TW201728582A - 結晶型 - Google Patents

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佳仁 賴
樂謙 余
洪超 余
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Abstract

本發明提供式(Ia)化合物之結晶型、用於製備該式(Ia)化合物之該結晶型的方法及使用該式(Ia)化合物之該結晶型的治療方法。□

Description

結晶型
本發明提供式(Ia)化合物之結晶型、用於製備該型式之方法及涉及使用該型式之治療方法。
國際專利申請案PCT/US2007/015604 (公佈為WO 2008/010921)描述藉由抑制細胞色素P450單加氧酶改良共投與藥物之藥物動力學的化合物及醫藥組合物。一種該抑制劑為式(Ia)化合物，其國際非專有名稱為考比西他(cobicistat)：在醫藥調配物之製造中，治療劑呈有助於便利及低成本處置及處理之型式為至關重要的。因此，存在對治療劑之固體型式的需要，其具有有益性質，包括有益物理化學性質(諸如穩定性、密度及吸濕性)。
本發明之一個實施例提供式(Ia)化合物之穩定結晶型。特定言之，提供式(Ia)化合物之結晶型、製備式(Ia)化合物之結晶型的方法及使用式(Ia)化合物之結晶型的治療方法。 在一個實施例中，提供式(Ia)化合物之結晶型。在一特定實施例中，結晶型特徵為包含在約(例如± 0.5、± 0.3、± 0.2、± 0.1) 17.2及19.6 (Cu Kα輻射，以2θ度數表示)處之峰的X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction；XRPD)圖案。在另一實施例中，結晶型特徵為包含在約(例如± 0.5、± 0.3、± 0.2、± 0.1) 13.5、17.2、19.6及20.8 (Cu Kα輻射，以2θ度數表示)處之至少2、3或4個峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在另一實施例中，結晶型特徵為包含在約(例如± 0.5、± 0.3、± 0.2、± 0.1) 7.0、13.5、14.0、17.2、19.6、20.2、20.8及21.0 (Cu Kα輻射，以2θ度數表示)處之至少2、3、4、5、6或7個峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 在其他實施例中，結晶型特徵為大體上如表1或表2 (提供於實例3中)中所示之XRPD圖案。在另一實施例中，結晶型特徵為大體上如圖1B中所示之XRPD圖案。 在另一實施例中，結晶型特徵為當以10℃/分鐘之加熱速度量測時包含在約(例如± 5、± 3、± 2或± 1) 92℃處之吸熱線的差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry；DSC)曲線。較佳地，結晶型特徵為大體上如圖2中所示之DSC曲線。 本發明之另一實施例提供醫藥組合物，其包含式(Ia)化合物之結晶型及醫藥學上可接受之賦形劑。 在另一實施例中，本發明提供用於製備醫藥組合物之方法。該方法包含將式(Ia)化合物之結晶型與醫藥學上可接受之賦形劑組合。 在另一實施例中，本發明提供用於製備式(Ia)化合物之結晶型的方法。在第一實施例中，該方法包含： (a)將(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)包含吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的組合物與適合之溶劑混合； (b)將所得混合物維持於適合於提供本發明之式(Ia)化合物的結晶型的條件下；及視情況 (c)移除溶劑。 在第二實施例中，該方法包含： (a)將(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)如本文所述之結晶型的晶種與適合之溶劑混合； (b)將所得混合物維持於適合於提供本發明之結晶型的條件下；及視情況 (c)移除溶劑。 在第二方法之特定實施例中，在步驟(a)中晶種的量為不吸附至一或多種載體粒子上之非晶型式(Ia)化合物之量的約0.5重量%至約10重量%。 一或多種載體粒子可選自由以下各者組成之群：高嶺土、膨潤土、鋰膨潤石、膠態矽酸鎂-鋁、二氧化矽、三矽酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氧化鎂或滑石。通常，一或多種載體粒子為二氧化矽，較佳煙霧狀二氧化矽。 在以上方法之特定實施例中，適合之溶劑包含以下中之一或多者：甲基-第三 丁基醚、甲苯、異丙醇、乙醇、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞碸、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N , N -二甲基甲醯胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N -甲基-2-吡咯啶酮及水。通常，適合之溶劑包含甲基-第三 丁基醚。 在以上方法之特定實施例中，步驟(b)在約5℃至約50℃、較佳約15℃至約25℃範圍內之溫度下進行。 在以上方法之特定實施例中，步驟(b)包含攪動至少約12小時，較佳至少約12小時至約36小時。 亦提供藉由本文所描述之方法獲得之結晶型。 在另一實施例中，本發明提供一種方法，其包含向個體投與式(Ia)化合物之結晶型。一特定實施例提供用於抑制個體中細胞色素P-450單加氧酶之活性的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之結晶型或醫藥組合物。 另一實施例提供用於預防或治療性治療個體中HIV感染之方法，其包含向個體投與包含有效量之本文所述之結晶型的醫藥組合物，或本文所述之醫藥組合物。 亦提供本文所述之結晶型或醫藥組合物，其用於治療。亦提供本文所述之結晶型或醫藥組合物，其用於抑制個體中細胞色素P-450單加氧酶之活性。亦提供本文所述之結晶型或醫藥組合物，其用於預防或治療性治療HIV感染之方法中。 另一實施例提供本文所述之結晶型的用途，其用於製造預防或治療性治療HIV感染之藥物。
式 ( Ia ) 化合物 式(Ia)化合物(考比西他，COBI，C ，GS-9350)為細胞色素P-450 3A酶之抑制劑。其具有下式： 。 其化學名稱為1,3-噻唑-5-基甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}胺甲醯基)胺基]-4-(嗎啉-4-基)丁醯基]胺基}-1,6-二苯基丁-2-基]胺基甲酸酯。已授權其作為以下各者中之部分：STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir) 150 mg、考比西他150 mg、安卓西他賓(emtricitabine) 200 mg、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate) 300 mg，等效於245 mg替諾福韋雙索酯)、TYBOST® (考比西他150 mg)、REZOLSTA® (地瑞那韋(darunavir)(呈乙醇化物) 800 mg、考比西他150 mg)、EVOTAZ® (阿紮那韋(atazanavir) 300 mg、考比西他150 mg)及GENVOYA® (埃替格韋150 mg、考比西他150 mg、安卓西他賓200 mg、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)(呈半反丁烯二酸鹽型式)，等效於10 mg替諾福韋艾拉酚胺)。 在以上之現有產品中，考比西他為吸附至二氧化矽上之非晶型固體。組合物(其中考比西他吸附至二氧化矽上)描述於WO 2009/135179中。 製造方法 在一些實施例中，本發明之結晶型可藉由以下方法製備： (a)將(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)本發明之結晶型的晶種與適合之溶劑混合； (b)將所得混合物維持於適合於提供本發明之結晶型的條件下；及視情況 (c)移除溶劑。 適合之溶劑為當用於以上方法中時得到本發明之結晶型的任何溶劑。較佳地，溶劑包含以下中之一或多者：甲基-第三 丁基醚、甲苯、異丙醇、乙醇、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞碸、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N , N -二甲基甲醯胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N -甲基-2-吡咯啶酮及水。通常，適合之溶劑包含甲基-第三 丁基醚。 適合之溶劑中式(Ia)化合物之非晶型式的濃度可在50-500 mg/mL、較佳50-200 mg/mL、最佳80-150 mg/mL之範圍內。 在以上方法之步驟(a)中，晶種的量可為不吸附至一或多種載體粒子上之非晶型式(Ia)化合物之量的約0.01重量%至約10重量%，諸如約0.1重量%至約5重量%。 在以上方法之步驟(a)中，在添加至適合之溶劑之前，(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)本發明之結晶型的晶種可以組合形式存在。可替代地，(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)本發明之結晶型的晶種可分別添加至適合之溶劑且隨後混合。 以上方法之步驟(b)可在約5℃至約50℃、較佳約15℃至約25℃範圍內之溫度下進行，例如約20℃。在以上方法之特定實施例中，步驟(b)包含攪動。攪動可進行至少約2小時，較佳至少約12小時，諸如至少約12小時至約36小時。 在步驟(c)中，溶劑之移除可藉由此項技術中已知之任何適合之方法進行，例如藉由過濾、藉由加熱及/或藉由真空乾燥等。替代方法 在其他實施例中，本發明之結晶型可藉由以下方法製備： (a)將(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)包含吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的組合物與適合之溶劑混合； (b)將所得混合物維持於適合於提供本發明之式(Ia)化合物的結晶型的條件下；及視情況 (c)移除溶劑。 對於先前方法，適合之溶劑為當用於以上方法中時得到本發明之結晶型的任何溶劑。較佳地，溶劑包含以下中之一或多者：甲基-第三 丁基醚、甲苯、異丙醇、乙醇、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞碸、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N , N -二甲基甲醯胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N -甲基-2-吡咯啶酮及水。通常，適合之溶劑包含甲基-第三 丁基醚。 適合之溶劑中式(Ia)化合物之非晶型式的濃度可在50-500 mg/mL、較佳50-200 mg/mL、最佳80-150 mg/mL之範圍內。 以上方法之步驟(b)可在約5℃至約50℃、較佳約15℃至約25℃範圍內之溫度下進行，例如約20℃。在以上方法之特定實施例中，步驟(b)包含攪動。攪動可進行至少約12小時，較佳至少約12小時至約36小時。 在步驟(c)中，溶劑之移除可藉由此項技術中已知之任何適合之方法進行，例如藉由過濾、藉由加熱及/或藉由真空乾燥等。 本發明之特定實施例 本文鑑別之特定實施例用於說明；其不以任何方式排除本發明之其他實施例。 本發明亦提供包含式(Ia)化合物之組合物，其中組合物中式(Ia)化合物之至少約0.1%以本發明之結晶型存在。通常，組合物中式(Ia)化合物之至少約(a) 5%、(b) 10%、(c) 20%、(d) 30%、(e) 40%、(f) 50%、(g) 60%、(h) 70%、(i) 80%、(j) 85%、(k) 90%、(l) 95%、(m) 99%、(n) 99.5%或(o) 99.9%以本發明之結晶型存在。在一些實施例中，組合物中式(Ia)化合物之至少95%以本發明之結晶型存在。在式(Ia)化合物之另一種型式存在於組合物中的情形下，此另外型式將通常為非晶型式。 組合物可進一步包含一或多種載體粒子。特定言之，組合物中式(Ia)化合物之至少約(a) 5%、(b) 10%、(c) 20%、(d) 30%、(e) 40%、(f) 50%、(g) 60%、(h) 70%、(i) 80%、(j) 85%、(k) 90%、(l) 95%、(m) 99%、(n) 99.5%或(o) 99.9%可吸附至一或多種載體粒子上。 一或多種載體粒子可選自由以下各者組成之群：高嶺土、膨潤土、鋰膨潤石、膠態矽酸鎂-鋁、二氧化矽、三矽酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氧化鎂及滑石。通常，一或多種載體粒子為二氧化矽。在組合物含有一或多種載體粒子之情形下，式(Ia)化合物與一或多種載體粒子之重量比可為約1:1。 組合物可藉由在適合之溶劑中加熱吸附至如本文所述之一或多種載體粒子上的式(Ia)化合物來製備。通常，適合之溶劑為庚烷或甲基-第三 丁基醚且一或多種載體粒子為二氧化矽。 本發明之醫藥組合物包含本文所述之結晶型或組合物，以及醫藥學上可接受之賦形劑。 本發明之醫藥組合物可含有約5 mg至500 mg、約50 mg至250 mg或約100 mg至200 mg之式(Ia)化合物。醫藥組合物中式(Ia)化合物之較佳量為150 mg。 醫藥調配物 對於醫藥用途，本發明之化合物可作為藥物藉由經腸或非經腸途徑投與，該等途徑包括靜脈內、肌內、皮下、經皮、呼吸道(霧劑)、經口、鼻內、經直腸、經***及體表(包括口腔及舌下)投與。經口投與最典型。 一般而言，本發明之結晶型將作為包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物投與。賦形劑應與調配物之其他成分相容且對其接收者生理上無害。適合之賦形劑的實例為熟習錠劑調配物之技術者所熟知且可發現於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe、Sheskey及Quinn編),第6版2009 中。如本文所使用術語「賦形劑」意欲尤其指鹼化劑、增溶劑、助滑劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、防腐劑、界面活性劑、分散劑及其類似劑。該術語亦包括諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之劑。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。 典型醫藥學上可接受之賦形劑包括： ·   稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； ·   潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇； ·   黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮； ·   崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；及/或 ·   吸收劑、著色劑、調味劑及/或甜味劑。 醫藥學上可接受之賦形劑的透徹論述在Gennaro,Remington :The Science and Practice of Pharmacy 2000 , 第20版(ISBN: 0683306472)中可獲得。 較佳地，醫藥組合物為適合於經口投與之固體劑型，諸如錠劑或膠囊。錠劑尤佳。 適合於經口投與之調配物可經設計以用立即釋放方式或用速率維持方式遞送本發明之結晶型，其中釋放曲線可為延遲、脈衝、受控、持續的，或以一定方式延遲及持續或修改以使治療功效最佳化。以速率維持方式遞送化合物之方法為此項技術中已知的，且包括可與該等化合物一起調配以控制其釋放的緩慢釋放聚合物。 錠劑之調配物論述於H. Lieberman及L. Lachman,Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets 1980 ,第1卷(Marcel Dekker, New York)中。 治療方法 本發明提供用於預防或治療性治療個體中HIV感染之方法，包含向個體投與有效量之本發明之結晶型以及另一種藥劑。 本發明亦提供改良經由細胞色素P450單加氧酶(例如細胞色素P450單加氧酶3A)代謝之藥物的藥物動力學的方法，包含向進行該藥物之治療的個體投與有效量之本發明的結晶型。 在另一實施例中，本發明提供提高經由細胞色素P450單加氧酶(例如細胞色素P450單加氧酶3A)代謝之藥物的血漿含量的方法，包含向進行該藥物之治療的個體投與有效量之本發明的結晶型。 在又一實施例中，本申請案提供抑制個體中細胞色素P450單加氧酶(例如細胞色素P450單加氧酶3A)之方法，包含向個體投與有效量之本發明的結晶型。 本發明提供本發明之結晶型用於以上治療方法中之任一者。亦提供本發明之結晶型的用途，其用於製造用於以上治療方法中之藥物。亦提供本發明之結晶型用於治療。 本發明之組合物較佳適合於每天投與一次，但視疾病病況、患者等而定可適合於以其他給藥頻率投與。舉例而言，本發明之組合物可每天投與一、二、三或四次，或比每天一次更低頻率。 綜述 提及「本發明之結晶型」意謂式(Ia)化合物之結晶型。雖然結晶型不為非晶型，但其可在包含非晶型物質之組合物中。 術語「包含(comprise)」及其變化，諸如「包含(comprises/comprising)」應理解為呈開放、包括性含義，亦即如「包括(但不限於)」。 關於兩個值之術語「之間」包括彼等兩個值，例如10 mg與20 mg「之間」的範圍涵蓋例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20 mg。 關於數值x 之術語「約」視情況且除非另外規定，否則意謂例如x ± 10%、x ± 5%或x ± 1%。 關於XRPD光譜中峰之位置p (2θ度數)的術語「約」視情況且除非另外規定，否則意謂p ± 0.5、p ± 0.3、p ± 0.2、p ± 0.1或p ± 0.05。在特定實施例中，術語約意謂p ± 0.1。 貫穿本說明書提及「一個實施例」或「一實施例」意謂結合實施例描述之特定特徵、結構或特性包括於本發明提供之至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」貫穿本說明書在各處之出現未必皆參考同一實施例。此外，在一或多個實施例中，特定特徵、結構或特性可以任何合適之方式組合。 關於物質之術語「醫藥學上可接受」係指一般視為安全且適合於使用而不具有異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者，與合理益處/風險比率相匹配之物質。 「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之化合物的鹽，且其具有母化合物之所需藥理學活性(或可轉化成具有此活性之型式)。該等鹽包括：酸加成鹽，由無機酸形成，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或由有機酸形成，該等有機酸為諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及其類似酸；及鹽，當母化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子)或鋁離子置換時形成；或與有機鹼之配位體，該有機鹼為諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似物。銨及經取代或四級銨化銨鹽亦包括於此定義中。醫藥學上可接受之鹽的代表性非限制性清單可見於S.M. Berge等人, J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編,第21版, Lippincott、Williams及Wilkins, Philadelphia, PA, (2005),第732頁,表38-5中，其兩者均在此以引用之方式併入本文中。 如本文所使用，術語「鹽」包括共晶體。術語「共晶體」係指包含兩種或更多種分子組分之結晶化合物，例如其中質子在分子組分之間轉移為不完全的或不完整的。 術語「非晶型」或「非晶型式」係指非結晶固體型式。雖然非晶型式為非結晶，但其可在包含結晶物質之組合物中。 術語「溶劑合物」意謂包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子的分子錯合物。溶劑分子之實例包括水及C1 - 6 醇，例如乙醇。當溶劑合物為水時，可使用術語「水合物」。 「治療(Treating/treatment)」疾病包括以下： (1)    預防或降低疾病顯現之風險，亦即使得疾病之臨床症狀不在可暴露於或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀之個體中顯現， (2)    抑制疾病，亦即遏制或減少疾病或其臨床症狀之發展，及 (3)    緩解疾病，亦即使得疾病或其臨床症狀消退。 術語「有效量」係指可有效地誘發所需生物或醫學反應的量，包括在投與個體用於治療疾病時足以實現對疾病之該治療的化合物的量。有效量可視化合物、待治療之個體的疾病及其嚴重性及年齡、體重等而變化。適用劑量可藉由比較藥劑之活體外活性與動物模型中之活體內活性來測定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類的方法為此項技術已知。實例 現將藉由以下非限制性實例說明本發明。 總體實驗詳情 XRPD (X射線粉末繞射)分析經PANanalytical X'PERT-PRO (PANalytical B.V.，荷蘭，阿爾梅羅)使用銅輻射(Cu Kα，λ = 1.5418 Å)進行。樣品藉由在配備有零背景板(25 mm直徑)之鋁固持器中心沈積濕濾餅或粉末樣品來製備用於分析。X射線發生器在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。量測期間樣品旋轉速度為2秒/轉。自2至40°2θ範圍進行掃描。步長為0.008°且總掃描時間為1小時。繞射資料藉由X'Pert Highscore 2.2c版(PANalytical B.V.，荷蘭，阿爾梅羅)及X'Pert資料查看器1.2d版(PANalytical B.V.，荷蘭，阿爾梅羅)分析。 DSC (差示掃描熱量測定)資料經配備有50位點自動取樣器之TA Instruments Q2000系統收集。能量及溫度之校準使用經鑑定銦進行。將樣品置放於鋁DSC盤中，且精確記錄重量。通常將2-10 mg之各樣品置放於鋁盤中。盤由蓋子覆蓋，隨後捲曲或密閉性密封或保持非密封。樣品盤隨後在DSC室中以10℃/分鐘之速率加熱至300℃之最終溫度，且在整個量測中在樣品上方保持50 mL/min之乾燥氮氣吹掃速率。 TGA (熱解重量分析)資料使用配備有25位點自動取樣器之TA Instruments Q5000 TGA儀器收集。TGA鍋爐使用磁性Curie點方法校準。通常將5-20 mg之樣品裝載在預配衡鋁盤上且以10℃/分鐘加熱至300℃之最終溫度，且貫穿量測在樣品上方保持25 mL/min之乾燥氮氣吹掃速率。1 H NMR (質子核磁共振)：1 H NMR光譜藉由7620AS樣品變換器在Varian 400-MR 400 MHz儀器上記錄。預設質子參數如下：光譜寬度：14至-2 ppm (6397.4 Hz)；弛豫延遲：1秒；脈衝：45度；採集時間：2.049秒；掃描或重複次數：8；溫度：25℃。樣品在甲醇-d4中製備。離線分析使用MNova軟體進行。 實例 1 ： 在小瓶中將MTBE (1 mL)添加至呈非晶型固體之考比西他(1.0 g)且攪拌以混合。向所得混合物添加約10 mg二氧化矽上之考比西他。混合物在室溫下於振盪器中混合。將混合物音波處理多個循環以有助於考比西他之溶解及考比西他結晶之長晶。混合物在振盪器中混合約2週以得到包含本發明之結晶型的稠糊漿。 實例 2 ： 在反應容器中將60 mL MTBE添加至非晶型考比西他(5 g)且攪拌。向此混合物添加約10 mg固體晶種(由實例1之方法獲得之純、結晶考比西他)且攪動持續隔夜。過濾所得稠漿液且濕濾餅用20 mL MTBE洗滌兩次。濕濾餅在室溫下在輕度真空下於乾燥器中乾燥以得到本發明之結晶型。 實例 3 ： XRPD 本發明之結晶型濕潤時的XRPD圖案展示於圖1A中。本發明之結晶型乾燥時的XRPD圖案展示於圖1B中。XRPD資料中陡的、很好地分辨的峰表明物質為結晶。 XRPD光譜中觀測到之特徵峰的位置及強度提供於表1中。   表1 XRPD光譜中觀測到之所有峰的位置提供於表2中。 表2 DSC DSC曲線展示於圖2中且包含具有大約90℃之熔點的單個吸熱線。TGA TGA特徵曲線展示於圖3中。TGA特徵曲線展示高至150℃無溶劑損失，指示本發明之結晶型為無水、非溶劑化型式。NMR 1 H NMR光譜展示於圖4中。1 H NMR光譜與考比西他API (非晶型式)之光譜一致。 已參考各種特定及較佳實施例及技術來描述本發明。然而，應理解，可進行多種變化及修改，而該等變化及修改仍屬於本發明之精神及範疇內。
圖1為式(Ia)化合物之結晶型濕潤時(圖1A)及乾燥時(圖1B)的XRPD圖案。 圖2為式(Ia)化合物之結晶型的DSC曲線。 圖3為式(Ia)化合物之結晶型的TGA特徵曲線。 圖4為式(Ia)化合物之結晶型的1 H NMR光譜。

Claims (31)

  1. 一種式(Ia)化合物之結晶型，。
  2. 如請求項1之結晶型，其特徵為包含17.2 ± 0.2及19.6 ± 0.2 (Cu Kα輻射，以2θ度數表示)處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  3. 如請求項1或2之結晶型，其特徵為包含13.5 ± 0.2、17.2 ± 0.2、19.6 ± 0.2及20.8 ± 0.2 (Cu Kα輻射，以2θ度數表示)處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  4. 如請求項1至3中任一項之結晶型，其特徵為包含7.0 ± 0.2、13.5 ± 0.2、14.0 ± 0.2、17.2 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.2 ± 0.2、20.8 ± 0.2及21.0 ± 0.2 (Cu Kα輻射，以2θ度數表示)處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  5. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其特徵為大體上如圖1B中所示之XRPD圖案。
  6. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其特徵為大體上如表1中所示之XRPD圖案。
  7. 如請求項1至4中任一項之結晶型，其特徵為大體上如表2中所示之XRPD圖案。
  8. 如請求項1至7中任一項之結晶型，其特徵為包含92℃ ± 3處之吸熱線的差示掃描熱量測定(DSC)曲線。
  9. 如請求項1至8中任一項之結晶型，其特徵為大體上如圖2中所示之差示掃描熱量測定(DSC)曲線。
  10. 一種組合物，其包含式(Ia)化合物，其中該組合物中該式(Ia)化合物之至少約(a) 5%、(b) 10%、(c) 20%、(d) 30%、(e) 40%、(f) 50%、(g) 60%、(h) 70%、(i) 80%、(j) 85%、(k) 90%、(l) 95%、(m) 99%、(n) 99.5%或(o) 99.9%係以如請求項1至9中任一項之結晶型存在。
  11. 如請求項10之組合物，其中該組合物進一步包含一或多種載體粒子。
  12. 如請求項11之組合物，其中該組合物中該式(Ia)化合物之至少約(a) 5%、(b) 10%、(c) 20%、(d) 30%、(e) 40%、(f) 50%、(g) 60%、(h) 70%、(i) 80%、(j) 85%、(k) 90%、(l) 95%、(m) 99%、(n) 99.5%或(o) 99.9%經吸附至該一或多種載體粒子上。
  13. 如請求項11或12之組合物，其中該一或多種載體粒子係選自由高嶺土、膨潤土、鋰膨潤石、膠態矽酸鎂-鋁、二氧化矽、三矽酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氧化鎂及滑石組成之群。
  14. 如請求項13之組合物，其中該一或多種載體粒子為二氧化矽。
  15. 如請求項11至14中任一項之組合物，其中該式(Ia)化合物與該一或多種載體粒子之重量比為約1:1。
  16. 一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1至9中任一項之結晶型或(ii)如請求項10至15中任一項之組合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  17. 一種組合物，其包含如請求項1至9中任一項之結晶型，其中該結晶型不吸附至載體粒子上。
  18. 如請求項17之組合物，其中該載體粒子為二氧化矽。
  19. 一種製備如請求項1至9中任一項之結晶型的方法，其包含： (a)將(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)包含吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的組合物與適合之溶劑混合； (b)將所得混合物維持於適合於提供如請求項1至9中任一項之式(Ia)化合物的結晶型的條件下；及視情況 (c)移除該溶劑。
  20. 一種製備如請求項1至9中任一項之結晶型的方法，其包含： (a)將(i)包含不吸附至一或多種載體粒子上之式(Ia)化合物的非晶型式的組合物及(ii)如請求項1至9中任一項之結晶型的晶種與適合之溶劑混合； (b)將所得混合物維持於適合於提供如請求項1至9中任一項之結晶型的條件下；及視情況 (c)移除該溶劑。
  21. 如請求項20之方法，其中在步驟(a)中，晶種的量為不吸附至一或多種載體粒子上之該非晶型式(Ia)化合物之量的約0.5重量%至約10重量%。
  22. 如請求項19至21中任一項之方法，其中該一或多種載體粒子係選自由高嶺土、膨潤土、鋰膨潤石、膠態矽酸鎂-鋁、二氧化矽、三矽酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氧化鎂及滑石組成之群。
  23. 如請求項22之方法，其中該一或多種載體粒子為二氧化矽。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該適合之溶劑包含以下中之一或多者：甲基-第三 丁基醚、甲苯、異丙醇、乙醇、2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲基亞碸、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N , N - 二甲基甲醯胺、丙酮、正庚烷、庚烷、N -甲基-2-吡咯啶酮及水。
  25. 如請求項24之方法，其中該適合之溶劑包含甲基-第三 丁基醚。
  26. 如請求項19至25中任一項之方法，其中步驟(b)係在約5℃至約50℃、較佳約15℃至約25℃範圍內之溫度下進行。
  27. 如請求項19至26中任一項之方法，其中步驟(b)包含攪動至少約12小時，較佳至少約12小時至約36小時。
  28. 一種如請求項1至9中任一項之結晶型或如請求項16之醫藥組合物的用途，其用於製造抑制個體中細胞色素P-450單加氧酶之活性的藥物。
  29. 一種如請求項1至9中任一項之結晶型或如請求項16至18之組合物的用途，其用於製造預防性或治療性治療個體中HIV感染之藥物。
  30. 一種如請求項1至9中任一項之結晶型或一種如請求項16至18之組合物，其用於治療中。
  31. 一種如請求項1至9中任一項之結晶型或一種如請求項16至18之醫藥組合物，其用於抑制個體中細胞色素P-450單加氧酶之活性。
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