PT2705027E - Sais sólido de amorfo de cobicistat (gs-9350) - Google Patents

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PT2705027E
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Joanna M Koziara
Anne Luong
Keiko Sujino
Richard Yu
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Description

DESCRIÇÃO SAIS DE SÓLIDO AMORFO DE COBICISTAT (GS-9350)
Antecedentes da invenção A publicação de pedido de patente internacional número WO 2008/010921 descreve compostos e composições farmacêuticas que melhoram a farmacocinética de um fármaco co-administrado pela inibição de citocromo P450 monooxigenase. Um tal inibidor é o composto de fórmula (I).
Infelizmente, as propriedades de estado sólido do composto de fórmula (I) o tornam difícil de manejar e processar em grande escala. Por exemplo, sua baixa temperatura de transição vítrea, higroscopicidade, e falta de cristalinidade, bem como sua natureza de escoamento não livre o torna particularmente difícil de processar e formular (por exemplo, como um comprimido). A publicação de pedido de patente internacional número WO 2009/135.179 discute as dificuldades associadas ao processamento do composto de fórmula (I) e descreve a combinação do composto de fórmula (I) com partículas portadoras de sólido to melhoram as propriedades físicas do resultante material sólido. Embora o resultante pó de escoamento livre tem altos valores de carga para o composto de fórmula (I), estabilidade física e química aceitável, propriedades de libertação de fármaco rápida, e excelente compressibilidade, as partículas portadoras inertes contribuem para o peso global e volume do sólido de modo que significativamente mais material é necessário num formulação para conseguir uma dada dose do composto de fórmula (I) . Consequentemente, existe uma necessidade de formas sólidas do composto de fórmula (I) que tenham as propriedades benéficas dos sólidos descritos no documento WO 2009/135.179, mas não possuam as partículas portadoras inertes que contribuem ao peso e o volume do sólido. O documento WO 2010/115.000 descreve métodos e intermediários que são úteis para a preparação de um composto de fórmula (Ia), definido a seguir.
Sumário da invenção A invenção fornece formas de sólido amorfo do composto de fórmula (I) que têm muitas das propriedades benéficas dos materiais discutidos na publicação de pedido de patente internacional número WO 2009/135.179, mas não possuem as partículas portadoras inertes.
Consequentemente, numa forma de realização, a invenção fornece um sólido amorfo da invenção que é um sólido amorfo de um sal de um composto de fórmula (I):
que não é revestido numa partícula de sílica.
Em outra forma de realização a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um sólido amorfo da invenção. Em outra forma de realização a invenção fornece um comprimido que compreende um sólido amorfo da invenção.
Em outra forma de realização a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um sólido amorfo da invenção; tenofovir fumarato de disoproxilo; emtricitabina; e elvitegravir.
Em outra forma de realização a invenção fornece sólidos amorfos e composições farmacêuticas para utilização num método para inibir a atividade de citocromo P-450 num animal que compreende administrando um sólido amorfo da invenção ou uma composição farmacêutica da invenção ao animal (por exemplo, um mamífero tal como um ser humano).
Em outra forma de realização a invenção fornece sólidos amorfos em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em compostos de inibição de protease de VIH, inibidores não nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleotídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de integrase de VIH, e inibidores de CCR5, para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH.
Em outra forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo da invenção para utilização em terapêutica médica.
Em outra forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo da invenção para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por VIH.
Em outra forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo da invenção para utilização na inibição da atividade de citocromo P-450.
Em outra forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo da invenção para utilização na preparação de um medicamento para o tratamento de infeção por VIH num mamífero.
Em outra forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo da invenção para utilização na preparação de um medicamento para inibir a atividade de citocromo P-450 num animal.
Em outra forma de realização a invenção fornece um método como descrito em reivindicação 13 que compreende: a) por em contato um composto de fórmula (I) com um ácido necessário num primeiro solvente, e b) adicionar um segundo solvente sob condições que permitem a formação de um sal.
Em outra forma de realização a invenção fornece um método como descrito em reivindicação 14 que compreende, secagem por pulverização de uma solução que compreende um composto de fórmula (I) e um ácido necessário sob condições que permitem a formação de um sal.
Também é revelado um método que compreende adicionar uma solução de tolueno de um
composto fórmula (I): a heptanos para fornecer um sólido amorfo.
Em outra forma de realização a invenção fornece um método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende combinar o sólido amorfo da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável para fornecer a composição farmacêutica.
Em outra forma de realização a invenção fornece um método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende: combinar um sólido amorfo da invenção, tenofovir fumarato de disoproxilo, emtricitabina, e elvitegravir para fornecer a composição farmacêutica.
Também revelado é um material preparado por um método descrito no presente documento.
Descrição pormenorizada da invenção
Será apreciado pelos peritos na especialidade que os compostos de fórmula (I) podem existir em e ser isolados em formas opticamente ativas e racémicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. É para ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racémica, opticamente ativa, polimórfica, ou estereoisomérica, ou misturas dos mesmos, de um composto de fórmula (I), que possui as propriedades úteis descritas no presente documento, sendo bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativa (por exemplo, por resolução da forma racémica por meio de técnicas recristalização, por meio de síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por meio de síntese quiral, ou por meio de separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral.
Um "sólido amorfo" conforme é utilizado no presente documento inclui materiais sólidos que não têm um padrão periódico tridimensional". Por exemplo, sólidos amorfos que não possuem cristalinidade podem ser identificar por meio de análise XRPD como ilustrado no presente documento. Numa forma de realização um sólido amorfo é um escoamento livre, forma manejável (por exemplo, pó ou sólido). Em outra forma de realização um sólido amorfo exclui materiais vítreo, semelhante à borracha, e semelhante à goma incluindo os materiais de fórmula I preparado em Publicação de pedido de patente internacional Número WO 2008/010921.
Numa forma de realização a invenção fornece composições farmacêuticas que compreende um sólido amorfo da invenção que pode ser administrado a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano, numa variedade de formas adaptadas para a via escolhida de administração (por exemplo, oralmente).
As composições da invenção podem incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes incluem, mas não são limitados a substâncias que pode servir como um veículo ou médio para um sólido amorfo da invenção (por exemplo, um diluente ou um portador). Pode ser incluído em cápsulas de gelatina de casca dura ou mole, pode ser comprimido em comprimidos, ou pode ser incorporado diretamente com a alimentação da dieta do paciente. For administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usado na forma de comprimidos ingeriveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, e semelhantes. Tais composições e preparações tipicamente conterão pelo menos 0,1 % de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, obviamente, ser variada e pode convenientemente ser entre cerca de 2 e cerca de 60% do peso de uma dada forma farmacêutica unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem eficaz será obtido.
Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas, e semelhantes podem também conter o seguinte: aglutinantes tais como hidroxipropil celulose, povidona, ou hidroxipropil metilcelulose; cargas, tal como microcristalina celulose, amido pregelatinizado, amido, manitol, ou lactose monohidrato; um agente desintegrante tal como croscarmelose sódio, povidona reticulada, ou amido glicolato de sódio; um lubrificante tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, ou outros estearatos metálicos; e um agente adoçante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante tal como menta, óleo de gaultéria, ou aromatizante de cereja pode ser adicionado. Quando a forma farmacêutica unitária é uma cápsula, pode conter, além de materiais do tipo acima, um portador líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Diversos outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outro modo modificar a forma física da forma farmacêutica unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, polímeros, cera, goma-laca ou açúcar e semelhantes. Obviamente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma farmacêutica unitária tipicamente será farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas. Além disso, as composições da invenção podem ser incorporadas em preparações e dispositivos de libertação sustentada.
As composições da invenção podem também ser administradas por via tópica, por exemplo, por via transdérmica, bucal ou sublingual. Consequentemente, a invenção também fornece composições farmacêuticas que são formuladas para tais rotas de administração tópica. Dosagens úteis dos compostos de fórmula (I) podem ser determinadas comparando sua atividade in vitro, e atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em ratinhos, e outros animais, a seres humanos são conhecidos no estado da técnica. A quantidade de uma composição da invenção requerida para utilização em tratamento variará com a via de administração, a natureza da condição patológica a ser tratada e a idade e a condição do paciente e será em última instância conforme o julgamento do médico ou clinico responsável.
Em geral, no entanto, uma dose adequada do composto de fórmula (I) estará no intervalo de desde cerca de 0,05 até cerca de 100 mg/kg, por exemplo, desde cerca de 0,05 até cerca de 50 mg/kg de corpo peso por dia, preferentemente no intervalo de 0,05 a 10 mg/kg/dia, o mais preferentemente no intervalo de 0,05 a 5 mg/kg/dia. O composto é convenientemente formulado em forma farmacêutica unitária; por exemplo, contendo de cerca de 5 a 500 mg, de cerca de 5 a 250 mg, ou de cerca de 10 a 100 mg do composto de fórmula (I) . Numa forma de realização, a invenção fornece uma composição que compreende cerca de 5, cerca de 25, ou cerca de 100 mg de um composto de fórmula (I) formulado num dosagem unitária, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A capacidade de um composto de fórmula (I) para inibir citocromo P-450 pode ser avaliada como descrito na publicação de pedido de patente internacional número WO 2008/010921.
Formulações de Combinação
Como discutido na publicação de pedido de patente internacional número WO 2008/010921, o composto de fórmula (I) melhora a farmacocinética de um fármaco co-administrado, por exemplo, pela inibição de citocromo P-450 monooxigenase. Consequentemente, em outra forma de realização, as composições farmacêuticas da invenção pode ainda compreender pelo menos um agente terapêutico adicional. O agente terapêutico adicional pode ser qualquer agente tendo um efeito terapêutico quando usado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico adicional usado em combinação com o composto de fórmula (I) pode ser qualquer agente é que acessível a metabolismo oxidativo por citocromo P450 enzimas, especialmente citocromo P450 monooxigenase, por exemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1,3A4, 5, 7, etc.
Em um exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser qualquer agente anti-viral, por exemplo, anti-FIIV, anti-FICV, etc., agente antibacteriano, agente anti-fúngico, imunomodulador, por exemplo, imunosupressor, agente anti-neoplásico, agente quimioterapêutico, agentes úteis para o tratamento de condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc. Em outro exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser qualquer inibidor de bomba de protões, anti-epiléticos, AINES, agente hipoglicémico oral, antagonista de recetor de angiotensina II, sulfonilureia, beta bloqueador, antidepressivo, anti-psicótico, ou anestésico, ou uma combinação dos mesmos.
Em outro exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser qualquer I) antibiótico macrólido, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) anti-arrítmico, por exemplo, quinidine=>3-OH, 3) benzodiazepine, por exemplo, alprazolam, diazepam=>3-OH, midazolam, triazolam, 4) modulador imune, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antiviral contra VIH, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinático, por exemplo, cisaprida, 7) anti-histamínico, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueador do canal de cálcio, por exemplo, amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inibidor de HMG CoA reductase, por exemplo, atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, ou 10) 6beta-OH esteroide, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
Em outro exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser alfentanilo, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, cilostazol, cocaína, codeína- N-demetilação, dapsona, dextrometorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanilo, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, ondansetron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, paclitaxel, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, ou zolpidem ou uma combinação dos mesmos.
Numa forma de realização específica, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende, I) um sólido amorfo da invenção, 2) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em compostos de inibição de protease de VIH, inibidores não nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleotídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de integrase de VIH, inibidores não nucleosidicos de HCV, inibidores de CCR5, e combinações do mesmo, e 3) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreende I) um sólido amorfo da invenção, 2) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC- 126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DGI7, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+)-calanolide A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina AVX754, amdoxovir, KP-1461, e fosalvudine tidoxil (anteriormente HDP 99,0003), tenofovir fumarato de disoproxilo, adefovir dipivoxil, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico do ácido cafeico, derivados de éster fenetilico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtide, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS- 488043, BlockAide/ CR, imunitina, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, e maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, paclitaxel, taxotere, claritromicina, A- 77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AGI 34 3, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N- dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3-(((4-metoxifenil)sulfonil) (2-metilpropil)amino)-1 -(fenilmetil)propil)-3-metil-L- valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U-103017; e 3) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreende, 1) um sólido amorfo da invenção, e 2) dois ou três agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir das classes de inibidores de protease de VIH, inibidores não nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleotidicos de VIH de transcriptase reversa, e inibidores de integrase de VIH. Os dois ou três agentes terapêuticos adicionais podem ser diferentes agentes terapêuticos selecionados a partir da mesma classe de agentes terapêuticos, ou pode ser selecionado a partir de diferentes classes de agentes terapêuticos.
Em outra forma de realização, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem uma combinação ternária de agentes selecionados a partir de um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/emtricitabina, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/elvitegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/efavrenz, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/darunavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/elvitegravir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/efavrenz, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/darunavir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/efavrenz, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/darunavir, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/atazanavir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/atazanavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/atazanavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/darunavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/darunavir/rilpivirina, e um sólido amorfo da invenção/raltegravir/rilpivirina.
Em outra forma de realização, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem uma combinação quaternária de agentes selecionados a partir de um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/emtricitabina/elvitegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/emtricitabina/efavrenz, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/emtricitabina/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/emtricitabina/darunavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/emtricitab-ine/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/emtricitabina/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/elvitegravir/efavrenz, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/elvitegravir/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/elvitegra-vir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/elvitegravir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/elvitegravir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/efavrenz/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/efa-vrenz/darunavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/efavrenz/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/efavrenz/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/atazanavir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/atazana-vir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/atazanavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/darunavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/tenofovir fumarato de disoproxilo/darunavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/tenofovirfumarato de disoproxilo/raltegravir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/GS-9131/emtricitabina/elvitegravir, um sólido amorfo da invenção/emricitabina/elvitegravir/efavrenz, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/elvitegravir/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/elvitegravir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/elvitegra-vir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/elvitegravir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/efavrenz/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/efavrenz/darunavir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/efavrenz/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/efavrenz/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/atazariavir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/atazanavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/atazanavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/darunavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/darunavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/emtricitabina/raltegravir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/efavrenz/atazanavir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/efavrenz/darunavir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/efavrenz/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/efa-vrenz/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/atazanavir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/darunavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/daruna-vir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/atazanavir/darunavir, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/atazanavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/atazanavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/darunavir/raltegravir, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/darunavir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/efavrenz/raltegravir/rilpivirina, um sólido amorfo da invenção/atazanavir/darunavir/raltegravir, um sólido amorfo de the inven-ção/atazanavir/darunavir/rilpivirina, e um sólido amorfo da invenção/darunavir/raltegravir/rilpivirina. Métodos de Combinação de Tratamento
Numa forma de realização, as composições da invenção que compreendem um sólido amorfo da invenção podem ser usadas sós, por exemplo, para inibir citocromo P450 monooxigenase. Em outra forma de realização, as composições da invenção podem ser usadas em combinação com outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos.
Preferentemente, os outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos são metabolizados ou acessível ao metabolismo oxidativo por enzimas do citocromo P450, por exemplo, enzimas monooxigenase tal como IA2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4, 5, 7, etc., deste modo reduzindo a quantidade ou taxa em que outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é metabolizado, pelo qual a farmacocinética do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é melhorada. Tais melhorias podem incluir elevar os níveis de plasma sanguíneo do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo ou manter um nível de plasma sanguíneo mais terapeuticamente eficaz do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo em comparação com os níveis de plasma sanguíneo do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo administrado sem as composições da invenção que compreendem um sólido amorfo da invenção. A co-administração de um sólido amorfo da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos geralmente refere-se a administração simultânea ou sequencial do sólido amorfo da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, tal que as quantidades terapeuticamente eficazes do sólido amorfo da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estejam ambas presentes no corpo do paciente. A co-administração inclui administração de dosagens unitárias do sólido amorfo da invenção antes de ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração do sólido amorfo da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto de um sólido amorfo da invenção pode ser administrada primeiro, seguido em segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrado primeiro, seguido pela administração de uma dose unitária de sólido amorfo da invenção em segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um sólido amorfo da invenção primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, de 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, de 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um sólido amorfo da invenção.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção para utilização num método para aumentar os niveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção para utilização num método para aumentar os níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado pelo citocromo P450 monooxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção para utilização num método para inibir citocromo P450 monooxigenase 3A num paciente que compreende administrar a um paciente tratado em necessidade do mesmo uma quantidade de uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção, eficaz para inibira citocromo P450 monooxigenase 3A.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos de inibição de protease de VIH, inibidores não nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleotidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de integrase de VIH, e inibidores de CCR5, para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir(DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolide A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV- 150, TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (1-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovirfumarato de disoproxilo, adefovirdipivoxil, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, 3,5- ácido dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico do ácido cafeico, derivados de éster fenetílico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, enfuvirtide, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, AMD-070, um inibidor d eentrada, SP01 A, BMS-488043, BlockAide/ CR, um G6PD e NADH-oxidase inibidor, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS- 100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-I, PA-457 (bevirimat) , Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab) , PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040), para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido fornece uma composição da invenção que compreende um sólido amorfo da invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega com DUROS, locteron, albuferon, rebif, alfa interferão oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX- 950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702.AVI 4065, Bavituximab, Oglufanide, e VX-497 (merimepodib), para utilização num método para o tratamento de uma infeção por HCV.
Formas de realização especificas da invenção
Formas de realização especificas identificadas no presente documento são para ilustração; não excluem de qualquer maneira outras formas de realização da invenção.
Numa forma de realização da invenção o sólido amorfo do composto de fórmula (I) é um sal. É revelado um sólido amorfo do composto de fórmula (I) é uma espuma pulverizada a seco que não é um sal.
Numa forma de realização da invenção o sólido amorfo do composto de fórmula (I) é isolado por meio de precipitação a partir uma solução.
Numa forma de realização da invenção, o composto de fórmula (I) é enriquecido com um estereoisómero de fórmula (la) :
que é éster 5-tiazolilmetílico do ácido (3R,6R,9S)-12-metil-13-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-9-[2- (4- morfolinil)etil]-8,ll-dioxo-3,6-bis(fenil- metil)- 2,7,10,12-tetraazatridecanoico. O composto de fórmula (Ia) é referido nos Exemplos no presente documento a seguir como Composto I. Numa forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 85 ± 5% do estereoisómero de fórmula (Ia) . Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 90 ± 5% do estereoisómero de fórmula (Ia) .
Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 95 ± 2% do estereoisómero de fórmula (Ia). Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) tem uma concentração enriquecida de 99 ± 1% do estereoisómero de fórmula (Ia) . Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) é o estereoisómero puro de fórmula (Ia).
Numa forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo de um composto de fórmula I ou um sal do mesmo que não é revestido numa partícula de sílica fumada (isto é, revestido nos poros ou na superfície de uma partícula de sílica fumada).
Numa forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo de um composto de fórmula I ou um sal do mesmo que não é revestido numa partícula de sílica.
Numa forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo de um composto de fórmula I ou um sal do mesmo que não é revestido num portador sólido (por exemplo, caulino, bentonita, hectorita, silicato de magnésio-alumínio coloidal, dióxido de silício, trissilicato de magnésio, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio e talco).
Numa forma de realização a invenção fornece um sólido amorfo de um composto de fórmula I ou um sal do mesmo que não é revestido num portador sólido como descrito na publicação de pedido de patente internacional número WO 2009/135.179. A invenção será ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos.
Exemplos
Exemplo 1. Preparação de um Composição representativa da invenção
Composto 1 (3,4 g, 4,38 mmol) foi dissolvido em tolueno (12,2 g) . A solução foi carregada a heptanos (122 g) mantendo cerca de 5 °C. A suspensão resultante foi agitada a cerca de 5 °C, então filtrado. Os sólidos foram enxaguados diretamente com heptanos, então secos sob vácuo a temperatura ambiente. Produto seco foi obtido como um sólido branco pérola (2,77 g, 3,57 mmol, 81% de rendimento, 98,0% AN por meio de HPLC) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,33-1,42 (m, 4H) , 1,57-1, 65 (m, 1 H) , 1,70-1,79 (m, 1H) , 2,13-2,35 (m, 6H) , 2,60 (d, J = 6,8, 2H) , 2,65 (t, J = 6,4, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,23 (ddd, J = 6,8, 6,8, 14, 1H) , 3,50 (t, J=Um Hx, 4H) , 3,58-3, 68 (m, 1H) , 3, 88-3, 90 (m, 1H) , 4,08 (dd, J= 7,2, 12,8 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,08- 7,23 (m, 12H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H).
Composto 1 Sólido:
Exemplo 2. Preparação de um Sal de ácido cítrico representativo da invenção
Ácido cítrico (0,5 g, 2 equiv.) foi dissolvido em acetato de isopropilo (15 g) a refluxo. Composto 1 (1 g, 1,29 mmol, 1 equiv.) foi carregado e a mistura foi aquecida até refluxo durante cerca de 15 minutos. A solução foi ajustada a ambiente. Heptanos (15 g) foram carregados para precipitar o sal. O produto foi filtrado, enxaguado diretamente com heptanos e seco sob vácuo a 40 °C para dar um sólido branco pérola (1,43 g, 0,97 mmol, 75% de rendimento, 94,1% AN por meio de HPLC) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dg) 8 = 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 6H) , 1,32-1,47 (m, 4H) , 1,62-1,72 (m, 1 H), 1,75-1,87 (m, 1H), 2,30-2,66 (m, 10H), 2,66 (dd, 4H, J= 15,2, 38,3 Hz)*, 2,89 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, 1H) , 3,53-3, 68 (m, 4H) , 3, 88-3, 99 (m, 1H) , 4,08-4,13 (m, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,60 (d, J = 7,2, 1H) , 7, 09-7,23 (m, 12H) , 7,56 (d, J =8,8, 1H) , 7,87 (s, 1 H) , 9,08 (s, 1H). Como mostrado no seguinte gráfico, o produto (linha superior) foi contaminado com ácido cítrico cristalino (linha inferior), *citrato, 3,6 equiv.
Exemplo 3. Preparação de um Sal de ácido cítrico representativo da invenção
Uma solução de Composto 1 (2 g, 2,58 mmol) e ácido cítrico (0,4 g, 0,21 mmol, 0,8 equiv.) em diclorometano (10,5 g) foi carregada a metilo terc-butiléter (182 g) gota a gota a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo a - 40 °C para render sólidos brancos (1,64 g, 1,69 mmol, 66% de rendimento, 93,3% AN por meio de HPLC) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-Of6) 8 = 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 6H) , 1,32-1,47 (m, 4H) , 1,62-1,72 (m, 1 H) , 1,75-1, 87 (m, 1H), 2,30-2,66 (m, 10H), 2,66 (dd, 4H, J= 15,2, 38,3 Hz)*, 2,89 (s, 3H) , 3,20-3, 27 (m, 1H), 3,53-3, 68 (m, 4H), 3,88-3,99 (m, 1H) , 4,08-4,13 (m, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H), 6,60 (d, J= 7,2, 1H), 7,09-7,23 (m, 12H), 7,56 (d, J = 8,8, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) . *citrato, 1 equiv.
Exemplo 4. Preparação de um Sal Tartrato Representativo da invenção
Uma mistura de Composto 1 (1,25 g, 1 equiv.) e ácido L-tartárico (0,5 g, 2 equiv.) em álcool isopropílico (3,9 g) foi agitado a cerca de 45 °C durante cerca de 15 minutos. A solução resultante foi ajustada até temperatura ambiente, então metil terc-butiléter (45 g) foi carregada para render uma suspensão. 0 produto foi filtrado, enxaguado diretamente com heptanos e seco sob vácuo a 40 °C para dar um sólido branco pérola (rendimento quantitativo, 95,5% ΑΝ). ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-c/6) 8 = 1,30 (d, J = 7,2, 6H) , 1,32-1,47 (m, 4H) , 1, 63-1,70 (m, 1H) , 1,75-1,82 (m, 1H) , 2,24-2,52 (m, 6H) , 2, 60-2,72 (m, 4H) , 2,89 (s, 3H) , 3,18-3,28 (m, 1H) , 3,53-3, 68 (m, 4H) , 3, 88-3, 99 (m, 1H) , 4,07-4,12 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H)*, 4,47 (s, 2H) , 5,16 (s,
2H), 6,61 (d, J = 7,2, 1H), 7,09-7,23 (m, 12H), 7,55 (d, J = 8,8, 1 H) , 7,87 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) . * tartrato, 2 equiv.
Exemplo 5. Preparação de um Sal Oxalato Representativo da invenção A uma solução de ácido oxálico (0,28 g, 3,22 mmol, 2,4 equiv.) em acetato de isopropilo (11 g) a temperatura ambiente, uma solução de Composto 1 (1 g, 1,29 mmol, 1,0 equiv.) em acetato de isopropilo (3 g) foi carregada gota a gota a temperatura ambiente seguido por heptano (10 g) . A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos 0 produto foi filtrado e enxaguado diretamente com heptanos e seco sob vácuo a 40 °C para dar um sólido amarelo claro (1,27 g, 99% de rendimento, 95,4% AN por meio de HPLC) . ΤΗ RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,30 (d, J = 7,2 Hx, 6H) , 1,30-1,50 (m, 4H) , 1, 85-1, 95 (m, 1H) , 1, 95-2,05 (m, 1H) , 2, 62-2, 67 (m, 4H) , 2,93 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 4,07-3,20 (m, 4H), 3,20- 2,37 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,75-3,89 (m, 4H), 3,90- 3,98 (m, 1H) , 4,50 (dd, J= 16,4, 22,4 Hz, 2H) , 5,17 (s, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05-7,25 (m, 12H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) . Oxalato (2 equiv com base na razão molar do ácido d entrada.).
Exemplo 6. Preparação de um Sal Fumarato Representativo da invenção Ácido fumárico (0,3 g, 2,58 mmol, 2 equiv.) foi dissolvido em álcool isopropílico (5 g) a refluxo. Composto 1 (1 g, 1,29 mmol, 1 equiv.) foi carregado. A solução resultante foi concentrada sob vácuo num banho ajuste a cerca de 40 °C. Acetato de isopropilo (25 g) e heptano (30 g) foram carregados. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo a 40 °C. Um sólido branco pérola foi obtido (1,02 g, 1,01 mmol como bis fumarato, 78%, 94,0% AN por meio de HPLC). ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,3 (d, 6H) , 1,3-1,5 (m, 4H) , 1,6-1,7 (m, 1H) , 1,7-1,8 (m, 1H) , 2,2-2,5 (m, 6H) , 2,6-2,77 (m, 4H) , 2,9 (s, 3H) , 3,2-3,3 (m, 1H) , 3,5-3,7 (m, 5H) , 3,9-4,0 (m, 1H) , 4,1-4,2 (m, 1H) , 4,5 (s, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 6,6 (m, 1H) , 6,6 (S, 2H) *, 7,1-7,3 (m, 12H) , 7,6 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H). *Fumarato, 2 equiv.
Exemplo 7. Preparação de um Sal de Ácido Clorídrico Representativo da invenção
Composto 1 (8,35 g, 10,8 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em HC1 a 1,25 M em etanol (6,8 mL, HC1 8,5 mmol, 0,8 equiv.). A solução resultante foi carregada a metil terc-butiléter (84 g). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo a cerca de 40 °C. Metil terc-butiléter (80 g) foi carregado. A mistura foi agitada a ambiente. O produto foi filtrado, enxaguado diretamente com metil terc-butiléter, então seco sob vácuo a cerca de 40 °C, para fornecer um sólido branco pérola (7,31 g, 9,0 mmol, 83% de rendimento, 96,8% AN) .½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 =1,30 (d, J = 6,8, 6H) , 1,33-1,47 (m, 4H) , 1,96-2,12 (m, 2H) , 2,24-2,52 (m, 6H) , 2,61-2,71 (m, 4H) , 2,82 (s, 3H) , 2, 95-3, 09 (m, 2H) , 3,23 (ddd, J = 6,8, 6,8, 14 Hz, 1H) , 3,30-3,40 (m, 4H) , 3, 60-3, 68 (m, 1H) , 3,76-3, 88 (m, 2H) , 3, 88-3, 98 (m, 3H) , 4,16-4,22 (m, 1H) , 4,49 (dd, J= 16,4, 22,4 Hz, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7, 09-7,24 (m, 11H) , 7, 84-7, 87 (m, 2H) , 9,09 (s, 1H) , 11,1 (1, 1H) . Titulação: cloridrato, I equiv.
Exemplo 8. Preparação de um Sal Lactato Representativo da invenção 0 composto 1 (2,7 g, 3,48 mmol, 1 equiv.) e ácido láctico (solução aquosa a 85 %, 0,37 g, 3,49 mmol, 1 equiv.) foram dissolvidos em etanol (10,5 g) . A solução resultante foi concentrada sob vácuo, e coevaporada com tolueno. O concentrado foi dissolvido em tolueno (9 g), e carregado a heptanos a cerca de 5 °C. A suspensão resultante foi agitada a cerca de 5 °C, então filtrada e enxaguada diretamente com heptanos. O produto foi seco a cerca de 40 °C para proporcionar sólido castanho claro (2,81 g, 3,24 mmol, 93% de rendimento, 97,5% AN) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 1,24 (d, J = 6,8 Hx, 3H)*, 1,30 (d, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,34-1,41 (m, 4H) , 1,62 (dt, J = 6,8, 20,8, 1 H) , 1,76 (dt, J = 6,6, 20, 1 H) , 2,15-2,34 (m, 6H) , 2, 60-2, 66 (m, 4H) , 2,89 (s, 3H) , 3,23 (ddd, J = 7,2, 13,6, 20,8 Hz), 3,51 (t, J = 4,4, 3H) , 3, 60-3, 68 (m, 1H) , 3,90-
3,98 (m, 1H) , 4,04 (dd, J = 6,8, 13,8 Hz, 1H)*, 4,09 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1 Η), 4,47 (s,2H), 5,17 (s,2H), 7,07-7,24 (m, 12H) , 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H). * lactato, 1 equiv.
Exemplo 9. Preparação de um Sal de Fosfato Representativo da invenção 0 composto 1 (4,70 g, 6,06 mmol, 1 equiv.) e H3P04 (0,72 g, 85%, 6,24 mmol, 1 equiv.) foram dissolvidos em álcool isopropilico (10 g) a cerca de 40 °C. A mistura foi ajustada a temperatura ambiente. Heptanos (80 g) foram carregados. A suspensão resultante foi agitada a ambiente. O produto foi filtrado e enxaguado diretamente com heptanos, então seco sob vácuo a cerca de 40 °C para proporcionar um sólido castanho claro (5,2 g, 5,74 mmol, 95% de rendimento). ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 8 = 1,30 (d, J = 7,2, 6H) , 1,3 5-1,40 (m, 4H), 1, 62-1,70 (m, 1H) , 1,75- 1,83 (m, 1H) , 2,26-2,48 (m, 6H) , 2,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,89 (s, 3 H) , 3,23 (ddd, J = 7,2, 7,2,20,8 Hz, 1H) , 3,56 (m, 4H) , 3, 60-3, 67 (m, 1H) , 3, 88-3, 98 (m, 1H) , 4,07-4,12 (m, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 7,4, 1H) , 7,10-7,23 (m, 12H) , 7,56 (d, J= 8,4, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) . Titulação: fosfato, 1 equiv.
Exemplo 10. Preparação de um Sal Sulfato Representativo da invenção 0 composto 1 (3,47 g, 4,47 mmol, 1 equiv) e H2S04 conc. (250 L, 4,46 mmol, 1 equiv.) foram dissolvidos em álcool isopropilico (10,5 g) a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido numa mistura de dimetoxietano (60 g) e isopropanol (5 g) . A solução foi carregada a metil terc-butiléter (175 g) , e a suspensão resultante foi agitada a ambiente. O produto foi filtrado, enxaguados diretamente com metil terc-butiléter e secos sob vácuo a 40 °C para dar um sólido branco pérola (2,63 g, 3,01 mmol, 67% de rendimento). ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) 8 = 1,30 (d, J = 7,2, 6H), 1,34-1,45 (m, 4H), 1,83-2,02 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 6,4 16,0 Hz, 4H) , 2,91 (s, 3H) , 2,97-3,11 (m, 4H) , 3,23 (ddd, J = 6,4, 6,4, 13 .6 Hz, 1H) , 3,38 (dd, J = 11,6, 22
Hz, 1H) , 3, 60-3, 68 (m, 3H) , 3, 90-4, 00 (m, 3H) , 4,18 (dd, J = 8,0, 13,2 Hz, 1H) , 4,46 (d, J= 16,4 Hz, 1H) , 4,53 (d, J= 16,4 Hz, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 6,54 (d, J = 7,8,1 H) , 7,10- 7,24 (m, 12H) , 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,87 (s, IH) , 9,09 (s, 1H), 9,61 (1, 1H). Titulação: sulfato, 1 equiv.
Exemplo 11. Preparação de um Sal Malato Representativo da invenção
Composto 1 (2,0 g, 2,58 mmol, 1 equiv.) e (S) — (—) ácido málico (348 mg, 2,60 mmol, 1 equiv.) foram dissolvidos em diclorometano (6,7 g) a temperatura ambiente. A solução resultante foi carregada a metil terc-butiléter (75 g) . Os sólidos foram filtrados, e enxaguados diretamente com metil terc-butiléter. O produto foi seco sob vácuo a 40 °C para dar um sólido branco pérola (1,28 g, 1,41 mmol, 54% de rendimento, 98,7% AN). 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dg) 8 = 1,30 (d, J = 7,2, 6H) , 1,34-1,41 (m, 4H) , 1,64 (ddd, J = 7,2, 7,2, 13,6, 1H) , 1,76 (ddd, J = 6,8, 6,8, 13,6 Hz), 2,20-2,45 (m, 7H) , 2,55-2, 67 (m, 5H) , 2,89 (s, 3H) , 3,23 (ddd, J = 7,2, 7,2, 14,0 Hz, 1H) , 3,54 (t, J = 4,0 Hz, 4H) , 3,58-3, 68 (m, 1 H) , 3, 90-3, 98 (m, 1H) , 4,09 (dd, J = 7,2,12,8,1 H) , 4,21 (dd, J = 5,6, 7,6, 1H)*, 4,47 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,23-7,09 (m, 12H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1 H) , 9,08 (s, 1 H). * malato, 1 equiv.
Exemplo 12. Determinação de Temperaturas de transição vitrea
As Temperatura de transição vítreas foro sólidos preparado em Exemplos 1-11 são mostrado no seguinte quadro.
Calorimetria diferencial de varrimento modulada (mDSC) foi usada para caracterizar os sais da invenção. Amostras de sólido foram colocadas em bandeja de alumínio vedada hermeticamente com um orifício. Amplitude de modulação de ± 0,8°C com um período de 60 s foi aplicada à amostra aquecida a 2 °C/min sob purga de azoto seco utilizando o modelo 1000 de TA instruments (New Castle, DE, USA). Ciclos calor-frio-calor foram aplicados para permitir a evaporação da humidade durante o primeiro ciclo de aquecimento e para apagar a história térmica da amostra, o qual permite a determinação da temperatura de transição vítrea intrínseca (Tg) em estado seco.
Exemplo 13. Determinação de Propriedades Higroscópicas
As higroscopicidades dos sais da invenção foram medidas colocando 20-50 mg da amostra num frasco de cintilação destampado. O frasco foi armazenado a temperatura ambiente num dessecador da marca Pyrex (VWR, International, CT) . A humidade dentro do dessecador foi controlada a 55 % de HR e 75% de HR utilizando soluções aquosas saturadas de nitrito de magnésio e cloreto de sódio, respetivamente. A humidade relativa foi confirmada utilizando uma caneta de higrómetro digital (VWR International, CT) . Um frasco de cintilação vazio foi também colocado no dessecador como um controlo. 0 ganho de peso para todas as amostras foi determinado após 24 horas; foi não determinado se foi alcançado o equilíbrio após esse período. A observação visual de transição de fase foi também notada.
Os dados de higroscopicidade para os sais representativos do composto 1 são fornecidos no seguinte Quadro.
Exemplo 14. Preparação de Sais Representativos da invenção
Um sal do Composto 1 foi dissolvido em acetona a uma concentração alvo de 20 % p/p e seco por pulverização utilizando GEA- Niro SDMicro™ Spray Dryer. A taxa de alimentação da Solução variou desde 3-5 g/ml com pressão de gás de atomização de 0,6-1 bar e taxa de gás secante de aproximadamente 24 kg/hr. A temperatura de gás secante foi mantida a cerca de 45-50 °C e a temperatura de saída variou entre 40-45 °C. A transição vítrea e higroscopicidade dos sais secos por pulverização do composto de invenção são mostrado a seguir.
Exemplo 15. Formulações Representativas da invenção O seguinte ilustra formas farmacêuticas representativas, contendo um sólido amorfo do composto de fórmula I ('Composto X'), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos. (i) Comprimido 1 mg/comprimido
Composto X 100,0
Lactose 77,5
Povidona 15,0
Croscarmelose sódio 12,0
Celulose microcristalina 92,5
Estearato de magnésio 3, 0 300.0 (ii) Comprimido 2 mg/comprimido
Composto X 20,0
Celulose microcristalina 410,0
Amido 50,0
Amido glicolato de sódio 15,0
Estearato de magnésio 5, 0 500.0 (iii) Cápsula mg/cápsula
Composto X 10,0 dióxido de silício coloidal 1,5 Lactose 465,5 amido Pregelatinizado 120,0
Estearato de magnésio 3,0 600, 0 (iv) Injeção 1 (1 mg/ml) mg/ml
Composto X 1,0 fosfato de sódio dibásico 12,0 fosfato de sódio monobásico 0,7 cloreto de sódio 4,5 solução de hidróxido de sódio a 1,0 N q.s. (ajuste de pH a 7,0-7,5)
Água para injeção q.s. ad 1 mL (v) Injeção 2 (10 mg/ml) mg/ml
Composto X 10,0 fosfato de sódio monobásico 0,3 fosfato de sódio dibásico 1,1
Polietileno glicol 400 200,0 solução de hidróxido de sódio a 1,0 N q.s. (ajuste de pH a 7,0-7,5) Água para injeção q.s. ad
1 mL (vi) Aerossol mg/lata
Composto X 20,0 Ácido oleico 10,0
Tricloromonofluorometano 5.000,0
Diclorodifluorometano 10.000,0
Diclorotetrafluoroetano 5.000,0
As formulações acima podem ser obtidas por meio de procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2008010921 A [0001] [0021] [0029] [0030] • WO 2009135179 A [0002] [0003] [0060] • WO 2010115000 A [0002]
Lisboa, 28 de Julho de 2015

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um sólido amorfo de um sal de um composto de fórmula (I) :
    que não é revestido numa partícula de sílica, em que o sal é (i) um sal citrato, tartrato, oxalato, fumarato, cloridrato, lactato, fosfato, sulfato, ou malato, ou (ii) um sal xinafoato, tosilato, brometo, dicloroacetato, naftalenossulfato, canforossulfonato, nicotinato, hipurato, etanossulfonato, malonato, succinato, cetoglutarato, benzoato, besilato, edisilato, sacarinato, ascorbato, ou maleato.
  2. 2. 0 sólido amorfo de acordo com a reivindicação 1 que tem um temperatura de transição vítrea de pelo menos cerca de 40 °C, opcionalmente de pelo menos cerca de 50 °C.
  3. 3. O sólido amorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia):
  4. 4. Uma composição farmacêutica que compreende um sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-3 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Um comprimido que compreende um sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-3.
  6. 6. Uma composição farmacêutica que compreende um sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-3; tenofovir fumarato de disoproxilo; emtricitabina; e elvitegravir.
  7. 7. Um sólido amorfo como descrito em qualquer das reivindicações 1-3 para utilização num método para inibir a atividade de citocromo P- 450 num animal.
  8. 8. Um sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-3 em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir do grupo que consiste em compostos de inibição de protease de VIH, inibidores não nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleotidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de integrase de VIH, e inibidores de CCR5, para utilização num método para o tratamento de uma infeção por VIH.
  9. 9. Um sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-3 para utilização em terapêutica médica.
  10. 10. Um sólido amorfo como descrito em qualquer one de acordo com as reivindicações 1-3 para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por VIH.
  11. 11. Um sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 -3 para utilização na preparação de um medicamento para o tratamento de infeção por VIH num mamífero.
  12. 12. Um método para a preparação de um sólido amorfo de um sal de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que compreende: a) por em contato um composto fórmula (I):
    com um ácido necessário num primeiro solvente, e b) adicionar um segundo solvente sob condições que permitem a formação de um sal.
  13. 13. Um método para a preparação de um sólido amorfo de um sal de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que compreende, secagem por pulverização uma solução que compreende um composto de fórmula (I):
    e um ácido necessário sob condições que permitem a formação de um sal.
  14. 14. Um método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende combinar o sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-3 e um excipiente farmaceuticamente aceitável para fornecer a composição farmacêutica.
  15. 15. Um método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende: combinar um sólido amorfo como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-3, tenofovir fumarato de disoproxilo, emtricitabina, e elvitegravir para fornecer a composição farmacêutica. Lisboa, 28 de Julho de 2015
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