RU2439074C2 - ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К) - Google Patents

ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К) Download PDF

Info

Publication number
RU2439074C2
RU2439074C2 RU2008145663/04A RU2008145663A RU2439074C2 RU 2439074 C2 RU2439074 C2 RU 2439074C2 RU 2008145663/04 A RU2008145663/04 A RU 2008145663/04A RU 2008145663 A RU2008145663 A RU 2008145663A RU 2439074 C2 RU2439074 C2 RU 2439074C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
acid
pharmaceutically acceptable
kinase
Prior art date
Application number
RU2008145663/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008145663A (ru
Inventor
Ирина ЧАКОВРИ (GB)
Ирина ЧАКОВРИ
Эдриан ФОЛКС (GB)
Эдриан ФОЛКС
Тим ХЭНКОКС (GB)
Тим ХЭНКОКС
Стефен ШАТТЛВОРТ (GB)
Стефен ШАТТЛВОРТ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38645682&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2439074(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2008145663A publication Critical patent/RU2008145663A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2439074C2 publication Critical patent/RU2439074C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к тиено[3,2-d]пиримидину формулы (I) и к способу его получения. Способ получения осуществляют путем обработки соединения формулы (VI) бороновой кислотой или ее эфиром формулы (IV), в которой две группы OR15 образуют вместе с атомом бора, к которому они присоединены, сложноэфирную пинаколятоборонатную группу, в присутствии катализатора Pd. Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, содержащей в качестве активного ингредиента тиено[3,2-d]пиримидин формулы (I), способу ее получения и к применению тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы. Технический результат - производное тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) в качестве ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы. 6 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Приоритет изобретения
В данной заявке заявлен приоритет на основании временной заявке США №60/794966, которая была подана 26 апреля 2006. Полное содержание этой временной заявки включено сюда путем ссылки
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к производным пиримидина и к их применению в качестве ингибиторов фосфатидилинозит-3-киназы (ФИ3К).
Предшествующий уровень техники
Фосфатидилинозит (здесь далее сокращен как "ФИ") является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы стало ясно, что ФИ играет важную роль во внутриклеточном преобразовании сигнала. В поздние 1980-е годы было обнаружено, что киназа ФИ3 (ФИ3К) представляет собой фермент, который фосфорилирует 3-положение кольца инозита фосфатидилинозита (D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664).
ФИ3К первоначально считали единственным ферментом, но в настоящее время выяснено, что в ФИ3К присутствует множество подтипов. Каждый подтип имеет собственный механизм регуляции активности. Три основных класса ФИ3К идентифицировано на основании субстратной специфичности in vitro (В. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). Субстратами для класса I ФИ3К являются ФИ, ФИ-4-фосфат (ФИ4Р) и ФИ-4,5-дифосфат (ФИ(4,5)Р2). Класс I ФИ3К дополнительно делят на две группы, класс Ia и класс Ib, в отношении механизма их активации. Класс Ia ФИ3К включает подтипы ФИ3К р110α, р110β и р110δ, которые передают сигналы от рецепторов, связанных с тирозинкиназой. Класс Ib ФИ3К включает подтип р110γ, активируемый рецептором, связанным с G-белком. ФИ и ФИ(4)Р известны в качестве субстратов для класса II ФИ3К. Класс II ФИ3К включает подтипы ФИ3К С2α, С2β и С2γ, которые характеризуются содержанием С2 доменов при С-конце. Субстратом класса III ФИ3К является только ФИ.
В подтипах ФИ3К подтип класса Ia к настоящему времени наиболее широко исследован. Три подтипа класса Ia представляют собой гетеродимеры каталитической субъединицы 110 кДа и регуляторных субъединиц 85 кДа или 55 кДа. Эти регуляторные субъединицы содержат SH2 домены и связываются с остатками тирозина, фосфорилированными рецепторами факторов роста с тирозинкиназной активностью или продуктами онкогенов, индуцируя посредством этого активность ФИ3К каталитической субъединицы р110, которая фосфорилирует его липидный субстрат. Таким образом, подтипы класса Ia считают связанными с пролиферацией клеток и канцерогенезом.
В WO 01/083456 описана серия производных конденсированного гетероарила, которые обладают активностью в качестве ингибиторов ФИЗК и которые подавляют рост раковых клеток.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящее время сделано открытие, что конкретный тиенопиримидин является эффективным ингибитором ФИ3К с физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, подобными лекарствам. Это соединение проявляют селективность к классу Ia ФИ3К по сравнению с классом Ib, в частности, к подтипу р110α.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено соединение, которое представляет собой тиенопиримидин формулы (I):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Тиенопиримидин формулы (I) представляет собой 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин
Пригодная стратегия синтеза для получения соединения по изобретению использует предшественник карбоксальдегид формулы (II):
Figure 00000002
Начиная с этого предшественника, синтез включает проведение в любом порядке опосредованной палладием (типа Сузуки) реакции кросс-сочетания и восстановительного аминирования. Таким образом, соединение по изобретению может быть получено способом, при котором:
(а) обрабатывают соединение формулы (II):
Figure 00000002
бороновой кислотой или ее эфиром формулы (IV):
Figure 00000003
в которой каждый R15 представляет собой Н или C1-C6 алкил, либо две группы OR15 образуют вместе с атомом бора, к которому они присоединены, сложноэфирную пинаколятоборонатную группу, в присутствии катализатора Pd; и обрабатывают полученное в результате соединение формулы (III):
Figure 00000004
амином формулы (V)
Figure 00000005
в присутствии подходящего восстанавливающего агента; или
(б) обрабатывают соединение формулы (II)
Figure 00000006
амином формулы (V)
Figure 00000005
в присутствии подходящего восстанавливающего агента; и обрабатывают полученное в результате соединение формулы (VI):
Figure 00000007
бороновой кислотой или ее эфиром формулы (IV):
Figure 00000003
в которой каждый R15 представляет собой Н или C1-C6 алкил, либо две группы OR15 образуют вместе с атомом бора, к которому они присоединены, сложноэфирную пинаколятоборонатную группу, в присутствии катализатора Pd.
Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения соединения по изобретению, как определено выше, при котором обрабатывают соединение формулы (III):
Figure 00000004
амином формулы (V)
Figure 00000005
в присутствии подходящего восстанавливающего агента
Способ, определенный так, может дополнительно включать получение соединения формулы (III) путем обработки соединения формулы (II):
Figure 00000006
бороновой кислотой или ее эфиром формулы (IV):
Figure 00000003
в которой каждый R15 представляет собой Н или С1-С6 алкил, либо две группы OR15 образуют вместе с атомом бора, к которому они присоединены, сложноэфирную пинаколятоборонатную группу, в присутствии катализатора Pd.
Еще дополнительно в настоящем изобретении предложен способ получения соединения по изобретению, как определено выше, при котором обрабатывают соединение формулы (VI):
Figure 00000007
бороновой кислотой или ее эфиром формулы (IV):
Figure 00000003
в которой каждый R15 представляет собой Н или C1-C6 алкил, либо две группы OR15 образуют вместе с атомом бора, к которому они присоединены, сложноэфирную пинаколятоборонатную группу, в присутствии катализатора Pd.
Способ, определенный так, может дополнительно включать получение соединения формулы (VI) путем обработки соединения формулы (II)
Figure 00000006
амином формулы (V)
Figure 00000005
в присутствии подходящего восстанавливающего агента.
Фармацевтически приемлемая соль тиенопиримидина формулы (I) может быть получена, используя общепринятые методики. Типично при этом способе обрабатывают тиенопиримидин формулы (I), как определено выше, подходящей кислотой в подходящем растворителе
В способе по изобретению, как определено выше, как стадия аминирования, так и стадия Pd-опосредованного кросс-сочетания имеет место в общепринятых условиях. Палладиевый катализатор может представлять собой любой катализатор, типично используемый для реакций кросс-сочетания типа Сузуки, такой как РdСl2(РРh3)2. Восстанавливающий агент типично представляет собой боргидрид, например, NаВН(ОАс)3, NaBH4 или NaCNBH4, в частности NаВН(ОАс)3.
Пинаколятоборонатный эфир может быть, например, получен способом, который описан в любом из нижеследующих справочных примеров 5 и 6.
Соединение формулы (II), как определено выше, может быть получено способом, при котором обрабатывают соединение формулы (VII):
Figure 00000008
литирующим агентом, а затем N,N'-диметилформамидом (ДМФ). Эту реакцию типично проводят путем добавления раствора литирующего агента в неполярном органическом растворителе, например в углеводородном растворителе, таком как гексан, к суспензии соединения формулы (VI) в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ). Если используют ТГФ, добавление происходит при низкой температуре, примерно -78°С. Литирующий агент типично представляет собой алкиллитий, например н-бутиллитий.
Соединение формулы (VII), как определено выше, может быть получено способом, при котором обрабатывают соединение формулы (VIII).
Figure 00000009
морфолином в органическом растворителе. Растворитель типично представляет собой спирт, такой как метанол. Эту реакцию типично проводят при комнатной температуре.
Соединение формулы (VIII) может быть получено способом, описанным в справочном примере 1, или по аналогии с таким способом.
Тиенопиримидин формулы (I) можно преобразовать в фармацевтически приемлемую соль, и соль можно преобразовать в свободное соединение общепринятыми способами. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Типично соль представляет собой мезилат, гидрохлорид, фосфат, бензолсульфонат или сульфат. Наиболее типично соль представляет собой мезилат или гидрохлорид.
Соли, например, соли с любой из неорганических или органических кислот, упомянутых выше, могут представлять собой моносоли или бис-соли. Таким образом, например, соль мезилат может представлять собой мономезилат или бис-мезилат.
Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в виде гидратов или сольватов.
В биологических тестах было обнаружено, что соединение по изобретению является ингибитором ФИ3 киназы. Это соединение является селективным к классу Ia ФИ3 киназ по сравнению с классом Ib и типично проявляет по меньшей мере 20-кратную селективность к классу Ia по сравнению с классом Ib ФИ3 киназ. В частности, это соединение является селективным к изоформе р110α.
Соединение по настоящему изобретению можно, таким образом, применять в качестве ингибитора ФИ3 киназы, в частности, класса Iа ФИ3 киназы. Соответственно, соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания или расстройства, возникающего в результате аномального роста, функции или поведения клеток. Такой аномальный рост, функция или поведение клеток типично ассоциированы с ФИ3 киназой. Примеры таких заболеваний и расстройств обсуждены Drees et al в Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14 (5): 703-732. Они включают рак, иммунные расстройства, сердечно-сосудистое заболевание, вирусную инфекцию, воспаление, расстройства метаболизма/эндокринные расстройства и неврологические расстройства. Примеры расстройств метаболизма/эндокринных расстройств включают диабет и ожирение.
Примеры раков, для лечения которых можно применять настоящие соединения, включают лейкоз, опухоли головного мозга, рак почки, рак желудка и рак кожи, мочевого пузыря, молочной железы, матки, легкого, ободочной кишки, простаты, яичника и поджелудочной железы. Пациента, представляющего собой человека или животное, страдающего иммунным расстройством, раком, сердечно-сосудистым заболеванием, вирусной инфекцией, воспалением, расстройством метаболизма/эндокринным расстройством или неврологическим расстройством, можно, таким образом, лечить способом, при котором ему вводят соединение по настоящему изобретению, как определено выше. Состояние пациента можно, таким образом, улучшить или облегчить.
Заболевания и состояния, подлежащие лечению согласно способам по данному изобретению, включают, но не ограничены ими, рак, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, заболевание, связанное с гормонами, состояния, обусловленные трансплантацией органов, расстройства, обусловленные иммунодефицитом, деструктивные костные расстройства, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, состояния, обусловленные клеточной гибелью, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хронический миелолейкоз (ХМЛ), заболевание печени, патологические состояния иммунной системы, в которые вовлечена активация Т-клеток, и расстройства ЦНС у пациента. В одном воплощении пациента-человека лечат соединением формулы I и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или растворителем, где указанное соединение формулы I присутствует в таком количестве, чтобы обнаружимо ингибировать активность ФИ3 киназы.
Раки, которые можно лечить согласно способам по данному изобретению, включают, но не ограничены ими, рак молочной железы, яичника, шейки матки, простаты, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, кожи, кератоакантому, рак легкого, плоскоклеточный рак, крупноклеточный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, рак кости, ободочной кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почки, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, лейкозный ретикулоэндотелиоз, рак полости рта и глотки (оральный), губы, языка, рта, глотки, тонкого кишечника, прямой и ободочной кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, лимфому Ходжкина и лейкоз.
Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить согласно способам по данному изобретению, включают, но не ограничены ими, рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность.
Нейродегенеративное заболевание, которое можно лечить согласно способам по данному изобретению, включают, но не ограничено ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона и ишемию головного мозга, а также нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, глутаматной нейротоксичностью и гипоксией.
Воспалительные заболевания, которые можно лечить согласно способам по данному изобретению, включают, но не ограничены ими, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и продолжительные аллергические реакции.
Кроме обладания биологической эффективностью, соединение по изобретению проявляет физико-химические и фармакокинетические свойства, которые делают его особенно хорошо адаптированным для применения в качестве лекарства. Это показали, например, результаты биологических анализов, описанных в нижеследующем Примере 3. В частности, соединение обладает высокой растворимостью в воде при физиологическом рН; эта растворимость выше, чем 100 мкМ. Высокая растворимость при физиологическом рН желательна, поскольку она способствует биодоступности.
Соединение также обладает высокой метаболической стабильностью, что показано, в частности, путем анализа клиренса гепатоцитов, описанного в Примере 3, в котором показано, что соединение обладает низким клиренсом гепатоцитов. Низкий клиренс гепатоцитов коррелирует с низкой скоростью метаболизма в печени. Таким образом, видно, что соединение по настоящему изобретению обладает улучшенными физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, в то же время сохраняя биохимическую эффективность в качестве ингибитора ФИ3 киназы.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в ряде лекарственных форм, например перорально, как, например, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий, или парентерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. Соединение можно, таким образом, вводить путем инъекции или инфузии.
Дозировка зависит от ряда факторов, включая возраст, массу и состояние пациента, а также путь введения. Суточные дозировки могут варьироваться в широких пределах и должны быть отрегулированы по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Типично, однако, дозировка, адаптированная для каждого пути введения, когда соединение вводят одно взрослым людям, составляет от 0,0001 до 50 мг/кг, чаще всего в интервале от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, например от 0,01 до 1 мг/кг. Такую дозировку можно давать, например, от 1 до 5 раз в сутки. Для внутривенной инъекции пригодная суточная дозировка составляет от 0,0001 до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,0001 до 0,1 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в соответствии с режимом дробных доз.
Типично доза для лечения пациентов-людей может находиться в интервале от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения по изобретению. Типичная доза может составлять от примерно 100 мг до примерно 300 мг соединения. Дозу можно вводить один раз в сутки (QID), дважды в сутки (BID) или чаще в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая всасывание, распределение, метаболизм и выделение конкретного соединения. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозировку и режим введения. При введении перорально пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать внутрь ежесуточно или реже в течение указанного периода времени. Этот режим можно повторять в течение ряда циклов терапии.
Препарат соединения готовят для применения в виде фармацевтической или ветеринарной композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый или приемлемый в ветеринарии носитель или разбавитель. Композиции типично готовят, следуя общепринятым способам, и вводят в фармацевтически пригодной или пригодной в ветеринарии форме. Соединение можно вводить в любой общепринятой форме, например, как описано ниже.
А) Перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, жидких растворов, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, либо сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно готовить в соответствии с любым способом, известным в области техники изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, с целью обеспечения фармацевтически элегантных и приемлемых на вкус препаратов.
Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевую соль гликолята крахмала; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; смазывающие агенты, например кремнезем, стеарат магния или кальция, стеариновую кислоту или тальк; шипучие смеси; красители, подсластители, увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты или лаурилсульфат. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми оболочкой с помощью известных методик для задержки разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, они обеспечивают пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещество, замедляющее время, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Такие препараты можно готовить известным способом, например с помощью процессов смешивания, грануляции, таблетирования, сахарного покрытия или пленочного покрытия.
Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент присутствует как таковой или в смеси с водной или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким вазелином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь или аравийскую камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, либо продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, либо продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, либо продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбита моноолеат, либо продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, образованными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат.
Указанные водные суспензии могут также содержать один или более чем один консервант, например этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более чем один красящий агент, такой как сахароза или сахарин.
Препарат в виде масляной суспензии можно готовить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как жидкий вазелин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый вазелин или цетиловый спирт.
Подсластители, такие как указано ниже, и корригенты можно добавлять для обеспечения перорального препарата с приемлемым вкусом. Эти композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для изготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более чем одним консервантом. Примеры пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов уже упомянуты выше. Дополнительные эксципиенты, например подсластители, корригенты и красители, могут также присутствовать.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовые масла, либо минеральное масло, например жидкий вазелин, либо их смеси. Пригодные эмульгирующие агенты могут представлять собой природные смолы, например аравийскую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или частичные эфиры, образованные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия может также содержать подслащивающие и корригирующие агенты. Препараты в виде сиропов и эликсиров можно готовить с подсластителями, например с глицерином, сорбитом или сахарозой. В частности, сироп для пациентов-диабетиков может содержать в качестве носителей только такие продукты, например сорбит, которые не претерпевают метаболизм до глюкозы или которые претерпевают метаболизм до глюкозы только в очень малом количестве.
Такие препараты могут также содержать деэмульсатор, консервант и корригирующие и красящие агенты.
Б) Парентерально, либо подкожно, либо внутривенно, либо внутримышечно, либо подложечно, либо с помощью инфузионных методик, в форме стерильных инъекционных водных или масляных суспензий. Препарат этой суспензии можно готовить в соответствии с известным уровнем техники, используя те пригодные эмульгирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле.
Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла общепринято применяют в качестве растворителя или суспензионной среды. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при изготовлении инъекционных препаратов.
В) Путем ингаляции, в форме аэрозолей или растворов для небулайзеров.
Г) Ректально, в форме суппозиториев, изготовленных путем смешивания лекарства с пригодным не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и должен, следовательно, плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие вещества представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.
Д) Местным путем, в форме кремов, мазей, желе, глазных капель, растворов или суспензий.
Е) Вагинально, в форме препаратов в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спрея, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники как пригодные.
Можно готовить препараты соединения по изобретению пролонгированного высвобождения. Пригодные примеры препаратов пролонгированного высвобождения включают полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, где эти матриксы находятся в форме формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриксов пролонгированного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразрушаемый сополимер этилена и винилацетата, разрушаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и леупролида ацетата), и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
Соединение по изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, описанного здесь, такого как гиперпролиферативное расстройство (например, рак). В некоторых воплощениях соединение по изобретению комбинируют в фармацевтическом комбинированном препарате или в режиме дозировки в виде комбинированной терапии со вторым соединением, которое обладает антигиперпролиферативными свойствами, или которое полезно для лечения гиперпролиферативного расстройства (например, рака). Второе соединение фармацевтического комбинированного препарата или режима дозировки предпочтительно обладают комплементарными активностями по отношению к соединению по изобретению, так что они не обладают вредным влиянием друг на друга. Такие соединения пригодно присутствуют в комбинации в количествах, которые эффективны для предназначенной цели. В одном воплощении композиция по данному изобретению содержит соединение по изобретению в комбинации с химиотерапевтическим агентом, таким как описано здесь.
Комбинированную терапию можно вводить в виде одновременного или последовательного режима. При введении последовательно комбинацию можно вводить за два или более чем два введения. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных препаратов или одного фармацевтического препарата и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно существует период времени, когда оба (или все) из активных ингредиентов одновременно проявляют свои биологические активности.
Пригодными дозировками для любого из вышеуказанных совместно вводимых агентов являются те, которые применяют в настоящее время, и они могут быть снижены за счет комбинированного действия (синергии) вновь идентифицированного агента и других химиотерапевтических агентов или терапий.
Далее изобретение описано в Примерах, которые приведены ниже:
Справочный пример 1: 2,4-Дихлортиено[3,2-d]пиримидин (VIII)
Figure 00000010
Смесь метил-3-амино-2-тиофенкарбоксилата (13,48 г, 85,85 ммоль) и мочевины (29,75 г, 5 экв.) нагревали при 190°С в течение 2 часов. Затем горячую реакционную смесь наливали на раствор гидроксида натрия и какое-либо нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Затем смесь подкисляли (HCl, 2 н) с получением 1Н-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (IX) в виде белого осадка, который собирали фильтрованием и высушивали на воздухе (9,49 г, 66%)
1H ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) 6.90 (1Н, d, J=5.2 Гц), 8.10 (1Н, d, J=5.2 Гц), 11.60-11.10 (2H, br s).
Смесь 1Н-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (9,49 г, 56,49 ммоль) и оксихлорида фосфора (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и наливали в лед/воду при энергичном перемешивании с получением осадка. Затем смесь фильтровали с получением 2,4-дихлортиено[3,2-а]пиримидина (VIII) в виде белого твердого вещества (8,68 г, 75%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7.56 (1Н, d, J=5.5 Гц) 8.13 (1Н, d, J=5.5 Гц).
Справочный пример 2: 2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (VII)
Figure 00000011
Смесь 2,4-дихлортиено[3,2-а]пиримидина (VIII) (8,68 г, 42,34 ммоль), морфолина (8,11 мл, 2,2 экв) и МеОН (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, промывали водой и МеОН с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (11,04 г, 100%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 3.74 (4Н, t, J=4.9 Гц), 3.90 (4Н, t, J=4.9 Гц), 7.40 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.30 (1Н, d, J=5.6 Гц).
Справочный пример 3: 2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (II)
Figure 00000012
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (VII) (1,75 г, 6,85 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) при -78°С добавляли 2,5 М раствор nBuLi в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч добавляли сухой ДМФ (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, а затем медленно нагревали до комнатной температуры. Еще через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь наливали на лед/воду с получением желтого осадка. Этот осадок собирали фильтрованием и высушивали на воздухе с получением соединения, указанного в заголовке (1,50 г, 77%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 3.76 (4Н, t, J=4.9 Гц), 3.95 (4Н, t, J=4.9 Гц), 8.28 (1H, s), 10.20 (1H, s).
Справочный пример 4: 2-Хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (VI)
Figure 00000013
N-ВОС-пиперазин и метансульфонилхлорид вместе подвергали взаимодействию в дихлорметане и триэтиламине с получением 4-метансульфонилпиперазин-1-карбоновой кислоты тpeт-бутилового эфира. В результате расщепления защитной группы ВОС, используя HCl (2 М) в дихлорметане, получили 1-метансульфонилпиперазин, соль HCl.
Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбапьдегида (II) (1,00 г), 1-метансульфонилпиперазина (750 мг) и триметилортоформиата (3,80 мл) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (30 мл) в течение 6 ч при комнатной температуре К этой смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (900 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем смесь гасили рассолом, экстрагировали дихлорметаном, высушивали (MgSO4), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с горячим этилацетатом с получением соединения, указанного в заголовке (VI), в виде белого твердого вещества (1,01 г).
Справочный пример 5: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (IVa) - путь 1
Figure 00000014
К раствору 3-бром-2-метиланилина (5,0 г, 26,9 ммоль) в хлороформе (50 мл) добавляли ацетат калия (1,05 экв., 28,2 ммоль, 2,77 г). Добавляли уксусный ангидрид (2,0 экв, 53,7 ммоль, 5,07 мл) при одновременном охлаждении в бане лед-вода. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего образовалось белое студенистое твердое вещество. Затем добавляли 18-краун-6 (0,2 экв., 5,37 ммоль, 1,42 г) с последующим добавлением изоамилнитрита (2,2 экв., 59,1 ммоль, 7,94 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться и распределяли между хлороформом (3×100 мл) и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), отделяли и высушивали (МgSO4).
Сырой продукт выпаривали на силикагель и очищали хроматографией, элюируя 20%→40% ЕtOАс-бензин, с получением 1-(4-броминдазол-1-ил)-этанона (А) (3,14 г, 49%) в виде оранжевого твердого вещества и 4-бром-1Н-индазола (Б) (2,13 г, 40%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
А: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 2.80 (3Н, s), 7.41 (1Н, t, J=7.8 Гц), 7.50 (1Н, d, J=7.8 Гц), 8.15 (1Н, s), 8.40 (1Н, d, J=7.8 Гц).
В: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7.25 (1Н, t, J=7.3 Гц), 7.33 (1Н, d, J=7.3 Гц), 7.46 (1Н, d, J=7.3 Гц), 8.11 (1Н, s), 10.20 (1Н, br s),
К раствору 1-(4-броминдазол-1-ил)-этанона (3,09 г, 12,9 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 6 н. водную HCl (30 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. МеОН выпаривали, и смесь распределяли между EtOAc (2×50 мл) и водой (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), отделяли и высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением 4-бром-1Н-индазола (2,36 г, 93%).
К раствору 4-бром-1Н-индазола (500 мг, 2,54 ммоль) и бис(пинаколято)дибора (1,5 экв, 3,81 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли ацетат калия (3,0 экв., 7,61 ммоль, 747 мг; высушен в распылителе для сушки) и PdCl2(dppf)2 (3 моль%, 0,076 ммоль, 62 мг). Смесь дегазировали аргоном и нагревали при 80°С в течение 40 ч. Реакционной смеси давали охладиться и распределяли между водой (50 мл) и эфиром (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), отделяли и высушивали (MgSO4). Сырое вещество очищали хроматографией, элюируя 30%→40% ЕtOАс-бензин, с получением неразделимой смеси 3:1 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (369 мг, 60%) и индазола (60 мг, 20%); соединение, указанное в заголовке (IVa), выделили в виде желтой смолы, которая отвердевала при стоянии с образованием беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 1.41 (12Н, s), 7.40 (1Н, dd, J=8.4 Гц, 6 9 Гц), 7.59 (1Н, d, J=8.4 Гц), 7.67 (1Н, d, J=6.9 Гц), 10.00 (1Н, br s), 8.45 (1Н, s), и индазол: 7.40 (1Н, t), 7.18 (1Н, t, J=7.9 Гц), 7.50 (1Н, d, J=9.1 Гц), 7.77 (1Н, d, J=7.9 Гц), 8 09 (1Н, s).
Примеси при 1,25.
Справочный пример 6: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (IVa) - путь 2
Figure 00000015
К раствору 2-метил-3-нитроанилина (2,27 г, 14,91 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляли раствор нитрита натрия (1,13 г, 1,1 экв) в воде (5 мл). Через 2 ч темно-красный раствор наливали на лед/воду и полученный в результате осадок собирали фильтрованием с получением 4-нитро-1Н-индазола (67) (1,98 г, 81%).
Смесь 4-нитро-1Н-индазола (760 мг, 4,68 ммоль), палладия на угле (10%, каталитическое количество) и этанола (30 мл) перемешивали под баллоном водорода в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целлит и растворитель удаляли в вакууме с получением 1Н-индазол-4-иламина (631 мг, 100%).
Водный раствор нитрита натрия (337 мг, 4,89 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям к суспензии 1Н-индазол-4-иламина (631 мг, 4,74 ммоль) в 6 М соляной кислоте (7,2 мл) при температуре ниже 0°С. После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли тетрафторборат натрия (724 мг). В результате образовался очень вязкий раствор, который фильтровали и кратко промывали водой с получением 1 Н-индазол-4-диазония, соли тетрафторборат (69) (218 мг, 20%) в виде темно-красного твердого вещества.
Сухой МеОН (4 мл) продували аргоном в течение 5 минут. К нему добавляли 1Н-индазол-4-диазоний, соль тетрафторборат (218 мг, 0,94 ммоль), бис-пинаколятодибор (239 мг, 1,0 экв) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) хлорид (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, а затем фильтровали через целлит. Остаток очищали, используя флэш-хроматографию, с получением желаемого соединения, указанного в заголовке (IVa), (117 мг).
Справочный пример 7: 2-(1Н-Индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (III)
Figure 00000016
Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (II) (100 мг, 0,35 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (70) (95 мг, 0,39 ммоль) и карбоната натрия (112 мг) суспендировали в толуоле (2,5 мл), этаноле (1,5 мл) и воде (0,7 мл). К этой смеси добавляли бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (13,5 мг) и реакционный сосуд продували потоком аргона. Реакционную смесь держали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч, а затем распределяли между ДХМ и водой, органический слой промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали, используя флэш-хроматографию, с получением соединения, указанного в заголовке (III), (97 мг).
Пример 1: 2-(1Н-Индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (I)
Смесь 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-а]пиримидина (2,00 г), 4-(4,4,5,5-тетрметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (2,26 г), толуола (24 мл), этанола (12 мл), воды (6 мл), карбоната натрия (1,72 г) и РdСl2(РРh3)2 (325 мг) нагревали до 130°С в микроволновой печи в течение 90 минут.
Реакционную смесь охлаждали, разбавляли хлороформом, промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали, используя флэш-хроматографию (этилацетат, затем 5% этилацетат/метанол), а затем растирание с эфиром, с получением желаемого соединения, указанного в заголовке (1,4 г).
Данные MS: (ESI+): МН+ 514
Данные ЯМР: (CDCl3): 2.67-2.71 (4Н, m), 2.81 (3H, s). 3 29-3.33 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.89-3.93 (4H, m), 4.08-4.12 (4H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, t, J=7.2), 7.60 (1H, d, J=8.3), 8.28 (1H, d, J=7.5), 9.02 (1H, s), 10.10 (1H, br).
Пример 2: 2-(1Н-Индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина бисмезилат
К 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидину (2,00 г, 3,89 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и метаноле (20 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (2 экв, 505 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, и в течение этого времени белый осадок постепенно разрушался. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток растирали с диэтиловым эфиром, растворитель декантировали и твердое вещество высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (2,70 г).
ЯМР (400 МГц, ДМСО). Включает следующие сигналы
2.32 (s, 6H), 3 00 (s, 3H), 3.84-3.86 (4H, m), 4 09-4.11 (4H, m), 8.8 (1H, s).
Пример 3 Биологическое тестирование
Соединение по изобретению, полученное, как описано выше, подвергали приведенной ниже серии биологических анализов:
(i) Биохимический скрининг ФИ3К
Ингибирование ФИ3К соединением определяли в радиометрическом анализе, используя очищенный рекомбинантный фермент и АТФ при концентрации 1 мкМ. Соединение серийно разводили в 100% ДМСО. Киназную реакцию инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и реакцию останавливали добавлением ФСБ. Затем значения IC50 определяли, используя соответствие сигмоидальной кривой доза-ответ (переменный наклон). Соединение имело IC50 против ФИ3К менее чем 0,1 мкМ.
(ii) Ингибирование клеточной пролиферации
Клетки высевали при оптимальной плотности в 96-луночный планшет и инкубировали в течение 4 суток в присутствии тестируемого соединения. Затем в аналитическую среду добавляли Alamar Blue™ и клетки инкубировали в течение 6 ч, после чего проводили считывание при возбуждении 544 нм, излучении 590 нм. Значения EC50 вычисляли, используя соответствие сигмоидальной кривой доза-ответ. Соединение имело значение EC50 50 мкМ или менее в ряде использованных клеточных линий.
(iii) Проницаемость Сасо-2
Клетки Сасо-2 высевали на планшеты Millipore Multiscreen при плотности 1×105 клеток/см2 и культивировали в течение 20 суток. Затем проводили оценку проницаемости соединения. Соединение наносили на апикальную поверхность (А) монослоев клеток и измеряли проникновение соединения в базолатеральный (В) компартмент. Это измерение проводили в обратном направлении (В-А) для исследования активного транспорта. Вычисляли значение коэффициента проницаемости, Рарр, для каждого соединения, меру скорости проникновения соединения через мембрану. Соединения группировали на низкий (Рарр</=1,0×106 см/с) или высокий (Рарр>/=1,0×106 см/с) потенциал всасывания на основании сравнения с контрольными соединениями с установленным всасыванием у человека.
Для оценки способности соединения претерпевать активный отток определяли отношение базолатерального (В) и апикального (А) транспорта в сравнении с А-В. Значения В-А/А-В>/=1,0 указывали на появление активного оттока из клеток. Соединение имело значение Рарр>/=1,0×106 см/с.
(iv) Клиренс гепатоцитов
Использовали суспензии криоконсервированных человеческих гепатоцитов. Инкубации проводили при концентрации соединения 1 мМ или 3 мкМ при плотности клеток 0,5×106 жизнеспособных клеток/мл. Конечная концентрация ДМСО при инкубации составляла 0,25%. Контрольные инкубации также проводили в отсутствие клеток для выявления какого-либо не ферментативного разрушения. Образцы в двух повторах (50 мкл) отбирали из инкубационной смеси через 0, 5,10, 20, 40 и 60 минут (контрольный образец только через 60 минут) и добавляли к МеОН-содержащему внутреннему стандарту (100 мкл) для остановки реакции. В качестве контрольных соединений использовали толбутамид, 7-гидроксикумарин и тестостерон. Образцы центрифугировали и надосадочные жидкости для каждого момента времени объединяли для анализа с помощью LC-MS/MS. На основании диаграммы отношения площади пика In (площадь пика исходного соединения/площадь пика внутреннего стандарта) против времени, собственный клиренс (CLint) вычисляли следующим образом: CLint (мкл/мин/миллион клеток) = V×k, где k представляет собой константу скорости элиминации, полученную на основании градиента In концентрации, нанесенного на график против времени; V представляет собой обозначение объема, выведенное на основании объема инкубации и выраженное в мкл 106 клеток-1.
Соединения классифицировали на низкий (CL</=4,6 мкл/мин/106 клеток), средний (CL>/=4,6; </=25,2 мкл/мин/106 клеток) и высокий (>/=25,2 мкл/мин/106 клеток) клиренс. Соединение по изобретению было определено как обладающее низким клиренсом гепатоцитов.
(v) Ингибирование цитохрома Р450
Соединения по изобретению подвергали скринингу против пяти мишеней CYP450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4) при 10 концентрациях в двух повторах при самой высокой используемой концентрации 100 мкМ. Стандартные ингибиторы (фурафилин, сульфафеназол, транилципромин, хинидин, кетоконазол) использовали в качестве контролей. Планшеты считывали, используя BMG LabTechnologies PolarStar в режиме флуоресценции. Соединение проявляло слабую активность (IC50>/=5 мкМ) против всех изоформ CYP450.
(vi) Индукция цитохрома Р450
Свежевыделенные человеческие гепатоциты от единственного донора культивировали в течение 48 ч, после чего добавляли тестируемое соединение при трех концентрациях и инкубировали в течение 72 ч. Пробы субстратов для CYP3A4 и CYP1A2 добавляли за 30 минут и за 1 ч до конца инкубации. Через 72 ч клетки и среду удаляли и степень метаболизма каждой пробы субстрата определяли количественно с помощью LC-MS/MS. Эксперимент контролировали путем использования индукторов индивидуальных Р450, инкубируемых при одной концентрации в трех повторах. Соединение по изобретению показало пренебрежимо малые эффекты на индукцию ферментов цитохромов Р450.
(vii) Связывание белков плазмы
Растворы тестируемого соединения (5 мкМ, конечная концентрация ДМСО 0,5%) готовили в буфере и 10% плазме (об/об в буфере). 96-луночные планшеты для диализа НТ собирали таким образом, что каждая лунка была разделена на две полупроницаемой целлюлозной мембраной. Буферный раствор добавляли на одну сторону мембраны, а раствор плазмы на другую сторону; затем проводили инкубации при 37°С в течение 2 ч в трех повторах. Затем ячейки опустошали и растворы для каждой партии соединений объединяли в две группы (свободные от плазмы и содержащие плазму), затем анализировали с помощью LC-MSMS, используя две серии калибровочных стандартов для свободных от плазмы (6 точек) и содержащих плазму растворов (7 точек). Значение несвязанной фракции (Fu) для каждого соединения вычисляли: соединения с высоким связыванием белка (>/=90% связывания) имели Fu</=0,1. Соединение по изобретению имело значение Fu>/=0,1.
(viii) Блокирование канала hERG
Соединение по изобретению оценивали на его способность к модулированию оттока рубидия из клеток НЕК-294, стабильно экспрессирующих калиевые каналы hERG, используя отработанную методологию оттока. Клетки готовили в среде, содержащей RbCl, и высевали в 96-луночные планшеты и выращивали в течение ночи до образования монослоев Эксперимент по оттоку начинали путем отсасывания среды и промывания каждой лунки 3×100 мкл буфера предварительной инкубации (содержащего низкую концентрацию [К+]) при комнатной температуре. После последнего отсасывания в каждую лунку добавляли 50 мкл рабочего концентрированного раствора (2х) соединения и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл стимулирующего буфера (содержащего высокую концентрацию [К+]) с получением конечных концентраций тестируемого соединения. Затем луночные планшеты инкубировали при комнатной температуре еще в течение 10 минут. Затем 80 мкл надосадочной жидкости из каждой лунки переносили в эквивалентные лунки 96-луночного планшета и анализировали с помощью атомной эмиссионной спектроскопии. Скрининг соединения проводили в виде кривых IC50 по 10 точкам в двух повторах, n=2, от самой высокой концентрации 100 мкМ.
Пример 4 Композиция в виде таблетки
Таблетки, каждая из которых имеет массу 0,15 г и содержит 25 мг соединения по изобретению, готовят следующим образом:
Состав на 10000 таблеток
Активное соединение (250 г)
Лактоза (800 г)
Кукурузный крахмал (415 г)
Тальк порошок (30 г)
Стеарат магния (5 г)
Активное соединение, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают. Затем смесь продавливают через сито с размером пор 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл). Полученную в результате пасту используют для грануляции порошка. Гранулят высушивают и разбивают на маленькие фрагменты на сите с размером пор 1,4 мм. Добавляют остальное количество крахмала, талька и стеарата магния, осторожно смешивают и обрабатывают с получением таблеток.
Пример 5: Инъекционный препарат
Препарат А
Активное соединение 200 мг
Раствор соляной кислоты 0,1 М или  
Раствор гидроксида натрия 0,1 М q.s. до рН 4,0-7,0
Стерильная вода q.s. до 10 мл
Соединение по изобретению растворяют в большей части воды (35°-40°С) и доводят рН до значения между 4,0 и 7,0 соляной кислотой или гидроксидом натрия, как пригодно. Затем объем партии доводят водой и фильтруют через стерильный микропористый фильтр в стерильную ампулу 10 мл оранжевого стекла (типа 1) и запаивают стерильными крышками и дополнительными укупорочными средствами.
Препарат Б
Активное соединение 125 мг
Стерильный апирогенный фосфатный  
буфер рН 7, q.s. до 25 мл
Активное соединение 200 мг
Бензиловый спирт 0,10 г
Гликофурол 75 1,45 г
Вода для инъекций q.s до 3,00 мл
Активное соединение растворяют в гликофуроле. Затем добавляют и растворяют бензиловый спирт и добавляют воду до 3 мл. Затем смесь фильтруют через стерильный микропористый фильтр и запаивают в стерильные стеклянные ампулы на 3 мл (типа 1).
Пример 6: Препарат в виде сиропа
Активное соединение 250 мг
Раствор сорбита 1,50 г
Глицерин 2,00 г
Бензоат натрия 0,005 г
Корригент 0,0125 мл
Дистиллированная вода q.s. до 5,00 мл
Соединение по изобретению растворяют в смеси глицерина и большей части дистиллированной воды. Затем к этому раствору добавляют водный раствор бензоата натрия, после чего добавляют раствор сорбита и, наконец, корригент. Объем доводят дистиллированной водой и хорошо смешивают.

Claims (11)

1. Соединение, которое представляет собой тиенопиримидин формулы
Figure 00000001

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль метансульфоновой кислоты.
3. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой бис-соль.
4. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой бис-соль с метансульфоновой кислотой.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина бисмезилат.
6. Способ получения соединения, как определено в п.1, при котором обрабатывают соединение формулы (VI)
Figure 00000007

бороновой кислотой или ее эфиром формулы (IV)
Figure 00000003

в которой две группы OR15 образуют вместе с атомом бора, к которому они присоединены, сложноэфирную пинаколятоборонатную группу, в присутствии катализатора Pd.
7. Способ получения фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, при котором обрабатывают тиенопиримидин формулы (I)
Figure 00000001

подходящей кислотой в подходящем растворителе.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента соединение по п.1.
9. Композиция по п.8, которая приготовлена для перорального введения.
10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы.
11. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.8, при котором объединяют соединение, как определено в п.1, с фармацевтически приемлемым носителем.
RU2008145663/04A 2006-04-26 2007-04-24 ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К) RU2439074C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79496606P 2006-04-26 2006-04-26
US60/794,966 2006-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008145663A RU2008145663A (ru) 2010-06-20
RU2439074C2 true RU2439074C2 (ru) 2012-01-10

Family

ID=38645682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008145663/04A RU2439074C2 (ru) 2006-04-26 2007-04-24 ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7781433B2 (ru)
JP (1) JP5148597B2 (ru)
KR (1) KR101533461B1 (ru)
CN (1) CN101472930B (ru)
AR (1) AR060631A1 (ru)
AT (1) ATE471940T1 (ru)
AU (1) AU2007246793B2 (ru)
BR (1) BRPI0710874A2 (ru)
CA (1) CA2650303C (ru)
CL (1) CL2007001165A1 (ru)
CR (1) CR10455A (ru)
DE (1) DE602007007323D1 (ru)
DK (1) DK2024372T3 (ru)
EC (1) ECSP088913A (ru)
ES (1) ES2347187T3 (ru)
HK (1) HK1127477A1 (ru)
HR (1) HRP20100446T1 (ru)
IL (1) IL194784A (ru)
MA (1) MA30412B1 (ru)
MX (1) MX2008013578A (ru)
MY (1) MY145306A (ru)
NO (1) NO342593B1 (ru)
NZ (1) NZ572812A (ru)
PT (1) PT2024372E (ru)
RS (1) RS51401B (ru)
RU (1) RU2439074C2 (ru)
TW (1) TWI409268B (ru)
UA (1) UA95799C2 (ru)
WO (1) WO2007129161A2 (ru)
ZA (1) ZA200809967B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732576C2 (ru) * 2015-07-21 2020-09-21 Гуанчжоу Максиновел Фармасьютикалс Ко., Лтд. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2264819C (en) * 1996-09-04 2010-03-23 Intertrust Technologies Corp. Trusted infrastructure support systems, methods and techniques for secure electronic commerce, electronic transactions, commerce process control and automation, distributed computing, and rights management
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
AR060631A1 (es) * 2006-04-26 2008-07-02 Piramed Ltd Derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilnositol 3-quinasa (pi3k)
KR101422301B1 (ko) * 2006-04-26 2014-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 약학적 화합물
ZA200904531B (en) * 2006-12-07 2010-09-29 Hoffmann La Roche Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
US7888352B2 (en) 2006-12-07 2011-02-15 Piramed Limited Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
ATE510841T1 (de) * 2007-06-12 2011-06-15 Hoffmann La Roche Thiazoliopyrimidine und ihre verwendung als hemmer der phosphatidylinositol-3 kinase
MX338504B (es) * 2007-09-12 2016-04-20 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso.
US7893059B2 (en) 2007-09-24 2011-02-22 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
CA2701292C (en) * 2007-10-25 2015-03-24 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
GB0721095D0 (en) * 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP2250160B1 (en) * 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2009097446A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
DK2644194T3 (en) * 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
NZ589844A (en) 2008-06-19 2012-11-30 Millennium Pharm Inc Thiophene or thiazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors
BRPI0911688A2 (pt) * 2008-07-31 2015-07-28 Genentech Inc "compostos de pirimidina, composições e métodos de uso"
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
MX340304B (es) 2008-10-01 2016-07-05 Novartis Ag * Antagonismo de smoothened para el tratamiento de los trastornos relacionados con la senda de hedgehog.
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
JP5452617B2 (ja) 2009-01-08 2014-03-26 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド３−キナーゼインヒビター
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
BRPI1006189A2 (pt) * 2009-03-12 2020-08-18 Genentech Inc uso de uma combinação terapêutica, formulação farmacêutica, artigo de manufatura, produto, método para determinar compostos a serem utilizados em combinação para o tratamento de uma malignidade hematopoiética e método para selecionar compostos a serem utilizados em combinação para o tratamento de câncer
JP5462932B2 (ja) 2009-03-24 2014-04-02 住友化学株式会社 ボロン酸エステル化合物の製造方法
NZ595372A (en) 2009-03-27 2013-11-29 Vetdc Inc Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
CA2772371A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
SG175708A1 (en) 2009-05-27 2011-12-29 Genentech Inc Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
EP2445346A4 (en) * 2009-06-24 2012-12-05 Genentech Inc OXOHETEROCYCLIC FUSIONED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011011550A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
JP5567136B2 (ja) * 2009-09-08 2014-08-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ４−置換ピリジン−３−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法
US8435976B2 (en) * 2009-09-08 2013-05-07 F. Hoffmann-La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
CN102030770B (zh) * 2009-09-25 2012-10-31 北京大学 一种芳香硼酸酯化合物的制备方法
ES2558742T3 (es) 2009-09-28 2016-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de PI3K de benzoxepina y métodos de uso
BR112012008483A2 (pt) 2009-10-12 2019-09-24 Hoffmann La Roche combunações de um inibidor de pi3k e um inibidor de mex
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MX352661B (es) 2009-11-05 2017-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Star Moduladores novedosos de benzopiran cinasa.
EP2498780B1 (en) * 2009-11-12 2016-09-07 F.Hoffmann-La Roche Ag N-9-substituted purine compounds, compositions and methods of use
RU2515541C2 (ru) * 2009-11-12 2014-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения
KR20120111739A (ko) 2009-12-31 2012-10-10 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물
BR112012019459A2 (pt) 2010-02-03 2017-10-17 Signal Pharm Llc identificação de mutação de lkb1 como um biomarcador preditivo para sensibilidade para inibidores de tor quinase.
US8440651B2 (en) 2010-02-22 2013-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[3,2-d]pyrimidine PI3K delta inhibitor compounds and methods of use
MX365251B (es) 2010-05-20 2019-05-28 Array Biopharma Inc Compuestos macrocíclicos como inhibidores de trk cinasa.
RU2013104038A (ru) * 2010-07-14 2014-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг СЕЛЕКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ PI3K p110 ДЕЛЬТА ПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
MA34797B1 (fr) 2010-08-11 2014-01-02 Millennium Pharm Inc Hétéroaryles et leurs utilisations
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2627181A4 (en) 2010-10-13 2014-03-19 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
AR084312A1 (es) 2010-12-16 2013-05-08 Genentech Inc Compuestos triciclicos inhibidores de la pi3k y composiciones farmaceuticas
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
US20140206678A1 (en) * 2011-01-27 2014-07-24 Kadmon Corporation, Llc Inhibitors of mtor kinase as anti -viral agent
BR112013020329A2 (pt) 2011-02-09 2016-08-02 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos como inibidores da pi3-quinase
US9090628B2 (en) 2011-03-21 2015-07-28 Genentech, Inc. Benzoxazepin compounds selective for PI3K P110 delta and methods of use
ES2733128T3 (es) 2011-04-01 2019-11-27 Curis Inc Inhibidor de fosfoinosítido 3-quinasa con un resto de unión a cinc
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
AU2012290056B2 (en) 2011-08-03 2015-03-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for LKB1 status
JP6062442B2 (ja) 2011-10-13 2017-01-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬剤誘発性低酸症の治療
JP6077642B2 (ja) 2012-04-10 2017-02-08 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、その調製法、中間体、組成物、及び使用
KR20160027219A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
EP2870157B1 (en) 2012-07-04 2017-08-30 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selective pi3k delta inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
CN102924473B (zh) * 2012-11-05 2015-09-02 上海毕得医药科技有限公司 一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备方法
WO2014089570A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 The General Hospital Corporation Combinations of a pi3k/akt inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder
CA2908957C (en) 2013-04-17 2021-05-18 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
MX2015014455A (es) 2013-04-17 2016-07-21 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer.
NZ629230A (en) 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
EP2986321A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
AU2014253978B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a 5-Substituted Quinazolinone Compound for treating cancer
NZ629332A (en) 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
CA2908830C (en) 2013-04-17 2021-12-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
JP6401250B2 (ja) 2013-05-29 2018-10-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（ｔｒａｎｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法
JP6441910B2 (ja) 2013-09-30 2018-12-19 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用
JP6139789B2 (ja) 2013-10-16 2017-05-31 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用
JP6727127B2 (ja) * 2013-12-20 2020-07-29 バイオメッド バレー ディスカバリーズ，インコーポレイティド Ｐｉ３ｋ／ａｋｔシグナル経路阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがん処置
CA2940666C (en) 2014-02-28 2022-08-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
MA39741A (fr) 2014-03-13 2017-01-18 Hoffmann La Roche Combinaisons thérapeutiques avec des modulateurs du récepteur des œstrogènes
AU2015240465B2 (en) 2014-04-04 2020-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
RU2016148441A (ru) 2014-05-21 2018-06-22 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ лечения pr-положительного люминального а-типа рака молочной железы ингибитором pi3k пиктилисибом
US11311512B2 (en) 2014-08-12 2022-04-26 Monash University Lymph directing prodrugs
GB201419102D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Imp Innovations Ltd Novel compounds
CN113354649A (zh) 2014-11-16 2021-09-07 阵列生物制药公司 一种新的晶型
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
CN106146352A (zh) * 2015-04-16 2016-11-23 上海医药工业研究院 Idelalisib中间体及其制备方法
CA2981159A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treatment with taselisib
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN107873032B (zh) 2015-07-02 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
WO2017001658A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
CN105147696A (zh) * 2015-07-08 2015-12-16 李荣勤 联合使用盐酸二甲双胍和gdc0941的抗乳腺癌颗粒剂及制备方法
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2016318229A1 (en) 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2016382384A1 (en) 2015-12-31 2018-07-12 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
RU2745953C2 (ru) 2016-05-18 2021-04-05 Локсо Онколоджи, Инк. Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей
EP3471726A4 (en) 2016-06-21 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
WO2017223243A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
JP2020502238A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 バイスクルアールディー・リミテッド 新規連結構造を有するペプチド誘導体
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
WO2018200625A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
BR112019027402A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Celgene Corporation tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
EP3668887A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN109796465B (zh) * 2017-11-16 2020-07-14 华中科技大学同济医学院附属协和医院 靶向pet显像化合物、包含该化合物的显象剂及其制备方法和用途
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3746075A4 (en) 2018-01-29 2021-09-08 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
CA3097774A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
JP7382353B2 (ja) 2018-06-15 2023-11-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ラパマイシン類似体およびその使用
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108997372B (zh) * 2018-07-31 2020-07-28 华中科技大学同济医学院附属协和医院 正电子显像用化合物、其中间体、制备方法和显像剂
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
BR112021004371A2 (pt) 2018-09-11 2021-05-25 Curis Inc. terapia em combinação com um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase com uma porção de ligação a zinco
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
AU2019364542A1 (en) 2018-10-24 2021-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
KR20220006139A (ko) 2019-04-05 2022-01-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Stat 분해제 및 이의 용도
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
CN115209897A (zh) 2019-12-05 2022-10-18 安纳库利亚治疗公司 雷帕霉素类似物及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
EP4121043A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN116234931A (zh) 2020-08-17 2023-06-06 拜斯科技术开发有限公司 对nectin-4具有特异性的双环缀合物及其用途
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN116888116A (zh) 2021-02-02 2023-10-13 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470356A1 (de) 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754606A (fr) 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
BE759493A (fr) 1969-11-26 1971-05-25 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno(3,2-d) pyrimidines et procedes pour les fabriquer
US3763156A (en) 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
RO62428A (fr) 1971-05-04 1978-01-15 Thomae Gmbh Dr K Procede pour la preparation des thyeno-(3,2-d)-pyrimidines
CH592668A5 (ru) 1973-10-02 1977-10-31 Delalande Sa
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
CN100345830C (zh) * 2000-04-27 2007-10-31 安斯泰来制药有限公司 稠合杂芳基衍生物
US6894055B2 (en) * 2001-10-24 2005-05-17 Iconix Pharmaceuticals Inc. Thieno-2′,3′ -5,6pyrimido[3,4-A]-1,2,4-triazole derivatives as modulators of phoshoinositide 3-kinase
ES2217956B1 (es) 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
WO2005007083A2 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DE10339990B8 (de) * 2003-08-29 2013-01-31 Advanced Micro Devices, Inc. Verfahren zur Herstellung einer Metallleitung mit einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegen Elektromigration entlang einer Grenzfläche einer dielektrischen Barrierenschicht mittels Implantieren von Material in die Metalleitung
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
AR060631A1 (es) 2006-04-26 2008-07-02 Piramed Ltd Derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilnositol 3-quinasa (pi3k)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732576C2 (ru) * 2015-07-21 2020-09-21 Гуанчжоу Максиновел Фармасьютикалс Ко., Лтд. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007246793A1 (en) 2007-11-15
ECSP088913A (es) 2008-12-30
MA30412B1 (fr) 2009-05-04
CN101472930B (zh) 2011-12-14
CL2007001165A1 (es) 2008-01-25
US8324206B2 (en) 2012-12-04
UA95799C2 (en) 2011-09-12
HK1127477A1 (en) 2009-09-25
MX2008013578A (es) 2009-03-23
NZ572812A (en) 2010-09-30
WO2007129161A3 (en) 2008-01-24
RU2008145663A (ru) 2010-06-20
AR060631A1 (es) 2008-07-02
KR101533461B1 (ko) 2015-07-02
ATE471940T1 (de) 2010-07-15
US20130230585A1 (en) 2013-09-05
BRPI0710874A2 (pt) 2012-02-14
US20140221367A1 (en) 2014-08-07
NO342593B1 (no) 2018-06-18
US8987260B2 (en) 2015-03-24
IL194784A (en) 2014-03-31
US20110065701A1 (en) 2011-03-17
CN101472930A (zh) 2009-07-01
WO2007129161A2 (en) 2007-11-15
US20080076768A1 (en) 2008-03-27
DE602007007323D1 (de) 2010-08-05
KR20090021156A (ko) 2009-02-27
ZA200809967B (en) 2009-08-26
DK2024372T3 (da) 2010-09-20
CR10455A (es) 2009-01-27
CA2650303A1 (en) 2007-11-15
JP5148597B2 (ja) 2013-02-20
ES2347187T3 (es) 2010-10-26
MY145306A (en) 2012-01-13
US8685968B2 (en) 2014-04-01
US7781433B2 (en) 2010-08-24
IL194784A0 (en) 2009-08-03
JP2009534461A (ja) 2009-09-24
CA2650303C (en) 2015-03-24
PT2024372E (pt) 2010-09-16
HRP20100446T1 (hr) 2010-09-30
AU2007246793B2 (en) 2013-02-07
TWI409268B (zh) 2013-09-21
NO20084931L (no) 2009-01-16
RS51401B (en) 2011-02-28
TW200811188A (en) 2008-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2439074C2 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)
US11958855B2 (en) Aurora kinase inhibitors for inhibiting mitotic progression
RU2422448C2 (ru) Фармацевтические соединения
CA2650290C (en) Pharmaceutical compounds
JP5329395B2 (ja) 医薬化合物
AU2022340664A1 (en) Novel ras inhibitors
EP2024372B1 (en) Thieno[3,2-d]pyrimidine derivative useful as pi3k inhibitor
AU2014280932A1 (en) Compounds for inhibiting mitotic progression
AU2012203952A1 (en) Compounds for inhibiting mitotic progression

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180425