CN111329858B - 一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用 - Google Patents

一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。本发明小分子抑制剂为如下式(I)所示化合物，或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐：
Figure DDA0001911536640000011
本发明小分子抑制剂对于包括P19以及2b内的病毒沉默抑制蛋白具有良好的抑制作用，为新型抗病毒制剂的研发提供了基础。

Description

一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用
技术领域
本发明涉及分子治疗领域，具体而言，涉及一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。
背景技术
病毒是约0.02～0.3μm的大小构成的微小的寄生物体，主要由蛋白质的壳(衣壳)和处于该壳内部的核酸(RNA或DNA)构成。对于病毒而言，其复制完全依赖于细胞，首先吸附于宿主细胞而侵入细胞内。此后，在细胞内将DNA、RNA放出(脱壳)后进行复制，在该过程中需要特异性的酶。感染了病毒的宿主细胞无法正常地发挥功能，通常会死亡，从该宿主细胞所放出新的病毒会再感染其他的宿主细胞。
近年来，已报道越来越多的病毒感染引起的死亡病例，如SARS(严重急性呼吸***综合症)、诺如病毒(norovirus)和禽流感。由于日益发达的交通网络和不断变异的病毒，大范围流行的前景现在造成全球性威胁。新流感病毒的出现也是需要立即行动的紧迫问题。虽然开发抗病毒疫苗是解决这些问题的一个方案并且一直都在进行，但是由于疫苗的专一性，它们仅在抑制特定病毒的感染方面有效果。疫苗需要相当长的时间来进行特异性开发，同时也仅具有预防作用，对于已感染病毒病的患者效果有限。由于病毒感染寄主后是全面依赖寄主的代谢进行增殖，很难在不影响寄主正常代谢功能的情况下对病毒进行特异性的灭除，所以对于病毒病的防治极为困难。
目前的抗病毒药物除了治疗效果随着病毒耐药性的提升而迅速下降外，对于人体的副作用也过大。如目前抗丙肝病毒的治疗方法是聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的联合用药；但从持续病毒应答率来看，这种标准治疗方法效果不是很理想，临床治愈率约为50％；且目前这种疗法的用药时间比较长，同时还经常发生严重的不良反应，如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性，从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10％。因此，开发一种全新机制的、更加高效低毒的抗病毒药物显得尤为重要。
近些年来发现的RNA沉默机制(RNA silencing)现已被认为是抗病毒最主要也是最重要的防御机制。简而言之，即病毒侵染后，其自身的核酸会引起寄主产生针对该核酸特异性的降解，从而达到消灭病毒的目的。但类似于军备竞争，病毒也相应的进化出一种沉默抑制蛋白(Viral RNA silencing suppressor)来抵挡寄主RNA沉默这种防御手段。其作用机理主要是通过与在RNA沉默中起重要作用的小RNA结合来干扰整个沉默机制。所以，如果找到能有效抑制病毒沉默抑制蛋白的抑制剂，就能帮助寄主赢得军备竞争的胜利，达到有效治疗病毒病的目的。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种小分子抑制剂或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。
本发明的第二目的在于提供一种用于抑制病毒沉默抑制蛋白的药物组合物。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种如下式(I)所示的小分子抑制剂或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用；
Figure BDA0001911536620000031
其中，式(I)中，R1-R20分别独立的为氢，取代或非取代的C1-C12的直链或支链烷基、C3-C7的环烷基、C1-C5的烷氧基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、(C1-C4亚烷基)-C5-C12芳基、或(C1-C4亚烷基)-C5-C12杂芳基；
X1、X2分别独立的为化学键，取代或非取代的C1-C6的直链或支链烷基、C1-C5的亚烷氧基、C5-C12亚芳基，C5-C12亚杂芳基，(C1-C4亚烷基)-C5-C12亚芳基，或(C1-C4亚烷基)-C5-C12亚杂芳基。
同时，本发明还提供了一种用于抑制病毒沉默抑制蛋白的药物组合物，其包含本发明小分子抑制剂或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明中，根据最新病毒互作分子机制，提供一种具有良好效果的病毒沉默抑制蛋白抑制剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为试验例1中胶图上下游条带的荧光强度比值；
图2为实验例2中胶图上下游条带的荧光强度比值。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
病毒是一种依赖寄主自身因子进行增殖的病原物，通常只能通过疫苗注射等方式进行预防，缺乏有效治疗手段。本发明中，通过在小分子库(ZINC化学数据库)中筛选，得到了一类具有抑制病毒沉默抑制蛋白效果的小分子抑制剂，并经实验验证其对于P19以及2b蛋白具有良好的抑制作用，这也为新型抗病毒制剂的研发提供了基础。
在本发明一些实施方案中，所提供的具有抑制病毒沉默抑制蛋白功能的小分子抑制剂为结构如下式(I)所示化合物，或者为式(I)化合物的衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐中的一种。
Figure BDA0001911536620000041
其中，式(I)中，R1-R20分别独立的为氢，取代或非取代的C1-C12的直链或支链烷基，取代或非取代的C3-C7的环烷基，取代或非取代的C1-C5的烷氧基，取代或非取代的C5-C12芳基，取代或非取代的C5-C12杂芳基，取代或非取代的(C1-C4亚烷基)-C5-C12芳基，取代或非取代的(C1-C4亚烷基)-C5-C12杂芳基中的一种；
X1、X2分别独立的为化学键，取代或非取代的C1-C6的直链或支链亚烷基，取代或非取代的C1-C5的亚烷氧基，取代或非取代的C5-C12亚芳基，取代或非取代的C5-C12亚杂芳基，取代或非取代的(C1-C4亚烷基)-C5-C12亚芳基，或取代或非取代的(C1-C4亚烷基)-C5-C12亚杂芳基中的一种。
在本发明如上以及后续的基团定义中，所述“取代的”表示所给结构中的一个或多个可被取代的氢原子被具体取代基所取代，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代，当所给出的结构式中不只一个位置能被具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。具体的，当所述取代基存在时，那么该取代基为C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等)，或者C1-C5的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)。
同时，在本发明如上以及后续的基团定义中，“Ca-Cb烷基”表示含有a个至b个碳原子的直链或支链的饱和烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等，如“C1-C5烷基”是表示含有1个至5个碳原子的直链或支链的饱和烷基；“C3-C7环烷基”表示为包含3个-7个碳原子的只含碳氢两种元素的环状烷基，如环丙基、2-甲基环丙基、环戊基等；“C1-C5烷氧基”表示含有1个至5个碳原子和一个氧原子的基团，如甲氧基，乙氧基、丙氧基、异丙氧基等；“C5-C12芳基”表示含有5个至12个碳原子具有芳香性的环状基团，如苯环、萘环等；“C5-C12杂芳基”表示含有5个至12个碳原子和1个以上杂原子(包括但不限于氧原子(O)、硫原子(S)、氮原子(N))具有芳香性的环状基团，如吡咯烷基、吡啶烷基等；“Cn-Cm亚烷基”表示含有n个或m个亚甲基的烷基，如CH2、(CH2)2等。
在本发明的一些实施方案中，如上式(I)结构所示化合物中，R1-R20分别独立的为氢，取代或非取代的C1-C6的直链或支链烷基，取代或非取代的C3-C7的环烷基，或取代或非取代的C1-C5的烷氧基；
X1、X2分别独立的为化学键，取代或非取代的C1-C3的直链或支链亚烷基(亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基等)，或C1-C3的亚烷氧基(亚甲氧基，亚乙氧基，亚丙氧基等)。
在本发明优选的一些实施方案中，所提供的小分子抑制剂为结构如下式(II)所示化合物，或者为式(II)化合物的衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐中的一种。
Figure BDA0001911536620000061
式(II)中，R1-R20分别独立的为氢，取代或非取代的C1-C3的直链或支链烷基，或取代或非取代的C1-C3的烷氧基；
X3为化学键，或取代或非取代的C1-C3的直链亚烷基(亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基等)。
在本发明更优选的一些实施方案中，所提供的小分子抑制剂为结构如下式(III)所示化合物，或者为式(III)化合物的衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐中的一种。
Figure BDA0001911536620000071
式(III)中，R4、R10分别独立的为氢，C1-C3的直链或支链烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基等)。
在本发明最优选的一些实施方案中，所提供的小分子抑制剂为结构如下式(IV)所示化合物，或者为式(IV)化合物的衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐中的一种。
Figure BDA0001911536620000072
如上式(IV)化合物为市售化合物(具体可参见ZINC化合物数据库，ID：ZINC79196213)。
本发明如上结构的小分子抑制剂对于病毒沉默抑制蛋白具有良好的抑制作用，特别是对于包括P19、2b在内的病毒沉默抑制蛋白，具有明显的抑制作用。
鉴于本发明所提供的上述结构的小分子抑制剂所具有的抑制病毒沉默抑制蛋白的作用，本发明还可以提供一种基于本发明小分子抑制剂的药物组合物，该药物组合物同样具有抑制病毒沉默抑制蛋白的作用。
具体的，本发明所提供的药物组合物除包含本发明如上任意结构的小分子抑制剂作为功能物质外，还包括：载体或辅料中的至少一种。为了达到复合治疗效果，本发明药物组合物还可以包括除本发明小分子抑制剂外的第二药物功能组分。
在本发明的一些实施方式中，所述载体为药用载体，可用作药用载体的一些实例包括,但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(比如人血清白蛋白)，缓冲物质(例如twin80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羊毛脂，糖类(比如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石等。
在本发明的一些实施方式中，为了便于药物组合物的施用，还可以将其制备成不同药用剂型。
用于口服施用的液体剂型包括，但不限于：乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了作为活性物质的小分子抑制剂之外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物；以及湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等辅料。
同时，还可以制备对应的注射剂，可以根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂等辅料配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的赋形剂和溶剂有水、U.S.P.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，使用脂肪酸例如油酸制备注射剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性物质与至少一种惰性的可药用辅料混合，所述辅料包括：a)填料或增量剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶，c)保湿剂，比如甘油，d)崩解剂，比如琼脂---琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，比如石蜡，f)吸收加速剂，比如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，比如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。
对于局部应用，可以将本发明小分子抑制剂配制为包含悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明药物组合物的辅料包括但不限于：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可以将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种可药用载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，可以使用或不用比如苯扎氯铵的防腐剂，将本发明小分子抑制剂配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者特别地，制备为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液剂。
也提供通过鼻用气雾剂或吸入施用药物组合物。这种药物组合物可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。
试验例1
试验例1中用于测试的小分子抑制剂的结构式如下所示(即本发明式(IV化合物))：
Figure BDA0001911536620000101
利用如上结构小分子抑制剂进行抑制沉默抑制蛋白P19的活性检测凝胶电泳迁移试验(Electrophoretic mobility shift assay,EMSA)，具体试验方法如下：
将P19与小分子抑制剂在结合缓冲液中混匀，室温下充分反应25分钟。其中P19浓度为1μM，该小分子抑制剂浓度为2-100ppm。随后加入终浓度为25nM的dsRNA，充分混匀后继续室温反应25分钟。然后电泳转膜后显色观察结果。显色结果中，只有dsRNA能显示条带，并处于下游位置。沉默抑制蛋白蛋白与dsRNA结合后会使得dsRNA电泳速率变慢，电泳距离变短，所以处于上游位置。而当加入化合物且能抑制该蛋白与dsRNA结合时，dsRNA又恢复原有电泳速率，所以在下游显示条带信号增强。可通过上下游条带的荧光强度比值来确定小分子抑制剂对于沉默抑制蛋白与dsRNA结合的抑制活性。
胶图上下游条带的荧光强度比值如图1所示。其中，1泳道为阴性对照，只含有dsRNA。2泳道为阳性对照，含dsRNA与P19。3-8泳道为实验组，均含有dsRNA与P19，且含有小分子抑制剂，浓度梯度为2、5、10、20、40、100mg/L。
由图1所示试验结果可知，阴性对照组荧光比率为0，意味着dsRNA全部在下游，没有P19与之结合。阳性对照加入抑制子蛋白之后，部分dsRNA与蛋白结合，荧光比率显著增强。而当加入浓度递增的小分子抑制剂时，荧光比率逐渐减弱，说明该小分子抑制剂能有效阻止沉默抑制蛋白蛋白与dsRNA的结合反应。
综上可知，约20mg/L浓度的小分子抑制剂即能良好的抑制1μM浓度的P19与dsRNA的结合。
试验例2
试验例1中用于测试的小分子抑制剂的结构式如下所示(即本发明式(IV化合物))：
Figure BDA0001911536620000121
利用如上结构的小分子抑制剂进行抑制沉默抑制蛋白2b的活性检测凝胶电泳迁移试验，具体试验方法如下：
将2b与该小分子抑制剂在结合缓冲液中混匀，室温下充分反应25分钟。其中2b浓度为2μM，该小分子抑制剂浓度为2-200ppm。随后加入终浓度为50nM的dsRNA，充分混匀后继续室温反应25分钟。然后电泳转膜后显色观察结果。显色结果中，只有dsRNA能显示条带，并处于下游位置。沉默抑制蛋白蛋白与dsRNA结合后会使得dsRNA电泳速率变慢，电泳距离变短，所以处于上游位置。而当加入化合物且能抑制该蛋白与dsRNA结合时，dsRNA又恢复原有电泳速率，所以在下游显示条带信号增强。可通过上下游条带的荧光强度比值来确定小分子抑制剂对于沉默抑制蛋白与dsRNA结合的抑制活性。
胶图上下游条带的荧光强度比值如图2所示，其中，1泳道为阴性对照，只含有dsRNA。2泳道为阳性对照，含dsRNA与2b。3-9泳道为实验组，均含有dsRNA与2b，且含有小分子抑制剂，浓度梯度为2、5、10、20、40、100、200mg/L。
由图2所示试验结果可知，阴性对照组荧光比率为0，意味着dsRNA全部在下游，没有2b与之结合。阳性对照加入抑制子蛋白之后，部分dsRNA与蛋白结合，荧光比率显著增强。而当加入浓度递增的小分子抑制剂时，荧光比率逐渐减弱，说明该小分子抑制剂能有效阻止沉默抑制蛋白蛋白与dsRNA的结合反应。
综上可知，约200mg/L浓度的该小分子抑制剂即能良好抑制2μM浓度的2b与dsRNA的结合。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (1)

1.一种如下式（IV）所示的小分子抑制剂在制备抑制病毒沉默抑制蛋白P19或2b活性的药物中的应用；
Figure 385784DEST_PATH_IMAGE001
（IV）。
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