствору промежуточного соединения 42 (5,80 г, 23,66 ммоль) в этиленгликоле (39 мл) добавили гидразингидрат (2,3 г, 47,32 ммоль) и нагревали до 160°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили и погасили этилацетатом, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (3,0 г, 54%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 9,80 (в, 1Н), 7,63 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 7,24 (йй, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 3,43 (квинтет, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,45 (й, 1=6,9 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 45: трет-бутил 6-бром-3-изопропил-1Н-индазол-1-карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 44 (2,0 г, 8,36 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавили 4диметиламинопиридин (0,102 г, 0,836 ммоль), Вос-ангидрид (1,82 г, 8,36 ммоль) при 20-25°С, затем триэтиламин (0,846 г, 8,36 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь концентрировали и погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили этилацетатом и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного жидкого вещества (1,70 г, 61%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,29 (в, 1Н), 7,60 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (йй, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 3,41 (квинтет, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,71 (в, 9Н), 1,46 (й, 1=7,0 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 46: трет-бутил 3-изопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-индазол-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (1,50 г, 79%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 45 (1,70 г, 5,01 ммоль), ацетата калия (0,980 г, 10,02 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,40 г, 5,51 ммоль), диоксана (17 мл) и [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,200 г, 0,250 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,59 (в, 1Н), 7,74 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,45 (квинтет, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,73 (в, 9Н), 1,48 (й, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,36 (в, 12Н).
Промежуточное соединение 47: трет-бутил 4-(4-бром-2-фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 4-бром-2-фторфенола (1,66 г, 8,69 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили 4-гидрокси-1-Вοспиперидин (2,10 г, 10,43 ммоль) и трифенилфосфин (3,42 г, 13,04 ммоль) и нагрели до 45°С. Через 30 мин добавили диизопропилазодикарбоксилат (2,56 мл, 13,04 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, а неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного жидкого вещества (1,20 г, 38%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,25 (йй, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,89 (!, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,42 (септет, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,73 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 1,92-1,72 (т, 4Н), 1,46 (в, 9Н).
Промежуточное соединение 48: трет-бутил 4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (1,90 г, 99%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 47 (1,10 г, 2,92 ммоль), ацетата калия (0,573 г, 5,84 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,816 г,
3,21 ммоль), диоксана (12 мл) и [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,230 г, 0,292 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,51 (т, 2Н), 6,98 (!, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,53 (септет, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 1,92-1,74 (т, 4Н), 1,45 (в, 9Н), 1,31 (в, 12Н).
Промежуточное соединение 49: 2-(2-фтор-4-нитрофениламино)этанол.
К раствору 3,4-дифтор-нитробензола (3,50 г, 22,0 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) добавили этаноламин (1,98 мл, 33,0 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную массу концентриро- 74 024842 вали, а остаток растерли с петролейным эфиром и отфильтровали, и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (3,2 г, 73%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 50: 2-(4-амино-2-фторфениламино)этанол.
К раствору промежуточного соединения 49 (3,2 г, 15,98 ммоль) в метаноле добавили палладий на древесном угле (0,800 г, 5% Рб/С) и гидрогенировали в автоклаве при давлении 4 кг/см2 в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную массу отфильтровали через целит, промыли метанолом и концентрировали под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (3,00 г, 99%), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 51: 2-(4-бром-2-фторфениламино)этанол.
К промежуточному соединению 50 (3,00 г, 17,62 ммоль) добавили 48% бромоводородную кислоту (36 мл) и охладили до 0°С, по каплям добавили нитрит натрия (3,64 г, 52,88 ммоль) в воде (42 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь снова охладили до 0°С и добавили бромид меди(1) (3,79 г, 26,44 ммоль), нагревали до 140°С в течение 4 ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры и подщелочили насыщенным раствором бикарбоната натрия, отфильтровали через целит, промыли этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, высушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (1,40 г, 34%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СИС13, 400 МГц): 7,14 (т, 2Н), 6,61 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,21 (Ьг к, 1Н), 3,86 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,32 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 1,72 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 52: 2-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фениламино)этанол.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (1,40 г, 58%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 50 (1,40 г, 2,92 ммоль), ацетата калия (1,17 г, 11,95 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,67 г, 6,57 ммоль), диоксана (35 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,240 г, 0,292 ммоль).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,46 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 6,71 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,07 (ΐ, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,86 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,38 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 1,97 (к, 1Н), 1,31 (к, 12Н).
Промежуточное соединение 53: 2-фтор-^изопропил-4-нитроанилин.
К раствору 3,4-дифтор-нитробензола (4,00 г, 25,14 ммоль) в этилацетате (40 мл) и триэтиламине (3,86 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавили изопропиламин (2,30 мл, 27,65 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную массу погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого жидкого вещества (1,80 г, 36%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-б6, 400 МГц): 7,94 (бб, 1=9,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (бб, 1=12,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,84 (ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 1,20 (б, 1=6,4 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 54: 2-фтор-№-изопропилбензол-1,4-диамин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (1,30 г, 90%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 50, из промежуточного соединения 53 (1,70 г, 8,62 ммоль), этилацетата (20 мл) и палладия на древесном угле (0,170 г, 5% Рб/С), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 55: 4-бром-2-фтор-^изопропиланилин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (2,00 г, без очистки), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 51, из промежуточного соединения 54 (1,30 г, 7,73 ммоль), 48% бромоводородной кислоты (16 мл), нитрита натрия (1,60 г, 23,21 ммоль), воды (19 мл) и бромида меди(1) (1,66 г, 22,21 ммоль), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 56: 2-фтор^-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (1,40 г, 58%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 55 (2,00 г, 8,65 ммоль), ацетата калия (2,50 г, 25,97 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (2,60 г, 10,38 ммоль), диоксана (20 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,212 г, 0,259 ммоль).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,45 (бб, 1=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,37 (бб, 1=12,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,67 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 1,26 (к, 12Н), 1,24 (б, 1=6,3 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 57: 2-фтор^^-диметил-4-нитроанилин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого жидкого вещества (2,70 г, 58%), ис- 75 024842 пользуя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 53, из 3,4-дифтор-нитробензола (4,00 г, 25,14 ммоль) в этилацетате (40 мл) и триэтиламине (7,36 мл) и диметиламина гидрохлорида (2,25 г, 27,65 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 7,93 (бб, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,89 (бб, 1=14,1, 2,6 Гц, 1Н), 6,73 (1, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,09 (5, 6Н).
Промежуточное соединение 58: 2-фтор-Ш.Ш-диметилбенэол-1.4-диамин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (2,10 г, 93%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 50, из промежуточного соединения 57 (2,70 г, 14,67 ммоль), этилацетата (20 мл) и палладия на древесном угле (0,270 г, 5% Рб/С), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 59: 4-бром-2-фтор-НИдиметиланилин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого жидкого вещества (2,20 г, 74%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 51, из промежуточного соединения 58 (2,10 г, 13,63 ммоль), 48% бромоводородной кислоты (26 мл), нитрита натрия (2,30 г, 40,90 ммоль), воды (30 мл) и бромида медиО) (2,93 г, 20,45 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СОСУ 400 МГц): 7,17 (т, 2Н), 6,76 (1, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,86 (5, 6Н).
Промежуточное соединение 60: 2-фтор-^Ндиметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого жидкого вещества (0,950 г, 37%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 59 (2,10 г, 9,67 ммоль), ацетата калия (2,84 г, 29,03 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (2,94 г, 11,61 ммоль), диоксана (22 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,237 г, 0,290 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,48 (бб, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,43 (бб, 1=13,7, 1,4 Гц, 1Н), 6,84 (1, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,90 (5, 6Н), 1,32 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 61: 2 4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)морфолин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (2,00 г, 91%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из 4-(4-бром-2фторфенил)морфолина (1,90 г, 7,30 ммоль; получение описано в публикации Вюогдашс Меб. СЬет. Ьей. 2006, 16, 176-180), ацетата калия (1,43 г, 14,60 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (2,00 г, 8,03 ммоль), диоксана (48 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,290 г, 0,365 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,51 (бб, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,45 (бб, 1=13,5, 1,3 Гц, 1Н), 6,92 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,87 (1, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,14 (1, 1=4,7 Гц, 1Н), 1,32 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 62: 1-(4-бром-2-фторфенил)-4-метилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (1,20 г, 31%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 51, из 3-фтор-4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина (3,00 г, 14,31 ммоль; получение описано в публикации §уп1Ь. Соттип. 2010, 40, 789-798), 48% бромоводородной кислоты (35 мл), нитрита натрия (2,96 г, 42,95 ммоль), воды (40 мл) и бромида медиО) (3,00 г, 21,47 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 63: 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)4-метилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,450 г, 24%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 62 (1,20 г, 4,38 ммоль), ацетата калия (0,86 г, 8,77 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,22 г, 4,82 ммоль), диоксана (30 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,179 г, 0,219 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,50 (бб, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (бб, 1=13,4, 1,3 Гц, 1Н), 6,91 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,23 (1, 1=4,7 Гц, 4Н), 2,77 (1, 1=4,5 Гц, 4Н),2,42 (5, 3Н), 1,32 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 64: 2-(1-метоксипропилиден)малононитрил.
К малононитрилу (2,24 г, 33,90 ммоль) добавили триметилортопропионат (5,0 г, 37,26 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (4,3 г, 93%), которое использовали на следующей стадии.
Промежуточное соединение 65: 5-амино-3-этил-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
К раствору промежуточного соединения 64 (4,30 г, 31,58 ммоль) в этаноле (15 мл) добавили гидразингидрат (2,37 г, 47,37 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 12 ч. Реакционную массу концентрировали под пониженным давлением, а к остатку добавили лед и отфильтровали образовавшийся осадок, и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато- 76 024842 белого твердого вещества (2,0 г, 47%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 11,61 (к, 1Н), 5,85 (к, 2Н), 2,52 (μ, >7,9 Гц, 2Н), 1,16 (!, >7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 66: 3-этил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин.
К промежуточному соединению 65 (1,00 г, 7,34 ммоль) добавили формамид (8,2 мл) и нагревали до
130°С в течение 12 ч. Реакционную массу погасили водой и отфильтровали образовавшееся твердое вещество, высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,600 г, 50%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 12,90 (к, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 7,09 (к, 2Н), 2,95 (μ, >7,4 Гц, 2Н),
1,22 (!, >7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 67: 3-(бензо[Ъ]тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин. Указанное в заголовке соединение получили в виде светло-коричневого твердого вещества (0,600 г,
30%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из бензотиофен-2бориновой кислоты (2,00 г, 11,23 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (1,95 г, 7,49 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (20 мл), воды (10 мл), карбоната натрия (2,30 г, 22,47 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (1,20 г, 1,49 ммоль) в микроволновой печи (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 1 ч, которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 68: 2-(морфолино(пропилтио)метилен)малононитрил.
К раствору 2-(бис-(пропилтио)метилен)малононитрила (1,00 г, 4,41 ммоль; получение описано в публикации ί. Мей. Сйет. 2003, 46, 1229-1241) в этаноле (10 мл) добавили морфолин (0,384 г, 4,41 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную массу погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (0,810 г, 77%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 69: 5-амино-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
К раствору промежуточного соединения 68 (0,800 г, 3,37 ммоль) в этаноле (8 мл) добавили гидразингидрат (0,32 мл, 6,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную массу концентрировали и погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,450 г, 69%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 11,05 (к, 1Н), 6,18 (к, 2Н), 3,66 (!, >4,7 Гц, 4Н),3,11(!, >4,7 Гц,
4Н).
Промежуточное соединение 70: 3-морфолино-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин.
К промежуточному соединению 69 (0,450 г, 2,32 ммоль) добавили формамид (4 мл) и нагревали до
130°С в течение 12 ч. Реакционную массу погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,200 г, 39%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 12,56 (к, 1Н), 8,08 (к, 1Н), 6,86 (к, 2Н), 3,79 (!, >4,5 Гц, 4Н), 3,07 (!, >4,6 Гц, 4Н).
Промежуточное соединение 71: 2-((диметиламино)(пропилтио)метилен)малононитрил.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,830 г, 96%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 68, из 2-(бис(пропилтио)метилен)малононитрила (1,00 г, 4,41 ммоль) в этаноле (10 мл), гидрохлорида диметиламина (0,360 г, 4,41 ммоль) и триэтиламина (0,446 г, 4,41 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 72: 5-амино-3-(диметиламино)-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,510 г, 71%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 69, из промежуточного соединения 71 (0,930 г, 4,76 ммоль), этанола (10 мл) и гидразингидрата (0,46 мл, 9,52 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 73: №,№-диметил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3,4-диамин. Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,280 г, 47%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 70, из промежуточного соединения 72 (0,510 г, 3,37 ммоль) и формамида (5 мл).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 12,37 (к, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 6,88 (к, 2Н), 2,76 (к, 6Н). Промежуточное соединение 74: 2-(пиперидин-1-ил(пропилтио)метилен)малононитрил.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,840 г, 60%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 68, из 2-(бис(пропилтио)метилен)малононитрила (1,00 г, 4,41 ммоль) в этаноле (10 мл), пиперидина (0,376 г, 4,41
- 77 024842 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 3,79 (!, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,01 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (т, 6Н), 1,72 (т, 2Н), 1,06 (!, 1=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 75: 5-амино-3-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,500 г, 73%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 69, из промежуточного соединения 74 (0,840 г, 3,56 ммоль), этанола (10 мл) и гидразингидрата (0,40 мл, 8,27 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 10,92 (к, 1Н), 6,09 (к, 1Н), 3,12 (т, 4Н), 1,53 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 76: 3-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,600 г, 95%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 70, из промежуточного соединения 75 (0,550 г, 2,87 ммоль) и формамида (5 мл).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 12,44 (к, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 6,69 (к, 2Н), 3,05 (!, 1=5,1 Гц, 4Н), 1,69 (т, 4Н), 1,54 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 77: 2-(пропилтио(пирролидин-1-ил)метилен)малононитрил.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,950 г, 97%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 68, из 2-(бис(пропилтио)метилен)малононитрила (1,00 г, 4,41 ммоль) в этаноле (10 мл), пирролидина (0,314 г, 4,41 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 78: 5-амино-3-(пирролидин-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,640 г, 84%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 69, из промежуточного соединения 77 (0,950 г, 4,29 ммоль), этанола (10 мл) и гидразингидрата (0,42 мл, 8,58 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 79: 3-(пирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,350 г, 29%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 70, из промежуточного соединения 78 (0,640 г, 3,61 ммоль) и формамида (6 мл).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 12,28 (к, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 6,79 (к, 2Н), 3,32 (!, 1=6,6 Гц, 4Н),
1.89 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 80: 1-бензгидрил-3-(4-бром-2-фторфенокси)азетидин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного жидкого вещества (0,631 г, 30%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 47, из 4-бром-2-фторфенола (1,00 г, 5,23 ммоль) в ТГФ (12 мл), 1-бензгидрилазетидин-3-ола (1,25 г, 5,23 ммоль) и трис(4метоксифенил)фосфина (2,70 г, 7,85 ммоль), и диизопропилазодикарбоксилата (1,60 мл, 7,85 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,42 (т, 4Н), 7,29-7,17 (т, 7Н), 7,11 (т, 1Н), 6,59 (!, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,80 (квинтет, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,43 (к, 1Н), 3,72 (йй, 1=6,1, 2,0 Гц, 2Н), 3,17 (йй, 1=5,7, 1,9 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 81: 1-бензгидрил-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенокси)азетидин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,850 г, 76%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 80 (1,00 г, 2,42 ммоль), ацетата калия (0,713 г, 7,27 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,738 г,
2.90 ммоль), диоксана (10 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,059 г, 0,072 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,49 (йй, 1=11,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,42 (т, 4Н), 7,29 (т, 5Н), 7,21 (т, 2Н), 6,68 (!, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,86 (квинтет, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,44 (к, 1Н), 3,74 (йй, 1=6,1, 1,9 Гц, 2Н), 3,19 (йй, 1=5,8, 1,9 Гц, 2Н), 1,31 (к, 12Н).
Промежуточное соединение 82: 3-(4-бром-2-фторфенокси)оксетан.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,900 г, 54%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 47, из 4-бром-2-фторфенола (1,28 г, 6,74 ммоль) в ТГФ (6 мл), 3-гидроксиоксетана (0,500 г, 6,74 ммоль), трифенилфосфина (2,65 г, 10,12 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (1,99 мл, 10,12 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,28 (йй, 1=12,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,52 (!, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,96 (йй, 1=8,0, 7,0 Гц, 2Н), 4,82 (йй, 1=6,3, 5,3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 83: 2-(3-фтор-4-(оксетан-3-илокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,800 г, 80%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 82 (0,900 г, 3,64 ммоль), ацетата калия (1,00 г, 10,92 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,10 г, 4,37 ммоль), диоксана (10 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,090 г, 0,109 ммоль).
- 78 024842
Ή-ЯМР (δ ррт, С1)С1;. 400 МГц): 7,53 (йй, 1=11,8, 1,4 Гц, 1Η),): 7,47 (й, 1=8,1 Гц, 1Η), 6,58 (ί, 1=8,0 Гц, 1Η), 5,27 (т, 1Η), 4,98 (йй, 1=7,7, 6,9 Гц, 2Η), 4,83 (йй, 1=7,9, 5,3 Гц, 2Η), 1,32 (5, 12Η).
Промежуточное соединение 84: 3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,143 г, 52%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из 4-изопропокси-3метилфенилбороновой кислоты (0,241 г, 1,24 ммоль), 3-йод-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,250 г, 0,957 ммоль), ДМФ (1,5 мл), этанола (0,6 мл), воды (0,6 мл), карбоната натрия (0,304 г, 2,87 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,055 г, 0,047 ммоль) в микроволновой печи (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 3 ч. Масса: 284,1 (М++1).
Промежуточное соединение 85: 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (0,400 г, 65%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из 5-бром-2изопропоксипиримидина (0,500 г, 2,30 ммоль, получение описано в публикации Огдатс. йен. 2010, 12, 4478-4481), ацетата калия (0,678 г, 6,91 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,702 г, 2,76 ммоль), диоксана (5 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,056 г, 0,069 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, СОСУ 400 МГц): 8,77 (5, 2Η), 5,35 (т, 1Η), 1,39 (й, 1=6,1 Гц, 6Η), 1,33 (5, 12Η).
Промежуточное соединение 86: 3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,095 г, 20%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 61 (0,393 г, 1,505 ммоль), 3-йод-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,700 г, 2,25 ммоль), ДМФ (2,5 мл), этанола (1,5 мл), воды (1,0 мл), карбоната натрия (0,478 г, 4,51 ммоль) и тетракис(трифенилфосфнн)палладия(0) (0,087 г, 0,075 ммоль) в микроволновой печи (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 2 ч. Масса: 315,0 (М++1).
Промежуточное соединение 87: 2-ацетил-3-фторфенилбутират.
Пиридин (7,2 мл) и пропионилхлорид (3,85 г, 41,65 ммоль) добавили к ледяному раствору промежуточного соединения 4 (5,00 г, 32,43 ммоль) в дихлорметане (750 мл), добавили масляную кислоту (2,85 г, 32,43 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (6,67 г, 32,43 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,79 г, 6,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь отфильтровали, промыли дихлорметаном и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого жидкого вещества (2,80 г, 39%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 88: 5-фтор-2-пропил-4Η-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 87 (2,8 г, 12,55 ммоль) в ДМСО (15 мл), охлажденному до 0°С, добавили гидрид натрия (0,301 г, 12,55 ммоль), поддерживали при той же температуре в течение 1 ч. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию погасили добавлением 2н. Η0 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и удалили растворители. Неочищенный продукт растворили в диоксане (6 мл) и добавили серную кислоту (8 мл), и нагревали до 100°С в течение 12 ч. К смеси добавили водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого жидкого вещества (1,6 г, 62%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 89: 3-бром-5-фтор-2-пропил-4Η-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 88 (1,50 г, 7,27 ммоль) в ДМФ (9 мл) добавили Νбромсукцинимид (1,29 г, 7,27 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия, а растворитель удалили для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (1,60 г, 77%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 90: 5-фтор-3-фенил-2-пропил-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (1,10 г, 69%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 21, из промежуточного соединения 89 (1,60 г, 5,61 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,09 г, 8,97 ммоль), диоксана (18 мл), карбоната калия (2,32 г, 16,83 ммоль), воды (5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,388 г, 0,336 ммоль). Масса: 283,4 (М++1).
Промежуточное соединение 91: 2-(1-бромпропил)-5-фтор-3-фенил-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (1,3 г, 925%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 22, из промежуточного
- 79 024842 соединения 90 (1,10 г, 3,89 ммоль), четыреххлористого углерода (22 мл), Ν-бромсукцинимида (0,69 г, 3,89 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрила (42 мг). Масса: 362,8 (М++1).
Промежуточное соединение 92: 2-(1-(5-фтор-4-оксо-3-фенил-4Н-хромен-2-ил)пропил)изоиндолин1,3-дион.
К раствору фталимида калия (0,97 г, 5,23 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили промежуточное соединение 91 (2,0 г, 3,49 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,0 г, 67%). Масса: 428,1 (М++1).
Промежуточное соединение 93: 2-(1-аминопропил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 92 (0,50 г, 1,16 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили гидразингидрат (0,087 г, 1,75 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 3 ч. Реакционную массу охладили, отфильтровали и промыли хлороформом, и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с дихлорметаном:метанолом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,34 г, 98%). Масса: 297,1 (М+).
Промежуточное соединение 94: ^(4-бром-2-фторфенил)изобутирамид.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (2,0 г, 10,51 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до 0°С, добавили триэтиламин (2,90 мл, 21,02), а затем изобутирилхлорид (1,20 мл, 12,61 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч реакционную смесь погасили водой, экстрагировали дихлорметаном, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (2,60 г, 96%).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 8,29 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (Ьг 5, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 2,59 (квинтет,
1=6,9 Гц, 1Н), 1,27 (б, 1=6,9 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 95: ^(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,900 г, 77%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 94 (1,00 г, 3,84 ммоль), ацетата калия (0,750 г, 7,68 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,07 г,
4,22 ммоль), диоксана (15 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,62 г, 0,768 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 96: ^(4-бром-2-фторфенил)ацетамид.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (2,0 г, 10,51 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до 0°С, добавили триэтиламин (2,90 мл, 21,02), а затем - ацетилхлорид (0,90 мл, 12,61 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч реакционную смесь погасили водой, экстрагировали дихлорметаном, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (2,60 г, 99%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 97: ^(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,800 г, 67%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 96 (1,00 г, 4,30 ммоль), ацетата калия (0,840 г, 8,61 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,20 г, 4,74 ммоль), диоксана (15 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,70 г, 0,861 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 98: 3-йод-Ы^-диметил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин.
К раствору ^^диметил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0,500 г, 3,06 ммоль, получение описано в публикации 1. Атег. СЬет. §ос. 1956, 784-790) в ДМФ (4 мл) добавили Ν-йодсукцинимид (1,00 г, 4,59 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 22 ч. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,460 г, 46%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 99: 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-Ы^-диметил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде светло-коричневого твердого вещества (0,220 г, 50%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 12 (0,581 г, 2,07 ммоль), промежуточного соединения 98 (0,400 г, 1,38 ммоль), ДМФ (3 мл), этанола (1,5 мл), воды (1,5 мл), карбоната натрия (0,440 г, 4,15 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,080 г, 0,069 ммоль). Масса: 316,3 (М++1).
Промежуточное соединение 100: 3-йод-Ы-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин.
К раствору ^метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1,10 г, 7,37 ммоль, получение описано в публикации 1. Атег. СЬет. §ос. 1956, 784-790) в ДМФ (8 мл) добавили Ν-йодсукцинимид (2,48 г, 11,06
- 80 024842 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,970 г, 48%). Масса: 275,9 (М++1).
Промежуточное соединение 101: 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(3-йод-4-(метиламино)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде светло-коричневого твердого вещества (0,230 г, 32%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 34, из промежуточного соединения 22 (0,650 г, 1,78 ммоль), промежуточного соединения 100 (0,350 г, 1,27 ммоль), ДМФ (3 мл) и карбоната калия (0,175 г, 1,27 ммоль). Масса: 560,1 (М++1).
Промежуточное соединение 102: 4-(1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)морфолин.
К раствору 4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина (2,00 г, 12,97 ммоль) в диоксане (20 мл) добавили морфолин (5,65 г, 64,86 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили водой, отфильтровали и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (2,40 г, 90%).
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 12,49 (в, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 7,94 (в, 1Н), 3,95 (!, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,83 (!, 1=5,2 Гц, 4Н).
Промежуточное соединение 103: 4-(3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)морфолин.
К раствору промежуточного соединения 102 (1,50 г, 7,31 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавили Νйодсукцинимид (2,46 г, 10,97 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 22 ч. Реакционную смесь погасили водой, отфильтровали, промыли петролейным эфиром и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,90 г, 79%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): 14,06 (в, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 3,78 (!, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,73 (!, 1=5,0 Гц, 4Н).
Промежуточное соединение 104: 4-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин4-ил)морфолин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде светло-коричневого твердого вещества (0,180 г, 33%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 12 (0,634 г, 2,26 ммоль), промежуточного соединения 103 (0,500 г, 1,51 ммоль), ДМФ (4 мл), этанола (2,0 мл), воды (2,0 мл), карбоната натрия (0,480 г, 4,53 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,087 г, 0,075 ммоль). Масса: 357,38 (М++1).
Промежуточное соединение 105: 5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-(3-йод-4-морфолино-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде светло-коричневого твердого вещества (0,350 г, 53%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 34, из промежуточного соединения 31 (0,734 г, 2,11 ммоль), промежуточного соединения 103 (0,350 г, 1,05 ммоль), ДМФ (4 мл) и карбоната цезия (0,343 г, 1,05 ммоль). Масса: 616,2 (М++1).
Промежуточное соединение 106: 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(3-йод-4-морфолино-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,400 г, 54%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 34, из промежуточного соединения 22 (0,629 г, 1,81 ммоль), промежуточного соединения 103 (0,400 г, 1,20 ммоль), ДМФ (4 мл) и карбоната калия (0,167 г, 1,20 ммоль). Масса: 616,2 (М++1).
Промежуточное соединение 107: 2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -бром-5-фтор-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,650 г, 68%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 27, из промежуточного соединения 39 (0,500 г, 1,69 ммоль), карбоната калия (0,46 г, 3,38 ммоль), ДМФ (10 мл) и промежуточного соединения 28 (0,82 г, 2,37 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 108: 2-(1-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,00 г, 64%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 34, из промежуточного соединения 33 (2,10 г, 6,01 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (3,13 г, 12,02 ммоль), ДМФ (8,4 мл) и карбоната цезия (3,91 г, 12,02 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 109: 5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (3,50 г, 78%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 23, из промежуточного соединения 31 (5,50 г, 15,01 ммоль), ДМСО (55 мл) и н-бутанола (2,75 мл). Масса: 303,1 (М++1).
Промежуточное соединение 110: 5-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,60 г,
- 81 024842
60%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 23, из промежуточного соединения 33 (5,30 г, 15,26 ммоль), ДМСО (40 мл) и н-бутанола (2,20 мл). Масса: 284,8 (М+).
Промежуточное соединение 111: 2-ацетил-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (2,20 г, 64%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 24, из промежуточного соединения 109 (3,50 г, 11,54 ммоль), ДМСО (3,27 мл, 46,16 ммоль), дихлорметана (50 мл), оксалилхлорида (1,99 мл, 23,08 ммоль) и триэтиламина (7 мл), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 112: 2-ацетил-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (1,80 г, 63%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 24, из промежуточного соединения 110 (2,50 г, 8,76 ммоль), ДМСО (2,48 мл, 35,05 ммоль), дихлорметана (42 мл), оксалилхлорида (1,51 мл, 17,52 ммоль) и триэтиламина (5,5 мл), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 113: (К)/(§)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4он.
К раствору промежуточного соединения 111 (0,568 г, 1,89 ммоль) в ДМФ (4 мл), при продувании азотом, добавили азеотроп муравьиной кислоты:триэтиламина, 5:2 (1 мл), а затем - [(§,§)1е1ЬТ8ПрепКиС1] (3 мг). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч при непрерывном продувании азотом. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0420 г, 74%).
Энантиомерный избыток: 74%, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания: 9,24 мин), по результатам определения ВЭЖХ на колонке СЫта1рак ΑΌ-Н.
Промежуточное соединение 114: (К)/(§)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4он.
К раствору промежуточного соединения 111 (0,568 г, 1,89 ммоль) в ДМФ (4 мл), при продувании азотом, добавили азеотроп муравьиной кислоты:триэтиламина, 5:2 (1 мл), а затем [(К,К)1е1ЬТ8ПрепКиС1] (3 мг). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч при непрерывном продувании азотом. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0430 г, 75%).
Энантиомерный избыток: 74%, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания: 7,75 мин), по результатам определения ВЭЖХ на колонке СЫта1рак ΑΌ-Н.
Промежуточное соединение 115: (К)/(§)-5-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 112 (0,568 г, 1,89 ммоль) в ДМФ (4 мл), при продувании азотом, добавили азеотроп муравьиной кислоты:триэтиламина, 5:2 (1 мл), а затем - [(§,§)1е1ЬТ8ПрепКиС1] (3 мг). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч при непрерывном продувании азотом. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,380 г, 66%).
Энантиомерный избыток: 64%, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания: 8,85 мин), по результатам определения ВЭЖХ на колонке СЫта1рак ΑΌ-Н.
Промежуточное соединение 116: (К)/(§)-5-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 112 (0,568 г, 1,89 ммоль) в ДМФ (4 мл), при продувании азотом, добавили азеотроп муравьиной кислоты:триэтиламина, 5:2 (1 мл), а затем [(К,К)1е1ЬТ8ПрепКиС1] (3 мг). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч при непрерывном продувании азотом. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,410 г, 72%).
Энантиомерный избыток: 64%, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания: 7,43 мин), по результатам определения ВЭЖХ на колонке СЫта1рак ΑΌ-Н.
Промежуточное соединение 117: 3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-Н,Ы-диметил-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-4 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,340 г, 36%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 61 (1,27 г, 4,15 ммоль), промежуточного соединения 98 (0,800 г, 2,76 ммоль), ДМФ (6 мл), этанола (3 мл), воды (3 мл), карбоната натрия (0,880 г, 8,30 ммоль) и тетракис- 82 024842 (трифенилфосфин)палладия(0) (0,160 г, 0,138 ммоль) в микроволновой печи (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 2 ч. Масса: 343,1 (М++1).
Промежуточное соединение 118: 3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-Ы-метил-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,350 г, 29%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 61 (1,67 г, 5,45 ммоль), промежуточного соединения 100 (1,00 г, 3,63 ммоль), ДМФ (7 мл), этанола (3,5 мл), воды (3,5 мл), карбоната натрия (1,15 г, 10,89 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,209 г, 0,181 ммоль) в микроволновой печи (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 2 ч. Масса: 329,2 (М++1).
Промежуточное соединение 119: 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-Ы-метил-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,205 г, 19%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 12 (1,52 г, 5,45 ммоль), промежуточного соединения 100 (1,00 г, 3,63 ммоль), ДМФ (7 мл), этанола (3,5 мл), воды (3,5 мл), карбоната натрия (1,15 г, 10,89 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,209 г, 0,181 ммоль) в микроволновой печи (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 2 ч. Масса: 301,9 (М+).
Промежуточное соединение 120: 4-(2-хлор-4-нитрофенил)морфолин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого жидкого вещества (6,70 г, 53%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 53, из 3,4-дихлор-нитробензола (10,00 г, 52,08 ммоль) в этилацетате (83 мл) и триэтиламине (7,99 мл) и морфолина (4,99 г, 57,29 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): δ 8,25 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,12 (άά, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,05 (ά, 1=8,9
Гц, 1Н), 3,90 (ΐ, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,22 (ΐ, 1=4,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 121: 3-хлор-4-морфолиноанилин.
К раствору промежуточного соединения 120 (6,00 г, 24,72 ммоль) в этаноле (60 мл) и воде (30 мл) добавили железо (6,89 г, 123,60 ммоль) и хлорид аммония (2,64 г, 49,44 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит, промыли этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (5,50 г), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 122: 4-(4-бром-2-хлорфенил)морфолин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого жидкого вещества (5,20 г, 72%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 51, из промежуточного соединения 121 (5,50 г, 25,85 ммоль), 48% бромоводородной кислоты (64 мл), нитрита натрия (5,35 г, 77,57 ммоль), воды (73 мл) и бромида меди(1) (5,56 г, 38,78 ммоль), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 123: 4-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)морфолин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного жидкого вещества (2,00 г, 89%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 122 (2,00 г, 7,23 ммоль), ацетата калия (1,41 г, 14,46 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (2,01 г, 7,95 ммоль), диоксана (15 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,290 г, 0,360 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 7,80 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=8,0
Гц, 1Н), 3,89 (ΐ, 1=4,4 Гц, 4Н), 3,12 (ΐ, 1=4,5 Гц, 4Н), 1,33 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 124: 4-бром-2-хлор-1-изопропоксибензол.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного жидкого вещества (5,60 г, 93%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 47, из 4-бром-2хлорфенола (5,00 г, 24,10 ммоль) в ТГФ (50 мл), изопропанола (1,85 мл, 24,10 ммоль), трифенилфосфина (9,48 г, 36,51 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (7,10 мл, 36,51 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 125: 2-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого жидкого вещества (6,50 г, 99%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 124 (6,00 г, 24,04 ммоль), ацетата калия (4,71 г, 48,08 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (6,71 г, 26,44 ммоль), диоксана (95 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,980 г, 12,02 ммоль).
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): δ 7,79 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,63 (άά, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,2
Гц, 1Н), 4,64 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,38 (ά, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,25 (5, 12Н).
- 83 024842
Промежуточное соединение 126: 6-бром-2-метилбензо[б]оксазол.
К 2-амино-5-бромфенолу (1,00 г, 5,32 ммоль) добавили уксусную кислоту (0,006 мл) и триэтилортоацетат (1,75 мл, 9,58 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт обработали колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,756 г, 65%).
’Η-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ, 400 МГц): δ 7,64 (б, 1=1,7 Гц, 1Η), 7,51 (б, 1=8,4 Гц, 1Η), 7,43 (бб, 1=8,4, 1,7 Гц, 1Η), 2,67 (к, 3Η).
Промежуточное соединение 127: 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензо[б]оксазол.
Указанное в заголовке соединение получили в виде оранжевого твердого вещества (0,965 г, 88%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из промежуточного соединения 126 (0,900 г, 4,24 ммоль), ацетата калия (0,833 г, 8,48 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,18 г, 4,66 ммоль), диоксана (10 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,173 г, 0,212 ммоль).
!Н-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ, 400 МГц): δ 7,90 (к, 1Η), 7,76 (бб, 1=7,8, 0,5 Гц, 1Η), 7,64 (б, 1=7,9 Гц, 1Η), 2,64 (к, 3Η), 1,36 (к, 12Η).
Промежуточное соединение 128: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,850 г, 39%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из 6-бромизоиндолин1-она (1,00 г, 4,71 ммоль, получение описано в публикации 1. РЬагт. 8с1епсе & ТесЬпо1. 2010, 2, 380-390), ацетата калия (1,60 г, 16,50 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,30 г, 5,18 ммоль), диоксана (18 мл) и [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,190 г, 0,235 ммоль).
’Η-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,36 (к, 1Η), 8,00 (б, 1=7,5 Гц, 1Η), 7,47 (б, 1=7,6 Гц, 1Η), 6,55 (к, 1Η), 4,46 (к, 2Η), 1,35 (к, 12Η).
Промежуточное соединение 129: 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,410 г, 84%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из 5-бромизоиндолин1-она (0,400 г, 1,88 ммоль), ацетата калия (0,645 г, 6,58 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,520 г, 2,07 ммоль), диоксана (7 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,076 г, 0,094 ммоль).
’Η-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 7,93 (т, 2Η), 7,87 (б, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,16 (к, 1Η), 1Η), 4,45 (к, 2Η), 1,36 (к, 12Η).
Промежуточное соединение 130: 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного жидкого вещества (1,50 г, 82%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из 1-(4-бром-2фторфенил)этанона (1,50 г, 6,91 ммоль), ацетата калия (1,35 г, 13,82 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,92 г, 7,60 ммоль), диоксана (30 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,282 г, 0,345 ммоль).
’Η-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,84 (!, 1=7,5 Гц, 1Η), 7,62 (бб, 1=7,6, 0,6 Гц, 1Η), 7,55 (б, 1=11,0 Гц, 1Η), 2,62 (б, 1=4,8 Гц, 3Η), 1,35 (к, 12Η).
Промежуточное соединение 131: 3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,250 г, 20%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 13, из промежуточного соединения 123 (1,87 г, 5,74 ммоль), 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1,00 г, 3,83 ммоль), ДМФ (6,4 мл), этанола (2,1 мл), воды (1,4 мл), карбоната натрия (1,21 г, 11,49 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,220 г, 0,190 ммоль) в микроволновой печи (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 1 ч.
’Η-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): 13,57 (к, 1Η), 8,20 (к, 1Η), 7,66 (б, 1=1,9 Гц, 1Η), 7,59 (бб, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Η), 7,30 (б, 1=8,3 Гц, 1Η), 6,79 (к, 2Η), 3,77 (!, 1=4,3 Гц, 4Η), 3,05 (!, 1=4,3 Гц, 4Η).
Промежуточное соединение 132: Ы-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (1,00 г, 84%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 12, из N-(3бромфенил)метансульфонамида (1,00 г, 3,99 ммоль), ацетата калия (0,78 г, 7,98 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,11 г, 4,39 ммоль), диоксана (10 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,162 г, 0,199 ммоль).
’Η-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): 9,66 (к, 1Η), 7,51 (б, 1=1,3 Гц, 1Η), 7,41 (бб, 1=5,2, 0,9 Гц, 1Η), 7,35 (т, 2Η), 2,94 (к, 3Η), 1,28 (к, 12Η).
- 84 024842
Промежуточное соединение 133: 2-этил-5-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,500 г, 47%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 21, из промежуточного соединения 20 (1,00 г, 3,68 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (0,820 г, 5,90 ммоль), диоксана (6 мл), карбоната калия (1,50 г, 11,04 ммоль), воды (1,0 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,255 г, 0,220 ммоль). Масса: 287,3 (М++1).
Промежуточное соединение 134: 2-(1-бромэтил)-5-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,510 г, 78%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 22, из промежуточного соединения 133 (0,500 г, 1,74 ммоль), четыреххлористого углерода (13 мл), Ν-бромсукцинимида (0,309 г, 1,74 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрила (30 мг), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 135: 5-фтор-3-(2-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,210 г, 50%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 23, из промежуточного соединения 134 (0,500 г, 1,36 ммоль), ДМСО (5 мл) и н-бутанола (1 мл). Масса: 302,8 (М+).
Промежуточное соединение 136: 5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-пропил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (2,60 г, 69%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 21, из промежуточного соединения 89 (2,80 г, 9,89 ммоль), 3-фторфенилбороновой кислоты (2,20 г, 15,82 ммоль), диоксана (18 мл), карбоната калия (4,10 г, 29,67 ммоль), воды (2,6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,685 г, 0,593 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 137: 2-(1-бромпропил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (2,95 г, 89%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 22, из промежуточного соединения 136 (2,60 г, 9,21 ммоль), четыреххлористого углерода (25 мл), Ν-бромсукцинимида (1,64 г, 9,21 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрила (0,247 г), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 138: 2-фтор-9-тритил-9Н-пурин-6-амин.
К раствору 2-фтор-9Н-пурин-6-амина (0,50 г, 3,26 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавили пиридин (0,5 мл), затем - тритилхлорид (1,00 г, 3,91 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную массу погасили водой, образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,20 г, 93%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 139: ^^диВос-2-фтор-9-тритил-9Н-пурин-6-амин.
К раствору промежуточного соединения 138 (1,10 г, 2,78 ммоль) в ТГФ (11 мл), охлажденному до 0°С, добавили Вос-ангидрид (1,40 мл, 6,12 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,034 г, 0,278 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную массу погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,60 г, 97%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 140: трет-бутил 2-метокси-9-тритил-9Н-пурин-6-илкарбамат.
К раствору промежуточного соединения 139 (1,50 г, 2,51 ммоль) в метаноле (6 мл) добавили карбонат калия (0,34 г, 2,51 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную массу концентрировали, погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт обработали колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,255 г, 20%).
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): 10,00 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,89 (т, 9Н), 7,19 (т, 6Н), 3,33 (к, 3Н), 1,44 (к, 9Н).
Промежуточное соединение 141: (8)/(К)-1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2ил)этил)метансульфонат.
К охлажденному раствору промежуточного соединения 23а (0,800 г, 2,63 ммоль) в дихлорметане (16 мл) и триэтиламине (1,10 мл, 7,91 ммоль) добавили метансульфонилхлорид (0,400 мл, 5,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу погасили водой, экстрагировали дихлорметаном, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,00 г, 100%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 142: (8)/(К)-2-(1-азидоэтил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 141 (0,900 г, 2,36 ммоль) в ДМФ (18 мл) добавили азид натрия (0,306 г, 4,72 ммоль), нагрели до 60°С. Через 2 ч реакционную массу погасили водой, экстрагировали дихлорметаном, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт обрабо- 85 024842 тали колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (0,650 г, 84%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 143: (8)/(К)-2-(1-аминоэтил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 142 (0,600 г, 1,82 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) и воде (1,2 мл) добавили трифенилфосфин (0,455 г, 1,73 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную массу погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт обработали колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (0,300 г, 55%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 144: 2-метокси-6-метилбензальдегид оксим.
К 2-метокси-6-метилбензальдегиду (11,0 г, 73,25 ммоль) в триэтиламине (132 мл) добавили гидроксиламина гидрохлорид (6,10 г, 69,49 ммоль) и нагрели до 80°С. Через 3 ч реакционную массу концентрировали, погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (7,50 г, 62%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 8,54 (к, 1Н), 8,31 (к, 1Н), 7,24 (!, >7,9 Гц, 1Н), 6,84 (й, >7,5 Гц, 1Н), 6,78 (й, >8,2 Гц, 1Н), 3,85 (к, 3Н), 2,46 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 145: 2-метокси-6-метилбензонитрил.
К промежуточному соединению 144 (7,50 г, 45,41 ммоль) в дихлорметане (55 мл) добавили Ν,Ν'дикарбонилдиимидазол (8,09 г, 49,95 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную массу погасили водой, экстрагировали дихлорметаном, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (5,0 г, 75%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,41 (!, Д=8,1 Гц, 1Н), 6,87 (й, >7,7 Гц, 1Н), 6,78 (й, >8,5 Гц, 1Н), 3,91 (к, 3Н), 2,50 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 146: 1-(2-метокси-6-метилфенил)-2-фенилэтанон.
К промежуточному соединению 145 (5,0 г, 34,03 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили бензилмагния хлорид (34 мл, 2 М в ТГФ, 68,02 ммоль) при 0°С за 30 мин и нагревали с дефлегматором в течение 15 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили 2н. НС1 (200 мл) и снова нагревали с дефлегматором в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили и экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт обработали колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого жидкого вещества (3,7 г, 45%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,30-7,18 (т, 6Н), 6,76 (т, 2Н), 4,07 (к, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 2,02 (к,
3Н).
Промежуточное соединение 147: 1-(2-гидрокси-6-метилфенил)-2-фенилэтанон.
К промежуточному соединению 146 (2,0 г, 8,31 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -78°С медленно добавили трибромид бора (2,84 мл, 1 М в дихлорметане, 16,64 ммоль) и поддерживали при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь погасили при -78°С, используя 2н. раствор НС1 (50 мл), экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт обработали колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,20 г, 64%).’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 11,18 (к, 1Н), 7,37-7,27 (т, 4Н), 7,19 (т, 2Н), 6,84 (й, >8,3 Гц, 1Н), 6,75 (й, >7,5 Гц, 1Н), 4,27 (к, 2Н), 2,62 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 148: 2-(1-(бензилокси)этил)-5-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К промежуточному соединению 147 (0,400 г, 1,76 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавили К(+)бензилоксипропионовую кислоту (0,382 г, 2,12 ммоль) и НΑТυ (2,01 г, 5,30 ммоль), затем триэтиламин (2,6 мл, 19,08 ммоль). Через 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт обработали колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,080 г, 12%).
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,55 (!, >8,1 Гц, 1Н), 7,43-7,13 (т, 12Н), 4,47 (т, 2Н), 4,30 (й, >11,8 Гц, 1Н), 2,84 (к, 3Н), 21,54 (й, >6,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 149: 2-(1-гидроксиэтил)-5-метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К промежуточному соединению 148 (0,140 г, 0,377 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при -78°С медленно добавили трибромид бора (0,12 мл, 1 М в дихлорметане, 0,755 ммоль) и поддерживали при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь погасили при -78°С, используя 2н. раствор НС1 (50 мл), экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт обработали колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого жидкого вещества (0,100 г, 95%), которое исполь- 86 024842 зовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 150: 3-бром-5-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (1,90 г, 61%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 23, из промежуточного соединения 28 (3,90 г, 11,14 ммоль), ДМСО (40 мл) и н-бутанола (3,0 мл), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 151: 2-ацетил-3-бром-5-фтор-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,80 г, 80%), используя такой же способ, как описан для получения промежуточного соединения 24, из промежуточного соединения 150 (1,00 г, 3,48 ммоль), ДМСО (0,98 мл, 13,92 ммоль), дихлорметана (104 мл), оксалилхлорида (0,59 мл, 6,96 ммоль) и триэтиламина (2 мл).
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 7,73 (б1, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,36 (1б, 1=8,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 2,70 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 152: 2-ацетил-5-фтор-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,165 г, 32%), используя такой же способ, как описан для промежуточного соединения 21, из промежуточного соединения 151 (0,500 г, 1,75 ммоль), 2-метилфенилбороновой кислоты (0,382 г, 2,80 ммоль), диоксана (11 мл), ацетата калия (0,573 г, 3,33 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,162 г, 0,140 ммоль), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 153: (К)/(8)-5-фтор-2-(1-гидроксиэтил)-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 152 (0,155 г, 0,523 ммоль) в ДМФ (2 мл), при продувании азотом, добавили азеотроп муравьиной кислоты:триэтиламина, 5:2 (0,5 мл), а затем [(8,8)1е1ЬТ5ОрепКиС1] (1 мг). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч при непрерывном продувании азотом. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,090 г, 66%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Примеры
Пример 1.
2-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-4Н-хромен-4-он.
К раствору аденина (0,030 г, 0,222 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили карбонат калия (0,061 г, 0,444 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 10 (0,120 г, 0,333 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелого твердого вещества (0,028 г, 30%).
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): 8,09 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,64 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (бб, 1=15,0, 6,7 Гц, 1Н), 7,22-7,20 (т, 5Н), 6,98 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,91 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,26 (5, 2Н), 3,81 (5, 3Н).
Пример 2.
2-((4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 фторфенил)-5-метокси-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 13 (0,060 г, 0,220 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили карбонат калия (0,060 г, 0,440 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 9 (0,120 г, 0,330 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,035 г, 28%). Т.пл.: 145-148°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): 8,37 (5, 1Н), 7,51 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,42-7,29 (т, 3Н), 7,18-7,09 (т, 3Н), 7,00 (1, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,84 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,53 (5, 2Н), 5,47 (5, 2Н), 4,66 (квинтет, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,98 (5, 3Н), 1,41 (б, 1=5,9 Гц, 6Н).
Пример 3.
2-((4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору промежуточного соединения 13 (0,100 г, 0,367 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили карбонат калия (0,101 г, 0,734 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 17 (0,173 г, 0,550 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения
- 87 024842 в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,011 г, 5%). Т.пл.: 156-159°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-Э6, 400 МГц): 8,20 (к, 1Н), 8,79 (йй, 1=13,9, 8,2 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (т, 4Н), 7,40-7,22 (т, 5Н), 7,15 (т, 2Н), 5,47 (к, 2Н), 4,71 (квинтет, 1=5,9 Гц, 1Н), 1,32 (й, 1=5,9 Гц, 6Н).
Пример 4.
2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору 3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (0,150 г, 0,578 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили карбонат калия (0,159 г, 1,15 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 17 (0,564 г, 1,78 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,200 г, 65%), которое использовали в этом виде на следующей стадии.
Пример 5.
2-((4-Амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 4 (0,200 г, 0,377 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавили трибромид бора (1 М в дихлорметане, 2 мл) и нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили добавлением водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,030 г, 15%). Т.пл.: 136-138°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-О6, 400 МГц): 10,17 (к, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 7,78 (й!, 1=14,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,63 (йй, 1=12,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,38-7,23 (т, 3Н), 7,14-7,07 (т, 3Н), 6,85 (к, 1Н), 6,82 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,65 (й, 1=10,8 Гц, 1Н), 5,50 (к, 2Н).
Пример 6.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
К раствору соединения 13 (0,120 г, 0,440 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили карбонат калия (0,121 г, 0,881 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавили промежуточное соединение 22 (0,217 г, 0,661 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, 48%). Т.пл.: 228-230°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,23 (к, 1Н), 7,62 (й!, 1=8,4, 5,9 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=11,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,37 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,14 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,06 (т, 3Н), 6,92 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,07 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,52 (к, 2Н), 4,65 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=6,1 Гц, 6Н).
Примеры 7 и 8.
(+)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он и (-)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Два энантиомерно чистых изомера выделили в условиях препаративной СЖХ из примера 6 (0,300 г) на колонке ίΉΙΡΛΡΡΛΚ Аδ-Η (250x4,6 мм; 5 мкм), используя метанол:СО2 (30:70) в качестве подвижной фазы при скорости потока 3,0 мл/мин.
Пример 7: грязновато-белое твердое вещество (0,145 г), э.и. 98,16%. Время удерживания: 2,06 мин. [α]25η 177,47 (с=1, СНС13). Т.пл.: 217-220°С. Масса: 571,2 (М+).
Пример 8: грязновато-белое твердое вещество (0,136 г), э.и. 100%. Время удерживания: 2,73 мин. [α]25η -173,56 (с=1, СНС13). Т.пл.: 218-221°С. Масса: 571,8 (М+).
Пример 9.
2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 27 (0,100 г, 0,183 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и воде (1 мл) добавили 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (0,099 г, 0,275 ммоль) и карбонат натрия (0,058 г, 0,549 ммоль) и дегазировали систему в течение 30 мин. Добавили бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11).СН2С12 (0,030 г, 0,036 ммоль) под атмосферой азота и дегазировали в течение 30 мин, и выдерживали под микроволновым излучением (мощность микроволнового излучения=100 Вт, температура=100°С) в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит, промыли этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворили в дихлорметане (2 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (2 мл), и перемешивали в течение 1 ч. Реак- 88 024842 ционную смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,033 г, выход 33%). Т.пл.: 156-159°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ, 400 МГц): 8,21 (5, 1Н), 7,86 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,45 (йй, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,06 -6,98 (т, 4Н), 6,10 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 2,64 (5, 3Н), 1,96 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
Примеры 9а и 9Ь.
(+)-2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он и (-)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидин-1 -ил)этил) -5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Два энантиомерно чистых изомера выделили в условиях препаративной СЖХ из примера 9 (0,300 г) на колонке СШКЛЬРЛК ΛΌ-Н (250x4,6 мм; 5 мкм), используя метанол:СО2 (30:70) в качестве подвижной фазы при скорости потока 3,0 мл/мин.
Пример 9а: коричневое твердое вещество (0,097 г). Э.и. 98,12%. Время удерживания: 4,54 мин. [α]25η 161,30 (с=1, СНС13). Т.пл.: 190-192°С. Масса: 549,8 (М+).
Пример 9Ь: коричневое твердое вещество (0,098 г). Э.и. 96,1%. Время удерживания: 5,92 мин. [α]25Β -209,90 (с=1, СНС13). Т.пл.: 193-195°С. Масса: 549,2 (М+).
Пример 10.
2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,016 г, 18%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,100 г, 0,183 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (1 мл), 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (0,058 г, 0,275 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,549 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,030 г, 0,036 ммоль). Т.пл.: 165-168°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,24 (5, 1Н), 7,94 (5, 2Н), 7,59 (т, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,04-6,87 (т, 4Н), 6,04 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 11.
2-(1 -(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,047 г, 26%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из аденина (0,116 г, 0,864 ммоль), ДМФ (5 мл), карбоната калия (0,140 г, 1,08 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,150 г, 0,432 ммоль). Т.пл.: 222-224°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,44 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,82 (й, 1=8,4, 5,7 Гц, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,27-7,16 (т, 6Н), 5,64 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,88 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 12.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 (4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,085 г, 38%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 13 (0,150 г, 0,522 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,152 г, 1,10 ммоль) и промежуточного соединения 31 (0,272 г, 0,0,744 ммоль). Т.пл.: 218-221°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,24 (5, 1Н), 7,61 (й!, 1=8,5, 5,5 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,23 (т, 3Н), 7,15 (ί, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, 3Н), 6,06 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,79 (5, 2Н), 4,67 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=7,1 Гц, 6Н).
Пример 13.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,060 г, 25%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 13 (0,150 г, 0,522 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,152 г, 1,10 ммоль) и промежуточного соединения 33 (0,291 г, 0,838 ммоль). Т.пл.: 226-229°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,22 (5, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,5, 5,5 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, 4Н), 7,23 (т, 3Н), 7,14 (ί, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (ί, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 4,64 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,98 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=6,0 Гц, 6Н).
Пример 14.
2-(1 -(4-Амино-3 -(бензофуран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,026 г,
- 89 024842
26%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,100 г, 0,183 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (1 мл), бензофуран-2-бороновой кислоты (0,045 г, 0,275 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,549 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,062 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 238-241°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 8,27 (з, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (т, 2Н), 7,41 (з, 1Н), 7,39 (т, 3Н), 7,28 (т, 1Н), 7,07-6,99 (т, 4Н), 6,07 (ц, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,05 (ά, 6=8,3 Гц, 3Н).
Пример 15.
2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 36 (0,20 г, 0,663 ммоль) добавили трет-бутанол (1,5 мл), И,И-диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,32 ммоль) и 6-хлорпурин (0,102 г, 0,663 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали, погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,080 г, выход 30%). Т.пл.: 195-198°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-б6, 400 МГц): 12,96 (з, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 8,09 (з, 1Н), 7,21-6,94 (т, 5Н), 6,71 (т, 2Н), 5,64 (т, 1Н),1,52 (Ьг з, 3Н).
Пример 16.
2-(1 -(4-Амино-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, 25%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (0,077 г, 0,576 ммоль), ДМФ (1 мл), карбоната калия (0,099 г, 0,720 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,100 г, 0,288 ммоль). Т.пл.: 267-269°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 8,25 (з, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,61 (άΐ, 6=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,06 (т, 3Н), 6,92 (б, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,02 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,41 (з, 2Н), 1,96 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Примеры 16а и 16Ь.
(+)-22-(1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4он и (-)-2-( 1 -(4-амино-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4он.
Два энантиомерно чистых изомера выделили в условиях препаративной СЖХ из примера 16 (0,300 г) на колонке СШКАЬРАК ΛΌ-Н (250x4,6 мм; 5 мкм), используя метанол:СО2 (30:70) в качестве подвижной фазы при скорости потока 3,0 мл/мин.
Пример 16а: грязновато-белое твердое вещество (0,145 г), э.и. 98,07%. Время удерживания: 2,49 мин. [α]25η 90,52 (с=1, СНС13). Т.пл.: 197-200°С. Масса: 419,8 (М+).
Пример 16Ь: грязновато-белое твердое вещество (0,150 г), э.и. 98,8%. Время удерживания: 3,56 мин. [α]25η -73,03 (с=1, СНС13). Т.пл.: 198-201°С. Масса: 419,8 (М+).
Пример 17.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,042 г, 27%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 39 (0,081 г, 0,273 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,075 г, 0,546 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,100 г, 0,0,273 ммоль). Т.пл.: 230-233°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 8,26 (з, 1Н), 7,62 (6ϊ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,56 (бб, 1=10,3, 1,3 Гц,
1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,32 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,06 (т, 3Н), 6,91 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,81 (ί, 1=72,9 Гц, 1Н), 6,63 (з, 2Н), 6,07 (φ 1=7,2 Гц, 1Н), 1,99 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 18.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 (1Н-пиразол-4-ил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,020 г, 20%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 29 (0,100 г, 0,188 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (1 мл), 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (0,098 г, 0,282 ммоль), карбоната натрия (0,059 г, 0,565 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,030 г, 0,037 ммоль). Т.пл.: 181-184°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 8,34 (з, 1Н), 7,93 (з, 2Н), 7,57 (6ϊ, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,47 (бб,
1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,15 (ί, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (бб, 1=10,2, 8,9 Гц, 1Н), 6,36 (ц, 6 7.1 Гц, 1Н), 5,51 (з, 2Н), 4,65 (ц, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,03 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (б, 1=6,0 Гц, 6Н).
Пример 19.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,022 г, 22%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,100 г, 0,183
- 90 024842 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (1 мл), промежуточного соединения 41 (0,070 г, 0,276 ммоль), карбоната натрия (0,038 г, 0,366 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,030 г, 0,036 ммоль). Т.пл.: 234-237°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): 8,24 (5, 1Η), 7,62 (Й, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Η), 7,46 (йй, 1=11,4, 1,9 Гц, 1Η), 7,37 (й, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,32 (т, 2Η), 7,17 (ί, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,06-6,96 (т, 3Η), 6,90 (й, 1=8,8 Гц, 1Η), 6,08 (ф 1=7,0 Гц, 1Η), 5,44 (5, 2Η), 4,58 (квинтет, 1=3,9 Гц, 1Η), 4,05 (т, 2Η), 3,62 (т, 2Η), 2,09 (т, 2Η), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Η), 1,91 (т, 2Η).
Пример 20.
2-(1-(4-Амино-3-(3-изопропил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,026 г, 13%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,100 г, 0,183 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (1 мл), промежуточного соединения 46 (0,140 г, 0,276 ммоль), карбоната натрия (0,038 г, 0,366 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,030 г, 0,036 ммоль). Т.пл.: 249-252°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПСЬ. 400 МГц): 8,25 (5, 1Η), 7,94 (й, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,74 (5, 1Η), 7,61 (Й, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Η), 7,44 (йй, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Η), 7,30 (т, 2Η), 7,06-6,95 (т, 3Η), 6,92 (й, 1=8,0 Гц, 1Η), 6,10 (ф 1=7,1 Гц, 1Η), 5,47 (5, 2Η), 3,48 (ф 1=7,1 Гц, 1Η), 2,02 (й, 1=7,1 Гц, 3Η), 1,50 (й, 1=7,1 Гц, 6Η).
Пример 21.
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)5 -фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Шхромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, 13%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,100 г, 0,183 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (1 мл), промежуточного соединения 48 (0,150 г, 0,276 ммоль), карбоната натрия (0,038 г, 0,366 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,030 г, 0,036 ммоль). Т.пл.: 280-283°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,06 (5, 1Η), 7,83 (й, 1=8,4, 5,7 Гц, 1Η), 7,49 (й, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,41 (йй, 1=12,6, 1,5 Гц, 1Η), 7,34 (т, 4Η), 7,07 (Й, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Η), 6,92 (т, 2Η), 5,96 (ф 1=7,0 Гц, 1Η), 4,50 (т, 1Η), 3,40 (т, 1Η), 2,99 (т, 2Η), 2,62 (т, 2Η), 1,97 (т, 2Η), 1,87 (й, 1=7,0 Гц, 3Η), 1,54 (т, 2Η).
Пример 22.
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-(2-гидроксиэтиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,018 г, 9%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 52 (0,167 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,549 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,045 г, 0,054 ммоль). Т.пл.: 154-157°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 8,20 (5, 1Η), 7,61 (Й, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Η), 7,34-7,28 (т, 4Η), 7,066,96 (т, 3Η), 6,91 (й, 1=9,0 Гц, 1Η), 6,87 (ί, 1=8,3 Гц, 1Η), 6,06 (ф 1=7,1 Гц, 1Η), 5,62 (5, 2Η), 4,51 (5, 1Η), 3,92 (ί, 1=5,1 Гц, 2Η), 3,42 (ί, 1=5,2 Гц, 2Η), 2,09 (5, 1Η), 1,98 (й, 1=7,1 Гц, 3Η).
Пример 23.
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-(изопропиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1- ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,065 г, 25%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,250 г, 0,457 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (4 мл), воды (1 мл), промежуточного соединения 56 (0,192 г, 0,686 ммоль), карбоната натрия (0,097 г, 0,915 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,074 г, 0,091 ммоль). Т.пл.: 224-226°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,04 (5, 1Η), 7,83 (Й, 1=8,4, 5,6 Гц, 1Η), 7,49 (й, 1=8,6 Гц, 1Η), 7,28-7,21 (т, 4Η), 7,06 (Й, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Η), 6,91-6,82 (т, 3Η), 5,95 (ф 1=6,7 Гц, 1Η), 5,37 (й, 1=6,6 Гц, 1Η), 3,72 (т, 1Η), 1,86 (й, 1=7,0 Гц, 3Η), 1,19(й, 1=6,2 Гц, 6Η).
Пример 24.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(диметиламино)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,070 г, 28%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,250 г, 0,457 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (4 мл), воды (1 мл), промежуточного соединения 60 (0,182 г, 0,686 ммоль), карбоната натрия (0,097 г, 0,915 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,074 г, 0,091 ммоль). Т.пл.: 252-254°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,06 (5, 1Η), 7,83 (Й, 1=8,5, 5,7 Гц, 1Η), 7,49 (й, 1=8,7 Гц, 1Η), 7,32-7,24 (т, 4Η), 7,09 (т, 2Η), 6,88 (т,2Ы), 5,95 (д, 1=7,0 Гц, 1Η), 2,85 (5, 6Η), 1,87 (й, 1=7,0 Гц, 3Η).
- 91 024842
Пример 25.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,055 г, 33%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 61 (0,127 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,549 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,054 ммоль). Т.пл.: 270-272°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,24 (5, 1Н), 7,59 (άΐ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,09-6,86 (т,5Н), 6,06 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 3,91 (ΐ, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,48 (ΐ, 1=4,7 Гц, 4Н), 1,99 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 26.
2-(1-(4-Амино-3-(2-метил-1Н-бензо[й]имидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,032 г, 13%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,250 г, 0,457 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (4 мл), воды (1 мл), трет-бутил 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-карбоксилата (0,246 г, 0,686 ммоль), карбоната натрия (0,097 г, 0,915 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,074 г, 0,091 ммоль). Т.пл.: 236-238°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,25 (5, 1Н), 7,81 (Ьг 5, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,62 (άΐ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,06-6,95 (т, 3Н), 6,92 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,10 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,71 (5, 2Н), 2,67 (5, 3Н), 2,01 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 27.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,080 г, 20%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,300 г, 0,549 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (5 мл), воды (2,5 мл), промежуточного соединения 63 (0,260 г, 0,604 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,09 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (0,032 г, 0,027 ммоль). Т.пл.: 246-249°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,23 (5, 1Н), 7,61 (άΐ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,08-6,96 (т, 4Н), 6,91 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,07 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 3,22 (ΐ, 1=4,6 Гц, 4Н), 2,67 (ΐ, 1=4,6 Гц, 4Н), 2,37 (5, 3Н), 1,98 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 28.
2-(1 -(4-(Диметиламино)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,040 г, 18%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из ^^диметил-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4-амина (0,080 г, 0,49 ммоль, получение описано в публикации 1. Атег. СЬет. δοο. 1956, 784-790), ДМФ (10 мл), карбоната цезия (0,319 г, 0,546 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,179 г, 0,0,490 ммоль). Т.пл.: 200-202°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПСЬ. 400 МГц): 8,20 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,60 (άΐ, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,05 (т, 3Н), 6,86 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,02 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,36 (5, 6Н), 1,93 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 29.
2-(1 -(4-Амино-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,030 г, 25%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-4-амина (0,061 г, 0,455 ммоль), ДМФ (1 мл), карбоната цезия (0,148 г, 0,455 ммоль) и промежуточного соединения 33 (0,100 г, 0,0,303 ммоль). Т.пл.: 223-226°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,23 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,57 (άΐ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,34 (т, 3Н), 7,23 (5, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,04 (άΐ, 1=8,2, 0,9 Гц, 1Н), 6,01 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 1,95 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 30.
2-(1-(4-Амино-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-зеленого твердого вещества (0,040 г, 34%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-4-амина (0,058 г, 0,432 ммоль), ДМФ (1 мл), карбоната цезия (0,140 г, 0,432 ммоль) и промежуточного соединения 31 (0,100 г, 0,0,288 ммоль). Т.пл.: 242-245°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПСЬ. 400 МГц): 8,26 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,60 (άΐ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,25 (т, 3Н), 7,07-7,00 (т, 3Н), 6,01 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 1,96 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 92 024842
Пример 31.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,053 г, 33%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 39 (0,081 г, 0,273 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,075 г, 0,546 ммоль) и промежуточного соединения 31 (0,100 г, 0,0,273 ммоль). Т.пл.: 233-235°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 8,28 (в, 1Н), 7,61-7,55 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 7,08 (т, 3Н), 6,82 (!, 1=72,9 Гц, 1Н), 6,01 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (в, 2Н), 1,99 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 32.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,021 г, 33%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 39 (0,090 г, 0,303 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,084 г, 0,607 ммоль) и промежуточного соединения 33 (0,100 г, 0,0,303 ммоль). Т.пл.: 247-250°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 8,22 (в, 1Н), 7,69-7,20 (т, 10Н), 7,05 (йй, 1=9,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,81 (!, 1=72,9 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,43 (в, 2Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 33.
2-(1 -(4-Амино-3 -метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,025 г, 21%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 3-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амина (0,043 г, 0,288 ммоль, получение описано в публикации Югд. СЬет. 1956, 21, 1240-1256), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,079 г, 0,576 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,100 г, 0,0,288 ммоль). Т.пл.: 240-242°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,16 (в, 1Н), 7,59 (й!, 1=8,4, 3,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,06-6,84 (т, 4Н), 5,94 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (в, 2Н), 2,59 (в, 3Н), 1,92 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 34.
2-(1 -(4-Амино-3 -этил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,038 г, 30%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 66 (0,048 г, 0,288 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,079 г, 0,576 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,100 г, 0,0,288 ммоль). Т.пл.: 196-198°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,18 (в, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,05-6,78 (т, 4Н), 5,94 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,31 (в, 2Н), 2,95 (ц, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,93 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,40 (й, 1=76 Гц, 3Н).
Пример 35.
2-(1 -(4-Амино-3 -изопропил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,035 г, 18%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-амина (0,079 г, 0,432 ммоль, получение описано в публикации 1. Αте^.СЬет.§οс. 2002, 124, 12118), ДМФ (3 мл), карбоната калия (0,119 г, 0,864 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,150 г, 0,0,432 ммоль). Т.пл.: 212-214°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,19 (в, 1Н), 7,59 (й!, 1=8,5, 5,4 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,03-6,92 (т, 4Н), 5,93 (ц, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,34 (в, 2Н), 3,20 (т, 1Н), 1,93 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,43 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 36.
2-(1-(4-Амино-3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,070 г, 15%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 67 (0,294 г, 1,10 ммоль), ДМФ (3 мл), карбоната цезия (0,358 г, 1,10 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,300 г, 0,0,864 ммоль). Т.пл.: 248-250°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,28 (в, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 7,62 (в, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,06 (т, 4Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,73 (в, 2Н), 2,02 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 37.
2-(1 -(4-Амино-3 -морфолино-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого твердого вещества (0,040 г, 18%), ис- 93 024842 пользуя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 70 (0,114 г, 0,518 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,119 г, 0,864 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,150 г, 0,0,432 ммоль). Т.пл.: 171-173°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСк 400 МГц): 8,15 (5, 1Н), 7,62 (άΐ, >8,4, 5,6 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (т, 2Н), 7,066,99 (т, 3Н), 6,90 (б, >9,4 Гц, 1Н), 5,89 (б, >7,2 Гц, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 3,88 (ΐ, >4,6 Гц, 4Н), 3,32 (ΐ, >4,6 Гц, 4Н), 1,91 (б, >7,2 Гц, 3Н).
Пример 38.
2-(1 -(4-Амино-3 -(диметиламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,032 г, 14%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 73 (0,092 г, 0,518 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната цезия (0,119 г, 0,432 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,150 г, 0,0,432 ммоль). Т.пл.: 169-171°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС'к. 400 МГц): 8,14 (5, 1Н), 7,61 (6ϊ, 6=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,05 (т, 3Н), 6,89 (б, >8,9 Гц, 1Н), 5,87 (ц, >7,0 Гц, 1Н), 5,46 (5, 2Н), 2,86 (5, 6Н), 1,01 (б, >7,1 Гц, 3Н).
Пример 39.
2-(1-(4-Амино-3-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,014 г, 10%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 76 (0,063 г, 0,288 ммоль), ДМФ (1 мл), гидроксида цезия (0,048 г, 0,288 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,100 г, 0,0,288 ммоль). Т.пл.: 160-162°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): 8,14 (5, 1Н), 7,55 (6ϊ, >8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,05 (т, 3Н), 6,89 (б, >8,9 Гц, 1Н), 5,85 (ц, >7,1 Гц, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 3,48 (ΐ, >7,1 Гц, 4Н), 1,90 (б, >7,1 Гц, 3Н), 1,731,61 (т, 6Н).
Пример 40.
2-(1-(4-Амино-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,028 г, 28%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,100 г, 0,183 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (2 мл), воды (1 мл), 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,072 г, 0,274 ммоль), карбоната натрия (0,038 г, 0,366 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,029 г, 0,036 ммоль). Т.пл.: 196-199°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, С1ХЪ. 400 МГц): 8,45 (б, 6=2,3 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,87 (бб, >8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,62 (6ϊ, >8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,06 (т, 3Н), 6,92 (б, >9,2 Гц, 1Н), 6,85 (б, >8,6 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,40 (квинтет, >6,3 Гц, 1Н), 5,37 (5, 2Н), 1,99 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,40 (б, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 41.
2-(1 -(4-Амино-3 -(метилтио)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, 22%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 3-(метилтио)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амина (0,078 г, 0,432 ммоль, получение описано в публикации 1. НеЕ СЬет. 1990, 27, 775-783), ДМФ (2 мл), карбоната цезия (0,140 г, 0,432 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,100 г, 0,228 ммоль). Т.пл.: 102-105°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, С1)СЕ. 400 МГц): 8,19 (5, 1Н), 7,61 (6ϊ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,06 (т, 3Н), 6,95 (б, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,95 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,82 (5, 2Н), 2,63 (5, 6Н), 1,95 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 42.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она 4-метилбензолсульфонат.
К примеру 6 (0,100 г, 0,174 ммоль) в изопропаноле (4 мл) добавили п-толуолсульфоновую кислоту (0,037 г, 0,192 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, дистиллировали совместной перегонкой с петролейным эфиром и высушили. К остатку добавили воду (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровали, промыли петролейным эфиром и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,102 г, 78%). Т.пл.: 153-156°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 8,15 (5, 1Н), 7,80 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,64 (6ϊ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,42 (бб, 1=11,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 3Н), 7,22 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,08-6,99 (т, 3Н), 6,87 (т, 1Н), 6,07 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,67 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 2,01 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,43 (б, 1=6,1 Гц, 6Н).
Пример 43.
2-(1-(4-Амино-3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3- 94 024842 фторфенил)-4Н-хромен-4-она 4-метилбензолсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, 84%), используя такой же способ, как описан для примера 43, из примера 9 (0,10 г, 0,200 ммоль), изопропанола (4 мл) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,042 г, 0,220 ммоль). Т.пл.: 172-175°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): 10,15 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,78 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,73 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,61 (б1, 1=8,2, 3,0 Гц, 1Н), 7,38 (т, 3Н), 7,27 (т, 1Н), 7,11 -6,88 (т, 7Н), 6,08 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,53 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,04 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 44.
2-(1-(4-Амино-3 -(4-( 1 -бензгидрилазетидин-3 -илокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,035 г, 13%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 81 (0,252 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 211-214°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСЬ. 400 МГц): 8,23 (5, 1Н), 7,59 (б1, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,44 (т, 5Н), 7,29-7,18 (т, 9Н), 7,05 (т, 3Н), 6,90 (т, 1Н), 6,86 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,04 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 4,91 (квинтет, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,47 (5, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 1,97 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 45.
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,043 г, 19%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), 3-фтор-4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (0,122 г, 0,550 ммоль, получение описано в публикации 1. Меб. СЬет. 2010, 53, 8421-8439), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 247-249°С. Масса: 598,0 (М+)
Пример 46.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-(оксетан-3 -илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,040 г, 18%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 83 (0,162 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 235-237°С. Масса: 586,2,0 (М++1).
Пример 47.
2-(1 -(4-Амино-3 -(пирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого твердого вещества (0,040 г, 10%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 79 (0,211 г, 1,03 ммоль), ДМФ (4 мл), карбоната цезия (0,281 г, 0,864 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,300 г, 0,0,864 ммоль). Т.пл.: 203-205°С. Масса: 489,1 (М++1).
Пример 48.
^(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил)фенил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,047 г, 22%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,0 мл), 4-изобутирамидофенилбороновой кислоты (0,114 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 154-157°С. Масса: 581,1 (М++1).
Пример 49.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-изобутилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,061 г, 30%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,0 мл), 4-изобутилфенилбороновой кислоты (0,098 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 221-223°С. Масса: 552,3 (М++1).
Пример 50.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-изопропокси-3 -метилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор- 95 024842
3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,038 г, 31%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 84 (0,060 г, 0,211 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната натрия (0,059 г, 0,423 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,116 г, 0,317 ммоль). Т.пл.: 185-188°С. Масса: 568,0 (М++1).
Пример 51.
2-(1-(4-Амино-3-(4-(5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,035 г, 17%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,0 мл), 4-(5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)фенилбороновой кислоты (0,113 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 228-230°С. Масса:
579.1 (М++1).
Пример 52.
4-(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-3 -ил) -Ν-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,060 г, 28%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,5 мл), воды (1,5 мл), 4-^-метилсульфамоил)фенилбороновой кислоты (0,118 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,077 г, 0,732 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 175-178°С. Масса:
589.1 (М++1).
Пример 53.
4-(4-Амино-1-( 1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4ά]пиримидин-3-ил)-2-фтор-N-изопропилбензамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,063 г, 29%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,5 мл), воды (1,5 мл), 3-фтор-4-(изопропилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (0,123 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,077 г, 0,732 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 254-257°С. Масса:
599.1 (М++1).
Пример 54.
2-(1-(4-Амино-3-(4-(5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,068 г, 41%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-(5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенилбороновой кислоты (0,097 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 199-20°С. Масса: 609,0 (М+).
Пример 55.
^(4-(4-Амино-1-( 1 -(5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-3 -ил)бензил)метансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,055 г, 33%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-(метилсульфонамидометил)фенилбороновой кислоты (0,094 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 252-255°С. Масса: 603,0 (М++1).
Пример 56.
4-(4-Амино-1-( 1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-3 -ил) -Ν-изопропилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,075 г, 44%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-^-изопропилсульфамоил)фенилбороновой кислоты (0,100 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 211-214°С. Масса: 616,9 (М+).
Пример 57.
4-(4-Амино-1-( 1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-3 -ил) -Ν-циклопропилбензолсульфонамид.
- 96 024842
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,043 г, 26%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-^-циклопропилсульфамоил)фенилбороновой кислоты (0,099 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 225-228°С. Масса: 614,8 (М+).
Пример 58.
2-(1 -(4-Амино-3 -(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,025 г, 12%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 85 (0,146 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 230-232°С. Масса: 556,0 (М++1).
Пример 59.
(К)/(§)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,015 г, 10%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 86 (0,080 г, 0,254 ммоль), промежуточного соединения 23Ь (0,077 г, 0,254 ммоль), трис(4-метоксифенил)фосфина (0,134 г, 0,381 ммоль), ТГФ (2 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,07 мл, 0,381 ммоль). Т.пл.: 242245°С. Энантиомерный избыток: 96,21%. Масса: 599,1 (М++1).
Пример 60.
4-(4-Амино-1-( 1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидин-3 -ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,060 г, 38%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-сульфамоилфенилбороновой кислоты (0,083 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 232-235°С. Масса:
575.3 (М++1).
Пример 61.
Метил 4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4й] пиримидин-3 -ил)тиофен-2 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,070 г, 46%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 5-(метоксикарбонил)тиофен-3-илбороновой кислоты (0,076 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 227-230°С. Масса:
560,2 (М++1).
Пример 62.
2-(1 -(4-Амино-3 -(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, 32%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 5-метилтиофен-2-илбороновой кислоты (0,092 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 223-226°С. Масса: 516,1 (М++1).
Пример 63.
2-(1 -(4-Амино-3 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, 20%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илбороновой кислоты (0,100 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 303-306°С. Масса:
536.4 (М++1).
Пример 64.
Метил 4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4й] пиримидин-3 -ил) -3 -фторбензоат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,017 г, 8%),
- 97 024842 используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,0 мл), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (0,109 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,060 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 258-260°С. Масса:
572,4 (М++1).
Пример 65.
2-(1 -(9Н-Пурин-6-иламино)пропил)-5 -фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 93 (0,190 г, 0,639 ммоль) добавили трет-бутанол (2 мл), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,32 ммоль) и 6-хлорпурин (0,079 г, 0,511 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали, погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом:этилацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, выход 140%). Т.пл.: 210-212°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 12,83 (к, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 7,20-7,14 (т, 6Н), 6,69 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,59 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,57 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 0,78 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 66.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -гидроксипроп-1 -инил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,364 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили пропаргиловый спирт (0,025 мл, 0,437 ммоль) и дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавили йодид меди (I) (7 мг, 0,036 ммоль), тетракистрифенилфосфин-палладий (0) (0,042 г, 0,036 ммоль) и диизопропиламин (0,23 мл, 1,82 ммоль), снова дегазировали в течение 10 мин и нагревали с дефлегматором. Через 4 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, промыли этилацетатом, высушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с этилацетатом:петролейным эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, выход 29%). Т.пл.: 220-222°С. Масса: 474,3 (М++1).
Пример 67.
(8)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он 4-метилбензолсульфонат.
К примеру 7 (0,100 г, 0,174 ммоль) в изопропаноле (4 мл) добавили п-толуолсульфоновую кислоту (0,037 г, 0,192 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, дистиллировали совместной перегонкой с петролейным эфиром и высушили. К остатку добавили воду (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровали, промыли петролейным эфиром и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (0,110 г, 82%). Т.пл.: 152-155°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СПС13. 400 МГц): 8,15 (к, 1Н), 7,81 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,64 (6ϊ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,42 (бб, 1=11,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 3Н), 7,22 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,16 (ΐ, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,08-6,97 (т, 3Н), 6,88 (т, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,687 (квинтет, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,37 (к, 3Н), 2,02 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,43 (б, 1=6,1 Гц, 6Н).
Пример 68.
(+)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,090 г, 43%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из трет-бутил 9-тритил-9Н-пурин-6илкарбамата (0,235 г, 0,494 ммоль), промежуточного соединения 23Ь (0,150 г, 0,494 ммоль), трифенилфосфина (0,194 г, 0,741 ммоль), ТГФ (8 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,15 мл, 0,749 ммоль), с последующим расщеплением промежуточного соединения трифторуксусной кислотой (1,8 мл) и дихлорметаном (5 мл). Т.пл.: 194-197°С. Энантиомерный избыток: 99,62%. [а]25с 142,00 (с=1, СНС13). Масса: 420,1 (М++1).
Пример 69.
2-(1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,081 г, 39%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из трет-бутил 9-тритил-9Н-пурин-6илкарбамата (0,235 г, 0,494 ммоль), промежуточного соединения 23 (0,150 г, 0,494 ммоль), трифенилфосфина (0,194 г, 0,741 ммоль), ТГФ (8 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,15 мл, 0,749 ммоль), с последующим расщеплением промежуточного соединения трифторуксусной кислотой (1,3 мл) и дихлорметаном (8 мл). Т.пл.: 247-249°С. Масса: 420,1 (М++1).
Пример 70.
(К)/(8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,022 г, 11%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 86 (0,100 г,
- 98 024842
0,329 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,100 г, 0,329 ммоль), трис(4-метоксифенил)фосфина (0,174 г, 0,494 ммоль), ТГФ (2 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,1 мл, 0,494 ммоль). Т.пл.: 243246°С. Энантиомерный избыток: 85,4%. Масса: 599,4 (М++1).
Пример 71.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-метокси-3,5-диметилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,070 г, 46%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-метокси-3,5-диметилфенилбороновой кислоты (0,074 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 232-235°С. Масса: 554,0 (М++1).
Пример 72.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(метоксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,062 г, 42%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-(метоксиметил)фенилбороновой кислоты (0,068 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 204-207°С. Масса:
540.3 (М++1).
Пример 73.
2-(1 -(4-Амино-3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,052 г, 36%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), имидазо[1,2-а]пиридин-6-илбороновой кислоты (0,066 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 317-320°С. Масса:
536.3 (М++1).
Пример 74.
трет-Бутил (5-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3-ил)фуран-2-ил)метилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,100 г, 63%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 5-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фуран-2илбороновой кислоты (0,099 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 163-166°С. Масса: 615,7 (М++1).
Пример 75.
2-(1 -(4-Амино-3 -(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, 39%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)тиазола (0,098 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 252-255°С. Масса:
531.3 (М++1).
Пример 76.
2-(1-(4-Амино-3-(5-(морфолинометил)тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,047 г, 29%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)тиофен-2-ил)метил)морфолина (0,127 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 193-196°С. Масса: 601,6 (М++1).
Пример 77.
2-(1-(4-Амино-3-(4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,071 г, 44%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274
- 99 024842 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенилбороновой кислоты (0,091 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 202-205°С. Масса: 595,6 (М++1).
Пример 78.
(-)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,075 г, 36%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из трет-бутил 9-тритил-9Н-пурин-6илкарбамата (0,235 г, 0,494 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,150 г, 0,494 ммоль), трифенилфосфина (0,194 г, 0,741 ммоль), ТГФ (8 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,15 мл, 0,749 ммоль), с последующим расщеплением промежуточного соединения трифторуксусной кислотой (0,50 мл) и дихлорметаном (6 мл). Т.пл.: 205-208°С. Энантиомерный избыток: 100%. [а]25с -180,47 (с=1, СНС13). Масса: 420,5 (М++1).
Пример 79.
2-(1 -(4-Амино-3 -(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,039 г, 26%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 1,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (0,112 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 220-224°С. Масса: 564,0 (М++1).
Пример 80.
2-(1 -(4-Амино-3 -(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,060 г, 40%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 2,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола (0,112 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 232-235°С. Масса: 563,8 (М+).
Пример 81.
^(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,061 г, 37%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 95 (0,125 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 249-252°С. Масса: 598,8 (М+).
Пример 82.
^(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил) -2-фторфенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, 19%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,274 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 97 (0,114 г, 0,411 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,55 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 220-223°С. Масса: 571,198,8 (М++1).
Пример 83.
2-(1-(4-(Диметиламино)-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)5 -фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,050 г, 13%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 99 (0,200 г, 0,630 ммоль), промежуточного соединения 23 (0,229 г, 0,756 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,288 г, 0,819 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,18 мл, 0,945 ммоль). Т.пл.: 122124°С. Масса: 600,2 (М++1).
Пример 84.
5-Фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,038 г, 25%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 101 (0,150 г, 0,267 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 12 (0,110 г, 0,401 ммоль), карбоната натрия (0,057 г, 0,535 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор- 100 024842 палладия(П).СН2С12 (0,044 г, 0,053 ммоль). Т.пл.: 193-196°С. Масса: 586,3 (М++1).
Пример 85.
5-Фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-морфолино-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, 46%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 104 (0,150 г, 0,402 ммоль), промежуточного соединения 23 (0,146 г, 0,483 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,184 г, 0,523 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,12 мл, 0,604 ммоль). Т.пл.: 116119°С. Масса: 641,8 (М++1).
Пример 86.
Н(2-Фтор-4-(1-(1-(5-фтор-3-(4-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-4-морфолино-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-3-ил)фенил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,030 г, 18%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 105 (0,150 г, 0,243 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 95 (0,111 г, 0,365 ммоль), карбоната натрия (0,051 г, 0,487 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,040 г, 0,048 ммоль). Т.пл.: 165-167°С. Масса: 669,2 (М++1).
Пример 87.
Н(2-Фтор-4-( 1-(1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-4-морфолино-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин-3 -ил)фенил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, 31%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 106 (0,150 г, 0,243 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 95 (0,111 г, 0,365 ммоль), карбоната натрия (0,051 г, 0,487 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,040 г, 0,048 ммоль). Т.пл.: 168-170°С. Масса: 669,2 (М++1).
Пример 88.
(8)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он сульфат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, 68%), используя такой же способ, как описан для примера 67, из примера 6а (0,150 г, 0,262 ммоль), изопропанола (6 мл), серной кислоты (0,028 г, 0,288 ммоль). Т.пл.: 205-207°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСк 400 МГц): δ 8,12 (5, 1Н), 7,64 (б1, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,41 (бб, 1=11,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (т, 3Н), 7,15 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 6,97 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,89 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,07 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,68 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,01 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (б, 1=6,1 Гц, 6Н).
Пример 89.
(8)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он бензолсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, 62%), используя такой же способ, как описан для примера 67, из примера 6а (0,150 г, 0,262 ммоль), изопропанола (6 мл), бензолсульфоновой кислоты (0,045 г, 0,288 ммоль). Т.пл.: 172-174°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСк 400 МГц): δ 8,14 (5, 1Н), 7,92 (бб, 1=6,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,64 (б1, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (т, 7Н), 7,16 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,11 (т, 3Н), 6,87 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,68 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,02 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,43 (б, 1=6,0 Гц, 6Н).
Пример 90.
(8)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он камфорсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г, 57%), используя такой же способ, как описан для примера 67, из примера 6а (0,150 г, 0,262 ммоль), изопропанола (6 мл), камфорсульфоновой кислоты (0,066 г, 0,288 ммоль). Т.пл.: 190-193°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СИСк 400 МГц): δ 8,23 (5, 1Н), 7,64 (б1, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,42 (бб, 1=11,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,35 (т, 3Н), 7,16 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, 3Н), 6,92 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,68 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н),), 3,36 (б, 1=4,4 Гц, 1Н), 2,95 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,09 (т, 2Н), 2,02 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,93-1,83 (т, 3Н), 1,43 (б, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,07 (5, 3Н), 0,84 (5, 3Н).
Пример 91.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(1Н-пиразол-4-ил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,120 г, 30%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 107 (0,400 г, 0,708 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (0,220 г, 1,06 ммоль), карбоната натрия (0,220 г, 2,12 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И).СН2С12 (0,115 г, 0,141 ммоль). Т.пл.: 135-138°С. Масса: 552,0 (М++1).
- 101 024842
Пример 92.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, 27%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 108 (0,150 г, 0,285 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 61 (0,130 г, 0,427 ммоль), карбоната натрия (0,060 г, 0,570 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,046 г, 0,057 ммоль). Т.пл.: 256-258°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): δ 8,23 (к, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (т, 2Н), 7,23 (т, 6Н), 7,09 (т, 2Н), 6,09 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,38 (к, 2Н), 3,91 (!, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,18 (!, 1=4,7 Гц, 4Н), 1,98 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 93.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,040 г, 24%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 34 (0,150 г, 0,275 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 61 (0,127 г, 0,412 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,550 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,045 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 240-242°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): δ 8,26 (к, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,3, 5,5 Гц, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,28 (т, 3Н), 7,09-6,99 (т, 4Н), 6,06 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,45 (к, 2Н), 3,91 (!, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,18 (!, 1=4,6 Гц, 4Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 94.
^)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,033 г, 10%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 13 (0,199 г, 0,692 ммоль), промежуточного соединения 113 (0,175 г, 0,577 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,305 г, 0,865 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,17 мл, 0,865 ммоль). Т.пл.: 192194°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): δ 8,22 (к, 1Н), 7,58 (й!, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,15 (!, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,07 (т, 3Н), 6,04 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (к, 2Н), 4,65 (квинтет, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=6,1 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 68,2%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АЭ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=10,43 мин).
Пример 95.
^)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,071 г, 18%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 13 (0,277 г, 0,791 ммоль), промежуточного соединения 114 (0,200 г, 0,659 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,348 г, 0,989 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,19 мл, 0,989 ммоль). Т.пл.: 209212°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): δ 8,26 (к, 1Н), 7,61 (й!, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=11,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (йй, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,15 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (т, 3Н), 6,06 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (к, 2Н), 4,66 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=6,0 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 66%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АЭ-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=15,96 мин).
Пример 96.
^)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,018 г, 5%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 39 (0,204 г, 0,692 ммоль), промежуточного соединения 113 (0,175 г, 0,577 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,305 г, 0,865 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,17 мл, 0,865 ммоль). Т.пл.: 246248°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): δ 8,28 (к, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,22 (т, 3Н), 7,08 (т, 3Н), 6,82 (!, 1=73 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,43 (к, 2Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Энантиомерный избыток: 38,4%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АЭ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=10,34 мин).
- 102 024842
Пример 97.
(δ)/(Κ)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,045 г, 12%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 39 (0,233 г, 0,791 ммоль), промежуточного соединения 114 (0,200 г, 0,659 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,348 г, 0,989 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,19 мл, 0,989 ммоль). Т.пл.: 242244°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,29 (5, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 7,08 (т, 3Н), 6,82 (ί, 1=73 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 1,99 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Энантиомерный избыток: 46,8%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΛΌ-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=18,36 мин).
Пример 98.
2-(1 -(4-(Диметиламино)-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,085 г, 31%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 117 (0,150 г, 0,438 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,073 г, 0,525 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,224 г, 0,613 ммоль). Т.пл.: 208-210°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,23 (5, 1Н), 7,62 (й!, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,34 -7,28 (т, 4Н), 7,066,92 (т, 4Н), 6,83 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,10 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,91 (ί, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,16 (ί, 1=4,6 Гц, 4Н), 2,92 (5, 6Н), 1,96 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 99.
5-Фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,075 г, 27%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 118 (0,150 г, 0,456 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,075 г, 0,540 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,237 г, 0,630 ммоль). Т.пл.: 238-240°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): 8,30 (5, 1Н), 7,62 (й!, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,36 -7,27 (т, 4Н), 7,066,98 (т, 4Н), 6,89 (й, 1=10,6 Гц, 1Н), 6,04 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,32 (ц, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,92 (ί, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,19 (ί, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,09 (й, 1=4,9 Гц, 3Н), 1,97 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 100.
(δ)/(Κ)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,050 г, 14%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 13 (0,212 г, 0,738 ммоль), промежуточного соединения 115 (0,175 г, 0,615 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,325 г, 0,923 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,18 мл, 0,923 ммоль). Т.пл.: 205208°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,23 (5, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,29 9т, 4Н), 7,23 (т, 3Н), 7,14 (ί, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (ί, 1=10,1 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (5, 2Н), 4,65 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,98 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=6,1 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 81%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΛΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=10,12 мин).
Пример 101.
(δ)/(Κ)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,067 г, 19%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 13 (0,212 г, 0,738 ммоль), промежуточного соединения 116 (0,175 г, 0,615 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,325 г, 0,923 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,18 мл, 0,923 ммоль). Т.пл.: 185188°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СПС13, 400 МГц): δ 8,23 (5, 1Н), 7,60 (й!, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (т, 4Н), 7,23 (т, 3Н), 7,14 (ί, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,04 (ί, 1=9,9 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 4,64 (квинтет, 1=6,0 Гц, 1Н), 1,98 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,42 (й, 1=6,0 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 73,5%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΛΌ-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=13,20 мин).
Пример 102.
(δ)/(Κ)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
- 103 024842
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,069 г, 20%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 39 (0,218 г, 0,738 ммоль), промежуточного соединения 115 (0,175 г, 0,615 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,325 г, 0,923 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,18 мл, 0,923 ммоль). Т.пл.: 247250°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): δ 8,26 (5, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,35 (т, 3Н), 7,24 (т, 3Н), 7,05 (ΐ, 1=10,1 Гц, 1Н), 6,81 (ΐ, 1=73 Гц, 1Н), 6,10 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 1,99 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Энантиомерный избыток: 64,7%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СНиафак ΑΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=9,78 мин).
Пример 103.
(8)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,033 г, 6%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 39 (0,218 г, 0,738 ммоль), промежуточного соединения 116 (0,175 г, 0,615 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,325 г, 0,923 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,18 мл, 0,923 ммоль). Т.пл.: 217220°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): δ 8,26 (5, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,35 (т, 3Н), 7,26 (т, 3Н), 7,05 (ΐ, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,81 (ΐ, 1=73 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 1,99 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
Энантиомерный избыток: 47,4%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СНиафак ΑΌ-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=14,01 мин).
Пример 104.
(+)-5-фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,212 г, 54%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 119 (0,218 г, 0,725 ммоль), промежуточного соединения 23Ь (0,200 г, 0,659 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,348 г, 0,980 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,19 мл, 0,989 ммоль). Т.пл.: 199202°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): δ 8,30 (5, 1Н), 7,61 (6ΐ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,39 (бб, 1=11,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,31 (т, 3Н), 7,15 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,06 (т, 3Н), 6,90 (ΐ, 1=9,9 Гц, 1Н), 6,04 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,31 (ц, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,66 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,09 (б, 1=4,9 Гц, 3Н), 1,97 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,43 (б, 1=6,1 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 96,5%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СН^^а1ρак ΑΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=8,91 мин), [а]25с 181,67 (с=1, СНС13).
Пример 105.
(-)-5-Фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,201 г, 52%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 119 (0,218 г, 0,725 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,200 г, 0,659 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,348 г, 0,980 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,19 мл, 0,989 ммоль). Т.пл.: 216218°С.
Ή-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): δ 8,30 (5, 1Н), 7,61 (6ϊ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,39 (бб, 1=11,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,15 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (т, 3Н), 6,90 (ΐ, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,30 (ц, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,99 (квинтет, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,09 (б, 1=4,9 Гц, 3Н), 1,97 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,43 (б, 1=6,0 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 88,4%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СН^^а1ρак ΑΌ-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=1,22 мин), [а]25с 172,64 (с=1, СНС13).
Пример 106.
2-(1-(6-Амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,180 г, 63%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 2-фтор-9Н-пурин-6-амина (0,100 г, 0,653 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,108 г, 0,783 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,330 г, 0,914 ммоль). Т.пл.: 255-258°С.
’Н-ЯМР (δ ρρт, СПС13, 400 МГц): 8,42 (5, 1Н), 7,83 (т, 3Н), 7,53 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,287,13 (т, 4Н), 5,52 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,87 (б, 1=7,2 Гц, 3Н). Масса: 437,7 (М+).
Пример 107.
2-(1-(6-Амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,120 г,
- 104 024842
42%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 2-фтор-9Η-пурин-6-амина (0,100 г, 0,653 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,108 г, 0,783 ммоль) и промежуточного соединения 31 (0,330 г, 0,914 ммоль). Т.пл.: 272-275°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): 8,41 (5, 1Η), 7,83 (т, 3Η), 7,52 (й, 1=8,6 Гц, 1Η), 7,35-7,22 (т, 5Η), 5,49 (ф 1=7,2 Гц, 1Η), 1,87 (й, 1=7,2 Гц, 3Η).
Пример 108.
5-Фτор-3-(4-фτорфенил)-2-(1-(6-морфолино-9Η-пурин-9-ил)эτил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,090 г, 47%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 4-(9Шпурин-6-ил)морфолина (0,080 г, 0,389 ммоль, получение описано в публикации Тейайейгоп, 2007, 63, 5323-5328), ДМФ (1,5 мл), карбоната калия (0,064 г, 0,467 ммоль) и промежуточного соединения 31 (0,185 г, 0,506 ммоль). Т.пл.: 186-189°С.
’Η-ЯМР (δ ррт, СИСЕ. 400 МГц): 8,26 (5, 1Η), 8,04 (5, 1Η), 7,60 (Й, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Η), 7,37 (т, 2Η), 7,26 (т, 3Η), 7,04 (ί, 1=9,4 Гц, 1Η), 5,89 (ф 1=7,3 Гц, 1Η), 4,29 Ьг 5, 4Η), 3,84 (ί, 1=4,9 Гц, 4Η), 1,90 (й, 1=7,3 Гц, 3Η).
Пример 109.
5-Фτор-3-(4-фτорфенил)-2-(1-(6-(4-меτилпиперазин-1-ил)-9Η-пурин-9-ил)эτил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,012 г, 8%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Η-пурина (0,060 г, 0,274 ммоль), ДМФ (1,5 мл), карбоната калия (0,046 г, 0,329 ммоль) и промежуточного соединения 31 (0,130 г, 0,357 ммоль). Т.пл.: 157-160°С.
’Η-ЯМР (δ ррт, СПСЬ. 400 МГц): 8,25 (5, 1Η), 8,04 (5, 1Η), 7,62 (Й, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Η), 7,37 (т, 2Η), 7,25 (т, 3Η), 7,07 (Й, 1=9, 0,7 Гц, 1Η), 5,90 (ф 1=7,2 Гц, 1Η), 4,31 (Ьг 5, 4Η), 2,54 (Ьг 5, 4Η), 2,34 (5, 3Η), 1,89 (й, 1=7,3 Гц, 3Η).
Пример 110.
2-(1-(6-(Димеτиламино)-9Η-пурин-9-ил)эτил)-5-фτор-3-(3-фτорфенил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, 20%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из ^^диметил-9Шпурин-6-амина (0,080 г, 0,490 ммоль, получение описано в публикации Юе!. Сйет. 1983, 20, 295-199), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,081 г, 0,588 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,250 г, 0,686 ммоль). Т.пл.: 166-169°С.
’Η-ЯМР (δ ррт, СИСЕ. 400 МГц): 8,26 (5, 1Η), 8,00 (5, 1Η), 7,61 (й, 1=8,5, 5,5 Гц, 1Η), 7,48 (йй, 1=7,9, 5,9 Гц, 1Η), 7,22 (т, 4Η), 7,07 (й, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Η), 5,87 (ф 1=7,2 Гц, 1Η), 3,52 (5, 6Η), 1,90 (й, 1=7,3 Гц, 3Η).
Пример 111.
2-(1 -(6-(Димеτиламино)-9Η-пурин-9-ил)эτил)-5-фτор-3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-он 5-фтор-3 -(3 фторфенил)-2-(1-(6-(метиламино)-9Η-пурин-9-ил)этил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,020 г, 9%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из ^метил-9Шпурин-6-амина (0,080 г, 0,534 ммоль, получение описано в публикации Ви11.8ос. 1рп. 1986, 62, 3155-3160), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,087 г, 0,641 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,273 г, 0,748 ммоль). Т.пл.: 207-209°С. Масса: 433,9 (М+).
Пример 112.
5-Фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -(3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-4-морфолино-1Н-пиразоло [3,4й]пиримидин-1-ил)этил)-4Η-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, 25%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 106 (0,200 г, 0,325 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), трет-бутил 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолани-илЦШ-индазол-’-карбоксилата (0,174 г, 0,487 ммоль), карбоната натрия (0,103 г, 0,975 ммоль) и бис-[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,053 г, 0,065 ммоль). Т.пл.: 183186°С. Масса: 619,8 (М++1).
Пример 113.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -хлор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Шхромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,018 г, 10%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,275 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 123 (0,134 г, 0,412 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,550 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).СΗ2С12 (0,044 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 250-253°С.
’Η-ЯМР (δ ррт, СПСЬ. 400 МГц): 8,25 (5, 1Η), 7,71 (й, 1=2,0 Гц, 1Η), 7,59 (т, 2Η), 7,27 (т, 2Η), 7,19 (й, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,05-6,99 (т, 4Η), 6,06 (ф 1=7,1 Гц, 1Η), 5,38 (5, 2Η), 3,92 (ί, 1=4,5 Гц, 4Η), 3,14 (ί, 1=4,6 Гц, 4Η), 1,99 (й, 1=7,2 Гц, 3Η).
- 105 024842
Пример 114.
(+)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-изопропокси-3 -метилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,083 г, 30%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 84 (0,150 г, 0,529 ммоль), промежуточного соединения 23Ь (0,145 г, 0,481 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,254 г, 0,721 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,14 мл, 0,721 ммоль). Т.пл.: 217220°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): δ 8,22 (з, 1Н), 7,61 (б1, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,05-6,97 (т, 4Н), 6,92 (б, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,07 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (з, 2Н), 4,63 (квинтет, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,28 (з, 3Н), 1,97 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,39 (б, 1=6,0 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 100%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΆΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=9,36 мин), [а]25с 176,04 (с=1, СНС13).
Пример 115.
(-)-2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,066 г, 28%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 84 (0,128 г, 0,453 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,125 г, 0,412 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,217 г, 0,618 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,12 мл, 0,618 ммоль). Т.пл.: 221224°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): δ 8,22 (з, 1Н), 7,61 (б1, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,05-6,95 (т, 4Н), 6,92 (б, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,05 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,40 (з, 2Н), 4,62 (квинтет, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,28 (з, 3Н), 1,99 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,39 (б, 1=6,0 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 99,6%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АЭ-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=11,43 мин), [а]25с -183,59 (с=1, СНС13).
Пример 116.
(З)/(К)-5-фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-морфолино-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,044 г, 12%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 104 (0,243 г, 0,652 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,180 г, 0,593 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,272 г, 0,771 ммоль), ТГФ (3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,17 мл, 0,890 ммоль). Т.пл.: 136138°С. Масса: 642,0 (М+).
Энантиомерный избыток: 91,6%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак АЭ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=10,27 мин).
Пример 117.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -хлор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,039 г, 24%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,275 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 125 (0,107 г, 0,412 ммоль), карбоната натрия (0,088 г, 0,825 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,044 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 207-210°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): 8,24 (з, 1Н), 7,70 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,62 (б1, 1=8,3, 5,3 Гц, 1Н), 7,51 (бб, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,10 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,06 (т, 3Н), 6,92 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,38 (з, 2Н), 4,66 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,99 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,44 (б, 1=6,0 Гц, 6Н).
Пример 118.
2-(1 -(4-Амино-3 -(2-метилбензо]оксазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,017 г, 11%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,275 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 127 (0,107 г, 0,412 ммоль), карбоната натрия (0,088 г, 0,825 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,044 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 215-217°С.
’Н-ЯМР (δ ррт, СЭС13, 400 МГц): 8,26 (з, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,06 (т, 3Н), 6,94 (б, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,10 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,48 (з, 2Н), 2,70 (з, 3Н), 2,01 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 119.
5-Фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(6-морфолино-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого твердого вещества (0,060 г, 31%), ис- 106 024842 пользуя такой же способ, как описан для примера 6, из 4-(9Н-пурин-6-ил)морфолина (0,080 г, 0,389 ммоль, получение описано в публикации 1. Μеά. СЬет. 2010, 53, 8421-8439), ДМФ (1,5 мл), карбоната калия (0,064 г, 0,467 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,185 г, 0,506 ммоль). Т.пл.: 239-241°С. Масса: 490,1 (М++1).
Пример 120.
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-1-ил)этил)-3-(3фторфенил)-5-морфолино-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 6 (0,100 г, 0,174 ммоль) в диоксане (1 мл) добавили морфолин (0,015 г, 0,174 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили водой, осажденный продукт отфильтровали, промыли водой, петролейным эфиром и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,090 г, 80%). Т.пл.: 227229°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, 400 МГц): 8,23 (5, 1Н), 7,54 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44 (άά, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н),
7,37 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 5,98 (ф 1=7,2 Гц, 1Н), 5,38 (5, 2Н), 4,64 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,90 (ΐ, 1=4,2 Гц, 4Н), 3,07 (ΐ, 1=4,2 Гц, 4Н), 1,96 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,42 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н). Масса: 638,8 (М+).
Пример 121.
2-(1-(4-Амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-1-ил)этил)-5морфолино-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
К раствору примера 13 (0,040 г, 0,072 ммоль) в диоксане (1 мл) добавили морфолин (0,007 г, 0,072 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили водой, осажденный продукт отфильтровали, промыли водой, петролейным эфиром и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,030 г, 67%). Т.пл.: 211214°С. Масса: 621,2 (М++1).
Пример 122.
6-(4-Амино-1-( 1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4ά]пиримидин-3 -ил)изоиндолин-1 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, 30%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,275 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 128 (0,106 г, 0,412 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,550 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,044 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 242-245°С. Масса: 551,0 (М++1).
Пример 123.
5-(4-Амино-1-( 1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4ά]пиримидин-3 -ил)изоиндолин-1 -он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,052 г, 35%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,275 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 129 (0,106 г, 0,412 ммоль), карбоната натрия (0,058 г, 0,550 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,044 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 293-296°С. Масса: 550,7 (М+).
Пример 124.
2-(1 -(3 -(4-Ацетил-3 -фторфенил)-4-амино-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,045 г, 29%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,150 г, 0,275 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 130 (0,106 г, 0,412 ммоль), карбоната натрия (0,087 г, 0,825 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,044 г, 0,055 ммоль). Т.пл.: 237-239°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): 8,29 (5, 1Н), 8,08 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (т, 3Н), 7,32 (т, 2Н), 7,07 (т, 3Н), 6,92 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,09 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 2,71 (ά, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,01 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 125.
5-Фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,052 г, 9%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-пурина (0,240 г, 1,09 ммоль, получение описано в публикации Ί^ΐΐΏ^άτοη, 2007, 63, 5323-5328), ДМФ (4,8 мл), карбоната калия (0,182 г, 1,31 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,522 г, 1,429 ммоль). Т.пл.: 199201°С. Масса: 502,8 (М+).
Пример 126.
- 107 024842 (8)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,036 г, 12%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 131 (0,196 г, 0,592 ммоль), промежуточного соединения 23Ь (0,150 г, 0,494 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,261 г, 0,741 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,13 мл, 0,741 ммоль). Т.пл.: 256258°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): δ 8,24 (в, 1Н), 7,71 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,62 (й!, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,19 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,06 (т, 3Н), 6,91 (й, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,43 (в, 2Н), 3,92 (!, 1=4,4 Гц, 4Н), 3,14 (й, 1=4,5 Гц, 4Н), 1,99 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
Энантиомерный избыток: 98,8%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=15,07 мин).
Пример 127.
(8)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,085 г, 28%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 131 (0,196 г, 0,592 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,150 г, 0,494 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,261 г, 0,741 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,13 мл, 0,741 ммоль). Т.пл.: 260262°С. Масса: 616,9 (М++1).
Энантиомерный избыток: 96%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак Л^-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=22,42 мин).
Пример 128.
N-(3 -(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло [3,4й] пиримидин-3 -ил)фенил)метансульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,050 г, 23%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), промежуточного соединения 132 (0,163 г, 0,549 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,059 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 259-261°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): 9,90 (в, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 7,83 (й!, 1=6,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, 3Н), 7,36-7,24 (т, 4Н), 7,07 (й!, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,93 (т, 2Н), 5,99 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,04 (в, 3Н), 1,88 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 129.
(8)/(К)-2-(1-(6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,020 г, 9%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из ^^диметил-9Н-пурин-6-амина (0,088 г, 0,543 ммоль), промежуточного соединения 23Ь (0,150 г, 0,494 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,261 г, 0,741 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,14 мл, 0,741 ммоль). Т.пл.: 187189°С. Масса: 448,0 (М++1).
Энантиомерный избыток: 100%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=11,76 мин).
Пример 130.
(8)/(К)-2-(1-(6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,016 г, 7%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из ^^диметил-9Н-пурин-6-амина (0,088 г, 0,543 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,150 г, 0,494 ммоль), трис-4-метокситрифенилфосфина (0,261 г, 0,741 ммоль), ТГФ (4 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,14 мл, 0,741 ммоль). Т.пл.: 198200°С. Масса: 447,7 (М+).
Энантиомерный избыток: 94,8%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, обогащенный последним элюированным изомером (время удерживания=19,68 мин).
Пример 131.
2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(2-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества (0,095 г, 33%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из трет-бутил 9-тритил-9Н-пурин-6илкарбамата (0,396 г, 0,831 ммоль), промежуточного соединения 135 (0,210 г, 0,692 ммоль), трифенилфосфина (0,272 г, 1,03 ммоль), ТГФ (6 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,20 мл, 1,038 ммоль), с последующим расщеплением промежуточного соединения трифторуксусной кислотой (0,6 мл) и дихлорметаном (3 мл). Т.пл.: 203-205°С. Масса: 419,7 (М+).
- 108 024842
Пример 132.
2-(1 -(4-Амино-3 -(4-этокси-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде коричневого твердого вещества (0,026 г, 12%), используя такой же способ, как описан для примера 9, из промежуточного соединения 27 (0,200 г, 0,366 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл), воды (1,5 мл), 4-этокси-3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (0,128 г, 0,550 ммоль), карбоната натрия (0,116 г, 1,10 ммоль) и бис[(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,059 г, 0,073 ммоль). Т.пл.: 225-227°С. Масса: 608,1 (М++1).
Пример 133.
2-(1 -(4-Амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)пропил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,062 г, 36%), используя такой же способ, как описан для примера 6, из промежуточного соединения 13 (0,080 г, 0,293 ммоль), ДМФ (2 мл), карбоната калия (0,081 г, 0,587 ммоль) и промежуточного соединения 137 (0,130 г, 0,440 ммоль). Т.пл.: 241-243°С.
Ή-ЯМР (δ ррт, СЭСЕ. 400 МГц): 8,25 (5, 1Н), 7,63 (6ϊ, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,44 (бб, 1=11,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, 3Н), 7,14 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,06 (т, 3Н), 6,92 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,85 (бб, 1=9,0, 6,6 Гц, 1Н), 5,44 (5, 2Н),4,66 (квинтет, 1=6,2 Гц, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 1,42 (б, 1=6,0 Гц, 6Н), 0,91 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 134.
(8)/(К)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -(2-метокси-9Н-пурин-6-иламино)этил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,055 г, 25%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 140 (0,245 г, 0,494 ммоль), промежуточного соединения 23Ь (0,150 г, 0,494 ммоль), трифенилфосфина (0,194 г, 0,741 ммоль), ТГФ (7 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,16 мл, 0,741 ммоль), с последующим расщеплением промежуточного соединения трифторуксусной кислотой (0,6 мл) и дихлорметаном (8 мл). Т.пл.: 186-189°С. Масса: 449,8 (М+).
Пример 135.
(8)/(К)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-( 1 -(2-метокси-9Н-пурин-6-иламино)этил)-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,056 г, 34%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 140 (0,179 г, 0,362 ммоль), промежуточного соединения 23а (0,110 г, 0,494 ммоль), трифенилфосфина (0,142 г, 0,544 ммоль), ТГФ (7 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,11 мл, 0,544 ммоль), с последующим расщеплением промежуточного соединения трифторуксусной кислотой (0,6 мл) и дихлорметаном (7 мл). Т.пл.: 219-222°С. Масса: 449,8 (М+).
Пример 136.
(8)/(К)-5-фтор-2-(1-(2-фтор-9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-он.
К раствору промежуточного соединения 143 (0,22 г, 0,730 ммоль) добавили трет-бутанол (1,5 мл), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,25 мл, 1,46 ммоль) и 6-хлор-2-фтор-9Н-пурин (0,102 г, 0,663 ммоль) и нагревали с дефлегматором в течение 248 ч. Реакционную смесь концентрировали, погасили водой, экстрагировали этилацетатом, высушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией с метанолом: этил ацетатом для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,042 г, выход 13%). Т.пл.: 183-186°С. Масса: 437,9 (М+).
Энантиомерный избыток: 33%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=7,21 мин).
Пример 137.
(8)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5метил-3-фенил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,030 г, 15%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из промежуточного соединения 13 (0,122 г, 0,425 ммоль), промежуточного соединения 149 (0,100 г, 0,354 ммоль), трифенилфосфина (0,140 г, 0,531 ммоль), ТГФ (1 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,10 мл, 0,531 ммоль). Т.пл.: 208-210°С. Масса: 549,7 (М+).
Ή-ЯМР (δ ррт, С1)СЕ. 400 МНц): 8,20 (5, 1Н), 7,48 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (бб, 1=11,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 5Н), 7,20-7,10 (т, 4Н), 6,09 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,67 (квинтет, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,80 (5, 3Н), 1,99 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,42 (б, 1=6,0 Гц, 6Н).
Энантиомерный избыток: 99,34%, по результатам измерения ВЭЖХ на колонке СЫга1рак ΑΌ-Н, обогащенный быстро элюированным изомером (время удерживания=8,77 мин).
- 109 024842
Пример 138.
2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-о-толил-4Н-хромен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получили в виде грязновато-белого твердого вещества (0,025 г, 20%), используя такой же способ, как описан для примера 7, из трет-бутил 9-тритил-9Н-пурин-6илкарбамата (0,173 г, 0,362 ммоль), промежуточного соединения 153 (0,090 г, 0,301 ммоль), трифенилфосфина (0,119 г, 0,451 ммоль), ТГФ (2,3 мл) и диизопропилазодикарбоксилата (0,10 мл, 0,451 ммоль), с последующим расщеплением промежуточного соединения трифторуксусной кислотой (0,4 мл) и дихлорметаном (2 мл). Т.пл.: 275-277°С. Масса: 416,0 (М+).
Биологический анализ.
Фармакологические свойства соединений настоящего изобретения могут быть подтверждены рядом фармакологических анализов. Фармакологические анализы, которые могут быть выполнены с соединениями настоящего изобретения и/или их фармацевтически приемлемыми солями, представлены на примерах ниже.
Анализ 1. Флуоресцентное определение ферментной киназной активности ΡΙ3 киназы.
Фосфоинозитид-3 киназы (ΡΙ3Κ) принадлежат к классу липидкиназ, которые играют критическую роль в регуляции некоторых ключевых клеточных процессов. ΡΙ3Κ способны фосфорилировать 3гидрокси положение фосфоинозитолов, генерируя таким образом вторичные мессенджеры, участвующие в нисходящих сигнальных событиях. Анализ гомогенной флуоресценцией с временным разрешением (НТРР) позволяет обнаружить 3,4,5-трифосфат (ΡΙΡ3), образованный в результате фосфорилирования фосфотидилинозитол 4,5-бифосфата (ΡΙΡ2) изоформами ΡΙ3Κ, такими как α, β, γ или δ. Активность изоформ ΡΙ3Κ для α, β, γ или δ была определена с использованием аналитического набора НТРР™ ΡΙ3Κ человека (МПНроге, Биллерика, штат Массачусетс) с модификациями. Инкубирование во всех случаях выполняли при комнатной температуре. Вкратце, 0,5 мкл 40Х ингибитора (в 100% ДМСО) или 100% ДМСО добавили в каждую лунку 384-луночного черного планшета (Огешег Βίο-Опе, Монро, штат Северная Каролина), содержащую смесь 14,5 мкл 1Х реакционного буферауР^ (10 мМ МдС12, 5 мМ ΌΤΤ, 1,38 мкМ ΡΙΡ2) с ферментом или без него, и инкубировали в течение 10 мин. После первоначальной инкубации добавили 5 мкл/лунку 400 мкМ АТФ и инкубировали еще 30 мин. Реакцию остановили добавлением 5 мкл/лунку раствора для остановки реакции (МПНроге, Биллерика, штат Массачусетс). Затем в каждую лунку добавили пять микролитров смеси для обнаружения (МПНроге, Биллерика, штат Массачусетс) и инкубировали в течение 6-18 ч в темноте. Отношение НРТР измерили на микропланшет-ридере (ЬМС ЬаЬ1есЬ, Германия) при длине волны возбуждения 337 нм и длине волны испускания 665 и 620 нм со временем интегрирования 400 мкс.
- 110 024842
Таблица 2
Пиимер % ингибирование % ингибирование % ингибирование % ингибирование
(Р13ка) (Р13кВ) (Р13к/> 1Р13к6>
1 мкМ 1С50 (нМ) 1 мкМ 1С50 (нМ) 300 нМ 1С50 (нМ) 300 нМ 1С50 (иМ>
1. С - С - - В -
2. О - ϋ - - в -
3. с - ϋ - В +++ в ++++
4. - - - - - - -
5. с >10000 ϋ ++ - в -
6. о >10000 С - А ++++ А +++++
7. с в - +++++ - +++++
8. о в ++ +++++ - +++++
9. с с - А ++++ А +++++
9а о с - +++++ - +++++
9Ь о с - ++ - ++
10. с - ϋ - А +++ С -
11. в в - С - В -
12. о с А +++ с
13. о ϋ - В - А +++++
14. с Б - А ++++ А ++++
15. - - - I) - ϋ -
16. с ϋ - I) - А ++++
17. о С - С - А -
18. о ϋ - в - А ++++
19. с с - А - В -
20. о с - ϋ - А ++++
21. - - - ϋ - С -
22. с ϋ - С - А -
23. о с - А +++++ А ++++
24. о - в - С - - -
25. о - с - А +++++ - -
- 111 024842
26. О - с А ++++ -
27. Π - с В с
28. О - с В в
29. О - с В с
30. С - в в с
31. С - с в в
32. О - в в I)
33. О - с в в
34. О - с в в
35. - - - с I)
36. В - в А с
37. о - с В в
38. с - с в в
39. с - в в с -
40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. с с о в в в с с - в с в в с в с в с в в с с в в А В в в в в в в - в в с в с в в в А с в I) в с - -
56. в - в - в - в -
57. - - - в - в -
58. в - в - с - в -
59. >10000 с + - - +++
- 112 024842
- 113 024842
Данные анализировали с использованием Огарйрай Ргйш (Огарйрай зоП\уаге; Сан-Диего, штат Калифорния) для определения 1С50. Примеры 1-59 испытывали при 1 мкМ для Р13ка и Ρί3Κβ и при 0,3 мкМ для γ и δ. Примеры 60-137 испытывали при 1 мкМ для Р13ка и Р|3кв и при 0,1 мкМ для γ и δ. Процентное ингибирование рассчитали на основании значений для пустых контрольных образцов и контрольных образцов с ферментом. Результаты представлены в табл. 2 (где И=от 0 до 25%; С=от >25 до 50%; В=от >50 до 75%; А=от >75 до 100%; +++++=< 50 нМ; ++++=от >50 до < 100 нМ; +++=от >100 до < 300 нМ; ++=от >300 до < 500 нМ; +=>500 нМ).
Анализ 2. Анализ клеточной пролиферации ίη уйго в лейкемической клеточной линии.
Анализы ингибирования роста выполнили с использованием среды, дополненной 10% РВ§. Клетки высеяли в концентрации 5000-20000 клеток/лунку в 96-луночный планшет. Исследуемые соединения в диапазоне концентраций от 0,01 до 10000 нМ добавили через 24 ч. Рост оценили с использованием теста восстановления красителя 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ) в 0 ч (до добавления исследуемого соединения) и через 48 ч после добавления исследуемого соединения. Поглощение считывали на приборе НиоЧаг Орйта (ВМС ЬаЫесй, Германия) при длине волны 450 нм. Данные проанализировали с использованием Огарйрай Ргйт. и соответственно рассчитали % ингибирование исследуемого соединения по сравнению с контрольным образцом. Иллюстративные соединения настоящего изобретения, исследуемые при 1 мкМ в клеточных линиях ТНР-1; ИЬВСЬ; НЬ-60; МОЬТ-4, КРМ18226 и ТОЬЕИО, продемонстрировали от 20 до 80% ингибирование.
Анализ 3. Ингибирование фосфорилирования АКТ в лейкемических клеточных линиях:
Ингибирование фосфорилирования АКТ в лейкемических клеточных линиях: клетки ТНР-1, НЬ-60, МОЬТ-4, РРМ1-8226 или ИЬВСЬ инкубировали с заданными концентрациями соединения в течение 48
- 114 024842
ч. Клетки лизировали и определили рАКТ вестерн-блоттингом. Полосы количественно определили при помощи 1таде.1 и нормализовали к актину. Иллюстративные соединения настоящего изобретения, испытанные при 1 мкМ, продемонстрировали от 50 до 90% ингибирование.
Анализ 4. Ингибирование сигналинга Р13К<5 в базофилах цельной крови человека.
Сигналинг Р131К5 в базофилах, проявленных изменением экспрессии СИ63, индуцированной антиРсеК1, является подходящим фармакодинамическим маркером, определенным с использованием набора Но\у2СА8Т® (ВиЫтапп ЬаЪога!опек, Швейцария). Вкратце, он включает следующие стадии:
перемешивание антикоагулированного образца крови переворачиванием пробирки для венопункции несколько раз;
подготовка чистых и апирогенных 3,5 мл полипропиленовых или полистирольных пробирок, пригодных для измерений проточной цитометрии;
добавление 49 мкл цельной крови пациента в каждую пробирку;
добавление 1 мкл 10% ДМСО (фон) или соединения (10% ДМСО) во вспомогательные пробирки и осторожное перемешивание. Инкубирование при комнатной температуре в течение 15 мин;
отбор пипеткой 50 мкл стимулирующего буфера (фон) или анти-РсеК1 АЪ в каждую пробирку; добавление 100 мкл стимулирующего буфера в каждую пробирку;
осторожное перемешивание. Добавление 20 мкл окрашивающего реагента (смесь 1:1 Р1ТС-СИ63 и РЕ-ССК3) в каждую пробирку;
осторожное перемешивание, закрывание пробирок и инкубация в течение 15 мин при 37°С на водяной бане, (использование инкубатора увеличит время инкубации примерно на 10 мин из-за менее эффективной теплопередачи);
добавление 2 мл предварительно нагретого (18-28°С) лизирующего реагента в каждую пробирку, осторожное перемешивание;
инкубирование в течение 5-10 мин при 18-28°С;
центрифугирование пробирок в течение 5 мин при 500хд;
декантация надосадочной жидкости с использованием блоттинг-бумаги;
повторное суспендирование клеточного осадка после центрифугирования в 300-800 мкл промывочного буфера;
осторожное перемешивание на вортексе и сбор данных на проточном цитометре в течение того же дня.
Процент положительных клеток СИ3 в ограниченной популяции базофилов определяют в различных группах обработки и нормализуют к контрольному образцу с носителем.
Анализ 5. Ингибирование апоптоза в лейкемических клеточных линиях.
Апоптоз в лейкемических клетках определили с использованием набора Сакраке 3 (МПНроге, США) ш кНи, как показано ниже:
высевание лейкемических клеток при плотности 1х 106 клеток на лунку в 6-луночный планшет; добавление исследуемого соединения/ДМСО в заданных концентрациях - инкубирование планшета в течение 24 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СО2;
сбор клетки в 2 мл пробирку для центрифугирования;
добавление 1,6 мкл свежеприготовленного 5Х реагента РЬ1СА и смешивание клеток легким постукиванием по пробирке;
инкубирование пробирки в течение 1 ч при 37°С под 5% СО2;
добавление 2 мл 1Х промывочного буфера в каждую пробирку и перемешивание;
центрифугирование клеток при <400хд в течение 5 мин при комнатной температуре;
осторожное удаление и отбрасывание надосадочной жидкости, и осторожное перемешивание на вортексе клеточного осадка после центрифугирования для разрушения возможных агломератов клеток с клетками;
повторное суспендирование клеточного осадка после центрифугирования в 300 мкл 1Х промывочного буфера;
помещение 100 мкл каждой клеточной суспензии в каждую из двух лунок черного микротитровального планшета. Следует избегать образования пузырьков. - Считывание абсорбции каждой микролунки, используя длину волны возбуждения 490 нм и длину волну испускания 520 нм;
расчет процентного увеличения активности каспазы-3, обнаруженного по увеличению флуоресценции по сравнению с пустым контрольным образом.
Анализ 6. Легочная нейтрофилия, вызванная липополисахаридом, в модели на самцах крыс 8ргадие-ПаМеу.
Чрезмерный рекрутинг и последующая активация нейтрофилов, вероятно, является важной для развития и протекания некоторых воспалительных заболеваний в дыхательных путях и легких, таких как тяжелая астма, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и синдром острой дыхательной недостаточности.
Механизмы, по которым нейтрофилы способствуют этим заболеваниям, могут затрагивать высво- 115 024842 бождение протеолитических ферментов, таких как нейтрофил-эластаза, и свободных кислородных радикалов. При высвобождении эти соединения могут вызывать бронхоконстрикцию, бронхиальную гиперреактивность, гиперсекрецию, эпителиальное повреждение и ремоделирование ткани в дыхательных путях.
После периода карантина голодных животных рандомизируют и разделяют на различные группы в зависимости от веса их тела. Исследуемое соединение готовят в виде суспензии в жидком носителе, состоящей из 0,5% метилцеллюлозы, в которой в качестве суспендирующего средства используют Тетееп 80. Соединение или жидкий носитель подлежит введению через ротовой зонд в объеме 10 мл/кг. Животных анестезируют кетамином и интратрахеально вводят раствор липополисахарида (ЬР8) через один час после введения соединения в дозе 1 мг/кг. Через 6 ч после инстилляции ЬР8 животных обескровливают под анестезией, а затем вводят в трахею канюлю и орошают легкие 5 мл аликвотами гепаринизированного фосфатно-солевого буферного раствора (РВ8) (1 ед./мл) четыре раза через трахеальную канюлю (общий объем 20 мл). Бронхоальвеолярную жидкость следует хранить при 2-8°С до анализа общего количества клеток и дифференциального подсчета лейкоцитов. Бронхоальвеолярную жидкость центрифугируют (500хг в течение 10 мин) и полученный в результате клеточный осадок повторно суспендируют в 0,5 мл гепаринизированного солевого раствора. Общее количество белых кровяных телец определяют в бронхоальвеолярной жидкости или в крови, используя счетчик кровяных клеток, и доводят до 1х 106 клеток/мл. Дифференциальное количество клеток рассчитывают вручную. Сто микролитров клеточной суспензии центрифугируют, используя цитоцентрифугу 3, для приготовления клеточного мазка. Клеточный мазок окрашивают кровяным окрашивающим раствором для дифференциации и под микроскопом рассматривают предметное стекло для идентификации эозинофилов согласно их морфологическим характеристикам. Определяют количество клеток каждого типа среди 300 белых кровяных телец в клеточном мазке и выражают в процентах. Рассчитывают количество эозинофилов в каждой бронхоальвеолярной жидкости или крови.
Анализ 7. Опосредованная липополисахаридом модель воспаления воздушный мешок на крысах.
Рекрутинг лейкоцитов и образование провоспалительных медиаторов, включая различные цитокины, являются признаком воспалительной реакции. Модель воздушный мешок была изначально разработана в качестве точной модели синовиальной оболочки для изучения воспалительных процессов, происходящих при ревматоидном артрите. Эта модель позволяет выполнить дифференциальную количественную оценку частиц лейкоцитов, которые накапливаются в стенке (ткани) воздушного мешка, а также тех, которые мигрируют в полость (лаваж) воздушного мешка, и она позволяет характеризовать хемокины и адгезионные молекулы, отвечающие за диапедез, вызванный различными воспалительными раздражителями.
Самцов крыс \У1к1аг (175-200 г) акклиматизируют в течение семи дней до начала эксперимента. Затем животных случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. Животных анестезируют эфиром и формируют подкожные воздушные мешки, вводя под кожу инъекцию 20 мл стерильного воздуха в межлопаточной области (0 день) и закрепляют второй 10 мл инъекцией стерилизованного фильтрацией воздуха на 4 день. На 6 день выполняют пероральную обработку за 1 ч до инициации воспаления подкожной инъекцией раствора липополисахарида (ЬР8) на 6 день. Объем 5 мл раствора ЬР8, растворенного в стерильном солевом растворе (100 мкг/кг) вводят инъекцией в каждый мешок. Образцы жидкости в мешке берут через 6 ч после введения ЬР8 путем промывания мешка 5 мл стерильного солевого раствора и выводом 4 мл жидкости. Количество лейкоцитов, присутствующих в жидкости мешка, определяют микроскопически, используя гемоцитометр. Дифференциальное содержание клеток определяют исследованием под микроскопом мазков жидкости, окрашенных ЭГГ-Ошк.
Анализ 8. Индуцированная липополисахаридом выработка ΊΝΡ-α.
Голодных самок крыс \У1к1аг рандомизируют на различные группы в зависимости от веса их тела. Исследуемое соединение готовят в виде суспензии в жидком носителе, состоящей из 0,5% метилцеллюлозы. Соединение или жидкий носитель вводят через ротовой зонд в объеме 10 мл/кг. Раствор липополисахарида (ЬР8) вводят внутрибрюшинно через один час после введения соединения в дозе 0,3 мг/кг. Кровь собирают в пробирки для отделения сыворотки путем сердечной пункции через 90 мин после инъекции ЬР8. Сыворотку сепарируют и хранят при -20°С, и анализируют на ТОТа твердофазным иммуноферментным анализом (ΕΠ8Α).
Анализ 9. Вызванная овальбумином легочная эозинофилия у самцов морских свинок.
Воспаление дыхательных путей и гипервосприимчивость (ΑНК) являются признаками и отличительными чертами бронхиальной астмы. Провокация предварительно сенсибилизированных мышей тем же аллергеном вызывает воспаление дыхательных путей с преимущественной эозинофильной инфильтрацией и, как следствие, ΑΚΤ. Повторное моделирование эозинофилии легких и дыхательных путей в сочетании с измененной нервной регуляцией тонуса дыхательных путей и эпителиальной десквамацией дыхательных путей способствуют ΑΜΒ при астме. После периода карантина у каждого отдельного животного собирают 0,3 мл образцы крови из глазничной вены способом из ретоорбитального сплетения и анализируют на клеточном анализаторе (ΑΌΥΙΑ 2120, 81етепк). На основании общего количества кле- 116 024842 ток, морских свинок рандомизируют и делят на различные группы. Для идентификации несмываемым маркером маркируют ушную раковину. В 0 день записывают вес, а затем животных сенсибилизируют при помощи 50 мкг овальбумина и 10 мг раствора квасцов (1 мл) внутрибрюшинно. На 7 день и на 14 день повторяют представленную выше методику сенсибилизации. На 18 день животных обрабатывают исследуемым соединением пероральным/интраназальным путем. На 19 и 20 дни животных обрабатывают исследуемым соединением пероральным/интраназальным введением и подвергают воздействию 0,5% вес/объем овальбумина в течение 10 мин, используя ультразвуковой распылитель со скоростью потока 0,2 мл/мин. На 21 день животных натощак обрабатывают исследуемым соединением пероральным/интраназальным введением и через 15 мин после введения дозы животных обрабатывают распыленным 1% вес/объем раствором овальбумина в течение 10 мин. Контрольную группу животных обрабатывают 0,5% вес/объем метилцеллюлозы (носитель). Контрольные группы с плацебо сенсибилизируют при помощи 10 мг квасцов в 0, 7 и 14 день и подвергают обработке солевым раствором при той же скорости распыления на 19, 20 и 21 день. Через 24 ч после испытания ОУА собирают образцы крови и бронхоальвеолярной жидкости. Образцы анализируют на общее количество клеток, используя анализатор крови (АОУТА 2120, §1етеп5), а дифференциальное количество лейкоцитов определяют вручную.
Анализ 10. Коллаген-индуцированный артрит у крыс \νί5ΐ;·π.
Самок крыс \νί5ΐ;·ΐΓ акклиматизируют в течение семи дней до начала эксперимента и случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. В 0 день животных обрабатывают внутрикожной инъекцией 500 мкг бычьего коллагена типа ΙΙ, эмульгированного с полным адъювантом Фрейнда (ΙΡΛ). содержащим МΤΒ (4 мг/мл), доставку осуществляют в основание хвоста. На 7 день после первичной иммунизации животных обрабатывают бустер-инъекцией 300 мкг СП в неполном адъюванте Фрейнда путем внутрикожной инъекции в основание хвоста. Возникновение артрита в суставах голеностопа обычно становится визуально заметным между 12 и 14 днями. Животных обрабатывают исследуемым соединением или носителем (вводят перорально), начиная с дня после возникновения артрита и до окончания эксперимента (28 день) в качестве терапевтической группы. Оценки артрита осуществляют регулярным визуальным осмотром признаков воспаления сустава в течение периода испытания. Вес тела и объем лап, толщину лап измеряют на 0, 3, 7, 10, 12, 14, 17, 21, 24 и 28 день. На 28 день, в конце испытания, при аутопсии отбирают кровь и перерабатывают на сыворотку или плазму, и собирают все суставы, а передние конечности и задние конечности фиксируют в 10% формалине для анализа гистопатологии после отбора небольших частей ткани из каждого сустава и хранят при -80°С для анализа на цитокины в тканевом гомогенате. Критерии клинической оценки для передних и задних лап: 0=нормальные; 1=1 поврежденный сустав передней или задней лапы или минимальная диффузная эритема и опухание; 2=2 поврежденных сустава передних или задних лап или слабая диффузная эритема и опухание; 3=3 поврежденных сустава передних или задних лап или умеренная диффузная эритема и опухание; 4=заметная диффузная эритема и опухание или =4 поврежденных сустава пальцев); 5=тяжелая диффузная эритема и сильное опухание всей лапы, невозможность сгибать пальцы).
Анализ 11. Острая С8Е-индуцированная клеточная инфильтрация у самцов мышей Βα№/α
Животных акклиматизируют в течение семи дней перед началом эксперимента. Животных случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. На 1 день мышам пероральным/интраназальным путем вводят исследуемое соединение или носитель и через 1 ч после введения исследуемого соединения животных анестезируют эфиром и интраназальным путем вводят экстракт сигаретного дыма (С8Е) в объеме 50 мкл/мышь, и повторяют воздействие С8Е на животных ежедневно после введения исследуемого соединения в течение четырех дней (с 1 дня по 4 день). На 5 день, через 24 ч после последнего воздействия С8Е, животных обескровливают под анестезией и вводят в трахею канюлю, и орошают легкие 0,5 мл аликвотами гепаринизированного ΡΒδ (1 ед./мл) четыре раза через трахеальную канюлю (общий объем 2 мл). Бронхоальвеолярную жидкость хранят при 2-8°С до анализа общего количества клеток и дифференциального подсчета лейкоцитов. Бронхоальвеолярную жидкость центрифугируют (500хг в течение 10 мин) и полученный в результате клеточный осадок повторно суспендируют в 0,5 мл гепаринизированного солевого раствора. Общее количество белых кровяных телец определяют в бронхоальвеолярной жидкости и в крови, используя счетчик кровяных клеток, и доводят до 1х106 клеток/мл. Дифференциальное количество клеток рассчитывают вручную. Сорок микролитров клеточной суспензии центрифугируют, используя цитоцентрифугу 3, для приготовления клеточного мазка. Клеточный мазок окрашивают кровяным окрашивающим раствором для дифференциации и под микроскопом рассматривают для идентификации эозинофилов согласно их морфологическим характеристикам. Определяют количество клеток каждого типа среди 300 белых кровяных телец в клеточном мазке и выражают в процентах, и рассчитывают количество нейтрофилов и макрофагов в каждой бронхоальвеолярной жидкости.
Анализ 12. Субхроническая С8Е-индуцированная клеточная инфильтрация у самцов мышей Βα№/α
Животных акклиматизируют в течение семи дней перед началом эксперимента. Животных случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. На 1 день животных анестезируют эфиром и интраназальным путем вводят экстракт сигаретного дыма (С8Е) в объеме 50 мкл/мышь, и повторяют
- 117 024842 воздействие СδΕ на животных ежедневно в течение восьми дней (с 1 дня по 8 день). На 9 день мышам пероральным/интраназальным путем вводят исследуемое соединение или носитель и через 1 ч после введения исследуемого соединения животных анестезируют эфиром и интраназальным путем вводят экстракт сигаретного дыма в объеме 50 мкл/мышь, и ежедневно воздействуют на животных СδΕ после введения исследуемого соединения в течение следующих трех дней (с 9 дня по 11 день), на 12 день, через 24 ч после последнего воздействия СδΕ, животных обескровливают под анестезией и вводят в трахею канюлю, и орошают легкие 0,5 мл аликвотами гепаринизированного ΡΒδ (1 ед./мл) четыре раза через трахеальную канюлю (общий объем 2 мл). Бронхоальвеолярную жидкость хранят при 2-8°С до анализа общего количества клеток и дифференциального подсчета лейкоцитов. Бронхоальвеолярную жидкость центрифугируют (500хг в течение 10 мин) и полученный в результате клеточный осадок повторно суспендируют в 0,5 мл гепаринизированного солевого раствора. Общее количество белых кровяных телец определяют в бронхоальвеолярной жидкости и в крови, используя счетчик кровяных клеток, и доводят до 1х 106 клеток/мл. Дифференциальное количество клеток рассчитывают вручную. Сорок микролитров клеточной суспензии центрифугируют, используя цитоцентрифугу 3, для приготовления клеточного мазка. Клеточный мазок окрашивают кровяным окрашивающим раствором для дифференциации и под микроскопом рассматривают для идентификации эозинофилов согласно их морфологическим характеристикам. Определяют количество клеток каждого типа среди 300 белых кровяных телец в клеточном мазке и выражают в процентах, и рассчитывают количество нейтрофилов и макрофагов в каждой бронхоальвеолярной жидкости.
Анализ 13. Устранение кортикостероидной невосприимчивости в модели воспаления легких, вызванного экстрактом сигаретного дыма (ί'ΌΡΌ).
Самок мышей Ва1Ь/с акклиматизируют в течение семи дней перед началом эксперимента. Затем животных случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. На 1 день животных анестезируют эфиром и интраназальным путем вводят экстракт сигаретного дыма (С/δΕ) в объеме 50 мкл/мышь и воздействуют СδΕ на животных ежедневно в течение следующих пяти дней (с 1 дня по 6 день). На 7 день мышам через ротовой зонд вводят дексаметазон в дозе 10 мг/кг, а через 60 мин мышам интраназальным путем вводят СδΕ и повторяют это в течение следующих четырех дней (с 7 дня по 11 день). С 9 дня по 11 день животным пероральным/интраназальным путем вводят исследуемое соединение или носитель и через 30 мин после введения дексаметазона, и через 30 мин животных анестезируют эфиром и интраназальным путем вводят экстракт сигаретного дыма в объеме 50 мкл/мышь, и ежедневно воздействуют на животных СδΕ после введения исследуемого соединения в течение следующих двух дней (т.е. с 9 дня по 11 день), на 12 день, через 24 ч после последнего воздействия СδΕ, животных обескровливают под анестезией и вводят в трахею канюлю, и орошают легкие 0,5 мл аликвотами гепаринизированного ΡΒδ (1 ед./мл) четыре раза через трахеальную канюлю (общий объем 2 мл). Бронхоальвеолярную жидкость следует хранить при 2-8°С до анализа общего количества клеток и дифференциального подсчета лейкоцитов. Бронхоальвеолярную жидкость центрифугируют (500хг в течение 10 мин) и полученный в результате клеточный осадок повторно суспендируют в 0,5 мл гепаринизированного солевого раствора. Общее количество белых кровяных телец определяют в бронхоальвеолярной жидкости и в крови, используя счетчик кровяных клеток, и доводят до 1х106 клеток/мл. Дифференциальное количество клеток рассчитывают вручную. Сорок микролитров клеточной суспензии центрифугируют, используя цитоцентрифугу 3, для приготовления клеточного мазка. Клеточный мазок окрашивают кровяным окрашивающим раствором для дифференциации и под микроскопом рассматривают для идентификации эозинофилов согласно их морфологическим характеристикам. Определяют количество клеток каждого типа среди 300 белых кровяных телец в клеточном мазке и выражают в процентах, и рассчитывают количество нейтрофилов и макрофагов в каждой бронхоальвеолярной жидкости.
Анализ 14. Острая клеточная инфильтрация, вызванная сигаретным дымом, у самцов мышей Ва1Ь/с.
Животных акклиматизируют в течение семи дней перед началом эксперимента. Затем животных случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. На 1 день мышам пероральным/интраназальным путем вводят исследуемое соединение или носитель, а через 1 ч после введения исследуемого соединения животных помещают в камеру для полного воздействия на организм. На 1 день и на 2 день на мышей воздействуют потоком дыма от 6 сигарет и от 8 сигарет - на 3 день, и от 10 сигарет - на 4 день. Воздействие дыма от каждой сигареты продолжается в течение 10 мин (сигареты должны полностью сгореть в первые две минуты, затем поток воздуха нагнетают вентилятором для животных и в следующие 20 мин выполняют воздействие чистым комнатным воздухом. После каждой второй сигареты выполняют дополнительную паузу в 20 мин, воздействуя чистым комнатным воздухом. На контрольных животных в клетке воздействуют комнатным воздухом. С 1 дня по 4 день животным вводят исследуемое соединение пероральным или интраназальным путем. На 5 день, через 24 ч после последнего воздействия сигаретного дыма ^δ), животных обескровливают под анестезией и вводят в трахею канюлю, и орошают легкие 0,5 мл аликвотами гепаринизированного ΡΒδ (1 ед./мл) четыре раза через трахеальную канюлю (общий объем 2 мл). Собранную бронхоальвеолярную жидкость (ВАЬ) следует хранить при 28°С до анализа общего количества клеток и дифференциального подсчета лейкоцитов. Бронхоальвеоляр- 118 024842 ную жидкость центрифугируют (500хг в течение 10 мин) и полученный в результате клеточный осадок повторно суспендируют в 0,5 мл гепаринизированного солевого раствора. Общее количество белых кровяных телец определяют в бронхоальвеолярной жидкости и в крови, используя счетчик кровяных клеток, и доводят до 1х106 клеток/мл. Дифференциальное количество клеток рассчитывают вручную. Сорок микролитров клеточной суспензии центрифугируют, используя цитоцентрифугу 3, для приготовления клеточного мазка. Клеточный мазок окрашивают кровяным окрашивающим раствором для дифференциации и под микроскопом рассматривают для идентификации эозинофилов согласно их морфологическим характеристикам. Определяют количество клеток каждого типа среди 300 белых кровяных телец в клеточном мазке и выражают в процентах, и рассчитывают количество нейтрофилов и макрофагов в каждой бронхоальвеолярной жидкости.
Анализ 15. Овальбумин-индуцированное накопление назальных эозинофилов и нейтрофилов у мышей.
Животных акклиматизируют в течение семи дней перед началом эксперимента. Затем животных случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. Животных иммунизируют ОVΑ (40 мкг/кг, внутрибрюшинно) на 1 и 5 день. Чтобы вызвать локальную воспалительную реакцию в носу, мышей повторно обрабатывают ОVΑ интраназально (10 мкл/носовое отверстие) на 12-19 дни (3% ОVΑ в солевом растворе). На 19 день неголодным мышам вводят интраназальную дозу (10 мкл/носовое отверстие) носителя или исследуемого соединения, за 2 ч до начала последней обработки ОVΑ. Через два часа каждому животному вводят последнюю интраназальную дозу ОVΑ (3%). Еще через 8 ч каждое животное анестезируют и собирают назальный лаваж путем инстилляции 1 мл РВ8 в задние отверстия полости носа через рострально вживленную трахеальную канюлю, расширенную до состояния, которое примерно на 1 мм ближе задних отверстий полости носа. Этот прием повторяют для получения примерно 2 мл промывной жидкости. Общее количество клеток в образцах назальной промывной жидкости измеряют при помощи гемоцитометра. Цитоспиновые мазки образцов назальной промывной жидкости готовят центрифугированием при 1200 об/мин, в течение 2 мин при комнатной температуре и окрашивают, используя окрашивающую систему ЭНГ-Ошк (Пабе ВеЬгшд) для дифференциального клеточного подсчета. Клетки считают, используя масляно-иммерсионную микроскопию.
Анализ 16. Поли-1.
С-индуцированное накопление клеток у мышей: Видовых непатогенных мышей Α/1 (самцов возрастом 5 недель) акклиматизируют в течение семи дней до начала эксперимента. Затем животных случайным образом разделяют на различные группы по весу их тела. Животным интраназально вводят поли (1:С)-ЬМ^ (ро1уМС; 1 мг/мл, 40 мкл) дважды в день в течение 3 дней под анестезией с 3% изофлурана. Животных интраназально обрабатывают исследуемым соединением (35 мкл раствора в 50% ДМСО/РВ8) за 2 ч до каждой обработки поли-1:С. Через 24 ч после последней обработки поли-1:С животных анестезируют, в трахею вводят канюлю и собирают бронхоальвеолярную жидкость. Концентрации альвеолярных макрофагов и нейтрофилов в бронхоальвеолярной жидкости определяют при помощи счетчика кровяных клеток и доводят до 1х106 клеток/мл. Дифференциальное количество клеток рассчитывают вручную. Сорок микролитров клеточной суспензии центрифугируют, используя цитоцентрифугу 3, для приготовления клеточного мазка. Клеточный мазок окрашивают кровяным окрашивающим раствором для дифференциации и под микроскопом рассматривают для идентификации эозинофилов согласно их морфологическим характеристикам. Определяют количество клеток каждого типа среди 300 белых кровяных телец в клеточном мазке и выражают в процентах, и рассчитывают количество нейтрофилов и макрофагов в каждой бронхоальвеолярной жидкости. Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты, следует понимать, что эти варианты только иллюстрируют принципы и применение настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что могут быть сделаны многочисленные модификации иллюстративных вариантов, и что могут быть разработаны другие схемы без отклонения от общей идеи и в рамках настоящего изобретения, описанного выше. Подразумевается, что приложенная формула изобретения определяет границы настоящего изобретения, и таким образом охватываются способы и структуры в этой формуле, а также их эквиваленты.
Все публикации, патенты и/или заявки на патенты, цитируемые в этом описании, являются включенными в настоящее изобретение путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент были бы указаны конкретно и отдельно для включения путем ссылки.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждом случае К независимо выбран из галогена, С1-8алкила или 3-15-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из О, Ν и δ;
    К1 и К2 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
    Су1 выбран из С6-20арила и 5-14-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, Ν и δ, каждый из которых факультативно замещен галогеном, гидрокси, С1-6алкилом, С1-6алкокси или любой их комбинацией;
    где X представляет собой СКт и Кт в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена и -ΝΚ;
    К' и К в каждом случае независимо выбраны из водорода и С!-8алкила;
    К3 выбран из водорода и
    - 120 024842 где X в каждом случае независимо выбран из СР4 или Ν;
    X1 представляет собой О, δ или ΝΚ4;
    К4 в каждом случае независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила и С1-8алкила, СООРХ, -С(О)РХ, -СД)Р\ -С(О)ОТРХРУ, -МГ-СОТРЮ -ТРХ)5ОРУ -Т(РХ)5О2РУ, -(=Ν-Ν(Κχ)Κη, -\ТРХС(О)ОРУ _ТРХРУ .ТРХГ/П)РУ. -РХС(К)РУ АРТ/ХЛ’Р;»-' _еПТРХРУ- ,βηΝΒχΒ/. -ОКХ
    -ОРХС(О)ТРУР2, -ОРХС(О)ОРУ-, -ОС(О)РХ, -ОС(О)ТРХРУ, -РХТРУС(О)Р2, -РХОРУ, -РХС(О)ОРУ, -РХС(О)ТРУР2, -РХС(О)РХ, -РХОС(О)РУ, -5РХ, -5ОРХ, ДО2РХ, где РХ и РУ в каждом случае независимо выбраны из водорода или С!-6алкила;
    заместители в указанных выше замещенных группах не могут быть дополнительно замещены.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Р1 представляет собой водород и Р2 представляет собой С1-6алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Р представляет собой фтор, метил, метокси или морфолин и Су1 выбран из
    Ρ Р
    Ό/Ό./ό.ΟΛ-Ο’.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Ы-Су2 выбран из
    - 121 024842
    - 122 024842
    - 123 024842
    - 124 024842
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение имеет формулы ^Α^), ^Α^^, (ΤΑ-Ш), (ΣΑ-Γν), (ΣΑ-Та), (ΣΑ-Па), (ΣΑ-Ша), (ΣΑ-ТЬ) или (ΤΑ-ПЬ)
    125 024842 где К, К1, К2, К3, Су1, X, К' и К такие, как определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (ΙΑ-ΥΙ) или (ΙΑ-ΥΙΙΙ) где К, К1, К2, К3 К', К и X такие, как определено в любом из пп.1-5; в каждом случае К5 представляет собой водород, С!-6алкил или галоген; р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К3 выбран из водорода и
    - 126 024842 каждый из К' и К выбран из водорода или метила, или -ΝΚ'Κ объединен и выбран из
    X представляет собой СК3, где К3 представляет собой водород или фтор.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из
    2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил)метил)-3 -(3 фторфенил)-5-метокси-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    2-((4-амино-3-(3-фтор-5-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-((4-амино-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)метил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    (+)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 -ил)этил)-5 фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (-)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (+)-2-(1-(4-амино-3 -(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    (-)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    2-(1-(4-амино-3 -(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(6-амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 фенил-4Н-хромен-4-она;
    - 127 024842
    2-(1 -(4-амино-3 -(бензофуран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она; 2-(1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она; (+)-2-( 1 -(4-амино-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4она;
    (-)-2-(1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (1Н-пиразол-4-ил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3-изопропил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор3- (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)5 -фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Н-хромен-4 -она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3-фтор-4-(2-гидроксиэтиламино)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)5 -фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Н-хромен-4 -она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(изопропиламино)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(диметиламино)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-метил-1Н-бензо [б]имидазол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-(диметиламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-она; 2-(1-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она; 2-(1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4 -она;
    2-(1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -этил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен4- она;
    2-(1 -(4-амино-3 -изопропил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -морфолино-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(диметиламино)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(метилтио)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Нхромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 (3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она 4-метилбензолсульфоната;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она 4-метилбензолсульфоната;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-( 1 -бензгидрилазетидин-3 -илокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    - 128 024842
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3-фтор-4-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(пирролидин-1 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    ^(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил)фенил)изобутирамида;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-изобутилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-изопропокси-3 -метилфенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    2-(1-(4-амино-3 -(4-(5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил) -Ν-метилбензолсульфонамида;
    4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-3-ил)-2-фтор-Ы-изопропилбензамида;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    ^(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил)бензил)метансульфонамида;
    4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил) -Ν-изопропилбензолсульфонамида;
    4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил) -Ν-циклопропилбензолсульфонамида;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-изопропоксипиримидин-5 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (К)/(8)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил)бензолсульфонамида;
    метил-4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил)тиофен-2 -карбоксилата;
    2-(1-(4-амино-3 -(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    метил-4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-3 -ил) -3 -фторбензоата;
    2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3-гидроксипроп-1-инил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (8)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она 4-метилбензолсульфоната;
    (+)-2-( 1 -(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она; 2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (К)/(8)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(4-метокси-3,5-диметилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(метоксиметил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 -(3 фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    трет-бутил-(5-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин-3 -ил)фуран-2-ил)метилкарбамата;
    2-(1-(4-амино-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(5-(морфолинометил)тиофен-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)- 129 024842
    5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (-)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    2-(1-(4-амино-3 -(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4 -она;
    ^(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)изобутирамида;
    ^(4-(4-амино-1-(1-(5-фтор-3-(3-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)ацетамида;
    2-(1-(4-(диметиламино)-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)5 -фтор-3 -(3 -фторфенил) -4Н-хромен-4 -она;
    5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    5-фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-морфолино-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    ^(2-фтор-4-( 1-(1 -(5 -фтор-3 -(4-фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-4-морфолино-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-3 -ил)фенил)изобутирамида;
    ^(2-фтор-4-( 1-(1 -(5 -фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)этил)-4-морфолино-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-3 -ил)фенил)изобутирамида;
    (8)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она сульфата;
    (8)/(К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (8)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Н-хромен-4-она камфорсульфоната;
    2-(1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 фенил-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(4фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (8)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (8)-2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-(диметиламино)-3 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (8)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-она;
    (К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-она;
    (8)-2-(1-(4-амино-3-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-фенил-4Н-хромен-4-она;
    (К)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-(дифторметокси)-3 -фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -фенил-4Н-хромен-4-она;
    (+)-5-фтор-2-(1-(3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    (-)-5-фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-(метиламино)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(4-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-(6-морфолино-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Н-хромен-4-она;
    5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-(1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-пурин-9-ил)этил)-4Н-хромен-4-она;
    2-(1-(6-(диметиламино)-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4Н-хромен-4-она;
    5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(3-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-4-морфолино-1Н-пиразоло[3,4- 130 024842
    й]пиримидин-1-ил)этил)-4Η-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3-хлор-4-морфолинофенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3-(3фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    (+)-2-( 1 -(4-амино-3 -(4-изопропокси-3 -метилфенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    (-)-2-(1-(4-амино-3-(4-изопропокси-3-метилфенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    (8)/(К)-5-фтор-2-( 1 -(3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-4-морфолино-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 ил)этил)-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -хлор-4-изопропоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Шхромен-4 -она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(2-метилбензо [й]оксазол-6-ил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор-3 (3 -фторфенил)-4Шхромен-4 -она;
    5- фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(6-морфолино-9Η-пурин-9-ил)этил)-4Η-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-3 -(3 фторфенил)-5-морфолино-4Η-хромен-4-она;
    2-(1 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-Ш-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 морфолино-3-фенил-4Шхромен-4-она;
    6- (4-амино-1-(1-(5-фтор-3 -(3-фторфенил)-4-оксо-4Η-хромен-2-ил)этил)-1Η-пиразоло[3,4й]пиримидин-3 -ил)изоиндолин-1 -она;
    5-(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Η-хромен-2-ил)этил)-1Η-пиразоло [3,4й]пиримидин-3 -ил)изоиндолин-1 -она;
    2-(1 -(3 -(4-ацетил-3 -фторфенил)-4-амино-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1 -ил)этил)-5 -фтор-3 -(3 фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Η-пурин-9-ил)этил)-4Η-хромен-4-она;
    (8)-2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    (К)-2-(1-(4-амино-3-(3-хлор-4-морфолинофенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    N-(3 -(4-амино-1 -(1 -(5-фтор-3 -(3 -фторфенил)-4-оксо-4Η-хромен-2-ил)этил)-1Η-пиразоло [3,4й]пиримидин-3-ил)фенил)метансульфонамида;
    (8)-2-(1-(6-(диметиламино)-9Η-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    (Κ)-2-(1-(6-(диметиламино)-9Η-пурин-9-ил)этил)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    2-(1-(9Η-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-(2-фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(4-этокси-3-(трифторметил)фенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5фтор-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    2-(1-(4-амино-3 -(3-фтор-4-изопропоксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)пропил)-5-фтор3 -(3 -фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    (8)-5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-(1-(2-метокси-9Η-пурин-6-иламино)этил)-4Η-хромен-4-она;
    (К)-5-фтор-3 -(3-фторфенил)-2-(1-(2-метокси-9Η-пурин-6-иламино)этил)-4Η-хромен-4-она;
    (8)/(Κ)-5-фтор-2-(1-(2-фтор-9Η-пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)-4Η-хромен-4-она;
    (8)/(К)-2-(1-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этил)-5метил-3 -фенил-4Шхромен-4-она;
    2-(1 -(9Η-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3 -о-толил-4Η-хромен-4-она, и его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения связанных с РОК заболеваний, нарушений и состояний, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из противораковых агентов, противовоспалительных агентов, иммуноподавляющих агентов, стероидов, нестероидных противовоспалительных агентов, антигистаминов, обезболивающих и их смесей.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, связанного с РОК.
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство дополнительно включает по меньшей мере один другой противораковый агент, противовоспалительный агент, иммуноподавляющий агент, стероид, нестероидный противовоспалительный агент, антигистамин, обезболивающее или их смеси.
  13. 13. Применение по п.11 или 12, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, связанное с РОК, представляет собой заболевание, связанное с иммунной системой, заболевание или нарушение, включающее воспаление, раковое или другое пролиферативное заболевание, заболевание или нарушение печени или заболевание или нарушение почек.
  14. 14. Применение по п.11 или 12, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, свя- 131 024842 занное с ΡΙ3Κ, выбрано из воспаления, гломерулонефрита, увеита, заболеваний или нарушений печени, заболеваний или нарушений почек, хронической обструктивной болезни легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, васкулита, дерматита, остеоартроза, воспалительного заболевания мышц, аллергического ринита, вагинита, интерстициального цистита, склеродермии, остеопороза, экземы, аллогенной или ксеногенной трансплантации, отторжения трансплантата, болезни трансплантат против хозяина, системной красной волчанки, легочного фиброза, дерматомиозита, тиреоидита, тяжелой миастении, аутоиммунной гемолитической анемии, кистозного фиброза, хронического рецидивирующего гепатита, первичного билиарного цирроза печени, аллергического конъюнктивита, гепатита, атопического дерматита, астмы, синдрома Шегрена, отторжения трансплантата органа, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, аутоиммунного увеита, аутоиммунной гемолитической анемии, злокачественной анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, височного артериита, антифосфолипидного синдрома, васкулитов, таких как гранулематоз Вегенера, болезни Бехчета, псориаза, герпетиформного дерматита, пузырчатки обыкновенной, витилиго, болезни Крона, колита, язвенного колита, первичного билиарного цирроза, аутоиммунного гепатита, сахарного диабета 1 типа или связанного с иммунной системой, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, аутоиммунного оофорита и орхита, аутоиммунного заболевания надпочечников, системной красной волчанки, полимиозита, дерматомиозита, анкилозирующего спондиллита, отторжения трансплантата, отторжения кожного трансплантата, артрита, заболевания костей, связанного с повышенной резорбцией костной ткани, илеита, синдрома Барретта, дыхательного дистресс-синдрома взрослых, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, дистрофии роговицы, трахомы, онхоцеркоза, симпатического офтальмита, эндофтальмита, гингивита, пародонтита, туберкулеза, проказы, уремических осложнений, нефроза, склеродермии, псориаза, хронического демиелинизирующего заболевания нервной системы, нейродегенерации, связанной со СПИДом, болезни Альцгеймера, инфекционного менингита, энцефаломиелита, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, амиотрофического латерального вирусного склероза или аутоиммунного энцефалита, аутоиммунных заболеваний, васкулита иммунного комплекса, системной красной волчанки и эритематоза, системной эритематозной волчанки (8ЬЕ); кардиомиопатии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, атеросклероза, преэклампсии, хронической недостаточности печени, травмы головного и спинного мозга, рака, гемопоэтических опухолей лимфоидной линии, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосковых клеток и лимфомы Буркетта; гемопоэтических опухолей миелоидной линии, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза; рака мочевого пузыря, рака молочной железы, карциномы толстой кишки, карциномы почек, карциномы печени, карциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты, рака кожи, плоскоклеточного рака, опухоли мезенхимального происхождения, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, опухоли центральной и периферической нервной системы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксенодеромы, кератоктантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши.
  15. 15. Применение по п.14, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, связанное с ΡΙ3Κ, выбрано из хронической обструктивной болезни легких, астмы, ревматоидного артрита, хронического бронхита, воспалительной болезни кишечника, аллергического ринита, красной волчанки и неспецифического язвенного колита, гемопоэтических опухолей лимфоидной линии, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, хронической лимфоцитарной лейкемии, лимфомы волосковых клеток и лимфомы Буркетта; гемопоэтических опухолей миелоидной линии, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза или множественных миелом, которые включают индолентную множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому, лейкоз плазматических клеток, одиночную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому.
  16. 16. Применение по п.14 или 15, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние, связанное с ΡΙ3Κ, выбрано из хронической обструктивной болезни легких, астмы, хронического лимфоцитарного лейкоза (СЬЬ), неходжкинской лимфомы (ΝΉΣ), острого миелоидного лейкоза (ΑΜΕ), множественной миеломы (ΜΜ), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (§ЬЬ) и индолентной неходжкинской лимфомы (Ι-ΝΚΗ).
  17. 17. Соединение, выбранное из формул (9), (10), (12), (14) и (15)
EA201391416A 2011-05-04 2012-05-04 Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k EA024842B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1542CH2011 2011-05-04
IN81CH2012 2012-01-09
PCT/US2012/036594 WO2012151525A1 (en) 2011-05-04 2012-05-04 Novel compounds as modulators of protein kinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201391416A1 EA201391416A1 (ru) 2014-04-30
EA024842B1 true EA024842B1 (ru) 2016-10-31
EA024842B9 EA024842B9 (ru) 2017-08-31

Family

ID=46147717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391416A EA024842B9 (ru) 2011-05-04 2012-05-04 Соединения в качестве модуляторов протеинкиназы pi3k

Country Status (27)

Country Link
US (5) US9775841B2 (ru)
EP (1) EP2705029B1 (ru)
JP (2) JP6118314B2 (ru)
KR (1) KR101992311B1 (ru)
CN (2) CN103702989B (ru)
AP (1) AP4075A (ru)
AU (1) AU2012250576B2 (ru)
BR (1) BR112013027774B1 (ru)
CA (1) CA2833935C (ru)
CL (1) CL2013003160A1 (ru)
CO (1) CO6852069A2 (ru)
CY (1) CY1121170T1 (ru)
DK (1) DK2705029T3 (ru)
EA (1) EA024842B9 (ru)
ES (1) ES2710874T3 (ru)
HR (1) HRP20190128T1 (ru)
HU (1) HUE042322T2 (ru)
LT (1) LT2705029T (ru)
MX (1) MX365160B (ru)
MY (1) MY168757A (ru)
PL (1) PL2705029T3 (ru)
PT (1) PT2705029T (ru)
RS (1) RS58326B1 (ru)
SG (1) SG194718A1 (ru)
SI (1) SI2705029T1 (ru)
WO (1) WO2012151525A1 (ru)
ZA (1) ZA201307964B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101821768B1 (ko) 2009-11-05 2018-01-24 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
BR112013027774B1 (pt) 2011-05-04 2020-11-17 Rhizen Pharmaceuticals S.A. composto e composição farmacêutica
BR112014023483B1 (pt) 2012-03-23 2022-05-10 Ptc Therapeutics, Inc Composto e seu uso, composição farmacêutica e seu uso
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
JP6290186B2 (ja) * 2012-05-04 2018-03-07 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 光学的に純粋で置換基を有していてもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル）クロメン−４−オン誘導体の調製方法および医薬品調製におけるそれらの使用
EP2870157B1 (en) * 2012-07-04 2017-08-30 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selective pi3k delta inhibitors
WO2014072937A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor
ES2648094T3 (es) 2013-06-07 2017-12-28 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Inhibidores de PI3 cinasa delta y gamma selectivos duales
EP3016955B1 (en) * 2013-07-02 2018-03-07 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pi3k protein kinase inhibitors, particularly delta and/or gamma inhibitors
AR098776A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-15 Chiesi Farm Spa Derivados del isocromeno como inhibidores de las fosfoinositido-3 quinasas
SG11201610745XA (en) * 2014-06-27 2017-01-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Substituted chromene derivatives as selective dual inhibitors of pi3 delta and gamma protein kinases
US10519160B2 (en) 2014-07-18 2019-12-31 The General Hospital Corporation Imaging agents for neural flux
WO2016035032A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Rhizen Pharmaceuticals Sa Method of treatment and compositions comprising a dual pi3k delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104610331A (zh) * 2015-02-26 2015-05-13 成都安斯利生物医药有限公司 4-(1,3-恶嗪-2-基)苯硼酸的制备方法
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
CN105936635B (zh) * 2015-03-06 2019-06-21 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的化合物及其应用
US9968604B2 (en) * 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
KR20180030913A (ko) * 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016267A (es) * 2016-06-20 2019-05-20 Shionogi & Co Metodo para producir derivado de piridona policiclica sustituida y cristal del mismo.
CN106831636A (zh) * 2016-12-12 2017-06-13 湖南华腾制药有限公司 一种恶二唑化合物的制备方法
BR112019019796A2 (pt) * 2017-04-05 2020-04-22 Curovir Ab composto, composição farmacêutica, uso de composto ou de sal farmaceuticamente aceitável, e, métodos para o tratamento de um distúrbio, de uma infecção viral e de uma doença.
CN107652261B (zh) * 2017-09-30 2020-08-07 桂林医学院 一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021108483A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 Genentech, Inc. Therapeutic compounds
CN115697385A (zh) * 2020-05-11 2023-02-03 泰伦基国际有限公司 一种治疗脊髓性肌萎缩症的方法和药物
US20230167116A1 (en) 2020-05-14 2023-06-01 Rhizen Pharmaceuticals Ag Purine derivatives as sik-3 inhibitors
EP4223753A1 (en) * 2020-09-23 2023-08-09 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Aroyl substituted tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof
WO2023123742A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 同润生物医药(上海)有限公司 PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法
CN114891005B (zh) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
KR102616744B1 (ko) * 2023-04-10 2023-12-27 한국교통대학교산학협력단 발효 자몽추출물을 포함하는 장 건강 개선용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245518A1 (en) * 1985-11-18 1987-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Isoflavone derivatives, salts thereof, and oncostatic and immunosuppressive agents

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
FR2224144B1 (ru) * 1973-04-06 1976-04-09 Rech Pharmaceutiq Scientif
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH07505915A (ja) 1992-04-14 1995-06-29 コーネル　リサーチ　ファウンデーション、インコーポレーテッド 樹枝状巨大分子およびその製造法
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
PT780386E (pt) 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
ES2224277T3 (es) 1997-01-06 2005-03-01 Pfizer Inc. Derivados de sulfonas ciclicas.
ES2202796T3 (es) 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
HUP0200076A3 (en) 1999-02-22 2003-01-28 Bristol Myers Squibb Co C-21 modified epothilones, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
JP4458746B2 (ja) 2001-01-16 2010-04-28 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
WO2003018057A1 (fr) 2001-07-26 2003-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
AU2002357667A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
US6908932B2 (en) 2001-10-24 2005-06-21 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
JP2005509645A (ja) 2001-10-30 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 炎症処置用のヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体
DE60333094D1 (de) * 2002-04-17 2010-08-05 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
BR0312650A (pt) 2002-07-10 2005-05-03 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido azolidinona-vinila
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
AU2003255529B2 (en) 2002-07-10 2008-11-20 Laboratoires Serono Sa Use of compounds for increasing spermatozoa motility
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
DE10256174A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-09 Merck Patent Gmbh 2-Benzoylchromonderivate
WO2004072029A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE446752T1 (de) 2003-04-24 2009-11-15 Merck & Co Inc Hemmer der akt aktivität
JP4889489B2 (ja) 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
ATE447957T1 (de) * 2003-12-09 2009-11-15 Us Gov Health & Human Serv Verfahren zur unterdrückung einer immunantwort oder zur behandlung von proliferativen erkrankungen
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CN101065016A (zh) 2004-09-24 2007-10-31 詹森药业有限公司 蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4,5－b]吡嗪酮
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
JP2009500418A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チェックポイントキナーゼの阻害剤
CN101291938A (zh) 2005-08-16 2008-10-22 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
PT1937671E (pt) 2005-09-06 2010-03-12 Smithkline Beecham Corp Compostos de benzimidazole tiofeno como inibidores de plk
KR101538412B1 (ko) 2005-10-07 2015-07-22 엑셀리시스, 인코포레이티드 ＰＩ３Ｋα의 피리도피리미디논 억제제
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
WO2007050380A2 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2007084391A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
US20090233950A1 (en) 2006-03-02 2009-09-17 Frederic Henri Jung Quinazoline derivatives
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
US20090247554A1 (en) 2006-03-30 2009-10-01 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP2557080A1 (en) * 2006-04-04 2013-02-13 The Regents of The University of California Method for identifying pI3-kinase antagonists
RU2439074C2 (ru) 2006-04-26 2012-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)
AR060632A1 (es) 2006-04-26 2008-07-02 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso
EP2025347A4 (en) 2006-05-15 2010-08-11 Takeda Pharmaceutical PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC AGENTS AGAINST CANCER
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
EP2049106A2 (en) 2006-07-14 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
ES2393410T3 (es) 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
CN101563340A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
SG178786A1 (en) 2006-11-13 2012-03-29 Lilly Co Eli Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
BRPI0717907A2 (pt) 2006-12-07 2013-11-05 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um câncer, para inbir ou modular a atividade da lipídeo quinase, processo para a produçãoo de uma composição farmacêutica, uso de um composto e kit"
NZ578162A (en) 2006-12-07 2011-12-22 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2009009016A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
DK2240451T3 (da) * 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
CN102083828B (zh) 2008-02-22 2013-11-13 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物
CA2716755A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Peter C. Chua Protein kinase modulators
WO2009109867A2 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Natco Pharma Limited Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives
WO2009111547A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Wyeth 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
WO2009111531A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20091617A1 (es) 2008-03-13 2009-11-12 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
MX2010010272A (es) 2008-03-19 2011-05-25 Chembridge Corp Nuevos inhibidores de tirosina quinasa.
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
EA018144B1 (ru) 2008-03-19 2013-05-30 Оси Фармасьютикалз, Инк. СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА mTOR
WO2009120094A2 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
MX2010010659A (es) 2008-03-31 2010-10-26 Genentech Inc Compuestos de benzopirano y benzoxepina, inhibidores de fosfoinoinositida 3-cinasas y metodos para utilizarlos.
US20090258907A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
AU2009236380A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
US20110184178A1 (en) 2008-04-16 2011-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polymorphs of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide and methods of use therefor
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
EP2445900B1 (en) * 2009-06-25 2016-03-02 Amgen, Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
KR101821768B1 (ko) * 2009-11-05 2018-01-24 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
BR112013027774B1 (pt) * 2011-05-04 2020-11-17 Rhizen Pharmaceuticals S.A. composto e composição farmacêutica
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
EP2870157B1 (en) * 2012-07-04 2017-08-30 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selective pi3k delta inhibitors
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014072937A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245518A1 (en) * 1985-11-18 1987-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Isoflavone derivatives, salts thereof, and oncostatic and immunosuppressive agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SABRINA OKOMBI, ET AL.: "A one-step synthesis of 2-alkyl-5-hydroxychromones and 3-alkoyl-2-alkyl-5-hydroxychromones", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 53, no. 11, 26 June 2012 (2012-06-26), JP, pages 1460 - 1462, XP002678583, ISSN: 0009-2363 *
SHAW, A.Y. ; CHANG, C.Y. ; LIAU, H.H. ; LU, P.J. ; CHEN, H.L. ; YANG, C.N. ; LI, H.Y.: "Synthesis of 2-styrylchromones as a novel class of antiproliferative agents targeting carcinoma cells", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 44, no. 6, 1 June 2009 (2009-06-01), FR, pages 2552 - 2562, XP026049353, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2009.01.034 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ616834A (en) 2015-10-30
US20150320752A1 (en) 2015-11-12
CN103702989A (zh) 2014-04-02
US20120289496A1 (en) 2012-11-15
SI2705029T1 (sl) 2019-03-29
AP4075A (en) 2017-03-23
JP6118314B2 (ja) 2017-04-19
US10322130B2 (en) 2019-06-18
BR112013027774A2 (pt) 2017-11-07
PL2705029T4 (pl) 2019-04-30
CN103702989B (zh) 2017-07-07
HRP20190128T1 (hr) 2019-03-08
CY1121170T1 (el) 2020-05-29
ZA201307964B (en) 2015-01-28
CO6852069A2 (es) 2014-01-30
CA2833935A1 (en) 2012-11-08
US11020399B2 (en) 2021-06-01
KR101992311B1 (ko) 2019-09-27
AU2012250576A1 (en) 2013-11-07
JP2017119708A (ja) 2017-07-06
HUE042322T2 (hu) 2019-06-28
LT2705029T (lt) 2019-02-11
MY168757A (en) 2018-12-04
CA2833935C (en) 2020-09-15
US9775841B2 (en) 2017-10-03
PT2705029T (pt) 2019-02-01
EP2705029A1 (en) 2014-03-12
US20210401840A1 (en) 2021-12-30
US10220035B2 (en) 2019-03-05
EA201391416A1 (ru) 2014-04-30
US20190105324A9 (en) 2019-04-11
JP2014513137A (ja) 2014-05-29
AU2012250576B2 (en) 2017-04-27
SG194718A1 (en) 2013-12-30
CL2013003160A1 (es) 2014-09-26
RS58326B1 (sr) 2019-03-29
BR112013027774B1 (pt) 2020-11-17
MX2013012896A (es) 2014-05-21
AP2013007225A0 (en) 2013-11-30
EP2705029B1 (en) 2018-10-24
WO2012151525A1 (en) 2012-11-08
MX365160B (es) 2019-05-24
WO2012151525A9 (en) 2012-12-13
KR20140058431A (ko) 2014-05-14
ES2710874T3 (es) 2019-04-29
DK2705029T3 (en) 2019-02-18
US20190282581A1 (en) 2019-09-19
PL2705029T3 (pl) 2019-04-30
US20180110783A1 (en) 2018-04-26
CN107337659A (zh) 2017-11-10
EA024842B9 (ru) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11020399B2 (en) Intermediates useful in the synthesis of compounds as modulators of protein kinases
JP6385966B2 (ja) 新規キナーゼモジュレーター
EA039266B1 (ru) Производные 4н-хромен-4-она в качестве модуляторов протеинкиназ
NZ616834B2 (en) Novel compounds as modulators of protein kinases
OA16775A (en) Novel compounds as modulators of protein kinases.
KR20190097318A (ko) 신규한 벤조피란 키나제 조절제

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent