EA020489B1 - Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств - Google Patents

Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA020489B1
EA020489B1 EA200900155A EA200900155A EA020489B1 EA 020489 B1 EA020489 B1 EA 020489B1 EA 200900155 A EA200900155 A EA 200900155A EA 200900155 A EA200900155 A EA 200900155A EA 020489 B1 EA020489 B1 EA 020489B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
inhibitors
group
alkyl
named
Prior art date
Application number
EA200900155A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900155A1 (ru
Inventor
Маной К. Десай
Аллен Ю. Хонг
Хонгтао Лю
Ляньхонг Сюй
Рэндалл У. Вивиан
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38729072&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020489(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA200900155A1 publication Critical patent/EA200900155A1/ru
Publication of EA020489B1 publication Critical patent/EA020489B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/78—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton from carbonyl compounds, e.g. from formaldehyde, and amines having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, with formation of methylene-diarylamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid

Abstract

Предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где значения радикалов указаны в формуле изобретения, и/или сольваты. Предложены композиции, содержащие такие соединения, способы лечения, включающие введение таких соединений, и способы лечения, включающие введение таких соединений совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом.

Description

Настоящее изобретение в основном относится к соединениям и фармацевтическим композициям, которые модифицируют, например улучшают, фармакокинетику совместно вводимого лекарственного средства, и к способам модификации, например улучшения, фармакокинетики лекарственного средства при совместном введении соединений.
Сведения о предшествующем уровне техники
Одним из основных механизмов метаболизма лекарственного средства является окислительный метаболизм под действием ферментов, так называемых цитохромов Р450. В связи с этим практически невозможно поддерживать терапевтически эффективный уровень лекарственных средств в плазме крови, которые быстро разрушаются под действием цитохромов Р450. Соответственно уровень концентрации лекарственных средств, чувствительных к деградации под действием цитохромов Р450, в плазме крови можно повысить при совместном введении ингибиторов цитохромов Р450, улучшая таким образом фармакокинетику лекарственного средства.
Несмотря на то что некоторые лекарственные средства ингибируют цитохромы Р450, существует необходимость в получении других и/или улучшенных ингибиторов цитохромов Р450.
Предпочтительно необходимы такие ингибиторы цитохром-Р450-монооксигеназы, у которых кроме ингибирования цитохромов Р450 отсутствует другая значительная биологическая активность. Такие ингибиторы можно использовать для снижения максимальной нежелательной биологической активности, например, побочных эффектов. Кроме того, существует необходимость в таких ингибиторах цитохромР450-монооксигеназы, у которых практически отсутствует или снижен уровень активности ингибиторов протеаз. Такие ингибиторы можно использовать для повышения эффективности антиретровирусных лекарственных средств, и при этом свести к минимуму развитие вирусной резистентности предпочтительно в отношении к ингибиторам протеаз.
Сущность изобретения
В первом объекте настоящего изобретения предлагаются соединения и фармацевтические композиции, которые модифицируют, например улучшают, фармакокинетику совместно вводимого лекарственного средства, например, при ингибировании цитохром-Р450-монооксигеназы.
В одном варианте настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, где Ц выбирают из группы, включающей -С(К6)2- и -С(О)-;
Ь2 означает ковалентную связь, -С(К6)2- или -С(О)-; каждый р независимо равен 0 или 1;
каждый А независимо выбирают из группы, включающей Н и С1 -С6-алкил, при условии, если А означает Н, р равно 0;
Ζ1 означает -О- или -Ν(Κ7)-;
каждый Аг независимо представляет собой С6арил;
К1, и К5, каждый независимо, выбирают из группы, включающей Н и С1-С6-алкил;
каждый К2 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, 6-членный гетероциклил-С1-С6-алкил, содержащий гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N и О, 5-членный гетероциклил-С1-С6-алкил, содержащий 2 гетероатома Ν, необязательно замещенный С1-С6-алкилом или -СРЬ3, амино-С1-С6-алкил, амино-С1-С6-алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей С1-С6алкил, -С(О)С1-С6-алкил, -8О2С1-С6-алкил, -С(О)ОС1-С6-алкил, -СН2СН2-ОСН2СН2-, -С(О)-морфолин-1ил, -С1-С6-алкилен-С(О)-ОН, -С1-С6-алкилен-С(О)-О-С1-С6-алкил, -С1-С6-алкилен-С(О)амино и - С1-С6алкилен-С(О)алкил;
К4 и К6 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1 -С6-алкил;
каждый К7 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил и С3-С6-циклоалкил;
К.х независимо выбирают из группы, включающей Н и С1 -С6-алкил; т равно 1 или 2 и η равно 0 или 1.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, по крайней мере один дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
- 1 020489
В одном варианте настоящего изобретения предлагается способ улучшения фармакокинетики лекарственного средства, включающий введение пациенту, проходящему курс лечения указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается способ ингибирования цитохромР450-монооксигеназы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, определенного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, эффективного для ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения вирусной инфекции, например ВИЧ, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, которые подвергаются метаболизму под действием цитохром-Р450-монооксигеназы и являются пригодными для лечения вирусной инфекции, например ВИЧ.
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается комбинация фармацевтических агентов, включающая:
a) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват; и
b) вторую фармацевтическую композицию, включающую по крайней мере один дополнительный активный агент, который подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450-монооксигеназы.
Ниже будут даны подробные пояснения в отношении определенных пунктов формулы изобретения, а примеры осуществления изобретения иллюстрируются соответствующими структурами и формулами. Несмотря на то что настоящее изобретение описано во взаимосвязи с пронумерованными пунктами формулы изобретения, следует понимать, что изобретение не ограничено указанными пунктами. И, наоборот, в объем изобретения включены все варианты, модификации и эквиваленты, которые включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения.
Определения
Если не указано иное, используемые в данном контексте термины имеют следующие значения.
Если в данном контексте используются торговые названия, то подразумевается независимое использование продукта [с таким] торговым названием и активного фармацевтического ингредиента(ов) в составе коммерческого продукта.
Термины соединение по настоящему изобретению или соединение формулы (I), использованные в настоящем контексте, означают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер либо его физиологически функциональное производное.
Аналогичным образом, что касается выделяемых промежуточных соединений термин соединение формулы (номер) означает соединение указанной формулы и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
Алкил означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. С1-С10-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкил). Примеры пригодных алкильных групп включают, без ограничения перечисленными, метил (Ме, -СН3), этил (ΕΙ, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, η-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (т-Рг, изопропил, - СН(СН3)2), 1-бутил(п-Ви, η-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, СН2 СН(СН3)2, 2-бутил (втор-Ви, вторбутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, третбутил, -С(СН3)3), 1-пентил (п-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил1- бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2),
2- метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и октил (-(СН2)7СН3).
Алкокси означает группу формулы -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильный фрагмент алкоксигруппы содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. 0-С^-алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкокси).
Примеры пригодных алкоксигрупп, без ограничения перечисленным, метокси (-О-СН3 или -ОМе), этокси (-ОСН2СН3 или -ΘΕΐ), трет-бутокси (-О-С(СН3)3 или -Θ-ΐ-Ви) и т.п.
Галогеналкил означает алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены атомом галогена. Алкильный фрагмент галогеналкильной группы содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С1-С12галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкил). Примеры пригодных галогеналкильных групп, без ограничения перечисленным, -СР3, -СНР2, -СРН2, -СН2СР3 и т.п.
- 2 020489
Алкенил означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную двойную связь, т.е. углерод-углерод, δρ2. Например, алкенил содержит от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкиленил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С1-С12-алкиленил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6-алкиленил). Примеры пригодных алкенильных групп включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкинил означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или цикличе3 ские атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, т.е. тройную углерод-углерод, δρ связь. Например, алкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С2-С12-алкин) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6 алкинил). Примеры пригодных алкинильных групп включают, без ограничения перечисленным, ацетиленил (-С^СН), пропаргил (-СН2С СН) и т.п.
Алкилен относится к насыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например, алкилен содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые заместители включают, без ограничения перечисленным, метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СН3)-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропил (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Алкенилен относится к ненасыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например, алкилен группа содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкенилены включают, без ограничения перечисленным, 1,2-этилен (-СН=СН-).
Алкинилен относится к ненасыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например, алкинилен содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкинилены заместители включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-ОС-), пропаргил (-СН2ОС-) и 4-пентинил (-СН2СН2СН2ОСН-).
Амино означает группу -ΝΗ2 или -ΝΚ2, где группы К независимо означают Н, алкил, карбоциклил (замещенный или незамещенный, включая насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил и арил), гетероциклил (замещенный или незамещенный, включая насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил и гетероарил), арилалкил (замещенный или незамещенный) или арилалкил (замещенный или незамещенный). Примеры аминогрупп без ограничения перечисленным включают -ΝΗ2, -NН(алкил), -NН(карбоциклил), -МН(гетероциклил), -^алкил)2, -^карбоциклил)2, -^гетероциклил)2, -^алкил)(карбоциклил), ^(алкил)(гетероциклил), -^карбоциклил)(гетероциклил) и т.п., где алкил, карбоциклил и гетероциклил замещены или незамещены, как определено в данном контексте. Замещенные или защищенные аминогруппы означают аминоалкил, как указано в данном контексте, где Н в составе аминогруппы заменен, например, на ацильные группы, например стандартные аминозащитные группы, такие как 9-флуоренилметилкарбамат (Ртос), трет-бутилкарбамат (Вое), бензилкарбамат (СЬ/), ацетил, трифторацетил, фталимидил, трифенилметил, пара-толуолсульфонил (тозил), метилсульфонил (мезил) и т.п.
Аминоалкил означает ациклический алкильный заместитель, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с δρ3 атомом углерода, заменен на аминогруппу, как указано в данном контексте. Примеры аминоалкилов без ограничения перечисленным включают -ΟΗ2-ΝΗ2, -СН2СН2-МН2, -СН2СН2СН2-МН2,-СН2 СН2СН2СН2-МН2, -СН2СН(СН3)-МН2, -СН2 СН2 ΟΗ(ΟΗ3)-ΝΗ2, -СН2 -]УН(СН3), -СН2СН2^Н(СН3), -СН2СН2СН2-МН(СН3), -СН2СН2СН2СН2-ЯН(СН3), -СН2СН(СН3)-ЯН(СН3), -СН2СН2СН(СН3)-]УН(СН3), -СН2-ЖСН3)2, -СН2СН2-ЖСН3)2, -СН2СН2СН2ВДЬ, -СН2СН2СН2СН2-К(СНэ)2, -СН2СН(СН3)-ЖСН3)2, -СН2СН2СН(СН3)-ЖСН3)2,
-СН2-ЯН(СН2СН3), -СН2СН2-МН(СН2СН3), -СН2СН2СН2-]УН(СН2СН3), -СН2СН2СН2СН2-]УН(СН2СН3), -СН2СН(СН3)-ЯН(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)-ЯН(СН2СН3), -СН2-^СН2СН3)2, -СН2СН2-^СН2СН3)2, -СН2СН2СН2-^СН2СН3)2, -СН2СН2СН2СН2^(СН2СН3)2, -СН2СН(СН3ЖСН2СН3)2, -СН2СН2СН(СН3)^СН2СН3)2, и т.п. Замещенный или защищенный аминоалкил означает аминоалкил, как указано в данном контексте, где Н в составе аминогруппы заменен, например, на ацильные группы, например стандартные защитные аминогруппы, такие как 9-флуоренилметилкарбамат (Ртос), третбутилкарбамат (Вое), бензилкарбамат (СЬ/), ацетил, трифторацетил, фталимидил, трифенилметил, пара-толуолсульфонил (тозил), метилсульфонил (мезил) и т.п.
Арил означает ароматический углеводородный заместитель, образующийся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Например, арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов
- 3 020489 углерода. Типичные арильные группы включают, без ограничения перечисленным, заместители, образующиеся из бензола (например, фенил), замещенный бензол, нафталин, антрацен, бифенил и т.п.
Арилалкил относится к ациклическому алкильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода 8р3, заменен на арильный заместитель. Типичные арилалкильные группы включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п.
Арилалкильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Арилалкенил относится к ациклическому алкенильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода 8р3, а также с атомом углерода 8р2, заменен на арильный заместитель. Арильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые арильные группы, описанные в данном контексте, а алкенильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые алкенильные группы, описанные в данном контексте. Арилалкенильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкенильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Арилалкинил относится к ациклическому алкинильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода 8р3, а также с атомом углерода 8р, заменен на арильный заместитель. Арильный фрагмент в составе арилалкинила может включать, например, любые арильные группы, описанные в данном контексте, а алкинильный фрагмент в составе арилалкинила может включать, например, любые алкинильные группы, описанные в данном контексте. Арилалкинильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкинильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Термин замещенный, используемый со ссылкой на алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил, карбоциклил и т.п., например замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил, означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил соответственно, в котором один или более атомов водорода, каждый независимо, заменен на неводородный заместитель. Типичные заместители включают, без ограничения перечисленным, -X, -К, -О-, =О, -ОК, -δΚ, -δ-, -ΝΚ2, -Ν+Κ3, =ΝΚ, -СХ3, -ΟΝ, -ΟΟΝ, -8ΟΝ, -N=0=0, -ΝΟ8, -ΝΟ, -ΝΟ2, =Ν2, -Ν3, -ΝΗ0(=Ο)Κ, -ΝΗδ(=Ο)2Κ, -С(=О)К, -0(=Ο)ΝΚΚ, -δ(=Ο)2Ο-, -δ(=Ο)2ΟΗ, -δ(=Ο)2Κ, -Οδ(=Ο)2ΟΚ, -δ(=Ο)2ΝΚ, -δ(=Ο)Κ, -ΟΡ(=Ο)(ΟΚ)2, -Ρ(=Ο)(ΟΚ)2, -Ρ(=Ο)(Ο-)2, -Ρ(=Ο)(ΟΗ)2, -Ρ(Ο)(ΟΚ)(Ο-), -Ρ(Ο)(ΟΚ)(Ο-), -^=Ο)Κ, -^=Ο)ΟΚ, -€(=Ο)Χ -С(8)К, -^Ο)ΟΚ, -ΟΌ)Ο-, <(5)ΟΚ, -ОДЗК, -С(8)8К, ^(Ο)ΝΡΚ, ^(δ)ΝΡΚ, -^=ΝΚ)ΝΚΚ, где каждый X независимо означает галоген: Р, С1, Вг или I, и каждый К независимо означает Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикпил, или защитную группу либо остаток пролекарства. Алкилен, алкенилен и алкинилен аналогичным образом замещены. Если число атомов углерода определено для замещенной группы, то это указанное число атомов углерода соответствует группе, не включающей заместители (если не указано иное). Например, С1-С4 замещенный алкил означает С£-С4-алкил, который замещен группами, содержащими, например, более 4 атомов углерода.
Термин пролекарство, используемый в данном контексте в отношении любого соединения, из которого при введении в биологическую систему образуется лекарственное средство, т.е. активный ингредиент образуется в результате спонтанной химической реакции (реакций), катализируемой ферментом химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство является ковалентно модифицированным аналогом или латентной формой терапевтически активного соединения.
Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что необходимо подбирать заместители и другие остатки соединений формулы I для получения достаточно стабильного соединения, которое можно использовать для переработки в стабильную фармацевтическую композицию. Такие стабильные соединения формулы I включены в объем настоящего изобретения.
Гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены на гетероатом, такой как О, Ν или δ. Например, если атом углерода алкильной группы, который присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О, Ν или δ), то образующиеся гетероалкильные группы соответственно означают алкоксигруппу (например, -ОСН3 и т.п.), аминогруппу (например, -ΝΗΟΗ3, -Ν(ΟΗ3)2 и т.п.) или тиоалкильную группу (например, -δΟΗ3). Если неконцевой атом углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О, Ν или δ), то образующиеся гетероалкильные группы соответственно означают алкилэфирную группу (например, -СН2СН2-О-СН3 и т.п.), алкиламиногруппу (например, ^Η2ΝΗΟΗ3, -СИ^СЩ® и т.п.) или тиоалкилэфирную группу (например, -ΟΗ2-δ^Η3). Если концевой атом углерода алкильной группы заменен на гетероатом (например, О, Ν или δ), то образующиеся гетероалкильные группы соответственно означают гидроксиалкильную группу (например, -СН2СН2-ОН), аминоалкильную группу (например, -ΟΗ2ΝΗ2) или алкилтиольную группу (например, -ΟΗ2ΟΗ2-δΗ). Гетероалкильная группа содержит, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. С1-С6 гетероалкильная группа означает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов
- 4 020489 углерода. Используемые в данном контексте термины гетероцикл или гетероциклил включают, без ограничения перечисленным, группы, описанные в следующих публикациях: Расщепе Ьео А., Рг1пс1р1с5 о! Мобетп Се1егосус1|с СЬетМгу (ν.Α. Веп)ат1п, №\ν Уогк, (1968)), предпочтительно в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9, ТЬе СЪет181ту о! СеШгосусПс Сотроипбк, А 8епе8 о! Моподтарйк (1оЬп \УПеу & 8оп§, Ыете Уотк, (от 1950 до настоящего времени)), предпочтительно в т. 13, 14, 16, 19 и 28, и в 1. Ат. СЬет. 8ос, 82, 5566 (1960). В одном варианте настоящего изобретения гетероцикл включает карбоцикл, как определено в данном контексте, где один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатом (например, О, N или 8). Термины гетероцикл или гетероциклил включают насыщенные кольцевые системы, частично ненасыщенные кольцевые системы и ароматические кольцевые системы (т.е. гетероароматические кольцевые системы). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольцевые системы, замещенные любым заместителем, описанным в данном контексте, включая карбонильные группы. Пример карбонила, замещенного гетероциклилом, включает, без ограничения перечисленным ч,|О|Н 4 ιΓ о
Примеры гетероциклилов включают, без ограничения перечисленным, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенилоксид серы, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил
Ό.
Примеры включают, без ограничения перечисленным, присоединенные через атом углерода гетероциклы, например пиридин в положении 2, 3, 4, 5 или 6, пиридазин в положении 3, 4, 5 или 6, пиримидин в положении 2, 4, 5 или 6, пиразин в положении 2, 3, 5 или 6, фуран, тетрагидрофуран, тиофуран, тиофен, пиррол или тетрагидропиррол в положении 2, 3, 4 или 5, оксазол, имидазол или тиазол в положении 2, 4 или 5, изоксазол, пиразол или изотиазол в положении 3, 4 или 5, азиридин в положении 2 или 3, азетидин в положении 2, 3 или 4, хинолин в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или изохинолин в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Наиболее типичные присоединенные через атом углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
Примеры включают, без ограничения перечисленным, присоединенные через атом азота гетероциклы, например азиридин, азетидин, пиррол, пирролидин, 2-пирролин, 3-пирролин, имидазол, имидазолидин, 2-имидазолин, 3-имидазолин, пиразол, пиразолин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиперидин, пиперазин, индол, индолин, 1Н-индазол в положении 1, изоиндол или изоиндолин в положении 2, морфолин в положении 4 и карбазол или β-карболин в положении 9. Наиболее типичные присоединенные через атом азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1пиперидинил.
Тетероциклилалкил является ациклическим алкильным заместителем, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому или атому 8р3 углерода, заменен на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкилен). Типичные гетероциклилалкильные группы включают, без ограничения перечисленным, гетероциклил-СН2-, гетероциклил-СН(СН3)-, гетероциклил-СН2СН2-, 2(гетероциклил)этан-1-ил и т.п., где гетероциклил включает любые гетероциклильные группы, как описано выше, включая группы, описанные в книге Ргтс1р1е8 о! Мобетп НеЮгосусПс СЬет181ту. Следует понимать, что гетероциклическую группу также можно присоединять к алкильному фрагменту гетероциклилалкила посредством связи углерод-углерод или связи углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент гетероциклилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают, без огра- 5 020489 ничения перечисленным, 5-членные сера-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.п., 6членные сера-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.п.
Гетероциклилалкенил является ациклическим алкенильным заместителем, где один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому углерода или атому 8р3 углерода, а также к атому §р2 углерода, заменен на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкенилен). Гетероциклический фрагмент гетероциклилалкенила включает любые гетероциклические группы, описанные в данном контексте, включая группы, описанные в книге Ρπηαίρία о£ Мобегп НеЮгосусПс СНстПгу. а алкенильный фрагмент гетероциклилалкенила включает любые алкенильные группы, описанные в данном контексте. Следует понимать, что гетероциклическую группу можно присоединить к алкенильному фрагменту гетероциклилалкенила через связь углерод-углерод или углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкенил содержит от 3 до 20 атомов углерода, например алкенильный фрагмент гетероциклилалкенила содержит от 2 до 6 атомов углерода, а гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода.
Гетероциклилалкинил является ациклическим алкинильным заместителем, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому углерода или атому 8р3 углерода, а также к атому §р углерода, заменен на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкинилен). Гетероциклил гетероциклилалкинила включает любые гетероциклические группы, описанные в данном контексте, включая группы, описанные в книге Ргтшр1е8 о£ Мобегп НеЮгосусПс СЬет181гу, а алкинильный фрагмент гетероциклилалкинила включает любые алкинильные группы, описанные в данном контексте. Следует понимать, что гетероциклил можно присоединить к алкинильному фрагменту гетероциклилалкинила через связь углерод-углерод или углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкинил содержит от 3 до 20 атомов углерода, например алкинил гетероциклилалкинила содержит от 2 до 6 атомов углерода и гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода.
Гетероарил является ароматическим гетероциклилом, содержащим по крайней мере один гетероатом в цикле. Без ограничения перечисленным, примеры пригодных гетероатомов, которые включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Без ограничения перечисленным, примеры гетероарильных кольцевых систем включают все группы, перечисленные в определении гетероциклила, включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.п.
Карбоцикл или карбоциклил является насыщенным (т.е. циклоалкилом), частично ненасыщенным (например, циклоалкенилом, циклоалкадиенилом и т.п.) или ароматическим кольцом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода в моноцикле, от 7 до 12 атомов углерода в бицикле и приблизительно вплоть до 20 атомов углерода в полицикле. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 атомов в цикле, обычно 5 или 6 атомов в цикле. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в цикле, например в составе бициклической системы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], или содержат 9 или 10 кольцевых атомов, входящих в бициклическую систему [5,6] или [6,6], или спироконденсированной циклической системы. Без ограничения перечисленным, примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Без ограничения перечисленным, примеры бициклокарбоциклов включают нафтил.
Арилгетероалкил является гетероалкилом, как определено в данном контексте, где атом водорода (присоединенный к атому углерода или к гетероатому) заменен на арильную группу, как определено в данном контексте. Арильные группы присоединены к атому углерода гетероалкильной группы или к гетероатому гетероалкильной группы при условии, что образующаяся арилгетероалкильная группа является химически стабильным остатком.
Например, арилгетероалкильная группа характеризуется общей формулой -алкилен-О-арил, -алкилен-О-алкиленарил, -алкилен-ЫН-арил, -алкилен-ЫН-алкилен-арил, алкилен-8-арил, -алкилен-§алкиленарил и т.п.
Кроме того, любые алкиленовые остатки в вышеуказанной общей формуле могут содержать любые заместители, которые определены или указаны в данном контексте.
Гетероарилалкил является алкильной группой, как определено в данном контексте, в которой атом водорода заменен на гетероарильную группу, как определено в данном контексте. Без ограничения перечисленным, примеры гетероарилалкила включают -СН2-пиридинил, -СН2-пирролил, -СН2-оксазолил, СН2-индолил, -СН2-изоиндолил, -СН2-пуринил, -СН2-фуранил, -СН2-тиенил, -СН2-бензофуранил, -СН2бензотиофенил, -СН2-карбазолил, -СН2-имидазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-хинолил, -СН2-изохинолил, -СН2-пиридазил, -СН2-пиримидил, -СН2-пиразил, -СН(СН3)пиридинил, -СН(СН3)пирролил, -СН(СН3)оксазолил, -СН(СН3)индолил, -СН(СН3)изоиндолил,
- 6 020489
-СН(СН3)пуринил, -СН(СН3)фуранил, -СН(СН3)тиенил, -СН(СН3)бензофуранил,
-СН(СН3)бензотиофенил, -СН(СН3)карбазолил, -СН(СН3)имидазолил, -СН(СН3)тиазолил,
-СН(СН3)изоксазолил, -СН(СН3)пиразолил, -СН(СН3)изотиазолил, -СН(СН3)хинолил,
-СН(СН3)изохинолил, -СН(СН3)пиридазил, -СН(СН3)пиримидил, -СН(СН3)пиразил и т.п.
Термин необязательно замещенный со ссылкой на конкретный остаток соединения формулы I (например, необязательно замещенная арильная группа) означает остаток, содержащий 0, 1, 2 или более заместителей.
Ас означает ацетил (-С(О)СН3).
Ас2О означает ангидрид уксусной кислоты.
ДХМ означает дихлорметан (СН2С12).
ΌΙΒΑΕ означает гидрид диизобутилалюминия.
ΌΜΆΡ означает диметиламинопиридин.
ЕЭС означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.
Εΐ означает этил.
ЕЮАс означает этилацетат.
ΗΟΒΐ означает Ν-гидроксибензотриазол.
Ме означает метил (-СН3).
МеОН означает метанол.
МеСЛ1 означает ацетонитрил.
Рг означает пропил.
ί-Рг означает изопропил (-СН(СН3)2).
ί-РЮН означает изопропанол.
КТ означает комнатную температуру.
ТФУ означает трифторуксусную кислоту.
ТГФ означает тетрагидрофуран.
Термин хиральный относится к молекулам, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга, а термин ахиральный относится к молекулам, которые представляют собой совместимые зеркальные отражения друг друга.
Термин стереоизомеры относится к соединениям с одинаковым химическим строением, но с различным положением атомов или групп в пространстве.
Диастереоизомер является стереоизомером с двумя или более хиральными центрами, молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереоизомеры обладают различными физическими свойствами, например различные температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционноспособность. Смеси диастереоизомеров можно разделять с высокой степенью разрешения аналитическими методами, такими как электрофорез и хроматография.
Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга.
Используемые в данном контексте стандартные стереохимические термины в основном описаны в монографиях 8.Р. Рагкег, ред., МсСга\\- Ηί11 Э|с11опагу οί Сйетка1 Тегпъ. МсСга\\-НП1 Воок Сотрапу, Νον Уогк (1984) и Ейе1 Е., \УПеп 8. §1егеосйет18бу оЕ Огдатс Сотроипбз, 1о1т \УПеу & §оп8, 1пс., №\у Уогк (1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активного соединения буквы Ό и Ь или К и 8 используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Знаки б и I или (+) и (-) используют для обозначения направления вращения плоскости поляризации света соединением, при этом (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение со знаком (+) или б является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Специфический стереоизомер называют также энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют смесью энантиомеров. Рацемической смесью или рацематом называется смесь, содержащая энантиомеры в соотношении (50:50), которые образуются при проведении химической реакции или процесса, которые лишены стереоселективности или стереоспецифичности. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, которые не проявляют оптическую активность.
Защитные группы.
Термин защитные группы, использованный в контексте настоящего изобретения, означает остатки в составе пролекарства и защитные группы, использованные в химическом синтезе.
Защитные группы (РС) описаны в литературе и их необязательно используют для предотвращения побочных реакций защищенных групп в ходе химического синтеза, т.е. на стадиях получения и обработки соединений по настоящему изобретению. Конкретные защитные группы выбирают в зависимости от типа химической реакции (например, кислотная среда, основная среда, окислительные, восстановительные или другие условия) и от схемы синтеза. Если в соединение вводят несколько защитных групп, то они могут быть одинаковыми или различными. В основном РС используют для защиты функциональных
- 7 020489 групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио или аминогруппа, что позволяет предотвращать побочные реакции и повысить эффективность химических реакций. Порядок удаления защитных групп зависит от схемы синтеза, от условий реакции и определяется специалистом в данной области химии.
Можно защищать различные функциональные группы соединений по настоящему изобретению. Например, защитные группы -ОН групп (гидроксил, карбоновые и фосфоновые кислоты, а также другие функциональные группы) включают эфирные или эфиробразующие группы. Эфирные или эфиробразующие группы можно использовать в качестве защитных групп при проведении стадий химического синтеза, которые описаны в данном контексте. Однако для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что в качестве гидроксильных и тиозащитных групп вместо эфирных или эфиробразующих групп можно использовать амиды, как описано ниже.
В книгах РгоЮсОус Огоирк ίη Огдаше 8уйЬе515, ТЬеобога №. Огеепе и Ре1ег О.М. №Шк (ίοΐιη №беу & δοηδ, 1пе., Ыете Уогк, Ι8ΒΝ 0-471-16019- 9 (1999)) (Огеепе), Коаепккк РЬШр 1., Рго1есИуе Огоирк (Оеогд ТЫете Уег1ад δΐιιΐ^αη. Νον Уогк (1994) описано множество гидроксилзащитных групп и амидобразующих групп, а также соответствующие химические реакции их отщепления. Указанные работы включены в качестве ссылок в настоящее описание, прежде всего глава 1, Рго1есбуе Огоирк: Ап ОуеШете, с. 1-20, глава 2, Нубгоху1 Рго1есИуе Огоирк, с. 21-94, глава 3, Эю1 Рго1есИуе Огоирк, с. 95-117, глава 4, СагЬоху1 Рго1есбуе Огоирк, с. 118-154, глава 5, СагЬопу1 Рго1есИуе Огоирк, с. 155-184. Защитные группы для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и другие защитные группы для защиты кислотных остатков можно найти в книге Огеепе, представленной выше. Такие группы включают следующие примеры, без ограничения перечисленным: эфиры, амиды, гидразиды и т.п.
Эфирные и эфиробразующие защитные группы.
Эфиробразующие группы включают:
(1) фосфонатные эфиробразующие группы, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфоротиоатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфон-бис-амидаты, (2) карбоксильные эфиробразующие группы и (3) серосодержащие эфиробразующие группы, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат.
Метаболиты соединений по настоящему изобретению.
В объем настоящего изобретения также включены указанные в данном контексте метаболические продукты соединений, образующиеся ш у1уо. Такие продукты образуются при введении соединения в основном в результате ферментативных процессов, например при окислении, восстановлении, гидролизе, аминировании, этерификации и т.п. В связи с этим в настоящее изобретение включены соединения, образующиеся в процессе взаимодействия соединения по настоящему изобретению в среде организма млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования продуктов метаболизма. Указанные продукты обычно идентифицируют при использовании соединения по настоящему изобретению с включенной радиоактивной меткой (например, С14 или Н3) после их введения парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животным, таким как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек. Затем через некоторое время, достаточное для образования продуктов метаболизма (обычно приблизительно от 30 с до 30 ч), выделяют указанные продукты обмена из мочи, крови или других биологических образцов. Указанные продукты выделяют простым методом, так как они включают метку (другие продукты выделяют с использованием антител, связывающихся с эпитопами, которые сохраняются в метаболитах). Метаболические структуры определяют стандартными методами, например МС или ЯМР. В основном анализ метаболитов проводят аналогичными методами, известными для изучения метаболизма стандартных лекарственных средств. Продукты обмена, которые не детектируются ш у1уо другими методами, можно использовать для диагностического анализа терапевтических доз соединений по настоящему изобретению, даже если они не проявляют активность против инфекций.
Соединения формулы Ι.
В одном варианте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы Ι, как описано в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы Ι, где п равно 0.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и Ь2 означает -СН(К6)-, где К6 выбирают из группы, включающей Н, С1 -С6-алкил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и Ь2 означает -СН2-.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и Ь2 означает -С(О)-.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и X означает гетероциклилалкил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и X означает -СН2гетероарил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и Ζ1 означает -Ν(Κ7)-.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и Ζ1 означает -ЖО-С'к-алкил)или -НС3-С6-циклоалкил)-.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где п равно 1 и Ζ1 означает -Ν(ΟΗ3)- или
- 8 020489
-Ы(циклопропил)-.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где η равно 1 и Ζι означает -ΝΗ-.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где η равно 1 и К2 означает Н, С1-С6алкил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где η равно 1 и К2 означает 2-ироиил, метил, -СН(СН3)(О-1-Ви) или -СН(СН3)(ОН).
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где Ь1 означает -С(О)-;
каждый А независимо означает С1-С6-алкил;
К означает Н или С1-С6-алкил;
каждый К2 независимо означает Н, С1 -С6-алкил;
К3, К, К5 и К6, каждый, означают Н;
каждый К7 независимо означает Н, С1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил;
К8 означает Н или С1-С6-алкил и р равно 0.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы, характеризующейся общей формулой Ш
В другом варианте предлагаются соединения формулы Ш, где Ζ1 означает -Ν(Κ7)-. В предпочтительном варианте К7 означает Н. В другом предпочтительном варианте К7 означает С1-С6-алкил, например любую из алкильных групп, указанных в данном контексте. В другом предпочтительном варианте К7 означает карбоциклил, в котором, например, указанный карбоциклил означает любую из карбоциклических групп, указанных в данном контексте.
В одном варианте предлагаются соединения формулы Ш, где Ζ1 означает -О-.
В другом варианте предлагаются соединения формулы Ш, где Ь2 означает С(К6)2-, где каждый Кб означает Н.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы Ш, где Ь2 означает -С(К6)2-, где каждый К6 независимо означает Н или С1-С6-алкил и указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы Ш, где Ь2 означает -С(К6)2-, где один Кб означает Н, а другой Кб означает С1-С6-алкил, где указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы Ш, где т равно 1 и К2 означает Н.
В другом варианте предлагаются соединения формулы Ш, где т равно 1 и К2 означает С1-С6-алкил, где указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы Ш, где т равно 1 и К2 означает изопропил.
В одном варианте предлагаются соединения формулы Ш, где т равно 1 и К2 означает изобутил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы Ш, где т равно 1 и К2 означает этил.
В еще одном варианте соединений формулы Ш т равно 1 и К2 означает метил.
В одном варианте предлагаются соединения формулы Ш, где т равно 2 и каждый К2 независимо выбирают из Н и С1-С6-алкила.
В другом варианте предлагаются соединения формулы Ш, где т равно 2 и каждый К2 означает Н.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, характеризующейся общей формулой ГО
В одном варианте предлагаются соединения формулы ГВ, где Ζι означает -Ы(К7)-. В предпочтительном варианте К7 означает Н. В другом предпочтительном варианте К7 означает С1-С6-алкил, например любую из алкильных групп, указанных в данном контексте. В другом предпочтительном варианте К7 означает С3-С6-циклоалкил, в котором, например, указанный циклоалкил означает любые карбоциклические группы, указанные в данном контексте.
- 9 020489
В другом варианте предлагаются соединения формулы ΙΒ, где Ζι означает -О-.
В одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΒ, где Ь2 означает -С(Кб)2-, где каждый Кб означает Н.
В другом варианте предлагаются соединения формулы ΙΒ, где Ь2 означает -С(Кб)2-, где каждый Кб независимо означает Н или С1 -С6-алкил и указанный алкил включает любой алкил, упомянутый в данном контексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΒ, где Ь2 означает -С(Кб)2-, где один Кб означает Н, а другой Кб означает С1-Сб-алкил, в котором указанный алкил включает любой алкил, упомянутый в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы ΙΒ, где и К9, оба, означают Н.
В одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΒ, где независимо выбирают из Н и С1Сб-алкила, где указанный алкил включает любой алкил, упомянутый в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы Ι, характеризующиеся одной из следующих структур:
- 10 020489
- 11 020489
- 12 020489
- 13 020489
- 14 020489
- 15 020489
- 16 020489
включая стереоизомеры или смеси стереоизомеров. Специалисту в данной области представляется очевидным, что стереоизомеры или смеси стереоизомеров соединений по настоящему изобретению включают энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры. Например, для соединения формулы
стереоизомеры включают, по крайней мере, следующие структуры:
а также смеси двух или более указанных стереоизомеров.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где Ь1 означает -С(К6)2-, -С(О)-. Если Ь1 означает -С(К6)2-, то каждый К6 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6-алкил, где алкил имеет значения, как указано в данном контексте. Примеры -С(К6)2-, без ограничения перечисленным, включают -СН2-, -СН(алкил)-, -С(алкил)2-, где алкил имеет значения, как указано в данном контексте.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где Ь2 означает -С(К6)2- или -С(О)-. Если Ь2 означает -С(К6)2-, то каждый К6 независимо выбирают из группы, включающей Н, С1 -С6-алкил, где каждый алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте. Примеры -С(К6)2-, без ограничения перечисленным, включают -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(-СН2СН3)-, -СН(-СН2СН2СН3)-, -СН(-СН(СН3)2)-, -СН(-СН2СН2СН2СН3)-, -СН(-СН2СН(СН3)2)-, -СН(СН(СН3)СН2СН3)-, -СН(-С(СН3)3)-, -С(СН3)2- и т.п.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый А независимо означает Н, С1С6-алкил, при условии, что если А означает Н, то р равно 0. Если любой А означает алкил, то указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый А означает Н и каждый р равен 0.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый А означает С1-С6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где один А означает Н, а другой А означает С1-С6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где Ζ1 означает -О- или -Ν(Κ7)-. Если Ζ1 означает -Ν(Κ7)-, К7 означает Н, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, где алкил, циклоалкил означают любой алкил, циклоалкил, указанные в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый Аг означает С6арил, где арил означает любой арил, указанный в данном контексте.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый Аг означает одинаковые группы, например каждый Аг означает арил, такой как фенил.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый Аг означает различные группы.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый К1, К3 и К5 независимо означает Н, С1-С6-алкил, где алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где К1, К3 и К5 означают одинаковые группы. В предпочтительном варианте каждый К1, К3 и К5 означает Н. В другом предпочтительном варианте каждый К1, К3 и К5 означает С1-С6-алкил, например одну из алкильных групп, указанных в данном кон- 17 020489 тексте.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый Κι, К3 и К5 означает различные группы.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где одна из групп К1, К3 и К5 отличается от двух других групп.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где η и т, оба, равны 1 и каждый К2 независимо означает Н, С1-С6-алкил или гетероциклил-С1-С6-алкил, где алкил или гетероциклилалкил означает любой алкил, замещенный алкил или гетероциклилалкил, указанные в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где η и т, оба, равны 1, а К2 означает Н.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где η равен 1, т равен 2, а К2 означает Н.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где η и т, оба, равны 1 и по крайней мере один К2 означает С1-С6-алкил. В предпочтительном варианте по крайней мере один К2 означает метил. В другом предпочтительном варианте по крайней мере один К2 означает этил. В другом еще одном предпочтительном варианте по крайней мере один К2 означает изопропил. В другом предпочтительном варианте по крайней мере один К2 означает трет-бутил. В еще одном предпочтительном варианте один К2 означает Н, а другой К2 означает метил. В другом предпочтительном варианте один К2 означает Н, а другой К2 означает этил. В еще одном предпочтительном варианте один К2 означает Н, а другой К2 означает изопропил. В другом предпочтительном варианте один К2 означает Н, а другой К2 означает третбутил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где К4 означает Н, С1-С6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте. В предпочтительном варианте К4 означает Н.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где К6 означает Н, С1-С6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте. В предпочтительном варианте К6 означает Н.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где К8 означает заместитель, который независимо выбирают из группы, включающей Н и С1-С6-алкил, где указанный алкил означает любые подобные группы, указанные в данном контексте.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый К2 независимо означает Н или гидрокси-0 -С6-алкил.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый К2 независимо означает Н или гетероциклил-С1 -С6-алкил.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый К2 независимо означает Н или -СН2-гетероциклил, где указанный гетероциклил означает 5-членный цикл, содержащий два атома азота в цикле.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый К2 независимо означает Н или амино-С1-С6-алкил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый К2 независимо означает Н или аминоалкил, замещенный аминозащитной группой, которую выбирают из группы, включающей ацетил, алкилсульфонил, Вое, С’Ь/ и Ртос.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый К2 независимо означает Н или этилацетамид (-Сн2СН2ИНС(О)СН3).
В другом варианте соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или стереоизомеры характеризуются структурой общей формулы ПЛ
Формула ΙΙΑ где К11 и К16, каждый независимо, означают гетероциклил или замещенный гетероциклил, а К12, К13, К14 и К15, каждый независимо, означают Н, -С1-С4-алкил или -С1-С4 замещенный алкил.
В одном варианте предлагаются соединения формулы ПЛ, где К13 означает Н, -С1-С4-алкил, -(СН2)о-1СК17К18ОК19, -(СН2)о-зСК17К18ЫК2оК21, -(СН2)0-зСК17К18МК17С(О)-^20К21, -(СНКзОДК^ или -(СН2)1-3-К23, К14 и К15, каждый независимо, означают Н, -С1-С4-алкил или арилалкил, К17 и К18, каждый независимо, означают Н или -С1-С3-алкил, К19 означает Н, -С1-С4-алкил или арилалкил, К2о и К21, каждый независимо, означают Н, -С1-С3-алкил, -С(О)К17 или -§(О)2К17, или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, К22 означает Н, -С1-С3-алкил, -ОК19 или -ХК2оК21, а К23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы ПЛ, где К13 означает -(СЩХзСК^К^МЮоЮь -(СН2)о-зСК|-К18НК|-С(О)-НК2К2| или -(СН2)1-3К23, где К20 и К21 образуют 5-6членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, или К23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероа- 18 020489 тома, которые выбирают из группы, включающей N и О, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный Ск-СА-алкилом.
В другом варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р13 означает -(СН2)0-1СР17Р18ОР19. В предпочтительном варианте Р13 означает С1-С2гидроксиалкильную или С1-С6алкоксиалкильную группу.
В одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р13 означает -(СН2)ο-3СР17Р18NР2οР21. В предпочтительном варианте Р13 означает группу С1-С4-алкилен-NН2, С1-4алкилен-NНΡ (где Р означает защитную группу, такую как Вое, Ртос, СЬ/, Ас, трифторацетил, толуолсульфоновую группу, бензил и т.п.) или группу СвСралкилен-Жалкилр.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р13 означает -(СН2)ο-3СР17Р18NР17С(О)-NР2οР21. В предпочтительном варианте Р13 означает группу С1-С4-алкиленί'.’(Ο)ΝΗ2 или группу С)-С-|-алкилен-С(О)Жалкил)2.
В другом варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11, Р12, Р13, Р14, Р15 и Р16, каждый независимо, выбирают из групп, указанных в следующей таблице:
Ки Ки Ки Км Ки к»
Н * V 3 3 %
Ме г «г “ г/ / Ϊ
Σ - л / Εί Ее
и χ0Η Ζ Ме Ме
7- У 7 Н Н
о II ,ОМе ΗΝ3'Μ* 1 /.
/о /
9 /с М* Хг
В одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11 означает замещенный или незамещенный гетероциклил, Р12 означает С1-С6-алкил, Р13 означает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, Р14 и Р15, каждый независимо, означают замещенный или незамещенный арилалкил, а Р16 означает замещенный или незамещенный гетероциклил.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11 означает замещенный гетероциклил, Р12 означает С1-С6-алкил, Р13 означает незамещенный гетероциклилалкил, Р14 и Р15, оба, означают незамещенный арилалкил, а Р16 означает незамещенный гетероциклил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11 означает замещенный или незамещенный гетероциклил, Р12 означает С1-С6-алкил, Р13 означает гидроксиалкил, Р14 и Р15, каждый независимо, означают замещенный или незамещенный арилалкил, а Р16 означает замещенный или незамещенный гетероциклил.
В одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11 означает замещенный гетероциклил, Р12 означает С1-С6-алкил, Р13 означает гидроксиалкил, Р14 и Р15, оба, означают незамещенный арилалкил, а Р16 означает незамещенный гетероциклил.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11 означает замещенный или незамещенный гетероциклил, Р12 означает С1-С6-алкил, Р13 означает защищенный или незащищенный аминоалкил, Р14 и Р15, каждый независимо, означают замещенный или незамещенный арилалкил, а Р16 означает замещенный или незамещенный гетероциклил.
В другом варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11 означает замещенный гетероциклил, Р12 означает С1-С6-алкил, Р13 означает защищенный аминоалкил, Р14 и Р15, оба, означают незамещенный арилалкил, а Р16 означает незамещенный гетероциклил.
В одном варианте предлагаются соединения формулы ΙΙΑ, где Р11 означает замещенный гетероциклил, Р12 означает С1-С6-алкил, Р13 означает ацилированный аминоалкил, Р14 и Р15, оба, означают незамещенный арилалкил, а Р16 означает незамещенный гетероциклил.
- 19 020489
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или стереоизомеры следующей структуры ПВ:
Формула ΙΙΒ где К10а и К11Ь, каждый независимо, означают Н или -С1-С4-алкил, К12 означает Н или -СН3, К13 означает Н, -С1 -С4-алкил, -(СН2)о-1 СК1 7К1 3ОК| 9, -(СН2)0-зСР1 7К1 8ΝΚ20Κ21,
-(ΟΗ2)0-3ΟΚΐ7Κι8ΝΚΐ7θ(Θ)ΝΚ20Κ2ι, -(СН2)1-3С(О)К22 или -(СН2)1-3-К23, К14 и К15, каждый независимо, означают Н, -С1-С4-алкил или арилалкил, К17 и К18, каждый независимо, означают Н или -С1-С3-алкил, К19 означает Н, -С1-С4-алкил или арилалкил, К20 и К21, каждый независимо, означают Н, -С1-С3-алкил, -С(О)К17 или -§(О)2К17, или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, К22 означает -С1-С3-алкил, -ОК19 или -ΝΚ20Κ21, а К23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О.
В другом варианте предлагаются соединения формулы 11В, где К13 означает -(^3¾¾^½. -(С.’Н2)0-зС.’В17В^Р.17С.’(О)^Р.20К-21 или -(СН2р-з-К2з, где Р20 и К21 образуют 5-6членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей Ν и О, или К23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей Ν и О, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный С1-С2-алкилом.
В одном варианте предлагаются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или стереоизомеры следующей структуры ПС:
где Юз означает Н, -С1-С4-алкил, -(СН2РЛСК17К18ОК19, -(ΟΗ2)0-3ΟΚ17Κ18ΝΚ20Β21· -(СΗ2)0-3СΚ17Κ18NΚ17С(О)NΚ20Κ21, -(СН2)0-3С(О)К22 или -(СН2)1-3-К23, К17 и К18, каждый независимо, означают Н или С1-С3-алкил, К19 означает Н, -С1-С4-алкил или арилалкил, К20 и К21, каждый независимо, означают Н, -С1-С3-алкил, -С(О)К17 или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, К22 означает Н, -С1-С3-алкил, -ОК19 или -МК20К21, а К23 означает 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей Ν и О.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы ПС, где К13 означает -(^2)0^17^:^20^1, -(СН2)0-зСКпК18:кК17С(О)-кК20К21 или -(СН2)1-3-К23, где К20 и К21 образуют 5-6членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, или К23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный С1-С2-алкилом.
В другом варианте предлагаются соединения формулы ПС, где К13 означает -(СΗ2)0-3СК17К18NК20К21. В предпочтительном варианте К13 означает группу Ц-С^алкилен^Н^ С'гС-галкилен^НР (где Р означает защитную группу, такую как Вос, Ртос, СЬ/, Ас, трифторацетил, толуолсульфил, бензил и т.п.) или группу СЬ-С-галкилен-Жалкилр.
В одном варианте предлагаются соединения формулы ПС, где К13 означает -(СΗ2)0-3СК17К18NК17С(О)-NК20К21. В предпочтительном варианте К13 означает группу С1-С4-алкиленС(О)NΗ2 или группу С/-С-|-алкилен-С.’(О)Жалкил)2.
В еще одном варианте предлагаются соединения формулы ПС, где К13 означает -СН2ОН, -СН2СН2:ЖС(О)СН3 или ^0.
В другом варианте соединения формулы I приведены ниже в табличном формате (табл. 6), как соединения общей формулы II
- 20 020489
Формула II
Соединения общей формулы II представляют собой структурный фрагмент (Ζ), замещенный четырьмя остатками Т1, Т2, Х1 и Х2. В табл. 1 указаны структурные фрагменты Ζ. Для каждого структурного фрагмента в табл. 1 указаны участки присоединения Т1, Т2, Х1 и Х2. В табл. 2-5 соответственно приведены структуры остатков Т1, Т2, Х1 и Х2. Участок присоединения структурного фрагмента Ζ указан для каждой структуры Т1, Т2, Х1 и Х2. Каждому структурному фрагменту Ζ в табл. 1 и каждому заместителю Т1, Т2, Х1 и Х2 в табл. 2-5 соответствует код, включающий букву и цифру. Каждую структуру соединения формулы II можно представить в табличной форме, комбинируя код, соответствующий каждому структурному остатку, используя следующую структуру: Ζ.Τ1.Τ2.Χ1.Χ2. Таким образом, например, Ζ1.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α соответствует следующей структуре:
В структурах, приведенных в табл. 1-5, термин А1к означает замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную или алкиленовую группу, где указанные термины алкил, циклоалкил и алкилен имеют значения, как указано в данном контексте. А1к означает одновалентную алкильную или циклоалкильную группу и двухвалентную алкиленовую группу. Не! означает замещенный или незамещенный гетероциклил или гетероциклилен, где термин гетероциклил имеет значение, как указано в данном контексте, а термин гетероциклилен означает гетероциклическую группу, как указано в данном контексте, в которой атом водорода заменен на свободную валентность (по аналогии с алкиленом) и означает двухвалентный гетероциклил. Не! означает одновалентный и двухвалентный гетероциклил в соответствии с обозначением в химических формулах. Аг означает замещенную или незамещенную арильную или ариленовую группу, где термин арил имеет значение, как указано в данном контексте, а термин арилен означает арильную группу, указанную в данном контексте, в которой атом водорода заменен на свободную валентность (по аналогии с алкиленом), и означает двухвалентный арил. Аг означает одновалентный арил и двухвалентный арилен. А1к, Не! и Аг замещены любыми заместителями, указанными в данном контексте. Например, заместители А1к включают простой эфир, галоген, ОН, амид, амин и т.п., заместители Не! включают алкил, арил, карбонил, -ОН, галоген, а заместители Аг включают алкил, арил, -ОН, галоген и т.п. при условии, что образующиеся структуры существуют и образуют соединения, обладающие достаточной стабильностью при их переработке в фармацевтически приемлемые композиции. Если структура или подструктура, указанная в нижеприведенных таблицах, содержит более одной группы А1к, Не! или Аг, то указанные группы выбирают независимо, при этом они могут быть одинаковыми или различными. Таким образом, например, каждую А1к группу подструктуры Т1А выбирают независимо, при этом они могут быть одинаковыми или различными.
Таблица 1
Структурные фрагменты
Код Структурный фрагмент |
Ζ1 Х1 Н
н ΥΫ
Х2 О I
Ζ2 Х1 ] А!к |
ΎΎ
А!к Х2 О I
- 21 020489
Структуры Т1
Код Структура Т1
Т1А н } Не1— О А1к 1
Т1В АЖ О нш—ак □ А1к 1
Т1С А! к А1к О > I Ϊ Ηβι—лиг ηρ 0 А1к 1
тю Г 1 Ий^А1к^°^М'^у^Л' о А1к 1
Таблица 3
Структуры Т2
Код Структура Т2
Т2А -О-А1к-Не1
Таблица 4
Структуры Х1
Код Структура Χ1
Х1А -А1к
Х1В -А1к-Аг
Х1С -А1к-Не1
хю -А1к-Аг-О-А1к-Аг
Χ1Ε -А1к-Аг-О-А1к-Не1
Таблица 5
Структуры Х2
Χ2Α -А1к
Χ2Β -А1к-Аг
Х2С -А1к-Не1
Χ2ϋ -А1к-Аг- О-А1к-Аг
Х2Е -А1к-Аг- О-А1к-Не1
- 22 020489
Таблица 6
Список структур соединений формулы II
Ζ1.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2ΑΑ1Α.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α,
Ζ4.ΤΊА.Т2А.Х1А.Х2А, Ζ5.Τ1 А.Т2А.Х1А.Х2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1 А.Х2А,
Ζ1.Ϊ1Β.Τ2Α-Χ1 А.Х2А, Ζ2/ΠΒ.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α,
Ζ4.Τ1Β.Τ2Λ.Χ1Α.Χ2Α. Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.12Α.Χ1ΑΧ2Α,
Ζ1.Τ1€.Ϊ2Α.Χ1Α.Χ2Α, 22.Г1С.Т2А.Х1 А.Х2А. 23.ТПС.Т2А.Х1А.Х2А,
24.Т1С.Т2А.Х1А.Х2А, 25.'ПС.Т2А.Х1А.Х2А, Ζ6.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α,
Ζ1.ΤΠ3 Л2А.Х1 А.Х2А, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α, Ζ3.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1 А.Х2А,
Ζ4.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α, Ζ5-Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α, Ζ6-Τ1Ο.Τ2Α.Χ1 А.Х2А,
ΖΧ.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ4.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Α.Ί2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ6.ΤΊΑ.Τ2Α-Х1Б.Х2А,
Ζ1.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ4.ΊΊΒ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.ΧΧΒ.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ1.ΊΊΟ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ2.ΤΚ2.Τ2Α.Χ1Β_Χ2Α, 23.Т1С.Г2А.Х1В.Х2А,
Ζ4,Τ1€.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ6.Τΐε.Τ2Α.ΧΐΒ.Χ2Λ,
Ζ1.Τ1Ό.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Ρ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.ΤΙΟ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ4.ΠΟ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Ο.Τ2ΑΧ1Β.Χ2Α, Ζ6.Τΐϋ.Τ2Α.ΧΐΒ.Χ2Α,
Ζ1.Τ1Α.Τ2ΑΛ1Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.ΠΑ.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β,
Ζ4.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β,
Ζ1.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β,
Ζ4.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ5-ΤΙΒ Τ2Α Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β,Τ2Α.Χ1Α,Χ2Β,
Ζ1.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ2,Τ1ΟΤ2ΑΧ1Α,Χ2Β, Ζ3.Τ) С.Т2А.Х1А.Х2В,
Ζ4.ΤΚ2.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, 25.ТЗС.Т2А.Х1 Α-Χ2Β, Ζ6.Τ1βΤ2Α.Χ1Α.Χ2Β,
Ζ1.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Λ.Χ2Β, Ζ3.Τ1Ρ.Τ2Α.ΧΙ Α.Χ2Β,
Ζ4.Τ1Ο.Τ2Α.ΧΙΑ.Χ2Β, Ζ5.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Ο.Τ2Α.ΧΙ Α.Χ2Β,
Ζ1.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β,
Ζ4.Π Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ5.ΏΑ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β,
Ζ1.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ2ΊΊΒ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2ΑΧ1Β.Χ2Β,
Ζ4.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Ί1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β,
Ζ1.Τ3Ο.Τ2Α,Χ1ΒΛ2Β, Ζ2.ΤΊΟ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.'Π€.Γ2Α.Χ1Β.Χ2Β,
24.Т1С.Т2А.Х1ВХ2В, Ζ5.Τ1<Ζ.Τ2Α.ΧΙΒ.Χ2Β, 76.Т1С.Т2А.Х1В.Х2В,
Ζ1.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β,
24.Τ1Μ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Ο.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.ΏΟ.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β.
В другом варианте выбранные соединения формулы I указаны ниже в табличном формате (табл.
12), как соединения общей формулы III (ниже)
Формула III где структуры 1, 2, 3, 4 и 5 указаны ниже в табл. 7-11. Каждое соединение приведено в табличном формате, при комбинировании кода с соответствующим структурным остатком, например структура 1.2.3.4.5. Таким образом, например, 1а.2а.3а.4а.5а представляет следующую структуру:
- 23 020489
Структуры1
Таблица 7
Код Структура II1’
1а 4 ^ΤΒΊ 5 ΐ 1
1Ь 4 СН0
СН, 5 О 1
н 4 г-,А
сн3 5 О 1
1Ь аЛ СПз -άΛγ 5 О 1
υ 4 СПз
I СНэ 5 О 1
1к 4 СИ, ‘УГ 5 О 1
1р 4 СН3 СН3 I 1 ^τΎ3 5 О
1ч 4 г Г Άν 5 О _1
- 24 020489
Структуры 2
Таблица 8
Ко А Структура 2
2а сна 1
2е
29 λφηΛΥ
2ί - Υ Η χΟ-ΧΤχ I
2к ο Α> ΚΉΎΥγ4 I
2т СИ, СН3 χΧ-Ύχ I
20 Υ “· χχχτχ
2р ^ΜΗ2 ΚχΆύ
- 25 020489
Ν
Таблица 9
Структуры3
Код Структура 3
за -О-СНг-(5-тиаэолил)
Таблица 10
Структуры 4
Ко А Структура 4”
4а н-пропил
4Ь изо-бутил
46 -СНг-фенил
Таблица 11
Структуры5
Ко д Структура 5
5а н-пропил
5Ь изо-бутил
56 -СНг-фенил
- 26 020489
Таблица 12
Список структур соединений формулы II la. 2а.3а.4а.5а., 1Ь.2а.За.4а.5а., 1£.2а.3а.4а.5а., 11т.-2а.3а,4а.5а., 1},2а.3а.4а.5а,,
1р.2а.3а.4а.5а„ 1а.2е.3а.4а.5а., 1Ь.2е.За.4а.5а., 1£.2е.3а.4а.5а.,
1Н.2е.За.4а.5а., 1р2е.3а.4а.5а., 1р.2е.3а.4а.5а., 1а.2ЬЗа.4а.5а., lb. 2кЗа.4а.5а., 1£.21.3а.4а.5а., 1Ь.2ЬЗа.4а.5а., 1^21.3а.4а.5а., 1р.21.3а.4а.5а./
1а.2пг.3а.4а.5а., 1Ъ.2т.За.4а.5а,, 1£.2т.3а.4а.5а., 1Ь.2т.За.4а5а., 1).2т.3а.4а.5а.,
1р.2т.3а.4а.5а., 1а.2о.3з.4а-5з., 1Ь.2о.За.4а.5а., 1£.2о.3а.4а.5а., 1Н/2о.За.4а.5а.,
1).2о.3а.4а.5а., 1р.2о.3а.4а. 5а., 1а.2и.3а.4а.5а., 1Ъ.2и.За.4а.5а., 1£.2и.3а.4а.5а.,
1Н.2и«За.4а.5а., 11.2и.3а-4а.5а., 1р.2и.3а.4а,5а.,
1а.2а.3а.4й.5а., 1Ь.2а.За.4а.5а., 1£2а.3а.4<1.5а., 1Н.2а.За.4а.5а.,
1].2а.3а.4с1.5а., 1р.2а.3а.40.5а., 1а.2е.3а.4<3.5а., 1Ъ.2е.ЗаЛ±5а.,
1Е2е.За.4а.5а., 1Н.2е.За.4а.5а., 1ре.3а.4а.5а., 1р.2е.3а.4а.5а., la. 25.3а.4с1.5а., 1Ь.2СЗа.4а.5а., 1£.2ъЗа.4д.5а., 1Ь.2ЬЗа.4(1.5а., 1р1.3а.4а.5а„
1р.2£3а.4а.5а., 1а.2т.3а.4д.5а., 1Ь.2т.За.4а.5а., 1£.2т.3а.4а.5а., 1Н.2т.За.4а,5а.,
1|.2т.3а.4а.5а., 1р.2т.3а.4а.5а., 1а.2о.3а.4а.5а., 1Ъ-2о.За.4а.5а., 1£.2о.3а.4а.5а., lb. 2о.За.4а.5а.х 1р2о.3а.4а.5а., 1р.2о.3а.40.5а., 1а.2и.3а.4а.5а„ 1Ь.2и.За.4а.5а.,
1£.2и.3а.4ск5а., 1Н.2и.За.4с1,5а., 1).2и.3а.4<1-5а., 1р.2и.ЗаЛ^.5а.х
1а.2а.За,4а.5сЦ 1Ь.2а.За.4а.5а., 1£.2а.3а.4а.5а„ 1Н.2а.За.4а.5а.,
1р2а.За.4а.5сТ, 1р.2а.3а.4а.5д., 1а.2е.3а.4а.5с1., 1Ъ.2е.За.4а.5сТ,
1£.2е.3а.4а.5д., 1Н.2е.За.4а.50., 1у2е.3а.4а.5ск, 1р.2е.За.4а.5сЕ,
1а.2ьЗа.4а.5с1., 1Ъ.21.3а.4а.5ск 1£.21.3а.4а.5д., 1к.21.3а.4а.5еЬ, 1).21.3а.4а.5сЦ 1р.21.3а.4а.54., 1а^т3а.4а.53., 1Ь.2т.За.4а.53., 1£.2т.За.4а.5Н., 1Ь.2т.За.4а.54.,
1}.2т.3а.4а.5<3., 1р.2т.3а.4а.5с1., 1а.2о.3а.4а.5<±, 1Ъ.2о.За.4а.5<1,1£.2о.3а.4а.5<1.,
1Н.2о.За.4а.5сЦ 1].2о.3а.4а.54., 1р.2о.За.4а.5сЦ 1а.2и.3а.4а.5д., 1Ь.2и.За.4а.50.,
1£.2и.3а.4а.5с1., 1Н.2и.За,4а.5ск, 1р2и.3а.4а.5с1., 1р.2и.3а.4а.5с1., la. 2а.3а.4а.5с1., 1Ь.2а.За.4а.5а., 1£.2а.3а.4±5<±,
1Н.2а.За.44.5с1., 1).2а.3а.4й.5а., 1р.2а.3а.4с1.54., 1а.2е.3а.4с1.5а., lb. 2е.За.4д.5сЬ, 1£.2е.За.4Т.5с1., 1К.2е.За.4с1.5с1., 1}.2е.3а.4а.5й., 1р.2е.3а.4а.5<±, la. 21.3а.4а.5а., 1Ъ.21.3а.44.5а., ΐ£.2ΐ.3α.44.5ά., 1Η.2ί.3θ.4ά.54.,
1ϊ·2ί.33.4ά5ά., 1ρ.2ί.33.4ά.5ά., 1а.2т,3а.4<1.5<1., 1Ь.2тЗа.44.5а., 1£3л1.3а.4д .54.,
1Н.2т,За.4(3.5с1., 1}.2т.3а.4<3.5с1., 1р.2т.За.44.5сЬ, 1а.2о.3а.44.5<4., 1Ъ.2о.За.4с1.5с1.,
1£.2о.3а.44.5ск, 1Ъ.2о.За.4д.5й., 1|.2о.3а.4д.5а., 1р.2о.3а.4а.5а., 1а.2иЗа.4а.5а„ lb. 2и.За.4а.5а., 1£.2и.3а.4д.5а., 1Н.2и.За.4а.5д., 1].2и.3а.4а.5а., 1р.2и.3а.4а.5а..
В еще одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении Р450 на равном или более высоком уровне по сравнению с ингибирующей активностью [другого] соединения, то есть значение 1С50 составляет менее приблизительно 2000, менее приблизительно 1500, менее приблизительно 1000, менее приблизительно 900, менее приблизительно 800, менее приблизительно 700, менее приблизительно 650, менее приблизительно 600, менее приблизительно 550, менее приблизительно 500, менее приблизительно 450, менее приблизительно 400, менее приблизительно 350, менее приблизительно 300, менее приблизительно 250, менее приблизительно 200, менее приблизительно 100, менее приблизительно 50 нМ.
В одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении изофермента Р450, например 3А в интервале значений 1С50 от приблизительно 2000 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 1000 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 900 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 800 до приблизительно 300 нМ, от приблизительно 700 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 500 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 700 до приблизительно 300 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 300 нМ, от приблизительно 700 до приблизительно 400 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 400 нМ, от приблизительно 400 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 300 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 150 нМ.
В другом варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении Р450 на равном или более высоком уровне по сравнению с ингибирующей активностью соединения, то есть значение 1С50 составляет менее приблизительно 2000, менее приблизительно 1500, менее приблизительно 1000, менее приблизительно 900, менее приблизительно 800, менее приблизительно 700, менее приблизительно 650, менее приблизительно 600, менее приблизительно 550, менее приблизительно 500, менее приблизительно 450, менее приблизительно 400, менее приблизительно 350, менее приблизительно 300, менее приблизительно 250, менее приблизительно 200, менее приблизительно 100, менее приблизительно 50, при условии, что такое соединение в основном не проявляет другой биологической активности, кроме ингибирующей активности в отношении Р450. Например, соединение по настоящему изобретению проявляет более низкую или незначитель- 27 020489 ную активность при ингибировании протеаз, включая, без ограничения перечисленным, следующий уровень ингибирования протеаз, то есть значения ЕС50 (ВИЧ) составляют более приблизительно 1000, более приблизительно 900, более приблизительно 800, более приблизительно 700, более приблизительно 600, более приблизительно 500, более приблизительно 400, более приблизительно 300, более приблизительно 200, более приблизительно 100, более приблизительно 50, более приблизительно 40, более приблизительно 30, более приблизительно 20, более приблизительно 10, более приблизительно 5, более приблизительно 1 нМ.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении одного или более изоферментов Р450, включая, без ограничения перечисленным, 1А2, 2В6, 2С8, 2С19, 2С9, 2Ό6, 2Е1 и 3А4, 5, 7 и т.д.
В другом варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении изофермента Р450, который принимает участие в метаболизме противовирусных лекарственных средств, таких как, например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и т.п.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении одного или более изоферментов Р450, не обладает ингибирующей активностью в отношении других изоферментов. Например, соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении Р450 3А, но сниженной, незначительной или минимальной активностью в отношении другого изофермента Р450, например Р450 2С9.
Фармацевтические составы.
Соединения по настоящему изобретению получают с применением стандартных носителей и эксципиентов, которые выбирают согласно обычным требованиям в фармацевтике. Таблетки содержат эксципиенты, глиданты, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, и если их вводят другим способом (не пероральным), то получают изотонические растворы. Все составы необязательно содержат эксципиенты, которые приведены в справочнике НапДЪоок οί РЪатшасеи6са1 Εχοίρίβηΐβ (1986), который включен в настоящее описание посредством ссылки. Эксципиенты включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как ЭДТУ, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. Значение рН составов находится в интервале приблизительно от 3 до приблизительно 11, но обычно приблизительно от 7 до 10.
Несмотря на то что существует возможность введения активных ингредиентов в отдельности, предпочтительнее их введение в виде фармацевтических составов. Составы по настоящему изобретению как ветеринарного, так и медицинского назначения включают по крайней мере один активный ингредиент, например соединение по настоящему изобретению, в смеси с одним или более приемлемыми носителями и необходимыми другими терапевтическими ингредиентами. Носители должны быть приемлемыми, т.е. совместимыми с другими ингредиентами состава и физиологически безвредными для реципиента.
Составы включают смеси, которые являются пригодными для вышеупомянутых способов введения. Составы можно использовать в виде стандартных лекарственных форм, которые получают методами, известными в фармацевтике. Методики и составы в большинстве случаев представлены в справочнике Кешшд1оп'5 РЪагшасеипса1 Заепсев (Маск РиЪНвЫпд Со., Еав1оп, Ра.), который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Такие методы включают стадию контактирования активного ингредиента с носителем, содержащим один или более вспомогательных ингредиентов. В основном составы получают равномерным и однородным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями либо носителями обоих видов и затем, при необходимости, получают требуемый продукт.
Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, представлены в виде отдельных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде водного или неводного раствора или суспензии; эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент можно использовать в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетки получают прессованием или формованием необязательно в смеси с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки получают прессованием в соответствующей машине для обработки активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим агентом, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Формованные таблетки получают формованием в соответствующей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно можно наносить покрытие или насечки и получать необязательно в форме с замедленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента.
Для введения в глаза или другие внешние ткани, например в ротовую полость или на кожу, составы предпочтительно получать в виде местных мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.% (включая активный ингредиент(ы) в интервале от 0,1 до 20%+0,1
- 28 020489 мас.%, т.е 0,6, 0,7 мас.% и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%. При получении мази активные ингредиенты можно смешивать либо с вазелином, либо со смешиваемой с водой основой для мази. В другом варианте активные компоненты можно включать в состав крема с основой для крема типа масло в воде.
При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по крайней мере 30 мас.% многоатомного спирта, т.е. спирта с двумя или более гидроксильными группами, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Местные составы при необходимости могут включать соединение, повышающее абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу или другой пораженный участок. Примеры таких ускорителей проницаемости через кожу включают диметилсульфоксид и родственные ему аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может включать известные ингредиенты. Хотя такая фаза может состоять только из эмульгатора, тем не менее, желательно, чтобы такая фаза представляла собой смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или одновременно с жиром и маслом.
Предпочтительно включение гидрофильного эмульгатора совместно с липофильным эмульгатором, который добавляют в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. В смеси при наличии или отсутствии стабилизатора(ов) эмульгатор(ы) образует так называемый эмульгирующийся воск, и такой воск в смеси с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующуюся основу мази, которая формирует масляную дисперсную фазу кремовых составов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в составе по настоящему изобретению, включают Твин® 60, §рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор пригодных масел и жиров для состава зависит от требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, неокрашивающий и смываемый продукт приемлемой консистенции, чтобы исключить его вытекание из тюбиков и других контейнеров. Можно использовать моно- и двухсновные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известная под названием Сгобато1 САР, причем три последних являются предпочтительными эфирами. Указанные эфиры можно использовать в отдельности или в смеси, что зависит от требуемых свойств. В другом варианте можно использовать высокоплавкие липиды, такие как белое вазелиновое масло и/или жидкое вазелиновое масло либо другие минеральные масла.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению включают одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами и необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, получают в любой форме, пригодной для предполагаемого метода введения. Например, для перорального введения можно использовать таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции для перорального введения можно получать любым известным в фармацевтике методом, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты для придания препарату приемлемого вкуса. Можно использовать таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который используют для получения таблеток. Такие эксципиенты включают, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или аравийская камедь; и замасливатели, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Получают таблетки без покрытия или на них наносят покрытие известными способами, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить их распадаемость и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить замедленное действие в течение длительного периода времени. Например, можно использовать такие замедлители высвобождения, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в отдельности или в смеси с воском.
Составы для перорального введения также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкое вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии по настоящему изобретению содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий.
Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующий или смачивающий агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (на- 29 020489 пример, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукты конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или нпропил- пара-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать при суспендировании активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Суспензии для перорального введения могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса в пероральные препараты добавляют подсластители, такие как указанные выше, и ароматизаторы. Такие композиции стабилизируют при добавлении антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки или гранулы по настоящему изобретению, пригодные для получения водных суспензий при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов приведены выше. Можно также использовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы или красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также представлены в форме эмульсий типа масло в воде. Масляной фазой может являться растительное масло, такое как оливковое или арахисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло, или их смесь. Пригодные эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или частичные эфиры жирных кислот и ангидридов гексита, таких как сорбитмоноолеат и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. При получении сиропов и эликсиров можно использовать подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению представлены в виде стерильных препаратов для инъекций, таких как стерильные водные или масляные суспензии для инъекций. Такую суспензию можно получить известными в фармацевтике способами с использованием упомянутых выше диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций также представлены в виде стерильных растворов или суспензий для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения, таком как 1,3-бутандиол, или в виде лиофилизированных порошков. Пригодными носителями и растворителями являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используются стерильные нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любое успокоительное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, для получения препарата для инъекций можно также использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое смешивается с носителем при получении стандартной лекарственной формы, зависит от организма, нуждающегося в лечении, и от конкретного способа введения. Например, состав с пролонгированным высвобождением для перорального введения человеку может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного материала, смешанного с соответствующим и пригодным количеством материала носителя, которое составляет приблизительно от 5 до приблизительно 95 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическую композицию можно получить в форме, обеспечивающей введение точного количества лекарственного средства. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента в 1 мл раствора, чтобы обеспечить вливание пригодного объема при скорости приблизительно 30 мл/ч.
Составы, пригодные для введения в глаза, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в пригодном носителе, главным образом водном растворителе, для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких композициях в концентрации от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%, прежде всего, приблизительно 1,5 мас.%.
Составы, пригодные для местного введения в ротовую полость, включают леденцы, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания ротовой полости, содержащие активный ингредиент в пригодном жидком носителе.
Составы для ректального введения представлены в виде суппозитория в пригодной основе, включающей, например, масло какао или салицилат.
Составы, пригодные для внутрилегочного или назального введения, характеризуются размером частиц, например, в интервале от 0,1 до 500 мкм (включая размеры частиц в интервале от 0,1 до 500
- 30 020489 мкм+0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.) и их вводят при быстрой ингаляции через носовой ход или при вдыхании через рот, чтобы обеспечить доставку в альвеолярные мешочки. Пригодные составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получить стандартными методами и их можно доставлять совместно с другими терапевтическими агентами, которые используют для лечения или профилактики инфекций, как описано в данном контексте.
Составы для вагинального введения представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пены или спреев, содержащих, кроме активного ингредиента, известные носители.
Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиокислители, буферные вещества, бактериостатические агенты и растворимые вещества, придающие составу изотоничность в отношении крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы представлены в виде контейнеров, содержащих однократную или многократную дозы, например, в виде запаянных ампул и флаконов, и могут храниться в лиофилизованном состоянии, которое требует непосредственно перед применением добавления всего лишь стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для немедленного введения, получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, как описано ранее. Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают составы, содержащие однократную суточную дозу или стандартную суточную поддозу, как описано выше, или соответствующую часть такой дозы активного компонента. Следует понимать, что кроме ингредиентов, описанных в настоящем изобретении, составы по настоящему изобретению могут включать и другие агенты, обычно используемые в фармацевтике, в зависимости от требуемого типа состава. Так, например, составы, пригодные для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
В изобретении также предлагаются ветеринарные композиции, включающие по крайней мере один активный ингредиент, например соединение по настоящему изобретению, в смеси с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители представляют собой твердые, жидкие или газообразные материалы, предназначенные для введения композиции, и которые являются инертными или приемлемыми в ветеринарии, а также совместимы с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или любым другим требуемым способом.
Соединения по настоящему изобретению получают в форме, обеспечивающей контролируемое высвобождение активного ингредиента, что позволяет снизить частоту введения или улучшить фармакокинетический или токсический профиль активного ингредиента. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются также композиции, включающие одно или более соединений по настоящему изобретению, в форме с замедленным или контролируемым высвобождением.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по крайней мере, от состояния, предназначенного для лечения, токсичности, от типа лечения соединением (для профилактики (в низких дозах) или для лечения заболевания или состояния), способа введения и фармацевтического состава, и указанную дозу определяет лечащий врач с использованием стандартных испытаний с увеличением дозы. Эффективная доза составляет приблизительно от 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, обычно приблизительно от 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/сут, более типично приблизительно от 0,01 до приблизительно 5 мг/кг/сут, наиболее типично приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг/сут. Например, суточная доза для взрослого человека массой приблизительно 70 кг составляет от 1 до 1000 мг или от 5 до 500 мг при введении в виде однократной или многократной доз.
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват в комбинации по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Согласно настоящему изобретению терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является любой агент, оказывающий лечебное действие при использовании его в комбинации с соединением по настоящему изобретению. Например, терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может являться любой агент, который подвергается окислительному метаболизму в присутствии ферментов - цитохромов Р450, прежде всего цитохром-Р450-монооксигеназы, например 1А2, 2В6, 2С8, 2С19, 2С9, 2Ό6, 2Е1, 3А 4, 5, 7, и т.п.
В другом примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является любой противовирусный агент, например агент против ВИЧ, агент против гепатита С и т.п., антибактериальный агент, противогрибковый агент, иммуномодулятор, например иммунодепрессант, противоопухолевый агент, химиотерапевтический агент, агенты, используемые для
- 31 020489 лечения сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний и т.п.
В еще одном примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, является любой ингибитор протонного насоса, противоэпилептические средства, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, пероральный гипогликемический агент, ангиотензин ΙΙ, сульфонилмочевины, бета-блокатор, антидепрессант, антипсихотические средства или анестетики или их комбинация.
В еще одном примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, являются любые следующие агенты: (1) любые макролидные антибиотики, например кларитромицин, эритромицин, телитромицин, (2) антиаритмические препараты, например хинидин = >3-ОН, (3) бензодиазепины, например алпразолам, диазепам = >3-ОН, мидазолам, триазолам, (4) иммуномодуляторы, например циклоспорин, такролимус (РК506), (5) средства против ВИЧ, например индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, (б) прокинетики, например цизаприд, (7) антигистаминные средства, например астемизол, хлорфенирамин, терфенидин, (8) блокаторы кальциевых каналов, например амлодипин, дилтиазем, фелодипин, лерканидипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил, (9) ингибиторы ИМО-СоЛ-редуктазы, например аторвастатин, церивастатин, ловастатин, симвастатин, или (10) стероиды όβ-ОН, например эстрадиол, гидрокортизон, прогестерон, тестостерон.
В еще одном примере терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением по настоящему изобретению, являются алфентанил, апрепитант, арипипразол, буспирон, кафергот, кофеин, тетраметилмочевина (ТМИ), цилостазол, кокаин, Ν-деметилированный кодеин, дапсон, декстрометорфан, доцетаксел, домперидон, эплеренон, фентанил, финастерид, гливек, галоперидол, иринотекан, левометадилацетата гидрохлорид (ЬЛЛМ), лидокаин, метадон, натеглинид, онданэстрон, пимозид, пропранолол, кветиапин, хинин, салметерол, силденафил, сиролимус, тамоксифен, таксол, терфенадин, тразодон, винкристин, залеплон или золпидем или их комбинация.
В одном варианте осуществления изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, в комбинации по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С, ингибиторы ССК5, и их комбинации, фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В другом варианте осуществления изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват в комбинации по крайней мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, бреканавир, дарунавир, ТМС-12б, ТМС-114, мозенавир (ИМР450), Ш-2147 (АО1776), Р-750423, КО0334б49, ΚΝΙ-272, ИРС-681, ИРС-684, ОШ40385Х, каправирин, эмивирин, делавиридин, эфавиренц, невирапин, (+) каланолид А, этравирин, О\75634. ИРС-083, ИРС961, ИРС-963, МIV-150, ТМС-120, зидовудин, эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зальцитабин, ламивудин, абакавир, амдоксовир, эльвуцитабин, аловудин, М№-210, рацивир (±РТС), И-Й4РС, АУХ754, тенофовирдиизопроксилфумарат, адефовир, куркумин, производные куркумина, цикориевую кислоту, производные цикориевой кислоты, 3,5-дикафеиноил хинную кислоту, производные 3,5-дикофеиноил хинной кислоты, ауринтрикарбоновую кислоту, производные ауринтрикарбоновой кислоты, фенетиловый эфир кофеиновой кислоты, производные фенетилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, 8-1360, зинтевир (АК-177), Ь-870812, Ь870810, производные бензимидазола, производные бензо-1,2,4-тиадиазина, производные фенилаланина, аплавирок, викривирок и маравирок, циклоспорин, РК-506, рапамицин, таксол, таксотер, кларитромицин, А-77003, А-80987, МК-639, саквинавир, УХ-478, АО1343, ИМР-323, ХМ-450, ΒΙΡΑ 2011 Β8, ΒΙΡΑ 1096 Β8, 1’П.А 2185 Β8, ΒМ8 186318, ΡΒ71262, 8С-52151, 8С-629 ГО^-диметилглицил-Щ2-гидрокси-3-(((4метоксифенил)сульфонил)(2-метилпропил)амино)-1 -(фенилметил)пропил)-3 -метил-Ь-валинамид), ΚΝΙ272, СОР 53437, СОР 57813 и И-103017 и фармацевтически приемлемые носитель или эксципиент.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается комбинация фармацевтического агента, включающая:
а) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, и
б) вторую фармацевтическую композицию, включающую по крайней мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, включающей соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы др41, ингибиторы СХСК4, ингибиторы др 120, ингибиторы ССК5, интерфероны, аналоги рибавирина, ингибиторы N83 протеазы, ингибиторы альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторы, ненуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С и другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита С, и их комбинации.
- 32 020489
Способы введения.
Одно или более соединений по настоящему изобретению (в данном контексте активные ингредиенты) вводят любым способом, пригодным для лечения заболевания. Пригодные способы введения включают пероральный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбукальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (в том числе: подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, внутриоболочечный и эпидуральный) и т.п. Следует понимать, что предпочтительный способ введения выбирают в зависимости от состояния реципиента. Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в их пероральной биодоступности и в возможности их перорального введения.
Комбинированное лечение.
В одном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используют в отдельности, например, для ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы. В другом варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используют в комбинации с другими терапевтически активными ингредиентами или агентами. Предпочтительно другие терапевтические ингредиенты или агенты подвергаются метаболизму или окислительному метаболизму под действием ферментов, цитохромов-Р450, например монооксигеназ, таких как 1А2, 2В6, 2С8, 2С19, 2С9, 2Ό6, 2Е1, 3А4, 5, 7 и т.п.
Комбинации соединений по настоящему изобретению обычно выбирают в зависимости от состояния, которое необходимо лечить, перекрестной реакционной активности ингредиентов и фармацевтических свойств комбинации. Например, при лечении инфекции (например, ВИЧ или вируса гепатита С) композиции по настоящему изобретению комбинируют с противоинфекционными агентами, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретения примеры пригодных комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими противовирусными агентами, например агентом против ВИЧ, агентом против гепатита С и т.п., антибактериальными агентами, противогрибковыми агентами, иммуномодуляторами, например иммунодепрессантом, противоопухолевыми агентами, химиотерапевтическими агентами, агентами, используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний и т.п.
В другом варианте осуществления изобретения примеры пригодных комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более ингибиторов протонного насоса, противоэпилептическими агентами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, пероральными гипогликемическими агентами, ангиотензином II, сульфонилмочевинами, бета-блокаторами, антидепрессантами, антипсихотическими средствами или анестетиками, или их комбинации.
В еще одном варианте осуществления изобретения примеры пригодных комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более следующих агентов: (1) макролидные антибиотики, например кларитромицин, эритромицин, телитромицин, (2) антиаритмические препараты, например хинидин = >3-ОН, (3) бензодиазепины, например алпразолам, диазепам = >3-ОН, мидазолам, триазолам, (4) иммуномодуляторы, например циклоспорин, такролимус (РК506), (5) средства против ВИЧ, например индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, (6) прокинетики, например цизаприд, (7) антигистаминные средства, например астемизол, хлорфенирамин, терфенадин, (8) блокаторы кальциевых каналов, например амлодипин, дилтиазем, фелодипин, лерканидипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил, (9) ингибиторы НМОСоА-редуктазы, например аторвастатин, церивастатин, ловастатин, симвастатин, или (10) стероиды 6рОН, например эстрадиол, гидрокортизон, прогестерон, тестостерон.
В другом варианте осуществления изобретения примеры пригодных комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более соединений, выбранных из группы, включающей алфентанил, апрепитант, арипипразол, буспирон, кафергот, кофеин, тетраметилмочевина, цилостазол, кокаин, Ν-деметилированный кодеин, дапсон, декстрометорфан, доцетаксел, домперидон, эплеренон, фентанил, финастерид, гливек, галоперидол, иринотекан, левометадилацета гидрохлорид (ЬААМ), лидокаин, метадон, натеглинид, оданэстрон, пимозид, пропранолол, кветиапин, хинин, сальметерол, силденафил, сиролимус, тамоксифен, таксол, терфенадин, тразодон, винкристин, залеплон, или золпидем или их комбинации.
В еще одном варианте осуществления изобретения примеры пригодных комбинаций включают, без ограничения перечисленным, комбинации одного или более соединений по настоящему изобретению с одним или более соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы вируса гепатита С, ингибиторов др41. ингибиторов СХСК4, ингибиторов др 120, ингибиторов ССК5 и других лекарственных средств для лечения ВИЧ, интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы N83 вируса гепатита С, ингибиторов альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов вируса гепатита С и других лекарственных средств для лечения вируса гепатита С.
- 33 020489
Более конкретно, одно или более соединений по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или более соединений, выбранных из группы, включающей (1) ампренавир, атазанавир, фозампренавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, бреканавир, дарунавир, ТМС-126, ТМС-114, мозенавир (ЭМР-45о), ДЕ-2147 (АС1776), Ь-756423, КОо334649, К№-272, ЭРС681, ЭРС-684, С\64о385Х, ПС17, 08-8374, РРЬ-Юо, Ό035 и АС 1859, (2) ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например каправирин, эмивирин, делавиридин, эфавиренц, невирапин, (+) каланолид А, этравирин, С\5634, ЭРС-о83, ЭРС-961, ЭРС-963, МРУ-15о и ТМС-12о, ТМС-278 (рилпивирен), эфавиренц, ВГОК 355 В8, УКХ 84о773, ИК-453о61 и КЭЕА8о6, (3) нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например зидовудин, эмтрицитабин, диданозин, ставудин, залцитабин, ламивудин, абакавир, амдоксовир, элвуцитабин, аловудин, М№-21о, рацивир (+-РТС), Э-Д4РС, эмтрицитабин, фосфазид, фозивудинтидоксил, априцитибина (АУХ754), С8-734о, КР-1461 и фозальвудинтидоксил (ранее НЭР 99ооо3), (4) нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например тенофовир и адефовир, (5) ингибитор интегразы ВИЧ, например куркумин, производные куркумина, цикориевая кислота, производные цикориевой кислоты, 3,5-дикофеиноил хинной кислоты, производные 3,5дикофеиноил хинной кислоты, ауринтрикарбоновая кислота, производные ауринтрикарбоновой кислоты, фенетиловый эфир кофеиновой кислоты, производные фенетилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, 8-136о, зинтевир (АК-177), элвитегравир, Ь-87о812 и Ь-87о8Ю, МК-о518 (ралтегравир), ВМ8-538158, С8К364735РС, ВМ8-7о7о35, МК2о48 и ВА о11, (6) ингибитор др41, например энфувиртид, зифувиртид, РВоо6М и ТКЫ144, (7) ингибитор С\СК4, например АМЭ-о7о, (8) ингибитор входа, например 8Ро1А, (9) ингибитор др 12о, например ВМ8-488()43 или В1оскА1Де/СК, (1о) ингибитор С6РЭ и НАДФ-оксидазы, например иммунитин, (11) ингибитор ССК5, например аплавирок, викривирок, маравирок, РКО-14о, ШСВкАСо, РР-232798 (пфицер) и ССК5тАЬоо4, (12) другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, например ВА8-1оо, 8РЕ452, КЕР 9, 8Р-о1А, ТМ\-355, ЭЕ86, О1)\-9А ОЭ^П2, УСУЧ, РА-457 (бевиримат), амплиген, НКС214, цитолин, УСХ-4Ю, КЭ-247, АМ2 оо26, СУТ 99оо7А-221 ШУ, ЭЕВЮ-о25, ВАУ 5о-4798, МЭХОЮ (ипилимумаб), РВ8 119, АЬС 889 и РА-Ю5оо4о (РА-о4о), (13) интерферон, например пэгилированный гШН-а1рЬа2Ь, пэгилированный гШН-а1рЬа2а, гШН-а1рЬа2Ь, гШН-а1рЬа2а, консенсусный !РХ-а1рНа (инферген), ферон, реаферон, интермакс альфа, г-ШИ-ЬеИ, инферген+актиммун, ШЫ-отеда в смеси с ЭИКОБ, альбуферон, локтерон, ребиф, пероральный интерферон альфа, ШИ-а1рЬа-2Ь ХЬ, АУ1-оо5, ПЭГ-инферген, и пэгилированный ШИ-ЬеИ, (14) аналог рибавирина, например ребетол, копегус, вирамидин (тарибавирин), (15) ингибитор полимеразы N85^ например КМ-283, валопицитабин, К1626, Р8Е613о (К1656), НСУ-796, ВП.В 1941, ХТЬ-2125, МК-о6о8, NМ-107, К7128 (К4о48), УСН-759, РР-868554 и С8К625433, (16) ингибитор протеазы N83, например 8СН-5о3о34 (8СН-7), УХ-95о (телапревир), ВГОН-2о65, ВМ8-6о5339 и РТМИ-^! (17) ингибитор альфа-глюкозидазы 1, например МХ-3253 (цельгозивир), ИТ-231В, (18) гепатопротекторы, например [□N-6556, МЕ 3738, ЬВ-84451 и МПоС, (19) ненуклеозидный ингибитор вируса гепатита С, например производные бензимидазола, производные бензо-1,2,4-тиадиазина, производные фенилаланина, А-831, С8-919о и А-689, и (2о) другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита С, например задаксин, нитазоксанид (алинеа), ВIУN-401 (виростат), РУИ-17 (альтирекс), КРЕо2оо3оо2, актилон (СРС-ЮЮ1), ККИ-7ооо, цивазир, СБ5оо5, АИА-975, ХТЬ-6865, А\А 971, ИОУ2о5, тарвацин, ЕНС-18, №М811, ЭЕВЮ-о25, УСХ-4ЮС, ЕМ2-7о2, АУ! 4о65, бавитуксимаб, оглуфанид, и УХ-497 (меримеподиб).
Предполагается также, что соединения по настоящему изобретению можно использовать с любым другим терапевтическим агентом или ингредиентом, которые в значительной степени подвергаются метаболизму под действием цитохром-Р45о-монооксигеназы, например цитохром-Р45о-монооксигеназы А3, уменьшая тем самым количество другого терапевтического активного агента или ингредиента, которое подвергается метаболизму, или скорость его метаболизма, что, в свою очередь, приводит к улучшению фармакокинетики другого терапевтического активного агента или ингредиента. Такое улучшение может заключаться в увеличении уровня другого терапевтического агента или ингредиента в плазме крови или поддержании терапевтически более эффективного уровня другого терапевтического средства или ингредиента в плазме крови по сравнению с уровнями другого терапевтического агента или ингредиента в плазме крови, введенного в отсутствие соединения по настоящему изобретению.
Можно также комбинировать любое соединение по настоящему изобретению с одним или более терапевтически активными агентами в составе одной лекарственной формы для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированное лечение можно использовать в соответствии с одновременным или последовательным курсами лечения. При последовательном введении указанную выше комбинацию можно вводить два или более раз.
Совместное введение соединения по настоящему изобретению с одним или более другими терапевтически активными агентами в основном означает одновременное или последовательное введение соединения по настоящему изобретению и одного или более других терапевтически активных агентов, чтобы обеспечить терапевтически эффективные количества соединения по настоящему изобретению и одного или более других терапевтически активных агентов в организме пациента.
Совместное введение означает введение стандартных лекарственных форм соединений по настоя- 34 020489 щему изобретению до или после введения стандартных лекарственных форм одного или более других терапевтически активных агентов, например введение соединений по настоящему изобретению в течение нескольких секунд, минут или часов до или после введения одного или более других терапевтически активных агентов. Например, стандартную лекарственную форму одного или более других терапевтически активных агентов можно водить через несколько секунд или минут после введения стандартной лекарственной формы соединения по настоящему изобретению. Или в другом варианте стандартную лекарственную форму соединения по настоящему изобретению можно вводить через несколько секунд или минут после ведения стандартной лекарственной формы одного или более других терапевтически активных агентов. В некоторых случаях требуется сначала вводить стандартную лекарственную форму соединения по настоящему изобретению и затем через несколько часов (например, 1-12 ч) вводить стандартную лекарственную форму одного или более других терапевтически активных агентов. В других случаях требуется сначала вводить стандартную лекарственную форму одного или более других терапевтически активных агентов и затем через несколько часов (например, 1-12 ч) вводить стандартную лекарственную форму соединения по настоящему изобретению.
Комбинированное лечение может обеспечивать синергизм и синергетический эффект, т.е. если эффект, достигаемый при совместном введении активных ингредиентов, больше, чем сумма эффектов, достигаемых при раздельном введении соединений. Синергетический эффект может наблюдаться, если активные ингредиенты (1) включены в состав одной лекарственной формы и введены или доставлены одновременно в виде комбинированного состава; (2) доставлены поочередно или параллельно в виде отдельных составов или (3) введены согласно другим курсам лечения. В случае поочередной терапии синергетический эффект может наблюдаться, если соединения вводят или доставляют последовательно, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул или различными инъекциями с помощью отдельных шприцов.
В целом, в ходе поочередной терапии эффективные дозы каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, а в ходе комбинированной терапии эффективные дозы одного или более активных ингредиентов вводят одновременно.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается способ улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450монооксигеназы, который заключается во введении пациенту, которого лечат указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450монооксигеназы, который заключается во введении пациенту, которого лечат указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества комбинации, включающей указанного лекарственного средства и соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается способ улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450монооксигеназы 3А, который заключается во введении пациенту, которого лечат указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается способ повышения уровня лекарственного средства в плазме, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450монооксигеназы, который заключается во введении пациенту, которого лечат указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ повышения уровня лекарственного средства в плазме, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450монооксигеназы, который заключается во введении пациенту, которого лечат указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества комбинации указанного лекарственного средства и соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается способ повышения уровня лекарственного средства в плазме, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450монооксигеназы 3А, который заключается во введении пациенту, которого лечат указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается способ повышения уровня лекарственного средства в плазме, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450монооксигеназы, который заключается во введении пациенту, которого лечат указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, и количество введенного соединения по настоящему
- 35 020489 изобретению является эффективным для ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы.
В одном варианте осуществления изобретения предлагается способ ингибирования цитохром-Р450монооксигеназы в организме пациента, который заключается во введении пациенту, который нуждается в таком лечении, количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, которое является эффективным для ингибирования цитохром-Р450монооксигеназы.
В другом варианте предлагается способ ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы ЗА в организме пациента, который заключается во введении пациенту, который нуждается в таком лечении, количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, которое является эффективным для ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы ЗА.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается способ ингибирования цитохромР450-монооксигеназы, который заключается в контактировании цитохром-Р450-монооксидазы с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, которое эффективно ингибирует цитохром-Р450-монооксигеназу.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается способ ингибирования цитохромР450-монооксигеназы ЗА, который заключается в контактировании цитохром-Р450-монооксидазы ЗА с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, которое эффективно ингибирует цитохром-Р450-монооксигеназу ЗА.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения ВИЧ инфекции, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, включающей соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нукпеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ и ингибиторы ССК5.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения ВИЧ инфекции, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, включающей ампренавир, атазанавир, фозампренавира, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, бреканавир, дарунавир, ТМС-126, ТМС-114, мозенавир (ΌΜΡ-450), 1Е-2147 (АС1776), Ь-75642З, КО0ЗЗ4649, К№-272, ЭРС681, ИРС-684 и С\У640З85Х, ΌΟ17, РРЬ-100, ИСЗ5 и АС1859, каправирин, эмивирин, делавиридин, эфавиренц, невирапин, (+) каланолид А, этравирин, С\У56З4, ИРС-08З, ИРС-961, ИРС-96З, МРУ-150 и ТМС120, ТМС-278 (рилпивирен), эфавиренц, ВГОК З55 ВЗ, УКХ 84077З, ИК-45З061, КОЕА806, зидовудин, эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зальцитабин, ламивудин, абакавир, амдоксовир, эльвуцитабин, аловудин, МТО^Ю, рацивир (±РТС), И-64РС, эмтрицитабин, фосфазид, фозивудинтидоксил, априцитибина (АУХ754), амдоксовир, КР-1461, фозальвудинтидоксил (ранее НИР 99000З), тенофовир, адефовир, куркумин, производные куркумина, цикориевую кислоту, производные цикориевой кислоты, З,5дикофеиноил хинную кислоту, производные дикофеиноил хинной кислоты, ауринтрикарбоновую кислоту, производные ауринтрикарбоновой кислоты, фенетиловый эфир кофеиновой кислоты, производные фенетилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, З-1З60, зинтевир (АК-177), Ь-870812, Ь-870810, МК-0518 (ралтегравир), ВМ8-5З8158, СЗКЗ647З5С, ВМЗ-7070З5, МК-2048 и ВА 011, энфувиртид, сифувиртид, РВ006М и ТМ-1144, АМЭ070, ингибиторы входа, 8Р01А, ВМ8-48804З, В1оскА1бе/СК, ингибитор С6РИ и НАДФ-оксидазы, иммунитин, аплавирок, викривирок, маравирок, РКО-140, ШСВ15050, РР-2З2798 (РП/ег), ССК5тАЬ004, ВАЗ100, ЗРР452, КЕР 9, ЗР-01А, ТОХ-З55, ΌΕ36, ОП^9З, ОП№112, УСУ-1, РА-457 (бевиримат), амплиген, НКС214, цитолин, УСХ-410, КП-247, АМ2 0026, СУТ 99007А-221 НУ, ПЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, МЛХО10 (ипилимумаб), РВЗ 119, АЬС 889 и РА-1050040 (РА-040).
В другом варианте осуществления изобретения предлагается способ лечения вируса гепатита С, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, включающей пэгилированный НР^йрНа 2Ь, пэгилированный НР^афНа 2а, НР^йрНа 2Ь, НР^йрНа 2а, консенсусный альфа-интерферон (инферген), ферон, реаферон, интермакс-альфа, г-Ш^Ье1а, инферген+актиммун, Ш^отеда в смеси с ПИКОЗ, локтерон, альбуферон, ребиф, пероральный интерферон альфа, Ш^а1рЬа-2Ь ХЬ, АУ1-005, ПЭГ-инферген и пэгилированный Ш^Ье1а, ребетол, копегус, вирамидин (тарибавирин), :кМ-28З, валопицитабин, К1626, РЗП 61З0 (К1656), НСУ-796, ВП.В 1941, ХГЬ-2125, МК-0608, NΜ-107, К7128 (К4048), УСН-759, РР- 868554 и СЗК6254ЗЗ, ЗСН-50З0З4 (ЗСН-7), УХ-950 (телапревир), ВI^N-2065, ВМЗ-605ЗЗ9, ПМ№191, МХ-З25З (целгозивир), ИТ-2З1В, [□N-6556, МЕ З7З8, ЬВ-84451, МИоЦ, производные бензимидазола, производные
- З6 020489 бензо-1,2,4-тиадиазина, производные фенилаланина, А-831, А-689, задаксин, нитазоксанид (алинеа), ВРУИ- 401 (виростат), ΡΥΝ-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилон (СРО-10101), ККЫ-7000, цивазир, ОЕ 5005, ΑΝΑ-975, ХТЬ-6865, ΑΝΑ 971, ЫОУ-205, тарвацин, ЕНС-18, ΝΜ811, ОЕВЮ-025, УОХ-410С, ΕΜΖ-702, Αν! 4065, бавитуксимаб, оглуфанид и УХ-497 (меримеподиб).
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования у пациента цитохром-Р450-монооксигеназы.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции ВИЧ.
В еще одном варианте осуществления изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для увеличения в плазме крови уровней лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450-монооксигеназы.
В другом варианте осуществления изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения фармакокинетики лекарственного средства, которое подвергается метаболизму под действием цитохром-Р450-монооксигеназы.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Примеры
Пример А.
Схема 1
Соединение А
Соединение 2.
В раствор соединения 1 (ритонавир, 1,8 г, 2,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляли 1,1'тиокарбонилдиимидазол (890 мг, 5,0 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 6 ч и охлаждали до 25°С, упаривали при пониженном давлении, при этом получали твердое вещество белого цвета. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: ЕЮЛс). при этом получали соединение 2 (1,6 г). МС: т/ζ 831,1 (М+Н)+.
Соединение А.
В раствор трибутилтингидрида (0,78 мл, 2,9 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в толуоле (130 мл) добавляли раствор соединения 2 (1,6 г, 1,9 ммоль) и 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил (31 мг, 0,19 ммоль) в толуоле (30 мл) в течение 30 мин. Смесь нагревали при 115°С в течение 6 ч и охлаждали до 25°С. Толуол удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: гексан/ΕΐОΑс, 1:10), при этом получали соединение А (560 мг). МС: т/ζ 705,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,79 (1Н, 5), 7,82 (1Н, 5), 7,26-7,05 (10Н, т), 6,98 (1Н, 5), 6,28 (1Н, т), 6,03 (1Н, т), 5,27 (1Н, т), 5,23 (2Н, 5), 4,45-4,22 (2Н, т), 4,17 (1Н, т), 3,98 (1Н, т), 3,75 (1Н, т),
3,25 (1Н, т), 2,91(3Н, 5), 2,67 (4Н, т), 2,36 (1Н, т), 1,6-1,2 (10Н, т), 0,85 (6Н, т).
- 37 020489
Пример В.
Соединение В.
В раствор соединения 1 (ритонавир, 98 мг, 0,136 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (61 мг, 0,143 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь распределяли между дихлорметаном и солевым раствором, слой дихлорметана отделяли, сушили и упаривали досуха. Продукт очищали на колонке СотЫИакЬ® (сорбент: силикагель, элюент: градиент ЕЮАс/гексан, 40-80%), при этом получали соединение В в виде твердого вещества белого цвета. Соединение В еще раз очищали растиранием в МеОН/гексане, при этом получали твердое вещество белого цвета (83 мг). МС: т/ζ 719 (М+Н)+.
Пример С.
Схема 3
4
I. Циклопропиламин, МеС^ КТ.
Соединение 3.
Соединение 3 получали аналогично тому, как описано в статье 1. Меб. СЬет., 41, 602, (1998), которая целиком и полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение 4.
Колбу заполняли циклопропиламином (8,2 мл, 117,8 ммоль) при комнатной температуре, по каплям в течение 5 мин добавляли раствор соединения 3 (1 г, 4,71 ммоль) в ΜеСN (8,5 мл), при этом получали прозрачный раствор желтого цвета, который выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: градиент ЕЮАс/гексан, от 0 до 50%), при этом получали соединение 4 в виде жидкости желтого цвета (0,65 г, выход 70%) (ЖХ/МС: т/ζ 197 (М+Н)+, 218 (М+№)+).
Схема 4
II. КТ, ДХМ III. 1 М ПОН, ТГФ/Н2О.
Соединение 5.
Соединение 5 получали от А1бпсЬ или получали аналогично тому, как описано в статье 1. Огд. СЬет. 59, 1937 (1994), которая целиком и полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение 6.
В раствор соединения 4 в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре добавляли соединение 5 (0,1 мл, 0,695 ммоль), при этом получали прозрачный раствор, который выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: градиент ЕЮАс/гексан, от 0 до 50%), при этом получали соединение 6 в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,218 г, выход 89%) (ЖХ/МС: т/ζ 354 (М+Н)+, 729 (2М+№)+).
Соединение 7.
Соединение 6 растворяли в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре и добавляли НОН (1 М в Н2О). Полученную реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М НС1 до рН 3 (для контроля рН использовали индикаторную бумажку). Затем подкисленную реакционную смесь несколько раз экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным №-ъ§О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 7 (0,20 г, количественный выход) в виде бесцветной пленки (ЖХ/МС: т/ζ 340 (М+Н)+). Полученное соединение использовали без дополнительной очистки.
- 38 020489
Схема 5
IV. ЕЭС, НОВ!, 1)1РЕА ТГФ.
Соединение С.
Соединение 7 (0,034 г, 0,100 ммоль) и соединение 8 (0,034 г, 0,083 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. В полученный раствор добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,022 мл, 0,125 ммоль), ЕЭС (0,018 мл, 0,099 ммоль) и НОВ! (0,013 г, 0,099 ммоль). Затем раствор выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток перемещали в МеСN (0,5 мл) и пропускали через фильтр Аегобке ЬСД ΓνΩΕ (0,45 мкм) и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение С (0,043 г, выход 71%) в виде хлопьевидного твердого вещества белого цвета. ' Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,79 (к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,27-7,02 (т, 10Н), 6,81 (к, 1Н), 5,97 (ушир.б, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,76 (ушир.б, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,21 (б!, 1=7,5, 12,6 Гц, 2Н), 5,02 (ушир.б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 4,16 (т, 1Н), 3,99 (ушир.!, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,27 (реп!, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,85-2,50 (т, 3Н), 2,23 (т, 1Н), 1,82 (ушир.к, 2Н), 1,60-1,22 (т, 4Н), 1,36 (б, 1=6,6 Гц, 6Н), 0,91 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,90-0,7 (т, 4Н), 0,80 (б, 1=6,6 Гц, 3Н). ЖХ/МС: т/ζ 731 (М+).
Пример Ό-Ε
I. Е13Ы/ОМАР/ТГФ/65оС.
II. СЩС12/25°С.
III. а) ШОН/диоксан/Н2О; Ь) НС1. а: К=Н
Ь: К=СН3 е: К=СН2СН3 б: К=СН2ОВп е: К=СН(О-!-Ви)СН3 Г: К=СН(ОН)СН3 Соединение 9.
Соединение 9 получали аналогично тому, как описано в статье 1. Меб. СЬет., 41, 602 (1998).
Соединение 10.
Соединение 10 получали аналогично тому, как описано в статье 1. Меб. СЬет., 41, 602 (1998).
Соединение 11.
Соединения 11 получали от А1бпеЬ или получали аналогично тому, как описано в статье 1. Огц. СЬет. 59, 1937 (1994)
Соединение 12.
Способ 1. В раствор соединения 9 (0,8 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли карбамат соединения 10 (0,6 ммоль), затем ОМАР (16 мг) и триэтиламин (0,25 мл). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч и растворяли в Е!ОАе. Органическую фазу отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3. водой и солевым раствором, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: градиент гексан/Е!ОАе, от 1:1 до 1:3), при этом получали соединение 12.
Способ 2. В раствор соединения 9 (2,4 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли изоцианат соединения 11 (2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч и концентрировали. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гексан/Е!ОАе, от 1:1 до 1:3), при этом получали соединение
12.
Соединение 13.
В раствор соединения 12 (1,8 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (8 мл) добавляли гидроксид натрия (3,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и подкисляли НС1 в диоксане (3,6 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали Е!ОАе и органическую фазу сушили над безводным МдδО4, концентрировали, при этом получали соединение 13.
- 39 020489
Схема 7
15 16
Ι. Е13/ДХМ.
Соединение 16.
В раствор соединения 15 (приобретенного на фирме Мо1еки1а) (17 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли соединение 14 (19 ммоль), затем триэтиламин (26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли ЕΐОΑс и последовательно промывали насыщенным раствором №2СО3, водой и солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гексан/ЕΐОΑс, 1:1), при этом получали соединение 16 (4,7 г).
Соединения:
П:Р=Н,
Е:Р=СН3,
Р:Р=СН2СН3
О:Р=СН2ОВп,
Н:Р=СН(О-1-Ви)СН3,
ГК=СН(ОН)СН3
Ι. а) п-ВиЫ/-78°С; Ь) нВиАПОМе).
ΙΙ. а) Ас2О/пиридин; Ь) №-Нд/МеОН/ТГФ.
ΙΙΙ. Nа/NН3/-33°С.
ГУ. а) Н2/10%Рй/С; Ь) ТФУ/ДХМ.
V. 16/ЕДО
V!. Кислота структуры 13/ЕЭС/НОВ1.
Соединение 17.
Соединение 17 получали аналогично тому, как описано в статье ТейаЬейгоп 53, 4769 (1997), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединение 18.
Соединение 18 получали аналогично тому, как описано в статье 1. Огс|. СЬет. 52, 3759 (1987), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединение 19.
Суспензию соединения 18 (7,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (14,8 ммоль), при этом получали раствор дианиона сульфона 18.
В раствор Π^ΑΓΉ (7,8 ммоль) при 0°С добавляли раствор МеОН (7,8 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали до -78°С. Раствор соединения 17 (6,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли в раствор ^IВΑ^-Н/МеОН и полученную реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 мин. Полученный раствор альдегида переносили в раствор дианиона сульфона 18. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, реакцию останавливали водным раствором ΝΉ4Ο и смесь нагревали до 25°С. Затем смесь экстрагировали ЕΐОΑс и концентрировали, при этом получали соединение 19 в виде смеси диастереомеров. МС: т/ζ 737,3 (М+№)'.
- 40 020489
Соединение 20.
В раствор соединения 19 в ДХМ (20 мл) добавляли Ас2О (1,5 мл), затем пиридин (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали. Концентрат растворяли в МеОН (30 мл) и охлаждали до 0°С. В раствор добавляли МаН2РО4 (4,9 г), затем свежеприготовленный Ыа-Н§ (6%, 6 г). Полученную смесь нагревали при 25°С и перемешивали в течение 12 ч, затем добавляли воду (50 мл) и смесь фильтровали и концентрировали. Концентрат разбавляли ЕЮАс и промывали солевым раствором. Органическую фазу концентрировали, очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гексан/ЕЮАс, 10:1), при этом получали соединение 20 (1,4 г).
Соединение 21.
В жидкий аммиак (25 мл) при -33°С добавляли раствор соединения 20 (1,4 г) в ТГФ (2,5 мл), затем медленно добавляли натрий до образования раствора голубого цвета. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, медленно добавляли твердый ИН4С1 (6 г), смесь нагревали при 25°С и упаривали аммиак. Смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали водой и солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: гексан/ЕЮАс, 5:1), при этом получали соединение 21 (1,15 г).
Соединение 22.
Смесь соединения 21 (1,15 г) и 10% Рб/С (160 мг) в МеОН (20 мл) гидрировали в течение 12 ч, в смесь добавляли целит и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем смесь фильтровали и концентрировали, при этом получали промежуточное соединение (1 г). Промежуточное соединение (700 мг) растворяли в ДХМ (20 мл) и ТФУ (4 мл), полученную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрированную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным раствором Ыа2СО3, водой и солевым раствором. Смесь промывали ЕЮАс, при этом получали соединение 22 (420 мг).
Соединение 8.
В раствор соединения 22 (1,57 ммоль) в СН23СЫ (16 мл) добавляли соединение 16 (1,57 ммоль), затем диизопропилэтиламин (3,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. Затем смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным раствором Ыа2СО3, водой и солевым раствором, очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка РЬепотепех 8упег§1® СотЬ-НТ§, элюент: СН23СЫ в воде, от 25 до 100%), при этом получали соединение 8 (460 мг).
Соединение Ό.
В раствор соединения 13а (К означает Н, 0,08 ммоль) и соединения 8 (0,06 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли НОВ! (15 мг), ЕЭС (26 мг) и диизопропилэтиламин (0,25 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали, очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка РЬепотепех 8упег§1® СотЬ-НТ§, элюент: СН23СЫ в воде, от 25 до 100%), при этом получали соединение Ό (27 мг). МС: т/ζ 663,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СИС13): δ 8,79 (1Н, 5), 7,83 (1Н, 5), 7,25-7,04 (10Н, т), 6,98 (1Н, 5), 6,25 (1Н, т), 5,25 (3Н, т), 4,40 (2Н, 5), 4,12 (1Н, т), 3,8 (3Н, т), 3,22 (1Н, т), 2,95 (3Н, 5), 2,70 (4Н, т), 1,60 (4Н, т), 1,26 (6Н, б, 1=7 Гц).
Соединение Е.
Соединение Е получали аналогично тому, как описано в примере Ό (30 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13Ь. МС: т/ζ 677,1 (М+Н)+.
Соединение Р.
Соединение Р получали аналогично тому, как описано в примере Ό (40 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13с. МС: т/ζ 691,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,80 (1Н, 5), 7,83 (1Н, 5), 7,25-7,06 (10Н, т), 6,98 (1Н, 5), 6,35 (1Н, т), 6,23 (1Н, т), 5,24 (2Н, 5), 5,12 (1Н, т), 4,34 (2Н, 5), 4,10 (2Н, т), 3,78 (1Н, т), 3,23 (1Н, т), 2,90 (3Н, 5), 2,68 (4Н, т), 1,90 (2Н, т), 1,7-1,4 (4Н, т), 1,36 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 0,90 (3Н, !, 1=7,3 Гц).
Соединение О.
Соединение О получали аналогично тому, как описано в примере Ό (84 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13б. МС: т/ζ 783,2 (М+Н)+.
Соединение Н.
Соединение Н получали аналогично тому, как описано в примере Ό (90 мг), но при замене соединения 13а на соединение 13е. МС: т/ζ 763,2 (М+Н)+.
Соединение I.
Соединение Н (24 мг) растворяли в ТФУ (2 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч, затем концентрировали, очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка РЬепотепех 8упег§1® СотЬ-НТ§, элюент: СН23СЫ в воде, от 25 до 100%), при этом получали соединение I (14 мг). МС: т/ζ 707,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СИС13): δ 8,82 (1Н, 5), 7,85 (1Н, 5), 7,26-7,04 (10Н, т), 7,0 (1Н, 5), 5,25 (2Н, 5), 4,86 (1Н, т), 4,56 (1Н, т), 4,37 (2Н, т), 4,13 (1Н, т), 4,06 (1Н, т), 3,86 (1Н, т), 3,32 (1Н, т), 2,99 (3Н, 5), 2,8-2,6 (4Н, т), 1,6-1,4 (4Н, т), 1,37 (6Н, т), 1,15 (3Н, т).
- 41 020489
Пример I.
Схема 9
I. ЕБС/ΗΘΒΐ.
Соединение I.
Соединение 23 получали аналогично тому, как описано для получения соединения 13, но при замене соединения 11 на метил-3-изоцианатопропионат.
Соединение I получали аналогично тому, как описано в примере Б (37 мг), но при замене соединения 13а на соединение 23. МС: т/ζ 677,2 (М+Н)+.
Пример К.
Соединение I.
I. ЫаЫэ/ДМФА.
II. РРЬ2/Н2О.
III. а) С1эСОСООСС1э; Ь) НС1-ЫН2СН1РгСО2Е1.
IV. а) ЫаОН; Ь) НС1.
V. Е0С/НОВ1/соединение 8.
Соединение К.
Соединение 5а.
Соединение 5а получали аналогично тому, как описано в статье 8уп1йез1з 823 (1976), которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединение 5Ь.
В раствор соединения 5а (700 мг, 3,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли воду (69 мкл, 3,9 ммоль), затем трифенилфосфин (1,06 г, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли и смесь сушили, при этом получали соединение 5Ь, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 5с.
В раствор трифосгена (110 мг, 0,37 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляли раствор соединения 5Ь (1 ммоль) и 1РгЫЕ12 (0,38 мл, 2,2 ммоль) в СН2С12 (3,5 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин и раствор гидрохлорида метилового эфира амино Ы-метиллейцина (182 мг, 1 ммоль) и добавляли 1РгЫЕ12 (0,34 мл, 2,2 ммоль) в СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и разбавляли ЕЮАс. Раствор промывали насыщенным раствором Ыа2СОэ (2х), водой (2х) и солевым раствором и сушили над Ыа28О4. Продукт концентрировали и очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, при этом получали соединение 5с (300 мг).
Соединение 5ά.
Соединение 5ά получали аналогично тому, как описано для соединения 13, но при замене соединения 12 на соединение 5с.
Соединение К.
Соединение К получали аналогично тому, как описано в примере Б (7 мг), но при замене соединения 13а на соединение 5й. МС: т/ζ 705,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,8 (1Н, т), 7,86 (1Н, з), 7,26-6,8
- 42 020489 (11Н, т), 6,10 (1Н, т), 5,5-5,10 (4Н, т), 4,46 (2Н, т), 4,2-3,75 (3Н, т), 3,25 (1Н, т), 2,82-2,4 (3Н), 2,8-2,5 (4Н, т), 2,17 (1Н, т), 1,7-1,2 (10Н, т), 0,8 (6Н, т).
Пример Ь.
Соединение Ь.
I. Εΐ3Ν.
Соединение Ь.
В раствор соединения 22 (1,57 ммоль) в СН23СN (16 мл) добавляли соединение 16 (3,14 ммоль), затем триэтиламин (4,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным раствором №ьСО3, водой и солевым раствором. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: гексан/ЕЮАс, 1:1), при этом получали соединение Ь (460 мг) МС: т/ζ 551,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,81 (2Н, 5), 7,85 (2Н, в), 7,26-7,0 (10Н, т), 5,24 (4Н, в), 4,50 (2Н, т), 3,87 (2Н, т), 2,73 (4Н, т), 1,4-1,2 (4Н, т).
Другой вариант получения соединения 22.
Схема 12
ριΉ рк'
22
I. тсиетгф^ю.
II. Р(ОЕ1)3/160°С.
III. 10% Ра/С/1-РЮН/ЕЮАс.
Соединение 25.
Соединение 25 получали аналогично тому, как описано в статье 1. Огс|. СЬет. 61, 444 (1996) (которая целиком и полностью включена в настоящее описание посредством ссылки), но при замене Όизомера на Ь-изомер.
Соединение 26.
Смесь соединения 25 (7,4 г) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (4,5 г) в ТГФ (260 мл) нагревали при 65°С в течение 54 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, очищали экспрессхроматографией на колонке (силикагель, элюент: гексан/ЕЮАс, 1:1), при этом получали соединение 26 (7,33 г).
Соединение 27.
Смесь соединения 26 (7,3 г) и триэтилфосфита (100 мл) нагревали при 160°С в течение 4 ч. Избыток реагентов удаляли при пониженном давлении, смесь очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: гексан/ЕЮАс, 3:1), при этом получали соединение 27 (5 г).
Соединение 22.
Смесь соединения 27 (250 мг) в ί-РЮН/ЕЮАс (5 мл/5 мл) гидрировали в течение 14 ч в присутствии 10% Рб/С (75 мг). В смесь добавляли целит и перемешивали в течение 5 мин, фильтровали и упаривали растворитель, при этом получали соединение 22 (116 мг).
Для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 12 способ можно использовать для получения различных 1,4-замещенных аналогов 1,4-диаминов соединения 22. Аналоги соединения 25 можно превращать в аналоги соединения 26 аналогично тому, как указано на схеме 12.
- 43 020489
Примеры М и Ν.
Схема 13
I. а) ПОН, ТГФ/Н2О, 25°С; Ь) НС1.
Соединение 29.
Соединение 28 получали аналогично тому, как описано для соединения 6 (схема 4), но при замене соединения 4 на соединение 9.
В раствор соединения 28 (0,757 г, 2,31 ммоль) в ТГФ (9 мл) при комнатной температуре добавляли свежеприготовленный 1 М НОН (4,6 мл, 4,6 ммоль). Через 1,5 ч добавляли 1 М НС1 (7 мл, 7 ммоль) и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (5x15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и летучие компоненты удаляли в вакууме, при этом получали соединение 29 (0,677 г, выход 93%) в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества (ЖХ/МС: т/ζ 314,0 (М+Н)+), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Схема 14
I. а) РЬСНО, МеОН; Ь) NаΒΗ4; с) Вос2О, ТГФ/Н2О.
II. Руг-8О3, ЕШ ДМСО 0°С.
III. п-ВиЛ, МеОА1(1-Ви)2, ТГФ, -78°С.
IV. а) Ас2О, пиридин, СН2С12; Ь) 6% Nа/Ηд, №2НРО4, МеОН.
V. Н2,10% Рб/С, МеОН.
VI. Nа/NΗ3, ТГФ, -35°С.
VII. 20% ТФУ/ДХМ.
Соединение 30.
Соединение 30 получали на фирме А1бпсЬ СЬетгса! Со. и использовали без дополнительной очистки.
Соединение 31.
В раствор соединения 30 (8,25 г, 80 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли бензальдегид (8,1 мл, 80 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли NаΒΗ4 (3,33 г, 88 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч и добавляли ледяную уксусную кислоту (2 мл). Полученный вязкий раствор концентрировали в вакууме, добавляли ЕЮАс (50 мл) и Н2О (50 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученную смесь переносили в ТГФ (25 мл) и Н2О (25 мл) при комнатной температуре и добавляли Вос2О (15,1 г, 69,2 ммоль) до образования мутной суспензии, которую интенсивно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. ТГФ удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Мд8О4, концентрировали в вакууме. После хроматографии на 8Ю2 (гексан/ЕЮАс, 3:1) получали соединение 31 (18,5 г, выход 79%) в виде бесцветного масла (ЖХ/МС: т/ζ 293,9 (М+Н)+.
Соединение 32.
Соединение 31 (5,95 г, 20,3 ммоль) и Е1^ (9,9 мл, 71 ммоль) разбавляли в ДМСО (65 мл), выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин, охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли пиридин-8О3 и реакционную смесь выдерживали при 5°С не допуская отвердевание. Через 45 мин реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, Н2О и сушили над безводным Мд8О4, затем концентрировали в вакууме (температура бани 25°С), при этом получали соединение 32 (4,39 г, выход 74%) в виде прозрачного масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц,): δ (основной ротамер) 9,36 (ушир.5, 1Н), 5,01 (б, 4=15 Гц, 1Н), 4,12 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 2,04-1,88 (т, 1Н), 1,80-1,58 (т, 1Н), 1,54-1,20 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н), 0,91 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), (минорный рота- 44 020489 мер) 9,46 (ушир.5, 1Н), 4,71 (й, 1=15 Гц, 1Н), 4,20 (й, 1=15 Гц, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 2,04-1,88 (т, 1Н), 1,801,58 (т, 1Н), 1,54-1,20 (т, 2Н), 1,47 (5, 9Н), 0,91 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 34.
Суспензию соединения 33 (6,23 г, 16,6 ммоль) в ТГФ (500 мл) кипятили с обратным холодильником до образования гомогенного раствора. Раствор охлаждали до -78°С и добавляли 1,6 М н-ВиЫ (19,7 мл, 31,5 ммоль), при этом получали прозрачный раствор желтого цвета. Одновременно готовили ΌΣΒΑΓОМе разбавлением ΌΙΒΛΓ-Н (1 М в гексане, 18,1 мл, 18,1 ммоль) в ТГФ (8 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли МеОН (0,73 мл, 18,1 ммоль). Раствор выдерживали в течение некоторого времени. В другой колбе соединение 32 (4,39 г, 15,1 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и охлаждали до -78°С. Раствор ΌΙВЛЬ-ОМе добавляли через трубку в раствор соединения 32, раствор выдерживали в течение 5 мин и полученный раствор добавляли через трубку в раствор дианиона серы. Полученный прозрачный раствор желтого цвета выдерживали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора МН4С1 (100 мл) при -78°С и смесь нагревали до комнатной температуры. Затем добавляли воду до полного растворения твердого осадка и слои разделяли. Слой ТГФ концентрировали в вакууме, а водный слой ЕЮАс экстрагировали. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и полученную эмульсию обрабатывали твердым №ОН до разделения на два слоя. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над безводным №28О4, концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 34 (9,57 г, выход 95%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета (ЖХ/МС: т/ζ 689,3 (М+№)+), которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Соединение 35.
Неочищенное соединение 34 суспендировали в СН2С12 (65 мл), затем добавляли пиридин (6,7 мл, 83 ммоль) и уксусный ангидрид (3,5 мл, 36,5 ммоль). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли МеОН (6 мл), через 10 мин реакционную смесь выливали в солевой раствор, добавляли воду и получали два слоя, которые разделяли, водную фазу повторно экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали продукт (8,95 г, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета, которое быстро переносили в МеОН (100 мл), затем добавляли Ш2НРО4 (11,4 г, 80,3 ммоль), порциями Να-Нд (6%, 14,5 г, 37,8 ммоль) и полученную суспензию охлаждали до 0°С. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи добавляли Н2О (30 мл) и реакционную смесь фильтровали через слой целита. МеОН удаляли в вакууме и водный остаток экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение в виде масла желтого цвета, которое очищали хроматографией на 8Ю2 (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-15%), при этом получали соединение 35 (2,14 г, выход 34%) в виде бесцветного масла (ЖХ/МС: т/ζ 531,2 (М+Ыа)+).
Соединение 36.
Соединение 35 (1,73 г, 3,4 ммоль) разбавляли МеОН (7,5 мл) и добавляли 10% Рй/С (0,36 г, 0,34 ммоль), реакционную смесь выдерживали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат несколько раз промывали МеОН и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 36 (1,45 г, выход 83%) в виде бесцветного масла (ЖХ/МС: т/ζ 533,2 (М+№)+), которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Соединение 37.
Соединение 36 (0,528 г, 1,03 ммоль) разбавляли в ТГФ (3 мл) и добавляли жидкий аммиак (приблизительно 20 мл) при -35°С. Να добавляли небольшими кусочками до образования раствора голубого цвета. Через 1,5 ч порциями добавляли твердый МН4С1 до полного растворения твердого Να и аммиак удаляли при температуре окружающей среды, добавляли воду (20 мл) и ЕЮАс (20 мл), водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 37 (0,395 г, выход 91%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки (ЖХ/МС: т/ζ 421,1 (М+Н)+; 443,2 (М+Ыа)+).
Соединение 38.
Соединение 37 (0,362 г, 0,861 ммоль) разбавляли в СН2С12 (3,2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл) и прозрачный раствор выдерживали в течение ночи. Затем раствор концентрировали в вакууме, остаток несколько раз упаривали в виде азетропной смеси с толуолом для удаления остатка ТФУ, при этом получали бис-трифторацетат соединения 38 (0,382 г, выход 99%) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки (ЖХ/МС: т/ζ 221,1 (М+Н)+).
- 45 020489
Схема 15
I. Карбонат 16, БГРЕА, МеСК
II. Кислота 29, ЕБС, НОВ!, ШРЕА, ТГФ.
Соединения 39 и 40.
Соединение 38 (0,382 г, 0,852 ммоль) разбавляли в МеСN (10 мл) и добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,60 мл, 3,41 ммоль), а затем раствором соединения 16 в МеСN (1,5 мл). Прозрачный раствор желтого цвета выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток переносили в СНС13ЛРА (3:1, об./об., 13 мл) и обрабатывали насыщенным раствором №2СО3 (3 мл). Полученную суспензию разбавляли Н2О (3 мл) и водную фазу тщательно экстрагировали СНС13ЛРА (3:1). Объединенные органические слои сушили над смесью безводный №28О|/безв()дный №2СО3 (3:2, мас./мас.) и концентрировали в вакууме, очищали хроматографией на 81О2 (элюент: МеОН/СН2С12, 0-20%), при этом получали соединение 39 (0,043 г, выход 14%) в виде бесцветной пленки (ЖХ/МС: т/ζ 362,1 (М+Н)+) и соединение 40 (0,105 г, выход 34%) в виде бесцветной пленки (ЖХ/МС: т/ζ 362,1 (М+Н)+).
Соединение М.
В колбу добавляли соединение 39 (0,048 г, 0,133 ммоль) и добавляли соединение 29 в виде 0,2 М раствора в ТГФ (0,8 мл, 0,160 ммоль), добавляли ТГФ (1 мл), затем ЫРЕА (0,026 мл, 0,145 ммоль), НОВ! (0,022 г, 0,160 ммоль) и затем ЕБС (0,028 мл, 0,160 ммоль). Прозрачный бесцветный раствор выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на 81О2 (элюент: МеОН/СН2С12, 0-20%). Фракции, содержащие требуемые соединения, концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ЖХ/МС, при этом получали соединение М (0,018 г, выход 20%) в виде бесцветной пленки. ЖХ/МС: т/ζ 657,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,95 (з, 1Н), 7,88 (ушир.з, 1Н), 7,27-7,04 (т, 5Н), 7,04 (з, 1Н), 6,60-6,20 (т, 2Н), 5,22 (т, 2Н), 5,12 (й, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 4,01 (ушир.з, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,38 (т, 1Н), 3,10-2,94 (т, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 1,64-1,15 (т, 8Н), 1,40 (й, 1=6,9 Гц, 6Н), 0,96 (т, 6Н), 0,83 (!, 1=6,9 Гц, 3Н).
Соединение Ν.
Соединение N получали аналогично тому, как описано в примере М, с использованием следующих соединений: соединение 40 (0,055 г, 0,152 ммоль), соединение 29 (0,92 мл в 0,2 М растворе ТГФ, 0,183 ммоль), ТГФ (1 мл), БГРЕА (0,040 мл, 0,228 ммоль), НОВ! (0,025 г, 0,182 ммоль), ЕБС (0,032 мл, 0,182 ммоль), при этом получали соединение N (0,087 г, выход 87%) в виде бесцветной пленки (ЖХ/МС: т/ζ 657,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СБС1э, 300 МГц): δ 8,84 (з, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 7,27-7,04 (т, 5Н), 7,04 (з, 1Н), 6,28 (ушир.з, 1Н), 6,12 (ушир.з, 1Н), 5,25 (т, 2Н), 5,11 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,62-4,32 (т, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 4,01 (ушир.з, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,10-2,90 (т, 3Н), 2,72 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,29 (т, 1Н), 1,65-1,18 (т, 8Н), 1,39 (й, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,00-0,78 (т, 9Н).
Примеры О и Р.
I. ТСБТТГФ/65°С.
II. Р(ОЕ!)э/160°С.
III. Н2,10% Рй/С.
Соединение 41.
Соединение 41 получали аналогично тому, как описано в статье I. Огд. СЕет. 61,444-450 (1996).
Соединение 42.
Смесь соединения 41 (1,73 г, 3 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (1,14 г, 6,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) нагревали при 65°С в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли Е!ОАс и последовательно промывали 1н. НС1, водой и солевым раствором, сушили над Мд8О4.
- 46 020489
Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гексан/ЕЮЛс, 1:1), при этом получали соединение 42 (980 мг). МС: т/ζ 611,1 (М+Н)+.
Соединение 43.
Смесь соединеия 42 (980 мг) и триэтилфосфита (10 мл) нагревали при 160°С в течение 14 ч. Избыток реагентов удаляли при пониженном давлении, продукт перекристаллизовывали из смеси гексана (11 мл) и ЕЮАс (3,6 мл), при этом получали соединение 57 (580 мг). МС: т/ζ 557,3 (Μ+Να) +
Соединение 44.
Смесь соединения 43 (580 мг) в ι-ΡγΟΗ/ЕЮАс (12 мл/12 мл) гидрировали при повышенном давлении (100 фунт/кв.дюйм) в течение 24 ч в присутствии 10% Ρά/С (200 мг), добавляли целит и смесь перемешивали в течение 5 мин, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 44 (285 мг). МС: т/ζ 269,1 (М+Н)+.
Специалисту в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 16 метод можно использовать для получения различных 1,4-замещенных аналогов 1,4-диаминов 44. Аналоги соединения 41 можно превращать в аналоги соединения 42 аналогично тому, как указано на схеме 16.
Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 41 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
I. Εΐ3Ν/ΟΗ3ΟΝ.
Соединение 46.
В раствор соединения 45 (950 мг, 3,5 ммоль) в 0Η30Ν (36 мл) при 0°С добавляли соединение 16 (892 мг, 3,2 ммоль), затем диизопропилэтиламин (1,2 мл, 7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°С, смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным раствором Να2ΟΟ3, водой и солевым раствором. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (силикагель, элюент: 100% ЕЮАс в СИ2С12/МеОН, 4:1), при этом получали соединение 46 (770 мг). МС: т/ζ 410,1 (М+Н)+.
Для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 17 метод можно использовать для получения различных аналогов соединения 46.
Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 44 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
I. СИ2С12/25°С.
II. а) NаΟΗ/диоксан/Η2Ο; Ь) ИС1.
III. Амин 46/1 Т)С/1 ΙΟΙΤ
IV. а) ТФУ; Ь) ΝαΟΗ.
Соединение 47.
Соединение 47 является коммерческим препаратом фирмы ТСТ
Соединение 48.
В раствор соединения 9 (500 мг, 3 ммоль) в СИ2С12 (3 мл) добавляли соединение 47 (500 мг, 2,5
- 47 020489 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч. Продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: гексан/ЕЮАс, 1:1,5), при этом получали соединение 48 (242 мг). МС: т/ζ 372,1 (М+Н)+.
Соединение 49.
В раствор соединения 48 (240 мг, 0,65 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (4 мл) добавляли гидроксид натрия (40 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и подкисляли 4н. НС1 в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль). Смесь экстрагировали ЕЮАс и органическую фазу сушили над Мд8О4, концентрировали, при этом получали соединение 49 (200 мг). МС: т/ζ 356,2 (М-Н)+.
Соединение О.
В раствор соответствующей кислоты 49 (30 мг, 0,08 ммоль) и соединения 46 (22 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли ΗΟΒΐ (15 мг, 0,11 ммоль), ЕЭС (20 мкл, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали, очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: гексан/ЕЮАс, от 1:5 до 0:100), при этом получали соединение О (17 мг). МС: т/ζ 749,3 (М+Н)+.
Соединение Р.
К соединению О (17 мг) добавляли ТФУ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали. Смесь разбавляли ТГФ (2 мл) и добавляли раствор 1,0н. ΝαΟΙΙ до рН 11. Смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: ЕЮАс), при этом получали соединение Р (12 мг). Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,76 (1Н, з), 7,79 (1Н, з), 7,25-6,9 (11Н, т), 6,51 (1Н, ушир.), 5,42 (1Н, т), 5,18 (2Н, т), 4,42 (2Н, т), 4,22 (1Н, т), 4,10 (1Н, т), 3,95 (1Н, т), 3,79 (1Н, т), 3,58 (1Н, т), 3,23 (1Н, т), 2,93 (3Н, з), 2,9-2,5 (4Н, т), 1,6-1,2 (10Н, т). МС: т/ζ 693,2 (М+Н)+.
Примеры р, К и 8.
Схема 19
ГЧНВос
Ι. СШ, ШРЕА, СН2С12.
ΙΙ. ПОН, ТГФ/Н2О.
ΙΙΙ. Соединение 8, ШРЕА, ЕЭС, ΗΟΒΐ, ТГФ.
Ιν. а) НС1/диоксан; Ь) №2СО3.
V. (БгСНзСНз^О, №НСО3, ДМФА.
Соединение 50.
Соединение 50 является коммерческим препаратом фирмы СНет ^рех ШетаИопа^ которое использовали без дополнительной очистки.
Соединение 51.
Соединение 50 (7,0 г, 26,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (330 мл) и добавляли 1,1карбонилдиимидазол (4,22 г, 26,0 ммоль), затем ί-ΙΠΝΕί (19 мл, 104 ммоль). Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Соединение 9 (4,44 г, 26,0 ммоль) растворяли в 20 мл СН2С12 и добавляли в реакционную смесь. Раствор перемешивали при 25°С в течение 7 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором. Органические слои сушили (№28О4), фильтровали, упаривали и очищали на колонке СотЬШазН® (сорбент: силикагель; элюция: градиент ЕЮАс/гексан, 66-100%), при этом получали соединение 51 (7,34 г). МС: т/ζ 429,0 (М+Н)+.
- 48 020489
Соединение 52.
Соединение 51 (7,34 г, 17,13 ммоль) растворяли в ТГФ (90 мл) и добавляли 1 М водный раствор ЫОН (35 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакцию останавливали добавлением 1 М НС1 (51 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над №ь5О+ фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 52 (7,00 г). Полученное соединение 52 использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. МС: т/ζ 415,0 (М+Н)+.
Для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 19 метод можно использовать для получения различных аналогов соединений 51 и 52. Например, аналоги аминов 9 можно вводить в реакцию с соответствующими аналогами аминоэфира 50 к2
Ρ0Υ-ΝΗ + ΗΝ'^'γ'ΟΜβ к7 к1 о
Аналоги соединения 9 Аналоги соединения 50 с образованием аналогов соединений 51, которые затем превращают в аналоги соединения 52
Аналоги соединения 51 Аналоги соединения 52 где К1, К2, К7, К8 и Υ имеют значения, указанные в контексте.
Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 50 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
Соединение О.
Соединение 52 (2,57 г, 6,21 ммоль) растворяли в ТГФ (67 мл), добавляли соединение 8 (2,10 г, 5,13 ммоль), затем НОВ! (1,04 г, 7,70 ммоль), ί-Ρτ2ΝΕΐ (3,67 мл, 20,52 ммоль) и ЕЭС (1,82 мл, 10,26 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором №2СО3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: 5% 1РгОН/СН2С12), при этом получали соединение
О (3,02 г). МС: т/ζ 806,2 (М+Н)+.
Соединение К.
Соединение О (3,02 г, 3,74 ммоль) суспендировали в 4,0н. растворе НС1/диоксан (30 мл) и перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и в реакционную смесь добавляли ЕьО. Полученную суспензию интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч. Твердый остаток осаждали и эфирный слой декантировали. Осадок промывали ЕьО два раза. Продукт сушили в вакууме, при этом получали твердое вещество белого цвета (3,18 г, количественный выход). Затем добавляли насыщенный водный раствор №ьСО3, при этом получали твердое вещество (3,18 г) и перемешивали до полного растворения твердого вещества. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение К в виде пены желтого цвета (2,44 г, выход 81%). Полученное соединение К использовали без дальнейшей очистки на следующих стадиях. МС: т/ζ 706,1 (М+Н)+.
Соединение 8.
Метод I.
Соединение К (1,00 г, 1,42 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и по каплям добавляли бромэтиловый эфир (196 мкл, 1,56 ммоль), затем NаΗСО3 (0,239 г, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Раствор нагревали при 65°С и перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ΕΐОΑс и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка РЬепотепех 8упет§1® СотЬ-НТ8, элюент: СН3С№/вода, 5-95%), при этом получали соединение 70 (580 мг, выход 53%). Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,98 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,40-7,00 (т, 11Н), 6,55 (ушир.5, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 5,28, 5,19 (^, 1=14 Гц, 2Н), 4,70-4,37 (т, 3Н), 3,99 (т, 5Н), 3,76 (ушир.5, 1Н), 3,65-3,30 (т, 3Н), 2,97 (т, 5Н), 2,90-2,60 (т, 6Н), 2,28 (ушир.5, 1Н), 1,91 (ушир.5, 1Н), 1,60-1,30 (т, 10Н). МС: т/ζ 776,2 (М+Н)+.
Метод II.
I. ΝαΤΘ^ Н2О.
- 49 020489
Соединение 54.
Соединение 54 получали аналогично тому, как описано в статье 1. Меб. СЬет. 36, 1384 (1993) (которую в полном объеме включали в настоящее изобретение в качестве ссылки).
В раствор соединения 53 (0,550 г, 5,28 ммоля, δ^дта-А1б^^сЬ) в Н2О (8,8 мл) при 0°С добавляли ШО) (1,016 г, 4,75 ммоль). Смесь медленно нагревали при 25°С и перемешивали в течение 12 ч. В реакционную смесь добавляли твердый NаНСОз до рН 7. Затем добавляли СНС13 (16 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь фильтровали и твердый осадок промывали СНС13 (6 мл). Объединенные растворы Н2О/СНС13 использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Схема 21
I. NаΒН3СN/СН3СN/Н2О.
Соединение δ.
В раствор соединения К (70 мг, 0,1 ммоль) в СН3С№ (5 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (50 мг) в воде (5 мл). В смесь добавляли раствор диальдегида соединения 54 (0,6 ммоль) в СНС13/Н2О, 4 мл:1 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч и подщелачивали насыщенным раствором №ьСО3. Смесь экстрагировали Е!ОАе, органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Ш^О4. Продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка РЬепотепех δуηе^д^® СοтЬ-НТδ), при этом получали соединение δ (57 мг).
Метод III.
I. ТФУ, СН2С1.
II. Соединение 54, NаΒН3СN, Н2О/СН3СН
III. ПОН, ТГФ/Н2О.
IV. Аминное соединение 8, ОГОЕА, ЕЭС, НОВ!, ТГФ.
Соединение 55.
Соединение 51 (0,28 г, 0,66 ммоль) растворяли в СН2С12 (4 мл) и по каплям добавляли ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали соединение 55 (0,39 г). МС: т/ζ 329,0 (М+Н)+.
Соединение 56.
В раствор соединения 55 (0,39 г, 0,89 ммоль) в Ο43ΟΝ (45 мл) добавляли NаΒН3СN (0,45 г, 7,12 ммоль) и Н2О (45 мл), добавляли раствор соединения 54 (0,55 г, 5,34 ммоль) в СНС13/Н2О (40 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора №-ьСО3 и экстрагировали последовательно этилацетатом и дихлорметаном. Объединенные органические слои последовательно промывали Н2О и солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке СотЬШакЬ® (сорбент: силикагель, элюция: градиент МеОН/СН2С12, 0-10%), при этом получали соединение 56 (0,17 г). МС: т/ζ 399,1 (М+Н)+.
- 50 020489
Соединение 57.
Соединение 56 (377 мг, 0,95 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М водный раствор ЫОН (1,90 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М НС1. ТГФ удаляли при пониженном давлении, при этом получали водный раствор соединения 57, который лиофилизировали (365 мг). Полученное соединение использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. МС: т/ζ 385,1 (М+Н)+.
Соединение 8.
Соединение 8 (185 мг, 57%) получали аналогично тому, как описано в примере О- но при замене соединения 52 на соединение 57 (160 мг, 0,42 ммоль). МС: т/ζ 776,2 (М+Н)+.
Для исследователей в данной области химии представляется очевидным, что указанный на схеме 22 метод можно использовать для получения различных аналогов соединений 55-57.
Ι. ТФУ, СН2С12.
ΙΙ. Соединение Р, NаВНзСN, Н2О/СН3СК
ΙΙΙ. ЫОН, ТГФ/Н2О.
Где Р7, Р8 и Υ имеют значения, как описано в данном контексте. Предполагается, что стереохимические конфигурации соединений, не представленных в данном контексте (т.е. энантиомеры или диастериомеры), можно получить с использованием аналогов соединения 51 с соответствующей стереохимической конфигурацией хиральных центров.
Метод Ιν.
Ι. а) №ЮН/Н2О; Ь) ВпВг.
ΙΙ. 8О3/пиридин.
ΙΙΙ. Морфолин/NаВН(ОΑс)3.
Ιν. а) №ЮН; Ь) НС1.
Соединение 59.
В раствор соединения 122 (33 г, 112 ммоль) (см. схему 69) в этаноле (366 мл) при 0°С добавляли раствор гидроксида натрия (4,7 г, 117 ммоль) в воде (62 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь упаривали в смеси с этанолом (3x400 мл), сушили при 60°С в течение 2 ч в высоком вакууме, при этом получали твердое вещество белого цвета. В раствор твердого вещества в ДМФА (180 мл) добавляли бензилбромид (16,2 мл, 136 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч в темноте и реакцию останавливали водой (300 мл). Смесь экстрагировали ЕΐОΑс (4x300 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (5х) и солевым раствором и сушили над №28О4, концентрировали, при этом получали соединение 59 (48 г), которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Соединение 60.
Смесь соединения 59 (33 г, 74 ммоль) в ДМСО (225 мл) и Εΐ3Ν (36 мл) перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0-10°С, добавляли 8О3-пиридин (45 г) и перемешивали в течение еще 60 мин, добавляли лед (300 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли ΕΐОΑс (300 мл) и насыщенный раствор №-ьСО3, до рН приблизительно 9~10. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу экстрагировали ΕΐОΑс (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №-ьСО3 (2х), водой (3х) и солевым раствором. Смесь сушили над №28О4 и концентрировали, при
- 51 020489 этом получали соединение 60 (32 г), которое использовали непосредственно на следующих стадиях без дополнительной очистки.
Соединение 61.
В раствор соединения 60 (32 г) в СН3СЫ (325 мл) добавляли морфолин (12,9 мл, 148 ммоль), реакционную смесь устанавливали на водяную баню, затем добавляли НОАс (8,9 мл, 148 ммоль) и ЫаВН(ОАс)3 (47 г, 222 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч. СН3СЫ удаляли при пониженном давлении и смесь разбавляли ЕЮАс (300 мл). Затем добавляли насыщенный раствор Ыа2СО3 до рН 9-10. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х300 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором Ыа2СО3 (2 раза), водой (1 раз) и солевым раствором (1 раз). Смесь сушили над Ыа28О4. Полученный остаток концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: от ЕЮАс до ДХМЛРЮН, 10:1), при этом получали соединение 61 (30 г).
Соединение 57.
В раствор соединения 61 (26,5 г, 56 ммоль) в этаноле (160 мл) при 0°С добавляли раствор гидроксида натрия (2,5 г, 62 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой (200 мл) и промывали СН2С12 (6х 100 мл). Водную фазу подкисляли 12н. НС1 (5,2 мл) и сушили при пониженном давлении, при этом получали соединение 57 (22 г).
Соединение 8.
Соединение 57 превращали в соединение 8 аналогично тому, как описано в методе III, описанному выше.
Получение соединений Т и и.
νη. СН3СОС1, ОГРЕА, СЩСЦ
V». СН3СООН, ОШЕА, ЕЭС, НОВ!, ТГФ.
VI. МзС1, ПШЕА, СН2С12.
Соединение Т, где X означает ЫНАс, и соединение и, где X означает ЫНМз.
Пример Т.
Метод I.
Гидрохлорид соединения К (100 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в СН2С12 (2 мл) и растворяли при добавлении 1Рг2ЫЕ! (69 мкл), затем по каплям добавляли ацетилхлорид (11 мкл) и смесь выдерживали при перемешивании при 25°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали экспрессхроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: 8% 1РгОН/СН2С12), при этом получали соединение Т (39 мг, выход 40%). МС: т/ζ 748,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,85 (з, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,40-7,00 (т, 13Н), 6,45 (ушир.з, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 5,32, 5,22 (6АВ, 1=13 Гц, 2Н), 4,51 (з, 2Н), 4,203,90 (т, 4Н), 3,78 (т, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,20-2,50 (т, 8Н), 1,95 (з, 4Н), 1,82 (т, 2Н), 1,41 (т, 6Н).
Метод II.
Насыщенный водный раствор Ыа2СО3 добавляли в гидрохлоридную соль соединения К (3,18 г, 3,46 ммоль) и смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение К в виде пены желтого цвета (2,44 г, выход 81%). Соединение использовали без дополнительной очистки на следующих стадиях. МС: т/ζ 706,1 (М+Н)+.
Соединение К (300 мг, 0,43 ммоль) растворяли в ТГФ (5,5 мл), добавляли уксусную кислоту (37 мкл, 0,64 ммоль), затем НОВ! (85 мг, 0,64 ммоль), 1Рг2ЫЕ1 (304 мкл, 1,70 ммоль) и ЕЭС (151 мкл, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором Ыа2СО3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке СотЫПазН® (сорбент: силикагель, элюент: 10% МеОН/СН2С12), при этом получали соединение Т (249 мг, выход 77%). МС: т/ζ 748,2 (М+Н)+.
Соединение и.
Соединение К (100 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в СН2С12 (2 мл) и растворяли при добавлении 1Рг2ЫЕ! (69 мкл), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (12 мкл) и смесь перемешивали при
- 52 020489
25°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: 8% 1РгОН/СН2С12), при этом получали соединение и (55 мг, выход 54%). МС: т/ζ 784,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,90 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,40-7,00 (т, 12Н), 6,54 (ушир.в, 1Н), 6,19 (ушир.в, 1Н), 5,25 (в, 2Н), 4,53 (в, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 2,99 (в, 3Н), 2,90 (т, 3Н), 2,73 (т, 6Н), 2,00 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,60-1,18 (т, 10Н).
Примеры V, ^, X и Υ.
I. Соединение 46, ВШЕЛ, Е1)С, НОВ1, ТГФ.
II. НС1/диоксан.
Ша. СН3СОС1, ПИТА- СН2С12.
ШЪ. СН3СООН, ИГРЕА, Е1)С, НОВ!, ТГФ.
IV. МвС1, ВШЕЛ, СН2С12.
Соединение X, где X означает NНАс, и соединение Е, где X означает Ν4Μ5.
Соединение V.
Соединение V (692 мг) получали аналогично тому, как описано в примере р, но при замене соединения 8 на соединение 46. МС: т/ζ 806,2 (М+Н)+.
Соединение
Соединение (770 мг, количественный выход) получали аналогично тому, как описано в примере К, но при замене соединения р на соединение V. МС: т/ζ 706,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СВ3ОБ): δ 9,86 (в, 1Н), 8,23 (в, 1Н), 7,66 (в, 1Н), 7,40-7,00 (т, 10Н), 5,29, 5,17 (бАВ, 1=13 Гц, 2Н), 4,80-4,60 (т, 2Н), 4,18 (в, 2Н),
4,26 (т, 2Н), 3,67 (ушир.в, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,03 (т, 3Н), 2,90-2,60 (т, 8Н), 2,53 (в, 2Н), 2,00-1,80 (т, 2Н), 1,85-1,30 (т, 10Н).
Соединение 59.
Метод I.
Соединение X (107 мг, выход 55%) получали аналогично тому, как описано в примере Т, метод I, но при замене соединения примера К на соединение примера МС: т/ζ 748,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СИС13): δ 8,80 (в, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,38-7,00 (т, 10Н), 6,94 (в, 1Н), 6,30 (т, 2Н), 5,75 (т, 1Н), 5,30, 5,23 (бАВ, 1=13 Гц, 2Н), 4,54, 4,46 (бАВ, 1=8 Гц, 2Н), 4,20-3,90 (т, 2Н), 3,74 (ушир.в, 1Н), 3,46 (ушир.в, 1Н),
3,28 (т, 1Н), 2,98 (в, 3Н), 2,83 (т, 3Н), 2,72 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,05-1,20 (т, 15Н).
Метод II.
Соединение X (205 мг, выход 65%) получали аналогично тому, как описано в примере Т метод II, но при замене соединения К на соединение МС: т/ζ 748,2 (М+Н)+.
Соединение Υ.
Соединение Υ (106 мг, выход 50%) получали аналогично тому, как описано в примере и, но при замене соединения К на соединение МС: т/ζ 784,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СИС13): δ 8,81 (в, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,40-7,05 (т, 10Н), 6,98 (в, 1Н), 6,22 (ушир. в, 1Н), 5,78 (в, 1Н), 5,25 (т, 4Н), 4,29 (т, 2Н), 4,33 (ушир. в, 1Н), 4,12 (ушир. в, 1Н), 3,77 (ушир. в, 1Н), 3,10 (ушир.в, 1Н), 2,98 (в, 3Н), 2,90 (в, 3Н), 2,73 (т, 6Н), 2,001,20 (т, 12Н).
- 53 020489
Ссылочные примеры Ζ-АО.
Схема 26
I. ОГРЕЛ, СН3СЛ
II. НС1/диоксан, ЕЮАс.
III. Кислота 29, ОГОЕА, ЕЭС. НОВ!, ТГФ.
Соединение 62.
трет-Бутил-2-аминоэтилкарбамат (62) является коммерческим препаратом фирмы А1бпсЬ, который использовали без дополнительной очистки.
Соединение 63.
В раствор соединения 62 (2,0 ммоль) в СΗ3СN (15 мл) добавляли соединение 16 (1,82 ммоль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,61 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором №2СО3, водой и солевым раствором. Органические слои сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке СотЫйакЬ® (сорбент: силикагель, элюция: градиент Е!ОАс/гексан, 25100%), при этом получали соединение 63. МС: т/ζ 301,9 (М+Н)+.
Соединение 64.
В раствор соединения 63 (1,05 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) добавляли раствор 4н. НС1/диоксан (1,1 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали соединение 64 в виде порошка белого цвета. Это соединение использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. МС: т/ζ 216,0 (М+Н)+.
Соединение Ζ.
Соединение 64 (70 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ТГФ (2,2 мл). В колбу с реакционной смесью добавляли соединение 29 (91 мг, 0,29 ммоль) в виде 1,0 М раствора в ТГФ, затем добавляли НОВ! (59 мг, 0,44 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (207 мкл, 1,16 ммоль) и ЕЭС (103 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Е!ОАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором №2СО3, водой и солевым раствором. Органические слои сушили над №28О4, фильтровали и упаривали, очищали на колонке СотЫйакЬ® (сорбент: силикагель, элюент: градиент МеОН/СН2С12, 0-10%), при этом получали соединение Ζ (54 мг, выход 38%). МС: т/ζ 497,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,78 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 6,80 (ушир.5, 1Н), 6,22 (ушир.5, 1Н), 5,87 (ушир.5, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,34 (т, 4Н), 2,95 (5, 3Н), 2,22 (т, 2Н), 1,38 (б, 1=7 Гц, 6Н), 0,97 (б, 1=7 Гц, 6Н).
Соединение АА.
Соединение АА получали аналогично тому, как описано в примере Ζ стадии (схема 20), но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 3-аминопропилкарбаминовой кислоты. После очистки на колонке СотЬЕ1а5Ь® получали соединение АА (38 мг, выход 34%). МС: т/ζ 511,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,78 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 6,96 (5, 2Н), 6,17 (ушир.5, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 5,26 (т, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 3,40-3,10 (т, 5Н), 2,97 (5, 3Н),
2,20 (т, 1Н), 1,60 (т, 2Н), 1,36 (б, 1=7 Гц, 6Н), 0,96 (б, 1=7 Гц, 6Н).
Соединение АВ.
Соединение АВ получали аналогично тому, как описано в примере Ζ стадии (схема 20), но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 1-пиперазинкарбоновой кислоты. После очистки на колонке СотЬЕ1а5Ь® получали соединение АВ (64 мг, выход 45%). МС: т/ζ 523,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,82 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 5,93 (ушир.5, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 3,80-3,40 (т, 8Н), 3,34 (т, 1Н), 3,00 (5, 3Н), 1,97 (т, 1Н), 1,40 (б, 1=7 Гц, 6Н), 0,96, 0,93 (б, 1=7 Гц, 6Н).
- 54 020489
Соединение АС.
Соединение АС получали аналогично тому, как описано в примере Ζ стадии ГОШ (схема 20), но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты.
После очистки на колонке СотЬШакЬ® получали соединение АС (60 мг, выход 44%). МС: т/ζ 537,1 (М+Н)+. ’Н-ЯМР (СБС13): δ 8,82 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 6,97 (к, 1Н), 5,82 (ушир.к, 1Н), 5,30 (т, 3Н), 4,80-4,40 (т, 5Н), 4,03 (т, 1Н), 3,72 (ушир.к, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 3,01 (к, 3Н), 2,79 (т, 1Н), 2,20-1,90 (т, 4Н), 1,40 (б, 1=7 Гц, 6Н), 0,97, 0,90 (б, 1=7 Гц, 6Н).
Соединение АО.
Соединение АО получали аналогично тому, как описано в примере Ζ стадии НП, но при замене трет-бутилового эфира 2-аминоэтилкарбаминовой кислоты (соединение 62) на трет-бутиловый эфир 4пиперидинкарбаминовой кислоты. После очистки на колонке СотЬШакЬ® получали соединение АО (49 мг, выход 36%). МС: т/ζ 537,1 (М+Н)+. 'ίί-ЯМР (СОС13): δ 8,82 (к, 1Н), 7,87 (к, 1Н), 7,01 (к, 1Н), 6,33 (ушир.к, 1Н), 6,11 (ушир.к, 1Н), 5,32 (к, 2Н), 4,47 (к, 2Н), 4,20-3,80 (т, 4Н), 3,35 (т, 1Н), 3,10-2,80 (т, 6Н),
2,21 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,40 (б, 1=7 Гц, 6Н), 0,97 (б, 1=7 Гц, 6Н).
Примеры АЕ-АО.
II. №ОН, ТГФ/Н2О.
III. Соединение 8, ПШЕЛ, Е1Х\ НОВ!, ТГФ.
IV. Конц. ТФУ.
V. (Вое)2О, МН4НСО3, пиридин, диоксан, ДМФА.
Соединение 65.
Соединение 65 является коммерческим препаратом фирмы СЬет Епрех ЕНегпаРопак который использовали без дополнительной очистки.
Соединение 66.
Соединение 65 (956 мг, 4,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (45 мл) и добавляли 1,1карбонилдиимидазол (648 мг, 4,0 ммоль), затем 1-Рг2НЕ1 (2,8 мл, 16 ммоль). Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Соединение 9 (679 мг, 4,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) и добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Этилацетат удаляли в вакууме. Продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: ЕЮАС), при этом получали соединение 66 (841 мг). МС: т/ζ 400,0 (М+Н)+.
Соединение 67.
Соединение 66 (841 мг, 2,11 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл) и добавляли 2н. водный раствор №ОН. Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 2 при добавлении 1н. НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Ш^О4, фильтровали и упаривали. Соединение 67 (772 мг) использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. МС: т/ζ 386,0 (М+Н)+.
- 55 020489
Соединение АЕ.
Соединение 67 (569 мг, 1,48 ммоль) растворяли в ТГФ (17 мл), добавляли соединение 8 (970 мг, 2,37 ммоль), ΗΟΒ1 (300 мг, 2,22 ммоль), ί-ΡΓ2ΝΒΐ (1,06 мл, 5,92 ммоль) и ЕБС (0,52 мл, 2,96 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 36 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором Νη2ΟΟ3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Να2δΟ.4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: 8% ιΡγΟΗ/0Η2Ο2), при этом получали соединение АЕ (3,02 г). МС: т/ζ 777,2 (М+Н)+.
Соединение АР.
Соединение АЕ (100 мг, 0,13 ммоль) растворяли в конц. ТФУ (3 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка ΡΙιοηοιηοηοχ δγηβΓ§ί® СотЬ-ΗΤδ, элюент: градиент ΟΗ3ΟΝ/Η2Ο, 5-95%), при этом получали соединение АР (20 мг, выход 21%). МС: т/ζ 721,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,92 (5, 1Η), 7,91 (5, 1Η), 7,40-7,00 (т, 11Η), 6,41 (ушир.5, 1Н), 6,12 (ушир.5, 1Н), 5,40-5,00 (т, 3Η), 4,70-4,50 (т, 3Η), 4,05 (ушир.5, 1Н), 3,81 (ушир.8,1И), 3,51 (ушир.5, 1Н), 2,97 (5, 3Η), 2,90-2,60 (т, 6Н), 1,41 (ά, 1=7 Гц, 10Н).
Соединение АО.
Соединение АР (70 мг, 0,10 ммоль) растворяли в диоксане (0,5 мл), затем добавляли ДМФА (83 мкл), пиридин (25 мкл, 0,29 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (27 мг, 0,13 ммоль) и бикарбонат аммония (15 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч, затем разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Ν;·ι2δΟ.·|, фильтровали, упаривали, очищали обращенно-фазовой ЖХВР (колонка ГНепотепех δγηβΓ§ί® СотЬ-ΗΤδ, элюент: градиент ΟΗ3ΟΝ/Η2Ο, 5-95%), при этом получали соединение АО (35 мг, выход 50%). Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,80 (5, 1Η), 7,84 (5, 1Η), 7,40-7,00 (т, 10Н), 7,08 (5, 1Η), 6,83 (т, 1Η), 6,65 (т, 1Η), 5,40-5,10 (т, 4Η), 4,60-4,40 (т, 3Η), 4,06 (т, 1Η), 3,79 (т, 1Η), 3,36 (т, 1Η), 2,97 (5, 3Η), 2,90-2,60 (т, 6Η), 2,45 (т, 1Н), 1,70-1,20 (т, 10Н).
Соединения 68 и 69.
Схема 28
68; я» метал
69: К= циклопроппл
I. а) М5С1,ΤЕА,СΗ3СN; Ь) ΜβΝΗ2/Η2Ο; циклопропиламин.
Соединение 15.
Соединение 15 является коммерческим препаратом фирмы Мо1еки1а, который использовали без дополнительной очистки.
Соединение 68.
Соединение 15 (6,81 г, 59,1 ммоль) растворяли в ΟΗ3ΟΝ (340 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (7,03 мл, 65,1 ммоль), затем триэтиламин (9,03 мл, 65,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин в реакционную смесь добавляли 40% раствор метиламин/вода (516 мл). Раствор перемешивали в течение 12 ч при 25°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным водным раствором Ν;·ι2ί'.’Ο3 и СИ2С12. Органическую фазу отделяли, сушили над Να2δΟ.4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: градиент ΜеΟΗ/СΗ2С12, 0-10%), при этом получали соединение 68 (5,07 г). МС: т/ζ 128,9 (М+Н)+.
Соединение 69.
Соединение 15 (10,0 г, 80 ммоль) растворяли в ΟΗ3ΟΝ (500 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (7,0 мл, 88 ммоль), затем триэтиламин (12,3 мл, 88 ммоль). После перемешивания смеси в течение 2 ч в реакционную смесь добавляли циклопропиламин (140 мл, 2000 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (500 мл). Раствор перемешивали в течение 36 ч при 25°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и суспензию распределяли между насыщенным раствором Ν;·ι2ί'.Ό3 и ^2Ο2/ι-ΡγΟΗ, 3:1. Органическую фазу отделяли, сушили над Να2δΟ.4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 69 (12,81 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: т/ζ 155,0 (М+Н)+.
- 56 020489
Ссылочные примеры АН и АТ.
Ι. ИГРЕА, СН2С12.
ΙΙ. ЫОН, ТГФ/Н2О.
ΙΙΙ. Соединение 8, НОНЕ ЕЭС, ИФЕА, ТГФ; а) конц. ТФУ; Ь) №ОН, ТГФ, Н2О.
Соединение 70.
Соединение 68 (1,00 г, 7,80 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли соединение 10е (2,51 г, 7,09 ммоль), затем Ν,Ν-диметиламинопиридин (200 мл, 1,63 ммоль) и триэтиламин (4,34 мл, 31,2 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3,, Н2О и солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали на колонке СотЫйазЬ® (сорбент: силикагель, элюция: градиент ЕЮАс/гексан, 20-100%), при этом получали соединение 70 (2,14 г). МС: т/ζ 343,9 (М+Н)+.
Соединение 71.
Соединение 70 (2,14 г, 6,23 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли 1 М водный раствор ЫОН (12,5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали при добавлении 1 М НС1 (15 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над №28О4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 71 (1,96 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: т/ζ 330,0 (М+Н)+.
Соединение АН.
Соединение 71 (43 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл), добавляли соединение 8 (50 мг, 0,12 ммоль), затем НОБ1 (24 мг, 0,18 ммоль), !Рг2№£ (86 мкл, 0,48 ммоль) и ЕЭС (42 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный остаток промывали этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором №2СО3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали, упаривали, продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: градиент МеОН/СН2С12, 1-10%), при этом получали соединение АН (66 мг). МС: т/ζ 721,2(М+Н)+.
Соединение АТ
Соединение АН (66 мг, 0,09 ммоль) растворяли в ТФУ и перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ТГФ (3 мл), добавляли 2н. водный раствор №ГОН до рН 12. Смесь перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и продукт очищали экспресс-хроматографией (сорбент: силикагель, элюент: градиент ίРгОН/СН2С12, 0-20%), при этом получали соединение ΑI (71 мг, выход 97%). МС: т/ζ 665,2 (М+Н)+. 1НЯМР (СИС13): δ 8,84 (з, 1Н), 8,80 (з, 1Н), 7,85 (з, 1Н), 7,79 (з, 1Н), 7,40-7,00 (т, 10Н), 6,69 (т, 1Н), 5,34 (т, 1Н), 5,24 (з, 2Н), 4,86 (т, 2Н), 4,73, 4,59 (ЙАБ, 1=16 Гц, 2Н), 4,30 (з, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,86 (ушир.з, 1Н), 2,88 (з, 3Н), 2,85-2,60 (т, 4Н), 2,01 (з, 1Н), 1,58 (з, 2Н), 1,44 (з, 2Н), 1,09 (й, 1=6 Гц, 3Н).
- 57 020489
Ссылочные примеры А1 и АК.
Схема 30
I. ИГРЕА, СН2С12.
II. МОН, ТГФ/Н2О.
III. Соединение 8, НОВ!, КОС, ШРКА ТГФ.
IV. а) конц. ТФУ; Ь) ЫаОН, ТГФ, Н2О.
Соединение 47.
Соединение 47 является коммерческим препаратом фирмы ТО Атепса, который использовали без дополнительной очистки.
Соединение 72.
Соединение 72 получали аналогично тому, как описано для соединения 48 (метод II), но при замене соединения 9 на соединение 68.
Соединение 73.
Соединение 73 получали аналогично тому, как описано для соединения 49, но при замене соединения 48 на соединение 72.
Соединение А1.
Соединение А1 (70 мг) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 73 (41 мг, 0,13 ммоль). МС: т/ζ 707,2 (М+Н)+.
Соединение АК.
Соединение АК (43 мг, выход 67%) получали аналогично тому, как описано в примере А!, но при замене соединения АН на соединение А1 (70 г, 0,10 ммоль). МС: т/ζ 651,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,83 (5, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,40-7,00 (т, 10Н), 6,65 (ушир.5, 1Н), 5,47 (ушир.5, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 4,90 (т, 1Н), 4,82-4,50 (т, 2Н), 4,30-4,00 (т, 3Н), 3,84 (ушир.5, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 2,87 (5, 3Н), 2,75 (ушир.5, 5Н), 1,60-1,20 (т, 4Н).
Ссылочные примеры АЬ и АМ.
Схема 31
АМ
I. ЭРЕА, СН2С12.
II. МОН, ТГФ/Н2О.
III. Соединение 8, НОВ!, ЕЭС, ШРЕА, ТГФ.
IV. а) конц. ТФУ; Ь) ХаОН, ТГФ, Н2О.
Соединение 74.
Соединение 69 (1,56 г, 10,1 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл), добавляли соединение 47 (1,7 г, 8,5
- 58 020489 ммоль) в СН2С12 (20 мл), |Рг2НЕ1 (3,02 мл, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и очищали на колонке СотЬШазЬ® (сорбент: силикагель, элюент: градиент Е!ОАс/гексан, 50-100%), при этом получали соединение 74 (2,92 г). МС: т/ζ 356,0 (М+Н)+.
Соединение 75.
Соединение 74 (0,97 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), добавляли свежеприготовленный 1 М ПОН (2 ммоль) и интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали при добавлении 1 М НС1 (2,5 ммоль) и экстрагировали Е!ОАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 75 (0,331 г, количественный выход) в виде бесцветной пленки. МС: т/ζ 342,0 (М+Н)+.
Соединение АЬ.
Соединение АЬ (2,20 г) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 75 (2,00 г, 4,88 ммоль). МС: т/ζ 733,2 (М+Н)+.
Соединение АМ.
Соединение АМ (1,88 г, выход 92%) получали аналогично тому, как описано в примере А!, но при замене соединения АН на соединение АЬ (2,20 г, 3,01 ммоль). МС: т/ζ 677,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СЭСЕ): δ 8,79 (з, 1Н), 8,72 (з, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,40-7,00 (т, 10Н), 6,59 (т, 1Н), 6,31 (т, 1Н), 5,23 (з, 2Н), 5,00 (т, 1Н), 4,72, 4,60 (йАВ, 1=15 Гц, 2Н), 4,18 (з, 2Н), 4,03 (т, 1Н), 3,84 (ушир.з, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 2,85-2,60 (т, 4Н), 2,37 (ушир.з, 2Н), 1,58 (з, 2Н), 1,41 (з, 2Н), 0,93 (т, 2Н), 0,76 (т, 2Н).
Схема 32
76: ^гН.КзвСНз 78: К, Н, = СНЛ
77: РЦ = Н, К2 = СН2СН3 79: К, = Н, = СН2СН,
I. Соединение 16, ЭРЕА. МеСК
Соединение 76.
Соединение 76 (МС: т/ζ 117,0 (М+Н)+ диамин) получали аналогично тому, как описано для соединения 25 (схема 7), но при замене СΒΖ-^-фенилаланинола на СΒΖ-^-аланинол и на стадии III добавляли 1 М НС1.
Соединение 77.
Соединение 77 (МС: т/ζ 145,0 (М+Н)+ диамин) получали аналогично тому, как описано для соединения 76 (схема 7), но при замене СΒΖ-^-фенилаланинола на (8)-(+)-2-СΒΖ-амино-1-бутанол.
Соединение 78.
Соединение 76 (7,93 ммоль) добавляли в раствор №ОН (16,7 ммоль) в Н2О (5 мл), который охлаждали до 0°С, и разбавляли МеСЕ (40 мл), добавляли ЭРЕА (2,1 мл, 11,9 ммоль). Соединение 16 (7,9 ммоль) добавляли в МеСЕ (40 мл) и по каплям добавляли в реакционный раствор через капельную воронку в течение 1 ч. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в СНС13/ГРА (50 мл, 3:1). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3, (50 мл) и добавляли воду до образования гомогенного водного слоя. Водный слой экстрагировали СНС13/ГРА (3x25 мл, 3:1). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Ка2СО3 (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным №-138О4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке 8Ю2 (элюент: 100% Е!ОАс, затем МеОН/ДХМ, от 0 до 20%), при этом получали соединение 78 (0,63 г, выход 31%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (МС: т/ζ 258,0 (М+Н)+).
Соединение 79.
Соединение 79 (МС: т/ζ 286,1 (М+Н)+) получали аналогично тому, как описано для соединения 78, но при замене соединения 76 на соединение 77.
Схема 33
- 59 020489
I. Соединение 79, НОВ!, 13)// ОЛТРС ТГФ.
II. а) конц. ТФУ; Ь) ШОН, ТГФ, Н2О.
Соединение ΛΝ.
Соединение АN (68 мг) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 49 (68 мг, 0,19 ммоль), но при замене соединения 8 на соединение 79 (50 мг, 0,18 ммоль). МС: т/ζ 625,2 (М+Н)+.
Соединение АО.
Соединение АО (66 мг, выход 76%) получали аналогично тому, как описано в А1, но при замене соединения АН на соединение АN (43 мг, 0,13 ммоль). МС: т/ζ 569,2 (М+Н)+. 1 II. III.Н-ЯМР (СЭС13,): δ 8,85 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,87 (т, 1Н), 4,63, 4,48 (йАВ, 1=16 Гц, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,76 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 3,02 (т, 4Н), 1,60-1,20 (т, 14Н), 1,00-0,70 (т, 6Н).
Примеры АР и АЦ.
I. ЫОН, ТГФ/Н2О.
II. Соединение 79, НОВ!, РОС. 1)1133® ТГФ.
III. а) конц. ТФУ; Ь) ШОН, ТГФ, Н2О.
Соединение 13й.
Соединение 13е (1,39 г) получали аналогично тому, как описано для соединения 71, но при замене соединения 70 на соединение 12е (1,53 г, 3,97 ммоль). МС: т/ζ 372,0 (М+Н)+.
Соединение АР.
Соединение АР (87 мг) получали аналогично тому, как описано в примере АН, но при замене соединения 71 на соединение 13е (71 мг, 0,19 ммоль) и при замене соединения 8 на соединение 79 (50 г, 0,18 ммоль). МС: т/ζ 639,2 (М+Н)+.
Соединение АЦ.
Соединение АЦ (61 мг, выход 76%) получали аналогично тому, как описано в примере М, но при замене соединения АН на соединение АР (87 мг, 0,14 ммоль). МС: т/ζ 583,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СЭСС): δ 8,81 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 5,28 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 4,59, 4,43 (йАВ, 1=16 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 4,17 (ушир.5, 1Н), 3,75 (ушир.5, 1Н), 3,52 (ушир.5, 1Н), 3,35 (ушир.5, 1Н), 3,01 (т, 3Н), 2,07 (ушир.5, 1Н), 1,60-1,10 (т, 17Н), 1,00-0,70 (т, 6Н).
Пример АК.
I. СОР 1)1133® СН2С12.
II. МОН, ТГФ/Н2О.
III. Соединение 46, ВШЕА, 13)С/ НОВ!, ТГФ.
Соединение 80.
Соединение 80 является коммерческим препаратом фирмы СЬет Пирех [ШегпаПопаР который использовали без дополнительной очистки.
- 60 020489
Соединение 81.
Соединение 80 (2,0 г, 11,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (170 мл), добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (1,78 г, 11,0 ммоль) и ιΡγ2ΝΕϊ (7,83 мл, 43,8 ммоль). Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Соединение 9 (1,86 г, 11,0 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и добавляли в реакционную смесь. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором. Органические слои сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и продукт очищали на колонке СотЫПакЬ® (сорбент: силикагель, элюент: градиент ΕΐОΑс/гексан, 66-100%), при этом получали соединение 81 (0,252 мг). МС: т/ζ 343,0 (М+Н)+.
Соединение 82.
Соединение 82 (0,252 г, 0,74 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли 1 М водный раствор ЫОН (1,48 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали при добавлении 1 М НС1 (2 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над №28О4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 82 (0,18 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: т/ζ 329,1 (М+Н)+.
Соединение ΑΚ.
Соединение 82 (182 мг, 0,55 ммоль) растворяли в ТГФ (7,15 мл), добавляли соединение 46 (225 мг, 0,55 ммоль), затем НОВ! (112 мг, 0,83 ммоль), ιΡγ2ΝΕϊ (393 мкл, 2,20 ммоль) и ЕЭС (194 мкл, 1,10 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором №2СО3, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали, упаривали и продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке (сорбент: силикагель, элюент: градиент МеОН/СН2С12, 5-10%), при этом получали соединение ΑΚ (208 мг, выход 53%). МС: т/ζ 720,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,80 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,40-7,00 (т, 10Н), 6,97 (5, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 6,65 (ушир.5, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 5,40-5,10 (т, 4Н), 4,52 (т, 3Н), 4,06 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 2,97 (5, 3Н), 2,90-2,60 (т, 5Н), 2,50-2,40 (ушир.5, 1Н), 1,80-1,20 (т, 10Н).
Пример Α8.
Схема 36
Ι. Ό^Α, СН2С12.
ΙΙ. ЫОН, ТГФ/Н2О.
ΙΙΙ. Соединение 8, НОВ!, ЕЕ® Ό^Α, ТГФ.
Соединение 85а.
Соединение 85а получали аналогично тому, как описано для соединения 4, но при замене соединения 3 на 4-хлорметилтиазол (коммерческий препарат фирмы ТО Αте^^са) и при замене изопропиламина на метиламин.
Соединение 83.
В соединение 85а (0,40 г, 3,12 ммоль) в СН2С12 (9 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,04 мл, 5,85 ммоль), затем соединение 5 (280 мкл, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 25°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали на колонке СотЫΓ1;·ΐ5ΐι® (сорбент: силикагель, элюент: градиент ΕΐОΑс/гексан, 90-100%), при этом получали соединение 83 (0,51 г). МС: т/ζ 286,0 (М+Н)+.
Соединение 84.
Соединение 83 (0,51 г, 1,77 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли 1 М водный раствор ΕίОН (3,54 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением НС1 (1 М, 4,8 мл) и рН смеси доводили до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над №28О4, фильтровали и упаривали, при этом получали соединение 84 (0,430 г). Полученный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ: 272,0 (М+Н)+.
Пример Α8.
Соединение 84 (150 мг, 0,55 ммоль) растворяли в ТГФ (7,15 мл) и добавляли соединение 8 (225 мг,
- 61 020489
0,55 ммоль), НОВ! (112 мг, 0,8З ммоль), хР^ИЕ! (З9З мкл, 2,20 ммоль) и ЕБС (198 мкл, 1,11 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором №2СОз, водой и солевым раствором. Органические слои сушили над ^зЗОд, фильтровали и упаривали. После очистки экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 7% 1-РгОН/СН2С12) получали соединение АЗ (219 мг, 60%). МС т/ζ: 663,1 (М+Н)+. 1 II. III.Н ЯМР (СБС1з): δ 8,87 (δ, 1Н), 8,76 (δ, 1Н), 7,84 (δ, 1Н), 7,40-7,00 (т, 10Н), 6,22 (ушир. δ, 1Н), 5,73 (ушир. δ, 1Н), 5,22 (т, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 4,16 (ушир. δ, 1Н), 4,05 (ушир. δ, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,93 (δ, ЗН), 2,90-2,60 (т, 5Н), 2,90 (т, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 1,60-1,30 (т, 4Н), 1,00-0,80 (т, 6Н).
Ссылочный пример АТ.
Схема З7
I. ШРЕА, СН2С12.
II. ЫОН, ТГФ/Н2О.
III. Соединение 8, НОВ!, ЕБС, Б^ЕА, ТГФ.
Соединение 87.
Соединение 87 (З86 мг) получали из соединения 86 аналогично тому, как описано для получения соединения 7 из соединения 6, но при замене соединения 4 на соединение 68. МС т/ζ: 286,0 (М+Н)+.
Получение соединения АИ.
Схема З8
I. Б^ЕА, СН2С12.
II. ЫОН, ТГФ/Н2О.
III. Соединение 8, НОВ!, ЕБС, Б^ЕА, ТГФ.
Соединение 85Ь.
Соединение 85Ь получали аналогично тому, как описано для соединения 4, но при замене соединения 3 на 4-хлорметилтиазол (полученный на фирме ТС Ателса).
Соединение 88.
Соединение 88 (З41 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 8З, но при замене соединения 68 на соединение 85Ь (300 мг, 1,95 ммоль). МС т/ζ: 312,0 (М+Н)+.
Соединение 89.
Соединение 89 (З41 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 84, но при замене соединения 83 на соединение 88 (293 мг, 0,99 ммоль). МС т/ζ: 298,0 (М+Н)+
Пример АИ.
Соединение АИ (226 мг, 64%) получали аналогично тому, как описано для соединения АЗ, но при замене соединения 84 на соединение 89 (150 мг, 0,51 ммоль). МС т/ζ: 689,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС1з): δ 8,87 (δ, 1Н), 8,74 (δ, 1Н), 7,83 (δ, 1Н), 7,40-7,00 (т, 10Н), 6,21 (т, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 5,17 (т, 2Н), 4,88 (4, 1=16 Гц, 1Н), 4,47 (4, 1=16 Гц, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 3,75 (ушир. δ, 1Н), 2,90-2,60 (т, 6Н), 2,51 (ушир. δ, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 1,60-1,30 (т, 4Н), 1,00-0,80 (т, 10Н).
- 62 020489
Получение соединения Αν.
Схема 39
I. υΨΙΆ СН2С12.
II. ЫОН, ТГФ/Н2О.
III. Соединение 8, НОВ!, ЕЭС ΙΤΡΙΆ ТГФ.
Соединение 90.
Соединение 90 получали аналогично тому, как описано для соединения 4, но при замене соединения 3 на 4-(хлорметил)-2-метилтиазол. МС т/ζ: 141,1 (М-Н).
Соединение 91.
Соединение 91 (400 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 6, но при замене соединения 4 на соединение 90. МС т/ζ: 300,0 (М+Н)+.
Соединение 92.
Соединение 92 (188 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 7, но при замене соединения 6 на соединение 91. МС т/ζ: 284,0 (М-Н)-.
Пример Αν.
Соединение Αν (107 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 92 (150 мг, 0,51 ммоль). МС т/ζ: 677,2 (М+Н)+. 1 II. III. IV.Н ЯМР (СОС13): δ 8,76 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,27-7,07 (т, 10Н), 6,93 (5, 1Н), 6,25 (т, 2Н), 5,39 (т, 1Н), 5,19 (т, 2Н), 4,37-4,32 (т, 2Н), 4,06 (т, 1Н), 3,81 (ушир. 5, 1Н), 2,83 (т, 4Н), 2,65 (ушир. 5, 7Н), 2,28-2,22 (т, 1Н), 1,51-1,37 (т, 4Н), 0,82 (т, 6Н).
Получение соединения Αν.
Схема 40
I. 8ОС12/МеОН.
II. ^IΡΕЛ. СН2С12.
III. ЫОН, ТГФ/Н2О.
IV. Соединение 8, НОВ!, ЕЭС. ^Α, ТГФ.
Соединение 93.
Соединение 93 является коммерческим препаратом (фирма ТО) и используется без дополнительной очистки.
Соединение 94.
В раствор соединения 93 (500 мг, 3,76 ммоль) в метаноле (20 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0,5 мл, 6,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 мин и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 94.
Соединение 95.
В раствор соединения 94 (3,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,4 мл, 8,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании добавляли СЭ) (609 мг, 3,7 ммоль).
Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, добавляли соединение 9 и полученную смесь перемешивали в течение еще 12 ч. После концентрирования и очистки колоночной экспрессхроматографией (элюент: градиент Ε!ОΑс/гексан, 0-100%) получали соединение 95 (100 мг). МС т/ζ: 344,3 (М+Н)+.
- 63 020489
Соединение 96.
Соединение 96 (39 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 7, но при замене соединения 6 на соединение 95. МС т/ζ: 328,3 (М-Н)-.
Пример А^.
Соединение А\У (107 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 96. МС т/ζ: 721,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (СВС13): δ 8,79 (в, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,277,09 (т, 10Н), 6,95 (в, 1Н), 6,23 (т, 1Н), 6,14 (в, 1Н), 5,22 (в, 3Н), 4,45 (т, 2Н), 4,35-4,0 (т, 3Н), 3,8 (т, 1Н), 3,6 (т, 1Н), 3,25 (в, 3Н), 3,21 (т, 2Н), 2,95 (в, 3Н), 2,8-2,6 (т, 4Н), 2,0-1,4 (т, 4Н), 1,25 (т, 4Н), 1,05 (т, 4Н).
Получение соединений АХ и АΥ.
Схема 41
I. ДМСО, Е!3^ 8О3 пиридин.
II. NаВН(ОАс)3, АсОН, метиламин/МеОН.
Пример АХ.
В раствор соединения I (650 мг, 1,00 ммоль) в ДМСО (3,5 мл) добавляли триэтиламин (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли пиридин §О3 и смесь перемешивали при 5°С в течение 60 мин. Полученную смесь выливали в смесь лед/вода, затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой, насыщенным NаНСО3 и солевым раствором, затем концентрировали, при этом получали соединение АХ. МС т/ζ: 705,2 (М+Н)+.
Пример АΥ.
В раствор соединения АХ (70 мг, 0,099 ммоль) и метиламина (1,5 мл, 2 М) в МеОН (1,5 мл) при перемешивании добавляли АсОН (119 мг, 1,99 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли NаВН(ОАс)3 (94 мг) и смесь перемешивали в течение 2 ч. После концентрирования и очистки препаративной ЖХВР получали соединение АΥ (30 мг). МС т/ζ: 720,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СОС13): δ 8,79 (в, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,27-7,09 (т, 10Н), 6,95 (в, 1Н), 6,23 (т, 1Н), 6,14 (в, 1Н), 5,22 (в, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 4,35-4,0 (т, 4Н), 3,8 (т, 1Н), 3,6 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 2,95 (в, 3Н), 2,93 (в, 3Н), 2,8-2,6 (т, 4Н), 2,0-1,4 (т, 4Н), 1,25 (т, 4Н), 1,05 (т, 4Н).
Ссылочный пример АΖ.
Схема 42
I. НОВ!, ЕОС, ШРЕА ТГФ.
Пример АΖ.
Соединение АΖ (61 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 87 и соединения 8 на соединение 79. МС т/ζ: 539,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,77 (в, 1Н), 8,72 (в, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 6,23 (б, 1Н), 5,28-5,24 (т, 2Н), 4,85 (б, 1Н), 4,71-4,57 (т, 2Н), 4,08-4,03 (т, 1Н), 3,78 (ушир. в, 1Н), 3,51 (ушир. в, 1Н), 2,87 (в, 3Н), 2,33 (ушир. в, 1Н), 2,13-2,06 (т, 1Н), 1,49-1,33 (т, 8Н), 0,93-0,80 (т, 12Н).
- 64 020489
Получение соединений ВА и ВВ.
Схема 43
I. а) С^I/^Р^2NЕΐ; Ь) соединение 9.
II. а) НаОН/ТГФ/Н2О; Ь) НС1.
III. Соединение 8/ЕБС/НОВС ЮЕА, ТГФ.
РУ Е1381Н, ТФУ.
Соединение 97.
Соединение 97 является коммерческим препаратом (фирма ТС^ и используется без дополнительной очистки.
Соединение 98.
В раствор соединения 97 (1 г, 2,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,6 мл, 8,9 ммоль) в дихлорметане (26 мл) при перемешивании добавляли СС^ (362 мг, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, добавляли соединение 9 и полученную смесь перемешивали в течение еще 12 ч. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: градиент МеОН/ДХМ, о-8%) получали соединение 98 (1,2 г). МС т/ζ: 6о8,1 (М+Н)+.
Соединение 99.
Соединение 99 (1,2 г) получали аналогично тому, как описано для соединения 67, но при замене соединения 66 на соединение 98. МС т/ζ: 592,2 (М-Н)-.
Пример ВА.
Соединение ВА (111 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 99. МС т/ζ: 986,1 (М+Н)+.
Пример ВВ.
В раствор соединения ВА (111 мг, о,113 ммоль) и ТФУ (1,4 мл) при перемешивании добавляли Е1381Н (о,1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6о мин, затем концентрировали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным НаНСО3, дважды экстрагировали ЕЮАс и сушили над На28О4. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: градиент МеОН/ДХМ, о15%) получали соединение ВВ (5о мг). МС т/ζ: 743,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,75 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 7,22-7,12 (т, 9Н), 6,99-6,96 (т, 2Н), 6,86 (8, 1Н), 6,71 (т, 2Н), 5,51 (ушир. 8, 1Н), 5,17 (т, 2Н), 4,57-4,52 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 2Н), 4,о7 (т, 1Н), 3,74 (ушир. 8, 1Н), 3,28-3,19 (т, 1Н), 3,о9-2,76 (т, 6Н), 3,65-2,58 (т, 3Н), 1,49 (т, 2Н), 1,36-1,2о (т, 8Н).
Получение соединения ВС.
Схема 44 о
вс
I. НОВ1, ЕБС, БЮЕА, ТГФ, соединение 29.
Пример ВС.
Соединение ВС (95 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 29 и соединения 8 на соединение 78. МС т/ζ: 553,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,75 (8, 1Н), 7,8о (8, 1Н), 6,93 (8, 1Н), 6,28 (ά, 1Н), 6,18 (т, 1Н), 5,26-5,21 (т, 3Н), 4,47-4,3о (т, 2Н), 4,11-4,оо (т, 1Н), 3,91 (ушир. 8, 1Н), 3,59 (ушир. 8, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 2,97-2,9о (т, 3Н), 2,26-2,19 (т, 1Н), 1,39-1,24 (т, ЮН), 1,о9-1,о1 (т, 6Н), о,94-о,86 (т, 6Н).
- 65 020489
Получение соединений ВО и ВЕ.
Схема 45
ВЕ
I. ЫОН, ТГФ/Н2О.
II. Соединение 78, НОВ!, ЕЭС, ПШЕА, ТГФ.
III. а) конц. ТФУ; Ь) ЫаОН, ТГФ, Н2О.
Пример ВО.
Соединение ВО (148 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 13е и амина 8 на соединение 78. МС т/ζ: 611,1 (М+Н)+.
Пример ВЕ.
Соединение ВО (148 мг, 0,242 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли ТГФ (3 мл) и величину рН доводили до 10 добавлением 2н. водного раствора ЫаОН. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и упаривали. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: МеОН/СН2С12, градиент 0-10%) получали соединение ВЕ (109 мг). МС т/ζ: 555,1 (М+Н)+. 1 II.Н ЯМР (СОС13): δ 8,75 (з, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 6,97-6,94 (б, 1Н), 6,90 (з, 1Н), 6,32 (ушир. з, 1Н), 5,26-5,22 (т, 2Н), 5,12 (б, 1Н), 4,51-4,39 (т, 3Н), 4,25-4,22 (т, 2Н), 3,87 (ушир. з, 1Н), 3,62 (ушир. з, 1Н), 3,27-3,18 (т, 1Н), 2,94 (з, 3Н), 1,41-1,31 (т, 10Н), 1,13-1,00 (т, 9Н).
Ссылочный пример.
Получение соединения ВР.
Схема 46
ВР
I. ЫОН, ТГФ/Н2О.
II. Соединение 8, НОВ!, ЕЭС, тРЕА ТГФ.
Соединение 100.
Соединение 100 получали аналогично тому, как описано для соединения 122, но при замене соединения 9 на соединение 68 (см. схему 70).
Соединение 101.
Соединение 100 (108 мг, 0,423 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли ЫОН/Н2О (1 М, 847 мкл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли НС1 (1н., 843 мкл). После концентрирования получали соединение 101.
Пример ВР.
Соединение ВР (24 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 101. МС т/ζ: 665,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13): δ 8,77 (з, 1Н), 8,73 (з, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,27-7,10 (т, 10Н), 6,55-6,52 (б, 1Н), 5,84 (б, 1Н), 5,21-5,19 (т, 3Н), 4,77-4,53 (т, 2Н), 4,39 (ушир. з, 1Н), 4,11-3,99 (т, 2Н), 3,81 (ушир. з, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 2,86 (з, 3Н), 2,81-1,72 (т, 5Н), 2,04 (т, 1Н), 1,85 (т, 1Н), 1,66-1,37 (т, 6Н).
- 66 020489
Получение соединения ВО.
Схема 47
ве
I. Этилтрифторацетат, МеЕ С52СО3, ТГФ.
Пример ВО.
Соединение К (102 мг, 0,137 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли этилтрифторацетат (2 мл), МеI (1,3 экв.) и избыток С52СО3. Полученную смесь перемешивали в течение 1 сут, распределяли между Е!ОАс и насыщенным Ыа2СО3, дважды экстрагировали Е!ОАс и сушили над Ыа28О4. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: градиент МеОН/СН2С12, 0-20%) получали соединение ВО (6,5 мг). МС т/ζ: 720,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (СП3ОП): δ 9,94 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,30-7,10 (т, 10Н), 5,29,
5,17 (б, 2Н), 4,72 (5, 3Н), 4,29 (т, 1Н), 4,15 (ушир. 5, 1Н), 3,83 (ушир. 5, 1Н), 3,61 (т, 2Н), 3,07 (5, 3Н), 2,93 (т, 2Н), 2,82-2,70 (т, 4Н), 2,68-2,58 (т, 2Н), 2,42 (5, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 1,70-1,40 (т, 10Н).
Ссылочный пример.
Получение соединения ВН.
I. Амин 59, НОВ!, ЕЭС, υΨΙΆ. ТГФ.
Пример ВН.
Соединение ВН (78 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 87 и соединения 8 на соединение 46. МС т/ζ: 663,2 (М+Н)+. 1 II.Н ЯМР (СБС13): δ 8,73 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,18-7,09 (т, 10Н), 6,26 (т, 1Н), 5,76 (т, 1Н), 5,22-5,18 (т, 4Н), 4,71-4,65 (б, 1Н), 4,46-4,40 (б, 1Н), 4,11-4,04 (т, 2Н), 3,81 (ушир. 5, 1Н), 3,14 (ушир. 5, 1Н), 2,83 (5, 3Н), 2,76-2,52 (т, 4Н), 1,88 (т, 1Н), 1,51 -1,37 (т, 2Н), 0,73-0,69 (т, 6Н).
Получение соединений ВI и ВТ
I. Соединение 46/Е1)С/1 ЮВг ШЕА, ТГФ.
II. Е!3§1Н, ТФУ.
Пример ВТ.
Соединение ВI (1,78 г) получали аналогично тому, как описано для соединения С, но при замене соединения 7 на соединение 99 и соединения 8 на соединение 46. МС т/ζ: 986,1 (М+Н)+.
Пример В!
Соединение Εί (728 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения ВВ, но при замене соединения ВА на соединение В! МС т/ζ: 743,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13): δ 8,75 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,22-7,12 (т, 9Н), 6,99-6,96 (т, 2Н), 6,86 (5, 1Н), 6,71 (т, 2Н), 5,51 (ушир. 5, 1Н), 5,17 (т, 2Н), 4,57-4,52 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 3,74 (ушир. 5, 1Н), 3,28-3,19 (т, 1Н), 3,09-2,76 (т, 6Н), 3,65-2,58 (т, 3Н), 1,49 (т, 2Н), 1,36-1,20 (т, 8Н).
- 67 020489
Получение соединений 104-115.
Схема 50
102 103 104
I. а) СОЦ ШРЕА. МеСЧ Ь) соединение 9, МеСЛ
II. 1 М НОН, ТГФ.
Соединение 102.
Соединение 102 является коммерческим препаратом фирмы А1бпсЬ СЬетюа1 Со. и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 103.
Соединение 102 (5,5 ммоль) суспендировали в ΜеСN (55 мл) и добавляли ЭРЕА (8,25 ммоль). Карбонилдиимидазол (5,5 ммоль) разбавляли ΜеСN (20 мл) и через 45 мин медленно добавляли в реакционную смесь. Полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Соединение 9 (5,5 ммоль) разбавляли ΜеСN (10 мл) и обрабатывали ОЕРЕА (8,25 ммоль), затем добавляли в реакционную смесь и выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в Е!ОАс (50 мл) и промывали НС1 (1 М, 50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным №-ьСО3 и величину рН промывных фракций доводили до ~8. Полученный раствор промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Мд8О4, концентрировали в вакууме и остаток очищали на 8Ю2 (элюент: градиент Е!ОАс/гексан, 0-65%), при этом получали соединение 103 (0,340 г, 20%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 314,0 (М+Н)+.
Соединение 104.
Соединение 103 (1,1 ммоль) разбавляли в ТГФ (5 мл) и обрабатывали свежеприготовленным раствором НОН (1 М, 2,2 ммоль). Двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением НС1 (1 М, 3 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс (5x15 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали, при этом получали соединение 104 (0,282 г, 86%) в виде аморфного порошка белого цвета, который использовали без дополнительной очистки. 1 II. III.Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,06 (5, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 3,28 (р, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,00 (5, 3Н), 1,62 (5, 6Н), 1,39 (б, 1=6,9 Гц, 6Н).
Схема 51
I. НС1, МеОН.
II. а) СОЦ ΟΡΊΉ МеС^ Ь) соединение 9, МеСЛ
III. 1 М ПОН, ТГФ.
Соединение 105.
Соединение 105 является коммерческим препаратом фирмы А1бпсЬ СЬетюа1 Со. и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 106.
Рацемическое соединение 105 (12,2 ммоль) разбавляли в МеОН (100 мл), добавляли раствор НС1/диоксана (4 М, 25 ммоль) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, при этом получали соединение 106 (2,60 г, 97%) в виде рацемической смеси. Полученное твердое пенообразное вещество белого цвета использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ: 147,0 (М+Н)+.
Соединение 107.
Соединение 106 (5 ммоль) разбавляли ΜеСN (65 мл) и обрабатывали ЭРЕА (25 ммоль). Полученный раствор медленно добавляли через капельную воронку в раствор СЭ! (5 ммоль) в ΜеСN (30 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение ночи. В полученную реакционную смесь добавляли соединение 9 (5 ммоль) и ЭРЕА (3 ммоль), затем выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в Е!ОАс и насыщенный раствор №ьСО3 (по 30 мл каждого). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Мд8О4, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией
- 68 020489 на δΏ2 (элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-10%), при этом получали рацемическое соединение 107 (0,36 г, 21%) в виде масла желтого цвета. МС т/ζ: 343,1 (М+Н)+.
Соединение 108.
Соединение 107 (1,05 ммоль) переносили в ТГФ (5 мл) и обрабатывали свежеприготовленным раствором НОН (1 М, 2,1 ммоль). Полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением НС1 (1 М, 2,1 ммоль). Летучие компоненты удаляли в вакууме, полученное масло высушивали в виде азеотропной смеси с толуолом, при этом получали рацемическое соединение 107 (выход количественный) в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ: 329,1 (М+Н)+.
Схема 52
I. р-О^ОЩОЩО)^ ИММ, ДХМ, 0°С до КТ.
II. Соединение 9, ВД ОМАР, ТГФ, 70°С.
III. 1 М ПОН, ТГФ.
Соединение 109.
Соединение 109 является коммерческим препаратом фирмы ВаеЬет и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 110.
Соединение 109 (4,1 ммоль) разбавляли в ДХМ (5 мл) и обрабатывали Ν-метилморфолином (8,2 ммоль). Полученный раствор медленно при 0°С добавляли в раствор 4-нитрофенилхлорформиата (4,1 ммоль) в ДХМ (5 мл). Полученную реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в Е!ОАе и насыщенный раствор №-ьСО3,. Водный слой экстрагировали Е!ОАе (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Ш^О4, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на δ^2 (элюент: градиент Е!ОАе/гексан, 0-25%), при этом получали соединение 110 (0,75 г, 51%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 354,8 (М+Н)+.
Соединение 111.
Соединение 110 (1,1 ммоль) разбавляли в ТГФ (3,5 мл). Соединение 9 (1,4 ммоль) разбавляли в ТГФ (3 мл), обрабатывали Е!зN (2,8 ммоль) и переносили в реакционную смесь. Затем в раствор добавляли ОМАР (0,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, охлаждали до КТ и добавляли Е!ОАе (10 мл) и насыщенный раствор №-ьС.’О3,. Водный слой экстрагировали Е!ОАе (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Ш2СО3, водой и солевым раствором (по 15 мл каждого), сушили над безводным МдδО4, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на δΏ2 (элюент: градиент этилацетат/гексан, 0-50%), при этом получали соединение 111 (0,346 г, 82%). МС т/ζ: 386,0 (М+Н)+.
Соединение 112.
Соединение 111 (0,88 ммоль) переносили в ТГФ (4 мл) и обрабатывали свежеприготовленным раствором ПОН (1 М, 1,8 ммоль). Полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч, затем реакцию останавливали добавлением НС1 (1 М, 2,5 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали Е!ОАе (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Ш^О4, концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 112 (0,300 г, 92%) в виде бесцветной пленки, которую использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ: 372,0 (М+Н)+
I. ТМδСНN2, ТГФ/МеОН.
II. Пиперидин, ДМФА.
Соединение 113.
Соединение 113 является коммерческим препаратом фирмы СЬетЛтрех и его используют без дополнительной очистки.
- 69 020489
Соединение 114.
Соединение 113 (3,2 ммоль) разбавляли ТГФ (15 мл), медленно добавляли ТМЗСН^ (3,2 ммоль), затем МеОН (5 мл). При этом раствор быстро обесцвечивался и наблюдалось интенсивное выделение газа. Смесь выдерживали в течение ночи, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на ЗЮ2 (элюент: градиент Е!ОАс/гексан, 0-50%), при этом получали соединение 114 (0,805 г, 52%). МС т/ζ: 505,2 (М+№)+.
Соединение 115.
Соединение 114 (1,7 ммоль) разбавляли в ДМФА (4 мл) и добавляли пиперидин (1 мл). Через 30 мин летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на ЗЮ2 (элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали соединение 115 (0,414, 94%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 261,0 (М+Н)+.
Получение соединения ВК.
I. Соединение 29/Е1)С/1 ЮВИТРЕА/ТТФ.
Соединение ВК.
Соединение 79 (0,70 ммоль) и соединение 29 (0,91 ммоль) смешивали с ТГФ (7 мл). При КТ последовательно добавляли НОВ! (0,91 ммоль), ЭРЕА (1,05 ммоль) и ЕЭС (0,91 ммоль), полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в СНС13ЛРА (3:1) и насыщенный №2СО3 (15 мл каждого). Водный слой экстрагировали СНС13ЛРА (3:1, 3x10 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №2СО3, водой и солевым раствором (по 15 мл каждого), сушили над безводным МдЗО4, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на ЗЮ2 (элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-10%), при этом получали соединение ВК (8,5 мг, 2%). МС т/ζ: 581,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,91 (δ, 1Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,15 (δ, 1Н), 6,52-6,0 (ушир. т, 2Н), 5,26 (δ, 2Н), 5,18 (ушир. 4, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,55 (δ, 2Н), 4,06 (ушир. δ, 1Н), 3,79 (ушир. δ, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,09 (δ, ЗН, минорный ротамер), 3,01 (δ, ЗН, основной ротамер), 2,34 (т, 1Н), 1,60-1,30 (т, 8Н), 1,42 (4, 1=6,9 Гц, 6Н), 0,98 (!, 1=7,2 Гц, 6Н), 0,86 (т, 6Н).
Получение соединения ВЬ.
I. Соединение 8/Ε^С/ΗОВί/^IΡΕΑ/ТГФ.
Пример ВЬ.
Соединение ВЬ получали аналогично тому, как описано в примере ВК, с использованием соединения 104 (0,26 ммоль) и соединения 8 (0,29 ммоль), при этом получали соединение ВЬ (0,087 г, 64%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 691,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,82 (δ, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,30-7,10 (т, 11Н), 7,06 (δ, 1Н), 6,54 (4, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,89 (4, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,22 (δ, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,45 (АВ 4, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,37 (АВ 4, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,06 (δ, ЗН, минорный ротамер), 2,89 (δ, ЗН, основной ротамер), 2,90-2,54 (т, 4Н), 1,60-1,25 (т, 16Н).
- 70 020489
Получение соединений ВМа и ΒМЬ.
Схема 56
ВМа и ВМЬ
Ι. Соединение 8/Е^С/ΗΟΒί/^IРЕΑ/ТГФ.
Примеры ВМа и ΒМЬ.
Соединения ВМа и ΒМЬ получали аналогично тому, как описано в примере ΒΚ, с использованием рацемического соединения 108 (0,36 ммоль) и соединения 8 (0,28 ммоль). Энантиомерные продукты разделяли препаративной ЖХВР (СЫга1се1 ОИ-Н 250x4,6 мм, элюент: гептанЛРА, 70:30, 30 мин), при этом получали энантиомер ВМа (0,008 г, 4%, ЖХВР, в.у. 11,71 мин). МС т/ζ: 720,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 8,73 (з, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 7,41 (ушир. з, 1Н), 7,30-7,00 (т, 11Н), 6,94 (з, 1Н), 5,40 (ушир. з, 1Н), 5,18 (ушир. з, 2Н), 4,56 (АВ й, 1=15 Гц, 1Н), 4,48 (АВ й, 1=16 Гц, 1Н), 4,39 (ушир. з, 1Н), 4,05 (ушир. з, 1Н), 3,73 (ушир. з, 1Н), 3,25 (з, 3Н, минорный ротамер), 3,23 (т, 1Н), 2,98 (з, 3Н, основной ротамер), 2,82-2,30 (т, 10Н), 1,60-1,20 (т, бН), 1,32 (й, 1=7 Гц, бН), и энантиомер ΒМЬ (0,010 г, 5%, ЖХВР Βγ 15,41 мин). МС т/ζ: 720,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 8,78 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,38 (ушир. й, 1=8 Гц, 1Н), 7,30-7,05 (т, 11Н), 7,02 (з, 1Н), 5,52 (й, 1=9 Гц, 1Н), 5,25 (АВ й, 1=13 Гц, 1Н), 5,21 (АВ й, 1=13 Гц, 1Н), 4,85-4,62 (т, 2Н), 4,44 (й, 1=16 Гц, 1Н), 3,99 (ушир. з, 1Н), 3,78 (ушир. з, 1Н), 3,37 (ушир. з, 3Н, минорный ротамер), 3,26 (т, 1Н), 3,07 (з, 3Н, основной ротамер), 2,77 (з, 6Н), 2,86-2,60 (т, 4Н), 1,61,3 (т, бН), 1,35 (й, 1=7 Гц, бН).
Получение соединений ΒΝ и ВО.
Схема 57
Ι. Соединение 8/Е^С/ΗΟΒί/^IРЕΑ/ТГФ.
ΙΙ. ТФУ, 1 М №ГОН.
Пример ΒΝ.
Соединение ΒΝ получали аналогично тому, как описано в примере ΒΚ, с использованием соединения 112 (0,78 ммоль) и соединения 8 (0,60 ммоль), при этом получали соединение ΒΝ в виде бесцветной пленки (0,227 г, 50%). МС т/ζ: 763,3 (М+Н)+.
Пример ВО.
Соединение ВО получали аналогично тому, как описано в примере АМ, с использованием соединения ΒΝ (0,29 ммоль), при этом получали соединение ВО (0,149 г, 72%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 707,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 8,82 (з, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 7,26-7,03 (т, 11 Н), 6,99 (з, 1Н), 6,69 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,42 (ушир. з, 1Н), 5,47 (ушир. й, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,27 (АВ й, 1=13 Гц, 1Н), 5,22 (АВ й, 1=13 Гц, 1Н), 4,55 (АВ й, 1=16 Гц, 1Н), 4,43 (АВ й, 1=16 Гц, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 3,72 (ушир. з, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 2,99 (з, 3Н), 2,84-2,60 (т, 3Н), 2,54-2,42 (т, 1Н), 1,64-1,12 (т, 4Н), 1,37 (й, 1=7 Гц, бН), 1,11 (й, 1=6 Гц, 3Н).
- 71 020489
Получение соединений ВР-ВК.
Схема 58
МНВ ос
I. Соединение 78/Е^С/НОΒί/^IРЕΛ/ТГФ.
II. 4 МНС1/диоксан.
III. НСНО, ШНВ(ОАс)3, МеОН.
Пример ВР.
Соединение ВР получали аналогично тому, как описано в примере ВК, с использованием соединения 52 (0,22 ммоль) и соединения 78 (0,20 ммоль), при этом получали соединение ВР (0,091 г, 71%) в виде бесцветной пленки. МС т/ζ: 654,2 (М+Н)+.
Пример ВЦ.
Соединение ВЦ (0,14 ммоль) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (2 мл), при этом в течение 5 мин образовывался осадок белого цвета. Растворитель удаляли, твердое вещество переносили в МеОН. После концентрирования в вакууме получали гидрохлорид соединения ВЦ (0,083 г, 99%) в виде бесцветной пленки. МС т/ζ: 554,1 (М+Н)+. Ή ЯМР (СП3ОЭ, 300 МГц): δ 10,03 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 5,48 (5, 2Н, минорный ротамер), 5,35 (5, 2Н, основной ротамер), 4,74 (5, 2Н), 4,34 (ушир. 5, 1Н), 3,90 (ушир. 5, 1Н), 3,78-3,54 (т, 2Н), 3,20-2,98 (т, 5Н), 2,20 (ушир. 5, 1Н), 2,07 (ушир. 5, 1Н), 1,60-1,4 (т, 10Н), 1,12 (т, 6Н).
Пример ВК.
Соединение ВЦ (0,11 ммоль) переносили в МеОН (1,5 мл), добавляли формальдегид (37% в Н2О, 13,4 ммоль) и выдерживали в течение 10 мин, затем добавляли NаНΒ(ОАс)3 (0,324 ммоль) и полученную реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Добавляли еще одну порцию формальдегида (13,4 ммоль) и NаНΒ(ОАс)3 (0,324 ммоль) и выдерживали при КТ в течение еще 6 ч. Растворители удаляли в вакууме и продукт очищали препаративной ВЭЖХ, при этом получали трифторацетат соединения ВК (0,058 г, 77%) в виде аморфного твердого вещества. МС т/ζ: 582,3 (М+Н)+. 1 II.Н ЯМР (СЭзОЭ, 300 МГц): δ 9,07 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 5,47 (5, 2Н, минорный ротамер), 5,28 (5, 2Н, основной ротамер), 4,59 (АВ й, 1=16 Гц, 1Н), 4,53 (АВ й, 1=16 Гц, 1Н), 4,31 (йй, 1=9,2, 5 Гц, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,98 (5, 3Н), 2,89 (ушир. 5, 6Н), 2,23 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,44 (т, 4Н), 1,37 (й, 1=7 Гц, 6Н), 1,10 (т, 6Н).
Получение соединений В8 и ВТ.
Схема 59
I. Соединение 8/Е^С/НОΒί/^IРЕΛ/ТГФ.
II. ТФУ, 1 М ШОН.
Соединение 116.
Соединение 116 получали аналогично тому, как описано для соединения 75, с использованием соединения 4 (0,76 ммоль) и соединения 47 (0,64 ммоль), при этом получали соединение 116 (0,218 г, 90%) в виде пенообразного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 384,1 (М+Н)+.
Пример В8.
Соединение В8 получали аналогично тому, как описано в примере ВК, с использованием соединения 116 (0,28 ммоль) и соединения 8 (0,25 ммоль), при этом получали соединение В8 (0,139 г, 72%) в виде бесцветной пленки. МС т/ζ: 775,3 (М+Н)+.
- 72 020489
Пример ВТ.
Соединение ВТ получали аналогично тому, как описано в примере ΑΜ, с использованием соединения ВИ (0,18 ммоль), при этом получали соединение ВТ (0,080 г, 62%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 719,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,79 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,27-7,0 (т, 10Н), 6,98-6,82 (т, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6,44 (ушир. 5, 1Н), 5,30 (5, 2Н, минорный ротамер), 5,22 (5, 2Н, основной ротамер), 5,04 (ушир. 5, 1Н), 4,62 (АВ б, 6=15 Гц, 1Н), 4,54 (АВ б, 1=15 Гц, 1Н), 4,27 (ушир. 5, 1Н), 4,11 (ушир. 5, 1Н), 3,97 (ушир. б, 1=10 Гц, 1Н), 3,82 (ушир. 5, 1Н), 3,57 (ушир. 5, 1Н), 3,40-3,10 (т, 2Н), 2,80-2,60 (т, 4Н), 2,55 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,46-1,30 (т, 2Н), 1,35 (б, 1=7 Гц, 6Н), 0,94-0,72 (т, 4Н).
Получение соединений ВИ и ВУ.
Схема 60
I. Соединение 8/Ε^С/ΗОΒί/^IΡΕЛ/ТГФ.
II. ТФУ, 1 М №ОН.
Соединение 117.
Соединение 117 получали аналогично тому, как описано для соединения 13б, с использованием соединения 4 (1,5 ммоль) и Ь-энантиомера соединения 10б (1,15 ммоль), при этом получали соединение 190 (0,328 г, 88%) в виде пенообразного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 398,1 (М+Н)+.
Пример ВИ.
Соединение ВИ получали аналогично тому, как описано в примере ΑΣ, с использованием соединения 117 (0,33 ммоль) и соединения 8 (0,30 ммоль), при этом получали соединение ВИ (0,196 г, 84%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 789,3 (М+Н)+.
Пример ВУ.
Соединение ВУ получали аналогично тому, как описано в примере ΑΜ, с использованием соединения ВИ (0,29 ммоль), при этом получали соединение ВУ (0,140 г, 77%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 733,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,80 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,27-7,10 (т, 10Н), 6,70-6,10 (т, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,20 (ушир. б, 1=7 Гц, 1Н), 5,24 (5, 2Н), 4,81 (ушир.5, 1=7 Гц, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,34 (ушир. б, 1=7 Гц, 1Н), 4,16 (ушир. 5, 1Н), 4,07 (ушир. б, 1=6 Гц, 1Н), 3,86 (ушир. 5, 1Н), 3,38 (ушир. 5, 1Н), 2,69 (т, 6Н), 1,62-1,50 (т, 2Н), 1,50-1,34 (т, 2Н), 1,38 (т, 6Н), 1,13 (б, 1=6 Гц, 3Н), 0,98-0,76 (т, 4Н).
Ссылочный пример. Получение соединений В-ν и ВХ.
I. Соединение 75/Ε^С/ΗОΒ!/^IΡΕЛ/ТГФ.
II. ТФУ, 1 М №ОН.
Пример ΒV.
Соединение В-ν получали аналогично тому, как описано в примере ВК, с использованием соединения 75 (0,27 ммоль) и соединения 46 (0,24 ммоль), при этом получали соединение В-ν (0,154 г, 86%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 733,3 (М+Н)+.
Пример ВХ.
Соединение ВХ получали аналогично тому, как описано в примере ΑΜ, с использованием соединения ΒV (0,21 ммоль), при этом получали трифторацетат соединения ВХ (0,091 г, 98%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 677,5 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,83 (5, 1Н), 8,77 (5,
- 73 020489
1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,27-7,0 (т, 10Н), 6,62 (б, 1=9 Гц, 1Н), 6,44 (б, 1=6 Гц, 1Н), 5,35 (б, 1=10 Гц, 1Н), 5,24 (в, 2Н), 4,69 (АВ б, 1=15 Гц, 1Н), 4,62 (АВ б, 1=16 Гц, 1Н), 4,14 (ушир. т, 2Н), 3,96-3,78 (т, 2Н), 3,51 (бб, 1=11, 4,5 Гц, 1Н), 3,38 (ушир. в, 1Н), 2,82-2,58 (т, 4Н), 2,41 (т, 1Н), 1,70-1,24 (т, 4Н), 1,20-0,88 (т, 2Н), 0,88-0,54 (т, 2Н).
Получение соединений ВΥ и ВΖ.
Схема 62
I. Соединение 8/Ε^С/НОВ1/^IРΕЛ/ТГФ.
II. 4 М НС1/диоксан.
Соединение 118.
Соединение 118 получали аналогично тому, как описано для соединения 104, но при замене соединения 102 на соединение 115 (0,40 ммоль), которое взаимодействует с соединением 9 (0,48 ммоль), при этом получали соединение 118 (0,075 г, 89%) в виде пенообразного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 443,4 (М+Н)+.
Пример ВΥ.
Соединение ВΥ получали аналогично тому, как описано в примере ВМ, с использованием соединения 118 (0,17 ммоль) и соединения 8 (0,15 ммоль), при этом получали соединение ВΥ (0,079 г, 62%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 834,3 (М+Н)+.
Пример ВΖ.
Соединение ВΖ получали аналогично тому, как описано в примере Вр, с использованием соединения ВΥ (0,095 ммоль), при этом получали гидрохлорид соединения ВΖ (0,082 г, 99%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 734,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,08 (в, 1Н), 7,86 (ушир. т, 3Н), 7,58 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,25-7,00 (т, 11Н), 6,32 (ушир. в, 1Н), 5,16 (в, 2Н), 4,99 (ушир. т, 4Н), 4,48 (АВ б, 1=15 Гц, 1Н), 4,43 (АВ б, 1=15 Гц, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,89 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,22 (Ьер, 1=7 Гц, 1Н), 2,87 (в, 3Н), 2,76-2,56 (т, 4Н), 1,58-1,15 (т, 10Н), 1,29 (б, 1=7 Гц, 6Н).
Получение соединения СА.
Схема 63
I. 4-Морфолинкарбонилхлорид, ОРЕЛ, ДХМ.
Пример СА.
Соединение К (0,11 ммоль) разбавляли ДХМ (1 мл) и обрабатывали 4-морфолинкарбонилхлоридом (0,13 ммоль) и ЭРЕА (0,16 ммоль). Через 2 ч летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на §Ю2 (элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-20%), при этом получали соединение СА (0,068 г, 76%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 819,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 8,82 (в, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,27-7,07 (т, 12Н), 6,94 (в, 1Н), 6,26 (ушир. в, 1Н), 5,73 (б, 1=8 Гц, 1Н), 5,28 (АВ б, 1=13 Гц, 1Н), 5,22 (АВ б, 1=13 Гц, 1Н), 4,50 (АВ б, 1=16 Гц, 1Н), 4,44 (АВ б, 1=16 Гц, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,98 (ушир. в, 1Н), 3,76 (ушир. в, 1Н), 3,68 (ушир. в, 1Н), 3,60 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 3,32 (т, 4Н), 2,97 (в, 3Н), 2,87 (бб, 1=13, 5 Гц, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,60-1,20 (т, 6Н), 1,37 (б, 1=7 Гц, 6Н).
- 74 020489
Получение соединений СВ.
Схема 64
I. Морфолин, ЕБС, ΗΟΒΐ, ТГФ.
Пример СВ.
Соединение АР (0,15 ммоль) разбавляли ТГФ (1 мл) и обрабатывали морфолином (0,61 моль), ΗΟΒΐ (0,18 ммоль) и ЕБС (0,18 ммоль). Полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи, затем разбавляли ЕЮАс и насыщенном Ν;·ι2ί'.'Ο3. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение СВ (0,024 г, 20%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 790,4 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,81 (5, 1Η), 7,84 (5, 1Η), 7,27-7,10 (т, 10Η), 6,96 (5, 1Н), 6,78 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 5,36 (ά, 1=9 Гц, 1Н), 5,27 (АВ ά, 1=13 Гц, 1Н), 5,20 (АВ ά, 1=13 Гц, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,02 (т, 1Η), 3,80-3,30 (т, 10Η), 2,98 (5, 3Η), 2,90-2,45 (т, 6Н), 1,52 (т, 2Н), 1,39 (ά, 1=7 Гц, 6Н), 1,32 (т, 2Н).
Получение соединения СС.
I. Ν-Метилпиперазин, ЕБС, ΗΟΒΐ, БРЕЛ, ТГФ.
Пример СС.
Соединение СС получали аналогично тому, как описано для соединения СВ, но при замене морфолина на Ν-метилпиперазин (0,16 ммоль), который взаимодействует с соединением АР (0,10 ммоль), затем добавляли БЖЕА (0,19 ммоль), при этом получали соединение СС (0,009 г, 11%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета. МС т/ζ: 803,4 (М+Н)+. Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,80 (5, 1Η), 7,84 (5, 1Η), 7,27-7,10 (т, 11Η), 6,91 (5, 1Н), 6,78 (т, 2Н), 5,27 (АВ ά, 1=13 Гц, 1Н), 5,21 (АВ ά, 1=13 Гц, 1Н), 4,59 (т, 1Η), 4,49 (АВ ά, 1=16 Гц), 4,44 (АВ ά, 1=16 Гц, 1Н), 4,01 (т, 1Η), 3,90-3,40 (т, 4Η), 3,27 (Ьер, 1=7 Гц, 1Н), 3,10-2,90 (т, 1Η), 2,97 (5, 3Η), 2,90-2,30 (т, 11Η), 1,60-1,25 (т, 6Н), 1,37 (ά, 1=7 Гц, 6Н).
Получение соединения СБ.
I. ^ΗΟ^^Η^^^ΟΗ.
Пример СБ.
В раствор соединения К (30,5 мг, 0,043 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавляли формальдегид (1 мл, 37% в Н2О), перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли NаΒΗ(ΟАс)3 (49 мг, 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 ч. Ход реакции контролировали методом ЖХ/МС. При полном
- 75 020489 отсутствии исходного соединения Р (по данным ЖХ/МС) реакционную смесь упаривали досуха и фильтровали через слой ваты. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией СотЫР1а5Ь (элюент: 10% МеОН/СН2С12), при этом получали соединение СО (29,7 мг). МС т/ζ: 734 (М+Н)+, 756 (М+№)+. 1Н ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 8,78 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,12-7,22 (т, 10Н), 6,85 (5, 1Н), 5,83 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,23 (άΑβ, 1=13,1 Гц, 2Н), 4,49 ^ΑΉ, 1=16,5 Гц, 2Н), 4,29 (т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 2,93 (5, 3Н), 2,87 (йй, 1=5,5, 13,5 Гц, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,66 (йй, 1=7,3, 13,3 Гц), 2,47 (ушир. 5, 1Н), 2,36 (ушир. 5, 1Н), 2,23 (5, 6Н), 1,91 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,40 (й, 1=6,8 Гц, 6Н).
Получение соединения СЕ.
Схема 67
Ι. ЕЭС, НОВ!, ШгЛ'Кк ТГФ.
ΙΙ. а) НС1/диоксан; Ь) ί'.ΌΙ, 1Рг2№!, соединение 9, СН2С12.
Соединение 119.
Соединение 119 является коммерческим препаратом фирмы ΑΜγκΠ и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 120.
Смесь соединения 119 (200 мг, 0,91 ммоль), соединения 8 (373,7 мг, 0,91 ммоль), ЕЭС (212 мг, 1,37 ммоль), НОВ! (160,3 мг, 1,19 ммоль) и !Рг2№1 (794,7 мкл, 4,56 ммоль) в ТГФ перемешивали при КТ в течение 10 ч. Реакционную смесь упаривали до небольшого объема и очищали экспресс-хроматографией СотЫР1а5Ь (элюент: градиент 1-0% МеОН/СН2С12). Фракции, содержащие конечное соединение, собирали и повторно очищали экспресс-хроматографией СотЫР1а5Ь (элюент: градиент 40-100% Ε!ОΑс/гексан), при этом получали соединение 120 (449 мг) в виде масла. МС т/ζ: 611,0 (М+Н)+.
Пример СЕ.
Соединение 120 (449 мг, 0,74 ммоль) обрабатывали НС1/диоксаном (3 мл). Полученную смесь упаривали досуха и лиофилизовали, при этом получали твердое вещество белого цвета (373,6 мг). В раствор полученного выше соединения белого цвета (52,5 мг, 0,096 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли соединение 9 (19,8 мг, 0,096 ммоль), ί',ΌΙ (15,6 мг, 0,096 ммоль) и 1Рг2№1 (33,4 мкл, 0,192 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч, затем упаривали досуха, добавляли СН2С12 и фильтровали через слой ваты. Фильтрат упаривали досуха и очищали экспресс-хроматографией СотЫР1а5Ь. Фракции, содержащие соединение СЕ, собирали и очищали методом ТСХ, при этом получали соединение СЕ (15,1 мг). МС т/ζ: 707 (М+Н)+, 729 (М+№)+. Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,79 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,09-7,27 (т, 10Н), 6,94 (5, 1Н), 6,25 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,23 (5, 2Н), 5,17 (ушир. 5, 1Н), 4,43 ^ΑΉ, 1=16,5 Гц, 2Н), 4,29 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,76 (т, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,29 (5, 3Н), 3,25 (т, 1Н), 2,94 (5, 3Н), 2,65-2,82 (т, 4Н), 1,75 (т, 2Н), 1,54 (т, 2Н), 1,39 (й, 1=6,9 Гц, 5Н).
Ссылочный пример. Получение соединения СР.
Схема 68
Пример СР.
Соединение СР получали аналогично тому, как описано в примере СЕ, но при замене соединения 9 на соединение 68. МС т/ζ: 665,2 (М+Н)+, 687,3 (М+№)+. Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,79 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,12-7,27 (т, 10Н), 6,15 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,39 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,21 (5, 2Н), 5,06 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,64 ^ΑΉ, 1=15,5 Гц, 2Н), 4,28 (т, 1Н), 4,134 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,28 (5, 3Н), 2,87 (5, 3Н), 2,72 (т, 4Н), 1,57 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н).
- 76 020489
Получение соединения СО.
I. а) СОР ПР’РА МеСЫ; Ь) соединение 9, МеСЫ.
II. 1 М ЫОН, ТГФ.
III. ЕОСЕ НОВ!, 1Рг2ЫЕ!, соединение 8.
Соединение 121.
Соединение 121 является коммерческим препаратом фирмы А1бпсЬ и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 122.
В суспензию соединения 121 (2,05 г, 11,3 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли 1Рг2ЫЕ! (5,87 мл, 33,9 ммоль) и СЭ! (1,86 г, 11,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч, затем добавляли соединение 9 (2,33 г, 11,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение еще 10 ч, затем упаривали досуха. Смесь повторно растворяли в Н2С12 и твердое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха и очищали экспресс-хроматографией СотЫР1азЬ (элюент: градиент 20-80% Е!ОАс/гексан), при этом получали соединение 207 (3,2 г) в виде масла светло-желтого цвета. МС т/ζ: 298,0 (М+Н)+.
Соединение 123.
В раствор соединения 122 (3,2 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли свежеприготовленный раствор ЫОН (1 М, 10,8 ммоль). Двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем реакцию останавливали добавлением 1 М НС1. Величину рН смеси доводили до 2,5-3, затем смесь упаривали до небольшого объема. Реакционную смесь распределяли между СН2С12 и солевым раствором (50 мл), водный слой отделяли и дважды экстрагировали СН2С12, объединенные слои СН2С12 сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали, при этом получали соединение 123 (3,37 г) в виде масла светло-желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ: 316,0 (М+Н)+, 338 (М+Ыа)+.
Пример СО.
Соединение СО получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединения 7 на соединение 123. МС т/ζ: 707,3 (М+Н)+, 729,2 (М+Ыа)+. Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 8,80 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,11-7,26 (т, 10Н), 6,96 (з, 1Н), 7,12-7,27 (т, 10Н), 6,52 (ушир. з, 1Н), 6,40 (ушир. з, 1Н), 5,23 (з, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 4,44 (бАВ, 1=15,5 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,61 (т, 2Н), 3,28 (септет, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,94 (з, 3Н), 2,79 (бб, 1=6,1, 13,4 Гц, 1Н), 2,71 (т, 3Н), 1,93 (т, 1Н), 1,71 (т, 1Н), 1,54 (т, 1Н), 1,38 (б, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,37 (т, 1Н).
Ссылочный пример. Получение соединения 100.
Схема 70 «V V —'СГ'/йЛ?
о
121 100
I. а) СОР ЫРРА МеСЫ.
Соединение 100 получали аналогично тому, как описано для соединения 122, но при замене соединения 9 на соединение 68.
- 77 020489
Получение соединения СН.
II. НСНО/NаВН(ОЛс)з/НОЛс/СНзСN.
III. Соединение 16/1Рг2Ж'1/СП3СЫ
Соединения 124 и 125.
В раствор соединения 29 (135 мг, 0,43 ммоль) и соединения 22 (116 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли НОВ! (70 мг, 0,52 ммоль), ЕБС (94 мкл, 0,52 ммоль) и диизопропилэтиламин (150 мкл, 0,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч и концентрировали. После очистки обращенной ЖХВР получали соединение 124 (70 г) и соединение 125 (120 г). Соединение 124: МС т/ζ: 859,3 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13) δ 7,2-7,1 (т, 10Н), 7,0 (5, 2Н), 6,45 (т, 2Н), 6,15 (т, 2Н), 4,45 (5, 4Н), 4,1 (т, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 2,98 (5, 6Н), 2,7 (т, 4Н), 2,1 (т, 2Н), 1,6-1,3 (т, 16Н), 0,90 (т, 12Н). Соединение 125: МС т/ζ: 564,3 (М+Н)+.
Соединение 126.
В раствор соединения 125 (120 мг, 0,21 ммоль) в СН3СЫ (1 мл) добавляли раствор формальдегида (37%, 17 мкл, 0,23 ммоль), затем НОАс (24 мкл, 0,42 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли ЫаВН(ОАс)3 (140 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 2 ч и разбавляли Е!ОАс. Органическую фазу промывали насыщенным раствором Ыа2СО3, водой, солевым раствором и сушили над ЫазЗОд. После концентрирования получали соединение 126, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ: 578,3 (М+Н)+.
Пример СН.
Соединение СН (26 мг) получали аналогично тому, как описано в примере Ь, но при замене соединения 22 на соединение 126. МС т/ζ: 719,3 (М+Н)+. 1 II.Н ЯМР (СБС13): δ 8,91 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,2-7,0 (т, 1Н), 6,4 (т, 1Н), 6,2 (т, 1Н), 5,23-5,05 (т, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,32 (т, 11Н), 2,98 (5, 3Н), 2,8-2,5 (т, 7Н), 2,15 (т, 1Н), 1,7-1,2 (т, 10Н), 0,88 (т, 6Н).
Получение соединения СЬ
Схема 72
I. НСНО/NаВН(ОЛс)з/НОЛс/СНзСN.
II. Соединение 29/Ε^СI/НОВί/^Р^2NΕί/ТГФ.
Соединение 127 (110 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 126, но при замене соединения 125 на соединение 8. МС т/ζ: 424,4 (М+Н)+.
Пример СК
Соединение СП (7 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 127 и 29. МС т/ζ: 719,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13): δ 9,0 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 7,47,0 (т, 11Н), 5,25 (т, 2Н), 4,6-4,0 (т, 5Н), 3,4 (т, 1Н), 3,1-2,6 (т, 10Н), 1,9 (т, 1Н), 1,8 (т, 10Н), 0,9 (т, 6Н).
- 78 020489
Получение соединения С1.
Схема 73
I. а) ТФУ/СН2С12; Ь) ^СОэ.
II. Соединение 16/1Р^2NЕΐ/СНзСN.
III. Соединение 29/Е^СI/НОВΐ/1Р^2NЕΐ/ТГФ.
Соединение 128.
В раствор соединения 21 (1оо мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч и избыток реагентов упаривали. Масло разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным раствором №2СОэ (2 раза), водой (2 раза), солевым раствором и сушили над №:8( )|. После концентрирования получали соединение 128 (46 мг). МС т/ζ: 267,1 (М+Н)+.
Соединение 129.
Соединение 129 (44 мг) получали аналогично тому, как описано для соединения 8, но при замене соединения 22 на соединение 128. МС т/ζ: 4о8,1о (М+Н)+.
Пример СТ
Соединение С1 (55 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 129 и 29. МС т/ζ: 7о3,2 (М+Н)+. 1 II.Н ЯМР (СОС13): δ 8,81 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,2-7,о (т, 11Н), 6,4 (т, 1Н), 6,12 (т, 1Н), 5,44 (т, 2Н), 5,26 (8, 2Н), 4,85 (т, 1Н), 4,7о (т, 1Н), 4,4 (т, 3Н), 4,о6 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 2,98 (8, 3Н), 2,78 (т, 4Н), 2,21 (т, 1Н), 1,38 (т, 6Н), о,88 (т, 6Н).
Получение соединений СК и СЕ
Схема 74
I. Соединение 8/ЕБС/НОВ1.
II. а) ТФУ; Ь) КаОН/ГГФ.
Пример СК.
Соединение СК (88 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединения 7 на соединение 49. МС т/ζ: 749,2 (М+Н)+.
Пример СК
Смесь соединения СК (85 мг) и ТФУ (5 мл) перемешивали в течение 3 ч. Избыток ТФУ упаривали и смесь сушили в высоком вакууме. Смесь растворяли в ТГФ (5 мл) и доводили величину рН до 11 добавлением 1,он. гидроксида натрия. Раствор перемешивали в течение 1о мин и экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу промывали водой, солевым раствором и сушили над №2804. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: ЕЮАс) получали соединение СЕ (66 мг). МС т/ζ: 693,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СОС13): δ 8,81 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,3о-6,96 (т, 11Н), 5,22 (8, 2Н), 4,9о (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,35-4,о (т, 4Н), 3,8 (т, 1Н), 3,6 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 2,95 (8, 3Н), 2,8-2,6 (т, 4Н), 2,о1,4 (т, 4Н), 1,25 (т, 6Н).
- 79 020489
Получение соединения СМ.
I. δОС12/МеОН.
II. а) СОИР^МЕ!; Ь) соединение 9.
III. а) №ОН/ТГФ/Н2О; Ь) НС1.
IV. Соединение 8/ЕЭС/НОВ1.
Соединение 130.
Соединение 130 является коммерческим препаратом фирмы ТО и его используют без дополнительной очистки.
Соединение 131.
В раствор соединения 130 (510 мг, 3 ммоль) в метаноле (12 мл) при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (0,5 мл, 6,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрирования получали соединение 131 в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 132.
В раствор соединения 131 (3 ммоль) и диизопропилэтиламина (2 мл, 12 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавляли СТО (486 мг, 3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, добавляли соединение 9 и смесь перемешивали в течение еще 12 ч. После концентрирования и очистки колоночной экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12ЛРгОН, 10:1) получали соединение 132 (414 мг). МС т/ζ: 380,0 (М+Н)+.
Соединение 133.
Соединение 133 получали аналогично тому, как описано для соединения 67, но при замене соединения 66 на соединение 132. МС т/ζ: 364,0 (М-Н)-.
Пример СМ.
Соединение СМ (600 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединения 7 на соединение 133. МС т/ζ: 757,3 (М+Н)+. 'II ЯМР (СПС13): δ 9,18 (к, 1Н), 8,35 (к, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,3-7,0 (т, 11Н), 5,22 (т, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 3,86 (к, 3Н), 3,80 (т, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 2,90 (к, 3Н), 2,70 (т, 4Н), 1,45 (т, 10Н).
Получение соединений О, Р, СN и СО.
I. Соединение 16/1Рг2№:!.
II. Соединение 13б или соединение 49/ЕЭС/НОВ1.
III. а) ТФУ; Ь) ШОН/ТГФ.
Пример О.
Соединение О (17 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 46 и 49. МС т/ζ: 749,3 (М+Н)+.
Пример СН
Соединение СN (22 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соеди- 80 020489 нений 8 и 7 на соединения 46 и 13е. МС т/ζ: 763,2 (М+Н)+.
Пример Р.
Соединение Р (12 мг) получали аналогично тому, как описано в примере СМ, но при замене соединения СЬ на соединение О. МС т/ζ: 693,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13): δ 8,76 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,25-6,9 (т, 1Н), 6,51 (ушир., 1Н), 5,42 (т, 1Н), 5,18 (т, 2Н), 4,42 (т, 2Н), 4,22 (т, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 2,93 (5, 3Н), 2,9-2,5 (т, 4Н), 1,6-1,2 (т, 10Н).
Пример СО.
Соединение СО (13 мг) получали аналогично тому, как описано в примере СЬ, но при замене соединения СК на соединение ΟΝ. МС т/ζ: 707,3 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13): δ 8,85 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,3-7,0 (т, 11Н), 6,55 (т, 1Н), 6,24 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 5,23 (т, 2Н), 4,6 (т, 2Н), 4,2 (т, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 3,7 (т, 1Н), 3,5 (т, 1Н), 3,02 (5, 3Н), 2,70 (т, 4Н), 1,6-1,0 (т, 13Н).
Получение соединений СР-С8.
II. Соединение 13б или соединение 49/ЕЭС/НОВ1.
III. а) ТФУ; Ь) №ОН/ТГФ.
Соединение 134.
Соединение 134 получали аналогично тому, как описано для соединения 76, но при замене ί'.ΈΖ-Εаланинола на СΒΖ-^-аланинол.
Соединение 135.
Соединение 135 получали аналогично тому, как описано для соединения 8, но при замене соединения 22 на соединение 134.
Пример СР.
Соединение СР (12 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 135 и 49. МС т/ζ: 597,2 (М+Н)+.
Пример С’О.
Соединение СО (11 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 8 и 7 на соединения 135 и 13б. МС т/ζ: 611,2 (М+Н)+.
Пример СК.
Соединение СК (7 мг) получали аналогично тому, как описано в примере Р, но при замене соединения О на соединение СР. МС т/ζ: 541,1 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13): δ 8,82 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 5,10 (т, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 3,8-3,5 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,0 (5, 3Н), 1,5-1,0 (т, 16Н).
Пример С8.
Соединение С8 (8 мг) получали аналогично тому, как описано в примере СО, но при замене соединения ΟΝ на соединение СО. МС т/ζ: 555,2 (М+Н)+. Ή ЯМР (СОС13): δ 8,83 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,4-4,3 (т, 2Н), 4,03 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 3,3 (т, 1Н), 2,99 (5, 3Н), 1,5-0,98 (т, 19Н).
- 81 020489
Получение соединений СТ-СУ
Η,Ν
Схема 78
I. РНСНОЖаВН4.
II. Соединение 16/1Рг2ЫЕ!.
III. Соединение 134/ЕБС/НОВ!.
Соединение 136.
Соединение 136а-с является коммерческим препаратом фирмы З1§та-А14псН.
Соединение 137.
В раствор соединения 136 (20 ммоль) в метаноле (25 мл) по каплям добавляли бензальдегид (40 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и охлаждали до 0°С, затем порциями добавляли боргидрид νΤηΙιόζ (44 ммоль). Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли уксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Метанол удаляли и смесь распределяли между ЕЮАс и Зн. раствором №ОН. Органический слой отделяли и водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и сушили над №2ЗО4. После концентрирования получали соединение 137.
Соединение 1З8.
Соединение 138 получали аналогично тому, как описано для соединения 8, но при замене соединения 22 на соединение 137.
Пример СТ.
Соединение СТ (70 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 13а и 8 на соединения 29 и 138а. МС т/ζ: 525,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,79 (δ, 1Н), 7,86 (δ, 1Н), 6,97 (δ, 1Н), 6,49 (т, 1Н), 6,15 (т, 1Н), 5,28 (δ, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 3,25 (т, 5Н), 3,0 (δ, ЗН), 2,24 (т, 1Н), 1,8-1,45 (т, 4Н), 1,38 (т, 6Н), 0,97 (т, 6Н).
Пример СИ.
Соединение Си (140 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 13а и 8 на соединения 29 и 138Ь. МС т/ζ: 705,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,78 (δ, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,4-7,05 (т, 10Н), 6,93 (δ, 1Н), 5,90 (т, 1Н), 5,35 (δ, 2Н), 4,9-4,6 (т, 2Н), 4,6-4,4 (т, 4Н), 4,2 (т, 1Н), 3,4-3,05 (т, 5Н), 3,0 (δ, ЗН), 2,0 (т, 1Н), 1,8-1,3 (т, 10Н), 0,90 (т, 6Н).
Пример СУ.
Соединение СУ (145 мг) получали аналогично тому, как описано в примере С, но при замене соединений 13а и 8 на соединения 29 и 138с. МС т/ζ: 691,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,76 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,4-7,02 (т, 10Н), 6,97 (т, 1Н), 5,75 (т, 1Н), 5,38 (т, 2Н), 4,95-4,3 (т, 6Н), 4,15 (т, 1Н), 3,4-3,3 (т, 5Н), 3,0 (δ, ЗН), 2,2-1,6 (т, ЗН), 1,4 (т, 6Н), 0,88 (т, 6Н).
Получение соединения С^.
сот
Соединение С^ получали, например, при взаимодействии соединения 8 с соединением формулы
где ЬС означает уходящую группу, такую как галоген. Указанные соединения можно получить элиминированием одного атома углерода в соответствующей карбоновой кислоте или эфире (например, в соединениях 28 или 29) известными способами, такими как реакция Хунедиккера или реакция Коти либо аналогичными способами.
- 82 020489
Определение величины КА, в отношении цитохрома Р450 из печени человека.
Материалы и методы.
Объединенную микросомальную фракцию из печени человека (более 15 доноров) получали на фирме ВЭ-Оеп!ез! (ЛУоЬигп, МА), на которой также получали гидрокситерфенадин, 4'гидроксидиклофенак и НАДФ-регенерирующую систему. Ритонавир получали из коммерческого перорального раствора Νοτνίτ (АЬЬой ЬаЬога!опез, АЬЬо!! Рагк, [Ь). Остальные реагенты получали на фирме 81дта-А1йпс11 (8!. Ьошз, МО), которые включали терфенадин, фексофенадин, ВКЬ 15572, диклофенак и мефенамовую кислоту. Инкубацию проводили в двух повторах в 50 мМ буферном растворе фосфата калия, рН 7,4, в присутствии НАДФ-регенерирующей системы, как описано фирмой-производителем. Конечную концентрацию белка в микросомальной фракции определяли предварительно и анализ проводили в линейном диапазоне активности, при инкубации наблюдалось потребление субстрата на уровне менее 20%. Использовали конечные концентрации субстрата, равные величине кажущейся Кт для активности, определенной в аналогичных условиях. Ингибиторы растворяли в ДМСО, конечная концентрация которого в носителе для субстрата и в носителе для ингибитора составляла 1 об.%. Смесь инкубировали при 37°С при встряхивании и реакцию инициировали при добавлении субстрата. Аликвотные части отбирали через 0, 7 и 15 мин. Реакцию в образцах останавливали при добавлении смеси ацетонитрил/муравьиная кислота/вода, 94,8:0,2:5 об.%, содержащей внутренний стандарт. Выпавший в осадок белок отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин и аликвотные части супернатанта анализировали методом ЖХ-МС.
Система ЖХ-МС включает анализатор \Уа1егз АссцШу ИРЬС с автоматической бинарной системой насосов для растворителей, системой для распределения образцов с охлаждением (8°С) и дозатором для образцов, присоединенными к тандемному масс-спектрометру Мюготазз ОиаЧо Ргет1ег, установленному в режим электроспрей-ионизации. Для анализа использовали колонку ^а!егз АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, размер пор 1,7 мкм. В качестве подвижной фазы использовали смеси ацетонитрил/муравьиная кислота/вода, смесь А: 1:0,2:98,8 об.%, смесь В: 94,8:0,2:5 об.%. Объем образца при нанесении на колонку составляет 5 мкл, скорость потока 0,8 мл/мин. Концентрации метаболитов определяли по калибровочной кривой, которую получали с использованием стандартных соединений в условиях, аналогичных условиям инкубации исследуемых смесей.
Величины Ю50 (концентрацию ингибитора, снижающую активность СУР3А на 50%) расситывали методом нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения ОгарЕРай Рп/т 4.0 и сигмоидальной модели.
Определение ингибирующей активности в отношении СУР3А.
Эффективность соединений в качестве ингибиторов цитохромов Р450 из печени человека подсемейства СУР3А (прежде всего СУР3А4) оценивали с использованием терфенадиноксидазы, обладающей подробно изученной СУР3А-селективной активностью, описанной в статьях Ппд К.-Н.1. и др., Эгид Ме!аЬ. Э1зроз., 23, 631-636 (1995) и 1шгта-Коте! и др., Эгид Ме!аЬ. Э1зроз., 22, 849-857 (1994). Конечные концентрации микросомального белка и субстрата-терфенадина составляли 0,25 мг/мл и 3 мкМ соответственно. Метаболическую реакцию останавливали при добавлении семи объемов буферного раствора для остановки реакции, содержащего 0,1 мкМ ВКЬ 15572 в качестве внутреннего стандарта. Перед центрифугированием добавляли еще 8 об. воды и аликвотные части супернатанта отбирали для анализа.
Для анализа ЖХ-МС элюцию при хроматографии проводили с использованием серии линейных градиентов растворителей, начиная с 20% раствора В, проводили инкубацию в течение 0,1 мин, затем повышали концентрацию до 80% раствора В в течение 1,5 мин, проводили инкубацию в течение 0,4 мин и затем колонку промывали исходным раствором в течение 0,05 мин. Перед следующим нанесением на колонку систему уравновешивали в течение по крайней мере 0,25 мин. Масс-спектрометр устанавливали в режиме положительной ионизации, регистрировали следующие пары ионов предшественник ([М+Н]+)/продукт (их массы рассчитывали с использованием программного обеспечения МаззЬупх 4.0 (8Р4, 525)): гидрокситерфенадин 488,7/452,4, фексофенадин 502,7/466,4 и ВРЬ 15572 407,5/209,1. Терфенадиноксидазную активность определяли по сумме метаболитов гидрокситерфенадина и карбокситерфенадина (фексофенадина).
Определение ингибирующей активности в отношении СУР2С9.
Эффективность соединений в качестве ингибиторов цитохромов Р450 из печени человека оценивали с использованием диклофенак-4'-гидроксилазы, обладающей специфической активностью для указанного фермента, описанной в статье Ьеетап Т. и др., ЫГе 8си, 52, 29-34 (1992). Конечные концентрации микросомального белка и субстрата-диклофенака составляли 0,08 мг/мл и 4 мкМ соответственно. Метаболическую реакцию останавливали при добавлении 3 об. буферного раствора для остановки реакции, содержащего 1 мкМ мефенамовой кислоты в качестве внутреннего стандарта. После центрифугирования добавляли еще 4 об. воды и аликвотные части супернатанта отбирали для анализа.
Для анализа ЖХ-МС элюцию при хроматографии проводили с использованием серии линейных градиентов растворителей, начиная с 20% раствора В, проводили инкубацию в течение 0,3 мин, затем повышали концентрацию до 99% раствора В в течение 1,2 мин, проводили инкубацию в течение 0,5 мин и затем колонку промывали исходным раствором в течение 0,25 мин. Перед следующим нанесением на
- 83 020489 колонку систему уравновешивали в течение по крайней мере 0,25 мин. Масс-спектрометр устанавливали в режиме отрицательной ионизации, регистрировали следующие пары ионов предшественник ([М-Н]-)/продукт и рассчитывали массы: 4'-гидроксидиклофенак 312,4/294,2 и мефенамовая кислота 242,4/224,2.
Характеристика биологической активности ингибиторов протеазы ВИЧ.
Определение активности протеазы ВИЧ-1 (Κί).
Активность определяли с использованием флуориметрической регистрации расщепления субстрата - синтетического гексапептида - в присутствии протеазы ВИЧ-1 в условиях, описанных в статье М^. ТоШ и О.К. МагзНа11, Ιηΐ. ί. Рерййе Рго1еФ Кез., 36, 544 (1990), которая включена в настоящее описание в полном объеме.
Для анализа использовали в качестве субстрата (2-аминобензоил)Тйг-Ие-№е-(пара-нитро)РЬе-О1пАгд и в качестве фермента рекомбинантную протеазу ВИЧ-1, экспрессируемую в Е. сой., оба, реагента фирмы ΒαΦΕΐη СаПГопиа Ιηα (Тоггапсе СА, номер по каталогу Н-2992). Реакцию проводили в буферном растворе 100 мМ ацетат аммония, рН 5,3, 1 М хлорид натрия, 1 мМ ЭДТУ, 1 мМ дитиотреитол и 10% ДМСО.
Для определения константы ингибирования Κί готовили серию, содержащую определенное количество фермента (от 1 до 2,5 нМ), и ферментативную активность определяли при различных концентрациях ингибитора в буферном растворе для анализа. Растворы последовательно переносили в 96-луночные планшеты белого цвета (по 190 мкл в лунке) и предварительно инкубировали при 37°С в течение 15 мин. Субстрат солюбилизировали в 100% ДМСО при концентрации 800 мкМ и 10 мкл 800 мкМ раствора субстрата добавляли в каждую лунку до конечной концентрации 40 мкМ. Кинетику в реальном времени измеряли при 37°С на флуориметре Оегтий для 96-луночных планшетов (Мо1еси1аг Иеу1сез, 8иппууа1е, СА) при λ (возбуждения) 330 нм и λ (испускания) 420 нм. Затем определяли исходные скорости реакции при различных концентрациях ингибитора и рассчитывали величины Κί (в виде концентрации пМ) с использованием программы Еп/ГП1ег (ЫозоП, Кембридж, Великобритания) по алгоритму конкурентного ингибирования сильного связывания, как описано в статье ЕгтоПеГГ ί., Ьт Х. и Тапд ί., Β^осЬет^зйу, 36, 12364 (1997).
Определение активности протеазы ВИЧ-1 (Ιί'\0).
Активность определяли, как описано выше для определения Κί, с использованием флуориметрической регистрации расщепления субстрата синтетического гексапептида - в присутствии протеазы ВИЧ-1 в условиях, описанных в статье МА. ТоФ и О.К. Магзйа11, Ιηΐ. ί. Рерййе РгсйеФ Кез. 36, 544 (1990).
Для анализа использовали в качестве субстрата (2-аминобензоил)Тйг-Ие-№е-(пара-нитро)РЬе-О1пАгд и в качестве фермента рекомбинантную протеазу ВИЧ-1, экспрессируемую в Е. сой, оба, реагента фирмы ΒасЬет СаПГогта Фс. (Тоггапсе СА, номер по каталогу Н-2992 и Н-9040 соответственно). Реакцию проводили в буферном растворе 100 мМ ацетат аммония, рН 5,5, 1 М хлорид натрия, 1 мМ ЭДТУ, 1 мМ дитиотреитол и 10% ДМСО.
Для определения величины ΙίΈ0 170 мкл буферного раствора для анализа переносили в лунки 96луночного микротитрационного планшета белого цвета. Готовили 3-кратные серийные разведения исследуемого ингибитора в ДМСО и по 10 мкл полученных разведений добавляли в лунки микротитрационного планшета. Затем в каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по 10 мкл 20-50 нМ исходного раствора фермента в буферном растворе для анализа до конечной концентрации фермента 1-2,5 нМ. Планшеты предварительно инкубировали в течение 10 мин при 37°С. Субстрат солюбилизировали в 100% ДМСО при концентрации 400 мкМ и 10 мкл 400 мкМ раствора субстрата добавляли в каждую лунку до конечной концентрации 20 мкМ. Кинетику в реальном времени измеряли при 37°С на флуориметре ОегтПй для 96-луночных планшетов (Мо1еси1аг Иеуюез, 8иппууа1е, СА) при λ (возбуждения) 330 нм и λ (испускания) 420 нм. Затем определяли исходные скорости реакции при различных концентрациях ингибитора и рассчитывали величины Ιί\0 (в виде концентрации пМ) с использованием программы ОгарйРай Р^^ζт методом нелинейного регрессионного анализа.
Определение противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 с использованием культуры клеток (ЕС50).
Анализ основан на количественной оценке колориметрическим методом связанного с ВИЧ-1 цитопатогенного эффекта по жизнеспособности инфицированных вирусом клеток в присутствии или отсутствие исследуемых ингибиторов. Индуцированную ВИЧ-1 гибель клеток детектировали с использованием метаболического субстрата 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-5-карбоксанилида (ХТТ), который только в присутствии интактных клеток превращается в продукт со специфическими абсорбционными характеристиками, как описано в статье ^е1з1оте О.8., 1<азег К., Рше И.Ь., Βайе^ ί., 8Поетакег К.Н. и Βоуй М.К., ί. №й1. Сапсег ФзЕ, 81, 577 (1989), которая целиком и полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Клетки МТ2 (реагенты №Н АГО8, номер по каталогу 237) культивировали в среде КРМЫ640, содержащей 5% эмбриональную телячью сыворотку (ЭТС) и антибиотики, и инфицировали вирусом ВИЧ1 дикого типа, штамм ΙΙΙΒ (Айуапсей Β^оΐесйηо1од^ез, Со1итЫа, МИ) в течение 3 ч при 37°С с использо- 84 020489 ванием вирусной суспензии с множественностью заражения 0,01. Инфицированные клетки в культуральной среде распределяли в лунки 96-луночного планшета (20000 клеток в 100 мкл в лунку) и инкубировали в присутствии разведений (5-кратных серийных разведений) исследуемого ингибитора (100 мкл в лунке) в течение 5 сут при 37°С. Образцы необработанных инфицированных клеток и необработанных ложно-инфицированных клеток также распределяли в 96-луночных планшетах и инкубировали в аналогичных условиях.
Для определения противовирусной активности исследуемых ингибиторов раствор субстрата ХТТ (по 6 мл на один аналитический планшет) при концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4, нагревали на водяной бане при 55°С в течение 5 мин и добавляли по 50 мкл метасульфата Ν-метилфеназония (5 мкг/мл) на 6 мл раствора ХТТ. После удаления из каждой лунки аналитического планшета по 100 мкл среды в каждую лунку добавляли по 100 мкл раствора субстрата ХТТ. Клетки и раствор ХТТ инкубировали при 37°С в течение от 45 до 60 мин в инкубаторе в атмосфере СО2. Для инактивации вируса в каждую лунку добавляли по 20 мкл 2% раствора тритона Х-100. Жизнеспособность клеток оценивали по количеству образующихся метаболитов ХТТ, то есть определяли их количество спектрофотометрическим методом по поглощению при 450 нм (при вычитании фона поглощения при 650 нм). Данные анализа представляли в виде процента поглощения по сравнению с необработанным контролем и рассчитывали 50% эффективную концентрацию (ЕС50), то есть концентрацию соединения, при которой наблюдается увеличение количества образующихся метаболитов ХТТ в инфицированных, обработанных соединением клетках на 50% по сравнению с неинфицированными клетками, не содержащими соединение.
Определение противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 с использованием культуры клеток (ЕС50) в присутствии 40% сыворотки человека или белков сыворотки человека.
Указанный метод анализа практически идентичен описанному выше определению противовирусной активности в отношении ВИЧ-1, за исключением стадии инфицирования, которую проводили в присутствии или отсутствие 40% сыворотки человека (тип АВ Ма1е СатЬгех 14-498Е) или белков сыворотки человека (α-кислый гликопротеин человека, 81дта 0-9885, человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), 81дта А1653, 96-99%) при физиологической концентрации. Индуцированную ВИЧ-1 гибель клеток оценивали, как описано выше, за исключением стадии инкубации инфицированных клеток в 96луночном планшете, которую проводили в присутствии 80% сыворотки человека (концентрация 2х) или в присутствии 2 мг/мл α-кислого гликопротеина человека+70 мг/мл ЧСА (концентрация 2х), а не в культуральной среде.
Определение цитотоксичности с использованием культуральных клеток (СС50).
Анализ основан на оценке цитотоксического эффекта исследуемых соединений с использованием метаболического субстрата 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5 -сульфофенил)-2Н-тетразолий-5 -карбоксанилида (ХТТ), как описано в статье \Уе151о\у О.8., К15ег К., Рте Ό.Ε., Вайег 1., 8Ьоетакег К.Н. и Воуй М.К., 1. Να!1. Сапсег Пъ!.. 81, 577 (1989). Указанный анализ практически идентичен описанному выше анализу (определение противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 с использованием культуральных клеток), но клетки не инфицировали. Активность соединения, индуцирующую гибель клеток (или снижающую рост клеток), определяли, как описано ранее.
Клетки МТ-2 инкубировали в среде РРМР содержащей 5% ЭТС и антибиотики, распределяли их в 96-луночный планшет (по 20000 клеток в 100 мкл в лунке) и инкубировали в присутствии или в отсутствие 5-кратных серийных разведений исследуемого ингибитора (100 мкл в лунке) в течение 5 сут при 37°С. В качестве контролей использовали необработанные инфицированные клетки и инфицированные клетки, защищенные добавлением 1 мкМ раствора Р4405 (подофиллотоксин, 81дта, номер по каталогу Р4405).
Для определения цитотоксичности раствор субстрата ХТТ (по 6 мл на один аналитический планшет) при концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4, нагревали на водяной бане при 55°С в течение 5 мин и добавляли по 50 мкл метасульфата Ν-метилфеназония (5 мкг/мл) на 6 мл раствора ХТТ. После удаления из каждой лунки аналитического планшета по 100 мкл среды в каждую лунку добавляли по 100 мкл раствора субстрата ХТТ. Клетки и раствор ХТТ инкубировали при 37°С в течение от 45 до 60 мин в инкубаторе в атмосфере СО2. Для инактивации вируса в каждую лунку добавляли по 20 мкл 2% раствора тритона Х-100. Жизнеспособность клеток оценивали по количеству образующихся метаболитов ХТТ, то есть определяли их количество спектрофотометрическим методом по поглощению при 450 нм (при вычитании фона поглощения при 650 нм). Данные анализа представляли в виде процента поглощения по сравнению с необработанным контролем и рассчитывали 50% цитотоксичную концентрацию (СС50), то есть концентрацию соединения, при которой наблюдается увеличение роста клеток в обработанных соединением клетках на 50% по сравнению с ростом клеток, наблюдаемым в неинфицированных клетках, не содержащих соединение.
Полученные результаты анализа соединений, описанных в типичных примерах А-СУ, свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении СУР450 3А4, то есть величина Κ.'50 находится в диапазоне приблизительно от 100 до
- 85 020489 приблизительно 4700 нМ, а в отношении ί'.ΎΡ450 2С9 в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 4200 нМ.
Полученные результаты анализа соединений, описанных в типичных примерах А-Ον, свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении протеаз, то есть величина ЕС50 (в отношении ВИЧ-1) находится в диапазоне приблизительно от 140 до приблизительно более 1000 нМ.
Полученные результаты анализа соединений, описанных в типичных примерах Р, δ и Т, свидетельствуют о том, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении СУГ450 3А4, то есть величина Κ.'50 находится в диапазоне приблизительно от 80 до приблизительно 150 нМ, а в отношении ί'.ΎΡ450 2С9 - в диапазоне от приблизительно 1000 до приблизительно 10000 нМ, причем эти соединения проявляют ингибирующую активность в отношении протеаз, то есть величина ЕС50 (в отношении ВИЧ) составляет приблизительно более 20000 нМ.

Claims (70)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения, охватываемые общей структурной формулой I где Ц выбран из группы, состоящей из -С(К6)2- и -С(О)-;
    Ь2 представляет собой ковалентную связь, -С(К6)2- или -С(О)-; каждый р независимо представляет собой целое число 0 или 1; каждый А независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1 -С6-алкила; при А, представляющем собой Н, р имеет значение 0;
    Ζι представляет собой -О- или -Ν(Κ7)-;
    каждый Аг независимо представляет собой С6арил;
    каждый из Κι, К3 и К5 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила; каждый К2 независимо выбран из группы, состоящей из Н;
    С1-С6-алкила;
    С1 -С6-алкокси-С£ -С6-алкила; гидрокси-С1-С6-алкила;
    5- членного гетероциклил-С1-С6-алкила, содержащего 2 гетероатома Ν, необязательно замещенного С£-С6-алкилом или -ί'.'Ρ1ι3;
    6- членного гетероциклил-С1-С6-алкила, содержащего гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из Ν и О;
    амино-С1-С6-алкила;
    амино-С1-С6-алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, состоящей из С1-С6-алкила, -С(О)С1-С6-алкила, -δΟ2С1-С6-алкила, -С(Ο)ΟС1-С6-алкила, -СН2СН2-ОСН2СН2- и -С(О)-морфолин-1-ила;
    -С1-С6-алкилен-С(О)-ОН;
    -С1-С6-алкилен-С(О)-О-С1-С6-алкила;
    -С1-С6-алкилен-С(О)амино и
    -С1-С6-алкилен-С(О)-С1-С6-алкила,
    К4 и К6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила;
    каждый К7 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкила и С3-С6-циклоалкила;
    К8 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1 -С6-алкила;
    т представляет собой целое число 1 или 2 и η представляет собой целое число 0 или 1, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты.
  2. 2. Соединения по п.1, в которых η имеет значение 1.
  3. 3. Соединения по п.2, в которых Ь2 представляет собой -ί'.Ή(Κ6)-.
  4. 4. Соединения по п.2, в которых Ζ! представляет собой -Ν(Κ7)-.
  5. 5. Соединения по п.1, в которых Ц представляет собой -С(О)-; представляет собой Н или С£-С6-алкил;
    каждый К2 независимо представляет собой Н или С1 -С6-алкил; каждый из К3, К4, К5 и К6 представляет собой Н;
    каждый К7 независимо представляет собой Н, С1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил и р имеет значение 0.
    - 86 020489
  6. 6. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой
  7. 7. Соединения, выбранные из группы, состоящей из
    - 87 020489
    - 88 020489
    - 89 020489
    - 90 020489 или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или стереоизомеры.
  8. 8. Соединения, охватываемые общей структурной формулой ПА о к.
    Формула ΙΙΑ где Кц и К16, каждый независимо, представляют собой 5-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из Ν и 8, необязательно замещенный -С1-С4-алкилом, и каждый из Κι2, Кв, Κι4 и Кв независимо представляет собой Н;
    -С1-С6-алкил;
    -С1-С4-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, карбокси, амидо, -С1-С6-алкиламидо, -С1-С6-алкилсульфамидо, -С1-С6-алкокси, -С1-С6-алкиламино, -С1-Сбдиалкиламино, бензилокси, морфолин-1-ил, -ЫНС(О)-морфолин-1-ил и -С(О)-4-С1-С6-алкилпиперазин-1ил; или
    - 91 020489 фенил-С1 -С4-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или стереоизомеры.
  9. 9. Соединения, охватываемые общей структурной формулой ПА
    Формула ΙΙΑ где К13 представляет собой Н, -С1-С4-алкил, -(СНД^СКиК^ОК^, -(СН2)0-3СК17К18NК20К21, -(СН2)0-3СК17К^17С(О)-МК20К2ь -(СЩ^^О)^ или -(СНЬ-К^;
    каждый из К14 и К15 независимо представляет собой Н, -С-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкил; каждый из К17 и К18 независимо представляет собой Н или -С-Сз-алкил;
    К19 представляет собой Н, -С-С4-алкил или бензил;
    каждый из К20 и К21 независимо представляет собой Н, -С1-С3-алкил, -С(О)К17 или -§(О)2К17 или
    К20 и Κ2ι вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из Ν и О, необязательно замещенный -С1-С6-алкилом;
    К22 представляет собой Н, -С1-С3-алкил, -ОК!9 или -ΝΚ20Κ2ι; а
    К23 представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, которые выбраны из группы, включающей N и О, необязательно замещенный -С1-С6-алкилом.
  10. 10. Соединения по п.9, в которых указанный 5- или 6-членный гетероциклил, образованный группами К20 и К21, и названный 5- или 6-членный гетероциклил К23, каждый независимо, не замещен или замещен С-С2-алкилом.
  11. 11. Соединения по п.9, в которых К13 представляет собой -(СН2)0-1СК17К18ОК19.
  12. 12. Соединения по п.9, в которых К13 представляет собой -(СН2)0-3СК17К18NК20К21 или -(СН2)0-3СК17К^17С(О)-МК20К21.
  13. 13. Соединения по п.9, в которых каждый из К11, К12, К13, К14, К15 и К16 независимо выбирают из групп, указанных в следующей таблице:
    Ни Ки Ки Нм Ки К» А Н γ ζ О 3 % Ме , ΝΗ, “ ί / н 5. Σ - -с Ζ Ее .он н< £ ? Ме Ме Лн ДГ Л- х х Н Н и ,ОМе НМ'^м· /о / $ /&
  14. 14. Соединения, охватываемые общей структурной формулой ИВ
    Формула ΙΙΒ где каждый из К.10а и К!0Ъ независимо представляет собой Н или -С1-С4-алкил;
    К!2 представляет собой Н или -СН3;
    Κ13 представляет собой Н, -С1-С4-алкил, -(СН2)0-1СК17К18ОК19, -(СН2)0-3СК17К18NК20К21, -(СН2)0-3СК17К^17С(О)МК20К2ь -(СЩ^^О)^ или -(СНЬ-К^;
    - 92 020489 каждый из К|4 и К15 независимо представляет собой Н, -Ц-С4-алкил или бензил; каждый из К17 и К|8 независимо представляет собой Н или -С1-С3-алкил;
    К19 представляет собой Н, -С1-С4-алкил или С6арилС1алкил;
    каждый из К20 и К21 независимо представляет собой Н, -С1-С3-алкил, -С(О)К17 или -§(О)2К17 или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из Ν и О, необязательно замещенный -С1-С6-алкилом;
    К22 представляет собой -С1-С3-алкил, -ОК19 или -ИК20К21;
    К23 представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из Ν и О, необязательно замещенный -С1-С6-алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или стереоизомеры.
  15. 15. Соединения по п.14, в которых каждый из названных 5- или 6-членных гетероциклилов, образованных группами К20 и К21, и названных 5- или 6-членных гетероциклилов К23 независимо друг от друга является необязательно замещенным С1-С2-алкилом.
  16. 16. Соединения, охватываемые общей структурной формулой ПС где К13 -(СН2)0-3СК17К18кК20К21,
    -(СН2)0-3СК17К18НК17С(О)МК20К21, или -(СНЬ·^ каждый из К17 и К18 независимо представляет собой Н или С1-С3-алкил;
    К19 представляет собой Н, -С1-С4-алкил или бензил;
    каждый из К20 и К21 независимо представляет собой Н, -Ц-С3-алкил или -С(ОЖ7 или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из Ν и О, необязательно замещенный С1-С6-алкилом;
    К22 представляет собой -С1-С3-алкил, -ОК19 или -ИК20К21, а К23 представляет собой 5- или 6членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из Ν и О, необязательно замещенный С1-С6-алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или стереоизомеры.
  17. 17. Соединения по п.16, где каждый из названных 5- или 6-членных гетероциклилов, образованных группами К20 и К21, и названных 5- или 6-членных гетероциклилов К23 независимо друг от друга является необязательно замещенным С1-С2-алкилом.
  18. 18. Соединения по п.16, в которых К]3 представляет собой -(СН2)0-3СК17К18НК20К21 или -(СН2)0-3СК17К18ХК17С(О)-МК20К21.
  19. 19. Соединения по п.16, в которых Кв представляет собой -СН2ОН, -СН2СН2ИНС(О)СН3 или
  20. 20. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и/или сольваты.
  21. 21. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
    - 93 020489
  22. 22. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и/или сложные эфиры.
  23. 23. Соединение, представляющее собой или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты.
  24. 24. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и/или сольваты.
  25. 25. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
  26. 26. Способ улучшения фармакокинетики лекарственного средства, подверженного метаболизму посредством цитохром-Р45о-монооксигеназы, включающий в себя введение пациенту, которого лечат названным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата.
  27. 27. Способ по п.26, в котором соединение, которое вводят, представляет собой
  28. 28. Способ по любому из пп.26 или 27, в котором цитохром-Р45о-монооксигеназа является изоферментом 3А.
  29. 29. Способ по п.28, в котором цитохром-Р45о-монооксигеназа является изоферментом 3А4.
  30. 30. Способ по п.26, в котором названное соединение по п.1 и названное лекарственное средство вводят пациенту в виде терапевтически эффективного количества комбинации, включающей в себя названное лекарственное средство и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, в качестве названного соединения по п.1.
  31. 31. Способ улучшения фармакокинетики лекарственного средства, подверженного метаболизму посредством цитохром-Р45о-монооксигеназы, включающий в себя введение пациенту, которого лечат названным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по п.8 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата.
    - 94 020489
  32. 32. Способ по п.31, в котором в качестве названного лекарственного средства используют соединение, ингибирующее протеазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор §р41, ингибитор СХСК4, ингибитор §р120, ингибитор ССК5, ингибиторы капсидной полимеризации, другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, интерферон, аналог рибавирина, ингибитор протеазы N83. ингибитор альфаглюкозидазы-1, гепатопротектор, ненуклеозидный ингибитор вируса гепатита С, ингибиторы Ы85а, ингибиторы полимеразы Ы85Ь, другие лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С или их смеси.
  33. 33. Способ по п.32, в котором в качестве названного лекарственного средства используют 6-(3хлор-2-фторбензил)-1 -((28)-1 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-7 -метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновую кислоту.
  34. 34. Способ по п.32, в котором в качестве названного лекарственного средства используют атазанавир.
  35. 35. Способ по п.33, в котором соединение, которое вводят, характеризуется структурной формулой
  36. 36. Способ по п.34, в котором соединение, которое вводят, характеризуется структурной формулой
  37. 37. Способ по п.31, в котором названное лекарственное средство и соединение или соль по п.8 вводят пациенту в виде единой композиции.
  38. 38. Способ повышения уровня лекарственного средства, подверженного метаболизму посредством цитохром-Р450-монооксигеназы, в плазме, включающий в себя введение пациенту, которого лечат названным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата.
  39. 39. Способ по п.38, в котором соединение, которое вводят, представляет собой
  40. 40. Способ по любому из пп.38 или 39, в котором цитохром-Р450-монооксигеназа является изоферментом 3А.
  41. 41. Способ по п.40, в котором цитохром-Р450-монооксигеназа является изоферментом 3А4.
  42. 42. Способ по п.38, в котором указанное соединение по п.1 и названное лекарственное средство вводят пациенту в виде терапевтически эффективного количества комбинации, включающей в себя названное лекарственное средство и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, в качестве указанного соединения по п.1.
  43. 43. Способ по п.38, в котором в качестве терапевтически эффективного количества соединения по п.1 вводят соединение формулы I в количестве, эффективном для ингибирования цитохром-Р450монооксигеназы.
  44. 44. Способ ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы в организме пациента, включающий в себя введение пациенту, который нуждается в таком лечении, количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, эффективного для ингибирования цитохром-Р450монооксигеназы.
  45. 45. Способ по п.44, в котором соединение, которое вводят, представляет собой
    - 95 020489
  46. 46. Способ по любому из пп.44 или 45, в котором цитохром-Р450-монооксигеназа является изоферментом 3А.
  47. 47. Способ по п.46, в котором цитохром-Р450-монооксигеназа является изоферментом 3А4.
  48. 48. Способ по п.46, в котором изофермент 2С9 цитохром-Р450-монооксигеназы не ингибируется или ингибируется существенно слабее, чем изофермент 3А.
  49. 49. Способ по п.46, в котором соединение, которое вводят, представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль, при этом указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль не ингибируют или несущественно ингибируют по меньшей мере одну протеазу.
  50. 50. Способ ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы в организме пациента, включающий в себя введение пациенту, который нуждается в таком лечении, количества соединения по п.8 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, которое является эффективным для ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы.
  51. 51. Способ лечения инфекционного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ), включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов §р41, ингибиторов СХСР4, ингибиторов §р120, ингибиторов Ο6ΡΌ- и НАДФ-оксидазы, ингибиторов ССР5, других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их смесей.
  52. 52. Способ лечения инфекционного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ), включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.8 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов §р41, ингибиторов СХСР4, ингибиторов §р120, ингибиторов Ο6ΡΌ- и НАДФ-оксидазы, ингибиторов ССР5, других лекарственные средств для лечения ВИЧ и их смесей.
  53. 53. Способ по п.52, в котором названные ингибиторы протеазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фозампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ИМР-450), ДЕ-2147 (Α01776), Ь-756423, РО0334649, ΚΝΙ-272, ПРС-681, ПРС-684, 0Ш40385Х, ΌΟ17, РРЬ-100, ΌΟ35 и ΑΟ 1859, названные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, 0^5634, ПРС-083, ϋΡϋ-961, ПРС-963, МРУ-^ и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирена), эфавиренца, ВШР 355 В8, УРХ 840773, ИК-453061 и Р^ΕΑ806, названные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, МТУ^Ю, рацивира (±РТС), И-й4РС, фосфазида, фозивудинтидоксила, априцитибина (ΑνΧ754), амдоксовира, 08-7340, КР1461 и фозалвудинтидоксила (ранее НИР 990003), названные нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из тенофовира и адефовира, названные ингибиторы интегразы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеиноилхинной кислоты, производных 3,5дикофеиноилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенетилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенетилового эфира кофеиновой кислоты,
    - 96 020489 тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, зинтевира (АК177), элвитегравира, Ь-870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравира), ВМ8-538158, О8К364735С, ВМ8707035, МК-2048 и ВА 011, названные ингибиторы др41 выбраны из группы, состоящей из энфувиртида, зифувиртида, РВ006М и ТЫ-1144, названный ингибитор СХСК4 представляет собой АМО-070, названный ингибитор входа представляет собой 8Р0Ш, названный ингибитор др120 представляет собой ВМ8488043 или В1оскА1бе/СК, названный ингибитор С6РЭ- и НАДФ-оксидазы представляет собой иммунитин, названные ингибиторы ССК5 выбраны из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, РКО-140, IЫСΒ15050, РР-232798 (РПхег) и ССК5тАЬ004, названные другие лекарственные средства для лечения ВИЧ выбраны из группы, состоящей из ВА8-100, 8РЕ452, КЕР 9, 8Р-01А, ТЫХ-355, ЭЕ86, О1)\-9А ОБЫ-112, νθν-1, РА-457 (бевиримата), амплигена, НКО214, цитолина, νΟΧ-410, КП247, АМ2 0026, СУТ 99007А-221 НГС, ПЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, МЛХ010 (ипилимумаба), РВ8 119, АЬО 889 и РА-1050040 (РА-040).
  54. 54. Способ лечения вирусного гепатита С, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы Ы83, ингибиторов альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита С, других лекарственных средств для лечения вирусного гепатита С или их смеси.
  55. 55. Способ лечения вирусного гепатита С, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.8 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы Ы85Ь, ингибиторов протеазы Ы83, ингибиторов альфаглюкозидазы-1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита С, других лекарственных средств для лечения вируса гепатита С или их смеси.
  56. 56. Способ по п.54, в котором названные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пэгилированного НРЫ-афкПЬ, пэгилированного ^!РN-а1рНа2а. 11РЫ-а1рЬа2Ь, НРЫ-афкПа, консенсусного ПРЫа1рНа (инферген), ферона, реаферона, интермакс альфа, г-[РЫ-Ье!а, инфергена+актиммуна, ШЫ-отеда в смеси с ПИКО8, албуферона, локтерона, ребифа, перорального интерферона альфа, ШЫ-афНа^Ь ХЬ, АЩ-005, ПЭГ-инфергена и пэгилированного ШЫ-Ьек, названные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола, копегуса, вирамидина (тарибавирина), названные ингибиторы полимеразы Ы85Ь выбраны из группы, состоящей из ЫМ-283, валопицитабина, К1626, Р8Ы6130 (К1656), НСV-796, ВП.В 1941, ХТЬ-2125, МК-0608, ЫМ-107, К7128 (К4048), ГСН-759, РР-868554 и О8К625433, названный ингибитор протеазы Ы83 выбран из группы, состоящей из 8СН-503034 (8СН-7), 'νΚ-950 (телапревира), ΒI^N-2065, ВМ8-605339 и 1ГМЫ-191, названные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (целгозивира) и ИТ-231 В, названные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из ГОЫ-6556, МЕ 3738, ЬВ-84451 и МкоЦ, названные ненуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689 и названные другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита С выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (алинеа), ΒIVN401 (виростат), РУЫ-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (СРО-10101), ККЫ-7000, цивацира, ОИ5005, АЫА-975, ХТЬ-6865, АЫА 971, NОV-205, тарвацина, ЕНС-18, №М811, ПЕВЮ-025, VОX-410С, ЕМ2702, АЩ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и 'νΚ-497 (меримеподиб).
  57. 57. Фармацевтическая композиция для ингибирования цитохром-Р450-монооксигеназы, включающая в себя соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  58. 58. Фармацевтическая композиция по п.57, в которой указанное соединение представляет собой
  59. 59. Фармацевтическая композиция по п.57, дополнительно включающая в себя по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
  60. 60. Фармацевтическая композиция по п.59, в которой названный по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент подвержен метаболизму посредством цитохром-Р450-монооксигеназы.
  61. 61. Фармацевтическая композиция по п.59, в которой названный по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу
    - 97 020489
    ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, ингибиторов капсидной полимеризации, интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы N83, ингибиторов альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита С, других лекарственных средств для лечения вируса гепатита С или их комбинации.
  62. 62. Композиция по п.61, в которой названные ингибиторы протеазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фозампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ОМР-450), ГО-2147 (АС1776), Ь-756423, КО0334649, КМ-272, ЦРС-681, ЦРС-684, СШ40385Х, ΌΟ17, РРЬ-100, ΌΟ35 и АС 1859, названные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, С№5634, ПРС-083, БРС-961, ОРС'-\НУ-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирен), эфавиренца, ВГОК 355 ВЗ, УКХ 840773, ИК-453061 и КЛЕА806, названные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, МШ^Ю, рацивира (±РТС), Э-44РС, фосфазида, фозивудинтидоксила, априцитибина (АУХ754), амдоксовира, СЗ-7340, КР1461 и фозалвудинтидоксила (ранее НОР 990003), названные нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из тенофовира и адефовира, названные ингибиторы интегразы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеиноилхинной кислоты, производных 3,5дикофеиноилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенетилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенетилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, З-1360, зинтевира (АК177), элвитегравира, Ь-870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравир), ВМЗ-538158, СЗК364735С, ВМЗ707035, МК-2048 и ВА 011, названный ингибитор др41 выбран из группы, состоящей из энфувиртида, зифувиртида, РВ006М и ТМ-1144, названный ингибитор СХСК4 представляет собой АМО-070, названный ингибитор входа представляет собой ЗΡ0IΑ, названный ингибитор др120 представляет собой ВМЗ488043 или В1оскА14е/СК, названный ингибитор С6РО- и НАДФ-оксидазы представляет собой иммунитин, названные ингибиторы ССК5 выбраны из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798 (Ρйζе^) и ССК5тАЬ004, названные другие лекарственные средства для лечения ВИЧ выбраны из группы, состоящей из ВАЗ-100, ЗРК452, КЕР 9, ЗР-01А, ТNX-355, ОЕЗ6, ОПМ93, ОПМ112, УСУ-1, РА-457 (бевиримат), амплигена, НКС214, цитолина, УСХ-410, КП247, АМ2 0026, СУТ 99007А-221 НУ, ПЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, МЛХ010 (ипилимумаб), РВЗ 119, АЬС 889 и РА-1050040 (РА-040), названные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пэгилированного гГОМа1р0а2Ь, пэгилированного гГОМа1р0а2а, гГОМа1р032Ь, гГОМ31р032а, консенсусного ^N-8^^ (инферген), ферона, реаферона, интермакс альфа, ^-IРN-Ье!а, инфергена+актиммуна, IРN-отеда в смеси с ПИКОЗ, албуферона, локтерона, ребифа, перорального интерферона альфа, IРN-а1рЬа-2Ь ХЬ, АУЕ-005, ПЭГ-инфергена и пэгилированного ГОМЬе!а, названные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола, копегуса, вирамидина (тарибавирин), названные ингибиторы полимеразы №5Ь выбраны из группы, состоящей из NΜ-283, валопицитабина, К1626, РЗГО6130 (К1656), НСУ-796, ВГОВ 1941, ХТЬ-2125, МК-0608, ММ-107, К7128 (К4048), УСН-759, РР-868554 и СЗК625433, названный ингибитор протеазы №3 выбран из группы, состоящей из ЗСН-503034 (ЗСН-7), УХ-950 (телапревир), ВГОМ 2065, ВМЗ-605339 и IТΜN-191, названные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (целгозивир), ИТ-231В, названные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из !ОМ6556, МЕ 3738, ЬВ-84451 и МбоЦ, названные ненуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689 и названные другие лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (алинеа), ВIУN-401 (виростат), РУМ17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (СРС-10101), ККМ7000, цивацира, СК5005, ΑNΑ975, ХТЬ-6865, Ш 971, ^У-205, тарвацина, ЕНС-18, ММ811, ПЕВЮ-025, УСХ-410С, ЕМ2-702, АУЕ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида и УХ-497 (меримеподиб).
  63. 63. Применение соединения по п.1 в качестве терапевтического средства, ингибирующего цитохром-Р450-монооксигеназу.
  64. 64. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для улучшения фармакокинетики лекарственного средства, подверженного метаболизму посредством цитохром-Р450монооксигеназы, для увеличения в плазме крови уровней лекарственного средства, подверженного метаболизму посредством цитохром-Р450-монооксигеназы, для ингибирования цитохром-Р450монооксигеназы и для лечения у пациентов инфекционного вирусного иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекционного вирусного гепатита С.
  65. 65. Применение по п.64, в котором в качестве названного лекарственного средства, подверженного метаболизму посредством цитохром-Р450-монооксигеназы, используют соединения, ингибирующие
    - 98 020489 протеазу ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы др41, ингибиторы СХСК4, ингибиторы др120, ингибиторы С6РИ- и НАДФоксидазы, ингибиторы ССК5, другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, интерферон, аналог рибавирина, ингибитор протеазы Ν83, ингибитор альфа-глюкозидазы-1, гепатопротектор, ненуклеозидный ингибитор вируса гепатита С и другие лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С или их смеси.
  66. 66. Применение по п.65, в котором лекарственное средство, которое изготавливают, представляет собой комбинацию соединения по п.1 и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов С6РИ- и НАДФ-оксидазы, ингибиторов ССК5, других лекарственных средств для лечения ВИЧ, интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов полимеразы Ν85!, ингибиторов протеазы Ν83, ингибиторов альфа-глюкозидазы-1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита С и других лекарственных средств для лечения вируса гепатита С и их смеси.
  67. 67. Применение по п.66, в котором названные ингибиторы протеазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фозампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ИМР-450), Ш-2147 (АС1776), Ь-756423, КО0334649, ΚΝΕ272, ИРС-681, ИРС-684, С№640385Х, ИС17, РРЬ-100, ИС35 и АС 1859, названные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, С№5634, ИРС-083, ИРС-961, ИРС-МГО-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирен), эфавиренца, ВГОК 355 В8, VКX 840773, ИК-453061 и КИЕА806, названные нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, МГО-210, рацивира (±ЕТС), И-б4РС, фосфазида, фозивудинтидоксила, априцитибина (ЛVX754), амдоксовира, С8-7340, КР1461 и фозалвудинтидоксила (ранее НИР 990003), названные нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из тенофовира и адефовира, названные ингибиторы интегразы ВИЧ выбраны из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеиноилхинной кислоты, производных 3,5дикофеиноилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенетилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенетилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, зинтевира (АК177), элвитегравира, Ь-870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравир), ВМ8-538158, С8К364735С, ВМ8707035, МК-2048 и ВА 011, названный ингибитор др41 выбран из группы, состоящей из энфувиртида, зифувиртида, ЕВ006М и ТЫ-1144, названный ингибитор СХСК4 представляет собой АМИ-070, названный ингибитор входа представляет собой 8Р0IЛ, названный ингибитор др120 представляет собой ВМ8488043 или ВкскАтбе/СК, названный ингибитор С6РИ- и НАДФ-оксидазы представляет собой иммунитин, названные ингибиторы ССК5 выбраны из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, РКО-140, INСΒ15050, РЕ-232798 (РП/ег) и ССК5тАЬ004, названные другие лекарственные средства для лечения ВИЧ выбраны из группы, состоящей из ВА8-100, 8РР452, КЕР 9, 8Р-01А, ТNX-355, ИЕ86, ОИШ93, ΘϋΝ-112, VСV-1, РА-457 (бевиримат), амплигена, НКС214, цитолина, VСX-410, КИ247, АМ2 0026, СУТ 99007А-221 НГО, ИЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, МИХ010 (ипилимумаб), РВ8 119, АЬС 889 и РА-1050040 (РА-040), названные интерфероны выбраны из группы, состоящей из пэгилированного НРХ-афкЮЬ, пэгилированного ^IΕN-а1рЬа2а, ^IΕN-а1рЬа2Ь, ^IΕN-а1рЬа2а, консенсусного ШШафЬа (инферген), ферона, реаферона, интермакс альфа, ιΙΕΝ-Ьей, инфергена+актиммуна, ШЫ-отеда в смеси с ИИКО8, албуферона, локтерона, ребифа, перорального интерферона альфа, ШХ-а1рЬа-2Ь ХЬ, АШ-005, ПЭГ-инфергена и пэгилированного !ΕΝ-1κ!!ΐ, названные аналоги рибавирина выбраны из группы, состоящей из ребетола, копегуса, вирамидина (тарибавирин), названные ингибиторы полимеразы Ν85! выбраны из группы, состоящей из NМ-283, валопицитабина, К1626, Р8ГО6130 (К1656), НСV-796, ВГОВ 1941, ХТЬ-2125, МК-0608, ПМ-107, К7128 (К4048), VСН-759, РЕ-868554 и С8К625433, названный ингибитор протеазы Ν83 выбран из группы, состоящей из 8СН-503034 (8СН-7), VX-950 (телапревир), ВГОХ2065, ВМ8-605339 и IТМN-191, названные ингибиторы альфа-глюкозидазы 1 выбраны из группы, состоящей из МХ-3253 (целгозивир), ИТ-231В, названные гепатопротекторы выбраны из группы, состоящей из I^N-6556. МЕ 3738, ЬВ-84451 и МПоО, названные ненуклеозидные ингибиторы вируса гепатита С выбраны из группы, состоящей из производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина, производных фенилаланина, А-831 и А-689 и названные другие лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С выбраны из группы, состоящей из задаксина, нитазоксанида (алинеа), ΒIVN-401 (виростат), РУЯ-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилона (СРС-10101), Ι<ΡΝ-7000, цивацира, СЕ5005, ЛNЛ975, ХТЬ-6865, Ш 971, NОV-205, тарвацина, ЕНС-18, №М811, ИЕВЮ-025, VСX-410С, ЕМ2-702, АШ
    - 99 020489
    4065, бавитуксимаба, оглуфанида, и ΥΧ-497 (меримеподиб).
  68. 68. Способ получения соединения по п.21, включающий взаимодействие 2-изопропил-5-(Л метил)метиламинтиазола с (8)-метил-2-амино-4-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноат гидрохлоридом в присутствии Ν,Ν-карбонилдиимидазола и Ν,Ν-диизопропилэтиламина в растворе хлористого метилена с образованием (8)-метил-1-(2-изопропилтиазол-4-ил)-2,11,11-триметил-3,9-диоксо-10-окса-2,4,8триазадодекан-5-карбоксилата; гидролиз (8)-метил-1-(2-изопропилтиазол-4-ил)-2,11,11-триметил-3,9диоксо-10-окса-2,4,8-триазадодекан-5-карбоксилата в присутствии гидроксида лития в растворе водного тетрагидрофурана с образованием (8)-1-(2-изопропилтиазол-4-ил)-2,11,11-триметил-3,9-диоксо-10-окса2,4,8-триазадодекан-5-гидроксикарбонила; взаимодействие (8)-1-(2-изопропилтиазол-4-ил)-2,11,11триметил-3,9-диоксо-10-окса-2,4,8-триазадодекан-5-гидроксикарбонила с N-тиазол-5-илметилоксокарбонил-1,6-дифенил-2,5-диаминогексаном в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина и гидроксибензотриазола в растворе 1,2-дихлорэтана с образованием тиазол-5-илметил-(58,98,128)-9-бензил-1-(2изопропилтиазол-4-ил)-2-метил-3,6-диоксо-5-(N-трет-бутоксикарбонил)тиламин-13-фенил-7-окса-2,4,8триазатридекан-12-илкарбамата; обработку тиазол-5-илметил-(58,98,128)-9-бензил-1-(2изопропилтиазол-4-ил)-2-метил-3,6-диоксо-5-(N-трет-бутоксикарбонил)этиламин-13-фенил-7-окса-2,4,8триазатридекан-12-илкарбамата раствором диоксана, насыщенного хлороводородом, с последующим подщелачиванием карбонатом натрия с образованием тиазол-5-илметил-(58,98,128)-9-бензил-1-(2изопропилтиазол-4-ил)-2-метил-3,6-диоксо-5-этиламин-13-фенил-7-окса-2,4,8-триазатридекан-12илкарбамата и взаимодействие тиазол-5-илметил-(58,98,128)-9-бензил-1-(2-изопропилтиазол-4-ил)-2метил-3,6-диоксо-5-этиламин-13-фенил-7-окса-2,4,8-триазатридекан-12-илкарбамата с 2,2'оксидиэтилбромидом в присутствии карбоната натрия в растворе Ν,Ν-диметилформамида с образованием соединения по п.21.
  69. 69. Способ получения соединения по п.21, включающий взаимодействие тиазол-5-илметил(58,98,128)-9-бензил-1-(2-изопропилтиазол-4-ил)-2-метил-3,6-диоксо-5-этиламин-13-фенил-7-окса-2,4,8триазатридекан-12-илкарбамата и 2,2'-оксидиацетальдегида в присутствии триацетоксиборгидрида натрия в растворе водного ацетонитрила.
  70. 70. Способ получения соединения по п.21, включающий обработку (8)-метил-1-(2изопропилтиазол-4-ил)-2,11,11-триметил-3,9-диоксо-10-окса-2,4,8-триазадодекан-5-карбоксилата трифторуксусной кислотой в хлористом метилене с образованием (8)-метил-4-амино-2-(3-((2изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метилуреидо)бутаноат трифторацетата; взаимодействие (8)-метил-4амино-2-(3-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-этилуреидо)бутаноат трифторацетата с 2,2'оксидиацетальдегида в присутствии триацетоксиборгидрида натрия в растворе водного ацетонитрила с образованием (8)-метил-2-(3-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метилуреидо)-4-морфолинобутаноата; гидролиз (8)-метил-2-(3-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метилуреидо)-4-морфолинобутаноата в присутствии гидроксида лития в растворе водного тетрагидрофурана с образованием (8)-2-(3-((2изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метилуреидо)-4-морфлинобутановой кислоты; взаимодействие (8)-2-(3((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-3-метилуреидо)-4-морфлинобутановой кислоты с Лтиазол-5илметилоксокарбонил-1,6-дифенил-2,5-диаминогексаном в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина и гидроксибензотриазола в растворе 1,2-дихлорэтана с образованием соединения по п.21.
EA200900155A 2006-07-07 2007-07-06 Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств EA020489B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81931506P 2006-07-07 2006-07-07
US83237106P 2006-07-21 2006-07-21
US90322807P 2007-02-23 2007-02-23
PCT/US2007/015604 WO2008010921A2 (en) 2006-07-07 2007-07-06 Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900155A1 EA200900155A1 (ru) 2009-06-30
EA020489B1 true EA020489B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=38729072

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270738A EA025845B1 (ru) 2006-07-07 2007-07-06 Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
EA200900155A EA020489B1 (ru) 2006-07-07 2007-07-06 Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270738A EA025845B1 (ru) 2006-07-07 2007-07-06 Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств

Country Status (33)

Country Link
US (11) US8067449B2 (ru)
EP (4) EP3112355B1 (ru)
JP (2) JP4881433B2 (ru)
KR (3) KR20140004808A (ru)
CN (2) CN103275033B (ru)
AP (1) AP2985A (ru)
AR (1) AR061838A1 (ru)
AU (1) AU2007275860C1 (ru)
BR (1) BRPI0714055B8 (ru)
CA (1) CA2653374A1 (ru)
CY (2) CY1116688T1 (ru)
DK (1) DK2049506T5 (ru)
EA (2) EA025845B1 (ru)
ES (3) ES2546378T3 (ru)
FR (1) FR15C0078I2 (ru)
HK (2) HK1232217A1 (ru)
HR (2) HRP20090077B1 (ru)
HU (1) HUE025565T4 (ru)
IL (2) IL195488A (ru)
LT (1) LTC2049506I2 (ru)
LU (1) LU92864I2 (ru)
ME (1) ME02258B (ru)
MX (1) MX2009000234A (ru)
NL (1) NL300780I2 (ru)
NO (4) NO343776B1 (ru)
NZ (1) NZ573060A (ru)
PL (1) PL2049506T3 (ru)
PT (2) PT2487165T (ru)
RS (1) RS54237B9 (ru)
SG (1) SG183007A1 (ru)
SI (1) SI2049506T1 (ru)
TW (2) TWI411613B (ru)
WO (1) WO2008010921A2 (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
TWI411613B (zh) * 2006-07-07 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 用於改善被細胞色素p450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑
CA2661873A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204815B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
RS55459B1 (sr) 2007-02-23 2017-04-28 Gilead Sciences Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova
MX2009008935A (es) * 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
CN101796040A (zh) * 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
WO2009067225A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Boceprevir derivatives for the treatment of hcv infections
CA2710679A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
JP5562255B2 (ja) 2008-01-25 2014-07-30 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス感染を治療する方法
EA201591353A1 (ru) 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
PE20110994A1 (es) 2009-02-06 2012-01-24 Gilead Sciences Inc Comprimidos antivirales que comprenden elvitegravir, emtricitabina, disoproxil fumarato de tenofovir y un derivado de tiazol
UA108738C2 (uk) 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
JP5872539B2 (ja) 2010-03-31 2016-03-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドホスホルアミダート
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
MY158809A (en) * 2010-09-22 2016-11-15 Craun Res Sdn Bhd Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same
WO2012045007A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Gilead Sciences, Inc. Method of preparation of (4 - {4 -acetylamino- 2 - [3- ( 2 - isopropyl - thiazol - 4 - ylmethyl) - 3 -methyl - ureido] - butyryl amino} -1 -benzyl- 5 -phenyl- pentyl) -carbamic acid thiazol - 5 - ylmethyl ester
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012088153A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
PT2705027E (pt) * 2011-05-02 2015-09-11 Gilead Sciences Inc Sais sólido de amorfo de cobicistat (gs-9350)
HUE035241T2 (en) 2011-07-07 2018-05-02 Janssen Sciences Ireland Uc Darunavir combination products
UA115311C2 (uk) 2011-08-16 2017-10-25 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Геміфумарат тенофовіру алафенаміду
SG10201602044WA (en) 2011-09-16 2016-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods For Treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
US20150004239A1 (en) 2012-01-12 2015-01-01 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for their preparation
CA2862344A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Science, Inc. Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents
WO2013130766A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Gilead Sciences, Inc. Spray dried formulations
CN104540813A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 默沙东公司 磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
WO2014000178A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonamide derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CN103694196A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
EP2938603A1 (en) * 2012-12-26 2015-11-04 Assia Chemical Industries Ltd. Cobicostat dichlohydrate salt
CA2852867C (en) 2013-01-31 2016-12-06 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug
CN104370777A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 上海迪赛诺化学制药有限公司 合成(2r,5r)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
WO2015070367A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine or piperazine linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2015070366A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CA2931971A1 (en) 2013-11-29 2015-06-04 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous cobicistat solid dispersion
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CN105198829B (zh) * 2015-08-15 2017-10-31 浙江永宁药业股份有限公司 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
TW201728582A (zh) * 2016-01-28 2017-08-16 基利科學股份有限公司 結晶型
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
CN105884760B (zh) * 2016-06-13 2019-01-04 厦门市蔚嘉化学科技有限公司 一种可比司他中间体的制备方法
CN107674039A (zh) * 2016-08-01 2018-02-09 上海朴颐化学科技有限公司 一种可比西他中间体的制备方法
JP6764017B2 (ja) * 2016-08-04 2020-09-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんの処置での使用のためのコビシスタット
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
WO2020110601A1 (ja) * 2018-11-26 2020-06-04 三菱瓦斯化学株式会社 水系エポキシ樹脂組成物及びその硬化物
CN111329858B (zh) * 2018-12-18 2022-09-20 深圳先进技术研究院 一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022103758A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
US20230212148A1 (en) 2021-12-03 2023-07-06 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230203071A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
US11787825B2 (en) 2021-12-03 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1183026A2 (en) * 1999-06-04 2002-03-06 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
US20060199851A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-07 Kempf Dale J Novel compounds that are useful for improving pharmacokinetics

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354866A (en) * 1966-04-25 1967-11-28 Frank D Karkoska Coating apparatus including means to rotate and translate a rod-substrate
US3882114A (en) * 1967-10-26 1975-05-06 Oreal N-(morpholinomethyl carbamyl) cysteamine and glycine
GB1339764A (en) * 1971-03-29 1973-12-05 Ici Ltd Pyridine derivatives
US3957774A (en) * 1972-04-17 1976-05-18 L'oreal N-morpholinomethyl-n-'-substituted ethyl and propylureas
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
HU186777B (en) 1981-07-09 1985-09-30 Magyar Tudomanyos Akademia Process for producing complex-forming agents of crown-ether base and ionoselective membranelektrodes containing them
DE3478684D1 (en) * 1983-11-02 1989-07-20 Magyar Tudomanyos Akademia Crown ether derivatives
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5362912A (en) * 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
IE913840A1 (en) 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
JPH06127981A (ja) 1992-03-03 1994-05-10 Fuainiteii Kk 複合複層ガラス及びそれを使用した窓
US5556418A (en) * 1993-07-06 1996-09-17 Pappas; Panagiotis T. Method and apparatus for pulsed magnetic induction
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0727419T3 (da) 1992-12-29 2002-06-10 Abbott Lab Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser, som inhiberer retroviral protease
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
UA49803C2 (ru) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Способ лечения ретровирусных инфекций
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5763464A (en) 1995-11-22 1998-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
CZ300031B6 (cs) 1999-10-06 2009-01-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem
US6252336B1 (en) 1999-11-08 2001-06-26 Cts Corporation Combined piezoelectric silent alarm/battery charger
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US7193065B2 (en) * 2001-07-13 2007-03-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay
US6946449B2 (en) * 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7285566B2 (en) 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
AU2003216049B2 (en) 2002-01-17 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
US7205413B2 (en) * 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
CZ2004764A3 (cs) 2002-11-20 2005-02-16 Japan Tobacco Inc 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy
JP2004184681A (ja) * 2002-12-03 2004-07-02 Konica Minolta Holdings Inc 熱現像感光材料
EP3025718A1 (en) 2003-01-14 2016-06-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
US7737608B2 (en) 2003-07-30 2010-06-15 The Boeing Company Enhanced amplitude piezoelectric motor apparatus and method
JP2005091988A (ja) * 2003-09-19 2005-04-07 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料及び画像形成方法
KR20060120162A (ko) * 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ 치료용 배합물
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP2006003701A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料および画像形成方法
EP2336138A3 (en) * 2004-07-06 2011-11-16 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI411613B (zh) * 2006-07-07 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 用於改善被細胞色素p450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑
CA2661873A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
MX2009008935A (es) 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
AR067183A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
CN101796040A (zh) 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
KR20100109938A (ko) 2007-12-27 2010-10-11 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 생리학적으로 수용가능한 중합체 분자를 특이적으로 검출하기 위한 방법 및 조성물
EA201591353A1 (ru) 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
PE20110994A1 (es) 2009-02-06 2012-01-24 Gilead Sciences Inc Comprimidos antivirales que comprenden elvitegravir, emtricitabina, disoproxil fumarato de tenofovir y un derivado de tiazol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1183026A2 (en) * 1999-06-04 2002-03-06 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
US20060199851A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-07 Kempf Dale J Novel compounds that are useful for improving pharmacokinetics

Also Published As

Publication number Publication date
US20090291952A1 (en) 2009-11-26
AP2008004720A0 (en) 2008-12-31
LU92864I2 (fr) 2016-01-06
US8383655B2 (en) 2013-02-26
AU2007275860A1 (en) 2008-01-24
HK1232217A1 (zh) 2018-01-05
CA2653374A1 (en) 2008-01-24
AU2007275860C1 (en) 2014-06-12
RS54237B9 (sr) 2019-07-31
CN103275033A (zh) 2013-09-04
US20170143680A1 (en) 2017-05-25
US20150011775A1 (en) 2015-01-08
ES2546378T9 (es) 2016-01-26
CN101490023A (zh) 2009-07-22
HUE025565T4 (en) 2017-01-30
EP2049506B1 (en) 2015-06-17
HRP20150744T1 (en) 2015-10-09
CN103275033B (zh) 2015-04-29
DK2049506T3 (en) 2015-09-14
BRPI0714055B8 (pt) 2021-05-25
EA201270738A1 (ru) 2013-07-30
NO20090593L (no) 2009-04-07
KR20150042869A (ko) 2015-04-21
SI2049506T1 (sl) 2015-08-31
KR101636221B1 (ko) 2016-07-04
LTC2049506I2 (lt) 2019-05-10
US9139541B2 (en) 2015-09-22
NO345343B1 (no) 2020-12-21
NZ573060A (en) 2012-02-24
IL195488A0 (en) 2009-09-01
NO2019031I1 (no) 2019-07-19
MX2009000234A (es) 2009-01-23
WO2008010921A2 (en) 2008-01-24
US20130123311A1 (en) 2013-05-16
HUE025565T2 (en) 2016-03-29
TWI411613B (zh) 2013-10-11
ES2546378T3 (es) 2015-09-23
US20080108617A1 (en) 2008-05-08
NL300780I1 (ru) 2016-03-15
PL2049506T3 (pl) 2015-11-30
US20110212964A1 (en) 2011-09-01
DK2049506T5 (en) 2016-02-15
IL195488A (en) 2017-04-30
CY1116688T1 (el) 2016-06-22
CN101490023B (zh) 2013-05-29
EP3696171A1 (en) 2020-08-19
NL300780I2 (ru) 2016-03-15
NO343776B1 (no) 2019-06-03
JP4881433B2 (ja) 2012-02-22
EP2487165A1 (en) 2012-08-15
EP2487165B1 (en) 2016-09-14
ME02258B (me) 2015-12-31
BRPI0714055A2 (pt) 2012-12-18
EP2049506B2 (en) 2024-05-08
RS54237B1 (en) 2015-12-31
US20140105859A1 (en) 2014-04-17
US20160067360A1 (en) 2016-03-10
WO2008010921A3 (en) 2008-07-10
NO20190528A1 (no) 2009-04-07
AP2985A (en) 2014-09-30
CY2015046I1 (el) 2016-06-22
HRP20090077A2 (en) 2009-06-30
NO2019027I1 (no) 2019-07-04
TW200811167A (en) 2008-03-01
TWI496778B (zh) 2015-08-21
EP3112355A1 (en) 2017-01-04
PT2487165T (pt) 2016-11-18
JP2009542696A (ja) 2009-12-03
IL232320A0 (en) 2014-06-30
US20180221348A1 (en) 2018-08-09
FR15C0078I1 (ru) 2016-01-08
ES2796275T3 (es) 2020-11-26
FR15C0078I2 (fr) 2016-04-22
AR061838A1 (es) 2008-09-24
EP2049506A2 (en) 2009-04-22
AU2007275860B2 (en) 2013-11-14
EP2049506B9 (en) 2016-01-13
TW201412733A (zh) 2014-04-01
US20150225448A1 (en) 2015-08-13
EA200900155A1 (ru) 2009-06-30
ES2611308T3 (es) 2017-05-08
BRPI0714055B1 (pt) 2019-05-21
US7939553B2 (en) 2011-05-10
US20160303088A1 (en) 2016-10-20
HK1126485A1 (en) 2009-09-04
KR101477822B1 (ko) 2015-01-02
US8067449B2 (en) 2011-11-29
LTPA2015040I1 (lt) 2015-12-28
EP3112355B1 (en) 2020-04-29
HRP20090077B1 (hr) 2016-04-08
KR20140004808A (ko) 2014-01-13
HRP20150744T2 (hr) 2016-02-26
CY2015046I2 (el) 2016-06-22
SG183007A1 (en) 2012-08-30
EA025845B1 (ru) 2017-02-28
JP2012051933A (ja) 2012-03-15
PT2049506E (pt) 2015-10-09
KR20090028821A (ko) 2009-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020489B1 (ru) Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
TWI533868B (zh) 治療劑藥物動力學性質之調節劑
CA2691442C (en) Antiviral compounds
JP5629585B2 (ja) シトクロムｐ４５０のインヒビター
EP2069303B1 (en) Antiviral protease inhibitors
JP5372751B2 (ja) Ａｚａ−ペプチドプロテアーゼ阻害剤
EA024952B1 (ru) Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции
TW200909422A (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
KR20100041798A (ko) 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
WO2021176367A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2022204390A1 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2020203321A1 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO20200578A1 (no) Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
AU2013204805B2 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2019216697A1 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO20230434A1 (no) Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent