BR112014023483B1 - Composto e seu uso, composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO E SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO, MÉTODO PARA O AUMENTO DA INCLUSÃO DO ÉXON 7, MÉTODO PARA O AUMENTO DA QUANTIDADE DE PROTEÍNA. São proporcionados aqui compostos, composições dos mesmos e usos dos mesmos para o tratamento da atrofia muscular espinhal.

Description

[0001] A tecnologia descrita aqui não foi realizada com o apoio do Governo dos Estados Unidos.
REFERÊNCIAS CRUZADAS
[0002] Esta aplicação reivindica o benefício da prioridade para a Aplicação Provisória dos Estados Unidos No. De Série 61/614.932, arquivada em 23 de março de 2012, que é incorporada aqui por referência na sua totalidade para todos os propósitos.
DECLARAÇÃO DE ACORDO DE PESQUISA CONJUNTA
[0003] O assunto em questão revelado foi desenvolvido e, a invenção reivindicada foi feita pou, ou em nome de, uma ou mais partes do acordo de pesquisa conjunta que entrou em vigor ou antes da data efetiva da apresentação da invenção reivindicada;
[0004] A invenção reivindicada foi feita como resultado das atividades desenvolvidas no âmbito do acordo de pesquisa conjunta; e
[0005] O pedido de patente para a invenção reivindicada divulga ou é alterado para divulgar os nomes das partes do acordo de pesquisa conjunta.
INTRODUÇÃO
[0006] São proporcionados aqui compostos, composições e usos dos mesmos para o tratamento de Atrofia Muscular Espinhal.
JUSTIFICATIVA
[0007] A atrofia muscular espinal (AME), no seu sentido mais amplo, descreve uma série de doenças do sistema nervoso central (SNC) herdada e adquirida que são caracterizadas por perda progressiva de neurônios motores na medula espinhal e tronco cerebral causam fraqueza muscular e atrofia muscular. A forma mais comum de AME é causada por mutações no gene no Neurônio Motor de Sobrevivência (SMN) e manifesta-se através de uma vasta faixa de gravidade que afeta crianças e até adultos (Crawford e Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97).
[0008] AME Infantil é a forma mais grave desta doença neurodegenerativa. Os sintomas incluem fraqueza muscular, tônus muscular fraco, choro fraco, ou uma tendência para cair, dificuldade de sucção e deglutição, acúmulo de secreções nos pulmões ou garganta, dificuldade de alimentação, e aumento da susceptibilidade a infecções do tcamundongo respiratório. As pernas tendem a ser mais fracas do que os braços e as metas de desenvolvimento, tais como levantar a cabeça ou sentar-se, não podem ser alcançadas. Em geral, quanto mais cedo os sintomas aparecem, mais curto o tempo de vida. Como as células do neurônio motor se deterioram, os sintomas aparecem logo em seguida. As formas graves da doença são fatais e todas as formas não têm cura conhecida. O curso da AME está diretamente relacionado com a taxa de deterioração celular do neurônio motor e a gravidade de fraqueza resultante. Bebês com uma forma grave de AME frequentemente sucumbem à doença respiratória devido à fraqueza dos músculos que suportam a respiração. Crianças com formas mais leves de AME vivem muito mais tempo, embora eles podem precisar de um amplo apoio médico, especialmente aqueles na extremidade mais grave do espectro. O espectro clínico de distúrbios de AME foi dividido nos seguintes cinco grupos.
[0009] (a) AME Tipo 0 (AME em Útero) é a forma mais grave da doença e começa antes do nascimento. Geralmente, o primeiro sintoma da AME Tipo 0 é a redução do movimento do feto que pode ser observada primeiramente entre 30 e 36 semanas de gravidez. Após o nascimento, esses recém-nascidos têm pouco movimento e têm dificuldades de engolir e respirar.
[0010] (b) AME Tipo 1 (AME infantil ou doença de Werdnig- Hoffmann) geralmente apresenta sintomas entre 0 e 6 meses. Esta forma de AME também é muito grave. Os pacientes nunca atingem a capacidade de sentar-se, e a morte ocorre geralmente dentro dos 2 primeiros anos sem suporte de ventilação.
[0011] (c) AME Tipo 2 (AME Intermediária) tem uma idade de início em 7-18 meses. Pacientes atingem a capacidade de sentar- se sem apoio, mas nunca ficam de pé ou andam sem ajuda. O prognóstico neste grupo é em grande parte dependente do grau de comprometimento respiratório.
[0012] (d) AME Tipo 3 (AME juvenil ou doença Kugelberg- Welander) é geralmente diagnosticada após 18 meses. Indivíduos com AME Tipo 3 são capazes de caminhar de forma independente, em algum momento durante o curso da doença, mas muitas vezes tornam- se durante a juventude ou na idade adulta em cadeira de rodas.
[0013] (e) AME Tipo 4 (AME de Início Adulta). Fraqueza geralmente começa no final da adolescência na língua, mãos ou pés, em seguida, avança para outras áreas do corpo. O curso de AME adulta é muito mais lento e tem pouco ou nenhum impacto na expectativa de vida.
[0014] O gene SMN foi mapeado por análise de ligação a uma região complexa no cromossomo 5q. Nos seres humanos, esta região contém um a cerca de 500 mil pares de bases (kb) de duplicação invertida resultando em duas cópias quase idênticas do gene SMN. AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação da cópia do gene telomérico (SMN1) em ambos os cromossomos, resultando na perda da função do gene SMN1. No entanto, todos os pacientes mantêm a cópia centromérica do gene (SMN2), e o número de cópias do gene SMN2 em pacientes de AME geralmente correlaciona-se inversamente com a gravidade da doença; ou seja, os pacientes com AME menos grave têm mais cópias de SMN2. No entanto, SMN2 é incapaz de compensar completamente a perda da função SMN1 devido à emenda alternativa do éxon 7 causada por uma mutação tradicionalmente silenciosa de C por T no éxon 7. Como resultado, a maioria dos transcritos produzidos a partir de SMN2 sem o éxon 7 (SMN2Δ7), e que codificam uma proteína truncada Smn que tem uma função diminuída e são rapidamente degradados.
[0015] A proteína Smn é pensada para desempenhar um papel no processamento de RNA e o metabolismo, que tem uma função bem caracterizada de mediar a montagem de uma classe específica de complexos de RNA-proteína denominados snRNPs. Smn podem ter outras funções em neurônios motores, no entanto o seu papel na prevenção da degeneração seletiva dos neurônios motores não está bem estabelecida.
[0016] Na maioria dos casos, a AME é diagnosticada com base em sintomas clínicos e pela ausência de todas as cópias do éxon 7 do gene SMN1, conforme determinado pelo teste genético. No entanto, em cerca de 5% dos casos, a AME é causada por outras mutações diferentes de uma deleção do gene SMN1 inteiro ou outras mutações diferentes da deleção de todo o éxon 7 no gene SMN1, algumas conhecidas e outras não definidas. Nesses casos, quando o teste do gene SMN1 não é viável ou a sequência do gene SMN1 não mostra qualquer anormalidade, podem ser indicados outros testes, como uma eletromiografia (EMG) ou biópsia muscular.
[0017] Os cuidados médicos para pacientes com AME no momento são limitados a terapia de suporte incluindo respiratório, cuidados nutricionais e de reabilitação; não existe qualquer droga conhecida para tratar a causa subjacente da doença. O tratamento atual para AME consiste de prevenção e gestão dos efeitos secundários da perda de unidade motora crônica. O maior problema de gestão de AME Tipo 1 é a prevenção e o tratamento precoce de problemas pulmonares, que são a principal causa de morte na maioria dos casos. Enquanto algumas crianças que sofrem com AME crescem para ser adultas, estas com AME Tipo 1 têm uma expectativa de menos de dois anos de vida.
[0018] Vários modelos de camundongos de AME têm sido desenvolvidos. Em particular, o modelo SMNΔ7 (Le et al., Hum Mol Genet, 2005, 14: 845) transporta o gene SMN2 e várias cópias do cDNA SMN2Δ7 e recapitula muitas das características fenotípicas de AME Tipo 1. O modelo SMNΔ7 pode ser utilizado para ambos os estudos de expressão SMN2, bem como a avaliação da função motora e sobrevivência. O modelo do camundongo de alelo C/C (linhagem Jackson Labocamundongory No.: 008.714) fornece um modelo menos grave doença de AME, com camundongos contendo níveis reduzidos de ambos RNAm de comprimento total SMN2 (SMN2 FL) e proteína Smn. O fenótipo de camundongo de alelo C/C tem o gene SMN2 e um gene mSmn1-SMN2 híbrido que sofre emenda alternativa, mas não tem a fraqueza muscular evidente. O modelo de camundongo alelo C/C é usado para estudos de expressão de SMN2.
[0019] Como resultado de uma melhor compreensão da base genética e fisiopatologia da AME, diversas estratégias de tratamento têm sido exploradas, mas nenhuma ainda demonstrou sucesso na clínica.
[0020] A substituição de gene SMN1, utilizando vetores virais de entrega, e a substituição de células, utilizando células tronco diferenciadas SMN1+/+ , demonstraram eficácia em modelos de animais AME. Mais pesquisas são necessárias para determinar a segurança e resposta imune e para abordar a necessidade de se iniciar o tratamento na fase neonatal antes dessas abordagens serem abordadas em seres humanos.
[0021] Correcção de emenda alternativa de SMN2 em cultura de células também tem sido alcançada usando ácidos nucleicos sintéticos como agentes terapêuticos: oligonucleotídeos antissenso (i) que têm como alvo elementos de sequência de pré- RNAm SMN2 e deslocar o resultado da reação de emenda para a produção de RNAm de comprimento completo SMN2 (Passini et al., Sci Transl Med, 2011, 3: 72ra18 e, Hua et al., Nature, 2011, 478:123.) e (ii) moléculas de RNA de emenda trans que fornecem uma sequência de RNA completamente funcional que substitui o fragmento mutante durante a emenda e geram um RNAm de comprimento total SMN1 (Coady e Lorson, J Neurosci, 2010, 30: 126.).
[0022] Outras abordagens em exploração incluem a procura de drogas que aumentam os níveis de SMN, realçam a função Smn residual, ou compensam a perda de Smn. Os aminoglicósidos têm sido mostrados para aumentar a expressão de proteína Smn estabilizada produzida a partir de RNAm SMN2Δ7 por promover a translação através da leitura do códon de parada aberrante, mas tem uma fraca penetração do sistema nervoso central e são tóxicos após a administração repetida. Os agentes quimioterapêuticos, tais como aclarubicina, têm mostrado aumento da proteína Smn em cultivo de células; no entanto, o perfil de toxicidade destes fármacos proíbe o uso a longo prazo em pacientes com AME. Alguns medicamentos sob investigação clínica para o tratamento de AME incluem ativadores de transcrição, tais como inibidores de histona desacetilase ("HDAC") (por exemplo, butiratos, ácido valpróico, e hidroxiureia), e estabilizadores de RNAm (inibidor de decapping de RNAm RG3039 de Repligen), destina-se a aumentar a quantidade de RNA total transcrito do gene SMN2. No entanto, o uso de inibidores de HDAC ou estabilizadores de RNAm não tratam a causa subjacente de AME e pode resultar em um aumento global da transcrição e expressão gênica com potenciais problemas de segurança em humanos.
[0023] Em uma abordagem alternativa, os agentes neuroprotetores, como olesoxime foram escolhidos para investigação. Tais estratégias não estão destinadas a aumentar a produção de Smn funcional para o tratamento de AME, mas em vez disso estão sendo exploradas para proteger os neurônios motores Smn com deficiência de neurodegeneração.
[0024] Um sistema designado para identificar compostos que aumentam a inclusão do éxon 7 de SMN em RNA transcrito do gene SMN2 e certos compostos como benzooxazol e benzoisoxazol identificados assim foram descritos no Pedido Internacional PCT/US2009/003238 depositado 27 de maio de 2009 (publicado como Número de Publicação Internacional WO2009/151546 e Número de Publicação dos Estados Unidos US2011/0086833). Um sistema destinado a identificar os compostos que produzem uma proteína estabilizada Smn de RNAm SMN2Δ7 e de determinados compostos de isoindolinona identificados deste modo foram descritos no pedido internacional PCT/US2009/004625 arquivado 13 Agosto 2009 (publicado como Publicação Internacional de Número WO2010/019236 e nos Número de Publicação dos Estados Unidos US2011/0172284). Cada um dos documentos anteriores é inserido aqui na sua totalidade e para todos os efeitos.
[0025] Todos os outros documentos referidos aqui são incorporados por referência no presente pedido como estabelecido aqui totalmente.
[0026] Apesar dos progressos alcançados na compreensão da base genética e fisiopatologia da AME, permanece a necessidade de identificar compostos que alteram o curso da atrofia muscular espinhal, uma das doenças neurológicas mais devastador da infância.
RESUMO
[0027] Em um aspecto, são proporcionados aqui compostos de Fórmula (I):
Figure img0001
[0028] Ou uma forma do mesmo, em que w1, w2, w3, w4, w5 e w6 são bem como aqui definidos. Em uma concretização, é proporcionada aqui uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e uma forma da mesma, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização específica, é proporcionado aqui um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica para tratamento da atrofica muscular espinhal (AME).
[0029] AME é causada pela deleção ou mutação do gene SMN1, resultando na degeneração seletiva dos neurônios motores Smn- deficientes. Embora os sujeitos humanos retenham várias cópias do gene SMN2, a pequena quantidade de proteína Smn funcional expressa a partir de SMN2 não compensa inteiramente a perda de Smn que foi expressa do gene SMN1. Os compostos, suas composições e utilizações descrito aquis com os mesmos são baseados, em parte, na descoberta de candidatos que um composto de Fórmula (I) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito a partir de um minigene SMN2. O minigene que reproduz a reação de emenda alternativa do éxon 7 de SMN2 que resulta no pulo do éxon 7 na maioria dos transcritos de SMN2. Assim, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, podem ser utilizados para modular a inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNAm, que é transcrito do gene SMN2. Os requerentes também descobriram que um composto de Fórmula (I) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm, que é transcrito a partir de um minigene SMN1. Assim, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, podem ser utilizados para modular a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm, que é transcrito do gene SMN1.
[0030] Numa concretização específica, são proporcionados aqui compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, que pode ser usada para modular a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2. Numa outra concretização específica, são proporcionados aqui compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, que pode ser usado para modular a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm que é transcrito do gene SMN1. Ainda em outra concretização, são proporcionados aqui compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos que pode ser utilizada para modular a inclusão do éxon 7 de SMN1 e SMN2 no RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2, respectivamente.
[0031] Em outro aspecto, é fornecido aqui o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para o tratamento de AME. Numa concretização específica, é fornecido aqui um método para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. O composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é preferencialmente administrado a um sujeito humano de uma composição farmacêutica. Numa outra concretização específica, é aqui fornecido o uso de um composto de Fórmula (I) para o tratamento de AME, em que o composto aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2. Sem ser limitado pela teoria, os compostos de Fórmula (I) aumentam a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 e aumenta a inclusão de proteína Smn produzida do gene SMN2, e, assim, podem ser utilizados para tratar AME num sujeito humano com necessidade do mesmo.
[0032] Noutro aspecto, são proporcionados aqui iniciadores e/ou sondas descritos abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13, e/ou SEQ ID NO 2. , 9 ou 12, e/ou sondas de SMN tais como SEQ ID NO. 3 ou 10) e a utilização desses iniciadores e/ou sondas. Numa concretização específica, é aqui proporcionada uma sequência nucleotídica isolada compreendendo a SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13. Em outra concretização específica, é proporcionada aqui uma sequência de nucleotídeos isolada consistindo essencialmente da SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13. Em outra concretização específica, é proporcionada aqui uma sequência de nucleotídeos isolada que consiste da SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13.
[0033] Em certas concretizações, a quantidade de RNAm que é transcrito do gene Gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 pode ser utilizada como um biomarcador para AME, tal como aqui divulgado. Em outras concretizações, a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 pode ser utilizada como um biomarcador para o tratamento de um paciente com um composto, tal como aqui divulgado. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME. Numa outra concretização específica, o paciente não é um paciente de AME.
[0034] Em certas concretizações, a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, bem como a quantidade do RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 podem ser utilizados como biomarcadores para o tratamento de um paciente com um composto, tal como aqui divulgado. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME. Numa outra concretização específica, o paciente não é um paciente de AME.
[0035] De acordo com estas concretizações, um iniciador SMN e/ou uma sonda de SMN descritos abaixo podem ser utilizados em ensaios, tais como PCR (por exemplo, qPCR), amplificação de círculo rolante, e RT-PCR (por exemplo, RT-PCR terminal e/ou RT- qPCR) para avaliar e/ou quantificar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene Gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui ou não o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2.
[0036] Numa concretização específica, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 2, 9 ou 12, e/ou sondas de SMN, tais como o ID SEQ.3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT- PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, um ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNAm que é transcrito a partir de um gene SMN2.
[0037] Numa concretização específica, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 2, 9 ou 12, e/ou sondas de SMN, tais como o SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, um ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm que é transcrito a partir de um gene SMN1.
[0038] Numa concretização específica, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 2, 9 ou 12, e/ou sondas de SMN, tais como o SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR TERMINAL, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern BLOT (por exemplo, um ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em RNAm que é transcrito a partir de um gene SMN1 e/ou SMN2.
[0039] Numa outra concretização, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 7, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 9 ou 12, e/ou sondas de SMN, tais como o SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, uma ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para monitorar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN2 numa amostra do paciente. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME. Numa outra concretização específica, o paciente não é um paciente de AME.
[0040] Numa outra concretização, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 7, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 9 ou 12, e/ou SMN sondas, tais como o ID SEQ. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, uma ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para monitorar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e inclui o éxon 7 de SMN1 numa amostra do paciente. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME. Numa outra concretização específica, o paciente não é um paciente de AME.
[0041] Numa outra concretização, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 7, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 9 ou 12, e/ou sondas de SMN, tais como a SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, uma ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para monitorar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra do paciente. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME. Numa outra concretização específica, o paciente não é um paciente de AME.
[0042] Numa outra concretização, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 7, 8, 11 ou 13 e/ou ID SEQ NO 9. Ou 12, e/ou sondas de SMN tais como SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot (por exemplo , um ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para monitorar a resposta de um paciente a um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo). Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME. Numa outra concretização específica, o paciente não é um paciente de AME.
[0043] Numa outra concretização, é fornecido aqui um método para determinar se um composto (por exemplo, composto de Fórmula (I) aqui divulgado) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, compreendendo o contato com RNAm que é transcrito a partir do minigene SMN2 descrito aqui ou no Pedido Internacional PCT/ US2009/004625, depositado em 13 de agosto, 2009 (publicado como Publicação Internacional de Número WO2010/019236) ou Publicação dos Estados Unidos de Número US2011/0172284, na presença de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) com um iniciador descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 1 e/ou 2), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, RT-PCR terminal, qPCR ou amplificação de círculo rolante; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 da SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na ausência do composto indica que o composto aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na ausência do composto indica que o composto não aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2.
[0044] Numa outra concretização, é proporcionado aqui um método para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm, que é transcrito do gene SMN1, compreendendo (a) o contato do RNAm que é transcrito a partir de um minigene SMN1 descrito no Pedido Internacional PCT/US2009/004625, depositado em 13 de agosto de 2009 (publicada como Publicação Internacional Número WO2010/019236) ou Publicação dos Estados Unidos de Número US2011/0172284, na presença de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) com um iniciador (es) descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 1 e/ou 2), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, RT-PCR terminal, qPCR ou amplificação de círculo rolante; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 da SMN1, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na ausência do composto indica que o composto aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm que é transcrito do gene SMN1; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na ausência do composto indica que o composto não aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN1 no
[0045] RNAm, que é transcrito do gene SMN1.
[0046] Numa outra concretização, é proporcionado aqui um método para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, compreendendo (a) o contato com RNAm que é transcrito a partir de um minigene SMN2 descrito aqui ou no Pedido Internacional PCT/ US2009/004625, depositado em 13 de agosto, 2009 (publicado como Publicação Internacional Número WO2010/019236) ou Publicação dos Estados Unidos Número US2011/0172284, na presença de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) com uma sonda descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, ampliação de círculo rolante, conforme o caso, Northern blot ou Southern blot; e (b) detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 da SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na presença de do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na ausência do composto indica que o composto aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na ausência do composto indica que o composto não aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2.
[0047] Em outra concretização, é proporcionado aqui um método para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1, compreendendo (a) contato do RNAm que é transcrito a partir de um minigene SMN1 descrito no Pedido Internacional PCT/US2009/004625, depositado em 13 de agosto de 2009 (publicada como Publicação Internacional Número WO2010/019236) ou Publicação dos Estados Unidos Número US2011/0172284, na presença de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) com uma sonda descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR, RT-qPCR, RT- PCR terminal, PCR, qPCR, ampliação de círculo rolante e, conforme o caso, Northern blot ou Southern blot; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 da SMN1, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na ausência do composto indica que o composto aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 no RNAm que é transcrito do gene SMN1; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na ausência do composto indica que o composto não aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2.
[0048] Numa outra concretização, é proporcionado aqui um método para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, compreendendo (a) contato com RNAm que é transcrito a partir de um minigene SMN2 descrito aqui ou no Pedido Internacional PCT/ US2009/004625, depositado em 13 de agosto, 2009 (publicado como Publicação Internacional Número WO2010/019236) ou Publicação dos Estados Unidos de Número US2011/0172284, na presença de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) com um iniciador(es) (por exemplo, SEQ ID NO. 1 ou 2) e/ou uma sonda descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10) , juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante e, quando aplicável, de Northern blot ou Southern blot; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 da SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na presença de do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na ausência do composto indica que o composto aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNAm que é transcrito do gene SMN2; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN2 na ausência do composto indica que o composto não aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2.
[0049] Numa outra concretização, é proporcionado aqui um método para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1, compreendendo (a) o contato do RNAm que é transcrito a partir de um minigene SMN1 descrito no Pedido Internacional PCT/US2009/004625, depositado em 13 de agosto de 2009 (publicada como Publicação Internacional Número WO2010/019236) ou Publicação dos Estados Unidos Número US2011/0172284, na presença de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) com um iniciador(es) (por exemplo, SEQ ID NO. 1 ou 2) e/ou uma sonda descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante e, conforme o caso, Northern blot ou Southern blot; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 da SMN1, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na presença de do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na ausência do composto indica que o composto aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm que é transcrito do gene SMN1; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na presença do composto em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 na ausência do composto indica que o composto não aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN1 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1.
[0050] Em outro aspecto, são proporcionados aqui kits compreendendo um iniciador e/ou sonda descritos abaixo nos Exemplos Biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 2, 9 ou 12, e/ou sondas de SMN, tais como o SEQ ID NO. 3 ou 10) e o uso dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0051] Figura 1, referenciada no Exemplo Biológico 1, é uma representação esquemática da construção de um minigene SMN2-A, o qual produz dois RNAm transcritos de emenda alternativa: um RNAm de comprimento completo, que contém o éxon 7 e um RNAm Δ7 que não tem o éxon 7. O nucleotídeo adenina inserido no éxon 7 do resíduo nucleico após 48 de SMN2-A é representado pela letra "A". Alternativamente, as sequências de nucleotídeos podem também ser selecionadas a partir de citosina ou timina. Devido à inserção de um nucleotídeo (A, C, ou T) após o resíduo nucleico48, o RNAm de comprimento completo não contém um códon de parada no quadro de leitura aberta SMN, ao Etapa que o RNAm Δ7 tem um códon de parada no Éxon 8 que é indicado pela palavra "Stop".
[0052] Figura 2, referenciada no Exemplo Biológico 1, proporciona a sequência de DNA do minigene a partir da construção do minigene SMN2-A de SEQ ID NO. 21 (Figura 2a). Como mostrado na Figura 2b, as seguintes sub-sequências podem ser encontradas 1-70: 5'UTR (deg); 71-79: éxon 6: códon de iniciação e sítio BamHI (atgggatcc); 80-190: éxon 6; 191-5959: íntron 6; 5960-6014: éxon 7 com o nucleotídeo adenina "A" de inserção (posição 6008); 6015-6458: íntron 7; 6459-6481: parte do éxon 8; 6482-8146: sítio BamHI (sequência na extremidade 5 '), sequência de codificação da luciferase com partida no códon de 2 (sem códon de iniciação), o sítio Notl (sequência na extremidade 3'), o códon de parada TAA; e 8147-8266: 3'UTR (deg).
[0053] Para gerar a versão SMN1 do minigene, no sexto nucleotídeo no éxon 7 (um resíduo de timina) da construção de minigene SMN2-A é alterada para citosina, usando mutagênese dirigida. Assim, semelhante a construção de minigene SMN2-A, a construção de minigene SMN1 tem um único resíduo de adenina inserido após resíduo nucleico 48 do éxon 7. A construção de minigene SMN1 é referida como SMN1-A. Do mesmo modo, as sequências de nucleotídeos inseridas na construção de minigene SMN1 após o resíduo nucleico 48 de éxon 7 também pode ser selecionada, alternativamente, a partir de citosina ou timina.
[0054] Figura 3, referenciada no Exemplo Biológico 2, mostra a correção de minigene SMN2 de emenda alternativa em células tratadas com concentrações crescentes de Composto 17 (Figura 3a) e Composto 38 (Figura 3b) ao longo de um período de 24 horas. Os níveis de RNAm do minigene SMN2 de comprimento completo foram quantificados por PCR quantitativo de transcrição reversa (RT- qPCR). O nível de RNAm de comprimento completo de minigene SMN2 em amostras tratadas com composto foi normalizado para que as amostras tratadas com o veículo sejam representadas graficamente em função da concentração do composto.
[0055] Figura 4, referenciada no Exemplo Biológico 3, mostra a correção de SMN2 de emenda alternativa em fibroblastos de pacientes de AME Tipo 1 tratados com concentrações crescentes do Composto 38 ao longo de um período de 24 horas. Os níveis de RNAm Δ7 de comprimento completo de SMN2 foram quantificados por RT-qPCR. Os níveis de RNAm Δ7 de comprimento completo de SMN2 em amostras tratadas com composto foram normalizados para aquelas amostras tratadas com o veículo sejam representadas graficamente em função da concentração de composto.
[0056] Figura 5, referenciada no Exemplo Biológico 4, mostra a correção de SMN2 de emenda alternativa em fibroblastos de pacientes de AME Tipo 1 tratados com concentrações crescentes de Composto 17 (Figura 5a) e Composto 38 (Figura 5b) ao longo de um período de 24 horas. Os RNAm de SMN2 de comprimento total e RNAm SMN2 Δ7 foram amplificados utilizando a PCR terminal de transcrição reversa (RT-PCR) e os produtos de PCR foram separados por eletroforese em gel de agarose. As bandas superior e inferior correspondem ao SMN2 de comprimento completo e RNAm Δ7 respectivamente. A intensidade de cada banda é proporcional à quantidade de RNA presente na amostra.
[0057] A Figura 6, que é referida no Exemplo Biológico 7, mostra um aumento dependente da dose na expressão da proteína Smn em células de fibroblastos humanos com AME Tipo 1 tratados ao longo de um período de 48 horas com o Composto 17 (Figura 6a) e Composto 38 (Figura 6b).
[0058] Figura 7, referenciada no Exemplo Biológico 8, mostra um aumento nas contagens de salpico nucleares (gemas) em fibroblastos de pacientes de AME Tipo 1 tratados com o Composto 38 ao longo de um período de 48 horas. Salpicos foram contados utilizando microscopia de fluorescência. O número de manchas em amostras tratadas com composto foi normalizado para que as amostras tratadas com o veículo sejam representadas graficamente em função da concentração de composto.
[0059] Figura 8, referenciada no Exemplo Biológico 16, mostra um aumento dependente da dose RNAm de comprimento completo de minigene SMN1 e uma diminuição dependente da dose no RNAm Δ7 do minigene SMN1 em células humanas HEK293H tratadas durante um período de sete horas com o composto 17 (Figura 8a ) e Composto 38 (Figura 8b). O minigene SMN1 de comprimento completo e o RNAm Δ7 foram cada um amplificados utilizando RT-PCR e os produtos resultantes do PCR foram separados por eletroforese em gel de agarose. As bandas superior e inferior correspondem ao minigene SMN1 de comprimento completo e o RNAm Δ7, respectivamente. A intensidade de cada banda é proporcional à quantidade de RNA presente na amostra.
DETAILED DESCRIPTION
[0060] São proporcionados aqui compostos de Fórmula (I):
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Ou uma forma dos mesmos, em que: w1 é C-Rb ou N; w2 e w3 são C-R1, C-R2, C-Ra ou N; w4 é C-Ra ou N; w5 é C-R1, C-R2, C-Rc ou N; w6 é C-R1, C-R2 ou C-Ra; em que um de w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e um outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, proporcionado de forma que, quando w3 é C-R1, logo w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w3 é C-R2, logo w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R1, logo w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; ou, quando w2 é C-R2, logo w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; e, em que um, dois ou três de w1, w2, w3, w4 e w5 podem ser opcionalmente N; R1 é C1-8alquil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, amino-C1-8alquil-amino, (amino-C1-8alquil)2-amino, (amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi- C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, amino-C2-8alquenil, C1-8alquil-amino-C2-8alquenil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquenil, amino-C2-8alquinil, C1-8alquil-amino-C2-8alquinil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquinil, halo-C1-8alquil-amino, (halo-C1-8alquil)2-amino, (halo-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino, (hidróxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil-amino, [(hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, [(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil-oxi, C3-14cicloalquil, aril- C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2-amino, (aril- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril- C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril- C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino, (heteroaril- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heteroaril- C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil;
[0061] Em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte opcional R4; ou,
[0062] Em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois três ou quatro substituintes R3;
[0063] R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino;
[0064] Em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes R6 e opcionalmente, com um substituinte adicional R7;
[0065] Ra é, em cada caso, selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio ou C1-8alquil;
[0066] Rb é hidrogênio, halogênio, C1-8alquil ou C1-8alcóxi;
[0067] Rc é hidrogênio, halogênio ou C1-8alquil;
[0068] R3 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, oxo, C1-8alquil, halo-C1-8alquil, C1-8alquil-carbonil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil, C1-8alcóxi-carbonil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, amino-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil]2-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, C1-8alcóxi- C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alcóxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil-carbonil-amino, C1-8alcóxi-carbonil-amino, hidróxi-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alcóxi- C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil-amino, (hidróxi-C1-8alquil)2-amino ou (hidróxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino; R4 é C3-14cicloalquil, C3-14cicloalquil-C1-8alquil, C3-14cicloalquil-amino, aril-C1-8alquil, aril-C1-8alcóxi-carbonil, aril-sulfoniloxi-C1-8alquil, heterociclil ou heterociclil-C1-8alquil; em que, cada caso de C3-14cicloalquil, aril e heterociclil é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes R5; R5 é, em cada caso, selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-8alquil, halo-C1-8alquil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino ou C1-8alquil-tio; R6 é, em cada caso, selecionado independentemente a partir de halogênio, hidroxi, ciano, nitro, C1-8alquil, C2-8alquenil, halo-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino ou C1-8alquil-tio; e, R7 é C3-14cicloalquil, C3-14cicloalquil-oxi, aril, heterociclil ou heteroaril.
CONCRETIZAÇÕES
[0069] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1 é C-Rb.
[0070] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w1 é N.
[0071] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é C-R1.
[0072] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é C-R2.
[0073] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é C-Ra.
[0074] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é N.
[0075] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é C-R1.
[0076] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é C-R2.
[0077] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é C-Ra.
[0078] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é N.
[0079] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w4 é C-Ra.
[0080] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w4 é N.
[0081] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w5 é C-R1.
[0082] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w5 é C-R2.
[0083] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w5 é C-Rc.
[0084] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w5 é N.
[0085] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w6 é C-R1.
[0086] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w6 é C-R2.
[0087] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w6 é C-Ra.
[0088] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é C-R1 e w5 é C-R2.
[0089] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é C-R2 e w5 é C-R1.
[0090] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra, w3 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[0091] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra, w3 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[0092] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é C-R1 e w6 é C-R2.
[0093] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é C-R2 e w6 é C-R1.
[0094] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é C-R1, w6 é C-R2; w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[0095] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), w3 é C-R2, w6 é C-R1; w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[0096] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1 e w2 são N.
[0097] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1 e w3 são N.
[0098] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1 e w4 são N.
[0099] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1 e w5 são N.
[00100] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w2 e w4 são N.
[00101] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w2 e w5 são N.
[00102] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w3 e w4 são N.
[00103] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w4 e w5 são N.
[00104] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1, w2 e w4 são N.
[00105] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1, w2 e w5 são N.
[00106] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1, w3 e w4 são N.
[00107] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w1, w4 e w5 são N.
[00108] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), w2, w4 e w5 são N.
[00109] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é C1-8alquil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, (halo-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil-amino, [(hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, [(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil- oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2- amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino,(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil) amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00110] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),
[00111] R1 é amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, amino-C1-8alquil-amino, (amino-C1-8alquil)2-amino, (amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, amino-C2-8alquenil, C1-8alquil-amino-C2-8alquenil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquenil, amino-C2-8alquinil, C1-8alquil-amino-C2-8alquinil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquinil, halo-C1-8alquil-amino, (halo-C1-8alquil)2-amino, (halo-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino, (hidróxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil-amino, C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil- oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2- amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino, (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00112] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, amino-C1-8alquil-amino, (amino-C1-8alquil)2-amino, (amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, amino-C2-8alquenil, C1-8alquil-amino-C2-8alquenil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquenil, amino-C2-8alquinil, C1-8alquil-amino-C2-8alquinil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquinil, halo-C1-8alquil-amino, (halo-C1-8alquil)2-amino, (halo-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino, (hidróxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil-amino, [(hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, [(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil- oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2- amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino, (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00113] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil- oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2- amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino,(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil) amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00114] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil ou heterociclil-carbonil-oxi; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00115] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00116] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00117] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2-amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00118] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é aril-C1-8alquil-amino opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00119] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino,(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil) amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00120] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00121] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil selecionado a partir de azetidinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,4-diazepanil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aS)-hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridinil, octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (7R,8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexil, 8-azabiciclo[3.2.1]octil, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octil, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, 9-azabiciclo[3.3.1]nonil, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonil, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octil, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonil, azaspiro[3.3]heptil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptil, 2,7-diazaspiro[3.5]nonil, 5,8-diazaspiro[3.5]nonil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil ou 6,9-diazaspiro[4.5]decil; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00122] Em outra concretização de um compost de Fórmula (I),R1 é heterociclil selecionado a partir de azetidin-1-il, tetrahidrofuran-3-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, 1,4-diazepan-1-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il, (3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il, hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il, (3aR,6aS)-hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il, octahidro-5H- pirrol[3,2-c]piridin-5-il, octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il, (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il, (4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (7R,8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (8aR)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (8aS)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (8aR)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il, 9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3- il, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il, azaspiro[3.3]hept-2-il, 2,6- diazaspiro[3.3]hept-2-il, 2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il, 5,8-diazaspiro[3.5]non-8-il, 2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il ou 6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-il; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00123] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R1 é heterociclil substituído a partir de 4-metil- 1,4-diazepan-1-il, (3aS,6aS)-1-metilhexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il, (3aS,6aS)-5-metilhexahidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-il, (3aR,6aR)-1-metilhexahidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il, (3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il, (3aR,6aS)-5-(2-hidroxietil)hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)- il, (3aR,6aS)-5-(propan-2- il)hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il, (3aR,6aS)-5-etilhexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il, (4aR,7aR)-1-metiloctahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il, (4aR,7aR)-1-etiloctahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il, (4aR,7aR)-1-(2-hidroxietil)octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6 -il, (4aS,7aS)-1-metiloctahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il, (4aS,7aS)-1-(2-hidroxietil)octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6 -il, (7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (8aS)-8a-metiloctahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (8aR)-8a-metiloctahidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il, (1R,5S,6s)-6-(dimetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il, (1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il, 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il, (3-exo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il, (1R,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il, (1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il ou (1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il.
[00124] Em uma concretização de composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-C1-8alquil, em que heterociclil é selecionado a partir de morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil ou pirrolidinil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00125] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-C1-8alquil selecionado a partir de morfolin-4- il-metil, morfolin-4-il-etil, morfolin-4-il-propil,piperidin-1-il-metil, piperazin-1-il-metil, piperazin-1- il-etil, piperazin-1-il-propil, piperazin-1-il-butil, imidazol-1-il-metil, imidazol-1-il-etil, imidazol-1-il-propil, imidazol-1-il-butil, pirrolidin-1-il-metil, pirrolidin-1- il-etil, pirrolidin-1-il-propil ou pirrolidin-1-il-butil; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00126] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-C1-8alcóxi, em que heterociclil é selecionado a partir de pirrolidinil, piperidinil ou morfolinil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00127] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-C1-8alcóxi selecionado a partir de pirrolidin-2- il-metoxi, pirrolidin-2-il-etoxi, pirrolidin-1-il-metoxi, pirrolidin-1-il-etoxi, piperidin-1-il-metoxi, piperidin-1- il-etoxi, morfolin-4-il-metoxi ou morfolin-4-il-etoxi; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00128] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-amino, em que heterociclil é selecionado a partir de azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, 9-azabiciclo[3.3.1]nonil ou (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00129] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-amino selecionado a partir de azetidin3- il-amino, pirrolidin-3-il-amino, piperidin-4-il-amino, 9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il-amino, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il-amino, 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il-amino, (3-exo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il-amino ou (1R,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il-amino; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00130] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é (heterociclil)(C1-8alquil)amino, em que heterociclil é selecionado a partir de pirrolidinil ou piperidinil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00131] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é (heterociclil)(C1-8alquil)amino selecionado a partir de (pirrolidin-3-il)(metil)amino ou (piperidin-4-il)(metil)amino; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00132] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-amino-C1-8alquil, em que heterociclil é selecionado a partir de tetrahidrofuranil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00133] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-amino-C1-8alquil, selecionado a partir de 3- (tetrahidrofuran-3-il-amino)propil; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00134] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, em que heterociclil é selecionado a partir de tetrahidrofuranil, tienil ou piridinil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00135] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R1 é heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, selecionado a partir de 3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propil, 3-[(tienil-3-ilmetil)amino]propil, 3-[(piridin-2- ilmetil)amino]propil ou 3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propil; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00136] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-oxi, em que heterociclil é selecionado a partir de pirrolidinil ou piperidinil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00137] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-oxi selecionado a partir de pirrolidin-3-il-oxi ou piperidin-4-il-oxi; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00138] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-carbonil, em que heterociclil é selecionado a partir de piperazinil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00139] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-carbonil selecionado a partir de piperazin-1- il-carbonil; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00140] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-carbonil-oxi, em que heterociclil é selecionado a partir de piperazinil; e, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00141] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil-carbonil-oxi selecionado a partir de piperazin-1-il-carbonil-oxi; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00142] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é C3-14cicloalquil selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil ou cicloheptil; em que, cada caso de C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00143] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é C3-8cicloalquil selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil ou cicloheptil; em que, cada caso de C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00144] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, em que aril é selecionado a partir de fenil; e, em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00145] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil selecionado a partir de 3- (benzilamino)propil; em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00146] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril, em que heteroaril é selecionado a partir de piridinil; e, em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00147] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril selecionado a partir de piridin-4-il; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00148] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril-C1-8alquil, em que heteroaril é selecionado a partir de 1H-imidazolil; e, em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00149] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril-C1-8alquil selecionado a partir de 1H-imidazol-1- il-metil; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00150] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, em que heteroaril é selecionado a partir de piridinil; e, em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00151] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino selecionado a partir de (piridin-3-ilmetil)(metil)amino; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00152] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, em que heteroaril é selecionado a partir de tienil ou piridinil; e, em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00153] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil selecionado a partir de tien-3-il-metil-amino-propil, piridin-2- il-metil-amino-propil, piridin-3-il-metil-amino-propil ou piridin-4-il-metil-amino-propil; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4.
[00154] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é selecionado a partir de ciano, halogênio, hidroxi, oxo, C1-8alquil, halo-C1-8alquil, C1-8alquil-carbonil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil, C1-8alcóxi-carbonil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, amino-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-carbonil-amino, C1-8alcóxi-carbonil-amino, hidróxi- C1-8alquil, hidróxi-C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino, (hidróxi-C1-8alquil)2-amino ou (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino.
[00155] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é selecionado a partir de ciano, hidroxi, hidroxi, oxo, C1-8alquil, halo-C1-8alquil, C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil, C1-8alcóxi-carbonil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, C1-8alcóxi-carbonil-amino, hidróxi- C1-8alquil, hidróxi-C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino, (hidróxi-C1-8alquil)2-amino ou (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino.
[00156] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é C1-8alquil selecionado a partir de metil, etil, propil, isopropil ou terc-butil.
[00157] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é C1-8alquil selecionado a partir de etil, propil, isopropil ou terc-butil.
[00158] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é halo-C1-8alquil selecionado a partir de trihalo-metil, dihalo-metil, halo-metil, trihalo-etil, dihalo-etil, halo-etil, trihalo-propil, dihalo-propil ou halo-propil; em que, halo é selecionado a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00159] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é halo-C1-8alquil selecionado a partir de trihalo-metil, dihalo-metil, halo-metil, trihalo-etil, dihalo-etil, trihalo-propil ou dihalo-propil; em que, halo é selecionado a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00160] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é hidróxi-C1-8alquil selecionado a partir de hidróxi-metil, hidróxi-etil, hidróxi-propil, dihidróxi-propil, hidróxi-butil ou dihidróxi-butil.
[00161] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é hidróxi-C1-8alquil selecionado a partir de hidróxi-metil, dihidróxi-propil, hidróxi-butil ou dihidróxi-butil.
[00162] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é C1-8alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[00163] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é halo-C1-8alcóxi selecionado a partir de trihalo-metóxi, dihalo-metóxi, halo-metóxi, trihalo-etóxi, dihalo-etóxi, halo-etóxi, trihalo-propóxi, dihalo-propóxi ou halo-propóxi; em que, halo é selecionado a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00164] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R3 é C1-8alcóxi-carbonil-amino selecionado a partir de metóxi-carbonil-amino, etóxi-carbonil-amino, propóxi-carbonil-amino, isopropóxi-carbonil-amino, terc-butóxi-carbonil-amino.
[00165] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é C3-14cicloalquil selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil; em que, cada caso C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00166] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é C3-8cicloalquil selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil oU cicloheptil; em que, cada caso C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00167] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é C3-14cicloalquil-C1-8alquil, em que C3-14cicloalquil é selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil; e, em que, cada caso C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00168] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é C3-8cicloalquil-C1-8alquil, em que C3-8cicloalquil é selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil; e, em que, cada caso de C3-8cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00169] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é C3-14cicloalquil-amino, em que C3-14cicloalquil é selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil; e, em que, cada caso C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00170] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é C3-8cicloalquil-amino, em que C3-8cicloalquil é selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil; e, em que, cada caso de C3-8cicloalquil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00171] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é aril-C1-8alquil, aril-C1-8alcóxi-carbonil ou aril-sulfoniloxi-C1-8alquil, em que aril é selecionado a partir de fenil; e, em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00172] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é aril-C1-8alquil ou aril-C1-8alcóxi-carbonil, em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00173] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é heterociclil selecionado a partir de oxetanil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,3-dioxanil ou morfolinil, em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00174] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é heterociclil selecionado a partir de oxetan-3-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, 1,3-dioxan-5- il ou morfolin-4-il, em que cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00175] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é heterociclil-C1-8alquil, em que cada caso de heterociclil é selecionado a partir de pirrolidinil ou piperidinil; e, em que cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00176] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R4 é heterociclil-C1-8alquil selecionado a partir de pirrolidin-1- il-C1-8alquil ou piperidin-1-il-C1-8alquil, em que cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R5.
[00177] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R5 é selecionado a partir de halogênio, hidroxi, ciano, nitro, halo-C1-8alquil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, amino,C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino ou C1-8alquil-tio; em que, halogênio e halo são selecionados a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00178] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R5 é hidróxi.
[00179] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R5 é C1-8alquil selecionado a partir de metil, etil, propil, isopropil, n-butil ou terc-butil.
[00180] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R5 é C1-8alquil selecionado a partir de etil, propil, isopropil ou terc-butil.
[00181] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R5 é halo-C1-8alquil selecionado a partir de trihalo-metil, dihalo-metil, halo-metil, trihalo-etil, dihalo-etil, halo-etil, trihalo-propil, dihalo-propil ou halo-propil; em que, halo é selecionado a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00182] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R5 é C1-8alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi.
[00183] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R5 é halo-C1-8alcóxi selecionado a partir de trihalo-metóxi, dihalo-metóxi, halo-metóxi, trihalo-etóxi, dihalo-etóxi, halo-etóxi, trihalo-propóxi, dihalo-propóxi ou halo-propóxi; em que, halo é selecionado a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00184] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R2 é aril selecionado a partir de fenil opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00185] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R2 é aril-amino, em que aril é selecionado a partir de fenil; e, em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00186] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R2 é aril-amino selecionado a partir de fenil-amino; em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00187] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R2 é aril-amino-carbonil, em que aril é selecionado a partir de fenil; e, em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00188] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R2 é aril-amino-carbonil selecionado a partir de fenil-amino-carbonil; em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00189] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I),R2 é heterociclil selecionado a partir de 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1,3-benzodioxolil ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00190] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R2 é heterociclil selecionado a partir de 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,3-benzodioxol-5-il ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00191] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I),R2 é heteroaril selecionado a partir de tienil, 1H-pirazolil, 1H-imidazolil, 1,3-tiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, piridinil, pirimidinil, 1H-indolil, 2H-indolil, 1H-indazolil, 2H-indazolil, indolizinil, benzofuranil, benzotienil, 1H-benzimidazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,3-benzoxazolil, 9H-purinil, furo[3,2-b]piridinil, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, 1H-pirrol[2,3-b]piridinil, 1H-pirrol[2,3-c]piridinil, pirrol[1,2-a]pirimidinil, pirrol[1,2-a]pirazinil, pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazol[1,5-a]piridinil, pirazol[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, [1,3]oxazol[4,5-b]piridinil ou quinoxalinil; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00192] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R2 é heteroaril selecionado a partir de tien-2-il, tien-3- il, 1H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-imidazol-1-il, 1H-imidazol-4-il, 1,3-tiazol-2-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-4-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indazol-5-il, 2H-indazol-5-il, indolizin-2-il, benzofuran-2-il, benzofuran-5- il, benzotien-2-il, benzotien-3-il, 1H-benzimidazol-2-il, 1H-benzimidazol-6-il, 1,3-benzoxazol-2-il, 1,3-benzoxazol-5-il, 1,3-benzoxazol-6-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 1,3-benzotiazol-5- il, 1,3-benzotiazol-6-il, 9H-purin-8-il, furo[3,2-b]piridin-2- il, furo[3,2-c]piridin-2-il, furo[2,3-c]piridin-2-il, tieno[3,2-c]piridin-2-il, tieno[2,3-d]pirimidin-6-il,1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il, 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il, pirrol[1,2-a]pirimidin-7-il, pirrol[1,2-a]pirazin-7-il, pirrol[1,2-b]piridazin-2-il, pirazol[1,5-a]piridin-2-il, pirazol[1,5-a]pirazin-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il, [1,3]oxazol[4,5-b]piridin-2-il ou quinoxalin-2-il; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00193] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R2 é heteroaril substituído selecionado a partir de 4-metiltien-2-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 4-metil-1H-pirazol-3-il, 1-fenil-1H-pirazol-3-il, 1-fenil-1H-imidazol-4-il, 2-metil-1-(piridin-2- il)-1H-imidazol-4-il, 4-metil-1,3-tiazol-2-il, 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il, 4-fenil-1,3-tiazol-2-il, 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il, 3-fluoropiridin-4-il, 6-fluoropiridin-2-il, 2-cloropiridin-4-il, 4-cloropiridin-3-il, 5-cloropiridin-2-il, 6-metilpiridin-3-il, 2-(trifluorometil)piridin-3-il, 4-(trifluorometil)piridin-2-il, 6-(trifluorometil)piridin-2-il, 2-metoxipiridin-4-il, 4-metoxipiridin-3-il, 6-metoxipiridin-2-il, 2-etoxipiridin-3- il, 6-etoxipiridin-2-il, 6-(propan-2-iloxi)piridin-2-il, 6-(dimetilamino)piridin-3-il, 6-(metilsulfanil)piridin-2-il, 6-(ciclobutiloxi)piridin-2-il, 6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il, 2-metilpirimidin-4-il, 2-(propan-2-il)pirimidin-4-il, 2-ciclopropilpirimidin-4-il, 1-metil-1H-indol-3-il, 2-metil-2H-indazol-5-il, 2-metil-1-benzofuran-5-il, 1-metil-1H-benzimidazol-2-il, 4-metil-1H-benzimidazol-2-il 5-flúor-1H-benzimidazol-2-il, 4-flúor-1,3-benzoxazol-2-il, 5- flúor-1,3-benzoxazol-2-il, 4-cloro-1,3-benzoxazol-2-il, 4-iodo- 1,3-benzoxazol-2-il, 2-metil-1,3-benzoxazol-6-il, 4-metil-1,3- benzoxazol-2-il, 4-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il, 7- (trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il, 2-metil-1,3-benzotiazol-2-il, 2-metil-1,3-benzotiazol-5-il, 2-metil-1,3-benzotiazol-6-il, 4-cloro-1,3-benzotiazol-2-il, 7- cloro-1,3-benzotiazol-2-il, 4-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il, 5-metilfuro[3,2-b]piridin-2-il, 4,6-dimetilfuro[3,2-c]piridin-2-il, 5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il, 4,6-dimetiltieno[3,2-c]piridin-2-il, 2,4-dimetiltieno[2,3-d]pirimidin-6-il, 1-metilpirrol[1,2-a]pirazin-7-il, 3-metilpirrol[1,2-a]pirazin-7-il, 1,3-dimetilpirrol[1,2-a]pirazin-7-il, 2-metilpirrol[1,2-b]piridazin-2-il, 4,6-dimetilpirazol[1,5- a]pirazin-2-il, 5-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-il, 4,6-dimetilpirazol[1,5-a]pirazin-2-il, 2-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il, 2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il, 3-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il, 2-etilimidazo[2,1- b][1,3]tiazol-6-il, 2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il, 6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-2-il (também referido imidazo[1,2-a]piridine-6-carbonitrile), 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 7-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 7-metóxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-metóxiimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-cloro-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6-metil-8-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il, 2-etilimidazo[1,2-a]piridin-6-il, 2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il, 2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il, 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il, 8-cloro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il, 8-flúor-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il, 6-fluoroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, 6-cloroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, 6-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, 7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, 2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il, 6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il, 2-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il, 6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il, 8- metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il, 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il, 6- cloro-8-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il, 6-metil-8-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, 8-(metilsulfanil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, 2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il, 3-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il ou 2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il.
[00194] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),
[00195] R2 é heteroaril selecionado a partir de tienil, 1H-pirazolil, 1H-imidazolil, 1,3-tiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, piridinil, pirimidinil, 1H-indolil, 2H-indolil, 1H-indazolil, 2H-indazolil, indolizinil, benzofuranil, benzotienil, 1H-benzimidazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,3-benzoxazolil, 9H-purinil; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00196] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),
[00197] R2 é heteroaril selecionado a partir de furo[3,2-b]piridinil, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, 1H-pirrol[2,3-b]piridinil, 1H-pirrol[2,3-c]piridinil, pirrol[1,2-a]pirimidinil, pirrol[1,2-a]pirazinil, pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazol[1,5-a]piridinil, pirazol[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, [1,3]oxazol[4,5-b]piridinil ou quinoxalinil; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00198] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R2 é heteroaril-amino, em que heteroaril é selecionado a partir de piridinil ou pirimidinil; e, em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00199] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R2 é heteroaril-amino selecionado a partir de piridin-2-il-amino, piridin-3-il-amino ou pirimidin-2-il-amino; em que, cada caso de heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00200] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é selecionado a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-8alquil, halo-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino ou C1-8alquil-tio; em que, halogênio e halo são selecionados a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00201] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é C1-8alquil selecionado a partir de metil, etil, propil, isopropil ou terc-butil.
[00202] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é C1-8alquil selecionado a partir de etil, propil, isopropil ou terc-butil.
[00203] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é C2-8alquenil selecionado a partir de eentãoil, allil ou buta- 1,3-dienil.
[00204] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é C2-8alquenil selecionado a partir de etenil ou allil.
[00205] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é halo-C1-8alquil selecionado a partir de trihalo-metil, dihalo-metil, halo-metil, trihalo-etil, dihalo-etil, halo-etil, trihalo-propil, dihalo-propil ou halo-propil; em que , halo é selecionado a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00206] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é hidróxi-C1-8alquil selecionado a partir de hidróxi-metil, hidróxi-etil, hidróxi-propil, dihidróxi-propil, hidróxi-butil ou dihidróxi-butil.
[00207] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é hidróxi-C1-8alquil selecionado a partir de hidróxi-metil, dihidróxi-propil, hidróxi-butil ou dihidróxi-butil.
[00208] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é C1-8alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propoxi ou isopropoxi.
[00209] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R6 é halo-C1-8alcóxi selecionado a partir de trihalo-metóxi, dihalo-metóxi, halo-metóxi, trihalo-etóxi, dihalo-etóxi, halo-etóxi, trihalo-propoxi, dihalo-propoxi ou halo-propoxi; em que, halo é selecionado a partir de flúou, cloro, bromo ou iodo.
[00210] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é C3-14cicloalquil, C3-14cicloalquil-oxi, aril, heterociclil ou heteroaril; em que C3-14cicloalquil é selecionado a partir de ciclopropil ou ciclobutoxi; em que aril é selecionado a partir de fenil; em que heterociclil é selecionado a partir de oxetanil, pirrolidinil ou 1,2,3,6-tetrahidropiridinil; e, em que heteroaril é selecionado a partir de tienil ou piridinil.
[00211] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é C3-14cicloalquil ou C3-14cicloalquil-oxi, em que cada caso de C3-14cicloalquil é selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil.
[00212] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é C3-8cicloalquil ou C3-8cicloalquil-oxi, em que cada caso de C3-8cicloalquil é selecionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil.
[00213] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é aril selecionado a partir de fenil.
[00214] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é heterociclil selecionado a partir de oxetanil, pirrolidinil ou 1,2,3,6-tetrahidropiridinil.
[00215] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R7 é heterociclil selecionado a partir de oxetan-3-il, pirrolidin-1-il ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il.
[00216] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é heteroaril selecionado a partir de tienil ou piridinil.
[00217] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é heteroaril selecionado a partir de piridinil.
[00218] Em uma concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é heteroaril selecionado a partir de tien-2-il ou piridin-2-il.
[00219] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R7 é heteroaril selecionado a partir de piridin-2-il.
[00220] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil-oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2-amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino,(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil) amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que , cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com substituintes R3 e R4; e,
[00221] Em que , heterociclil é selecionado a partir de azetidinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,4-diazepanil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aS)-hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridinil, octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (7R,8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexil, 8-azabiciclo[3.2.1]octil, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octil, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, 9-azabiciclo[3.3.1]nonil, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonil,2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octil, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil,(1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonil, azaspiro[3.3]heptil,2,6-diazaspiro[3.3]heptil, 2,7-diazaspiro[3.5]nonil, 5,8-diazaspiro[3.5]nonil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil ou 6,9-diazaspiro[4.5]decil.
[00222] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino;
[00223] Em que, aril é fenil;
[00224] Em que, heterociclil é selecionado a partir de 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1,3-benzodioxolil ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil;
[00225] Em que, heteroaril é selecionado a partir de tienil, 1H-pirazolil, 1H-imidazolil, 1,3-tiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, piridinil, pirimidinil, 1H-indolil, 2H-indolil, 1H-indazolil, 2H-indazolil, indolizinil, benzofuranil, benzotienil, 1H-benzimidazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,3-benzoxazolil, 9H-purinil, furo[3,2-b]piridinil, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, 1H-pirrol[2,3-b]piridinil, 1H-pirrol[2,3-c]piridinil, pirrol[1,2-a]pirimidinil, pirrol[1,2-a]pirazinil, pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazol[1,5-a]piridinil, pirazol[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, [1,3]oxazol[4,5-b]piridinil ou quinoxalinil; e, em que , cada caso de aril, heterociclil e heteroaril são opcionalmente substituídos com substituintes R6 e R7.
[00226] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R1 é heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil-oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2-amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino,(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil) amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil;
[00227] Em que, heterociclil é selecionado a partir de azetidinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,4-diazepanil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aS)-hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridinil, octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (7R,8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexil, 8-azabiciclo[3.2.1]octil,(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octil, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, 9-azabiciclo[3.3.1]nonil, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonil,2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octil, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonil, azaspiro[3.3]heptil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptil, 2,7-diazaspiro[3.5]nonil, 5,8-diazaspiro[3.5]nonil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil ou 6,9-diazaspiro[4.5]decil; e, em que , cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é são opcionalmente substituídos com substituintes R3 e R4; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino;
[00228] Em que, heterociclil é selecionado a partir de 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,3-benzodioxol-5-il ou 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il; em que, heteroaril é selecionado a partir de tienil, 1H-pirazolil, 1H-imidazolil, 1,3-tiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, piridinil, pirimidinil, 1H-indolil, 2H-indolil, 1H-indazolil, 2H-indazolil, indolizinil, benzofuranil, benzotienil, 1H-benzimidazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,3-benzoxazolil, 9H-purinil, furo[3,2-b]piridinil, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, 1H-pirrol[2,3-b]piridinil, 1H-pirrol[2,3-c]piridinil, pirrol[1,2-a]pirimidinil, pirrol[1,2-a]pirazinil, pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazol[1,5-a]piridinil, pirazol[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, [1,3]oxazol [4,5-b]piridinil ou quinoxalinil; e, em que, cada caso de heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00229] Em outra concretização de um compost de Fórmula (I),
[00230] R1 é C1-8alquil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, (amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, amino-C2-8alquenil, C1-8alquil-amino-C2-8alquenil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquenil, amino-C2-8alquinil, C1-8alquil-amino-C2-8alquinil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquinil, halo-C1-8alquil-amino, (halo-C1-8alquil)2-amino, (halo-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino, (hidróxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil-amino, [(hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino ou [(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, em que, cada caso de heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00231] Em outra concretização de um compost de Fórmula (I), R1 é heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil- oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2- amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino,(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil) amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4 ; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é em que, cada caso de heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00232] Em outra concretização de um compost de Fórmula (I), R1 é heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil ou heterociclil-carbonil-oxi; em que, cada caso de heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00233] Em outra concretização de um compost de Fórmula (I), R1 é heterociclil é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00234] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é C3-14cicloalquil opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4 ; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00235] Em outra concretização de um compost de Fórmula (I), R1 é aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2-amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de aril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00236] Em outra concretização de um compost de Fórmula (I), R1 é aril-C1-8alquil-amino opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00237] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I), R1 é heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino,(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil) amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00238] Em outra concretização de um composto de Fórmula (I),R1 é heteroaril opcionalmente substituído com substituintes R3 e R4; e R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino, em que, cada caso de aril, e heteroaril é opcionalmente substituído com substituintes R6 e R7.
[00239] Uma concretização de um composto de Fórmula (I), em que o composto selecionado de Fórmula (II), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) ou Fórmula (XIX):
Figure img0003
Figure img0004
ou uma forma do mesmo.
[00240] Em uma concretização de um composto de Fórmula (II),w6 é C-Ra e w3 e w4 são independentemente C-Ra ou N.
[00241] Em outra concretização do composto de Fórmula (II), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 e w4 são independentemente C-Ra ou N.
[00242] Em outra concretização do composto de Fórmula (II), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00243] Em outra concretização do composto de Fórmula (II), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00244] Em uma concretização do composto de Fórmula (III), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w4 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00245] Em outra concretização do composto de Fórmula (III), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w4 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00246] Em uma concretização do composto de Fórmula (IV), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00247] Em outra concretização do composto de Fórmula (IV), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00248] Em uma concretização do composto de Fórmula (V), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra, w3 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00249] Em outra concretização do composto de Fórmula (V), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra w3 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00250] Em outra concretização do composto de Fórmula (V), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00251] Em outra concretização do composto de Fórmula (V), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00252] Em uma concretização do composto de Fórmula (VI), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00253] Em outra concretização do composto de Fórmula (VI), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00254] Em uma concretização do composto de Fórmula (VII), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w4 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00255] Em outra concretização do composto de Fórmula (VII), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w4 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00256] Em uma concretização do composto de Fórmula (VIII), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w4 é C-Ra ou N.
[00257] Em outra concretização do composto de Fórmula (VIII), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w4 é C-Ra ou N.
[00258] Em uma concretização do composto de Fórmula (IX), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00259] Em outra concretização do composto de Fórmula (IX), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00260] Em outra concretização do composto de Fórmula (IX), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00261] Em outra concretização do composto de Fórmula (IX), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00262] Em uma concretização do composto de Fórmula (X), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N.
[00263] Em outra concretização do composto de Fórmula (X), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N.
[00264] Em uma concretização do composto de Fórmula (XI), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00265] Em outra concretização do composto de Fórmula (XI), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00266] Em uma concretização do composto de Fórmula (XII), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00267] Em outra concretização do composto de Fórmula (XII), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00268] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIII), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w1 é C-Rb ou N.
[00269] Em outra concretização do composto de Fórmula (XIII), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w1 é C-Rb ou N.
[00270] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIV), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00271] Em outra concretização do composto de Fórmula (XIV), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00272] Em uma concretização do composto de Fórmula (XV), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w5 é C-Rc.
[00273] Em outra concretização do composto de Fórmula (XV), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w5 é C-Rc.
[00274] Em uma concretização do composto de Fórmula (XVI), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w4 é C-Ra.
[00275] Em outra concretização do composto de Fórmula (XVI), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w4 é C-Ra.
[00276] Em uma concretização do composto de Fórmula (XVII), w2 é C-R1, w5 é C-R2 e w6 é C-Ra.
[00277] Em outra concretização do composto de Fórmula (XVII), w2 é C-R2, w5 é C-R1 e w6 é C-Ra.
[00278] Em uma concretização do composto de Fórmula (XVIII), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w2 é C-Ra.
[00279] Em outra concretização do composto de Fórmula (XVIII), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w2 é C-Ra
[00280] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIX), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w1 é C-Rb.
[00281] Em outra concretização do composto de Fórmula (XIX), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w1 é C-Rb.
[00282] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II):
Figure img0005
[00283] ou uma forma do mesmo.
[00284] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III):
Figure img0006
ou uma forma do mesmo.
[00285] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IV):
Figure img0007
ou uma forma do mesmo.
[00286] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V):
Figure img0008
ou uma forma do mesmo.
[00287] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VI):
Figure img0009
ou uma forma do mesmo.
[00288] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VII):
Figure img0010
ou uma forma do mesmo.
[00289] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (VIII):
Figure img0011
ou uma forma do mesmo.
[00290] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IX):
Figure img0012
ou uma forma do mesmo.
[00291] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (X):
Figure img0013
ou uma forma do mesmo.
[00292] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XI):
Figure img0014
ou uma forma do mesmo.
[00293] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XII):
Figure img0015
ou uma forma do mesmo.
[00294] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XIII):
Figure img0016
ou uma forma do mesmo.
[00295] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XIV):
Figure img0017
ou uma forma do mesmo.
[00296] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XV):
Figure img0018
ou uma forma do mesmo.
[00297] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é composto de Fórmula (XVI):
Figure img0019
ou uma forma do mesmo.
[00298] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é composto de Fórmula (XVII):
Figure img0020
ou uma forma do mesmo.
[00299] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é composto de Fórmula (XVIII):
Figure img0021
ou uma forma do mesmo.
[00300] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (XIX):
Figure img0022
ou uma forma do mesmo.
[00301] Uma concretização do composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) ou Fórmula (XIX) é um composto selecionado a partir da Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (IIIa), Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (VIa), Fórmula (VIIa), Fórmula (VIIIa), Fórmula (Xa), Fórmula (XIa), Fórmula (XIIa), Fórmula (XIIIa), Fórmula (XIVa), Fórmula (XVa), Fórmula (XVIa), Fórmula (XVIIa), Fórmula (XVIIIa) ou Fórmula (XIXa), respectivamente:
Figure img0023
Figure img0024
ou uma forma do mesmo.
[00302] Em uma concretização do composto de Fórmula (Ia), um dos w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e o outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, de forma que,quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R1, então w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; ou, quando w2 é C-R2, então w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00303] Em uma concretização do composto de Fórmula (IIa), um dos w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e o outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R2, então w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00304] Em uma concretização do composto de Fórmula (IIIa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00305] Em uma concretização do composto de Fórmula (IVa), um dos w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w2 é C-R1, então w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, então w5 é C-R1.
[00306] Em uma concretização do composto de Fórmula (Va), um dos w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e o outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R1, então w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; ou, quando w2 é C-R2, então w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00307] Em uma concretização do composto de Fórmula (VIa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00308] Em uma concretização do composto de Fórmula (VIIa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00309] Em uma concretização do composto de Fórmula (VIIIa), um dos w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w2 é C-R1, então w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, então w5 é C-R1.
[00310] Em uma concretização do composto de Fórmula (Xa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00311] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00312] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIIa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00313] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIIIa), um dos w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w2 é C-R1, então w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, então w5 é C-R1.
[00314] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIVa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00315] Em uma concretização do composto de Fórmula (XVa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00316] Em uma concretização do composto de Fórmula (XVIa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00317] Em uma concretização do composto de Fórmula (XVIIa), um dos w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w2 é C-R1, então w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, então w5 é C-R1.
[00318] Em uma concretização do composto de Fórmula (XVIIIa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00319] Em uma concretização do composto de Fórmula (XIXa), um dos w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de forma que, quando w3 é C-R1, então w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, então w6 é C-R1.
[00320] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia):
Figure img0025
ou uma forma do mesmo.
[00321] Uma concretização do composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (IIa):
Figure img0026
ou uma forma do mesmo.
[00322] Uma concretização do composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (IIIa):
Figure img0027
ou uma forma do mesmo.
[00323] Uma concretização do composto de Fórmula (IV) é um composto de Fórmula (IVa):
Figure img0028
ou uma forma do mesmo.
[00324] Uma concretização do composto de Fórmula (V) é um composto de Fórmula (Va):
Figure img0029
ou uma forma do mesmo.
[00325] Uma concretização do composto de Fórmula composto de Fórmula (VIa):
Figure img0030
ou uma forma do mesmo.
[00326] Uma concretização do composto de Fórmula composto de Fórmula (VIIa):
Figure img0031
ou uma forma do mesmo.
[00327] Uma concretização do composto de Fórmula composto de Fórmula (VIIIa):
Figure img0032
ou uma forma do mesmo.
[00328] Uma concretização do composto de Fórmula composto de Fórmula (Xa):
Figure img0033
ou uma forma do mesmo.
[00329] Uma concretização do composto de Fórmula (XI) é um composto de Fórmula (XIa):
Figure img0034
ou uma forma do mesmo.
[00330] Uma concretização do composto de Fórmula (XII) é um composto de Fórmula (XIIa):
Figure img0035
ou uma forma do mesmo.
[00331] Uma concretização do composto de Fórmula (XIII) é um composto de Fórmula (XIIIa):
Figure img0036
ou uma forma do mesmo.
[00332] Uma concretização do composto de Fórmula (XIV) é um composto de Fórmula (XIVa):
Figure img0037
ou uma forma do mesmo.
[00333] Uma concretização do composto de Fórmula (XV) é um composto de Fórmula (XVa):
Figure img0038
ou uma forma do mesmo.
[00334] Uma concretização do composto de Fórmula (XVI) é um composto de Fórmula (XVIa):
Figure img0039
ou uma forma do mesmo.
[00335] Uma concretização do composto de Fórmula composto de Fórmula (XVIIa):
Figure img0040
ou uma forma do mesmo.
[00336] Uma concretização do composto de Fórmula composto de Fórmula (XVIIIa):
Figure img0041
ou uma forma do mesmo.
[00337] Uma concretização do composto de Fórmula composto de Fórmula (XIXa):
Figure img0042
ou uma forma do mesmo.
[00338] Uma concretização do composto de Fórmula (Ia) é um composto de Fórmula (Ia1), Fórmula (Ia2), Fórmula (Ia3) ou Fórmula (Ia4):
Figure img0043
ou uma forma do mesmo.
[00339] Uma concretização do composto de Fórmula (IIa) é um composto de Fórmula (IIa1), Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3) ou Fórmula (IIa4):
Figure img0044
ou uma forma do mesmo.
[00340] Uma concretização do composto de Fórmula (IIIa) é um composto de Fórmula (IIIa1) ou Fórmula (IIIa2):
Figure img0045
ou uma forma do mesmo.
[00341] Uma concretização do composto de Fórmula (IVa) é um composto de Fórmula (IVa1) ou Fórmula (IVa2):
Figure img0046
ou uma forma do mesmo.
[00342] Uma concretização do composto de Fórmula (Va) é um composto de Fórmula (Va1), Fórmula (Va2), Fórmula (Va3) ou Fórmula (Va4):
Figure img0047
ou uma forma do mesmo.
[00343] Uma concretização do composto de Fórmula (VIa) é um composto de Fórmula (VIa1) ou Fórmula (VIa2):
Figure img0048
ou uma forma do mesmo.
[00344] Uma concretização do composto de Fórmula (VIIa) é um composto de Fórmula (VIIa1) é um composto de Fórmula (VIIa1) ou Fórmula (VIIa2):
Figure img0049
ou uma forma do mesmo.
[00345] Uma concretização do composto de Fórmula (VIIIa) é um (VIIIa1) ou Fórmula (VIIIa2):
Figure img0050
ou uma forma do mesmo.
[00346] Uma concretização do composto de Fórmula (IX) é um composto de Fórmula (IXa1), Fórmula (IXa2), Fórmula (IXa3) ou Fórmula (IXa4):
Figure img0051
ou uma forma do mesmo.
[00347] Uma concretização do composto de Fórmula (Xa) é um composto de Fórmula (Xa1) ou Fórmula (Xa2):
Figure img0052
ou uma forma do mesmo.
[00348] Uma concretização do composto de Fórmula (XIa) é um composto de Fórmula (XIa1) ou Fórmula (XIa2):
Figure img0053
ou uma forma do mesmo.
[00349] Uma concretização do composto de Fórmula (XIIa) é um composto de Fórmula (XIIa1) ou Fórmula (XIIa2):
Figure img0054
ou uma forma do mesmo.
[00350] Uma concretização do composto de Fórmula (XIIIa) é um composto de Fórmula (XIIIa1) ou (XIIIa2):
Figure img0055
ou uma forma do mesmo.
[00351] Uma concretização do composto de Fórmula (XIVa) é um composto de Fórmula (XIVa1) ou Fórmula (XIVa2):
Figure img0056
ou uma forma do mesmo.
[00352] Uma concretização do composto de Fórmula (XVa) é um composto de Fórmula (XVa1) (XVa1) ou (XVa2):
Figure img0057
ou uma forma do mesmo.
[00353] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIa) é um composto de Fórmula (XVIa1) ou Fórmula (XVIa2):
Figure img0058
ou uma forma do mesmo.
[00354] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIIa) é um composto de Fórmula (XVIIa1) ou Fórmula (XVIIa2):
Figure img0059
ou uma forma do mesmo.
[00355] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIIIa) é um composto de Fórmula (XVIIIa1) ou Fórmula (XVIIIa2):
Figure img0060
ou uma forma do mesmo.
[00356] Uma concretização do composto de Fórmula (XIXa) composto de Fórmula (XIXa1) ou Fórmula (XIXa2):
Figure img0061
ou uma forma do mesmo.
[00357] Uma concretização do composto de Fórmula (Ia) é composto de Fórmula (Ia1):
Figure img0062
ou uma forma do mesmo.
[00358] Uma concretização do composto de Fórmula (Ia) é composto de Fórmula (Ia2):
Figure img0063
ou uma forma do mesmo.
[00359] Uma concretização do composto de Fórmula (Ia) é um composto de Fórmula (Ia3):
Figure img0064
ou uma forma do mesmo.
[00360] Uma concretização do composto de Fórmula (Ia) é um composto de Fórmula (Ia4):
Figure img0065
ou uma forma do mesmo.
[00361] Uma concretização do composto de Fórmula (IIa) é um composto de Fórmula (IIa1):
Figure img0066
ou uma forma do mesmo.
[00362] Uma concretização do composto de Fórmula (IIa) é composto de Fórmula (IIa2):
Figure img0067
ou uma forma do mesmo.
[00363] Uma concretização do composto de Fórmula (IIa) é composto de Fórmula (IIa3):
Figure img0068
ou uma forma do mesmo.
[00364] Uma concretização do composto de Fórmula (IIa) é composto de Fórmula (IIa4):
Figure img0069
ou uma forma do mesmo.
[00365] Uma concretização do composto de Fórmula (IIIa) é um composto de Fórmula (IIIa1):
Figure img0070
ou uma forma do mesmo.
[00366] Uma concretização do composto de Fórmula (IIIa) é um composto de Fórmula (IIIa2):
Figure img0071
ou uma forma do mesmo.
[00367] Uma concretização do composto de Fórmula (IVa) é um composto de Fórmula (IVa1):
Figure img0072
ou uma forma do mesmo.
[00368] Uma concretização do composto de Fórmula (IVa) é um composto de Fórmula (IVa2):
Figure img0073
ou uma forma do mesmo.
[00369] Uma concretização do composto de Fórmula (Va) é um composto de Fórmula (Va1):
Figure img0074
ou uma forma do mesmo.
[00370] Uma concretização do composto de Fórmula (Va) é um composto de Fórmula (Va2):
Figure img0075
ou uma forma do mesmo.
[00371] Uma concretização do composto de Fórmula (Va) composto de Fórmula (Va3):
Figure img0076
ou uma forma do mesmo.
[00372] Uma concretização do composto de Fórmula (Va) composto de Fórmula (Va4):
Figure img0077
ou uma forma do mesmo.
[00373] Uma concretização do composto de Fórmula (VIa) composto de Fórmula (VIa1):
Figure img0078
ou uma forma do mesmo.
[00374] Uma concretização do composto de Fórmula (VIa) composto de Fórmula (VIa2):
Figure img0079
ou uma forma do mesmo.
[00375] Uma concretização do composto de Fórmula (VIIa) composto de Fórmula (VIIa1):
Figure img0080
ou uma forma do mesmo.
[00376] Uma concretização do composto de Fórmula (VIIa) é um composto de Fórmula (VIIa2):
Figure img0081
ou uma forma do mesmo.
[00377] Uma concretização do composto de Fórmula (VIIIa) é composto de Fórmula (VIIIa1):
Figure img0082
ou uma forma do mesmo.
[00378] Uma concretização do composto de Fórmula (VIIIa) é um composto de Fórmula (VIIIa2):
Figure img0083
ou uma forma do mesmo.
[00379] Uma concretização do composto de Fórmula (IX) é um composto de Fórmula (IXa1):
Figure img0084
ou uma forma do mesmo.
[00380] Uma concretização do composto de Fórmula (IX) é um composto de Fórmula (IXa2):
Figure img0085
ou uma forma do mesmo.
[00381] Uma concretização do composto de Fórmula (IX) é um composto de Fórmula (IXa3):
Figure img0086
ou uma forma do mesmo.
[00382] Uma concretização do composto de Fórmula (IX) é um composto de Fórmula (IXa4):
Figure img0087
ou uma forma do mesmo.
[00383] Uma concretização do composto de Fórmula (Xa) é um composto de Fórmula (Xa1):
Figure img0088
ou uma forma do mesmo.
[00384] Uma concretização do composto de Fórmula (Xa) é um composto de Fórmula (Xa2):
Figure img0089
ou uma forma do mesmo.
[00385] Uma concretização do composto de Fórmula (XIa) é um composto de Fórmula (XIa1):
Figure img0090
ou uma forma do mesmo.
[00386] Uma concretização do composto de Fórmula (XIa) é um composto de Fórmula (XIa2):
Figure img0091
ou uma forma do mesmo.
[00387] Uma concretização do composto de Fórmula (XIIa) é um composto de Fórmula (XIIa1):
Figure img0092
ou uma forma do mesmo.
[00388] Uma concretização do composto de Fórmula (XIIa) é um composto de Fórmula (XIIa2):
Figure img0093
ou uma forma do mesmo.
[00389] Uma concretização do composto de Fórmula (XIIIa) composto de Fórmula (XIIIa1):
Figure img0094
ou uma forma do mesmo.
[00390] Uma concretização do composto de Fórmula (XIIIa) composto de Fórmula (XIIIa2):
Figure img0095
ou uma forma do mesmo.
[00391] Uma concretização do composto de Fórmula (XIVa) composto de Fórmula (XIVa1):
Figure img0096
ou uma forma do mesmo.
[00392] Uma concretização do composto de Fórmula (XIVa) composto de Fórmula (XIVa2):
Figure img0097
ou uma forma do mesmo.
[00393] Uma concretização do composto de Fórmula (XVa) composto de Fórmula (XVa1):
Figure img0098
ou uma forma do mesmo.
[00394] Uma concretização do composto de Fórmula (XVa) composto de Fórmula (XVa2):
Figure img0099
ou uma forma do mesmo.
[00395] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIa) é um composto de Fórmula (XVIa1):
Figure img0100
ou uma forma do mesmo.
[00396] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIa) é um composto de Fórmula (XVIa2):
Figure img0101
ou uma forma do mesmo.
[00397] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIIa) é um composto de Fórmula (XVIIa1):
Figure img0102
ou uma forma do mesmo.
[00398] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIIa) composto de Fórmula (XVIIa2):
Figure img0103
ou uma forma do mesmo.
[00399] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIIIa) um composto de Fórmula (XVIIIa1):
Figure img0104
ou uma forma do mesmo.
[00400] Uma concretização do composto de Fórmula (XVIIIa) um composto de Fórmula (XVIIIa2):
Figure img0105
ou uma forma do mesmo.
[00401] Uma concretização do composto de Fórmula (XIXa) é composto de Fórmula (XIXa1):
Figure img0106
ou uma forma do mesmo.
[00402] Uma concretização do composto de Fórmula (XIXa) é um composto de Fórmula (XIXa2):
Figure img0107
ou uma forma do mesmo.
[00403] Uma concretização do composto de Fórmula (I) é a compound selected from the group consisting of:
Figure img0108
Figure img0109
Figure img0110
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
ou uma forma do mesmo.
TERMINOLOGIA
[00571] Os termos químicos usados a seguir e toda a descrição aqui, a menos que definida de outra forma, devem ser entendidos por um especialista na arte para terem os significados indicados a seguir.
[00572] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil” geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos saturados de um a oito átomos de carbon em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, incluindo, mas não limitados a metil, etil, n-propil (também referido como propil ou propanil), isopropil, n-butil (também referido como butil ou butanil), isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil (também referido como pentil ou pentanil), n-hexil (também referido como hexil ou hexanil), n-heptil (também referido como heptil ou heptanil), n-octil e semelhantes. Em algumas concretizações, C1-8alquil inclui, mas não está limitado a, C1-6alquil, C1-4alquil e semelhantes. Um radical C1-8alquil é opcionalmente substituído com espécies de substituintes descritas aqui onde são permitidas pelas valências disponíveis.
[00573] Conforme utilizado aqui, o termo “C2-8alquenil” geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos insaturados de um a oito átomos de carbon em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e há uma ou mais ligações duplas carbono- carbono nos mesmos, incluindo, mas não limitados a, etenil (também referido como vinil), alil, propenil e semelhantes. Em algumas concretizações, C2-8alquenil inclui, mas não está limitado a, C2-6alquenil, C2-4alquenil e semelhantes. Um radical C2-8alquenil é opcionalmente substituído com as espécies de substituintes como descrito aqui onde são permitidas pelas valências disponíveis.
[00574] Conforme utilizado aqui, o termo “C2-8alquinil” geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos parcialmente insaturados contendo de dois a oito átomos de carbono em uma cadeia de configuração linear ou ramificada e com uma ou mais ligações triplas na mesma, incluindo, mas não se limitando a, etinil, propinil, butinil e semelhantes. Em algumas concretizações, C2-8alquinil inclui, mas não se limita a, C2-6alquinil, C2-4alquinil e semelhantes. Um radical C2-8alquinil é opcionalmente substituído com espécies substituintes como descrito aqui onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00575] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi” geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos saturados contendo de um a oito átomos de carbono em uma cadeia de configuração linear ou ramificada de fórmula: -O-C1-8alquil, including, but not limited to, metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi e semelhantes. Em algumas concretizações, C1-8alcóxi inclui, mas não está limitado a, C1-6alcóxi, C1-4alcóxi e semelhantes. Um radical C1-8alcóxi é opcionalmente substituído com espécies substituintes como descrito aqui onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00576] Conforme utilizado aqui, o termo “C3-14cicloalquil” geralmente refere-se a um radical de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, mas não se limitando a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil, 1H-indanil, indenil, tetrahidro-naftalenil e semelhantes. Em algumas concretizações, C3-14cicloalquil inclui, mas não está limitado a, C3-8cicloalquil, C5-8cicloalquil, C3-10cicloalquil e semelhantes. Um radical C3-14cicloalquil é opcionalmente substituído com espécies substituintes como descrito aqui onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00577] Conforme utilizado aqui, o termo “aril” geralmente refere-se a um radical com estrutura de anel aromático de átomos de carbono monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, mas não se limitando a fenil, naftil, antracenil, fluorenil, azulenil, fenantrenil e semelhantes. Um radical aril é opcionalmente substituído com espécies substituintes como descrito aqui onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00578] Conforme utilizado aqui, o termo “heteroaril” geralmente se refere a um radical com estrutura de anel aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico, na qual um ou mais membros do anel de átomos de carbono é substituído, onde é permitido pela estabilidade estrutural, por um ou mais heteroátomos, tal como um átomo de O, S ou N incluindo, mas não se limitando a, furanil (também referido como furil), tienil (também referido como tiofenil), pirrolil, 2H-pirrolil, 3H-pirrolil, pirazolil, 1H-pirazolil, imidazolil, 1H-imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxazolil, 1,3-tiazolil, triazolil (tal como 1H-1,2,3-triazolil e semelhantes), oxadiazolil (tal como 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil e semelhantes), tiadiazolil, tetrazolil (tal como 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil e semelhantes), piridinil (também referido como piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, indolil, 1H-indolil, indazolil, 1H-indazolil, 2H-indazolil, indolizinil, isoindolil, benzofuranil, benzotienil (também referido como benzotiofenil), benzoimidazolil, 1H-benzoimidazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,3-benzoxazolil (também referido como 1,3-benzooxazolil), purinil, 9H-purinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,3-diazinil, 1,2-diazinil, 1,2-diazolil, 1,4-diazanaftalenil, acridinil, furo[3,2-b]piridinil, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 6H-tieno[2,3-b]pirrolil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, 1H-pirrol[2,3-b]piridinil, 1H-pirrol[2,3-c]piridinil, 1H-pirrol[3,2-b]piridinil, pirrol[1,2-a]pirazinil, pirrol[1,2-b]piridazinil, pirazol[1,5-a]piridinil, pirazol[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil,[1,2,4]triazol[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinil e semelhantes. Um radical heteroaril é opcionalmente substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio membro do anel com uma espécie substituinte como descrito aqui onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00579] Conforme utilizado aqui, o termo “heterociclil” geralmente se refere a um radical com estrutura de anel de átomos de carbono saturado ou parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico ou policíclico na qual um ou mais membros do anel de átomos de carbono é substituído, onde é permitido pela estabilidade estrutural, por um ou mais heteroátomos, tal como um átomo de O, S ou N incluindo, mas não se limitando a, oxiranil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirrolinil, pirrolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, isoxazolinil, isoxazolidinil, isotiazolinil, isotiazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, triazolinil, triazolidinil, oxadiazolinil, oxadiazolidinil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tetrazolinil, tetrazolidinil, piranil, dihidro-2H-piranil, tiopiranil, 1,3-dioxanil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-diazepanil, 1,3-benzodioxolil (também referido como benzo[d][1,3]dioxolil), 1,4-benzodioxanil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil (também referido como 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil), hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(1H)-il, hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, (3aS,6aS)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, (3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-b]pirrol-(2H)-il, hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aS)-hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, (3aR,6aR)-hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-(1H)-il, octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridinil, octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, (4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridinil, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (7R,8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-octahidropirrol[1,2-a]pirazin-(1H)-il, hexahidropirrol[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexil, 8-azabiciclo[3.2.1]octil, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octil, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enil, 9-azabiciclo[3.3.1]nonil, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonil, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octil, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octil, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonil, azaspiro[3.3]heptil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptil, 2,7-diazaspiro[3.5]nonil, 5,8-diazaspiro[3.5]nonil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil, 6,9-diazaspiro[4.5]decil e semelhantes. Um radical heterociclil é opcionalmente substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio membro do anel com uma espécie substituinte como descrito aqui onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00580] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-O-C1-8alquil.
[00581] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-O-C1-8alquil.
[00582] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil-O-C1-8alquil)2.
[00583] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-NH-C1-8alquil-O-C1-8alquil.
[00584] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-N(C1-8alquil-O-C1-8alquil)2.
[00585] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-O-C1-8alquil).
[00586] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-NH-C1-8alquil-O-C1-8alquil.
[00587] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil-O-C1-8alquil)2.
[00588] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-O-C1-8alquil).
[00589] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi-carbonil” refere-se ao radical de fórmula: -C(O)-O-C1-8alquil.
[00590] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi-carbonil-C2-8alquenil” refere-se ao radical de fórmula: -C2-8alquenil-C(O)-O-C1-8alquil.
[00591] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alcóxi-carbonil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C(O)-O-C1-8alquil.
[00592] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil.
[00593] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)2.
[00594] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-amino-C2-8alquenil” refere-se ao radical de fórmula: -C2-8alquenil-NH-C1-8alquil.
[00595] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil)2-amino-C2-8alquenil” refere-se ao radical de fórmula: -C2-8alquenil-N(C1-8alquil)2.
[00596] Conforme utilizado aqui,“C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-NH-C1-8alquil.
[00597] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-N(C1-8alquil)2.
[00598] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-NH-C1-8alquil.
[00599] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil)2.
[00600] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-NH-C1-8alquil.
[00601] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-N(C1-8alquil)2.
[00602] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil-NH-C1-8alquil)2.
[00603] Conforme utilizado aqui, o termo “[(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil]2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N[C1-8alquil-N(C1-8alquil)2]2.
[00604] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-NH-C1-8alquil).
[00605] Conforme utilizado aqui, o termo “[(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)[C1-8alquil-N(C1-8alquil)2].
[00606] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-amino-C2-8alquinil” refere-se ao radical de fórmula: -C2-8alquinil-NH-C1-8alquil.
[00607] Conforme utilizado aqui, o termo “(C1-8alquil)2-amino-C2-8alquinil” refere-se ao radical de fórmula: -C2-8alquinil-N(C1-8alquil)2.
[00608] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-carbonil” refere-se ao radical de fórmula: -C(O)-C1-8alquil.
[00609] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-carbonil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C(O)-C1-8alquil.
[00610] Conforme utilizado aqui, o termo “C1-8alquil-tio” refere- se ao radical de fórmula: -S-C1-8alquil.
[00611] Conforme utilizado aqui, o termo “amino-C2-8alquenil” refere-se ao radical de fórmula: -C2-8alquenil-NH2.
[00612] Conforme utilizado aqui, o termo “amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-NH2.
[00613] Conforme utilizado aqui, o termo “amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-NH2.
[00614] Conforme utilizado aqui, o termo “amino-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-NH2.
[00615] Conforme utilizado aqui, o termo “(amino-C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil-NH2)2.
[00616] Conforme utilizado aqui, o termo “(amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-NH2).
[00617] Conforme utilizado aqui, o termo “amino-C2-8alquinil” refere-se ao radical de fórmula: -C2-8alquinil-NH2.
[00618] Conforme utilizado aqui, o termo “aril-C1-8alcóxi-carbonil” refere-se ao radical de fórmula: -C(O)-O-C1-8alquil-aril.
[00619] Conforme utilizado aqui, o termo “aril-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-aril.
[00620] Conforme utilizado aqui, o termo “aril-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-aril.
[00621] Conforme utilizado aqui, o termo fórmula: -N(C1-8alquil-aril)2.
[00622] Conforme utilizado aqui, o termo “(aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-aril).
[00623] Conforme utilizado aqui,“aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-NH-C1-8alquil-aril.
[00624] Conforme utilizado aqui, o termo “(aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil-aril)2.
[00625] Conforme utilizado aqui, o termo “(aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-aril).
[00626] Conforme utilizado aqui, o termo “aril-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-aril.
[00627] Conforme utilizado aqui, o termo “aril-amino-carbonil” refere-se ao radical de fórmula: -C(O)-NH-aril.
[00628] Conforme utilizado aqui, o termo “aril-sulfoniloxi-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-O-SO2-aril.
[00629] Conforme utilizado aqui, o termo “benzoxi-carbonil” refere-se ao radical de fórmula: -C(O)-O-CH2-fenil.
[00630] Conforme utilizado aqui, o termo “C3-14cicloalquil-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-C3-14cicloalquil.
[00631] Conforme utilizado aqui, o termo “C3-14cicloalquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C3-14cicloalquil.
[00632] Conforme utilizado aqui, o termo “C3-14cicloalquil-oxi” refere-se ao radical de fórmula:
[00633] Conforme utilizado aqui, o termo “halo” ou “halogênio” geralmente refere-se a um radical de átomo halogênio, incluindo flúou, cloro, bromo e iodo.
[00634] Conforme utilizado aqui, o termo “halo-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-halo, em que C1-8alquil é parcialmente ou completamente substituído com um ou mais átomos halogênios onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00635] Conforme utilizado aqui, o termo “halo-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-halo, em que C1-8alquil é parcialmente ou completamente substituído com um ou mais átomos halogênios onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00636] Conforme utilizado aqui, o termo “halo-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-halo.
[00637] Conforme utilizado aqui, o termo “(halo-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-halo).
[00638] Conforme utilizado aqui, o termo “(halo-C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil-halo)2.
[00639] Conforme utilizado aqui, o termo “heteroaril-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-heteroaril.
[00640] Conforme utilizado aqui, o termo “heteroaril-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-heteroaril.
[00641] Conforme utilizado aqui, o termo “heteroaril-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-heteroaril.
[00642] Conforme utilizado aqui, o termo “(heteroaril-C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil-heteroaril)2.
[00643] Conforme utilizado aqui, o termo “(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-heteroaril).
[00644] Conforme utilizado aqui, o termo “heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-NH-C1-8alquil-heteroaril.
[00645] Conforme utilizado aqui, o termo “(heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil-heteroaril)2.
[00646] Conforme utilizado aqui, o termo “(heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-heteroaril).
[00647] Conforme utilizado aqui, o termo “heteroaril-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-heteroaril.
[00648] Conforme utilizado aqui, “heterociclil-C1-8alcóxi” refere-se ao fórmula: -O-C1-8alquil-heterociclil.
[00649] Conforme utilizado aqui, “heterociclil-C1-8alquil” refere-se fórmula: -C1-8alquil-heterociclil.
[00650] Conforme utilizado aqui, o termo “heterociclil-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-heterociclil.
[00651] Conforme utilizado aqui, o termo “(heterociclil-C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil-heterociclil)2.
[00652] Conforme utilizado aqui, o termo “(heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-heterociclil).
[00653] Conforme utilizado aqui, o termo “heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-NH-C1-8alquil-heterociclil.
[00654] Conforme utilizado aqui, o termo “(heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil-heterociclil)2.
[00655] Conforme utilizado aqui, o termo “(heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil” refere-se fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-heterociclil).
[00656] Conforme utilizado aqui, o termo “heterociclil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-heterociclil.
[00657] Conforme utilizado aqui, o termo “(heterociclil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(heterociclil).
[00658] Conforme utilizado aqui, “heterociclil-amino-C1-8alquil” refere-se fórmula: -C1-8alquil-NH-heterociclil.
[00659] Conforme utilizado aqui, o termo “heterociclil-carbonil” refere-se ao radical de fórmula: -C(O)-heterociclil.
[00660] Conforme utilizado aqui, o termo “heterociclil-carbonil-oxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C(O)-heterociclil.
[00661] Conforme utilizado aqui, o termo “heterociclil-oxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-heterociclil.
[00662] Conforme utilizado aqui, o termo “hidróxi” refere-se ao radical de fórmula: -OH.
[00663] Conforme utilizado aqui, o termo “hidróxi- C1-8alcóxi-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-O-C1-8alquil-OH.
[00664] Conforme utilizado aqui, o termo “hidróxi-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-OH, em que C1-8alquil é parcialmente ou completamente substituído com um ou mais radicais hidróxi onde é permitido pelas valências disponíveis.
[00665] Conforme utilizado aqui, o termo “hidróxi- C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-OH.
[00666] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi-fórmula: -N(C1-8alquil-OH)2.
[00667] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-OH).
[00668] Conforme utilizado aqui, o termo “hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-NH-C1-8alquil-OH.
[00669] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil-OH)2.
[00670] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil” refere-se ao radical de fórmula: -C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-OH).
[00671] Conforme utilizado aqui, o termo “hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-NH-C1-8alquil-OH.
[00672] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-N(C1-8alquil-OH)2.
[00673] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi” refere-se ao radical de fórmula: -O-C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-OH).
[00674] Conforme utilizado aqui, o termo “hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-NH-C1-8alquil-OH.
[00675] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil-NH-C1-8alquil-OH)2.
[00676] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-N(C1-8alquil-OH)2.
[00677] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)(C1-8alquil-NH-C1-8alquil-OH).
[00678] Conforme utilizado aqui, o termo “[(hidróxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino” refere-se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)[C1-8alquil-N(C1-8alquil-OH)2].
[00679] Conforme utilizado aqui, o termo “(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil-amino” refere-se ao radical de fórmula: -NH-C1-8alquil-N(C1-8alquil,C1-8alquil-OH).
[00680] Conforme utilizado aqui, o termo “[(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino” refere- se ao radical de fórmula: -N(C1-8alquil)[C1-8alquil-N(C1-8alquil)(C1-8alquil-OH)].
[00681] Conforme utilizado aqui, o termo “substituinte” significa variáveis de posição nos átomos de uma molécula central que são ligados numa posição de átomo designada, substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um átomo designado, de forma que o átomo da ligação não exceda a valência disponível ou valências compartilhadas, tal que a substituição resulta num composto estável. De acordo, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Deve-se notar também que qualquer carbono bem como heteroátomo com um nível de valência que parece ser insatisfeito como descrito ou mostrado aqui, é assumido como tendo um número suficiente de átomos de hidrogênio para satisfazer as valências descritas ou mostradas.
[00682] Para os fins desta descrição, onde um ou mais substituintes variáveis para um composto de fórmula geral (I) englobam as funcionalidades incorporadas num composto de Fórmula (I), cada funcionalidade que aparece em qualquer sítio no interior do composto descrito pode ser selecionada de forma independente e, conforme o caso, de forma independente e/ou opcionalmente substituído.
[00683] Conforme aqui usado, os termos "independentemente selecionado", ou "cada um selecionado" refere-se variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem estar ligados mais do que uma vez na estrutura de uma molécula central, em que o padrão de substituição em cada ocorrência é independente do padrão em qualquer outra ocorrência. Além disso, o uso de um substituinte genérico sobre uma estrutura central para um composto aqui apresentado é entendido para incluir a substituição do substituinte genérico com a espécie de substituinte que está incluída dentro do gênero particular, por exemplo, aril pode ser substituído independentemente com fenil ou naftalenil (também referido como naftil) e outros semelhantes, de tal modo que o composto resultante se destina a ser incluído dentro do âmbito dos compostos descrito aquis.
[00684] Conforme aqui utilizado, o termo "cada caso de" quando utilizado em uma frase como "... aril, aril-C1-8alquil, heterociclil e heterociclil-C1-8alquil, em que cada ocorrência de aril e heterociclil está opcionalmente substituída com um ou dois substituintes ... "destina-se a incluir a substituição opcional, independente em cada um dos anéis aril e heterociclil e nas porções aril e heterociclil aril-C1-8alquil e heterociclil- C1-8alquil.
[00685] Conforme aqui utilizado, o termo "opcionalmente substituído" significa que os substituintes variáveis especificadas, os grupos, radicais ou unidades representam o âmbito do gênero e pode ser escolhido de forma independente, conforme necessário para substituir um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado de ligação de uma molécula central.
[00686] Conforme aqui usado, os termos "composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para ser isolada para um grau de pureza útil a partir de uma mistura reacional e suas Fórmulações num agente terapêutico eficaz.
[00687] Nomes de compostos proporcionados aqui foram obtidos utilizando o software ACD Labs Index Name fornecido pelo ACD Labs e/ou ChemDraw Ultra software fornecido pela CambridgeSoft®. Quando o nome do composto aqui revelado entra em conflito com a estrutura descrita, a estrutura mostrada vai substituir o uso do nome para definir o composto pretendido. A nomenclatura para os radicais substituintes aqui definidos podem diferi ligeiramente do nome químico do qual eles são derivados; um perito na arte irá reconhecer que a definição do substituinte radical destina- se a incluir o radical como encontrado no nome químico.
[00688] O termo "SMN," a menos que especificado de outra maneira, refere-se ao gene SMN1 humano, DNA ou RNA, e/ou o gene SMN2 humano, DNA ou RNA. Numa concretização específica, o termo "SMN1" refere-se ao gene SMN1 humano, DNA ou RNA. Numa outra concretização específica, o termo "SMN2" refere-se ao gene SMN2 humano, DNA ou RNA.
[00689] As sequências de ácido nucleico para os genes SMN1 e SMN2 humanos são conhecidas na arte. Para sequências de ácidos nucleicos de SMN1 humano, ver, por exemplo, GenBank Accession Nos. DQ894095, NM-000344, NM-022874, e BC062723. Para sequências de ácidos nucleicos de SMN2 humano, ver, por exemplo, NM-022875, NM-022876, NM-022877, NM-017411, DQ894734 (Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen), Carlsbad, Calif.), BC000908, BC070242, CR595484, CR598529, CR609539, U21914, e BC015308.
[00690] O gene SMN1 pode ser encontrado na cadeia senso do cromossomo humano 5 a partir aproximadamente do nucleotídeo 70.220.768 até aproximadamente o nucleotídeo 70.249.769. As sítioizações aproximadas de éxons 6, 7 e 8 e íntrons 6 e 7 de SMN1 no cromossomo humano 5 são as seguintes:
[00691] 70.241.893 até 70.242.003 éxon 6;
[00692] 70.242.004 até 70.247.767 íntron 6;
[00693] 70.247.768 até 70.247.821 éxon 7;
[00694] 70.247.822 até 70.248.265 íntron 7; e,
[00695] 70.248.266 até 70.248.839 éxon 8.
[00696] O gene SMN2 pode ser encontrado na cadeia senso do cromossomo humano 5 a partir aproximadamente do nucleotídeo 69.345.350 até aproximadamente o nucleotídeo 69.374.349.
[00697] Os locais aproximados dos éxons 6, 7 e 8 e íntrons 6 e 7 de SMN2 no cromossomo humano 5 são as seguintes: 69.366.468 para 69.366.578 éxon 6; 69.366.579 até 69.372.347 íntron 6; 69.372.348 até 69.372.401 éxon 7; 69.372.402 até 69.372.845 íntron 7; e, 69.372.846 até 69.373.419 éxon 8.
[00698] Em concretizações específicas, as sequências de nucleotídeos delineadas acima para éxons 6, 7 e 8 e íntrons 6 e 7 de SMN1 são usadas nas construções de ácidos nucleicos de minigene SMN1 aqui descritas. Em outras concretizações específicas, as sequências de nucleotídeos dos éxons 6, 7 e 8 e íntrons 6 e 7 de SMN2 nos exemplos proporcionado aquis são usados nas construções de ácidos nucleicos de minigene SMN1 aqui descritas.
[00699] O termo ou "proteína Smn" ou "Smn", a menos que especificado de outra maneira, refere-se a uma proteína humana Smn que contém os resíduos de aminoácidos codificados pelos éxons de 1 a 7 do gene Gene SMN1 e/ou SMN2. Numa concretização específica, a proteína Smn é estável e funcional in vitro e/ou in vivo, tal como avaliado por métodos conhecidos dos peritos na arte. Numa outra concretização específica, a proteína é a proteína Smn de comprimento completo codificado pelo gene SMN1 humano e/ou o gene SMN2. Numa outra concretização específica, a proteína Smn tem a sequência de aminoácidos encontrada no GenBank No. De Acesso NP_000335, AAC50473.1, AAA66242.1, ou NP_059107.
[00700] Conforme aqui utilizado, o termo "aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, e termos análogos, a menos que especificado de outra maneira, refere-se à inclusão da completa, intacta, sequência não truncada do éxon 7 de SMN2 em RNAm maduro que é transcrito do gene SMN2 (ou seja, resultando na produção de RNAm de SMN2 de comprimento completo) in vitro e/ou in vivo, como avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte, de tal modo que o aumento dos níveis de proteína Smn são produzidos do gene SMN2 in vitro e/ou in vivo, como avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte; ou, que o aumento da expressão da proteína Smn estável e funcional é produzido do gene SMN2 in vitro e/ou in vivo, conforme avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte; ou, que a expressão da proteína de fusão codificada pelo minigene é aumentada in vitro e/ou in vivo, como avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte; ou, que a expressão da proteína Smn produzida do gene SMN2 num sujeito (por exemplo, um modelo animal para AME ou um paciente humano ou um paciente de AME) com necessidade da mesma é aumentada.
[00701] Conforme aqui utilizado, o termo "aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 em RNAm, que é transcrito do gene SMN1”, e termos análogos, a menos que especificado de outra maneira, refere-se à inclusão da completa, intacta, da sequência não truncada do éxon 7 de SMN1 em RNAm maduro que é transcrito do gene SMN1 (ou seja, resultando na produção de RNAm de SMN1 de comprimento completo) in vitro e/ou in vivo, como avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte, de tal modo que o aumento dos níveis da proteína Smn são produzidos do gene SMN1 in vitro e/ou in vivo, como avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte; ou, que o aumento da expressão da proteína Smn estável e funcional é produzido do gene SMN1 in vitro e/ou in vivo, como avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte; ou, que a expressão da proteína de fusão codificada pelo minigene é aumentada in vitro e/ou in vivo, como avaliado por métodos conhecidos dos especialistas na arte; ou, que a expressão da proteína Smn produzida do gene SMN1 num sujeito (por exemplo, um modelo animal de AME ou um paciente humano) com necessidade da mesma é aumentada.
[00702] Conforme aqui utilizado, o termo "alteração substancial", no contexto da quantidade de RNAm significa que a quantidade de RNAm não muda numa quantidade estatisticamente significativa, por exemplo, um valor de p inferior a um valor selecionado a partir de 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001, 0,0005, 0,0001, 0,00005 e 0,00001.
[00703] Como utilizado aqui, os termos "sujeito" e "paciente" são usados indistintamente para referir-se a um animal ou qualquer organismo vivo que tem a sensação e o poder do movimento voluntário, e que requer para sua existência o oxigênio e alimentos orgânicos. Exemplos não restritivos incluem membros da espécie humana, equinos, suínos, bovinos, roedores, murinos, caninos e felinos. Em algumas concretizações, o sujeito é um mamífero ou um animal vertebrado de sangue quente. Em certas concretizações, o indivíduo é um animal não humano. Em concretizações específicas, o sujeito é um ser humano. Numa concretização específica, o sujeito é um paciente humano de AME.
[00704] Conforme aqui utilizado, o termo "humano idoso" refere- se a um ser humano de 65 anos ou mais velho.
[00705] Conforme aqui utilizado, o termo "adulto humano" refere-se a um ser humano, que tem 18 anos ou mais de idade.
[00706] Conforme aqui utilizado, o termo "criança humana" refere-se a um ser humano que é de 1 a 18 anos de idade.
[00707] Conforme aqui utilizado, o termo "lactente humano" refere-se a um recém-nascido humano com 1 ano de idade.
[00708] Conforme aqui utilizado, o termo "criança humana" refere-se a um ser humano que é de 1 a 3 anos de idade.
FORMAS DE COMPOSTOS
[00709] Conforme utilizado aqui, os termos “um composto de Fórmula (Ia),” “um composto de Fórmula (Ia1),” “um composto de Fórmula (Ia2),” “um composto de Fórmula (Ia3),” “um composto de Fórmula (Ia4),” “um composto de Fórmula (II),” “um composto de Fórmula (IIa),” “um composto de Fórmula (IIa1),” “um composto de Fórmula (IIa2),” “um composto de Fórmula (IIa3),” “um composto de Fórmula (IIa4),” “um composto de Fórmula (III),” “um composto de Fórmula (IIIa),” “um composto de Fórmula (IIIa1),” “um composto de Fórmula (IIIa2),” “um composto de Fórmula (IV),” “um composto de Fórmula (IVa),” “um composto de Fórmula (IVa1),” “um composto de Fórmula (IVa2),” “um composto de Fórmula (V),” “um composto de Fórmula (Va),” “um composto de Fórmula (Va1),” “um composto de Fórmula (Va2),” “um composto de Fórmula (Va3),” “um composto de Fórmula (Va4),” “um composto de Fórmula (VI),” “um composto de Fórmula (VIa),” “um composto de Fórmula (VIa1),” “um composto de Fórmula (VIa2),” “um composto de Fórmula (VII),” “um composto de Fórmula (VIIa),” “um composto de Fórmula (VIIa1),” “um composto de Fórmula (VIIa2),” “um composto de Fórmula (VIII),” “um composto de Fórmula (VIIIa),” “um composto de Fórmula (VIIIa1),” “um composto de Fórmula (VIIIa2),” “um composto de Fórmula (IX),” “um composto de Fórmula (IXa),” “um composto de Fórmula (IXa1),” “um composto de Fórmula (IXa2),” “um composto de Fórmula (IXa3),” “um composto de Fórmula (IXa4),” “um composto de Fórmula (X),” “um composto de Fórmula (Xa),” “um composto de Fórmula (Xa1),” “um composto de Fórmula (Xa2),” “um composto de Fórmula (XI),” “um composto de Fórmula (XIa),” “um composto de Fórmula (XIa1),” “um composto de Fórmula (XIa2),” “um composto de Fórmula (XII),” “um composto de Fórmula (XIIa),” “um composto de Fórmula (XIIa1),” “um composto de Fórmula (XIIa2),” “um composto de Fórmula (XIII),” “um composto de Fórmula (XIIIa),” “um composto de Fórmula (XIIIa1),” “um composto de Fórmula (XIIIa2),” “um composto de Fórmula (XIV),” “um composto de Fórmula (XIVa),” “um composto de Fórmula (XIVa1),” “um composto de Fórmula (XIVa2),” “um composto de Fórmula (XV),” “um composto de Fórmula (XVa),” “um composto de Fórmula (XVa1),” “um composto de Fórmula (XVa2),” “um composto de Fórmula (XVI),” “um composto de Fórmula (XVIa),” “um composto de Fórmula (XVIa1),” “um composto de Fórmula (XVIa2),” “um composto de Fórmula (XVII),” “um composto de Fórmula (XVIIa),” “um composto de Fórmula (XVIIa1),” “um composto de Fórmula (XVIIa2),” “um composto de Fórmula (XVIII),” “um composto de Fórmula (XVIIIa),” “um composto de Fórmula (XVIIIa1),” “um composto de Fórmula (XVIIIa2),” “um composto de Fórmula (XIX),” “um composto de Fórmula (XIXa),” “um composto de Fórmula (XIXa1)” e “um composto de Fórmula (XIXa2)” cada refere-se ao subgênero do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00710] Em vez das concretizações para vários subgêneros do composto de Fórmula (I), em certas concretizações, o termo “um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo” é usado inclusive para se referir a um composto de Fórmula (Ia) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Ia1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Ia2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Ia3) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Ia4) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (II) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIa3) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIa4) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (III) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IIIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IV) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IVa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IVa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IVa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (V) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Va) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Va1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Va2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Va3) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Va4) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VI) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VII) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIII) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIIIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIIIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (VIIIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IX) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IXa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IXa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IXa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IXa3) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (IXa4) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (X) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Xa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Xa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (Xa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XI) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XII) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIII) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIIIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIIIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIIIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIV) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIVa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIVa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIVa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XV) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVI) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVII) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIII) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIIIa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIIIa1) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XVIIIa2) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIX) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIXa) ou uma forma do mesmo, um composto de Fórmula (XIXa1) ou uma forma do mesmo ou um composto de Fórmula (XIXa2) ou uma forma do mesmo, tanto separadamente quanto em conjunto.
[00711] Portanto, concretizações e referências a “um composto de Fórmula (I)” têm a intenção de incluírem os compostos de Fórmula (Ia), Fórmula (Ia1), Fórmula (Ia2), Fórmula (Ia3), Fórmula (Ia4), Fórmula (II), Fórmula (IIa), Fórmula (IIa1), Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3), Fórmula (IIa4), Fórmula (III), Fórmula (IIIa), Fórmula (IIIa1), Fórmula (IIIa2), Fórmula (IV), Fórmula (IVa), Fórmula (IVa1), Fórmula (IVa2), Fórmula (V), Fórmula (Va), Fórmula (Va1), Fórmula (Va2), Fórmula (Va3), Fórmula (Va4), Fórmula (VI), Fórmula (VIa), Fórmula (VIa1), Fórmula (VIa2), Fórmula (VII), Fórmula (VIIa), Fórmula (VIIa1), Fórmula (VIIa2), Fórmula (VIII), Fórmula (VIIIa), Fórmula (VIIIa1), Fórmula (VIIIa2), Fórmula (IX), Fórmula (IXa), Fórmula (IXa1), Fórmula (IXa2), Fórmula (IXa3), Fórmula (IXa4), Fórmula (X), Fórmula (Xa), Fórmula (Xa1), Fórmula (Xa2), Fórmula (XI), Fórmula (XIa), Fórmula (XIa1), Fórmula (XIa2), Fórmula (XII), Fórmula (XIIa), Fórmula (XIIa1), Fórmula (XIIa2), Fórmula (XIII), Fórmula (XIIIa), Fórmula (XIIIa1), Fórmula (XIIIa2), Fórmula (XIV), Fórmula (XIVa), Fórmula (XIVa1), Fórmula (XIVa2), Fórmula (XV), Fórmula (XVa), Fórmula (XVa1), Fórmula (XVa2), Fórmula (XVI), Fórmula (XVIa), Fórmula (XVIa1), Fórmula (XVIa2), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIIa), Fórmula (XVIIa1), Fórmula (XVIIa2), Fórmula (XVIII), Fórmula (XVIIIa), Fórmula (XVIIIa1), Fórmula (XVIIIa2), Fórmula (XIX), Fórmula (XIXa), Fórmula (XIXa1) e Fórmula (XIXa2).
[00712] Conforme aqui utilizado, o termo "forma" entende-se por um composto de Fórmula (I) selecionado a partir de um ácido livre, base livre, sal, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou tautômero do mesmo.
[00713] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é selecionada a partir de um sal, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou tautômero da mesma.
[00714] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é escolhida a partir de um ácido livre, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou tautômero do mesmo.
[00715] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é um selecionada a partir de uma base livre, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero, ou tautômero da mesma.
[00716] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é um ácido livre, base livre ou de um sal da mesma.
[00717] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é um isotopólogo da mesma.
[00718] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é um estereoisômero, racemato, enantiômero ou diastereômero da mesma.
[00719] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é um tautômero da mesma.
[00720] Em certas concretizações aqui descritas, a forma do composto de Fórmula (I) é uma forma farmaceuticamente aceitável.
[00721] Em certas concretizações aqui descritas, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é isolado para utilização.
[00722] Conforme aqui utilizado, o termo "isolado" significa que o estado físico de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, depois de ter sido isolado e/ou purificado a partir de um processo de síntese (por exemplo, a partir de uma mistura reacional) ou fonte natural ou a combinação dos mesmos de acordo com um processo ou processos descritos aqui ou que são conhecidos pelo perito na área de isolamento ou purificação (por exemplo, cromatografia, recristalização e outros semelhantes) até uma pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrões descritas aqui ou bem conhecidas pelo perito na arte.
[00723] Conforme aqui utilizado, o termo "protegido" significa que um grupo funcional num composto de Fórmula (I) é de uma forma modificada para evitar reações colaterais indesejáveis no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos protetores adequados serão reconhecidos pelos peritos na área, bem como por referência a livros de texto padrões tais como, por exemplo, TW Greene et AL., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
[00724] Os pró-fármacos de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, também são aqui contemplados.
[00725] Conforme aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" significa que um grupo funcional num composto de Fórmula (I) está numa forma (por exemplo, atuando como um precursor de droga ativa ou inativa) que é transformado in vivo para produzir uma forma ativa ou o composto mais ativo de fórmula geral (I) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processo metabólico e/ou químicos não metabólicos), tais como, por exemplo, por hidrólise e/ou o metabolismo no sangue, fígado e/ou em outros órgãos e tecidos. Uma discussão do uso de pró-fármacos é proporcionada por V.J. Stella, et. al., "Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges e Rewards," Associação Americana de Cientistas Farmacêuticos e Springer Press, 2007.
[00726] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, contém um grupo funcional ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo funcional, tais como alquil e semelhantes. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, contém um grupo funcional álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo funcional tal como um grupo alquil ou carbonil substituído e semelhantes. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, contém um grupo funcional amina, um pró- fármaco pode ser formado pela substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de amina com um grupo funcional, tais como alquil ou carbonil substituído. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, contém um substituinte de hidrogênio, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um ou mais átomos de hidrogênio, com um substituinte alquil.
[00727] Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos incluem aqueles compostos substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato, ésteres de mono, di ou trifosfato ou substituintes alquílicos quando apropriado. Tal como descrito aqui, entende-se por uma pessoa com conhecimentos correntes na técnica que um ou mais de tais substituintes pode ser utilizado para proporcionar um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para o uso como um pró-fármaco.
[00728] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais, os quais se destinam a ser incluídos no âmbito desta descrição. A referência a um composto de Fórmula (I) aqui é entendida para incluir a referência a seus sais, a menos que indicado de outra forma. O termo "sal(is)", tal como aqui utilizado, designa os sais formados com ácidos inorgânicos e/ou ácidos orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (I) contém um grupo básico, tal como, mas não se limitando a uma piridina ou imidazol, e uma unidade ácida, tal como, mas não limitada a um ácido carboxílico, zwitteriões ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal(is)", tal como aqui utilizado.
[00729] O termo "sal(is) farmaceuticamente aceitável (is)", tal como aqui utilizado, significa que os sais dos compostos descrito aquis que são seguros e eficazes (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) para uso em mamíferos, e que possuem atividade biológica, embora outros sais também sejam úteis. Os sais dos compostos de Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, por reação de um composto de Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, ou estequiométrica, num meio tal como um em que o sal precipita ou num meio aquoso seguido de liofilização.
[00730] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos compostos descrito aquis. As concretizações de sais de adição de ácido incluem, mas não estão limitadas a, um acetato, diacetato, fosfato ácido, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bitartarato, borato, butirato, cloreto, citrato, canforato, canforsulfonato, etanossulfonato, formato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucoronato, o glutamato, bromidrato, cloridrato, dicloridrato, tricloridrato, iodidrato, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato (também conhecido como tosilato), trifluoroacetato, sal do ácido trifluoroacético e outros semelhantes. Uma ou mais concretizações de sais de adição de ácidos incluem cloreto, bromidrato, cloridrato, dicloridrato, tricloridrato, acetato, diacetato, trifluoroacetato, sal do ácido trifluoroacético e outros semelhantes. Mais concretizações particulares incluem um cloreto, bromidrato, cloridrato, dicloridrato, trifluoroacetato, sal do ácido trifluoroacético e outros semelhantes.
[00731] Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considerados apropriados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use.(2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, Internacional J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book(ver, o site para Food & Drug Administration, Washington, DC). Estas divulgações são aqui incorporadas por referência.
[00732] Os sais básicos adequados incluem, mas não estão limitados a, alumínio, amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e sais de dietanolamina. Certos compostos descrito aquis podem também formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como, mas não limitados a, diciclo-hexilaminas, aminas de terc-butila e semelhantes, e com diversos aminoácidos, tais como, mas não limitados a, arginina, lisina e semelhantes. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquila inferior (por exemplo, cloretos de metila, etila e butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, cloretos de decila, laurila e estearila, brometos e iodetos), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
[00733] Todos estes sais ácidos e sais básicos destinam-se a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da presente descrição e todos esses sais de ácidos e de bases são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins descrito aquis.
[00734] Os compostos de Fórmula I e as formas dos mesmos podem ainda existir na forma tautomérica. Todas estas formas tautoméricas estão aqui contempladas como parte da presente descrição.
[00735] Os compostos de Fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais e, por conseguinte, podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. A presente descrição destina-se a incluir todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I), bem como as suas misturas, incluindo misturas racêmicas.
[00736] Os compostos de Fórmula (I) descritas aqui podem incluir um ou mais centros quirais e, como tal, podem existir como misturas racêmicas (R/S) ou como enantiômeros substancialmente puros e diastereômeros. Os compostos podem também existir como enantiômeros substancialmente puros (R) ou (S) (quando um centro quiral se encontra presente). Numa concretização, os compostos de Fórmula (I) descrito aquis são (S) individuais e podem existir como enantiômeros puros e composições que compreendem substancialmente apenas o isômero (S). Em outra concretização, os compostos de Fórmula (I) descritos aqui são isômeros (R) e podem existir como composições de enantiômeros puros que compreendem substancialmente apenas o isômero (R). Como um perito na arte irá reconhecer, quando mais do que um centro quiral estiver presente, os compostos de Fórmula (I) aqui descritas podem também incluir porções descritas como um isômero (R,R), (R,S), (S,R) ou (S,S), conforme definido pelas Recomendações de Nomeclatura da IUPAC.
[00737] Conforme aqui utilizado, o termo "substancialmente puro" refere-se a compostos que consistem substancialmente de um único isômero numa quantidade maior ou igual a 90%, em uma quantidade maior ou igual a 92%, em uma quantidade maior ou igual a 95%, em uma quantidade maior ou igual a 98%, em uma quantidade maior ou igual a 99%, ou numa quantidade igual a 100% do único isômero.
[00738] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I) é um enantiômero (S) substancialmente puro presente numa quantidade maior ou igual a 90%, em uma quantidade maior ou igual a 92%, em uma quantidade maior ou igual a 95%, em uma quantidade maior ou igual a 98%, em uma quantidade maior ou igual a 99%, ou em uma quantidade igual a 100%.
[00739] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I) é um enantiômero (R) substancialmente puro presente numa quantidade maior ou igual a 90%, em uma quantidade maior ou igual a 92%, em uma quantidade maior ou igual a 95%, em uma quantidade maior ou igual 98%, em uma quantidade maior ou igual a 99%, ou em uma quantidade igual a 100%.
[00740] Conforme aqui utilizado, um "racemato" é qualquer mistura de formas isoméricas que não são "enantiomericamente puras", incluindo as misturas, tais como, sem limitação, em uma proporção de cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30, cerca de 80/20, cerca de 85/15 ou cerca de 90/10.
[00741] Além disso, a presente descrição, abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de fórmula geral (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto isômeros cis e trans, bem como misturas, estão abrangidas no âmbito da presente descrição.
[00742] As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos dos peritos na arte, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados através da utilização de coluna de HPLC quiral ou por outros métodos cromatográficos conhecidos dos peritos na arte.
[00743] Os enantiômeros podem também ser separados por conversão da mistura enantiomérica numa mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou ácido clorídrico de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais em enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilos substituídos) e são considerados como parte da presente descrição.
[00744] Todas as formas de estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos, isômeros de posição e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo os sais, solvatos dos mesmos e pró-fármacos de ésteres e pró-fármacos dos mesmos) transformadas que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo as formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, formas diastereoméricas e formas regioisoméricas estão contempladas no âmbito da presente descrição. Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto o isômero cis e trans, bem como as misturas dos mesmos, estão abrangidas no âmbito da presente descrição. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina tautoméricas dos compostos incluídos na presente descrição. Os estereoisômeros individuais dos compostos de Fórmula (I) descritos aqui podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem estar presentes numa mistura racêmica, tal como descrito supra.
[00745] O uso dos termos "sal", "pró-fármaco" e "pró-fármaco transformado" destinam-se a aplicar-se igualmente aos sais, pró- fármacos e pró-fármacos transformados de todos os isotopólogos, estereoisômeros, racematos ou tautômeros contemplados dos compostos imediados.
[00746] O termo "isotopólogo" refere-se a compostos isotopicamente enriquecidos, que são idênticos aos aqui citados, exceto no fato de que um ou mais átomos serem substituídos por um átomo contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa ou número de massa atômica usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos na presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18, Cl35 e Cl36, respectivamente, cada uma das quais está também dentro do âmbito desta descrição.
[00747] Certos compostos isotopicamente enriquecidos descrito aquis (por exemplo, aqueles rotulados com H3 e C14) são úteis no composto e/ou ensaios de distribuição de tecido de substrato. Isótopos tritiados (isto é, com H3) e isótopos de carbono-14 (isto é, com C14) são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério (isto é, "deutério enriquecido") pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento na meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzida) e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente enriquecidos de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados utilizando procedimentos conhecidos para pessoas com conhecimentos normais na arte, substituindo um reagente isotopicamente enriquecido apropriado por um reagente não isotopicamente enriquecido.
[00748] Quando os compostos são enriquecidos com deutério, a proporção de deutério-a-hidrogênio nos átomos deuterados da molécula excede substancialmente a proporção de ocorrência natural de deutério-a-hidrogênio.
[00749] Uma concretização aqui descrita, pode incluir uma forma isotopóloga do composto de Fórmula (I), em que o isotopólogo é substituído em um ou mais membros de átomos do composto de Fórmula (I) com um ou mais átomos de deutério em vez de um ou mais átomos de hidrogênio.
[00750] Uma concretização aqui descrita, pode incluir um composto de Fórmula (I) e as formas do mesmo, em que um átomo de carbono pode ter de 1 a 3 átomos de hidrogênio, opcionalmente substituído por deutério.
[00751] Um ou mais compostos descrito aquis podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes, e a descrição aqui feita pretende abranger ambas as formas solvatadas e não solvatadas.
[00752] Conforme aqui utilizado, o termo "solvato" significa uma associação física de um composto descrito aqui com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve diferentes graus de ligação iônica e covalente, incluindo ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente foram incorporadas na rede de cristal do sólido cristalino. Tal como aqui utilizado, "solvato" inclui tanto em fase de solução e solvatos isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e semelhantes.
[00753] Um ou mais compostos descritos aqui podem ser opcionalmente convertidos em um solvato. Preparação de solvatos é geralmente conhecida. Um processo típico, não limitativo envolve a dissolução de um composto em uma quantidade desejada do solvente desejado (orgânico ou água ou suas misturas) a uma temperatura superior à temperatura ambiente, e a solução é resfriada a uma velocidade suficiente para formar cristais que depois são isolados por métodos padrões. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia de infravermelho, mostram a presença de solvente (ou água) nos cristais como solvato (ou hidrato).
[00754] Conforme aqui utilizado, o termo "hidrato" significa um solvato, em que a molécula de solvente é a água.
[00755] As formas polimórficas cristalinas e amorfas dos compostos de Fórmula (I), e os sais, solvatos, ésteres e pró- fármacos dos compostos de Fórmula (I), são ainda destinados a serem incluídos no âmbito dos compostos descrito aquis.
USOS DOS COMPOSTOS
[00756] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que melhora a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2 são descrito aquis. Tais compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, têm mostrado aumento da inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2 usando os ensaios descrito aquis (ver seção exemplo Biológica, infra). Consequentemente, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, têm utilidade de potencializar a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2.
[00757] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para o reforço da inclusão do éxon 7 de SMN1 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 são descrito aquis. Tais compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, podem aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 utilizando, por exemplo, um ensaio de minigene SMN1. Por conseguinte, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, podem ter utilidade como potencializadores para a inclusão do éxon 7 de SMN1 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1.
[00758] Em um aspecto, são proporcionados aqui métodos para a modulação da inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNA transcrito do gene SMN2, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, são proporcionados aqui métodos para a modulação da inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNA transcrito do gene SMN2, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que modula a expressão de um minigene SMN2 descrito aqui ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Numa concretização, o minigene é um minigene descrito nos Exemplos de Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. Numa outra concretização, o minigene é o minigene descrito no Exemplo Biológico 1, infra. A célula humana pode entrar em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, in vitro e/ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou num ser humano. Numa concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um ser humano. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um paciente humano de AME. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um paciente humano de AME, em que AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando numa perda de função do gene SMN1. Numa outra concretização, a célula humana é uma célula humana a partir de um paciente humano de AME. Em certas concretizações, a célula humana é a partir de uma linhagem celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, e/ou GM23240 (disponíveis no Instituto Coriell). Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00759] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa outra concretização, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que aumenta a expressão de um minigene SMN2 aqui ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade descrito. Numa concretização, o minigene é um minigene descrito nos Exemplos de Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. Numa outra concretização, o minigene é o minigene descrito no Exemplo Biológico 1, infra. A célula humana pode estar em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, in vitro e/ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou num ser humano. Numa concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um ser humano. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um ser humano paciente humano de AME. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um paciente humano de AME, em que a AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomas, resultando numa perda de função do gene SMN1. Numa outra concretização, a célula humana é uma célula humana a partir de um paciente humano de AME. Em certas concretizações, a célula humana é a partir de uma linhagem celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, e/ou GM23240 (disponíveis no Instituto Coriell). Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00760] Em outro aspecto, são proporcionados aqui métodos para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 em RNA transcrito do gene SMN1, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, são proporcionados aqui métodos para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 em RNA transcrito do gene SMN1, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa outra concretização específica, são proporcionados aqui métodos para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 em RNA transcrito do gene SMN1, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que modula a expressão de um minigene SMN1 descrito na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Numa concretização, o minigene é um minigene descrito nos Exemplos de Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. A célula humana pode entrar em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, in vitro e/ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou num ser humano. Numa concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um ser humano. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um paciente humano de AME. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00761] Em concretizações específicas, são proporcionados aqui métodos para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 e SMN2 em RNA transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. A célula humana pode entrar em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, in vitro e/ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou num ser humano. Numa concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um ser humano. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um paciente humano de AME. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00762] Em outro aspecto, é proporcionado aqui um método para a modulação da inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNA transcrito do gene SMN2, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I) ou uma forma da mesma. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a modulação da inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNA transcrito do gene SMN2, compreendendo a administração a um modelo animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que modula a expressão de um minigene SMN2 descrito aqui ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Numa concretização, o minigene é um minigene descrito nos Exemplos de Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. Numa outra concretização, o minigene está o minigene descrito no Exemplo Biológico 1, infra. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00763] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2, compreendendo a administração a um modelo animal não humano para a SMA um composto de Fórmula (I) ou uma forma da mesmo que aumenta a expressão de um minigene SMN2 descrito aqui ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Numa concretização, o minigene é um minigene descrito nos Exemplos de Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. Numa outra concretização, o minigene é o minigene descrito no Exemplo Biológico 1, infra. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00764] Em outro aspecto, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 em RNA transcrito do gene SMN1, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 no RNA transcrito do gene SMN1, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que modula a expressão de um minigene SMN1 descrito aqui ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Numa concretização, o minigene é um minigene descrito nos Exemplos de Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00765] Em concretizações específicas, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 e SMN2 no RNA transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00766] Em outro aspecto, é proporcionado aqui um método para aumentar a quantidade de proteína Smn, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a quantidade de proteína Smn, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I), que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2. Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a quantidade de proteína Smn, compreendendo o contato de uma célula humana, com um composto de Fórmula (I), que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2. A célula humana pode estar em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, in vitro e/ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou num ser humano. Numa concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um ser humano. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um paciente humano de AME. Numa outra concretização específica, a célula humana é a partir de ou em um paciente humano de AME, em que AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando numa perda de função do gene SMN1. Numa outra concretização, a célula humana é uma célula humana a partir de um paciente humano de AME. Em certas concretizações, a célula humana é a partir de uma linhagem celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, e/ou GM23240 (disponíveis no Instituto Coriell). Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00767] Em outro aspecto, é proporcionado aqui um método para aumentar a quantidade de proteína Smn, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a quantidade de proteína Smn, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I), que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 em, por exemplo, um ensaio baseado em células ou livre de células, tal como descrito nos Exemplos biológicos, infra. Em outra concretização específica, é proporcionado aqui um método de aumento da quantidade de proteína Smn, compreendendo a administração a um modelo de animal não humano com AME, um composto de Fórmula (I), que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2, por exemplo, ensaio baseado em células ou livre de células.
[00768] Numa concretização, o composto de Fórmula (I) aumenta a expressão de um minigene descrito aqui ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação de Pedido de Patente dos EUA No. 2011/0086833, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Numa concretização específica, o composto de Fórmula (I) aumenta a expressão de um minigene descrito nos Exemplos de Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. Numa outra concretização específica, o composto de Fórmula (I) aumenta a expressão de um minigene descrito no Exemplo Biológico 1, infra. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00769] Numa concretização, é proporcionada aqui a utilização de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para a preparação de um medicamento que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2. Numa outra concretização, é proporcionada aqui a utilização de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para a preparação de um medicamento que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2, aumentando assim a expressão de proteína Smn num sujeito humano com necessidade do mesmo. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, os Exemplos Biológicos, infra). Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00770] Numa concretização, é proporcionada aqui a utilização de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para a preparação de um medicamento que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2. Numa outra concretização, é proporcionada aqui a utilização de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para a preparação de um medicamento que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2, aumentando assim a expressão da proteína Smn num sujeito humano com necessidade da mesma. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00771] Em outro aspecto, são proporcionados aqui métodos para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2 num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito humano de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito humano de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2 como determinado num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, os Exemplos Biológicos, infra). Em concretizações específicas, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é administrada ao sujeito humano de uma composição farmacêutica compreendendo um transportadou, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, os Exemplos Biológicos, infra). Numa concretização específica, o sujeito humano é um paciente humano de AME. Numa outra concretização específica, o sujeito humano é um paciente humano de AME, em que AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando numa perda de função do gene SMN1. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00772] Em outro aspecto, são proporcionados aqui métodos para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 num ensaio descrito na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2011/0086833. Em concretizações específicas, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é administrada ao sujeito humano de uma composição farmacêutica compreendendo um transportadou, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização específica, o sujeito humano é um paciente humano de AME. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00773] Em outro aspecto, é proporcionado aqui um método para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN1 e SMN2 no RNAm, que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2 num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito humano de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 num ensaio (s) descrito na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos EUA No. 2011/0086833 (ver, por exemplo, os Exemplos destas publicações), cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Em concretizações específicas, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é administrada ao sujeito humano de uma composição farmacêutica compreendendo um transportadou, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização específica, o sujeito humano é um paciente humano de AME. Numa outra concretização específica, o sujeito humano é um paciente humano de AME, em que AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando numa perda de função do gene SMN1. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00774] Em outro aspecto, são proporcionados aqui métodos para aumentar a expressão de proteína Smn num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito humano de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a expressão de proteína Smn num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito humano de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, e que é transcrito do gene SMN2. Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para aumentar a expressão de proteína Smn num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito humano de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, e que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2. Em concretizações específicas, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é administrada ao sujeito humano de uma composição farmacêutica compreendendo um transportadou, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, , os exemplos biológicos, infra), ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos EUA No. 2011/0086833 (ver, por exemplo, os Exemplos dessas publicações), cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade.
[00775] Numa concretização específica, o sujeito humano é um paciente humano de AME. Numa outra concretização específica, o sujeito humano é um paciente humano de AME, em que AME é causada por uma mutação da inativação ou deleção na cópia do gene telomérico SMN1 em ambos os cromossomos, resultando numa perda de função do gene SMN1. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00776] Em outra concretização, é proporcionada aqui a utilização de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para a preparação de um medicamento que aumenta a expressão de proteína Smn num sujeito humano com necessidade da mesma. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 como determinado num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, os Exemplos Biológicos, infra). Numa outra concretização, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 como determinado num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, o Exemplos Biológicos, infra) ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos EUA No. 2011/0086833 (ver, por exemplo, os Exemplos nessas publicações), cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00777] Em outro aspecto, são proporcionados aqui métodos para tratamento da atrofia muscular espinal (AME), que compreendem a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Em outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e um transportadou, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00778] Em outra concretização, é proporcionado aqui um método para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2, e um transportadou, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que aumenta a inclusão de éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2, e um transportadou, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, os Exemplos Biológicos, infra). Numa outra concretização, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 como determinado num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, o Exemplos Biológicos, infra) ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente No. 2011/0086833 (ver, por exemplo, os Exemplos nessas publicações), cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00779] Em outra concretização, é proporcionada aqui a utilização de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo. Numa concretização particular, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN2 como determinado num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, os Exemplos Biológicos, infra). Numa outra concretização, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 como determinado num ensaio descrito aqui (ver, por exemplo, o Exemplos Biológicos, infra) ou na Publicação Internacional No. WO2009/151546 ou Publicação do Pedido de Patente dos EUA No. 2011/0086833 (ver, por exemplo, os Exemplos nessas publicações), cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Numa concretização específica, o composto é um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00780] Em uma concretização de um método ou utilização fornecido aqui, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, são usados em combinação com um ou mais agentes adicionais. Um composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, pode ser administrado a um sujeito, ou entrar em contato com uma célula antes de, ao mesmo tempo com, ou após a administração a um sujeito, ou o contato da célula com um agente (s) adicional. Um composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e de um agente adicional pode ser administrado a um sujeito, ou entrar em contato com uma célula numa composição única ou em composições diferentes. Em concretizações específicas, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é usado em combinação com o gene de substituição de SMN1 (usando, por exemplo, vetores de entrega virais). Em outras concretizações específicas, um composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, são usados em combinação com a substituição de células diferenciadas usando células tronco SMN1+/+ e/ou SMN2+/+. Em outras concretizações específicas, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é usado em combinação com a substituição de células usando células tronco diferenciadas SMN1+/+. Em outras concretizações específicas, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é usado em combinação com a substituição de células usando células tronco diferenciadas SMN2+/+. Numa outra concretização específica, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é usado em combinação com aclarrubicina. Numa outra concretização específica, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é usado em combinação com um ativador de transcrição, tais como inibidor de histona-desacetilase ("HDAC") (por exemplo, butiratos, ácido valpróico, e hidroxiureia), e estabilizadores de RNAm (por exemplo, inibidor de destapagem de RNAm RG3039 Repligen).
[00781] Numa concretização, é proporcionada aqui a utilização de compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em combinação com a terapia de suporte, incluindo cuidados respiratórios, nutricionais ou reabilitação.
[00782] Em certas concretizações, o tratamento de AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional), tem um efeito terapêutico e/ou um efeito benéfico. Numa concretização específica, o tratamento de AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta em um, dois ou mais dos seguintes efeitos: (i) redução ou melhora a gravidade de AME; (ii) atraso do iniício da AME; (iii) inibição da progressão da AME; (iv) redução da hospitalização de um sujeito; (v) redução do tempo de internação de um sujeito; (vi) aumento da sobrevivência de um sujeito; (vii) melhora a qualidade de vida de um sujeito; (viii) reduz o número de sintomas associados com a AME; (ix) reduz ou melhora a gravidade de sintomas associados com a AME; (x) redução da duração de um sintoma relacionado com a AME; (xi) impede a recorrência de um sintoma associado com a AME; (xii) inibe o desenvolvimento ou aparecimento de um sintoma da AME; e/ou (xiii) inibe a progressão de um sintoma relacionado com a AME.
[00783] Os sintomas da AME incluem fraqueza muscular, tônus muscular, choro fraco, tosse fraca, fraqueza ou uma tendência para cair, dificuldade de sucção e deglutição, dificuldade respiratória, acúmulo de secreções nos pulmões ou garganta, os punhos cerrados com mão suada, cintilação/vibração da língua, cabeça muitas vezes inclinada para um lado, mesmo quando deitado, pernas que tendem a ser mais fracas do que os braços, pernas que frequentemente assumem o uma posição de "pernas de sapo", dificuldade de alimentação, maior suscetibilidade a infecções do trato respiratório, problemas intestinais/urinários, peso inferior ao normal, incapacidade de sentar-se sem apoio, a incapacidade de caminhar, a incapacidade de rastejar, e hipotonia, arreflexia e múltiplas contraturas congênitas (artrogripose) associadas com perda de células do corno anterior.
[00784] Numa concretização específica, o tratamento de AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta em um, dois ou mais dos seguintes efeitos: (i) uma redução na perda da força muscular; (ii) um aumento na força muscular; (iii) uma redução na atrofia muscular; (iv) uma redução na perda de função motora; (v) aumento de neurônios motores; (vii) a redução da perda de neurônios motores; (viii) a proteção de neurônios motores de degeneração deficientes de SMN; (ix) um aumento na função motora; (x) um aumento da função pulmonar; e/ou (XI) a uma redução na perda de função pulmonar.
[00785] Em outra concretização, o tratamento da AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta na capacidade funcional ou ajuda na manutenção da capacidade funcional de um lactente humano ou uma criança humana para sentar-se. Numa outra concretização, o tratamento da AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta na capacidade funcional ou ajuda na manutenção da capacidade funcional de um lactente humano, uma criança humana, ou um adulto humano de se levantar sem ajuda. Numa outra concretização, o tratamento de AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta na capacidade funcional ou ajuda na manutenção da capacidade funcional de um lactente humano, uma criança humana, ou um adulto humano de andar sem ajuda. Numa outra concretização, o tratamento da AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta na capacidade funcional ou ajuda na manutenção da capacidade funcional de um lactente humano, uma criança humana, ou um adulto humano de correr sem ajuda. Numa outra concretização, o tratamento de AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta na capacidade funcional ou ajuda na manutenção da capacidade funcional de um lactente humano, uma criança humana, ou um adulto humano de respirar sem ajuda. Numa outra concretização, o tratamento de AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (por si só ou em combinação com um agente adicional) resulta na capacidade funcional ou ajuda a manter a capacidade funcional de um lactente humano, uma criança humana, ou um adulto humano de girar durante o sono sem ajuda. Numa outra concretização, o tratamento de AME com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta na capacidade funcional ou ajuda na manutenção da capacidade funcional de um lactente humano, uma criança humana, ou um adulto humano de engolir sem ajuda.
[00786] Em certas concretizações, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos Biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 2, 9 ou 12, e as sondas de SMN, tais como a SEQ ID NO. 3 ou 10) são utilizados em um ensaio, tal como RT-PCR, RT- qPCR, RT-PCR de terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot, para determinar se um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, que é transcrito a partir de um gene SMN1 e/ou SMN2. Em algumas concretizações, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos Biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 2, 9 ou 12, e sondas de SMN, tais como o SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT- PCR, RT-qPCR, RT-PCR de terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante, Northern blot ou Southern blot, ou um kit de ensaio ou farmacêutico como descrito infra, para monitorar as respostas dos pacientes a um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.
[00787] Em uma concretização, um composto de Fórmula (I):
Figure img0114
ou uma forma do mesmo é usada como descrita aqui, em que: w1 é C-Rb ou N; w2 e w3 are C-R1, C-R2, C-Ra ou N; w4 é C-Ra ou N; w5 é C-R1, C-R2, C-Rc ou N; w6 é C-R1, C-R2 ou C-Ra; em que um de w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e o outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; ou, quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; e, em que um, dois ou três de w1, w2, w3, w4 e w5 pode ser opcionalmente N; R1 é C1-8alquil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, amino-C1-8alquil-amino, (amino-C1-8alquil)2-amino, (amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, amino-C1-8alcóxi, C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, amino-C2-8alquenil, C1-8alquil-amino-C2-8alquenil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquenil, amino-C2-8alquinil, C1-8alquil-amino-C2-8alquinil, (C1-8alquil)2-amino-C2-8alquinil, halo-C1-8alquil-amino, (halo-C1-8alquil)2-amino, (halo-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino, (hidróxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, hidróxi-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alcóxi, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alcóxi, hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, (hidróxi- C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil-amino, [(hidróxi- C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, [(hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, heterociclil, heterociclil-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alcóxi, heterociclil-amino, (heterociclil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-amino-C1-8alquil, heterociclil-C1-8alquil-amino, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heterociclil-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (heterociclil-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonil, heterociclil-carbonil- oxi, C3-14cicloalquil, aril-C1-8alquil-amino, (aril-C1-8alquil)2-amino, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, aril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, (aril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil, heteroaril, heteroaril-C1-8alquil, heteroaril-C1-8alcóxi, heteroaril-amino, heteroaril-C1-8alquil-amino, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino, (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, heteroaril-C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (heteroaril-C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil ou (heteroaril-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino-C1-8alquil; em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R3, com um substituinte adicional R4; ou, em que, cada caso de heterociclil, C3-14cicloalquil, aril e heteroaril é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3; R2 é aril, aril-amino, aril-amino-carbonil, heterociclil, heteroaril ou heteroaril-amino; em que, cada caso de aril, heterociclil e heteroaril é é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R6 e opcionalmente, com um substituinte adicional R7; Ra é, em cada caso, selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio ou C1-8alquil; Rb é hidrogênio, halogênio, C1-8alquil ou C1-8alcóxi; Rc é hidrogênio, halogênio ou C1-8alquil; R3 é, em cada caso, selecionado independentemente a partir de ciano, halogênio, hidróxi, oxo, C1-8alquil, halo-C1-8alquil, C1-8alquil-carbonil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil, C1-8alcóxi-carbonil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino, amino-C1-8alquil, C1-8alquil-amino-C1-8alquil, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil, amino-C1-8alquil-amino, C1-8alquil-amino-C1-8alquil-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil-amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil]2-amino, (C1-8alquil-amino-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, [(C1-8alquil)2-amino-C1-8alquil](C1-8alquil)amino, C1-8alcóxi-C1-8alquil-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)2-amino, (C1-8alcóxi-C1-8alquil)(C1-8alquil)amino, C1-8alquil-carbonil-amino, C1-8alcóxi-carbonil-amino, hidróxi- C1-8alquil, hidróxi-C1-8alcóxi-C1-8alquil, hidróxi- C1-8alquil-amino, (hidróxi-C1-8alquil)2-amino ou (hidróxi- C1-8alquil)(C1-8alquil)amino; R4 é C3-14cicloalquil, C3-14cicloalquil-C1-8alquil, C3-14cicloalquil-amino, aril-C1-8alquil, aril-C1-8alcóxi-carbonil, aril-sulfonyloxy-C1-8alquil, heterociclil ou heterociclil-C1-8alquil; em que, cada caso de C3-14cicloalquil, aril e heterociclil é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5; R5 é, em cada caso, selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-8alquil, halo-C1-8alquil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino ou C1-8alquil-tio; R6 é, em cada caso, selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-8alquil, C2-8alquenil, halo-C1-8alquil, hidróxi-C1-8alquil, C1-8alcóxi, halo-C1-8alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8alquil, amino, C1-8alquil-amino, (C1-8alquil)2-amino ou C1-8alquil-tio; e, R7 é C3-14cicloalquil, C3-14cicloalquil-oxi, aril, heterociclil ou heteroaril.
[00788] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (I), é caracterizada pelo composto ser selecionado a partir da Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV),Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) ou Fórmula (XIX):
Figure img0115
ou uma forma do mesmo.
[00789] Em uma concretização do w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra C-Ra ou N. uso do composto de Fórmula (II), e w3 e w4 são independentemente
[00790] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (II), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 e w4 são independentemente C-Ra ou N.
[00791] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (II), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00792] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (II), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00793] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (III), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w4 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00794] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (III), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w4 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00795] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (IV), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00796] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (IV), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00797] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (V), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra, w3 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00798] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (V), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra, w3 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00799] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (V), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00800] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (V), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00801] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (VI), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00802] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (VI), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00803] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (VII), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w4 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00804] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (VII), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w4 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00805] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIII), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w4 é C-Ra ou N.
[00806] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (VIII), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w4 é C-Ra ou N.
[00807] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (IX), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00808] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (IX), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00809] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (IX), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00810] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (IX), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00811] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (X), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N.
[00812] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (X), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w2 e w4 são independentemente C-Ra ou N.
[00813] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XI), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00814] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XI), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w1 é C-Rb ou N e w5 é C-Rc ou N.
[00815] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XII), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00816] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XII), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w4 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00817] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIII), w2 é C-R1, w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w1 é C-Rb ou N.
[00818] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XIII), w2 é C-R2, w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w1 é C-Rb ou N.
[00819] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIV), w3 é C-R1, w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00820] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XIV), w3 é C-R2, w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w1 é C-Rb ou N.
[00821] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XV), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w5 é C-Rc.
[00822] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XV), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w5 é C-Rc.
[00823] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVI), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w4 é C-Ra.
[00824] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XVI), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w4 é C-Ra.
[00825] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVII), w2 é C-R1, w5 é C-R2 e w6 é C-Ra.
[00826] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XVII), w2 é C-R2, w5 é C-R1 e w6 é C-Ra.
[00827] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIII), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w2 é C-Ra.
[00828] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XVIII), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w2 é C-Ra.
[00829] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIX), w3 é C-R1, w6 é C-R2 e w1 é C-Rb.
[00830] Em outra concretização do uso do composto de Fórmula (XIX), w3 é C-R2, w6 é C-R1 e w1 é C-Rb.
[00831] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (II):
Figure img0116
ou uma forma do mesmo.
[00832] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (III):
Figure img0117
ou uma forma do mesmo.
[00833] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (IV):
Figure img0118
ou uma forma do mesmo.
[00834] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (V):
Figure img0119
ou uma forma do mesmo.
[00835] Uma concretização do uso do composto de Fórmula uso de um composto de Fórmula (VI):
Figure img0120
ou uma forma do mesmo.
[00836] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (VII):
Figure img0121
ou uma forma do mesmo.
[00837] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (VIII):
Figure img0122
ou uma forma do mesmo.
[00838] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (IX):
Figure img0123
ou uma forma do mesmo.
[00839] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (X):
Figure img0124
ou uma forma do mesmo.
[00840] Uma concretização do uso do composto de Fórmula uso de um composto de Fórmula (XI):
Figure img0125
ou uma forma do mesmo.
[00841] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (XII):
Figure img0126
ou uma forma do mesmo.
[00842] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (XIII):
Figure img0127
ou uma forma do mesmo.
[00843] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (XIV):
Figure img0128
ou uma forma do mesmo.
[00844] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (XV):
Figure img0129
ou uma forma do mesmo.
[00845] Uma concretização do uso do composto de Fórmula uso de um composto de Fórmula (XVI):
Figure img0130
ou uma forma do mesmo.
[00846] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (XVII):
Figure img0131
ou uma forma do mesmo.
[00847] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (XVIII):
Figure img0132
ou uma forma do mesmo.
[00848] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I) é o uso de um composto de Fórmula (XIX):
Figure img0133
ou uma forma do mesmo.
[00849] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII), Fórmula (XIV), Fórmula (XV), Fórmula (XVI), Fórmula (XVII), Fórmula (XVIII) ou Fórmula (XIX) é o uso de um compound selected from Fórmula (Ia), Fórmula (IIa), Fórmula (IIIa), Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (VIa), Fórmula (VIIa), Fórmula (VIIIa), Fórmula (Xa), Fórmula (XIa), Fórmula (XIIa), Fórmula (XIIIa), Fórmula (XIVa), Fórmula (XVa), Fórmula (XVIa), Fórmula (XVIIa), (XIXa), respectivamente:
Figure img0134
Figure img0135
ou uma forma do mesmo.
[00850] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (Ia), um de w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e um outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; ou, quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00851] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIa), um de w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e um outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, de modo que,quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou,quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; ou,quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00852] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIIa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00853] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (IVa), um de w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1.
[00854] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (Va), um de w2, w3, w5 e w6 é C-R1 e um outro de w2, w3, w5 e w6 é C-R2, de modo que,quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou,quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1, w2 é C-Ra ou N e w5 é C-Rc ou N; ou, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N; ou,quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1, w6 é C-Ra e w3 é C-Ra ou N.
[00855] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00856] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIIa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00857] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIIIa), um de w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1.
[00858] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (Xa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00859] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00860] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIIa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00861] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIIIa), um de w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1.
[00862] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIVa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00863] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVa),um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00864] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00865] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIIa), um de w2 e w5 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w2 é C-R1, portanto w5 é C-R2; ou, quando w2 é C-R2, portanto w5 é C-R1.
[00866] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIIIa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00867] Em uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIXa), um de w3 e w6 é C-R1 e o outro é C-R2, de modo que, quando w3 é C-R1, portanto w6 é C-R2; ou, quando w3 é C-R2, portanto w6 é C-R1.
[00868] Uma concretização do uso do composto de Fórmula uso de um composto de Fórmula (Ia):
Figure img0136
ou uma forma do mesmo.
[00869] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (II) é o uso de um composto de Fórmula (IIa):
Figure img0137
ou uma forma do mesmo.
[00870] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (III) é o uso de um composto de Fórmula (IIIa):
Figure img0138
ou uma forma do mesmo.
[00871] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IV) é o uso de um composto de Fórmula (IVa):
Figure img0139
ou uma forma do mesmo.
[00872] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (V) é o uso de um composto de Fórmula (Va):
Figure img0140
ou uma forma do mesmo.
[00873] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VI) é o uso de um composto de Fórmula (VIa):
Figure img0141
ou uma forma do mesmo.
[00874] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VII) é o uso de um composto de Fórmula (VIIa):
Figure img0142
ou uma forma do mesmo.
[00875] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIII) é o uso de um composto de Fórmula (VIIIa):
Figure img0143
ou uma forma do mesmo.
[00876] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (X) é o uso de um composto de Fórmula (Xa):
Figure img0144
ou uma forma do mesmo.
[00877] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XI) é o uso de um composto de Fórmula (XIa):
Figure img0145
ou uma forma do mesmo.
[00878] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XII) é o uso de um composto de Fórmula (XIIa):
Figure img0146
ou uma forma do mesmo.
[00879] Uma concretização do uso do composto de Fórmula é o uso de um composto de Fórmula (XIIIa):
Figure img0147
ou uma forma do mesmo.
[00880] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIV) é o uso de um composto de Fórmula (XIVa):
Figure img0148
ou uma forma do mesmo.
[00881] Uma concretização do uso do composto de Fórmula o uso de um composto de Fórmula (XVa):
Figure img0149
ou uma forma do mesmo.
[00882] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVI) é o uso de um composto de Fórmula (XVIa):
Figure img0150
ou uma forma do mesmo.
[00883] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVII) é o uso de um composto de Fórmula (XVIIa):
Figure img0151
ou uma forma do mesmo.
[00884] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIII) é o uso de um composto de Fórmula (XVIIIa):
Figure img0152
ou uma forma do mesmo.
[00885] Uma concretização do uso do composto de o uso de um composto de Fórmula (XIXa):
Figure img0153
ou uma forma do mesmo.
[00886] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Ia) é o uso de um composto de Fórmula (Ia1), Fórmula (Ia2), Fórmula (Ia3) ou Fórmula (Ia4):
Figure img0154
ou uma forma do mesmo.
[00887] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIa) é o uso de um composto de Fórmula (IIa1), Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3) ou Fórmula (IIa4):
Figure img0155
ou uma forma do mesmo.
[00888] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIIa) é o uso de um composto de Fórmula (IIIa1)ou Fórmula (IIIa2):
Figure img0156
ou uma forma do mesmo.
[00889] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IVa) é o uso de um composto de Fórmula (IVa1) ou Fórmula (IVa2):
Figure img0157
ou uma forma do mesmo.
[00890] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Va) é o uso de um composto de Fórmula (Va1), Fórmula (Va2), Fórmula (Va3) ou Fórmula (Va4):
Figure img0158
ou uma forma do mesmo.
[00891] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIa1) ou Fórmula (VIa2):
Figure img0159
ou uma forma do mesmo.
[00892] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIIa1) ou Fórmula (VIIa2):
Figure img0160
ou uma forma do mesmo.
[00893] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIIIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIIIa1) ou Fórmula (VIIIa2):
Figure img0161
ou uma forma do mesmo.
[00894] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IXa) é o uso de um composto de Fórmula (IXa1), Fórmula (IXa2),Fórmula (IXa3) ou Fórmula (IXa4):
Figure img0162
ou uma forma do mesmo.
[00895] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Xa) é o uso de um composto de Fórmula (Xa1) ou Fórmula (Xa2):
Figure img0163
ou uma forma do mesmo.
[00896] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIa1) ou Fórmula (XIa2):
Figure img0164
ou uma forma do mesmo.
[00897] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIIa1) ou Fórmula (XIIa2):
Figure img0165
ou uma forma do mesmo.
[00898] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIIIa1) ou Fórmula (XIIIa2):
Figure img0166
ou uma forma do mesmo.
[00899] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIVa) Fórmula (XIVa1) ou Fórmula (XIVa2):
Figure img0167
ou uma forma do mesmo.
[00900] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVa) é o uso de um composto de Fórmula (XVa1) ou Fórmula (XVa2):
Figure img0168
ou uma forma do mesmo.
[00901] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIa1) ou Fórmula (XVIa2):
Figure img0169
ou uma forma do mesmo.
[00902] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIIa2):
Figure img0170
ou uma forma do mesmo.
[00903] Uma concretização do uso (XVIIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIIIa1) ou Fórmula (XVIIIa2):
Figure img0171
ou uma forma do mesmo.
[00904] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIXa) é o uso de um composto de Fórmula (XIXa1) ou Fórmula (XIXa2):
Figure img0172
ou uma forma do mesmo.
[00905] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Ia) é o uso de um composto de Fórmula (Ia1):
Figure img0173
ou uma forma do mesmo.
[00906] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Ia) é o uso de um composto de Fórmula (Ia2):
Figure img0174
ou uma forma do mesmo.
[00907] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Ia) é o uso de um composto de Fórmula (Ia3):
Figure img0175
ou uma forma do mesmo.
[00908] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Ia) é o uso de um composto de Fórmula (Ia4):
Figure img0176
ou uma forma do mesmo.
[00909] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIa) é o uso de um composto de Fórmula (IIa1):
Figure img0177
ou uma forma do mesmo.
[00910] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIa) é o uso de um composto de Fórmula (IIa2):
Figure img0178
ou uma forma do mesmo.
[00911] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIa) é o uso de um composto de Fórmula (IIa3):
Figure img0179
ou uma forma do mesmo.
[00912] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIa) é o uso de um composto de Fórmula (IIa4):
Figure img0180
ou uma forma do mesmo.
[00913] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IIIa) é o uso de um composto de Fórmula (IIIa1):
Figure img0181
ou uma forma do mesmo.
[00914] Uma concretização do uso do composto de Fórmula o uso de um composto de Fórmula (IIIa2):
Figure img0182
ou uma forma do mesmo.
[00915] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IVa) o uso de um composto de Fórmula (IVa1):
Figure img0183
ou uma forma do mesmo.
[00916] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IVa) o uso de um composto de Fórmula (IVa2):
Figure img0184
ou uma forma do mesmo.
[00917] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Va) é o uso de um composto de Fórmula (Va1):
Figure img0185
ou uma forma do mesmo.
[00918] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Va) é o uso de um composto de Fórmula (Va2):
Figure img0186
ou uma forma do mesmo.
[00919] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Va) é o uso de um composto de Fórmula (Va3):
Figure img0187
ou uma forma do mesmo.
[00920] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Va) é o uso de um composto de Fórmula (Va4):
Figure img0188
ou uma forma do mesmo.
[00921] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIa1):
Figure img0189
ou uma forma do mesmo.
[00922] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIa2):
Figure img0190
ou uma forma do mesmo.
[00923] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIIa1):
Figure img0191
ou uma forma do mesmo.
[00924] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIIa2):
Figure img0192
ou uma forma do mesmo.
[00925] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (VIIIa) é o uso de um composto de Fórmula (VIIIa1):
Figure img0193
ou uma forma do mesmo.
[00926] Uma concretização do uso do composto de Fórmula é o uso de um composto de Fórmula (VIIIa2):
Figure img0194
ou uma forma do mesmo.
[00927] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IXa) é o uso de um composto de Fórmula (IXa1):
Figure img0195
ou uma forma do mesmo.
[00928] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IXa) é o uso de um composto de Fórmula (IXa2):
Figure img0196
ou uma forma do mesm
[00929] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IX) é o uso de um composto de Fórmula (IXa3):
Figure img0197
ou uma forma do mesmo.
[00930] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (IX) é o uso de um composto de Fórmula (IXa4):
Figure img0198
ou uma forma do mesmo.
[00931] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (Xa) é o uso de um composto de Fórmula (Xa1):
Figure img0199
ou uma forma do mesmo.
[00932] Uma concretização do uso do composto de Fórmula o uso de um composto de Fórmula (Xa2):
Figure img0200
ou uma forma do mesmo.
[00933] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIa1):
Figure img0201
ou uma forma do mesmo.
[00934] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIa2):
Figure img0202
ou uma forma do mesmo.
[00935] Uma concretização do uso do composto de Fórmula é o uso de um composto de Fórmula (XIIa1):
Figure img0203
ou uma forma do mesmo.
[00936] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIIa2):
Figure img0204
ou uma forma do mesmo.
[00937] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIIIa1):
Figure img0205
ou uma forma do mesmo.
[00938] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XIIIa2):
Figure img0206
ou uma forma do mesmo.
[00939] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIVa) é o uso de um composto de Fórmula (XIVa1):
Figure img0207
ou uma forma do mesmo.
[00940] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIVa) é o uso de um composto de Fórmula (XIVa2):
Figure img0208
ou uma forma do mesmo.
[00941] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVa) é o uso de um composto de Fórmula (XVa1):
Figure img0209
ou uma forma do mesmo.
[00942] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVa) é o uso de um composto de Fórmula (XVa2):
Figure img0210
ou uma forma do mesmo.
[00943] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIa1):
Figure img0211
ou uma forma do mesmo.
[00944] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIa2):
Figure img0212
ou uma forma do mesmo.
[00945] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIIa1):
Figure img0213
ou uma forma do mesmo.
[00946] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIIa2):
Figure img0214
ou uma forma do mesmo.
[00947] Uma concretização do uso do composto de Fórmula é o uso de um composto de Fórmula (XVIIIa1):
Figure img0215
ou uma forma do mesmo.
[00948] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XVIIIa) é o uso de um composto de Fórmula (XVIIIa2):
Figure img0216
ou uma forma do mesmo.
[00949] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIXa) é o uso de um composto de Fórmula (XIXa1):
Figure img0217
ou uma forma do mesmo.
[00950] Uma concretização do uso do composto de Fórmula (XIXa) é o uso de um composto de Fórmula (XIXa2):
Figure img0218
ou uma forma do mesmo.
POPULAÇÃO DE PACIENTE
[00951] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica é administrada a um indivíduo que sofre de AME. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é administrado a um indivíduo com pré-disposição para, ou susceptível a AME. Numa concretização específica, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica é administrada a um sujeito humano que tem AME, em que AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando em uma perda de função do gene SMN1. Em certas concretizações, o sujeito é humano genotipados antes da administração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica, para determinar se o indivíduo tem uma mutação de inativação ou deleção na cópia do gene telomérico em SMN1 ambos os cromossomos, o que resulta em uma perda de função do gene SMN1. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou a composição farmacêutica é administrada a um sujeito com AME Tipo 0. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos é administrada a um paciente com AME Tipo 1. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica é administrada a um paciente com AME Tipo 2. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica é administrada a um sujeito com AME Tipo 3. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica é administrada a um sujeito com o AME Tipo 4. Em certas concretizações, o sujeito é um humano doente de AME.
[00952] Em certas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica é administrada a um sujeito que irá ou possa se beneficiar de maior inclusão de éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2. Em concretizações específicas, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos é administrada a um sujeito que irá ou possa beneficiar de um aumento da expressão da proteína Smn.
[00953] Em certas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos é administrada a um ser humano que tem uma idade no intervalo de entre cerca de 0 meses até cerca de 6 meses de idade, a partir de cerca de 6 até cerca de 12 meses de idade, a partir de cerca de 6 até cerca de 18 meses de idade, a partir de cerca de 18 até cerca de 36 meses de idade, a partir de cerca de 1 até cerca de 5 anos de idade, a partir de cerca de 5 até cerca de 10 anos de idade, a partir de cerca de 10 até cerca de 15 anos de idade , a partir de cerca de 15 até cerca de 20 anos de idade, a partir de cerca de 20 até cerca de 25 anos de idade, a partir de cerca de 25 até cerca de 30 anos de idade, a partir de cerca de 30 até cerca de 35 anos de idade, a partir de cerca de 35 até cerca de 40 anos de idade, a partir de cerca de 40 até cerca de 45 anos de idade, a partir de cerca de 45 até cerca de 50 anos de idade, a partir de cerca de 50 até cerca de 55 anos de idade, a partir de cerca de 55 até cerca de 60 anos de idade, a partir de cerca de 60 até cerca de 65 anos de idade, a partir de cerca de 65 até cerca de 70 anos de idade, desde cerca de 70 até cerca de 75 anos de idade, a partir de cerca de 75 até cerca de 80 anos de idade, a partir de cerca de 80 até cerca de 85 anos de idade, a partir de cerca de 85 até cerca de 90 anos de idade, a partir de cerca de 90 até cerca de 95 anos de idade ou de cerca de 95 até cerca de 100 anos de idade.
[00954] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica é administrada a um lactente humano. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos é administrada a uma criança humana. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos é administrada a uma criança humana. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos é administrada a um ser humano adulto. Em ainda outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos é administrada a um ser humano idoso.
[00955] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica, é administrada a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente com risco de desenvolvimento de AME. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos, é administrada a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente com risco de desenvolvimento de AME. Em outras concretizações, uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos, é administrada a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente com risco de desenvolvimento de AME. Em outras concretizações, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos, é administrada a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente com risco de desenvolvimento de AME.
[00956] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos mesmos, é administrada a um paciente de AME para tratar ou melhorar a AME. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica, é administrada a um paciente de AME para tratar ou melhorar a AME. Em outras concretizações, uma quantidade profilacticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica, é administrada a um paciente de AME para impedir o avanço de AME. Em outras concretizações, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou uma sua composição farmacêutica, é administrada a um paciente de AME para tratar ou melhorar a AME.
[00957] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um indivíduo que sofre de AME. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é administrado a um indivíduo com pré-disposição para, ou susceptível a AME. Numa concretização específica, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um sujeito humano que tem AME, em que AME é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando em uma perda de função do gene SMN1. Em certas concretizações, o sujeito é humano genotipado antes da administração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo, para determinar se o indivíduo tem uma mutação de inativação ou deleção na cópia do gene telomérico SMN1 em ambos os cromossomos, o que resulta em uma perda de função do gene SMN1. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou medicamento do mesmo é administrado a um sujeito com AME Tipo 0. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um paciente com AME Tipo 1. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um paciente com AME Tipo 2. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou de um medicamento do mesmo é administrado a um sujeito com tipo 3 AME. Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou de um medicamento do mesmo é administrado a um sujeito com o AME Tipo 4 . Em certas concretizações, o sujeito é um humano doente de AME.
[00958] Em certas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um sujeito que irá ou possa se beneficiar de maior inclusão de éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2. Em concretizações específicas, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um sujeito que irá ou possa beneficiar de um aumento da expressão da proteína Smn.
[00959] Em certas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um ser humano que tem uma idade no intervalo de entre cerca de 0 meses até cerca de 6 meses de idade, a partir de cerca de 6 até cerca de 12 meses de idade, a partir de cerca de 6 até cerca de 18 meses de idade, a partir de cerca de 18 até cerca de 36 meses de idade, a partir de cerca de 1 até cerca de 5 anos de idade, a partir de cerca de 5 até cerca de 10 anos de idade, a partir de cerca de 10 até cerca de 15 anos de idade, a partir de cerca de 15 até cerca de 20 anos de idade, a partir de cerca de 20 até cerca de 25 anos de idade, a partir de cerca de 25 até cerca de 30 anos de idade, a partir de cerca de 30 até cerca de 35 anos de idade, a partir de cerca de 35 até cerca de 40 anos de idade, a partir de cerca de 40 a cerca 45 anos de idade, a partir de cerca de 45 até cerca de 50 anos de idade, a partir de cerca de 50 até cerca de 55 anos de idade, a partir de cerca de 55 até cerca de 60 anos de idade, a partir de cerca de 60 até cerca de 65 anos de idade, a partir de cerca de 65 até cerca de 70 anos de idade, a partir cerca de 70 até cerca de 75 anos de idade, a partir de cerca de 75 até cerca de 80 anos de idade, a partir de cerca de 80 até cerca de 85 anos de idade, a partir de cerca de 85 até cerca de 90 anos de idade, a partir de cerca de 90 até cerca de 95 anos de idade ou a partir de cerca de 95 até cerca de 100 anos de idade.
[00960] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um lactente humano. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a uma criança que começa a andar humana. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a uma criança humana. Em outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um ser humano adulto. Em ainda outras concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um ser humano idoso.
[00961] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo é administrado a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente em risco de desenvolvimento de AME. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo, é administrada a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente em risco de desenvolvimento de AME. Em outras concretizações, uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo, é administrada a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente em risco de desenvolvimento de AME. Em outras concretizações, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo, é administrada a um paciente para prevenir o aparecimento de AME num paciente em risco de desenvolvimento de AME.
[00962] [001107] Em algumas concretizações, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo, é administrada a um paciente de AME para tratar ou melhorar a AME. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou de um medicamento do mesmo, é administrada a um paciente de AME para tratar ou melhorar a AME. Em outras concretizações, uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo, é administrado a um paciente de AME para impedir o avanço de AME. Em outras concretizações, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou um medicamento do mesmo, é administrado a um paciente de AME para tratar ou melhorar a AME.
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
[00963] Quando administrado a um paciente, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é de preferência administrado como um componente de uma composição que compreende opcionalmente um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser administrada por via oral, ou por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção bolus, por absorção através de revestimentos mucocutâneos ou epiteliais (por exemplo, mucosa oral, retal e mucosa intestinal) e podem ser administrados em conjunto com outro agente biologicamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou sítio. Vários sistemas de entrega são conhecidos, por exemplo, encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, e podem ser utilizados para administrar o composto.
[00964] Os métodos de administração incluem, mas não estão limitados a aplicação parenteral, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação, ou tópica, particularmente aos nas orelhas, nariz, olhos, ou pele. O modo de administração é deixado ao critério do praticante. Na maioria dos casos, a administração vai resultar na liberação de um composto para a corrente sanguínea. Numa concretização específica, um composto é administrado por via oral.
DOSAGEM E FORMAS DE DOSAGEM
[00965] [001110] A quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, que será eficaz no tratamento de AME depende, por exemplo, da via de administração, do tipo de AME, da saúde geral do sujeito, da etnia, idade, peso e sexo do sujeito, dieta, tempo e da gravidade de AME, e deve ser decidida de acordo com a avaliação do médico e as circunstâncias de cada do paciente ou assunto.
[00966] Em concretizações específicas, uma "quantidade eficaz", "quantidade profilaticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", no contexto da administração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, ou a composição do medicamento ou do mesmo refere-se a uma quantidade de um composto de Fórmula (I) que tem um efeito terapêutico e/ou um efeito benéfico. Em certas concretizações específicas, uma "quantidade eficaz", "quantidade profilaticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", no contexto da administração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, composição ou medicamento ou em um destes resultam em um, dois ou mais dos seguintes efeitos: (i) redução ou melhora da gravidade de AME; (ii) atraso do início de AME; (iii) inibe a progressão de AME; (iv) redução da hospitalização de um sujeito; (v) redução do tempo de internação de um sujeito; (vi) aumento da sobrevivência de um sujeito; (vii) melhora da qualidade de vida de um sujeito; (viii) redução do número de sintomas associados com a AME; (ix) redução ou melhora a gravidade de um sintoma (s) associado com a AME; (x) redução da duração de um sintoma relacionado com a AME; (xi) impede a recorrência de um sintoma associado com AME; (xii) inibição do desenvolvimento ou aparecimento de um sintoma da AME; e/ou (xiii) inibição da progressão de um sintoma relacionado com a AME. Em certas concretizações, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, é uma quantidade eficaz para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm de SMN2 que é transcrito do gene SMN2 e aumenta os níveis de proteínas Smn produzidas do gene SMN2 e produzindo, assim, um efeito benéfico desejado, num sujeito com necessidade dos mesmos. Em alguns casos, o efeito desejado pode ser determinado por meio da análise ou quantificação: (1) a inclusão de éxon 7 de SMN2 no RNAm, que é transcrito do gene SMN2; ou (2) os níveis de proteína Smn produzida do gene SMN2. Exemplos não limitativos de quantidades eficazes de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, são descrito aquis.
[00967] Por exemplo, a quantidade eficaz pode ser a quantidade necessária para tratar a AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, ou a quantidade necessária para aumentar a inclusão de éxon 7 de SMN2 em RNAm, que é transcrito do gene SMN2 num sujeito humano com necessidade do mesmo, ou a quantidade requerida para aumentar os níveis de proteína Smn produzidos do gene SMN2 num sujeito humano com necessidade do mesmo. Numa concretização específica, o sujeito é um humano doente de AME.
[00968] Em geral, a quantidade eficaz irá estar numa faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia até cerca de 500 mg/kg/dia para um paciente ou indivíduo que tem um peso no intervalo de entre cerca de 1 kg até cerca de 200 kg. O sujeito adulto típico deverá ter um peso médio de um intervalo de entre cerca de 70 e cerca de 100 kg.
[00969] No âmbito da presente descrição, a "quantidade eficaz" de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento, a preparação de um kit farmacêutico ou de um método para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo, pretende-se incluir uma quantidade numa faixa de cerca de 0,001 mg até cerca de 35,000 mg. Numa concretização específica, o sujeito é um humano doente AME.
[00970] As composições descritas aqui são formuladas para a administração ao sujeito por qualquer via de administração de fármaco conhecido na arte. Exemplos não limitativos incluem a via oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolus e infusão), intracerebral, transdérmica, pulmonar e vias de administração.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00971] Concretizações descritas aqui incluem o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo de uma composição farmacêutica. Numa concretização específica, é aqui descrita é a utilização de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo de uma composição farmacêutica para o tratamento de AME num sujeito humano com necessidade do mesmo que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um forma do mesmo, em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização específica, o sujeito é um humano doente de AME.
[00972] Um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, pode ser opcionalmente na forma de uma composição que compreende o composto ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente facultativo. Outras concretizações aqui proporcionadas incluem composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Numa concretização específica, as composições farmacêuticas são apropriadas para a administração veterinária e/ou humana. As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser em qualquer forma que permita que a composição seja administrada a um sujeito.
[00973] Numa concretização específica e neste contexto, o termo "veículo,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável" significa um veículo, excipiente ou diluente aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou por um governo estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais, e mais particularmente em seres humanos. O termo "veículo" refere-se a um diluente, adjuvante (por exemplo, adjuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente ou veículo com o qual um agente terapêutico é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo os de origem petrolífera, animal, vegetal ou de origem sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. A água é um veículo específico para as composições farmacêuticas administradas por via intravenosa. As soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e de glicerol também podem ser empregues como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis.
[00974] Composições e formas de dosagem típicas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos dos peritos na arte da farmácia, e exemplos não limitativos de excipientes adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite magro seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes. Se um excipiente particular é adequado para incorporação numa composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na arte, incluindo, mas não limitado a, forma na qual a forma de dosagem será administrada a um paciente e o ingrediente ativo específico na forma de dosagem. Além disso, são proporcionadas aqui as composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. As composições e formas de dosagem unitárias podem assumir a forma de soluções ou xaropes (opcionalmente com um agente aromatizante), suspensões (opcionalmente com um agente aromatizante), emulsões, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), comprimidos, cápsulas, grânulos, pó (opcionalmente para reconstituição), formulação de sabor mascarado ou de liberação sustentada e afins.
[00975] As composições farmacêuticas proporcionadas aqui que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como, mas não se limitam a, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, pó e líquidos. Tais formas de dosagem contêm quantidades pré- determinadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos dos peritos na arte.
[00976] Os exemplos de excipientes que podem ser utilizados em formas de dosagem oral proporcionadas aqui incluem, mas não estão limitados a, ligantes, cargas, desintegrantes e lubrificantes.
BIOMARCADORES
[00977] Em certas concretizações, a quantidade de RNAm que é transcrito do gene Gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 é utilizada como um biomarcador para AME. Em certas concretizações, a quantidade de RNAm que é transcrito do gene Gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 é utilizado como um biomarcador para AME. Em outras concretizações, a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 é utilizada como um biomarcador para um paciente de AME a ser tratado com um composto, tal como aqui divulgado. Em outras concretizações, a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 é utilizada como um biomarcador para um paciente de AME ser tratado com um composto, tal como aqui divulgado . Em algumas concretizações, uma mudança na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e uma mudança correspondente na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 é um biomarcador para um paciente a ser tratado com um composto, tal como aqui divulgado. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00978] Numa concretização específica, um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e uma diminuição correspondente na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 após a administração de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) indica que o composto pode ser eficaz para tratar a AME. Numa outra concretização específica, uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN2 e um aumento correspondente na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN2 depois a administração de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) aqui divulgado) indica que o composto não seja eficaz para tratar a AME. De acordo com estas concretizações, um iniciador de SMN e/ou uma sonda de SMN descritos abaixo podem ser utilizados em ensaios, tais como PCR (por exemplo, qPCR) e RT-PCR (por exemplo, RT-qPCR de terminal ou RT-PCR) para avaliar e/ou quantificar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui ou não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2.
[00979] Numa concretização, são proporcionados aqui iniciadores de SMN e/ou sondas de SMN (por exemplo, um iniciador senso com a sequência de nucleotídeos da SEQ ID NO: 1, 7, 8, 11 ou 13;. e/ou um iniciador antissenso com a sequência de nucleotídeos da SEQ ID NO. 9 ou 12; e/ou uma sonda de SMN tais como SEQ ID NO: 3 ou 10) para a amplificação de ácidos nucleicos que codifica, ou foram codificados por SMN1 humano e/ou SMN2. Estes iniciadores podem ser utilizados como iniciadores para, por exemplo, RT-PCR (tal como RT-PCR, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR, tal como descrito aqui ou como conhecido por um perito na arte), PCR (tal como qPCR ) ou ampliação de círculo rolante, e como sondas em ensaios de hibridação, tal como um ensaio de Northern blot e/ou Southern blot. Tal como utilizado nos Exemplos Biológicos descritos aqui, RT-PCR de terminal é uma reação de transcrição reversa em cadeia da polimerase, que é realizada por um certo número de ciclos de amplificação (ou até que os materiais de partida sejam esgotados), seguindo por uma quantificação de cada um dos produtos de DNA usando , por exemplo, separação por eletroforese em gel, coloração com um corante fluorescente, quantificação de fluorescência e semelhantes.
[00980] SEQ ID NO. 1 hibridiza com DNA ou RNA que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 22 a 40 do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, SEQ ID NO. 2 hibridiza com DNA ou RNA que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 4-26 da sequência de codificação da luciferase do pirilampo; SEQ ID NO. 7 hibridiza com sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, a cadeia senso de DNA), que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 32-54 do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e nucleotídeos 1-4 do éxon 8 de SMN1 e/ou SMN2, SEQ . 8 híbridiza com sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, a cadeia senso de DNA), que compreende nucleotídeos correspondentes, a fim de, os nucleotídeos 87-111 do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e nucleotídeos 1-3 do éxon 8 de SMN1 e/ou SMN2 , SEQ ID NO. 9 hibridiza com as sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, a cadeia antissenso de DNA ou RNA), que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 39-62 do éxon 8 de SMN1 e/ou SMN2, SEQ ID NO. 11 hibrida com as sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, a cadeia senso de DNA), que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 43-63 do éxon 6 de SMN1 e/ou SMN2, SEQ ID NO. 12 hibridiza com as sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, a cadeia antissenso de DNA ou RNA), que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 51-73 do éxon 8 de SMN1 e/ou SMN2, e SEQ ID NO. 13 hibridiza com a sequência de ácido nucleico (por exemplo, a cadeia senso de DNA), que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 22-46 do éxon 6 de SMN1 e/ou SMN2.
[00981] Consequentemente, um oligonucleotídeo correspondente a SEQ ID NO. 9, 11, 12 e/ou 13 pode ser utilizado numa reação de amplificação para amplificar ácidos nucleicos de codificação ou codificados por SMN1 e/ou SMN2 sem o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 humano e codificação de ácido nucleico humano ou codificado por SMN1 humano e/ou SMN2 e inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 humano. Em contraste, um oligonucleotídeo que corresponde a SEQ ID NO. 8 em conjunto com um iniciador antissenso a jusante (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) pode ser utilizado para amplificar ácidos nucleicos de codificação ou codificados por SMN1 e/ou SMN2 humano sem o éxon 7 de SMN1 humano e/ou SMN2 e um oligonucleotídeo correspondente a SEQ ID NO. 1 e 7, em conjunto com um iniciador de sentido reverso a jusante (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) pode ser utilizado para amplificar ácidos nucleicos de codificação ou codificado por SMN1 e/ou SMN2 humano e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2.
[00982] SEQ. 3 hibridiza com sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, a cadeia senso de DNA), que compreende nucleotídeos correspondentes, sequencialmente, até os nucleotídeos 50 a 54 do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 humano e nucleotídeos 1 a 21 do éxon 8 de SMN1 e/ou SMN2 humano, e SEQ ID NO. 10 hibridiza com as sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, a cadeia senso de DNA), que compreende nucleotídeos correspondentes aos nucleotídeos 7-36 do éxon 8 de SMN1 e/ou SMN2 humano. SEQ ID NO. 3 é útil como uma sonda para detectar RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, descrito aqui ou descrito na Publicação Internacional No. WO 2009/151546 ou Publicação de Pedido de Patente dos EUA No. 2011/0086833 (cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade) e para detectar RNAm que é transcrito a partir SMN1 e/ou SMN2 humano e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2. Além disso, a SEQ ID NO. 10 é útil como uma sonda para detectar RNAm que é transcrito a partir do minigene e inclui ou não o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e para detectar RNAm que é transcrito a partir SMN1 e/ou SMN2 humano, descrito aqui ou tal como descrito na Publicação Internacional No. WO 2009/151546 ou Publicação de Pedido de Patente dos EUA 2011/0086833, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[00983] Numa concretização específica, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos Biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 2, 9 ou 12, e/ou sondas de SMN, tais como o SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT- PCR de terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante e, quando aplicável, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, um ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para determinar se um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 no RNAm, que é transcrito a partir de um gene SMN1 e/ou SMN2.
[00984] Numa outra concretização, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos Biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO. 9 ou 12, sondas de SMN tais como SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante e, conforme o caso, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, um ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para monitorar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra do paciente. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00985] Numa outra concretização, um iniciador e/ou sonda descrito abaixo nos Exemplos biológicos (por exemplo, iniciadores de SMN, tais como SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13 e/ou SEQ ID NO 9. Ou 12, e/ou sondas de SMN tais como SEQ ID NO. 3 ou 10) é utilizado em um ensaio, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de terminal, PCR, qPCR, amplificação de círculo rolante e, conforme o caso, Northern blot ou Southern blot (por exemplo, um ensaio tal como descrito abaixo nos Exemplos Biológicos), para monitorar a resposta de um paciente a um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo). Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00986] Uma amostra (por exemplo, uma amostra de sangue, amostra de PBMC, ou amostra de tecido, tal como pele ou uma amostra de tecido muscular) de um paciente pode ser obtida utilizando técnicas conhecidas para os peritos na arte e os iniciadores e/ou sondas descritos nos Exemplos Biológicos abaixo podem ser utilizados em ensaios (por exemplo, PCR, RT-PCR, RT- qPCR, qPCR, RT-PCR de terminal, amplificação de círculo rolante, Northern blot e Southern blot) para determinar a quantidade de RNAm que é transcrito do genes SMN1 e/ou SMN2 (por exemplo, a quantidade de RNAm que inclui o éxon 7 de SMN2 transcrito do gene SMN2). Uma amostra proveniente de um paciente refere-se a uma amostra que é processada e/ou manipulada depois de ter sido obtida do paciente utilizando técnicas conhecidas por um perito na arte. Por exemplo, uma amostra de um paciente pode ser tratada para, por exemplo, extrair RNA, utilizando técnicas conhecidas dos peritos na arte. Uma amostra de um paciente pode ser tratada para, por exemplo, extrair RNA e o RNA ser inversamente transcrito para produzir cDNA. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00987] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7 , 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou derivada de um paciente administrado com um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00988] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado com um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00989] A quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2 humanos que inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2 humanos e não inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 podem ser diferenciadas umas das outras por, por exemplo, o tamanho do fragmento de DNA ou RNA gerado a partir do RNAm de SMN1 e SMN2 que inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 e RNAm de SMN1 e SMN2 que não inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2.
[00990] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO 8. , 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado com um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00991] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processadas para extrair o RNA) com uma sonda de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10) , juntamente com os componentes aplicáveis, por exemplo, de um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR), amplificação de círculo rolante e, conforme o caso, de Northern blot ou Southern blot; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00992] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processadas para extrair o RNA) com uma sonda de SMN descrita abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR), amplificação de círculo rolante e, conforme o caso, Northern blot ou Southern blot; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2.
[00993] A quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2 humanos que inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2 humanos e não inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 podem ser diferenciadas umas das outras por, por exemplo, o tamanho do fragmento de DNA ou RNA gerado a partir de RNAm de SMN1 e SMN2 que inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 e RNAm de SMN1 e SMN2 que não inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00994] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processadas para extrair o RNA) com uma sonda de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR), amplificação de círculo rolante, ou Northern blot ou Southern blot; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado com um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00995] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00996] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso SMN descritos aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, um RT-PCR (por exemplo, RT -PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, conforme o caso; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00997] A quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2 humanos que inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito a partir dos genes SMN1 e SMN2 humanos que não incluem o éxon 7 de SMN1 e SMN2 podem ser diferenciadas umas das outras por, por exemplo, o tamanho do fragmento de DNA ou RNA gerado a partir de RNAm de SMN1 e SMN2 e que inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2 e RNAm de SMN1 e SMN2 que não inclui o éxon 7 de SMN1 e SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado com um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00998] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, compreendendo: (a) contato de uma amostra do paciente (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8) e/ou um iniciador antissenso descritos aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO.: 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, um RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2. Em certas concretizações, a amostra é de, ou deriva de um paciente administrado com um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Numa concretização específica, o paciente é um paciente de AME.
[00999] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, , SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de ou deriva de um paciente de AME administrado um composto (por exemplo, um composto descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou seja benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene e SMN1 e/ou SMN2 inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não seja benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001000] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9, ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou seja benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene e SMN1 e/ou SMN2 inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001001] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR) , PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou derivada de um paciente de AME administrado um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou seja benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001002] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, originada do mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, originada do mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001003] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo, rolante em que a amostra é de ou deriva de um paciente de AME administrado um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente está não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001004] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12.), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, do mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, do mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente está não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001005] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (p.ex. , qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente não está respondendo ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001006] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e ou uma sonda/SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR) , PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto indica que o paciente não está respondendo ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001007] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) (i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2)(i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001008] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administrar um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID N 9 ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) (i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001009] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO 10.), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001010] Em outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO 10.), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001011] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR) ou PCR (por exemplo, qPCR ), em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do SMN1 e/ou o gene SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001012] Em outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para a avaliação da resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administrar um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o SMN1 e/ou paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é avaliada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001013] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene e SMN1 e/ou SMN2 inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, como a Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 2030, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001014] Em outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9, ou 12), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene e SMN1 e/ou SMN2 inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001015] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR) , PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene e SMN1 e/ou SMN2 inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001016] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene e SMN1 e/ou SMN2 inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 10- 15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001017] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de ou derivada de um paciente de AME administrado um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001018] Em outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada com a administração contínua de um composto ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001019] Em concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou derivada de um paciente administrado um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001020] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR ), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001021] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1) (i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indicam que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses de o composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anteriormente, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001022] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicável para, por RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR), ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) a partir do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses de o composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anteriormente, indicam que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente recebeu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001023] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado com um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou MN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente, antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indica que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente ; e (2) (i) a nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses de o composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indica que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente recebeu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001024] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes aplicáveis para, por exemplo, RT- PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou em SMN2 a amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indicam que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) a nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses de o composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterio, indicam que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001025] Numa concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) contato de uma amostra do paciente de AME (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) ou uma amostra derivada de um paciente de AME (por exemplo, uma amostra de sangue ou amostra de tecido que tem sido processada para extrair o RNA) com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (SEQ ID NO. 10), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante, em que a amostra é de, ou deriva de um paciente de AME administrado um composto (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui); e (b) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indicam que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2) (i) a nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito a partir do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses de o composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anteriormente, indicam que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001026] Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um método para monitorar a resposta de um paciente de AME a um composto, que compreende: (a) administração de um composto a um paciente de AME; (b) contato de uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou amostra de tecido) obtida ou derivada do paciente com um iniciador senso de SMN descrito abaixo (por exemplo, SEQ ID NO. 11 ou 13) e/ou um iniciador antissenso de SMN descrito aqui (por exemplo, , SEQ ID NO. 9 ou 12) e/ou uma sonda de SMN (SEQ ID NO: 10.), juntamente com os componentes, por exemplo, aplicáveis para, RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante; e (c) a detecção da quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 e a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, em que (1)(i) um aumento na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) a partir do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) uma diminuição na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indicam que o paciente responde ao composto e que o composto pode ser ou é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente; e (2)(i) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na amostra do paciente em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em uma amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses de o composto, ou de uma determinada data anterior, e (ii) nenhuma mudança ou nenhuma mudança substancial na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou em que o paciente SMN2 amostra em relação à quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 numa amostra análoga (por exemplo, o mesmo tipo de amostra de tecido) do paciente antes da administração do composto ou de um certo número de doses do composto, ou de uma determinada data anterior, indicam que o paciente não responde ao composto e que o composto não é benéfico e/ou de valor terapêutico para o paciente. Em certas concretizações, a resposta do paciente é monitorada 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses ou mais após a administração de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após o paciente receber 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou mais doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada após a administração de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-100 ou doses de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui. Em algumas concretizações, a resposta do paciente é monitorada ao longo de um período de dias, semanas, meses ou anos, durante ou após a administração contínua de um composto, tal como um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, como descrito aqui.
[001027] Em concretizações específicas, a AME num paciente é causada por uma mutação de inativação ou eliminação do gene SMN1 em ambos os cromossomos, resultando numa perda de função do gene SMN1.
KITS
[001028] Em um aspecto, são proporcionados aqui kits farmacêuticos ou de ensaio contendo um iniciador ou sonda de SMN descritos aqui, em um ou mais recipientes e instruções de uso. Numa concretização, um kit farmacêutico ou de ensaio compreendendo, num recipiente, um ou mais iniciadores antissenso de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 2, 9 ou 12) e/ou um ou mais iniciadores senso de SMN (SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 e/ou 13)) e instruções de uso. Numa outra concretização, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende, de um recipiente, um iniciador antissenso de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 2, 9 ou 12), um iniciador senso de SMN (SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13)) e instruções de uso.
[001029] Numa concretização, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende, em recipientes separados, um iniciador antissenso de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 2, 9 ou 12), em um recipiente, e outro iniciador senso de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13)), em outro recipiente, e instruções de uso.
[001030] Em certas concretizações, os componentes necessários aplicáveis para um PCR (por exemplo, qPCR), RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR) ou amplificação de círculo rolante, tal como a polimerase, desoxinucleosídeos trifosfato, etc, estão incluídos em tais kits. Em algumas concretizações, os componentes necessários para a hibridação são incluídos em tais kits. Um kit farmacêutico ou de ensaio contendo esses iniciadores podem ser utilizados em PCR, RT-PCR, para, por exemplo: (i) determinar se um agente terapêutico (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) aumenta a inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em mRNA, que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2, (ii) controlar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 na quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, e/ou (iii) monitorar a resposta de um indivíduo a um agente terapêutico (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo). Em outras concretizações, o sujeito é um sujeito humano. Em outras concretizações, o sujeito humano é um paciente humano. Em outras certas concretizações, o paciente humano é um paciente humano de AME.
[001031] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência encontrada na SEQ ID NO. 1, num recipiente, e o iniciador antissenso com a sequência encontrada na SEQ ID NO. 2, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT- qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por um minigene SMN1 humano ou minigene humano SMN2, tais como os descritos aqui na Publicação Internacional No. WO 2009/151546 ou na Publicação do Pedido de Patente No. US 2011/0086833, cada uma das quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001032] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 7, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 9, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001033] Numa outra concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 8, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 9, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT- qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificada pelo gene SMN2 humano endógeno. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001034] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontradas na SEQ ID NO. 7, num recipiente, o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 8, em um outro recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 9, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001035] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 11, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 12, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001036] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 11, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 9, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001037] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 13, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 12, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001038] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 13, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 9, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001039] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 1, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 9, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001040] Numa concretização específica, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende o iniciador senso com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 1, num recipiente, e o iniciador antissenso, com a sequência de nucleotídeos encontrada na SEQ ID NO. 12, em um outro recipiente. Em certas concretizações, estes iniciadores são utilizados em análise de RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT-qPCR), PCR (por exemplo, qPCR) ou amplificação de círculo rolante para amplificar sequências de nucleotídeos codificadas por genes SMN1 e SMN2 humanos endógenos. Em outras concretizações, estes iniciadores são utilizados como sondas, por exemplo, em ensaios de hibridização, tais como Southern blot ou Northern blot.
[001041] Numa outra concretização, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende uma sonda de SMN descrita aqui (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10), em um recipiente. Em outras concretizações, a sonda é usada em, por exemplo, um ensaio de hibridização, tal como uma Southern blot ou Northern blot. Numa concretização específica, a sonda é usada em RT-qPCR ou qPCR. Em certas concretizações, os componentes necessários para o PCR (por exemplo, qPCR), RT-PCR (por exemplo, RT-PCR de terminal e/ou RT- qPCR) ou amplificação de círculo rolante, tal como a polimerase, desoxinucleosídeos trifosfato, iniciadores, etc, são incluídos em tais kits. Em algumas concretizações, os componentes necessários para a hibridização são incluídos em tais kits.
[001042] Numa concretização, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende um iniciador antissesno de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 2, 9 ou 12), em um recipiente, um iniciador senso de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ou 13), em um outro recipiente, e uma sonda de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 3 ou 10) em um outro recipiente, e instruções para utilização. Numa outra concretização, um kit farmacêutico ou de ensaio compreende um ou mais iniciadores antissenso de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 2, 9 e/ou 12) em um recipiente, de um ou mais iniciadores senso de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 e/ou 13) em um outro recipiente, e uma ou mais sondas de SMN (por exemplo, SEQ ID NO. 3 e/ou 10) em um outro recipiente, e instruções para utilização.
[001043] Em certas concretizações, os componentes necessários para o funcionamento de um PCR, RT-PCR ou amplificação de círculo rolante, tal como a polimerase, e desoxinucleosídeos trifosfato, etc, estão incluídos em tais kits. Um kit farmacêutico ou de ensaio contendo tais sondas e/ou iniciadores podem ser utilizados em PCR, RT-PCR, para, por exemplo,: (i) determinar se um agente terapêutico (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo) aumenta inclusão do éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2 em RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2, (ii) controlar a quantidade de RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e inclui o éxon 7 e a quantidade do RNAm que é transcrito do gene SMN1 e/ou SMN2 e não inclui o éxon 7 de SMN1 e/ou SMN2, e/ou (iii) monitorar a resposta de um indivíduo a um agente terapêutico (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo). Em outras concretizações, o sujeito é um sujeito humano. Em outras concretizações, o sujeito humano é um paciente humano. Em certas outras concretizações, o paciente humano é um paciente humano de AME.
[001044] Em outro aspecto, é proporcionado aqui um kit farmacêutico que compreende um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, em um recipiente, e instruções para a utilização do composto ou uma forma do mesmo. Numa concretização específica, é proporcionado aqui um kit farmacêutico que compreende uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico, e instruções para utilização. Numa outra concretização específica, é proporcionado aqui um kit farmacêutico que compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, e instruções para utilização. Numa concretização, as instruções para uso explicam um, dois ou mais dos seguintes: a dose, via de administração, frequência de administração e os efeitos secundários da administração de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, a um sujeito. Em outras concretizações, o sujeito é um sujeito humano. Em outras concretizações, o sujeito humano é um paciente humano. Em outras certas concretizações, o paciente humano é um paciente humano de AME.
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
[001045] Conforme divulgdo aqui, métodos gerais de preparação dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo descrito aqui são disponíveis através de metodologias padrões de síntese bem conhecidas. Muitos dos materiais de partida são comercialmente disponíveis ou, quando não disponíveis, podem ser preparados usando técnicas conhecidas pelos peritos na arte. Os esquemas sintéticos proporcionados aqui compreendem múltiplas etapas de reação, cada uma das quais tende a permanecer do seu modo ou podem ser realizadas com ou sem etapas anteriores e posteriores. Em outras palavras, o desempenho de cada etapa de reação individual dos esquemas sintéticos proporcionados aqui no isolamento é contemplado.
Esquema A
[001046] Compostos de Fórmula (I) descritos aqui, em que R2 é um sistema de anel aril ou heteroaril, monocíclico ou bicíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído, são preparados como descrito no Esquema A abaixo.
Figure img0219
[001047] Composto A1 (em que X representa vários grupos reativos, os quais são utilizados para proporcionar uma série de grupos funcionais substituintes R1 por reação de materiais de partida adequados, com o Composto A1 ou subsequentemente com o Composto A3 ou Composto A4 usando técnicas conhecidas para uma pessoa com conhecimentos atuais na área) é reagido com um aldeído Composto A2 na presença de uma base (tal como KOH e semelhantes) e um solvente adequado (tal como o etanol e semelhantes), submetendo-se à condensação aldólica para proporcionar o Composto A3. Composto A3, na presença de um catalisador (tal como iodo e semelhantes) e um solvente adequado (tal como DMSO e semelhantes), é submetido à ciclização para se obter o Composto A4.
Esquema B
[001048] Os compostos de Fórmula (I) descritos aqui, em que R2 é um sistema de anel de heteroaril bicíclico, opcionalmente substituído, são preparados como descrito no Esquema B abaixo.
Figure img0220
[001049] Composto B1 (em que X é tal como foi anteriormente descrito) é reagido com uma anilina Composto B2 opcionalmente substituído (em que Y é um grupo reacional adequado, tal como OH, NH2, SH e semelhantes) num solvente adequado (tal como PPA e semelhantes) para proporcionar o Composto B3.
Esquema C
[001050] Os compostos de Fórmula (I) descritos aqui, em que R2 é um sistema de anel heteroaril ou heterociclil monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, são preparados como descrito no Esquema C abaixo.
Figure img0221
[001051] O ácido carboxílico Composto B1, é reagido com uma amina adequada (tal como N, O-dimetil-hidroxilamina e semelhantes) na presença de um reagente de acoplamento (tal como CDI, e outros semelhantes) num solvente adequado (tal como, o DCM e semelhantes) para proporcionar uma amida de Weinreb Composto C1. Amida Composto C1 é tratada com um reagente de Grignard adequado (tal como o brometo de metilmagnésio e semelhantes) num solvente adequado (tal como THF e semelhantes) para proporcionar o Composto C2. O grupo α-metil do Composto C2 pode ser brominado selectivamente com um reagente de bromação adequado (tal como o Br2 ou NBS e semelhantes) para proporcionar o Composto C3. Composto C3 é reagido com um sistema de anel heteroaril, heterociclil monocíclico opcionalmente substituído Composto C4 (em que o termo "Het" refere-se a um radical amidina, tais como, mas não limitados a, 2-aminopiridina, 2-aminopirimidina, 4- aminopirimidina, 2-aminopirazina, 3-aminopiridazina, 2- aminotiazole, 4-aminotiazole e semelhantes) para proporcionar Composto C5.
EXEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS
[001052] Para descrever com mais detalhes e ajudar na compreensão, os seguintes exemplos não limitativos são apresentados para ilustrar mais completamente o âmbito dos compostos descritos aqui, e não são para ser interpretados como limitações específicas do seu âmbito. Tais variações dos compostos descritos aqui, que podem ser agora conhecidos ou mais tarde desenvolvidos, que estariam dentro do âmbito de um perito na arte para determinar, são considerados como inseridos no âmbito dos compostos como os descritos aqui e reivindicadoa a seguir. Estes exemplos ilustram a preparação de determinados compostos. Os peritos na arte irão entender que as técnicas descritas nos exemplos representam técnicas, tal como descritas pelos peritos na arte, que funcionam bem na prática sintética, e, como tal, constituem modos preferidos para a prática da mesma. No entanto, os especialistas na técnica devem, à luz da presente descrição, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nos métodos específicos que estão descritos e ainda obter um resultado semelhante ou parecido sem se afastar do espírito e âmbito da presente descrição.
[001053] Exceto nos seguintes exemplos de compostos incorporados, a menos que indicado de outra forma, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, dados experimentais, e assim por diante utilizados na especificação e reivindicações são para ser entendidos como sendo modificados pelo termo "sobre". Deste modo, todos estes números representam aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas tentaram ser obtidos pela reação, ou como resultado de condições experimentais variáveis. Consequentemente, dentro de um intervalo esperado de reprodutibilidade experimental, o termo "cerca de", no contexto dos dados resultantes, refere-se a uma faixa de dados fornecidos, que podem variar de acordo com um desvio padrão da média. Assim, para os resultados experimentais fornecidos, os dados resultantes podem ser arredondados para cima ou para baixo para apresentar dados de forma consistente, sem perda de algarismos significativos. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes no escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deverá ser interpretado contendo em vista o número de algarismos significativos e técnicas de arredondamento utilizadas por aqueles peritos na arte.
[001054] Enquanto os intervalos numéricos e parâmetros, estabelecendo o âmbito largo da presente descrição são aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos apresentados abaixo são relatados com a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, no entanto, inerentemente contém certos erros necessariamente decorrentes do desvio padrão encontrados em suas respectivas medições de teste.
EXEMPLOS DE COMPOSTO
[001055] Como utilizado acima, e ao longo da presente descrição as seguintes abreviaturas, a menos que indicado de outra forma devem ser entendidas como tendo os seguintes significados:
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[001056] Preparação do Comp. 20
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[001057] Etapa A: Para uma mistura de 1-(5-bromo-2- hidroxifenil)etanona (2,15 g, 10 mmol) e 3,4-dimetoxibenzaldeído (1,83 g, 11 mol) em etanol (13 mL) foi adicionado KOH (2,24 g, 40 mmol). Após agitação na temperature ambiente durante a noite, a mistura reacional foi acidificada até pH~5 com HCl 1N a 0 oC. O precipitado resultante foi filtrado e seco para proporcionar (E)-1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-en- 1-ona. MS m/z 363.1, 365.1 [M+H]+. O produto cru foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[001058] Etapa B: Uma quantidade catalítica de iodina (103 mg, 0,41 mmol) foi adicionada a uma solução bem agitada de (E)-1- (5-bromo-2-hidroxifenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona (3.74 g, 10,3 mmol) em DMSO (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida até 130 oC por 2 horas. Durante o aquecimento a mistura ficou escura. Em seguida, a mistura foi resfriada até a temperature ambiente, e uma solução saturada de Na2S2O3 foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente até a cor escura desaparecer. O precipitado amarelo foi filtrado, lavado com água e seco para gerar 6-bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-4H-cromen-4-ona (2,8g, 75,3%). MS m/z 361.1, 363,1 [M+H]+.
[001059] Etapa C: Uma mistura de 6-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)- 4H-cromen-4-ona (72,2 mg, 0,2 mmol), 1-Boc-piperazina (44,7 mg, 0,24 mmol), Pd(dba)2 (5,75 mg, 0,01 mmol), Sphos (10,3 mg, 0,025 mmol) e Cs2CO3 (91.2 mg, 0,28 mmol) em tolueno (1 mL) foi aquecida até 100 oC durante a noite. Depois da maior parte do toluene ser evaporada por evaporação rotatória, éter foi adicionado a mistura e um precipitado foi formado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco. O precipitado cru foi purificado por cromatografia com 0-25% de MeOH em CH2Cl2 para proporcionar terc-butil 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-cromen-6- il)piperazina-1-carboxilato. MS m/z 467.3 [M+H]+.
[001060] Etapa D: Um solução de terc-butil 4-(2-(3,4- dimetoxifenil)-4-oxo-4H-cromen-6-il)piperazina-1-carboxilato em CH2Cl2/TFA (0,5 mL/0,5 mL) foi agitada a 0 oC por 2 horas. Após grande parte do TFA e CH2Cl2 serem removidos por evaporação rotatória, uma solução saturada de NaHCO3 resfriada com gelo foi adicionada na mistura reacional. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada para proporcionar o composto do título (48,4 mg, 52% para as 2 Etapas). Ponto de fusão: 177-179 °C; MS m/z 367,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,67-7,70 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 9,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,11-3,13 (4H, m), 2,85-2,87 (4H, m).
[001061] Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, compostos adicionais revelados aqui podem ser preparados de acordo com o Exemplo 1 pela substituição dos materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriadas.
Exemplo 2
[001062] Preparação do Comp. 8
Figure img0229
Figure img0230
[001063] Etapa A: Como descrito no Exemplo 1, Etapa A, reagindo 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (1,23 g, 5,7 mmol), imidazo[1,2-a]piridina-2-carbaldeído (836,4 mg, 5,7 mol) e KOH (1,28 g, 22,9 mmol) em etanol (7,4 mL) gera-se (E)-1-(5-bromo- 2-hidroxifenil)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (2,0 g, 100%). MS m/z 343,1, 345,1 [M+H]+.
[001064] Etapa B: Como descrito no Exemplo 1, Etapa B, reagindo (E)-1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2- il)prop-2-en-1-ona (2.0 g, 5,72 mmol) e iodo (58,1 mg, 0,23 mmol) em DMSO (10 mL), após aquecer em 100oC durante a noite, gera-se 6-bromo-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona (1,7 g, 87%). MS m/z 341.1, 343.1 [M+H]+.
[001065] Etapa C: Como descrito no Exemplo 1, Etapa C, reagindo- se 6-bromo-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona (68,2 mg, 0,2 mmol), 1-Boc-piperazina (44,7 mg, 0,24 mmol), Pd(dba)2 (5,75 mg, 0,01 mmol), Sphos (10,3 mg, 0,025 mmol) e Cs2CO3 (91,2 mg, 0,28 mmol) em tolueno (1 mL) gerou-se terc-butil 4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-oxo-4H-cromen-6-il)piperazina- 1-carboxilato. MS m/z 446.4 [M+H]+.
[001066] Etapa D: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa D, reagindo-se terc-butil 4-(2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-oxo- 4H-cromen-6-il)piperazina-1-carboxilato e CH2Cl2/TFA (0,5 mL/0,5 mL) gera-se o composto de título (17,2 mg, 25% for 2 Etapas). Ponto de fusão: 207-211 °C; MS m/z 347,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,56 (1H, S), 8,51 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,61-7,64 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 9,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,41-7,44 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,01 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,26~3,28 (4H, m), 3,04-3,06 (4H, m).
[001067] Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, compostos adicionais revelados aqui podem ser preparados de acordo com o Exemplo 2 pela substituição dos materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriadas.
Exemplo 3
[001068] Preparação do Comp. 76
Figure img0231
[001069] Etapa A: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa A, reagindo-se 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (215.1 mg, 1 mmol), 4-metiltiazole-2-carbaldeído (139,9 mg, 1,1 mmol) e KOH (228 mg, 4 mmol) em etanol (1,3 mL) gera-se (E)-1-(5-bromo-2- hidroxifenil)-3-(4-metiltiazol-2-il)prop-2-en-1-ona (86,7 mg, 27%). MS m/z 324,0, 326,0 [M+H]+.
[001070] Etapa B: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa B, (E)- 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-(4-metiltiazol-2-il)prop-2-en-1- ona (86,7 mg, 0,27 mmol) e iodo (2,74 mg, 0,011 mmol) foi aquecido em DMSO (1 mL) a 100oC por 3 horas até gerar 6-bromo- 2-(4-metiltiazol-2-il)-4H-cromen-4-ona (30 mg, 34,6%). MS m/z 322,0, 324,0 [M+H]+.
[001071] Etapa C: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, a reação 6-bromo-2-(4-metiltiazol-2-il)-4H-cromen-4-ona (24,5 mg, 0,08 mmol), 1-Boc-piperazina (17 mg, 0,09 mmol), Pd(dba)2 (2,2 mg, 0,004 mmol), Sphos (3,9 mg, 0.01 mmol) e Cs2CO3 (34,6 mg, 0,11 mmol) em tolueno (1 mL) gerou terc-butil 4-(2-(4- metiltiazol-2-il)-4-oxo-4H-cromen-6-il)piperazina-1- carboxilato.
[001072] Etapa D: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa D, terc- butil 4-(2-(4-metiltiazol-2-il)-4-oxo-4H-cromen-6- il)piperazina-1-carboxilato e CH2Cl2/TFA (0,5 mL/0,5 mL) geraram o composto do título (12 mg, 49,6% para as 2 Etapas). Ponto de fusão: 179-182 °C; MS m/z 328,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6): δ 7,76 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,56 (1H , dd, J = 3,1 Hz, 9,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,90 (1H, s), 3,13~3,15 (4H, m), 2,85-2,87 (4H, m), 2,50 (3H, s).
Exemplo 4
[001073] Preparação do Comp. 32
Figure img0232
[001074] Etapa A: PPA (~1 mL) foi adicionado a mistura de ácido 6-bromocromona-2-carboxílico (269 mg, 1 mmol) e 2-aminotiofenol (150,2 mg, 1,2 mmol). A mistura foi aquecida a 77 oC durante a noite. Água foi adicionada ao meio reacional, e o precipitado resultante foi filtrado e seco. O precipitado cru foi então purificado por cromatografia com EtAc 0-6% EtOAc em CH2Cl2 para fornecer 2-(benzo[d]tiazol-2-il)-6-bromo-4H-cromen-4-ona (79 mg, 22 %). MS m/z 358,0, 360,0 [M+H]+.
[001075] Etapa B: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, 2- (benzo[d]tiazol-2-il)-6-bromo-4H-cromen-4-ona (71,6 mg, 0,2 mmol), 1-Boc-piperazina (44,7 mg, 0,24 mmol), Pd(dba)2 (5,75 mg, 0,01 mmol), Sphos (10,3 mg, 0,025 mmol) e Cs2CO3 (91,2 mg, 0,28 mmol) em tolueno (1 mL) gerou terc-butil 4-(2-(benzo[d]tiazol- 2-il)-4-oxo-4H-cromen-6-il)piperazina-1-carboxilato. MS m/z 464,3 [M+H]+.
[001076] Etapa C: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa D, terc- butil 4-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)-4-oxo-4H-cromen-6-il)piperazina-1-carboxilato e CH2Cl2/TFA (0,5 mL/0,5 mL) gerou o composto de título (59,1 mg, 81% para as 2 Etapas). Ponto de fusão: 250-254 °C; MS m/z 364,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6): δ 8,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,60-7,63 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,14 (1H, s), 3,15-3,17 (4H, m), 2,85-2,87 (4H, m).
[001077] Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, compostos adicionais revelados aqui podem ser preparados de acordo com o Exemplo 4 pela substituição dos materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriadas.
Exemplo 5
[001078] Preparação do Comp. 28
Figure img0233
Figure img0234
[001079] Etapa A: Para uma solução de ácido 6-bromocromona-2- carboxílico (2,69 g, 10 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) adicionou-se 1,1- carbonildiimidazol (1,95 g, 12 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45 oC por 5 horas. Após o resfriamento na temperatura ambiente, sal de N,O-dimetilhidroxilamina HCl (1,46 g, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água para proporcionar 6-bromo-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H- cromeno-2-carboxamida (2,3 g, 73,7 %). MS m/z 312,1, 314,1 [M+H]+.
[001080] Etapa B: Para uma solução de 6-bromo-N-metoxi-N-metil- 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxamida (3,58 g, 11,5 mmol) em THF (10 mL) a 0oC adicionou-se em gotas brometo de metilmagnésio (3 M em éter de dietila, 4,6 mL, 13,8 mmol). Após a agitação a 0 oC por 1,5h, NH4Cl saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada organic foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia com 1463% de CH2Cl2 em hexano para produzir 2-acetil-6-bromo-4H-cromen- 4-ona (1,1 g, 36%). MS m/z 267,1, 269,1 [M+H]+.
[001081] Etapa C: Para uma solução de 2-acetil-6-bromo-4H- cromen-4-ona (542 mg, 2,03 mmol) em CHCl3 (2 mL) adicionou-se Br2 (324,4 mg, 2,03 mmol). A mistura reacional foi agitada por 5 horas em temperature ambiente. Depois, CH2Cl2 e excess de Br2 foram removidos, e éter foi adicionado na mistura. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com solução saturada de NaHCO3 e seco para proporcionar 6-bromo-2-(2-bromoacetil)-4H-cromen-4- ona, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[001082] Etapa D: Para uma solução de 6-bromo-2-(2- bromoacetil)-4H-cromen-4-ona (pó cru da Etapa C, 415,2 mg, 1,2 mmol) em EtOH (2 mL) adicionou-se 2-amino-4-metilpiridina (259 mg, 2,4 mmol), e a mistura reacional foi refluxada por 1 hora. Em seguida, EtOH foi removido sob pressão reduzida, éter foi adicionado na mistura. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com solução saturada de NaHCO3 e seco. O resíduo foi purificado por cromatografia com 0-33% de EtOAc em CH2Cl2 para produzir 6-bromo-2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H- cromen-4-ona (216,6 mg, 50,8%). MS m/z 355,0, 357,0 [M+H]+.
[001083] Etapa E: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, 6- bromo-2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona (56,6 mg, 0,16 mmol), 1-Boc-piperazina (44,7 mg, 0,24 mmol), Pd(dba)2 (5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos (10.3 mg, 0.025 mmol) e Cs2CO3 (91,2 mg, 0.28 mmol) em tolueno (1 mL) geraram terc-butil 4-(2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-oxo-4H-cromen-6- il)piperazina-1-carboxilato (56,4 mg, 77%). MS m/z 461,3 [M+H]+.
[001084] Etapa F: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa D, terc- butil 4-(2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-oxo-4H-cromen- 6-il)piperazina-1-carboxilato (56,4 mg, 0,12 mmol) e CH2Cl2/TFA (0,5 mL/0,5 mL) geraram o composto de título (43 mg, 97%). Ponto de fusão: 228-232 °C; MS m/z 361,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 9,2 Hz), 7,44 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,5 Hz, 7,0 Hz), 6,85 (1H, s), 3,12-3,14 (4H, m), 2,86-2,88 (4H, m), 2,38 (3H, s).
[001085] Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, compostos adicionais revelados aqui podem ser preparados de acordo com o Exemplo 5 pela substituição dos materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriadas.
Exemplo 6
[001086] Preparação do Comp. 72
Figure img0235
[001087] Etapa A: Conforme descrito no Exemplo 5, Etapa A, Ácido 6-Bromocromona-2-carboxílico (2,69 g, 10 mmol), 1,1- carbonildiimidazol (1,95 g, 12 mmol) e cloridrato de N, O- dimetilhidroxilamina (1,46 g, 15 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) gerou 6-bromo-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxamida (2,3 g, 73,7%). MS m/z 312,1, 314,1 [M+H]+.
[001088] Etapa B: Conforme descrito no Exemplo 5, Etapa B, 6- bromo-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxamida (3,58 g, 11,5 mmol) e brometo de metilmagnésio (3 M em éter de dietila, 4,6 mL, 13,8 mmol) em THF (10 mL) gerou 2-acetil-6-bromo-4H- cromen-4-ona (1,1g, 36%). MS m/z 267,1, 269,1 [M+H]+.
[001089] Etapa C: Conforme descrito no Exemplo 5, Etapa C, 2- acetil-6-bromo-4H-cromen-4-ona (542 mg, 2,03 mmol) e Br2 (324.4 mg, 2.03 mmol) em CHCl3 (2 mL) gerou 6-bromo-2-(2-bromoacetil)- 4H-cromen-4-ona, o qual foi usado diretamente na próxima Etapa.
[001090] Etapa D: Conforme descrito no Exemplo 5, Etapa D, 6- bromo-2-(2-bromoacetil)-4H-cromen-4-ona (produto cru, 468,2 mg, 1,35 mmol) e 2-amino-5-metilpirazina (147,6 mg, 1,35 mmol) em EtOH (2 mL) gerou 6-bromo-2-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2- il)-4H-cromen-4-ona (76 mg, 16%). MS m/z 356,0, 358,0 [M+H]+.
[001091] Etapa E: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, 6- bromo-2-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4H-cromen-4-ona (35,6 mg, 0,1 mmol), 1-Boc-piperazina (22,3 mg, 0,12 mmol), Pd(dba)2 (3 mg, 0,005 mmol), Sphos (5,2 mg, 0,013 mmol) e Cs2CO3 (45,6 mg, 0,14 mmol) em tolueno (1 mL) gerou terc-butil 4-(2- (6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-cromen-6- il)piperazina-1-carboxilato.
[001092] Etapa F: Conforme descrito no Exemplo 1, Etapa D, terc- butil 4-(2-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-oxo-4H-cromen- 6-il)piperazina-1-carboxilato e CH2Cl2/TFA (0.5 mL/0.5 mL) gerou o composto de título (6,5 mg, 18% for 2 Etapas). MS m/z 362,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 3,1 Hz, 9,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,95 (1H, s), 3,17-3,19 (4H, m), 2,91-2,93 (4H, m), 2,46 (3H, s).
[001093] Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, compostos adicionais revelados aqui podem ser preparados de acordo com o Exemplo 6 pela substituição dos materiais de partida, reagentes e condições de reação apropriadas.
[001094] A Tabela 1 apresenta os compostos de Fórmula (I), contendo uma forma de base livre, que pode ser preparada e isolada de acordo com os procedimentos do Exemplo indicado pela substituição de materiais de partida, dos reagentes e das condições de reação apropriadas. A preparação de qualquer sal, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereomero ou tautômero de uma forma de base livre de um composto de Fórmula (I) também é contemplada e ainda incluída no âmbito da presente descrição. Quando uma forma de base livre do composto não foi isolada da forma de sal, uma pessoa com conhecimentos correntes na arte poderia ser considerada para realizar as reações necessárias para se preparar e isolar a forma de base livre do composto.
[001095] O termo "Comp." representa o número de composto, o termo "Ex" representa "Número do Exemplo" (em que * indica que o Exemplo correspondente para o Composto que é proporcionado acima), o termo "PF" representa "ponto de fusão (°C)", o termo "EM" representa "Pico de Espectroscopia de Massa m/z [M+H +, [M+2+H]+, [M-H]- ou [M+2-H]-", o termo "D" representa"decomposição/decomposto", o termo "FD" representa "Faixa de Decomposição", o termo "S" representa "Atenuada", o termo "ND" indica que o valor foi "Não Determinado" e o termo "NI" indica que o composto foi "Não Isolado”.Tabela 1
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[001096] Ou um sal, isotopólogo, estereoisômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero do mesmo.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[001097] Para descrever mais detalhadamente e auxiliar a compreensão da presente descrição, os seguintes exemplos biológicos, não limitativos são apresentados para ilustrar mais completamente o âmbito da descrição e não são para ser interpretados como limitativos especificamente do seu âmbito. Tais variações da presente descrição, que podem ser conhecidos agora ou desenvolvidos mais tarde, que estariam dentro do âmbito de um perito na arte determinar, são considerados como inseridos no âmbito da presente descrição e tal como reivindicado a seguir. Estes exemplos ilustram o teste de certos compostos descritos aqui, in vitro e/ou in vivo e demonstra a utilidade dos compostos para o tratamento de AME, aumentando a inclusão do éxon 7 de SMN2 em RNAm transcrito do gene SMN2. Os compostos de Fórmula (I) aumentam a inclusão de éxon 7 de SMN2 em RNAm transcrito do gene SMN2 e aumentam os níveis de proteína Smn produzidos a partir do gene SMN2, e, assim, podem ser utilizado para tratar AME num sujeito humano com necessidade do mesmo.
Exemplo 1
[001098] Construção do Minigene SMN2
Preparação das Construções de Minigene
[001099] O DNA correspondente a uma região do gene SMN2 começando da extremidade 5'do éxon 6 (ATAATTCCCCC) (SEQ ID NO. 14) e terminando no resíduo de ácido nucleico 23 do éxon 8 (CAGCAC) (SEQ ID NO. 15) foi amplificado por PCR usando os seguintes iniciadores:
[001100] Iniciador senso: 5'-CGCGGATCCATAATTCCCCCACCACCTC-3'(SEQ ID NO. 16), e
[001101] Iniciador antissenso: 5'-CGCGGATCCGTGCTGCTCTATGCCAGCA- 3'(SEQ ID NO. 17).
[001102] A extremidade 5'de cada iniciador foi desenhada para adicionar um sítio de reconhecimento da endonuclease de restrição BamHI, tanto a extremidade 5' do éxon 6 (GGATCC) (SEQ ID NO. 18) e a extremidade 3' após o nucleotídeo 23 do éxon 8 usando os sítios de reconhecimento de endonucleases de restrição BamHI, o fragmento de PCR foi clonado num derivado do vetor original pcDNA 3,1/Hygro, que foi modificado como divulgado na Publicação de Patente dos Estados Unidos US2005/0048549.
[001103] Novas UTRs foram adicionadas ao vetor modificado utilizando o sítio Hindi II e os sítios de restrição BamHI que compreendem um 5'DEG UTR: 5'TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCACGATCGCACGTCCCACGTGAACCATTG GTAAACCCTG 3' (SEQ ID NO. 19) clonado no vetor pcDNA3.1 modificado/Hygro juntos com um códon de iniciação a montante do sítio de restrição BamHI, e;
[001104] Uma UTR 3'DEG: 5 'ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGCGGGCTGGGAGTCTGAGACATCACTCA AGATATATGCTCGGTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTATGTCTTATAGGG 3'(SEQ ID NO. 20) clonado no vetor pcDNA3.1 modificado/ Hygro usando o sítio de reconhecimento da endonuclease de restrição Notl e o sítio de reconhecimento da endonuclease de restrição Xhol, com um códon de parada imediatamente a jusante do sítio de restrição Notl. Além disso, um gene de luciferase do pirilampo que falta no códon de início foi clonado no vetor, utilizando os sítios de restrição BamHI e NotI.
[001105] O minigene resultante compreende, na orientação 5' para 3': a UTR 5’-DEG, o códon de iniciação, seis nucleotídeos adicionais que formam um sítio de restrição BamHI, os resíduos de ácido nucleico do éxon 6, os resíduos de ácido nucleico de íntron 6 de SMN2, os resíduos de ácido nucleico do éxon 7 de SMN2, os resíduos de ácido nucleico do íntron 7 de SMN2, e os primeiros 23 resíduos de ácido nucleico do éxon 8 de SMN2, um adicional de seis nucleotídeos que formam um sítio de restrição BamHI e o gene da luciferase de pirilampo que falta no códon de iniciação.
[001106] Um único resíduo de adenina foi inserido após nucleotídeo 48 do éxon 7 de SMN2 por mutagênese dirigida. Esta construção de minigene é referida como SMN2-A.
[001107] Os transcritos de SMN2 derivados de minigenes contendo o éxon 6 a 8 e os íntrons intervenientes recapitulam a permutação endógena do seu pré-RNAm (Lorson et al, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 1999, 96 (11), 6307). Uma construção repórter de permutação de SMN2-alternativa que contém os éxons de 6 a 8 e os íntrons intervenientes seguidos de um gene repórter da luciferase foi gerado. Características desta construção são a ausência do códon de iniciação do gene da luciferase, a inativação do códon de terminação (no quadro de leitura aberta que codifica a proteína SMN) do éxon 7 por meio da inserção de um nucleotídeo após o ácido nucleico 48 de éxon 7 e adição de um códon de iniciação (ATG), imediatamente a montante do éxon 6 e uma única adenina (SMN2-a) foi depois inserida resíduo nucleico 48 do éxon 7.
[001108] O minigene SMN2 foi concebido de tal modo que o repórter da luciferase está no quadro com o códon de iniciação ATG imediatamente a montante do éxon 6, quando o éxon 7 presente no mRNA e o repórter luciferase está fora de quadro com o códon de iniciação ATG imediatamente a montante éxon 6 se exon 7 de SMN2 for removido durante a permutação do pré-mRNA. Além disso, na ausência de éxon 7, o quadro de leitura aberta que começa a partir do códon de iniciação ATG imediatamente a montante do éxon 6 contém um códon de parada no fragmento do éxon 8 de SMN. Assim, na presença de compostos que aumentam a inclusão do éxon 7 de SMN2 no RNAm transcrito do gene SMN2, mais transcritos contendo o éxon 7 e mais repórteres funcionais são produzidos. Uma ilustração esquemática da presente descrição pode ser encontrada na Figura 1.
[001109] A sequência de DNA do minigene da construção SMN2-A de SEQ ID NO. 21 está representada na Figura 2a. A imagem das subsequências do minigene SMN2-A é mostrada na Figura 2b.
Exemplo 2 Ensaio de RT-qPCR com Permutação de RNAm do Minigene SMN2 em células cultivadas
[001110] O ensaio com base em PCR (RT-qPCR) de transcrição reversa quantitativa é usado para quantificar o nível de todo o comprimento do RNAm do minigene SMN2 contendo éxon 7 de SMN2 numa linhagem celular HEK293H estavelmente transfectadas com o referido minigene e tratada com um composto de teste .Materiais
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[001111] Protocolo. Células HEK293H estavelmente transfectadas com a construção de minigene SMN2-A descrita acima (10000 células/poço) foram inoculadas em 200 μL de meio de cultivo celular (DMEM plus com 10% de FBS e 200μg/mL de higromicina) em placas de 96 poços de fundo plano e a placa foi imediatamente girada para assegurar a dispersão apropriada das células, formando uma monocamada homogênea de células. As células foram permitidas para anexar por no mínimo, 4-6 horas. Os compostos de teste são diluídos em série 3,16 vezes em DMSO 100% para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. Uma solução de composto de teste (1 μL, 200x em DMSO) foi adicionada em cada poço contendo células e a placa foi incubada por 24 horas em uma incubadora de cultivo de células (37 °C, 5% de CO2 e umidade relativa de 100%). Duas replicatas são preparadas para cada composto de teste. As células são, então, lisadas em um tampão de lise Células-para-Ct e o lisado é armazenado a -80 °C.
[001112] O minigene de comprimento completo SMN2-A e RNAm GAPDH são quantificados usando os iniciadores e sondas a seguir proporcionados na Tabela 3. O Iniciador Senso A de SMN (SEQ ID NO. 1) hibridiza com a sequência de nucletídeos no éxon 7 (nucletídeo 22 até o nucletídeo 40), Iniciador Antissenso A de SMN (SEQ ID NO. 2) hibridiza com uma sequência de nucletídeos na sequência de condificação da luciferase de pirilampo, Sonda A de SMN (SEQ ID NO. 3) hibridiza com a sequência de nucletídeos no éxon 7 (nucletídeo 50 ao nucletídeo 54) e o éxon 8 (nucletídeo 1 ao nucletídeo 21). A combinação destes três oligonucletídeos detecta apenas o minigenes SMN1 ou SMN2 (RT-qPCR) e não irá detectar os genes endógenos SMN1 ou SMN2.Tabela 3
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[001113] Os iniciadores senso e antissenso de SMN são utilizados em concentrações finais de 0,4 μM. A sonda de SMN é utilizado a uma concentração final de 0,15 μM. Os iniciadores GAPDH são utilizados em concentrações finais de 0,2 μM e a sonda a 0,15 μM.
[001114] A mistura de GAPDH SMN2-minigene (volume total de 15 μL) é preparada através da combinação de 7,5 μL tampão de RT- PCR 2x, 0,4 μL de mistura enzimática de RT-PCR 25x, 0,75 μL de mistura de iniciador-sonda e GAPDH 20x, 4,0075 μL de água, 2 μL de lisado celular diluído 10 vezes, 0,06 μL de iniciador senso de SMN 100 μM, 0,06 μL de iniciador antissenso de SMN 100 μM, e 0,225 μL de sonda de SMN 100 μM.
[001115] PCR é realizado com as seguintes temperaturas durante o tempo indicado: Etapa 1: 48 °C (15 min); Etapa 2: 95 °C (10 min); Etapa 3: 95 °C (15 segundos); Etapa 4: 60 °C (1 min); em seguida, repita as etapas 3 e 4 para um total de 40 ciclos.
[001116] Cada mistura reacional contém conjuntos de iniciadores/sondas do minigene SMN2-A e GAPDH a (desenho multiplex), que permite a medição simultânea de níveis de duas transcrições.
[001117] Dois produtos de SMN emendados são gerados a partir do minigene SMN2. O primeiro produto contendo a emenda do éxon 7, que corresponde ao RNAm de SMN2 de comprimento completo, é referido aqui no uso do termo "minigene SMN2 FL." O segundo produto de emenda sem o éxon 7 é referido aqui no uso do termo "minigene SMN2 Δ7."
[001118] O aumento de RNAm do minigene SMN2 FL relativo às células tratadas com veículo de controle é determinado a partir dos dados de PCR em tempo real, usando um método ΔΔCt modificado (como descrito em Livak e Schmittgen, Methods, 2001, 25: 4028). A eficiência de amplificação (E) é calculada a partir do declive da curva de amplificação para o RNAm do minigene SMN2 FL e GAPDH individualmente. A abundância de RNAm de minigene SMN2 FL e GAPDH são então calculadas como (1 + E)-Ct, onde Ct é o valor limite para cada fragmento amplificado. A abundância de minigene SMN2 FL é normalizada para abundância de GAPDH. A abundância do minigene SMN2 FL nas amostras tratadas com composto de teste é então dividida pela abundância normalizada do minigene SMN2 FL das células tratadas com o veículo para determinar o nível de RNAm de SMN2 FL em relação ao veículo de controle.
Resultados.
[001119] Como pode ser visto na Figura 3, as células tratadas com o Composto 17 (Figura 3a) e Composto 38 (Figura 3b) aumentaram o RNAm do minigene SMN2 FL em baixas concentrações. Os dois compostos de teste completamente restauraram a inclusão do éxon 7 em relação às células não tratadas.
[001120] Para os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aqui divulgada, a Tabela 4 fornece a EC1,5x para a produção de RNAm de SMN2 de comprimento completo que foi obtido dos dados de concentração de 7 pontos gerados para cada composto de teste de acordo com o processo de Exemplo Biológico 2 o termo " EC1,5x para a produção de RNAm de SMN2 de comprimento completo " é definido como a concentração do composto de teste que é eficaz no aumento da quantidade de RNAm de SMN2 comprimento completo para um nível de 1,5 vezes maior que em relação às células tratadas com veículo. Um EC1,5x para a produção de RNAm de SMN2 de comprimento completo entre > 3 μM e < 30 μM é indicada por um asterisco (*), um ECi,5x entre > 1 μM e < 3 μM é indicado por dois asteriscos (**), um EC1,5x entre > 0,3 μM e < 1 μM é indicado por três asteriscos (***), um ECi,5x entre > 0,1 μM e < 0,3 μM é indicado por quatro asteriscos (****) e um EC1,5x < 0,1 μM é indicado por cinco asteriscos (*****).Tabela 4
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Exemplo 3 Ensaio de Permutação RT-qPCR de RNAm de SMN2 endógeno em Células Cultivadas
[001121] O ensaio baseado em PCR (RT-qPCR) de transcrição reversa quantitativo é usado para quantificar níveis de RNAm de SMN2 de comprimento completo e RNAm Δ7 nas células primárias e linhagens de células contendo o gene SMN2 tatadas com o composto de teste.Materiais
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Protocolo.
[001122] Células de pacientes humanos de AME GM03813 (5000 células/poço) foram inoculadas em 200 μL de meio de cultivo celular (DMEM plus com 10% de FBS e 200μg/mL de higromicina) em placas de 96 poços de fundo plano e a placa foi imediatamente girada para assegurar a dispersão apropriada das células, formando uma monocamada homogênea de células. As células foram permitidas para anexar por no mínimo, 4-6 horas. Os compostos de teste são diluídos em série 3,16 vezes em DMSO 100% para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. Uma solução de composto de teste (1 μL, 200x em DMSO) foi adicionada em cada poço contendo células e a placa foi incubada por 24 horas em uma incubadora de cultivo de células (37 °C, 5% de CO2 e umidade relativa de 100%). Duas replicatas são preparadas para cada composto de teste. As células são, então, lisadas em um tampão de lise Células-para-Ct e o lisado é armazenado a -80 °C.
[001123] Produtos emendados SMN2-específicos e RNAm GAPDH são identificados usando os iniciadores e sondas a seguir na Tabela 5. O iniciador senso B de SMN FL (SEQ ID NO. 7) hibridiza com a sequência de nucleotídeo no éxon 7 (nucleotídeo 32 ao nucleotídeo 54) e o éxon 8 (nucleotídeo 1 ao nucleotídeo 4), iniciador senso B Δ7 de SMN (SEQ ID NO. 8) hibridiza com a sequência de nucleotídeo no éxon 6 (nucleotídeo 87 ao nucleotídeo 111) e o éxon 8 (nucleotídeo 1 ao nucleotídeo 3), iniciador antissenso B de SMN B (SEQ ID NO. 9) hibridiza com a sequência de nucleotídeo no éxon 8 (nucleotídeo 39 ao nucleotídeo 62), sonda B de SMN (SEQ ID NO. 10) hibridiza com a sequência de nucleotídeo no éxon 8 (nucleotídeo 7 ao nucleotídeo 36). Estes iniciadores e sondas hibridizam com sequência de nucleotídeos comum ao RNAm de SMN1 e SMN2 humano. Visto que as células dos pacientes de AME usadas no Exemplo 3 contém apenas o gene SMN2, RT-qPCR pode quantificar apenas RNAm de SMN2 de comprimento completo e Δ7.Tabela 5
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[001124] Os iniciadores senso e antissenso de SMN são usados nas concentrações finais de 0,4 μM. A sonda de SMN é usada numa concentração final de 0,15 μM. Os iniciadores GAPDH são uados numa concentração final de 0,1 μM e a sonda em 0,075 μM.
[001125] A mistura SMN-GAPDH (volume total de 10 μL) é preparado pela combinação de 5 μL de tampão RT-PCR 2x, 0,4 μL de mistura de enzimas de RT-PCR 25x, 0,25 μL de mistura iniciador-sonda GAPDH, 1,755 μL de água, 2,5 μL de lisado de células, 0,04 μL de iniciador senso SMN FL ou Δ7 a 100 μM, 0,04 μL de iniciador antissenso de SMN a 100 μM, e 0,015 μL de sonda a 100 μM.
[001126] PCR é realizado nas temperaturas a seguir e nos tempos indicados: Etapa 1: 48 oC (15 min.); Etapa 2: 95 oC (10 min.); Etapa 3: 95 oC (15 seg.); Etapa 4: 60 oC (1 min.); então, repete- se as Etapas 3 e 4 até o total de 40 ciclos.
[001127] Cada mistura reacional contém conjuntos de iniciadores/sondas de GAPDH e SMN2 FL ou de GADPH e SMN2 Δ7 (desenho multiplex), que permite a medição simultânea de níveis de duas transcrições.
[001128] O gene SMN2 endógeno gera um aumento de dois RNAm alternativamente emendados. O RNAm de SMN2 de comprimento completo, que contém o éxon 7 é referido usando o termo “SMN2 FL”. O RNAm truncado sem o éxon 7 é referido aqui no uso do termo "SMN2 Δ7."
[001129] O aumento de RNAm de SMN2 FL e a diminuição de RNAm de SMN2 Δ7 relativo às células tratadas com veículo de controle é determinado a partir dos dados de PCR em tempo real, usando um método ΔΔCt modificado (como descrito em Livak e Schmittgen, Methods, 2001, 25: 402-8). A eficiência de amplificação (E) é calculada a partir do declive da curva de amplificação para o SMN2 FL, SMN2 Δ7 e GAPDH individualmente. A abundância de RNAm de SMN2 FL, SMN2 Δ7 e GAPDH são então calculadas como (1 + E)- Ct, onde Ct é o valor limite para cada fragmento amplificado. A abundância de RNAm de SMN2 FL e RNAm de SMN2 Δ7 são normalizadas para abundância de RNAm de GAPDH. A abundância de RNAm de SMN2 FL e RNAm de SMN2 Δ7 nas amostras tratadas com composto de teste são, então, divididas pela abundância normalizada do RNAm de SMN2 FL e RNAm de SMN2 Δ7 das células tratadas com o veículo para determinar os níveis de RNAm de SMN2 FL e e RNAm de SMN2 Δ7 em relação ao veículo de controle.
[001130] Resultados. Conforme visto na Figura 4, as células tratadas com aumento das concentrações do Composto 38 contém progressivamente mais RNAm de SMN2 FL e menos RNAm de SMN2 Δ7 do que aquelas tratadas com veículo, indicando uma correção de emenda alternativa de SMN2.
Exemplo 4 Ensaio de Ligação por RT-PCR Semi-quantitativo de terminal do RNAm Endógeno de SMN2
[001131] O ensaio de ligação por PCR-transcrição reversa de terminal é usado para visualizar e quantificar os níveis de RNAm de SMN2 de comprimento completo e Δ7.Materiais
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Protocolo.
[001132] Células de pacientes humanos de AME GM03813 (5000 células/poço) foram inoculadas em 200 μL de meio de cultivo celular (DMEM plus com 10% de FBS e 200μg/mL de higromicina) em placas de 96 poços de fundo plano e a placa foi imediatamente girada para assegurar a dispersão apropriada das células, formando uma monocamada homogênea de células. As células foram permitidas para anexar por no mínimo, 4-6 horas. Os compostos de teste são diluídos em série 3,16 vezes em DMSO 100% para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. Uma solução de composto de teste (1 μL, 200x em DMSO) foi adicionada em cada poço contendo células e a placa foi incubada por 24 horas em uma incubadora de cultivo de células (37 °C, 5% de CO2 e umidade relativa de 100%). As células são, então, lisadas em um tampão de lise Células-para-Ct e o lisado é armazenado a -80 °C.
[001133] O RNAm de SMN FL e Δ7 são identificados usando os iniciadores a seguir da Tabela 6. Estes iniciadores hibridizam com a sequência de nucleotídeo no éxon 6 (Senso C de AMN, SEQ ID NO. 11) (nucleotídeo 43 até o nucleotídeo 63) e o éxon 8 (Antissenso C de SMN, SEQ ID NO. 12)( nucleotídeo 51 até o nucleotídeo 73) comum ao RNAm de SMN1 e SMN2 humano. Desde que as células de pacientes de AME usadas no Exemplo 4 contenham apenas o gene SMN2, RT-PCR pode visualizar e quantificar apenas RNAm de SMN2 de comprimento completo e RNAm de SMN2 Δ7.Tabela 6
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[001134] Para sintetizar cDNA, 5µL de lisado, 4 µL da mistura de reação 5x iScript, 1 µL de transcriptase reversa, e 10 µL de água são combinados e incubados por 5 min a 25oC seguidos de 30 min. a 42oC, seguidos de 5 min. a 85oC. A solução de cDNA é armazenada a -20°C.
[001135] Para realizar o PCR de terminal, 5 μL de cDNA, 0,2 μL de iniciador senso 100 μM, 0,2 μL de iniciador antissenso 100 μM, e 22,5 μL de mistura superpolimerase são combinados em uma placa de 96 poços com semi-borda. PCR é realizada nas temperaturas a seguir e nos tempos indicados: Etapa 1: 94oC (2 min.), Etapa 2: 94oC (30 eg.), Etapa 3: 55oC (30 seg.), Etapa 4: 68oC (1 min.), e então repete-se as Etapas 2 até 4 até um total de 33 ciclos, e portanto armazena-se a 4oC.
[001136] 10 μL de cada amostra de PCR são separados eletroforeticamente em um E-gel de agarose a 2% por 14 minutos colorida com reagentes de coloração de DNA de dupla fita (dsDNA) (por exemplo, brometo de etídio) e visualizados com o uso de gerador de imagem em gel.
Resultados.
[001137] Conforme visto na Figura 5, as células tratadas com concentrações crescentes do Composto 17 (Figura 5a) e Composto 38 (Figura 5b) contém progressivamente mais RNAm de SMN2 FL e menos RNAm de SMN2 Δ7, indicando uma correção de emenda alternativa de SMN2.
Exemplo 5 Ensaio de Emenda por RT-PCR de RNAm de SMN2 em tecidos de animais
[001138] O ensaio baseado em PCR (RT-qPCR) com transcrição reversa é usado para quantificar os níveis de RNAm de SMN2 Δ7 em tecidos de camundongos tratados com o composto teste.Materiais
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Protocolo.
[001139] Camundongos com AME de alelo C/C são tratados por gavagem 2 vezes ao dia (BID) durante 10 dias com os compostos testes ressuspensos em 0,5% de hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e 0,1% de Tween-80. Amostras de tecido são coletadas e congeladas rapidamente por purificação de RNA.
[001140] Amostras de tecido (20-40 mg) são homogenizadas em Reagente de Lise QIAzol por 2 minutos a 20 Hz no TissueLyzer II usando um cordão de aço inoxidável. Após a adição de clorofórmio, o homogeneizado é separado em fase aquosa e orgânica por centrifugação. RNA foi particionado para cima, a fase aquosa é extraída em etanol é adicionado para proporcionar as condições de ligação apropriadas. O RNA é eluído na água livre de RNase quando armazenada a -20 °C e consequentemente analisada usando RT-qPCR TaqMan no Termociclador 7900HT. O RNA total é diluído 10 vezes e 2,5 μL da amostra diluída é adicionada na mistura de RT- qPCR TaqMan.
[001141] Produtos de emenda de SMN2 são identificados usando os iniciadores e sondas identificados na Tabela 7. Iniciador Senso B de SMN FL (SEQ ID NO. 7) hibridiza com a sequência de nucleotídeos nos éxons 7 e 8, iniciador Senso B de SMN Δ7 (SEQ ID NO. 8) hibridiza com a sequência de nucleotídeos nos éxons 6 e 8, Iniciador Antissenso B de SMN (SEQ ID NO. 9) hibridiza com a sequência de nucleotídeos no éxon 8, Sonda B de SMN (SEQ ID NO. 10) hibridiza com a sequência de nucleotídeos no éxon 8. Estes iniciadores e sondas hibridizam com sequência de nucleotídeos comum ao RNAm de SMN1 e SMN2 humano. Dado que as células de pacientes de AME usadas no Exemplo 5 contém apenas o gene SMN2, RT-qPCR pode quantificar apenas RNAm de SMN2 de comprimento completo e Δ7.Tabela 7
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[001142] Os iniciadores senso e antissenso de SMN são utilizados nas concentrações finais de 0,4 µM. A sonda de SMN é utilizada a uma concentração final de 0,15 µM. A mistura SMN-GAPDH (volume total de 10 mL) é preparada através da combinação de 5 μL de tampão de RT-PCR 2x, 0,4 μL de mistura enzimática de RT-PCR25x, 0,5 μL de mistura iniciador-sonda GAPDH 20x, 1,505 μL de água, 2,5 μL de solução de RNA, 0,04 μL de iniciador senso 100 μM, 0,04 μL de iniciador reverso 100 μM, e 0,015 μL de sonda de SMN 100 μM.
[001143] Cada ciclo de PCR foi realizado nas seguintes temperaturas durante o tempo indicado: Etapa 1: 48 °C (15 min.); Etapa 2: 95 °C (10 min.); Etapa 3: 95 °C (15 segundos); Etapa 4: 60 °C (1 min.); em seguida, repita as etapas 3 e 4 até um total de 40 ciclos.
[001144] Cada mistura de reação contém conjuntos de iniciadores/sonda tanto de mGAPDH de SMN2 FL ou mGAPDH de SMN2 Δ7 (desenho multiplex), que permite a medição simultânea de níveis de duas transcrições.
[001145] O aumento de RNAm de SMN2 FL e a diminuição de RNAm de SMN2 Δ7 relativo às células tratadas com veículo de controle é determinado a partir dos dados de PCR em tempo real, usando um método ΔΔCt modificado (como descrito em Livak e Schmittgen, Methods, 2001, 25: 402-8) . A eficiência de amplificação (E) é calculada a partir do declive da curva de amplificação para o SMN2 FL, SMN2 Δ7 e GAPDH individualmente. As abundâncias de SMN2 FL, SMN2 Δ7 e GAPDH são então calculadas como (1 + E)-Ct, onde Ct é o valor limite para cada fragmento amplificado. A abundância de RNAm de SMN2 FL e RNAm de SMN2 Δ7 são normalizadas para abundância de RNAm de GAPDH. A abundância de RNAm de SMN2 FL e RNAm de SMN2 Δ7 nas amostras tratadas com composto de teste são, então, divididas pela abundância normalizada do RNAm de SMN2 FL e RNAm de SMN2 Δ7 das células tratadas com o veículo para determinar os níveis de RNAm de SMN2 FL e RNAm de SMN2 Δ7 em relação ao veículo de controle.
Exemplo 6 Ensaio de Emenda por RT-PCR de terminal semi-quantitativo de RNAm em tecidos animais
[001146] O ensaio de emenda por RT-PCR de terminal semi- quantitativo (RT-PCR), é utilizado para quantificar os níveis de RNAm de comprimento completo e Δ7 de SMN2 em tecidos de ratos tratados com composto de teste.Materiais
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Protocolo.
[001147] Camundongos C/C-alelo SMA são tratados por gavagem oral duas vezes por dia durante 10 dias, com os compostos de teste em 0,5% de HPMC e 0,1% de Tween-80. As amostras de tecido são coletadas e congeladas rapidamente para purificação de RNA.
[001148] As amostras de tecido (20-40 mg) são homogeneizadas em Reagente de Lise QIAzol durante 2 minutos a 20 Hz no TissueLyser II, utilizando um cordão de aço inoxidável. Depois da adição de clorofórmio, o produto homogeneizado é separado em fases aquosa e orgânica por centrifugação. RNA particionado na fase superior, aquosa é extraído e é adicionado etanol para proporcionar condições de ligação adequadas. A amostra é, então, aplicada à coluna de centrifugação RNeasy do Mini Kit RNeasy, em que o RNA total se liga à membrana. O RNA é eluído em água isenta de RNase e então armazenado a -20 °C.
[001149] Produtos de emenda SMN2 são identificados utilizando os seguintes iniciadores de amplificação na Tabela 8. Estes iniciadores hibridam com uma sequência de nucleotídeos no éxon 6 (Senso D de SMN, SEQ ID NO. 13) (nucleotídeo 22 até ao nucleotídeo 46) e o éxon 8 (Antissenso C de SMN, SEQ ID NO. 12), comum a ambos os RNAm de SMN1 e SMN2 humano.Tabela 8
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[001150] Para sintetizar cDNA, mistura-se 1 µL de solução de RNA, 4 µL da mistura de reação 5x iScript, 1 µL de transcriptase reversa, e 10 µL de água e isto é incubado por 5 min. a 25oC seguidos de 30 min. a 42oC, seguidos de 5 min. a 85oC. A solução de cDNA é armazenada a -20°C.
[001151] Para executar o PCR de terminal, misture 5 µL de cDNA, 0,2 µL de iniciador senso 100 µM, 0,2 µL de iniciador antissenso 100 µM e 22,5 µL de mistura super de polimerase em uma placa de PCR de 96 poços com semi-borda. A PCR é realizada às temperaturas seguintes durante o tempo indicado: Etapa 1: 94 °C (2 min.),Etapa 2: 94 °C (30 seg.), Etapa 3: 55 °C (30 s), Etapa 4: 68 °C (1 min.), então repita as Etapas 2 a 4 até um total de 33 ciclos, em seguida, mantenha a 4°C.
[001152] 10 μL de cada amostra de PCR são separados por eletroforese em gel de E-agarose a 2% por 14 minutos e coradas com reagentes de coloração de dsDNA (por exemplo, brometo de etídio) e visualizadas utilizando um gerador de imagens de gel.
Exemplo 7 Ensaio de proteína SMN em células cultivadas
[001153] O ensaio de Smn HTRF (fluorescência resolvida de tempo homogêneo) é usado para quantificar o nível de proteína Smn em fibroblastos de pacientes com AME tratados com compostos de teste. Os resultados do ensaio são apresentados na Tabela 9.Materiais
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Protocolo.
[001154] As células são descongeladas e cultivadas em DMEM-10% FBS durante 72 horas. As células são tratadas com tripsina, contadas e ressuspensas a uma concentração de 25.000 células/ml em DMEM-10% FBS. A suspensão de células foi inoculadas a 5000 células por poço numa placa de microtitulação de 96 poços e incubadas durante 3 a 5 horas. Para fornecer um sinal de controle, três (3) a poços em placas de 96 poços não receberam células e, assim, servem como poços de controle em branco. Os compostos de teste são diluídos em série 3,16 vezes em 100% de DMSO para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. 1 μL de solução do composto de teste é transferida para os poços que contêm células e as células são incubadas durante 48 horas numa incubadora de cultura de células (37 °C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa). Triplicatas são configuradas para cada concentração de composto de teste. Após 48 horas, o sobrenadante é removido dos poços e 25 μL do tampão de lise RIPA contendo inibidores de protease, é adicionado aos poços e incubado com agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. 25 μL do diluente é adicionado e, em seguida, 35 μL do lisado resultante é transferido para uma placa de 384 poços, em que cada poço contém 5 μL da solução de anticorpo (diluição 1:100 de anti-SMN d2 e criptato anti-SMN em tampão de reconstituição de SMN). A placa é centrifugada durante 1 minuto, para trazer a solução para o fundo dos poços, depois incubados durante à noite em temperatura ambiente. A fluorescência em cada poço da placa é medida a 665 nm e 620 nm num leitor de placas multilabel EnVision (Perkin- Elmer).
[001155] O sinal de fluorescência normalizado é calculado para cada amostra de controle, branco e veículo através da divisão do sinal a 665 nm pelo sinal a 620 nm. Normalizando as contas de sinal para eventual extinção da fluorescência devido ao efeito de matriz do lisado. O valor de ΔF (uma medição da abundância de proteína Smn como um valor em porcentagem) para cada poço de amostra é calculado subtraindo-se a média da fluorescência normalizada para o poços de controle em branco a partir da fluorescência normalizada para cada amostra do poço, em seguida, dividindo esta diferença pela média da fluorescência normalizada para os poços de controle em branco e multiplicando-se o valor resultante por 100, o valor de ΔF para cada amostra representa bem a abundância de proteínas Smn de amostras tratadas com composto de teste. O valor de ΔF para cada poço de amostra é dividido pelo valor de ΔF para os poços de controle de veículo para calcular o aumento de vezes de abundância relativa da proteína Smn para o controle de veículo.
Resultados.
[001156] Como pode ser visto na Figura 6, um tipo de células de fibroblastos de pacientes de AME tratados com o Composto 17 (Figura 6a) e Composto 38 (Figura 6b) mostram um aumento dependente da dose, na expressão da proteína Smn como medido pelo ensaio de HTRF de SMN.
[001157] Para os compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, aqui divulgada, a Tabela 9 fornece a EC1,5x para a expressão da proteína Smn que foi obtida dos dados de concentração de 7 pontos gerados para cada composto de teste de acordo com o procedimento de Exemplo Biológico 7. ) termo "EC1,5x para a expressão da proteína Smn" é definido como a concentração do composto de teste que é eficaz no aumento da expressão da proteína Smn em um nível de 1,5 vezes a quantidade de proteína Smn em células de fibroblastos de pacientes de AME em comparação com a quantidade produzida a partir do controle de veículo e DMSO. Um EC1,5x para expressão da proteína Smn entre > 3 μM e < 10 μM é indicada por um asterisco (*), um ECi,5x entre > 1 μM e < 3 μM é indicado por dois asteriscos (**), um EC1,5x entre > 0,3 μM e < 1 μM é indicado por três asteriscos (***), um EC1,5x entre > 0,1 μM e < 0,3 μM é indicado por quatro asteriscos (****) e um EC1,5x < 0,3 μM é indicado por cinco asteriscos (*****).Tabela 9
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[001158] Para compostos de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo divulgados aqui, a Tabela 10 fornece o aumento máximo de vezes (Fold) da proteína Smn que foi obtido a partir dos dados de concentração de 7 pontos gerados para cada composto teste de acordo com o procedimento do Exemplo Biológico 7. O aumento de vezes máximo < 1,2 é indicado por um asterisco (*), um aumento de vezes máximo entre >1,2 e < 1,35 é indicado por dois asteriscos (**),um aumento de vezes máximo entre >1,35 e < 1,5 é indicado por três asteriscos (***),um aumento de vezes máximo entre >1,5 e < 1,65 é indicado por quatro asteriscos (****) e um aumento de vezes >1,65 é indicado por cinco asteriscos (*****). Tabela 10
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Exemplo 8 Ensaio de contagem de gemas (contagem de salpicos nucleares dependente de Smn)
[001159] O nível de proteína Smn de correlaciona diretamente com a quantidade de foci nuclear, também conhecido como gemas, produzidos com coloração das células com um anticorpo anti-Smn marcado por fluorescência (Liu e Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555). Gemas são complexos de multi-proteínas os quais a formação é nucleada pela proteína Smn e o ensaio de contagem de gemas é usado para avaliar o nível de proteína Smn na célula. Conforme descrito aqui, o ensaio de contagem de gemas é usado para quantificar o nível de proteína Smn em células de fibroblastos de pacientes de AME tratados com o composto de teste.Materiais
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Protocolo.
[001160] As células são descongeladas e incubadas em DMEM-10% de FBS durante 72 horas. As células são tratadas com tripsina, contadas e ressuspensas a uma concentração de 100.000 células/ml em DMEM-10% de FBS. A suspensão de células (2 mL) foi inoculada numa placa de cultivo de células de 6 poços e incubadas durante 3 a 5 horas. Os compostos de teste são diluídos em série 3,16 vezes em 100% de DMSO para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. 10 μL de solução do composto de teste são transferidos para os poços que contêm células e as células são incubadas durante 48 horas numa incubadora de cultura de células (37 °C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa). Duplicatas são configuradas para cada concentração de composto de teste. Células contendo DMSO a uma concentração final de 0,5% são usadas como controle.
[001161] Meio de cultura celular é aspirado dos poços contendo lamelas e suavemente lavado três vezes com PBS frio. As células são fixadas através da incubação durante 20 minutos à temperatura ambiente, enquanto permanecem em paraformaldeído. As células são então lavadas duas vezes com PBS gelado seguido por incubação durante 5 minutos à temperatura ambiente, com 0,05% de Triton X100 em PBS, para permeabilizar as células. Após as células fixadas são lavadas três vezes com PBS frio, elas são bloqueadas com 10% de FBS durante 1 hora. 60 μL de anticorpo primário diluído 1:1000 em tampão de bloqueio é adicionado e a mistura é incubada durante uma hora à temperatura ambiente. As células são lavadas três vezes com PBS e 60 de μL anticorpo secundário diluído 1:5000 em tampão de bloqueio é adicionado, depois a mistura é incubada durante uma hora à temperatura ambiente. As lamelas são montadas sobre as lâminas com a ajuda do meio de montagem e deixadas para secar durante a noite. Garra de polimento é aplicada aos lados da lâmina de cobertura e as lâminas são armazenadas, protegidas da luz. Zeiss Axovert 135 com um Plano-Apocromato 63x, Objetivo de NA = 1,4 é utilizado para a detecção de imunofluorescência e de contagem. O número de gemas é contado por >150 núcleos e % de ativação é calculada utilizando DMSO e bortezomibe 10 nM como controle. Para cada composto de teste, as células são examinadas em todos os comprimentos de onda para identificar os compostos de teste com fluorescência inerente.
Resultados.
[001162] Como pode ser visto na Figura 7, as células de pacientes de AME Tipo 1 tratados com o Composto 38 contém progressivamente mais gemas em relação as células tratadas com DMSO.
Exemplo 9 Ensaio de proteína SMN nos neurônios motores humanos
[001163] Microscopia confocal de imunofluorescência de Smn é usado para quantificar o nível de proteína Smn em neurônios motores humanos tratados com compostos de teste.Protocolo.
[001164] Neurônios motores humanos derivados de células iPS de AME (Ebert et al., Nature, 2009, 457: 2.770, e, Rubin et al, BMC Biology, 2011, 09:42) são tratados com composto de teste em várias concentrações durante 72 horas. O nível de proteína Smn no núcleo das células é quantificado usando imunocoloração de Smn e microscopia confocal de fluorescência essencialmente como descrito no Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544. O nível de proteína Smn em amostras tratadas com composto é normalizado para que as amostras tratadas com o veículo sejam representadas graficamente em função da concentração de composto.
Exemplo 10 Ensaio de proteína SMN em tecidos animais
[001165] O ensaio de proteína Smn HTRF é usado para quantificar o nível de proteína Smn em tecidos de camundongos.Materiais
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Protocolo.
[001166] As amostras de tecidos em tubos de fecho seguro são pesadas e o volume de tampão RIPA contendo o coquetel de inibidores de protease é adicionado com base no peso de relações em volume para cada tipo de tecido: Cérebro (50 mg/mL), Músculo (50 mg/mL) e Medula espinal (25 mg/mL).
[001167] Os tecidos são homogeneizados usando o TissueLyzer por moagem de esferas. Pérolas de aço inoxidável de 5 milímetros são adicionadas à amostra e agitadas vigorosamente durante 5 minutos a 30 Hz no TissueLyzer. As amostras são então centrifugadas durante 20 minutos a 14000 x g numa microcentrífuga e os homogeneizados transferidos para a placa de PCR. Os homogeneizados são diluídos em tampão RIPA a aproximadamente 1 mg/mL para HTRF e aproximadamente 0,5 mg/mL para a medição de proteína total utilizando o ensaio de proteína BCA. Para o ensaio HTRF de SMN, 35 μL do homogeneizado de tecido é transferido para uma placa de 384 poços contendo 5 μL da solução de anticorpo (diluição 1: 100 de cada um dos anti-SMNd2 e criptato anti-SMN em tampão de reconstituição). Para fornecer um sinal de controle, três (3) poços da placa contém apenas um tampão de lise RIPA e, assim, servem como cavidades de controle em branco. A placa é centrifugada durante 1 minuto, para trazer a solução para o fundo das cavidades e depois incubada durante a noite a temperatura ambiente. A fluorescência em cada poço da placa a 665 nm e 620 nm é medida num leitor de placas multilabel EnVision (Perkin Elmer). A proteína total no homogeneizado de tecido é medida usando o ensaio BCA de acordo com o protocolo do fabricante.
[001168] O sinal de fluorescência normalizado é calculado para cada amostra, branco e veículo de controle através da divisão do sinal a 665 nm pelo sinal a 620 nm. Normalizando as contas de sinal para eventual extinção da fluorescência devido ao efeito da matriz do tecido homogeneizado. O valor de ΔF (uma medição de abundância de proteína Smn como um valor em porcentagem) para cada amostra de tecido de poço é calculado subtraindo-se a média da fluorescência normalizada para os poços de controle da fluorescência normalizada para cada amostra de tecido de poço, em seguida, divide-se esta diferença pela média da fluorescência normalizada para os poços de controle em branco e multiplicando- se o valor resultante por 100 o valor de ΔF para cada poço da amostra de tecido é dividido pela quantidade total de proteína (determinada utilizando o ensaio de BCA) para aquela amostra de tecido. A mudança na abundância de proteína Smn para cada amostra de tecido em relação ao controle de veículo é calculada como a diferença percentual do valor de ΔF da amostra de tecido na presença do composto de teste e o valor médio de ΔF do sinal de do veículo de controle dividido pelo valor médio de ΔF do sinal do veículo de controle.
Exemplo 11 Ensaio de proteína SMN em tecidos de camundongo adulto de alelo C/C com AME
[001169] As amostras de tecido utilizadas para quantificar a proteína Smn em camundongos adultos de alelo C/C com AME são preparadas como descrito no Exemplo 10. O ensaio avalia se o tratamento em camundongos adultos de alelo C/C com AME com um composto de teste durante 10 dias aumenta os níveis de proteína Smn produzidos a partir do gene SMN2 e o camundongo de gene híbrido SMN1-SMN2.Materiais
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Protocolo.
[001170] Camundongos de alelo C/C são dosados por via oral duas vezes por dia (em 0,5% de HPMC com 0,1% de Tween-80) com um composto de teste ou veículo a 10 mg/kg durante 10 dias. Camundongos heterozigóticos com a mesma idade são tratados com veículo para uso como um controle. Os tecidos foram recolhidos para análise de níveis de proteína de acordo com o Exemplo 10.
Exemplo 12 Proteína SMN em tecidos de camundongos neonatais Δ7 AME
[001171] As amostras de tecido utilizadas para quantificar a proteína Smn em camundongos neonatais Δ7 AME são preparadas como descrito no Exemplo 10. O ensaio avalia se o tratamento de ratos neonatais Δ7 AME com um composto de teste durante 7 dias, aumenta os níveis de proteína SMN produzidos a partir do gene SMN2.Materiais
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Protocolo.
[001172] Camundongos Δ7 AME homozigóticos nocauteados são dosados uma vez por dia (QD), por via intraperitoneal (IP) com um composto de teste ou veículo (DMSO a 100%) a partir do dia pós-natal (PND) 3 a PND 9. Os tecidos são recolhidos para análise dos níveis de proteína de acordo com a Exemplo 10.
Exemplo 13 O peso corporal de camundongos neonatais Δ7 AME
[001173] A alteração no peso corporal de camundongos neonatais Δ7 AME é usada para determinar se o tratamento com um composto de teste aumenta o peso corporal.Materiais
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Protocolo.
[001174] Camundongos nocaute homozigóticos Δ7 AME são dosados IP com o composto teste ou veículo (DMSO a 100%) QD a partir de PND 3 até que o regime de dosagem estar ligado a uma dose de duas vezes por dia por via oral, em 0,5% de HPMC com 0,1% de Tween- 80 a uma dose de 3,16 vezes mais elevada do que a dose utilizada para o IP. Os pesos corporais de camundongos Δ7 AME tratados com composto de teste ou veículo e camundongos heterozigóticos de idade correspondentes foram são registrados todos os dias.
Exemplo 14 Reflexo de endireitamento em camundongos neonatais Δ7 AME
[001175] A mudança funcional no reflexo de endireitamento de camundongos neonatais Δ7 AME é usada para determinar se o tratamento com um composto de teste melhora o reflexo de endireitamento. Materiais
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Protocolo.
[001176] Camundongos nocauteados homozigóticos Δ7 AME são dosados IP com o composto teste ou veículo (DMSO a 100%) QD a partir de PND 3 até que o regime de dosagem estar ligado a uma dose de duas vezes por dia por via oral, em 0,5% de HPMC com 0,1% de Tween-80 a uma dose de 3,16 vezes mais elevada do que a dose utilizada para IP. O tempo de reflexo de endireitamento é medido como o tempo gasto por um rato para virar para seus pés depois de ter sido colocado em suas costas. O tempo de reflexo de endireitamento é medido cinco vezes para cada rato (permitindo um tempo máximo de 30 segundos para cada tentativa) com 5 minutos entre cada medida. O tempo de reflexo de endireitamento para camundongos Δ7 AME nocauteados homozigóticos tratados com composto de teste ou veículo e camundongos heterozigóticos pareados por idade é medido em PND 10, 14 e 18 e plotados.
Exemplo 15 Sobrevivência de camundongos neonatais Δ7 AME
[001177] A alteração no número de camundongos sobreviventes ao longo do tempo é utilizada para determinar se o tratamento com um composto de teste aumenta a sobrevivência. Materiais
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Protocolo.
[001178] Camundongos nocauteados homozigóticos Δ7 AME são dosados IP com o composto teste ou veículo (DMSO a 100%) QD a partir de PND 3 até que o regime de dosagem estar ligado a uma dose de duas vezes por dia por via oral, em 0,5% de HPMC com 0,1% de Tween-80 a uma dose de 3,16 vezes mais elevada do que a dose utilizada para o IP e depois transferida para uma dose oral de QD em HPMC a 0,5% com 0,1% de Tween-80 a uma dose de 6,32 vezes mais elevada do que a dose utilizada para o IP. O número de camundongos sobreviventes em cada grupo é registrado cada dia e representado graficamente como uma porcentagem do número total de ratos.
Exemplo 16 Ensaio de Emenda por RT-PCR Semi-quantitativo de RNAm de terminal para o minigene SMN1 humano em células cultivadas
[001179] O ensaio de RT-PCR é utilizado para visualizar e quantificar os níveis de RNAm de comprimento completo e Δ7 do minigene SMN1 humano em células primárias e as linhagens de células que expressam a construção de minigene SMN1 humano tratado com um composto de teste. Materiais
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Figure img0281
Construção do Minigene SMN1 Preparação da Construção do Minigene
[001180] Usando o procedimento para a preparação da construção do minigene SMN2 descrito no Exemplo Biológico 1, a versão do minigene SMN1 é gerada substituindo o sexto nucleotídeo no éxon 7 (um resíduo de timina) da construção do minigene SMN2-A por citosina usando mutagênese dirigida. Assim, a construção do minigene SMN2-A, a construção do minigene SMN1 tem um único resíduo de adenina inserido após resíduo nucleico 48 do éxon 7. A construção do minigene SMN1 é referida como SMN1-A.Protocolo.
[001181] Células HEK293H (10.000 células/poço/199 μl) foram transfectadas, utilizando reagente FuGENE-6, numa placa de 96 poços com 15 ng do plasmídeo repórter de minigene SMN1-A por poço. As células foram incubadas durante 24 horas após a transfecção. Os compostos de teste foram diluídos em série 3,16 vezes em 100% de DMSO para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. Uma solução de composto de teste (1 mL, 200 x em DMSO) foi adicionada a cada poço de teste. 1 mL de DMSO foi adicionado a cada poço de controle. A placa foi incubada durante 7 horas, num incubador de cultivo de células (37 ° C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa). As células foram depois lisadas em tampão de lise de células-para-Ct e os lisados C.
[001182] Dois RNAm de SMN emendados são gerados a partir do minigene SMN1. O termo "minigene SMN1 FL" refere-se ao primeiro produto unido contendo o éxon 7, que corresponde ao RNAm de comprimento total de SMN1. O termo "minigene SMN1 Δ7" refere-se ao segundo produto sem o éxon 7.
[001183] Os RNAm de minigene SMN1 FL e minigene SMN1 Δ7 são amplificados utilizando os iniciadores na Tabela 11. Iniciador senso C de SMN (SEQ ID NO. 11) hibridiza com uma sequência de nucleotídeos no éxon 6 (nucleotídeo 43 até o nucleotídeo 63), iniciador antissenso A de SMN (SEQ ID NO. 2) hibridiza com uma sequência de nucleotídeos na sequência de codificação da luciferase de pirilampo. A combinação destes dois oligonucleotídeos detecta apenas o minigene SMN1 ou SMN2 (RT- PCR) e não vai detectar genes SMN1 ou SMN2 endógenos. Uma vez que as células HEK293H utilizadas no Exemplo 16 foram transfectadas apenas com o minigene SMN1 humano, RT-PCR pode visualizar e quantificar apenas o RNAm do minigene SMN1 FL e do minigene SMN1 Δ7.Tabela 11
Figure img0282
Figure img0283
[001184] Para sintetizar cDNA, 5 μL de lisado, 4 μL da mistura de reação 5x iScript, 1 μL de transcriptase reversa, e 10 μL de água são combinados e incubados por 5 min a 25 oC seguidos de 30 min. a 42 oC, seguidos de 5 min. a 85 oC. A solução de cDNA é armazenada a -20°C.
[001185] Para realizar o PCR de terminal, 5 μL de cDNA, 0,2 μL de iniciador senso 100 μM, 0,2 μL de iniciador antissenso 100 μM, e 22,5 μL de mistura super polimerase são combinados em uma placa de 96 poços com semi-borda. PCR é realizada nas temperaturas a seguir e nos tempos indicados: Etapa 1: 94 oC (2 min.), Etapa 2: 94 oC (30 eg.), Etapa 3: 55 oC (30 seg.), Etapa 4: 68 oC (1 min.), e então repete-se as Etapas 2 até 4 até um total de 33 ciclos, e portanto armazena-se a 4oC.
[001186] 10 μL de cada amostra de PCR são separados eletroforeticamente em um E-gel de agarose a 2% por 14 minutos colorida com reagentes de coloração de DNA de dupla fita (dsDNA) (por exemplo, brometo de etídio) e visualizados com o uso de gerador de imagem em gel.
Resultados.
[001187] Como pode ser visto na Figura 8, as células tratadas com concentrações crescentes de Composto 17 (figura 8a) e Composto 38 (Figura 8b) contém progressivamente mais RNAm de minigene SMN1 FL e menos RNAm do minigene SMN1 Δ7, indicando uma correção de emenda alternativa de SMN1.
[001188] Sem levar em conta se um documento aqui citado foi especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado por referência, todos os documentos referidos aqui são incorporados por referência ao presente pedido para qualquer e todos os efeitos para a mesma extensão, como se cada referência individual fosse totalmente aqui estabelecida.
[001189] Embora certas concretizações foram descritas com detalhes acima, aqueles que possuem habilidade normal na área compreenderão claramente que são possíveis muitas modificações nas concretizações sem nos afastarmos dos ensinamentos destas. Todas essas modificações se destinam a ser englobadas no âmbito das reivindicações, tal como aqui descrito.

Claims (5)

1. Composto caracterizado pelo fato do composto ser selecionado a partir do grupo consistindo em: 6-(piperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4-ona 6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4-ona 6-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4-ona 6-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4- ona 6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4-ona 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4-ona 6-(piperazin-1-il)-2-(piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4- ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(piridin-3-il)-4H- cromen-4-ona 6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4-ona 6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(piridin-3-il)-4H-cromen-4-ona 6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(piridin-2-il)-4H- cromen-4-ona 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-(piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona 6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]- 4H-cromen-4-ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)-4H-cromen-4-ona 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4H-cromen- 4-ona 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H- cromen-4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-(4-etilpiperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-cromen- 4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)-4H-cromen-4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-4H-cromen-4- ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-4H-cromen-4- ona 2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-6-(piperazin-1-il)-4H- cromen-4-ona 2-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-6-[(3R)-3-metilpiperazin- 1-il]-4H-cromen-4-ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(7-metilimidazo[1,2- a]piridin-2-il)-4H-cromen-4-ona 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-cromen- 4-ona 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]- 4H-cromen-4-ona 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-cromen-4- ona 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(3-flúor-4-metoxifenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(3-flúor-4-metoxifenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(3-flúor-4-metoxifenil)- 4H-cromen-4-ona 2-(3-flúor-4-metoxifenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(4-etoxifenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(4-etoxifenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-cromen-4-ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-etoxifenil)-4H- cromen-4-ona 2-(4-etoxifenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-cromen-4-ona 2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(2-flúor-4,5- dimetoxifenil)-4H-cromen-4-ona 2-(2-flúor-4,5-dimetoxifenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 6-(piperazin-1-il)-2-[4-(propan-2-iloxi)fenil]-4H-cromen-4-ona 6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-[4-(propan-2-iloxy)fenil]-4H- cromen-4-ona 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-(4-metoxi-3-metilfenil)- 4H-cromen-4-ona 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]- 4H-cromen-4-ona 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(4-metoxifenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(4-metoxifenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-cromen-4-ona 6-(piperazin-1-il)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4H-cromen-4-ona 6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4H- cromen-4-ona 2-(3-fluorofenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 6-(piperazin-1-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4H-cromen-4-ona 2-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-6-(piperazin-1-il)-4H- cromen-4-ona 2-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-6-(piperazin-1-il)-4H- cromen-4-ona 2-[4-metoxi-3-(trifluorometoxi)fenil]-6-[(3S)-3-metilpiperazin- 1-il]-4H-cromen-4-ona 2-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1- il]-4H-cromen-4-ona 2-(6-metilimidazo[1,2-a]pyrazin-2-il)-6-(piperazin-1-il)-4H- cromen-4-ona 2-(6-metilimidazo[1,2-a]pyrazin-2-il)-6-[(3S)-3-metilpiperazin- 1-il]-4H-cromen-4-ona 2-(5-fluoropiridin-3-il)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(5-fluoropiridin-3-il)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H- cromen-4-ona 2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona 2-(3-fluorofenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-cromen-4-ona 6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-4H- cromen-4-ona 2-(3,5-difluorofenil)-6-(piperazin-1-il)-4H-cromen-4-ona, e 2-(3,5-difluorofenil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-4H-cromen- 4-ona ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da forma salina ser um sal de cloridrato.
3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade efetiva do composto conforme definido em qualquer uma da reivindicação 1 ou reivindicação 2 e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4. Uso do composto conforme definido em qualquer uma da reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido uso é para preparar um medicamento para tratar atrofia muscular espinhal em um sujeito humano com necessidade do mesmo.
5. Uso da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido uso é para preparar um medicamento para tratar atrofia muscular espinhal em um sujeito humano com necessidade do mesmo.
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