EA007745B1 - Способ получения ивабрадина - Google Patents

Способ получения ивабрадина Download PDF

Info

Publication number
EA007745B1
EA007745B1 EA200500238A EA200500238A EA007745B1 EA 007745 B1 EA007745 B1 EA 007745B1 EA 200500238 A EA200500238 A EA 200500238A EA 200500238 A EA200500238 A EA 200500238A EA 007745 B1 EA007745 B1 EA 007745B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
accordance
compound
synthesis method
compounds
Prior art date
Application number
EA200500238A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500238A1 (ru
Inventor
Жан-Мишель Лерести
Жан-Пьер Лекув
Жан-Клод Суви
Даньель Бриго
Стефан Орва
Мари-Ноэль Огюст
Жерар Дамье
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34941959&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007745(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200500238A1 publication Critical patent/EA200500238A1/ru
Publication of EA007745B1 publication Critical patent/EA007745B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E01—CONSTRUCTION OF ROADS, RAILWAYS, OR BRIDGES
    • E01C—CONSTRUCTION OF, OR SURFACES FOR, ROADS, SPORTS GROUNDS, OR THE LIKE; MACHINES OR AUXILIARY TOOLS FOR CONSTRUCTION OR REPAIR
    • E01C11/00—Details of pavings
    • E01C11/16—Reinforcements
    • E01C11/165—Reinforcements particularly for bituminous or rubber- or plastic-bound pavings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ синтеза ивабрадина формулы (I)его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов. α-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза ивабрадина формулы (I)
О или 3-{3-[{ [(78)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-
7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.
Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859.
В этой патентной заявке описан синтез гидрохлорида ивабрадина путем взаимодействия соединения формулы (II)
при каталитической гидрогенизации которого получают ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.
Недостатком этого способа является получение гидрохлорида ивабрадина только в очень низком выходе - менее чем 17% при осуществлении трех стадий в целом.
В связи с ценными фармацевтическими свойствами ивабрадина и его солей, и более предпочтительно гидрохлорида, является важным его получать при помощи эффективного способа промышленного синтеза, включающего минимальное количество стадий, который обеспечивает получение ивабрадина и его солей, более предпочтительно гидрохлорида, с удовлетворительным выходом.
Сейчас заявителем был разработан способ синтеза, который обеспечивает получение солей ивабрадина в одну стадию, исходя из соли соединения формулы (II), с очень хорошим выходом.
В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I), его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов, который характеризуется тем, что соединение формулы (V)
в которой К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, подвергают каталитической реакции гидрогенизации
- 1 007745 и затем таким образом полученное соединение формулы (VI) Снз°у^/ \ СН3О'' '>-''' ' (71) о 2 в которой Κι и К2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединением формулы (VII)
в которой НХ представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту, в присутствии водорода и катализатора, непосредственно получая, после отфильтровывания катализатора и выделения, соль присоединения ивабрадина с кислотой НХ, которую необязательно подвергают воздействию основания, если желательно получить свободный ивабрадин.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, азотную, лимонную, аскорбиновую, щавелевую, метансульфоновую, бензолсульфоную и камфорную кислоты.
Этот способ обеспечивает возможность получения солей присоединения ивабрадина, и в особенности его гидрохлорида, непосредственно в одну стадию, исходя из соответствующей соли амина формулы (II), отличной чистоты и с очень хорошим выходом.
Среди катализаторов, которые могут применяться в реакции гидрогенизации соединения формулы (V) , можно отметить, но не ограничиваясь только ими, палладий, платину, никель, рутений, родий и их соединения, предпочтительно нанесенные на подложку или в окисленной форме.
Предпочтительным катализатором в реакции гидрогенизации соединения формулы (V) является палладий на угле.
Температура реакции гидрогенизации соединения формулы (V) предпочтительно составляет от 20 до 100°С, более предпочтительно от 40 до 80°С, наиболее предпочтительно от 45 до 65°С.
Давление водорода при осуществлении реакции гидрогенизации соединения формулы (V) предпочтительно составляет от 1 до 220 бар, более предпочтительно от 1 до 100 бар, наиболее предпочтительно от 1 до 30 бар.
Реакцию гидрогенизации соединения формулы (V) предпочтительно осуществляют в некислотном растворителе.
Среди предпочтительных некислотных растворителей, которые могут применяться в реакции гидрогенизации соединения формулы (V), можно отметить, но не ограничиваясь только ими, ацетаты, спирты, предпочтительно этанол, метанол или изопропанол, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и ксилол.
Благоприятно, промежуточное соединение формулы (VI) не выделяют и неочищенный продукт реакции применяют как таковой в реакции гидроаминирования.
Среди катализаторов, которые могут применятся в реакции гидроаминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII), можно отметить, но не ограничиваясь только ими, палладий, платину, никель, рутений, родий и их соединения, предпочтительно нанесенные на подложку или в окисленной форме.
Предпочтительным катализатором для реакции гидроаминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) является палладий на угле.
Температура реакции гидроаминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) предпочтительно составляет от 30 до 120°С, более предпочтительно от 40 до 100°С, наиболее предпочтительно от 60 до 95°С.
Давление водорода при реакции гидроаминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) предпочтительно составляет от 1 до 220 бар, более предпочтительно от 1 до 100 бар, наиболее предпочтительно от 10 до 60 бар.
В способе в соответствии с изобретением предпочтительно применяемые соединения формул (V) и (VI) представляют собой соединения формул (\'а) и (УЫ), частные случаи соединений формул (V) и (VI), в которых Κ_ι и К2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
Соединения формулы (\'а), частный случай соединений формулы (V), в которой Κι и К2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3диоксепановое кольцо, а также соединения формулы (VI) являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, в особенности при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и поэтому они являются неотъемлемой частью настоящего изобретения.
Предпочтительным способом в соответствии с изобретением является способ, в котором в качестве промежуточного продукта при синтезе используют соединение формулы (ΥΠα), частный случай соеди
- 2 007745 нений формулы (VII), где НХ представляет собой соляную кислоту, и который обеспечивает получение гидрохлорида ивабрадина формулы (1а).
В этом случае способ в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает получение гидрохлорида ивабрадина в кристаллической форме - α-форме - которая точно определенная и полностью воспроизводимая и которая в особенности обладает ценными свойствами для фильтрации, высушивания, стабильности и облегчает приготовление лекарственного средства.
Такая α-кристаллическая форма является новой и составляет другой вариант осуществления настоящего изобретения.
α-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра РЛ№1у!1еа1 Х'Рег! Рго совместно с детектором Х'Се1ега1ог и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2θ, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах х градусы), ширины луча при половине высоты (Р^НМ, выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния б (выраженного в А).
№ луча Угол 2Θ (градусы) Высота (импульсы) Площадь (импульсы х градусы) Р\УНМ (градусы) Межплоскостное расстояние (А)
1 4,1 1341 177 0,1338 21,486
2 7,7 1266 146 0,1171 11,440
3 8,1 1325 197 0,1506 10,923
4 10,4 1630 161 0,1004 8,488
5 11,8 753 87 0,1171 7,473
6 12,1 292 29 0,1004 7,301
7 13,2 917 106 0,1171 6,709
8 13,8 875 130 0,1506 6,423
9 15,3 281 37 0,1338 5,790
10 16,2 816 108 0,1338 5,478
11 16,5 2784 459 0,1673 5,381
12 17,4 1308 129 0,1004 5,106
13 18,1 455 52 0,1171 4,885
14 19,4 223 37 0,1673 4,569
15 20,2 3282 487 0,1506 4,389
16 20,6 305 45 0,1506 4,310
17 21,3 550 91 0,1673 4,165
18 21,9 1266 230 0,184 4,050
19 22,4 416 41 0,1004 3,972
20 23,0 262 35 0,1338 3,861
21 23,3 184 27 0,1506 3,814
22 24,4 309 51 0,1673 3,651
23 25,0 362 72 0,2007 3,566
24 25,7 1076 142 0,1338 3,459
25 26,5 2925 579 0,2007 3,363
26 26,8 821 135 0,1673 3,325
27 27,8 488 97 0,2007 3,212
28 28,4 620 123 0,2007 3,142
29 29,2 428 56 0,1338 3,057
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента α-кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина совместно с одним или более подходящими, инертными и нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций и суспензии для питья.
Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменятся от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.
Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение.
Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях: РЛНа1уЕеа1 Х'Рег! Рго дифрактометр, Х'Се1ега!ог детектор, напряжение 45 кВ, напряженность 40 мА, установка θ-θ,
Кв (N1) фильтр,
- 3 007745 щель Соллера между падающим лучом и отраженным лучом: 0,04 рад, постоянный угол отклонения щелей: 1/8°, ширма: 10 мм, антирассеивающая щель: 1/4°, метод измерения : непрерывный от 3 до 30°, с возрастанием на 0,017°, время измерения на шаг: 19,7 с, общее время: 4 мин 32 с, скорость измерения: 0,108%, температура измерения: окружающей среды.
Пример 1. Альфа-кристаллическая форма гидрохлорида 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло-[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она.
В автоклав загружали 5,5 кг 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она, 27,5 л этанола и 550 г палладия на угле. Продували азотом, затем водородом, нагревали до 55°С и после этого гидрогенизировали при этой температуре под давлением 5 бар до тех пор, пока не абсорбировалось теоретическое количество водорода.
Затем температуру возвращали до температуры окружающей среды и спускали давление с автоклава.
После этого добавляли 4 кг гидрохлорида (78)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]Ν-метилметанамина, 11 л этанола, 5,5 л воды и 1 кг палладия на угле.
Продували азотом, затем водородом, нагревали при 85°С и после этого гидрогенизировали при этой температуре под давлением 30 бар до тех пор, пока не абсорбировалось теоретическое количество водорода.
После этого температуру возвращали до температуры окружающей среды и автоклав продували, затем реакционную смесь фильтровали, растворители отгоняли и потом выделяли гидрохлорид ивабрадина путем кристаллизации из смеси толуол/1-метил-2-пирролидинон.
Таким образом получали гидрохлорид ивабрадина при выходе 85% и с химической чистотой, превышающей 99%.
Рентгеновская дифракционная порошкограмма.
Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) α-формы гидрохлорида ивабрадина установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице.
№ луча Угол 20 (градусы) Высота (импульсы) Площадь (импульсы х градусы) ΡΛΗΜ (градусы) Межплоскостное расстояние (А)
1 4,1 1341 177 0,1338 21,486
2 7,7 1266 146 0,1171 11,440
3 8,1 1325 197 0,1506 10,923
4 10,4 1630 161 0,1004 8,488
5 11,8 753 87 0,1171 7,473
6 12,1 292 29 0,1004 7,301
7 13,2 917 106 0,1171 6,709
8 13,8 875 130 0,1506 6,423
9 15,3 281 37 0,1338 5,790
10 16,2 816 108 0,1338 5,478
11 16,5 2784 459 0,1673 5,381
12 17,4 1308 129 0,1004 5,106
13 18,1 455 52 0,1171 4,885
14 19,4 223 37 0,1673 4,569
15 20,2 3282 487 0,1506 4,389
16 20,6 305 45 0,1506 4,310
17 21,3 550 91 0,1673 4,165
18 21,9 1266 230 0,184 4,050
19 22,4 416 41 0,1004 3,972
20 23,0 262 35 0,1338 3,861
21 23,3 184 27 0,1506 3,814
22 24,4 309 51 0,1673 3,651
23 25,0 362 72 0,2007 3,566
24 25,7 1076 142 0,1338 3,459
25 26,5 2925 579 0,2007 3,363
26 26,8 821 135 0,1673 3,325
27 27,8 488 97 0,2007 3,212
28 28,4 620 123 0,2007 3,142
29 29,2 428 56 0,1338 3,057
- 4 007745
Пример 2. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг основания ивабрадина:
Соединение из примера 1 Кукурузный крахмал Безводный диоксид кремния Маннит ПВП Стеарат магния 5,39 г 2,0 г 0,2 г 63,91 г 10 г 0,5 г

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I)
    ОСН3 (I)
    ОСН3 или 3-{3-[{[(7Б)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-
    7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов, который характеризуется тем, что соединение формулы (V) в которой К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, подвергают каталитической реакции гидрогенизации и затем таким образом полученное соединение формулы (VI)
    СИзО^АА--(VI) о 2 в которой К и К2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединением формулы (VII) (VII) в которой НХ представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту, в присутствии водорода и катализатора, непосредственно получая, после отфильтровывания катализатора и выделения, соль присоединения ивабрадина с кислотой НХ, которую необязательно подвергают воздействию основания, если желательно получить свободный ивабрадин.
  2. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор реакции гидрогенизации соединения формулы (V) представляет собой палладий на угле.
  3. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1 или 2, в котором давление водорода при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 1 до 220 бар.
  4. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором температура при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 20 до 100°С.
  5. 5. Способ синтеза в соответствии с п.4, в котором температура при реакции гидрогенизации соединения формулы (V) составляет от 40 до 80°С.
  6. 6. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-5, в котором промежуточное соединение формулы (VI) не выделяют.
  7. 7. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-6, в котором катализатор реакции между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) представляет собой палладий на угле.
  8. 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-7, в котором давление водорода при реакции между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) составляет от 1 до 220 бар.
  9. 9. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-8, в котором температура реакции между соединениями формул (VI) и (VII) составляет от 30 до 120°С.
  10. 10. Способ синтеза в соответствии с п.9, в котором температура реакции между соединениями формул (VI) и (VII) составляет от 40 от 100°С.
  11. 11. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-10, в котором применяют соединения формул
    - 5 007745 (Уа) и (У1а), частные случаи соединений формул (V) и (VI), в которой К1 и К2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо.
  12. 12. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-11, в котором применяют промежуточный продукт формулы (У11а), частный случай соединений формулы (VII), где НХ представляет собой соляную кислоту, получая таким образом гидрохлорид ивабрадина.
  13. 13. Соединение формулы (Уа) в которой К! и К2 образуют вместе с атомом углерода, диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо.
  14. 14. Соединение формулы (VI) сн3о которому они присоединены, 1,3сн3о (VI) в которой К! и К2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или диоксепановое кольцо.
  15. 15. (./.-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (1а) сн3о осн.
    сн3о (1а) которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра РА\а1у11са1 Х'Рег! Рго совместно с детектором Х'Се1ега1ог и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2θ, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах X градусы), ширины луча при половине высоты ('Т\У11М, выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния ά (выраженного в А):
    № луча Угол 2Θ (градусы) Высота (импульсы) Площадь (импульсы х градусы) ЕАУНМ (градусы) Межплоскостное расстояние (А) 1 4,1 1341 177 0,1338 21,486 2 7,7 1266 146 0,1171 11,440 3 8,1 1325 197 0,1506 10,923 4 10,4 1630 161 0,1004 8,488 5 11,8 753 87 0,1171 7,473 6 12,1 292 29 0,1004 7,301 7 13,2 917 106 0,1171 6,709 8 13,8 875 130 0,1506 6,423 9 15,3 281 37 0,1338 5,790 10 16,2 816 108 0,1338 5,478 11 16,5 2784 459 0,1673 5,381 12 17,4 1308 129 0,1004 5,106 13 18,1 455 52 0,1171 4,885 14 19,4 223 37 0,1673 4,569 15 20,2 3282 487 0,1506 4,389 16 20,6 305 45 0,1506 4,310 17 21,3 550 91 0,1673 4,165 18 21,9 1266 230 0,184 4,050 19 22,4 416 41 0,1004 3,972 20 23,0 262 35 0,1338 3,861 21 23,3 184 27 0,1506 3,814 22 24,4 309 51 0,1673 3,651 23 25,0 362 72 0,2007 3,566 24 25,7 1076 142 0,1338 3,459 25 26,5 2925 579 0,2007 3,363
    - 6 007745
    26 26,8 821 135 0,1673 3,325 27 27,8 488 97 0,2007 3,212 28 28,4 620 123 0,2007 3,142 29 29,2 428 56 0,1338 3,057
  16. 16. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента αкристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными и нетоксичными носителями.
  17. 17. Применение α-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств.
  18. 18. Применение α-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.15 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.
EA200500238A 2004-04-13 2005-02-21 Способ получения ивабрадина EA007745B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0403830A FR2868777B1 (fr) 2004-04-13 2004-04-13 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500238A1 EA200500238A1 (ru) 2005-10-27
EA007745B1 true EA007745B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=34941959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500238A EA007745B1 (ru) 2004-04-13 2005-02-21 Способ получения ивабрадина

Country Status (43)

Country Link
US (2) US7176197B2 (ru)
EP (1) EP1589005B1 (ru)
JP (2) JP4515934B2 (ru)
KR (1) KR100677019B1 (ru)
CN (1) CN1305856C (ru)
AP (1) AP1821A (ru)
AR (1) AR047745A1 (ru)
AT (1) ATE358123T1 (ru)
AU (1) AU2005200861B2 (ru)
BR (1) BRPI0500585B8 (ru)
CA (1) CA2496723C (ru)
CO (1) CO5670092A1 (ru)
CR (2) CR7691A (ru)
CU (1) CU23465B7 (ru)
CY (1) CY1106597T1 (ru)
DE (1) DE602005000765T2 (ru)
DK (1) DK1589005T3 (ru)
EA (1) EA007745B1 (ru)
EC (1) ECSP055610A (ru)
ES (1) ES2285651T3 (ru)
FR (1) FR2868777B1 (ru)
GE (1) GEP20074138B (ru)
HK (1) HK1080362B (ru)
HR (1) HRP20070246T5 (ru)
IL (1) IL167013A (ru)
MA (1) MA27600A1 (ru)
ME (1) ME01396B (ru)
MX (1) MXPA05003694A (ru)
MY (1) MY141194A (ru)
NI (1) NI200500031A (ru)
NO (1) NO329807B1 (ru)
NZ (1) NZ538326A (ru)
OA (1) OA12913A (ru)
PL (1) PL1589005T3 (ru)
PT (1) PT1589005E (ru)
RS (1) RS50511B (ru)
SA (1) SA05260016B1 (ru)
SG (1) SG116575A1 (ru)
SI (1) SI1589005T1 (ru)
UA (1) UA80834C2 (ru)
UY (1) UY28759A1 (ru)
WO (1) WO2005110993A1 (ru)
ZA (1) ZA200501466B (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2473544C2 (ru) * 2007-05-30 2013-01-27 Инд-Свифт Лабораториз Лимитед Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций
EA020735B1 (ru) * 2011-02-14 2015-01-30 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA021713B1 (ru) * 2011-12-20 2015-08-31 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA022774B1 (ru) * 2012-03-27 2016-02-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой
EA026510B1 (ru) * 2011-12-20 2017-04-28 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
RU2658824C2 (ru) * 2014-01-06 2018-06-25 Бейджинг Лунарсан Фармасьютикал Ко., Лтд. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, способ ее получения и фармацевтическая композиция на основе этой формы

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2894826B1 (fr) * 2005-12-21 2010-10-22 Servier Lab Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
WO2008125006A1 (fr) * 2007-04-12 2008-10-23 Utopharm (Shanghai) Co., Ltd Procédés de préparation du chlorhydrate d'ivabradine et de sa forme cristalline stable
SI22750A (sl) * 2008-04-07 2009-10-31 Krka D.D. Ivabradin hidrobromid
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101723897B (zh) * 2008-10-31 2011-11-16 齐鲁制药有限公司 伊伐布雷定的合成方法
WO2010072409A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
CN101768116B (zh) * 2008-12-29 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN101768117B (zh) * 2008-12-29 2014-05-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种盐酸伊伐布雷定晶型及其制备方法
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
ME00987B (me) 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
WO2010128525A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Dinesh Shantilal Patel A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
PL2902384T3 (pl) 2010-02-12 2018-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Postać chlorowodorku iwabradyny
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2011104723A2 (en) * 2010-02-23 2011-09-01 Ind-Swift Laboratories Limited Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
TWI499587B (zh) * 2010-06-03 2015-09-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co 硫酸伊伐佈雷定及其ｉ型結晶的製備方法
CA2800446C (en) 2010-06-14 2017-12-12 Ratiopharm Gmbh Solid ivabradine-containing composition
WO2012025940A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof
CN102304088B (zh) * 2011-07-07 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物
WO2013017582A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Sandoz Ag Acetone solvate of ivabradine hydrochloride
EP2589594A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-08 Urquima S.A. Ivabradine hydrochloride Form IV
EP2773621B1 (en) 2011-11-04 2015-12-30 Synthon BV A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride
EP3156399A1 (en) * 2011-11-14 2017-04-19 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN103012268B (zh) * 2013-01-05 2015-02-25 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种伊伐布雷定制备方法
WO2014114341A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Synthon Bv Process for making ivabradine
ITMI20130416A1 (it) * 2013-03-19 2014-09-20 Chemo Res S L Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione
ES2773502T5 (es) 2013-03-19 2023-11-30 Chemo Res S L Nuevo polimorfo de clorhidrato de ivabradina y método para su preparación
ITMI20130684A1 (it) * 2013-04-24 2014-10-25 Chemo Res S L Nuovo polimorfo del cloridrato di ivabradina e metodo per la sua preparazione
CZ305096B6 (cs) 2013-10-02 2015-04-29 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
ES2672472T3 (es) 2013-12-12 2018-06-14 Synthon Bv Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa
EP2774606B1 (en) 2014-02-14 2019-01-30 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivabradine hydrochloride polymorph IV
CN103880748B (zh) * 2014-04-03 2015-09-16 南京正大天晴制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用
CZ305436B6 (cs) 2014-07-10 2015-09-16 Zentiva, K.S. Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
WO2016102423A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Ratiopharm Gmbh Composition comprising ivabradine in a dissolved form
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN107056706B (zh) * 2015-12-21 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于制备盐酸伊伐布雷定α晶型的方法
EP3366282A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine
TR201703066A2 (tr) 2017-02-28 2018-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi İvabradi̇ni̇n kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
WO2018196782A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The University Of Hong Kong Use of hcn inhibitors for treatment of cancer
WO2020092288A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Amgen Inc. Process of making ivabradine hydrochloride drug product
IT202000025312A1 (it) 2020-10-26 2022-04-26 Cambrex Profarmaco Milano S R L Processi per la preparazione di polimorfi di ivabradina hcl
CN115286577B (zh) * 2022-08-25 2023-10-20 江苏永安制药有限公司 一种盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1160935A3 (ru) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
US4584293A (en) * 1984-05-17 1986-04-22 Dr. Karl Thomae Gmbh Aminotetralin derivatives
US4737495A (en) * 1985-06-01 1988-04-12 Dr. Karl Tomae, Gmbh (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3519735A1 (de) * 1985-06-01 1986-12-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2834896B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1160935A3 (ru) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
US4584293A (en) * 1984-05-17 1986-04-22 Dr. Karl Thomae Gmbh Aminotetralin derivatives
US4737495A (en) * 1985-06-01 1988-04-12 Dr. Karl Tomae, Gmbh (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2473544C2 (ru) * 2007-05-30 2013-01-27 Инд-Свифт Лабораториз Лимитед Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций
EA020735B1 (ru) * 2011-02-14 2015-01-30 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA021713B1 (ru) * 2011-12-20 2015-08-31 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA026510B1 (ru) * 2011-12-20 2017-04-28 Ле Лаборатуар Сервье Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA022774B1 (ru) * 2012-03-27 2016-02-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой
RU2658824C2 (ru) * 2014-01-06 2018-06-25 Бейджинг Лунарсан Фармасьютикал Ко., Лтд. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, способ ее получения и фармацевтическая композиция на основе этой формы

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20070246T5 (en) 2008-10-31
AP1821A (en) 2008-01-21
UA80834C2 (en) 2007-11-12
MXPA05003694A (es) 2006-01-24
ECSP055610A (es) 2006-03-01
US7867994B2 (en) 2011-01-11
US7176197B2 (en) 2007-02-13
CU23465B7 (es) 2009-12-17
EP1589005B1 (fr) 2007-03-28
CO5670092A1 (es) 2006-08-31
JP4848449B2 (ja) 2011-12-28
NZ538326A (en) 2005-11-25
JP4515934B2 (ja) 2010-08-04
DK1589005T3 (da) 2007-07-30
HK1080362A1 (en) 2006-04-28
CR7691A (es) 2008-09-23
FR2868777B1 (fr) 2006-05-26
CY1106597T1 (el) 2012-01-25
BRPI0500585A (pt) 2005-11-16
AR047745A1 (es) 2006-02-15
CA2496723C (fr) 2010-05-25
NO329807B1 (no) 2010-12-20
HRP20070246T3 (en) 2007-08-31
AU2005200861B2 (en) 2010-07-15
NO20050884L (no) 2005-10-14
NO20050884D0 (no) 2005-02-18
GEP20074138B (en) 2007-06-25
JP2010047578A (ja) 2010-03-04
CA2496723A1 (fr) 2005-10-13
RS50511B (sr) 2010-03-02
OA12913A (en) 2006-10-13
US20070135411A1 (en) 2007-06-14
HK1080362B (zh) 2007-07-20
PL1589005T3 (pl) 2007-07-31
FR2868777A1 (fr) 2005-10-14
ZA200501466B (en) 2005-11-30
BRPI0500585B8 (pt) 2021-05-25
JP2005298480A (ja) 2005-10-27
MA27600A1 (fr) 2005-11-01
CN1683341A (zh) 2005-10-19
AP2005003222A0 (en) 2005-03-31
NI200500031A (es) 2006-05-25
KR100677019B1 (ko) 2007-02-01
AU2005200861A1 (en) 2005-10-27
KR20060042116A (ko) 2006-05-12
CR11780A (es) 2010-12-09
ME01396B (me) 2010-03-02
EA200500238A1 (ru) 2005-10-27
DE602005000765D1 (de) 2007-05-10
SG116575A1 (en) 2005-11-28
DE602005000765T2 (de) 2008-01-10
UY28759A1 (es) 2005-12-30
ES2285651T3 (es) 2007-11-16
MY141194A (en) 2010-03-31
SI1589005T1 (sl) 2007-08-31
BRPI0500585B1 (pt) 2020-11-03
EP1589005A1 (fr) 2005-10-26
SA05260016B1 (ar) 2009-06-06
IL167013A (en) 2011-08-31
US20050228177A1 (en) 2005-10-13
WO2005110993A1 (fr) 2005-11-24
CN1305856C (zh) 2007-03-21
ATE358123T1 (de) 2007-04-15
PT1589005E (pt) 2007-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007745B1 (ru) Способ получения ивабрадина
AU2005200884B2 (en) New process for the synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one compounds, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EA008532B1 (ru) γd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЕ СОДЕРЖАТ
AU2009245875B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EA008465B1 (ru) γ-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA008464B1 (ru) β-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA010296B1 (ru) δ-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
EA008466B1 (ru) βd-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ
AU2010210054B2 (en) Novel method for the synthesis of ivabradine and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
AU2010201035B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EA020735B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
TW200817334A (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state