JP5372751B2 - Aza−ペプチドプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、新規HIVプロテアーゼ阻害剤、その薬学的組成物、その新規HIVプロテアーゼ阻害剤を作製するためのプロセスおよびHIV感染症を阻害し、処置するための方法に関する。
近年、HIVプロテアーゼの阻害剤は、ヒトにおいてHIV感染症を阻害し、処置するための治療薬の重要なクラスになっている。HIVプロテアーゼ阻害剤は、例えば、2つ以上のHIV治療薬の「カクテル」において、HIV治療薬の他のクラスと、特にHIV逆転写酵素の阻害剤と併用して投与されるとき、特に有効である。
従って、1つの実施形態において、本願は、式(I)の新規HIVプロテアーゼ阻害剤化合物:
X1およびX2は、各々独立して、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
Yは、−O−、−NR7−または−S−であり;
L1は、−O−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンまたは置換アルキニレンであり;
L2は、共有結合または−NR8−であるが;
但し、L1が、アルキレンであり、L2が、共有結合であるとき、R1は:
L3およびL5は、各々独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;
L4およびL6は、各々独立して、結合、−O−、−CH2−、−NR7−または−OCH2−、−CH2O−であり;
Ar1、Ar2およびAr3は、各々独立して、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R1は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、−C(O)R9および−C(O)OR9であり;
R2は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R3は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
R4は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6およびR6aは、各々独立して、H、ハロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり;
各R7は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R8は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R9は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、2、3、4または5である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物であって、
式中、
X 1 およびX 2 は、各々独立して、−C(O)−、−C(S)−、−S(O)−または−S(O) 2 −であり;
Yは、−O−、−NR 7 −または−S−であり;
L 1 は、−O−、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンまたは置換アルキニレンであり;
L 2 は、共有結合または−NR 8 −であるが;
但し、L 1 が、アルキレンであり、L 2 が、共有結合であるとき、R 1 は:
からなるヘテロシクリルの群から選択される置換ヘテロシクリルではなく、式中、UおよびVは、独立して、O、SまたはNHであり;nは、1または2であり;
L 3 およびL 5 は、各々独立して、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;L 4 およびL 6 は、各々独立して、結合、−O−、−CH 2 −、−NR 7 −、−OCH 2 −または−CH 2 O−であり;
Ar 1 、Ar 2 およびAr 3 は、各々独立して、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 1 は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−C(O)R 9 または−C(O)OR 9 であり;
R 2 は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 3 は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
R 4 は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 5 は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 6 およびR 6a は、各々独立して、H、ハロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり;
各R 7 は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 8 は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R 9 は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;そして
nは、0、1、2、3、4または5である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
(項目2)
PGが、−PO 3 2− 、−CH 2 −O−C(O)R 3a 、−CH 2 −O−C(O)OR 3a 、−CH 2 OPO 3 2− または−PO 3 CH 2 CF 3 1− であり、ここで、R 3a は、アルキルまたは置換アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
L 3 およびL 5 の各々が、独立して、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Ar 3 が、フェニル、ナフチル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、フリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル、チオフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
−L 5 −Ar 3 は、
であり、式中、
L 6 は、共有結合、−O−、−CH 2 −、−NR 7 −または−OCH 2 −であり;
R 6 は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールまたは置換アリールであり;そして
mは、0、1、2、3、4または5である、
項目4に記載の化合物。
(項目6)
L 6 が、−O−CH 2 −であり;R 6 が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 6 が、フェニルまたは置換フェニルである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
L 6 が、−O−であり;R 6 が、アルキルまたは置換アルキルである、項目5に記載の化合物。
(項目9)
L 3 が、アルキレンであり;Ar 1 が、アリールまたは置換アリールである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 6a が、1〜3個のヘテロ原子を有する、5員もしくは6員の芳香族ヘテロシクリル、非芳香族ジヒドロヘテロシクリルまたは非芳香族テトラヒドロヘテロシクリルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 6a は、以下の構造:
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、
Aは、CR 10 またはNであり;
D 1 、D 2 、D 3 およびD 4 は、独立して、C、N、OおよびSからなる群から選択され;
各R 10 は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、アリール、置換アリールであるが、但し、(R 10 ) r の各存在において、rは、0または1〜8の整数であることによって、炭素は、4価であり、窒素は、3価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり;そして
−−−−−は、単結合または二重結合である、
項目10に記載の化合物。
(項目12)
Aが、Nであり;D 1 が、Nであり;D 2 が、Cであり;D 3 が、Nであり;D 4 が、Cである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 6a が、
である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Aが、Cであり;D 1 が、Nであり;D 2 が、Nであり;D 3 が、Nであり;D 4 が、Nである、項目11に記載の化合物。
(項目15)
R 6a が、
である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 6a は、以下の構造:
を有するカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、式中、
Bは、CR 11 またはNであり;
J 1 、J 2 、J 3 、J 4 およびJ 5 は、独立して、C、N、OおよびSからなる群から選択され;
各R 11 は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、アリール、置換アリールであるが、但し、(R 11 ) r の各存在において、rは、0または1〜10の整数であることによって、炭素は、4価であり、窒素は、3価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり;そして
−−−−−は、単結合または二重結合である;
項目10に記載の化合物。
(項目17)
Bが、Cであり;J 1 が、Cであり;J 2 が、CまたはNであり、J 3 が、CまたはNであり、J 4 が、Cであり;J 5 が、CまたはNである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 6a が、
である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Bが、Nであり;J 1 が、Cであり;J 2 が、Cであり;J 3 が、Oであり、J 4 が、Cであり;J 5 が、Cである、項目16に記載の化合物。
(項目20)
R 6a が、
である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R 6a が、ハロアルキルまたは置換ハロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Ar 2 が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
Ar 2 が、炭素原子ならびにO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するモノヘテロシクリルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Ar 2 は、
であり、式中、A 1 は、O、S、S(O)またはS(O) 2 であり;
R 12 は、H、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
pは、1または2であり;そして
qは、0、1、2または3である、
項目23に記載の化合物。
(項目25)
Ar 2 が、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロシクリルである、項目22に記載の化合物。
(項目26)
Ar 2 は、
であり、式中、
A 2 およびA 3 は、各々独立して、OまたはSであり;
R 13 およびR 14 は、各々独立して、H、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
tは、1、2または3であり;
vは、1、2、3または4であり;そして
wは、1または2である、
項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 1 が、O、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物。
(項目28)
R 1 は、
であり、式中、
A 4 およびA 5 は、各々独立して、OまたはSであり;
R 15 およびR 16 は、各々独立して、H、アルキル、置換ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
tは、1、2または3であり;
vは、1、2、3または4であり;そして
wは、1または2である、
項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 1 −L 2 −L 1 −X 1 −が、
である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
L 1 が、置換アルキレンであり、L 2 が、N(R 8 )であり、ここで、R 8 は、Hまたはアルキルであり;R 1 が、−C(O)OR 9 であり、ここで、R 9 は、アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目31)
R 1 −L 2 −L 1 −は、
であり、式中、R 9 は、アルキルであり;R 8 、R 17 およびR 18 は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであるか;またはR 17 およびR 18 は、それらが結合していると示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成する、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 17 が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
X 1 は、−C(O)−であり;
X 2 は、−C(O)−であり;
Yは、−O−であり;
L 1 は、−O−であり;
L 2 は、共有結合であり;
L 3 およびL 5 は、各々独立してアルキレンであり;
L 4 は、共有結合であり;
Ar 1 およびAr 3 は、各々独立して、アリール、置換アリールであり;
R 6a は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
Ar 2 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 1 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 3 は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
mは、0であり;そして
nは、1である、
項目1に記載の化合物。
(項目34)
X 1 は、−C(O)−であり;
X 2 は、−C(O)−であり;
Yは、−O−であり;
L 1 は、−O−であり;
L 2 は、共有結合であり、
L 3 およびL 5 は、各々独立してアルキレンであり;
L 4 は、共有結合であり;
L 6 は、−O−であり;
Ar 1 およびAr 3 は、各々独立して、アリールまたは置換アリールであり;
R 6a は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
Ar 2 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、
R 1 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 3 は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
R 6 は、アリール、置換アリール;ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
mは、1であり;そして
nは、1である、
項目1に記載の化合物。
(項目35)
X 1 は、−C(O)−であり;
X 2 は、−C(O)−であり;
Yは、−O−であり;
L 1 は、アルキレンであり;
L 2 は、N(R 8 )であり;
L 3 およびL 5 は、各々独立してアルキレンであり;
L 4 は、共有結合であり;
Ar 1 およびAr 3 は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 6a は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
Ar 2 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 1 は、CO(O)R 9 であり;
R 3 は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
mは、0であり;そして
nは、1である、
項目1に記載の化合物。
(項目36)
X 1 は、−C(O)−であり;
X 2 は、−C(O)−であり;
Yは、−O−であり;
L 1 は、アルキレンであり;
L 2 は、N(R 8 )であり;
L 3 およびL 5 は、各々独立してアルキレンであり;
L 6 は、共有結合であり;
Ar 1 およびAr 3 は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
Ar 2 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 1 は、CO(O)R 9 であり;
R 3 は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
R 6 は、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
mは、1であり;そして
nは、0である、
項目1に記載の化合物。
(項目37)
X 1 は、−C(O)−であり;
X 2 は、−C(O)−であり;
Yは、−O−であり;
L 1 は、アルキレンであり;
L 2 は、N(R 8 )であり;
L 3 およびL 5 は、各々独立してアルキレンであり;
L 4 は、共有結合であり;
L 6 は、−O−であり;
Ar 1 およびAr 3 は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 6a は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
Ar 2 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 1 は、CO(O)R 9 であり;
R 3 は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
R 6 は、アルキルまたは置換アルキルであり;
mは、1であり;そして
nは、1である、
項目1に記載の化合物。
(項目38)
X 1 は、−C(O)−であり;
X 2 は、−C(O)−であり;
Yは、−O−であり;
L 1 は、アルキレンであり;
L 2 は、N(R 8 )であり;
L 3 およびL 5 は、各々独立してアルキレンであり;
L 4 は、−O−であり;
L 6 は、−O−であり;
Ar 1 およびAr 3 は、各々独立して、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 6a は、ハロアルキルまたは置換ハロアルキルであり;
Ar 2 は、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R 1 は、CO(O)R 9 であり;
R 3 は、−OHまたは−O−PGであり、ここで、PGは、保護基であり;
R 6 は、アルキルまたは置換アルキルであり;
mは、1であり;そして
nは、1である、
項目1に記載の化合物。
(項目39)
からなる群から選択される項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/もしくはエステル。
(項目40)
治療有効量の項目1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目41)
少なくとも1つのさらなる活性薬剤をさらに含む、項目40に記載の薬学的組成物。
(項目42)
前記少なくとも1つのさらなる活性薬剤は:HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、エントリー阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、項目41に記載の薬学的組成物。
(項目43)
(1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン(AVX754)、GS−7340、アムドキソビル、KP−1461およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、エルビテグラビル、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4阻害剤は、AMD−070であり;
(8)前記エントリー阻害剤は、SP01Aであり;
(9)前記gp120阻害剤は、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり;
(11)前記CCR5阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され;そして
(12)前記HIVを処置するための他の薬物は、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、
項目41に記載の薬学的組成物。
(項目44)
a)項目1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/もしくはエステルを含む第1の薬学的組成物;および
b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、エントリー阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる活性薬剤を含む第2の薬学的組成物
を含む組み合わせ医薬品。
(項目45)
細胞においてHIVプロテアーゼを阻害する方法であって:
該細胞と、該細胞においてHIVプロテアーゼを阻害するのに十分な量の、項目1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/もしくはエステルとを接触させる工程を含む方法。
(項目46)
患者においてHIV感染症を処置する方法であって:
治療有効量の項目1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与する工程を含む方法。
(項目47)
少なくとも1つのさらなる活性薬剤を同時投与する工程をさらに含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記少なくとも1つのさらなる活性薬剤は:HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、エントリー阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIVを処置するための他の薬物およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
(1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン(AVX754)、GS−7340、アムドキソビル、KP−1461およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、エルビテグラビル、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4阻害剤は、AMD−070であり;
(8)前記エントリー阻害剤は、SP01Aであり;
(9)前記gp120阻害剤は、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり;
(11)前記CCR5阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され;そして
(12)前記HIVを処置するための他の薬物は、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、
項目47に記載の方法。
(項目50)
AIDSまたはAIDS関連症候群を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の項目1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/もしくはエステルをそのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
(項目51)
HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、エントリー阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる活性薬剤を同時投与する工程をさらに含む、項目50に記載の方法。
(項目52)
レトロウイルスの複製を阻害する方法であって、該レトロウイルスと、項目1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および/もしくはエステルとを接触させる工程を含む方法。
(項目53)
前記レトロウイルスと、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、エントリー阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる活性薬剤とを接触させる工程をさらに含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
式:
[薬物]−(PPG) nn
を有し、式中:
薬物は、項目1に記載の化合物であり;
nnは、1、2または3であり;そして
PPGは、ホスホネート基A 0 である;
項目1に記載のホスホネートプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
(項目55)
[薬物]−(PPG) nn が、以下の式:
のうちの1つからなる群から選択され、式中:
T1Aは、−O−Alkであり;
T1Bは、−O−Hetであり;
T1Cは、−O−Alk−Hetであり;
T2Aは、−Alk−NH−C(O)−O−Alkであり;
T2Bは、−Alk−NH−C(O)−O−Alk−Arであり;
T2Cは、−Alk−NH−C(O)−O−Alk−Hetであり;
T2Dは、−Alk−Hetであり;
T2Eは、−O−Hetであり;
T2Fは、−Alk−NH−C(O)−Alkであり;
X1Aは、−Arであり;
X1Bは、−Ar−Arであり;
X1Cは、−Ar−Hetであり;
X1Dは、−Ar−O−Hetであり;
X1Eは、−Ar−O−Alk−Hetであり;
X1Fは、−Ar−NH−Hetであり;
X2Aは、−Arであり;
X2Bは、−Ar−Arであり;
X2Cは、−Ar−Hetであり;
X2Dは、−Ar−O−Hetであり;
X2Eは、−Ar−O−Alk−Hetであり;
X2Fは、−Ar−NH−Hetであり;
Alkは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アルキレンであり;
Hetは、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリレンであり;そして
Arは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アリーレンである、
項目54に記載の結合体。
(項目56)
実質的に本明細書中に記載される、新規化合物。
(項目57)
項目1に記載され、実質的に本明細書中に記載され、図示される化合物。
(項目58)
実質的に本明細書中に記載される、新規薬学的組成物または薬物を調製するための使用。
(項目59)
治療的な物質としての、項目1に記載の化合物。
(項目60)
患者におけるHIV感染症の処置用の薬物を製造するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目61)
前記薬物が、少なくとも1つのさらなる活性薬剤をさらに含む、項目60に記載の使用。
(項目62)
前記少なくとも1つのさらなる活性薬剤が:HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、エントリー阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、項目61に記載の使用。
(項目63)
前記少なくとも1つのさらなる活性薬剤が:
(1)前記HIVプロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤は、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤は、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン(AVX754)、GS−7340、アムドキソビル、KP−1461およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤は、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼ阻害剤は、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、エルビテグラビル、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41阻害剤は、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4阻害剤は、AMD−070であり;
(8)前記エントリー阻害剤は、SP01Aであり;
(9)前記gp120阻害剤は、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤は、イムニチンであり;
(11)前記CCR5阻害剤は、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され;そして
(12)前記HIVを処置するための他の薬物は、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される;
からなる群から選択される、項目61に記載の使用。
ここで、本発明のある特定の請求項に対して詳細に言及していくが、その請求項の例は、添付の構造および式に図示されている。本発明は、列挙されている請求項と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの請求項に限定すると意図されないことが理解される。逆に、本発明は、すべての代替、改変および均等物を網羅すると意図され、それらは、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る。
本明細書中で商品名が使用されるとき、本出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性な薬学的成分(複数を含む)を独立して包含すると意図する。
本発明の状況において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的な保護基を含む。
エステル形成基としては:(1)ホスホネートエステル形成基(例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート);(2)カルボキシルエステル形成基および(3)硫黄エステル形成基(例えば、スルホネート、スルフェートおよびスルフィネート)が挙げられる。
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。そのような産物は、主に酵素的プロセスに起因して、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物に接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む。そのような産物は、代表的には、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト)に非経口的に投与し、代謝が起きるのに十分な時間(代表的には約30秒から30時間)を経過させ、そして、尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することによって、同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される(他のものは、代謝産物に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝産物の構造は、例えば、MS解析またはNMR解析によって、従来の様式で決定される。通常、代謝産物の解析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、それ自体が抗感染性活性を有しない場合でさえも、別途インビボにおいて見出されない限り、本発明の化合物の治療的な投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
1つの実施形態において、本願は、本明細書中に記載されるような式Iに記載の化合物を提供する。
wは、1または2である。
一般式IIの化合物:
本発明の化合物は、式Iの化合物から得られるホスホネートプロドラッグ化合物(または結合体)であり得る。例えば、式Iの化合物は、1つ以上のホスホネート基、特に、その化合物のバイオアベイラビリティ、有効性または標的部位を改変することができるホスホネート基と、会合し得る、例えば、直接的または間接的に構造的に連結し得る。通常、式Iの化合物は、共有結合を介してか、または連結基、例えば、リンカーを介して、1つ以上のホスホネート基に直接連結し得る。ホスホネート含有化合物が治療薬として機能する能力をリンカーが妨害しない場合には、そのリンカーの性質は、重要ではない。通常、ホスホネートまたはリンカーが結合するための開放原子価(open valence)を提供するために、化合物の水素または任意の部分を除去することによって、ホスホネートまたはリンカーは、その化合物における任意の合成的に実行可能な位置、例えば、任意の溶媒到達可能表面においてその化合物と連結することができる。
A0は、A1、A2またはW3であり;
A1は:
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、R1、W3、保護基または式:
式中:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R1は、独立して、Hまたは1〜18個の炭素原子のアルキルであり;
R2は、独立して、H、R1、R3またはR4であり、ここで、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、2つのR2基が、3〜8個の炭素の環を形成し、その環は、0〜3個のR3基で置換され得;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、ここで、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
R5aは、独立して、1〜18個の炭素原子のアルキレン、2〜18個の炭素原子のアルケニレンまたは2〜18個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの任意の1つは、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環式化合物または複素環であり、ここで、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
W6は、独立して1、2または3個のA3基で置換されているW3であり;
M2は、0、1または2であり;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M1a、M1cおよびM1dは、独立して、0または1であり;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R1は、独立して、Hまたは1〜18個の炭素原子のアルキルであり;
R2は、独立して、H、R1、R3またはR4であり、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、2個のR2基が、3〜8個の炭素の環を形成し、その環は、0〜3個のR3基で置換され得る;
さらに別の特定の実施形態において、Rxは、式:
m1a、m1b、m1c、m1dおよびm1eは、独立して、0または1であり;
m12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
Ryは、H、W3、R2または保護基であるが;
但し:
m1a、m12cおよびm1dが、0である場合、m1b、m1cおよびm1eは、0であり;
m1aおよびm12cが、0であり、m1dが、0でない場合、m1bおよびm1cは、0であり;
m1aおよびm1dが、0であり、m12cが、0でない場合、m1bと、m1cおよびm1eのうちの少なくとも1つとは、0であり;
m1aが、0であり、m12cおよびm1dが、0でない場合、m1bは、0であり;
m12cおよびm1dが、0であり、m1aが、0でない場合、m1b、m1cおよびm1eのうちの少なくとも2つは、0であり;
m12cが、0であり、m1aおよびm1dが、0でない場合、m1bおよびm1cのうちの少なくとも1つは、0であり;そして
m1dが、0であり、m1aおよびm12cが、0でない場合、m1cおよびm1eのうちの少なくとも1つは、0である。
[薬物]−(A0)nn
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり;
nnは、1、2または3であり;
A0は、A1、A2またはW3であるが、但し、本化合物は、少なくとも1つのA1を含み;
A1は:
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、R1、W3、保護基または式:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R1は、独立して、Hまたは1〜18個の炭素原子のアルキルであり;
R2は、独立して、H、R1、R3またはR4であり、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、2つのR2基が、3〜8個の炭素の環を形成し、その環は、0〜3個のR3基で置換され得;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
R5aは、独立して、1〜18個の炭素原子のアルキレン、2〜18個の炭素原子のアルケニレンまたは2〜18個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのうちの任意の1つは、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環または複素環であり、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
W6は、独立して1、2または3個のA3基で置換されているW3であり;
M2は、0、1または2であり;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M1a、M1cおよびM1dは、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
X66は、水素またはフッ素であり;そして
X67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
[薬物]−[L−P(=Y1)−Y2−Rx]nn
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり;
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、W3、保護基または式:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R2は、独立して、H、R3またはR4であり、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されており;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環または複素環であり、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
M2は、1、2または3であり;
M1a、M1cであり、M1dは、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
X66は、水素またはフッ素であり;そして
X67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであり;
nnは、1、2または3であり;そして
Lは、連結基である。
[薬物]−(A0)nn
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり;
nnは、1、2または3であり;
A0は、A1、A2またはW3であるが、但し、その化合物は、少なくとも1つのA1を含み;
A1は:
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、W3、保護基または式:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R2は、独立して、H、R3またはR4であり、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されており;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環または複素環であり、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
W6は、独立して1、2または3個のA3基で置換されているW3であり;
M2は、0、1または2であり;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M1a、M1cおよびM1dは、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
X66は、水素またはフッ素であり;そして
X67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
Sc.Lg.Pd1.Pd2
を有する名称として表される。
本発明の化合物は、通常の慣例を踏まえて選択される従来の担体および賦形剤とともに製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤(glidant)、充填剤、結合剤などを含む。水性処方物は、無菌の形態で調製され、また、経口投与以外によって送達されることが意図されるときは、通常、等張性である。すべての処方物は、必要に応じて、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)(本明細書中でその全体が参考により組み込まれる)に示されているような賦形剤を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、EDTAなどのキレート剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常、約7〜10である。
本発明の1つ以上の化合物(本明細書中で活性成分といわれる)は、処置される状態にとって適切な任意の経路によって投与される。適当な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的(頬側および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて変化し得ることが認識される。本発明の化合物の利点は、本発明の化合物が、経口的に生物が利用可能であり、経口的に投薬することができる点である。
併用療法
1つの実施形態において、本発明の化合物は、単独で、例えば、成分中または薬剤中に他の活性な治療薬を伴わずに投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、他の活性な治療的な成分または薬剤とともに使用される。好ましくは、他の活性な治療的な成分または薬剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、エントリー阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物である。
イソプロパノール(10mL)中の化合物2A(245mg、1.30mmol、実施例2を参照のこと)を80℃において18時間、市販の4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(186μL、1.30mmol)で処理した。反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより白色固体を得た(371mg、1.03mmol、79%)。エタノール(6mL)中の上記白色固体の溶液(254mg)に、10%パラジウム/炭素(25mg)を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下で1.5時間撹拌し、次いで、CELITEのパッドで濾過した。濾過した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物1Aを白色固体として得た(231mg、0.638mmol、90%)。質量スペクトル:362.8(M+H)+.
化合物1D
Acme Bioscience、Inc.から購入した[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、1E(0.99g、2.68mmol)とEtOH/EtOAc(1:4、25mL)中の20wt%水酸化パラジウム(0.15g)との混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌した。混合物をCELITEのパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、25〜60%EtOAc/Hex)で精製することにより、白色固体を得た(0.618g、2.21mmol、83%)。上記生成物(0.500g、1.79mmol)をアセトニトリル(18mL)に溶解し、0℃に冷却した。炭酸セシウム(0.875g、2.685mmol)およびヨードメタン(0.223g、3.58mmol)を加え、そして反応混合物を一晩室温に温めた。反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮することにより、白色(while)固体を得た(0.589g、2.01mmol、83%)。
イソプロパノール(3.0mL)中の化合物1D(64.0mg、0.218mmol)の溶液に、化合物1A(65.9mg、0.182mmol)およびAcOH(8.7mg)を加えた。80℃で3日間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物1Bを白色固体として得た(81.6mg、0.124mmol、68%)。質量スペクトル:656.0(M+H)+.
化合物1
0℃のCH2Cl2(1.6mL)中の化合物1B(81.6mg、0.124mmol)の溶液に、TFA(0.4mL)を加えた。得られた反応混合物を0℃で15分間撹拌し、室温で75分間撹拌した。混合物をトルエン(5mL)と共蒸発させた(coevaporated)。残渣を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出した(1×)。有機層をH2Oで洗浄し(1×)、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮することにより、粗生成物を得た。DMF(2mL)中の、N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(35.3mg、0.186mmol)およびTPTU(O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)(55.3mg、0.186mmol)の溶液を10分間室温で撹拌した。反応混合物にDMF(2mL)中の上記粗生成物およびジイソプロピルエチルアミン(64.9μL、0.373mmol)を滴下し、そして室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(2×)、そしてNa2SO4で乾燥した。乾燥した溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hexおよび0〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製することにより、化合物1を白色固体として得た(48.5mg、0.067mmol、54%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.36−7.34(d),7.18−7.15(d),7.13−7.10(d),6.77−6.74(d),6.34−6.31(d),6.07(s),5.68−5.67(d),5.32−5.30(d),5.11−5.04(m),4.18−4.01(m),3.94−3.57(m),3.02−2.96(m),2.88−2.75(m),2.61−2.57(d),1.72−1.64(m),0.86(s).質量スペクトル:727.2(M+H)+.
(実施例2)
0℃のアセトニトリル中の化合物2H(3.01g、10.19mmol、J.F.Millerら、Bioorg.Med.Chem Lett.14,959−963,2004に従って調製したもの)の溶液に、ヒドラジン(1.60mL、51.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その間に橙色の沈殿物が形成された。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルに懸濁し、濾過した。残渣をアセトニトリルに再懸濁し、濾過し、そして濃縮することにより、化合物2Aを黄色油状物として、そして4−ニトロフェノールを夾雑物として得た(2.14g、10.19mmol、quant.)。質量スペクトル:189.2(M+H)+.
化合物2B
イソプロパノール(12.0mL)中の、市販の4−(2−ピリジル)ベンズアルデヒド(0.615g、3.36mmol)および化合物2A(0.421g、2.24mmol)の溶液を80℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、オフホワイトの固体を得た(0.555g、1.57mmol)。上記固体をTHF(3.0mL)に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム(0.095g、1.51mmol)を加えた後、THF(3.0mL)中のn−トルエンスルホン酸(0.291g、1.53mmol)の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をMeOH(2.0mL)およびTHF(3.0mL)に溶解し、そして0℃に冷却した。H2O(6.0mL)中のNa2B4O7・10H2O(2.4g)の懸濁液を加え、混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し(3×)、併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物2Bを白色泡沫状物として得た(0.4497g、1.27mmol、84%)。質量スペクトル:356.1(M+H)+.
化合物2C
イソプロパノール(12.0mL)中の、市販の4−(3−ピリジル)ベンズアルデヒド(0.220g、1.20mmol)および化合物2A(0.227g、1.20mmol)の溶液を80℃で18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲル、2〜15%IPA/CH2Cl2)ことにより、オフホワイトの固体を得た(0.130g、0.367mmol)。エタノール(12mL)中の上記固体の溶液に、20%水酸化パラジウム/炭素(0.052g)および酢酸(42μL、0.734mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下において50℃で1時間撹拌し、次いで、CELITEのパッドで濾過した。濾過した反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜10%IPA/EtOAc)ことにより、化合物2Cを無色の薄膜状物として得た(0.0919g、0.259mmol、22%)。質量スペクトル:356.1(M+H)+.
化合物2D
イソプロパノール(5.0mL)中の、4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(0.200g、1.06mmol)および化合物2A(0.200g、1.06mmol)の溶液を80℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲル、40〜80%EtOAc/Hex))ことにより、オフホワイトの泡沫状物を得た。オフホワイトの泡沫状物をTHF(3.0mL)に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム(0.040g、0.633mmol)を加えた後、THF(3.0mL)中のn−トルエンスルホン酸(0.123g、0.646mmol)の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮することにより、残渣として無色の薄膜状物を得た。残渣をMeOH(2.0mL)およびTHF(1.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。H2O(6.0mL)中のNa2B4O7・10H2O(1.0g)の懸濁液を加え、得られた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し(3×)、併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物2Dを白色泡沫状物として得た(0.151g、0.420mmol、39%)。質量スペクトル:361.1(M+H)+.
化合物2E
イソプロパノール(4.0mL)中の、化合物2B(167mg、0.468mmol)および化合物1D(137mg、0.468mmol)の溶液を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(5〜100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、凍結乾燥後に、化合物2Eを白色粉末として得た(97.6mg、0.150mmol、32%)。質量スペクトル:649.1(M+H)+.
化合物2F
イソプロパノール(2.5mL)中の、化合物2C(91.9mg、0.259mmol)、化合物1D(75.9mg、0.259mmol)および酢酸(11.8μL、0.207mmol)の溶液を80℃で7時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hexから20%IPA/EtOAc)ことにより、化合物2Fを白色泡沫状物として得た(26.9mg、0.0415mmol、16%)。質量スペクトル:649.1(M+H)+.
化合物2G
イソプロパノール(2.0mL)中の、化合物2D(67mg、0.187mmol)、化合物1D(55mg、0.187mmol)および酢酸(8.6μL、0.150mmol)の溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3/ブライン溶液で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。洗浄した有機層を濃縮し、精製する(シリカゲル、50〜90%EtOAc/Hex)ことにより、化合物2Gを透明の薄膜状物として得た(70mg、0.107mmol、57%)。質量スペクトル:654.2(M+H)+.
化合物2
0℃のCH2Cl2(2.0mL)中の化合物2E(97.6mg、0.150mmol)の溶液に、TFA(0.2mL)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相HPLC(5〜100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製した。生成物を含む画分を貯蔵し、濃縮した。得られた残渣を飽和NaHCO3溶液とともに15分間撹拌し、EtOAcで抽出する(3×)ことにより、有機相を得た。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、凍結乾燥することにより、生成物を白色粉末として得た(50.6mg、0.0922mmol)。
化合物3
0℃のCH2Cl2(1.0mL)中の化合物2F(26.9mg、0.0415mmol)の溶液に、TFA(0.2mL)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAcで逆抽出した(3×)。併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、高真空下で乾燥することにより、粗生成物を得た。
化合物4
0℃のCH2Cl2(2.0mL)中の化合物2G(70mg、0.107mmol)の溶液に、TFA(0.4mL)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAcで逆抽出した(3×)。併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、アセトニトリル/H2Oから凍結乾燥することにより、粗生成物を得た。
(実施例3)
Boldら、J.Med.Chem.1998,41,3387−3401(その全体が本明細書中で参考により組み込まれる)の方法に従って調製した化合物3A(0.120g、0.254mmol)をアセトニトリル(2.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.778mmol)およびDMAP(0.003g、0.0254mmol)を加えた後、化合物2H(0.1502g、0.509mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温に温め、次いで、EtOAcで希釈した。有機層をH2O(3×)、1M NaOH(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。洗浄した有機層を濃縮し、逆相HPLC(5〜100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、凍結乾燥後に白色粉末を得た。白色粉末をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液とともに1時間撹拌した。次いで、ブラインを加え、得られた生成物をEtOAcで抽出した(3×)。凍結乾燥することにより、化合物5を白色粉末として得た(31.8mg、0.047mmol、19%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(d,J=5.7Hz,1H),8.60−8.50(m,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.95−7.90(m,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.30−7.05(m,5H),5.54(d,J=5.4Hz,1H),4.98−4.80(m,2H),4.10−3.40(m,11H),2.95−2.68(m,7H),1.65−1.45(m,4H).質量スペクトル:675.2(M+H)+.
(実施例4)
イソプロパノール(4.0mL)中の、化合物2B(148mg、0.416mmol)および市販の化合物4D(148mg、0.562mmol)の溶液を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物4Aを白色泡沫状物として得た(115mg、0.186mmol、45%)。質量スペクトル:619.1(M+H)+.
化合物4B
イソプロパノール(3.0mL)中の、化合物2B(102mg、0.287mmol)および市販の化合物4E(227mg、0.860mmolの溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、不純な生成物を得て、それを逆相HPLC(5〜100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製し、凍結乾燥することにより、化合物4Bを白色粉末として得た(21.5mg、0.034mmol、12%)。質量スペクトル:619.2(M+H)+.
化合物6
0℃のCH2Cl2(2.0mL)中の化合物4A(115mg、0.186mmol)の溶液に、TFA(0.2mL)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相HPLC(5〜100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製した。生成物を含む画分を貯蔵し、濃縮することにより、残渣を得た。残渣を飽和NaHCO3溶液とともに15分間撹拌し、EtOAcで抽出した(3×)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、凍結乾燥することにより、生成物を白色粉末として得た(50.2mg、0.0922mmol)。
化合物7
0℃のCH2Cl2(1.0mL)中の化合物4B(21mg、0.034mmol)の溶液に、TFA(0.1mL)を加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、次いで、濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAcで逆抽出した(3×)。併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、高真空下で乾燥することにより、粗生成物を得た。
(実施例5)
イソプロパノール(5.0mL)中のベンズアルデヒド(0.107mL、1.05mmol)および化合物2A(0.247g、1.05mmol)の溶液を80℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、30〜80%EtOAc/Hex)で精製することにより、白色泡沫状物を得た(0.289g、1.05mmol)。白色泡沫状物をTHF(5.0mL)に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム(0.072g、1.14mmol)を加えた後、THF(5.0mL)中のn−トルエンスルホン酸(0.219g、1.15mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をMeOH(5.0mL)およびTHF(5.0mL)に溶解した。H2O(10.0mL)中のNa2B4O7・10H2O(0.6g)の懸濁液を加え、得られた混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し(3×)、併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、30〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物5Aを白色泡沫状物として得た(0.2121g、0.76mmol、73%)。質量スペクトル:278.9(M+H)+.
化合物5E
EtOH/EtOAc(1:2、30mL)中の、市販の[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.02g、5.47mmol)と10wt%パラジウム/炭素(0.400g)との混合物を水素雰囲気下で2.5時間撹拌した。混合物をCELITEのパッドで濾過し、濃縮することにより、ジクロロメタン(20mL)に溶解された白色固体を得た。この溶液に、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.15g、6.02mmol)および炭酸セシウム(1.96g、6.02mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAc/Hex)で精製することにより、白色固体を得た(0.1.481g、3.60mmol、66%)。
イソプロパノール(2.0mL)中の、化合物5E(0.090g、0.219mmol)、化合物5A(0.061g、0.219mmol)および酢酸(10μL、0.175mmol)の溶液を80℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物5Bを白色固体として得た(0.099g、0.144mmol、66%)。質量スペクトル:690.1(M+H)+.
化合物5C
アセトン中の、化合物5B(0.099g、0.144mmol)、カンファースルホン酸(0.037g、0.158mmol)およびジメトキシプロパン(0.177mL、1.44mmol)の溶液を4.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を30分間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%EtOAc/Hex)で精製することにより、化合物5Cを白色泡沫状物として得た(0.0767g、0.105mmol、73%)。質量スペクトル:730.0(M+H)+.
化合物5D
スミスプロセスバイアル(Smith process vial)に、化合物5C(0.0767g、0.105mmol)、3−ピリジンボロン酸(0.0323g、0.263mmol)、PdCl2(dppf)(9mg、0.011mmol)、2M Na2CO3(0.26mL)およびDME(0.6mL)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射を用いて120℃で25分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。洗浄した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、40〜100%EtOAc/Hex)で精製することにより、茶色油状物を得た(50.6mg、0.0768mmol、73%)。質量スペクトル:659.3(M+H)+.
化合物8
0℃のCH2Cl2(0.6mL)中の化合物5D(15mg、0.0228mmol)の溶液に、TFA(0.4mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、EtOAcで逆抽出した(3×)。併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、高真空下で乾燥することにより、粗生成物を得た。
(実施例6)
260mLのMeCN中の2−トリメチルシラニル−エタノール(7.4mL、51.88mmol、1.0eq.)にTEA(21.9mL、155.6mmol、3.0eq.)を加えた後、ジスクシンイミジルカーボネート(20g、1.5eq.)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3を使用して抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濃縮した。残渣にエーテル(100mL)を加えることにより、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、乾燥することにより、化合物6Dを白色固体として得た(11.1g、84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.42(t,3H),2.82(s,4H),1.16(t,2H),0.1(s,9H).
化合物6E
0℃の50mLのTHF中の化合物6D(6g、23.13mmol、1.0eq.)にヒドラジン一水和物(5.73mL、115.6mmol、5.0eq.)を加えた。沈殿物が形成した。反応物を1H NMRでモニタリングした。2時間後に反応が完了した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3(1×)、ブライン(1×)を使用して抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濃縮することにより、化合物6Eを白色固体として得た(3.23g、79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.84(b,1H),4.20(t,2H),1.00(t,2H),0.1(s,9H).
化合物6F
室温の30mLのEtOH中の化合物6E(3.23g、18.3mmol、1.0eq.)に4−ピリジン−2−イル−ベンズアルデヒド(3.35g、18.3mmol、1.0eq.)を加えた。反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)を使用して抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濃縮した。残渣を再度結晶化する(ヘキサン/EtOAc)ことにより、化合物6Fを白色固体として得た(5.13g、82%)。LC−MSは、342.1(M+H)+を示す。
室温の30mLのTHF中の化合物6F(5.13g、15.0mmol、1.0eq.)にシアノホウ水素化ナトリウム(990mg、15.75mmol、1.05eq.)を加えた後、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.85g、1.0eq.)を加えた。反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にTHF(20mL)とMeOH(4mL)との混合物を加えた。0℃の上記懸濁液に1N NaOH(82mL、5.5eq.)を滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc/ブラインを使用して抽出した(2×)。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲル(30−60%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物6Gを白色固体として得た(4.4g、86%)。LC−MSは、343.9(M+H)+を示す。
イソプロパノール(15mL)を化合物6G(1.96g、5.72mmol、1.0eq.)およびエポキシド([2−(4−ベンジルオキシ(bnzyloxy)−フェニル)−1−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル)(2.11g、1.0eq.)に加えた。反応混合物を17時間65℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル(30−60%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物6Hを白色固体として得た(1.5g、47%)。LC−MSは、735.2(M+Na)+を示す。
MeCN中の1N HCl(24mL、過剰量)を0℃の化合物6H(360mg、0.505mmol)に加えた。反応物を0℃で2.5時間撹拌した。0℃の22mLの1N NaOH溶液を加えることによって、反応混合物をクエンチした。反応混合物を、EtOAc/飽和NaHCO3を使用して抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル(2−10%MeOH/DCM)精製することにより、化合物6Cを白色固体として得た(285mg、92%)。LC−MSは、635.2(M+Na)+を示す。
TPTU(38mg、1.5eq.)を0℃の1.5mLのDMF中のN−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(25mg、1.5eq.)に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。1.5mLのDMF中の化合物6C(53mg、0.086mmol、1.0eq.)およびDIEA(45μL、3.0eq.)を加えた。反応物を0℃で撹拌し、次いで、一晩室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよびブラインで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル(40−100%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物6Aを白色固体として得た(61mg、90%)。LC−MS:784.1(M+H)+.
化合物6B
4N HCl(0.3mL)を化合物6A(60mg、0.076mmol)に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水中の0.1%TFA)で精製することにより、化合物6Bを白色固体として得た(36mg、75%)。LC−MS:640.3(M+H)+.
化合物9
DIEA(16μL、0.09mmol、3.0eq.)を、室温(room temprature)の0.3mLのMeCN中の化合物6B(19mg、0.03mmol)に加えた後、2H(炭酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル4−ニトロ−フェニルエステル)(9.2mg、1.05eq.)およびDMAP(0.7mg、0.2eq.)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcおよびブラインで抽出した。有機層を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水中の0.05%TFA)で精製することにより、化合物9を白色固体として得た(4.5mg、19%)。LC−MS:796.3(M+H)+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(d,1H),8.28(m,1H),8.12(d,1H),7.91(d,2H),7.62(m,3H),7.38(m,5H),7.18(d,2H),6.84(d,2H),5.58(d,1H),5.02(s,4H),4.98(m,2H),4.23(m,1H),3.65−3.96(m,8H),3.54(m,4H),2.84(m,4H),1.58(m,2H),0.88(s,9H).
化合物10
DIEA(11μL、0.06mmol、4.0eq.)を、室温の0.3mLのMeCN中の化合物6B(10mg、0.0156mmol)に加えた後、モノフランカーボネート(WO2005064008に従って調製した炭酸4−ニトロ−フェニルエステルテトラヒドロ−フラン−3−イルエステル)(5mg、1.2eq.)およびDMAP(0.6mg、0.3eq.)を加えた。反応物を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水中の0.05%TFA)およびprep TLC(シリカゲル);8%MeOH/DCM)で精製することにより、化合物10を白色固体として得た(1.6mg、14%)。LC−MS:754.3(M+H)+.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.60(d,1H),8.16(d,1H),7.85(m,3H),7.66(d,1H),7.50(d,2H),7.38(m,5H),7.18(d,2H),6.84(d,2H),5.02(m,4H),4.08(m,1H),3.60−3.96(m,10H),2.84(m,4H),2.02(m,2H),1.78(m,1H),0.88(s,9H).
(実施例7)
市販の4−モルホリン−4−イル−ベンズアルデヒド(806mg、4.2mmol、1.05eq.)を25mLのイソプロパノール中のカルバジン酸tert−ブチル(667mg、4.0mmol、1.0eq.)に加えた。反応混合物を70分間80℃に加熱した。沈殿物が形成した。反応混合物を室温に冷却し、氷を加えた。沈殿物を濾過で除去し、乾燥することにより、化合物7Aを淡黄色固体として得た(1.34g、98%)。LC−MS:340.1(M+H)+.
化合物7B
シアノホウ水素化ナトリウム(sodium cyanoborohyride)(260mg、4.14mmol、1.05eq.)を、20mLのTHF中の化合物7A(1.34g、3.95mmol、1.0eq.)に加えた後、10mLのTHF中のトルエン−4−スルホン酸一水和物(751mg、1.0eq.)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCELITEパッドで濾過した。濾液をEtOAc/飽和NaHCO3(1×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣をTHF(20mL)と水(20mL)との混合物に溶解した。溶液に四ホウ酸ナトリウム十水和物(6.32g、4.2eq.)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液をEtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮し、Na2SO4で乾燥することにより、化合物7Bを白色固体として得た(1.31g、97%)。LC−MS:342.1(M+H)+.
化合物7C
酢酸(8μL、0.14mmol、0.8eq.)を、1.8mLのIPA中の化合物7B(59mg、0.174mmol、1.0eq.)および化合物1D(51mg、1.0eq.)に加えた。反応混合物を19時間80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル(40−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物7Cを白色固体として得た(82mg、74%)。LC−MS:657.2(M+Na)+.
化合物7D
TFA(1mL)を、0℃の2.0mLのDCM中の化合物7C(82mg、0.129mmol)に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3溶液で抽出した(2×)。有機層を濃縮し、Na2SO4で乾燥することにより、化合物7Dを白色固体として得た(48mg、70%)。LC−MS:557.2(M+Na)+。
TPTU(40mg、1.5eq.)を、0℃の2.5mLのDMF中のN−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(25mg、0.134mmol、1.5eq.)に加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。化合物7D(48mg、0.09mmol、1.0eq.)およびDIEA(47μL、3.0eq.)を加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、一晩室温まで温めた。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3(1×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル(40−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物7Eを白色固体として得た(41mg、65%)。LC−MS:728.3(M+Na)+.
化合物7F
亜硫酸ジメチル(0.6mL)とTFA(2.4mL)との混合物を、室温の2.0mLのDCM中の化合物7E(41mg、0.058mmol)に加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル(4−8%MeOH/DCM)で精製することにより、白色固体を得た(15.5mg、46%)。LC−MS:572.2(M+H)+.
化合物11
DIEA(9.4μL、0.054mmol、2.0eq.)を、1.0mLのDCM中の、化合物7F(15.5mg、0.027mmol、1.0eq.)および2H(8.4mg、1.05eq.)に加えた後、DMAP(0.7mL、0.2eq.)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル(4−8%MeOH/DCM)で精製することにより、化合物11を白色固体として得た(3.0mg、15%)。LC−MS:750.3(M+Na)+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(m,2H),7.18(d,2H),7.00(m,2H),6.76(d,2H),5.60(d,1H),5.18(m,1H),3.85(m,7H),3.60−3.80(m,10H),3.20(s,4H),3.0(m,2H),2.8(m,5H),2.5(m,1H),2.0(m,1H),1.55(m,2H),0.9(s,9H).
(実施例8)
4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(市販のもの)(112mg、0.646mmol、1.0eq.)を、5mLのイソプロパノール中の化合物2A(152mg、1.0eq.)に加えた。反応混合物を16時間80℃に加熱した。淡黄色の沈殿物が形成した。反応混合物を室温に冷却し、氷を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥することにより、化合物8Aを淡黄色固体として得た(200mg、91%)。LC−MS:344.4(M+H)+.
化合物8B
10%Pd(OH)2/C(20mg)を、50mLのエタノール中の化合物8A(48mg、0.14mmol)に加えた。H2バルーンを反応容器に適用した。4時間後に反応は完了した。反応混合物をCELITEパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル(2−8%MeOH/DCM)で精製することにより、化合物8Bを淡黄色固体として得た(32mg、64%)。LC−MS:346.0(M+H)+.
化合物8C
酢酸(4.2μL、0.07mmol、0.8eq.)を、1.8mLのIPA中の化合物8B(32mg、0.093mmol、1.0eq.)および化合物7G(27mg、1.0eq.)に加えた。反応混合物を26時間80℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル(4−8%MeOH/DCM)で精製することにより、化合物8Cを白色固体として得た(23mg、39%)。LC−MS:661.2(M+Na)+.
化合物8D
TFA(0.5mL)を、0℃の2.0mLのDCM溶液中の化合物8C(23mg、0.036mmol)に加えた。反応混合物を0℃で90分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3で抽出した(2×)。有機層を濃縮し、Na2SO4で乾燥することにより、化合物8Dを白色固体として得た(11.5mg、60%)。LC−MS:561.2(M+Na)+.
化合物12
TPTU(9mg、1.5eq.)を、0℃の1.0mLのDMF中のN−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(6mg、0.03mmol、1.5eq.)に加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。化合物8D(11mg、0.02mmol、1.0eq.)およびDIEA(10.5μL、3.0eq.)を加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、90分間室温まで温めた。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3(1×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによるシリカゲル(2−8%MeOH/DCM)で精製することにより、化合物12を白色固体として得た(7.4mg、52%)。LC−MS:710.1(M+H)+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(m,2H),7.18(d,2H),7.00(m,2H),6.76(d,2H),5.60(d,1H),5.18(m,1H),3.85(m,7H),3.60−3.80(m,10H),3.20(s,4H),3.0(m,2H),2.8(m,5H),2.5(m,1H),2.0(m,1H),1.55(m,2H),0.9(s,9H).
(実施例9)
丸底フラスコに、化合物5E(1.24g、3.01mmol)、3−ピリジンボロン酸(Aldrich、0.741g、6.03mmol)およびPdCl2(dppf)(0.276g、0.301mmol)を投入した。2M炭酸ナトリウム水溶液(7.5mL、15.05mmol)およびジメトキシエタン(30mL)を加え、反応混合物を80℃で45分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、10mLに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、30〜60%イソプロパノール/Hex)で精製することにより、白色固体を得た(0.7247g、70%)。LC−MSは、341.1(M+H)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(s,1H),8.58(m,1H),7.82(m,1H),7.51(m,2H),7.37(m,3H),4.64(m,1H),4.17(m,1H),3.04(m,1H),2.95(m,2H),2.72(t,1H),2.60(s,1H),1.39(s,9H).
化合物9B1
ベンズアルデヒドの代わりに4−フルオロベンズアルデヒド(168μL、1.59mmol)を使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B1を調製した;(0.329g、69%)。質量スペクトル:296.8(M+H)+.
化合物9B2
ベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロベンズアルデヒド(143μL、1.36mmol)を使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B2を調製した;(0.2867g、71%)。質量スペクトル:296.9(M+H)+.
化合物9B3
ベンズアルデヒドの代わりに2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド(0.4052g、2.15mmol)を使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B3を調製した。;(0.334g、47%)。質量スペクトル:332.9(M+H)+.
化合物9B4
ベンズアルデヒドの代わりに5−クロロ,2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(0.160g、0.906mmol)を使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B4を調製した。;(0.2099g、60%)。質量スペクトル:348.8,350.8(M+H)+.
化合物9B5
ベンズアルデヒドの代わりに2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B5を調製した。
ベンズアルデヒドの代わりに2,6−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B6を調製した。
ベンズアルデヒドの代わりに4−クロロ,3−フルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B7を調製した;
化合物9B8
ベンズアルデヒドの代わりに4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B8を調製した。
ベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B9を調製した。
ベンズアルデヒドの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.3077g、1.6mmol)を使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B10を調製した;(0.3469g、60%)。質量スペクトル:364.8(M+H)+.
化合物9B11
ベンズアルデヒドの代わりに4−シアノ−2−フルオロベンズアルデヒド(0.249g、1.67mmol)を使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B11を調製した;(0.2808g、52%)。質量スペクトル:321.8,322.81(M+H)+.
化合物9B12
ベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル(0.254g、1.7mmol)を使用したことを除いて、化合物5Aに類似の様式で化合物9B12を調製した;(0.311g、57%)。質量スペクトル:321.8,322.8(M+H)+.
化合物9B13
丸底フラスコに、1.5mLのIPA中の、化合物2A(201mg、0.918mmol)および4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(123μL、0.918mmol)を投入した。反応物を一晩80℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、氷に注ぎ込み、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、乾燥することにより、白色固体を得た(309mg、98%)。LC−MSは、344.8(M+H)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),7.90(m,2H),7.68(m,2H),5.72(d,1H),5.34(m,1H),4.08(m,1H),3.96(m,2H),3.84(m,1H),3.19(m,2H),2.17(m,1H),1.97(m,1H).20mLのTHF中の上記化合物に、シアノホウ水素化ナトリウム(68mg、1.07mmol、1.2eq.)を加えた後、トルエン−4−スルホン酸一水和物(204mg、1.07mmol、1.2eq.)を加えた。反応物を部屋で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をTHF/水混合物(10mL:10mL)に再度溶解した。溶液に四ホウ酸ナトリウム十水和物(1.44g、4.2eq.)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル(40−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、白色固体を得た(206mg、67%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.60(m,4H),5.62(d,1H),5.10(q,1H),4.08(m,2H),3.80(m,2H),3.70(m,1H),3.03(m,1H),1.82(m,2H).
化合物9B14
イソプロパノール(13mL)中の化合物2A(401mg、2.13mmol)を80℃において4時間、市販の3−クロロベンズアルデヒド(364μL、3.20mmol)で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する(シリカゲル、30〜90%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(662mg、2.13mmol、99%)。エタノール(15mL)中の上記泡沫状物の溶液に10%パラジウム/炭素(66mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドで濾過した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜100%EtOAc/Hex)ことにより、透明の黄色油状物を得た(222mg、0.709mmol、33%)。質量スペクトル:312.9(M+H)+.
化合物9B15
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B15を調製した。LC−MSは:330.9(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B16を調製した。LC−MSは:314.8(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに4−シアノベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B17を調製した。LC−MSは:301.9(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B18を調製した。LC−MSは:314.9(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B19を調製した。LC−MSは:346.9(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B20を調製した。LC−MSは:346.9(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B21を調製した。LC−MSは:330.9(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B22を調製した。LC−MSは:330.9(M+H)+を示す。
4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの代わりに2−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B13と同様の様式で化合物9B23を調製した。LC−MSは:330.9(M+H)+を示す。
イソプロパノール(12mL)中の化合物2A(380mg、2.02mmol)を、80℃において4時間、市販の2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(331μL、3.03mmol)で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する(シリカゲル、30〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(617mg、1.97mmol、98%)。エタノール(15mL)中の上記泡沫状物の溶液に、10%パラジウム/炭素(62mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドで濾過した。濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(476mg、1.51mmol、77%)。質量スペクトル:314.8(M+H)+.
化合物9B25
2,4−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに2−クロロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B24と同様の様式で化合物9B25を調製した。
イソプロパノール(12mL)中の化合物2A(380mg、2.02mmol)を、80℃において4時間、市販の2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(331μL、3.03mmol)で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する(シリカゲル、30〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(617mg、1.97mmol、98%)。エタノール(15mL)中の上記泡沫状物の溶液に10%パラジウム/炭素(62mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドで濾過した。濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(476mg、1.51mmol、77%)。質量スペクトル:314.8(M+H)+.
化合物9B27
2,4−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B24と同様の様式で化合物9B27を調製した。
2,4−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒドを使用したことを除いて、化合物9B24と同様の様式で化合物9B28を調製した。
イソプロパノール(12mL)中の化合物2A(381mg、2.02mmol)を80℃において4時間、市販の3−フルオロベンズアルデヒド(332μL、3.04mmol)で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する(シリカゲル、30〜90%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(558mg、1.90mmol、94%)。エタノール(15mL)中の上記泡沫状物の溶液に、10%パラジウム/炭素(56mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドで濾過した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(485mg、1.64mmol、86%)。質量スペクトル:296.8(M+H)+.
化合物9C1
化合物9A(イソプロパノール中の0.1M溶液)を化合物9B1と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C1を調製した。
化合物9A(イソプロパノール中の0.1M溶液)を化合物9B2と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C2を調製した。
化合物9A(イソプロパノール中の2.5mLの0.1M溶液、0.25mmol)を化合物9B3(0.334g、1.0mmol)と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C3を調製した;(0.025g、15%)。質量スペクトル:673.2(M+H)+.
化合物9C4
化合物9A(イソプロパノール中の1.5mLの0.1M溶液、0.15mmol)を化合物9B4(0.2099g、0.602mmol)と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C4を調製した;(0.024g、24%)。質量スペクトル:689.2,691.2(M+H)+.
化合物9C5
化合物9A(イソプロパノール中の0.1M溶液)を化合物9B5と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C5を調製した。
化合物9A(イソプロパノール中の0.1M溶液)を化合物9B6と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C6を調製した。
化合物9A(イソプロパノール中の0.1M溶液)を化合物9B7と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C7を調製した。
化合物9A(イソプロパノール中の0.1M溶液)を化合物9B8と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C8を調製した。
化合物9A(イソプロパノール中の0.1M溶液)を化合物9B9と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C9を調製した。
化合物9A(イソプロパノール中の2.38mLの0.1M溶液、0.238mmol)を化合物9B10(0.3469g、0.602mmol)と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C10を調製した;(0.0308g、18%)。質量スペクトル:705.3,706.2(M+H)+.
化合物9C11
化合物9A(イソプロパノール中の2.18mLの0.1M溶液、0.218mmol)を化合物9B11(0.2808g、0.698mmol)と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C11を調製した;(0.0249g、17%)。質量スペクトル:662.3(M+H)+.
化合物9C12
化合物9A(イソプロパノール中の2.42mLの0.1M溶液、0.242mmol)を化合物9B12(0.311g、0.774mmol)と反応させることによって、化合物5Bと同様の様式で化合物9C12を調製した;(0.0295g、20%)。質量スペクトル:662.3(M+H)+.
化合物9C13
丸底フラスコに、化合物9A(IPA中の0.1M、1.49mL、0.149mmol)、化合物9B13(206mg、0.595mmol、4.0eq.)および酢酸(27μL、0.476mmol、3.2eq.)を投入した。反応混合物を18時間80℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、30〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、白色固体を得た(30mg、30%)。LC−MSは、687.3(M+H)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),8.58(s,1H),7.84(d,1H),7.60−7.42(m,3H),7.40(m,3H),5.62(m,1H),5.01(m,2H),4.12−3.49(m,10H),3.02−2.83(m,4H),1.36(s,9H)。
イソプロパノール(2.5mL)中の化合物9A(85mg、0.250mmol)の溶液に、化合物9B14(222mg、0.709mmol)およびAcOH(32μL)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、2〜10%MeOH/CH2Cl2)ことにより、白色泡沫状物を得た(48.6mg、0.0744mmol、30%)。質量スペクトル:653.3(M+H)+.
化合物9C15
化合物9B13の代わりに化合物9B15を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C15を調製した。LC−MSは:671.2(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B16を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C16を調製した。LC−MSは:655.3(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B17を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C17を調製した。LC−MSは:644.2(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B18を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C18を調製した。LC−MSは:655.3(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B19を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C19を調製した。LC−MSは:687.3(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B20を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C20を調製した。LC−MSは:687.3(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B21を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C21を調製した。LC−MSは:671.2(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B22を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C22を調製した。LC−MSは:671.2(M+H)+を示す。
化合物9B13の代わりに化合物9B23を使用したことを除いて、化合物9C13と同様の様式で化合物9C23を調製した。LC−MSは:671.2(M+H)+を示す。
イソプロパノール(1.5mL)中の化合物9A(50mg、0.147mmol)の溶液に、化合物9B24(185mg、0.588mmol)およびAcOH(28mg)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、透明の薄膜状物を得た(28.1mg、0.0429mmol、29%)。質量スペクトル:655.2(M+H)+.
化合物9C25
イソプロパノール(1.5mL)中の化合物9A(50mg、0.147mmol)の溶液に、化合物9B25(184mg、0.588mmol)およびAcOH(28mg)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(30mg、0.045mmol、31%)。質量スペクトル:653.2(M+H)+.
化合物9C26
イソプロパノール(1.5mL)中の化合物9A(50mg、0.147mmol)の溶液に、化合物9B26(185mg、0.588mmol)およびAcOH(28mg)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、黄色の透明の薄膜状物を得た(16.6mg、0.025mmol、17%)。質量スペクトル:655.2(M+H)+.
化合物9C27
イソプロパノール(1.5mL)中の化合物9A(50mg、0.147mmol)の溶液に、化合物9B27(194mg、0.588mmol)およびAcOH(28mg)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、10〜100%EtOAc/Hex)ことにより、わずかに黄色の薄膜状物を得た(19mg、0.028mmol、19%)。質量スペクトル:671.3(M+H)+.
化合物9C28
イソプロパノール(1.5mL)中の化合物9A(50mg、0.147mmol)の溶液に、化合物9B28(183mg、0.588mmol)およびAcOH(28mg)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、10〜100%EtOAc/Hex)ことにより、粗生成物を得た(102mg)。質量スペクトル:653.2(M+H)+.
化合物9C29
イソプロパノール(3mL)中の化合物9A(102mg、0.300mmol)の溶液に、化合物9B29(485mg、1.64mmol)およびAcOH(74μL)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、2〜10%MeOH/CH2Cl2)ことにより、透明の薄膜状物を得た(76.6mg、0.120mmol、40%)。質量スペクトル:637.3(M+H)+.
化合物13
化合物5Dの代わりに化合物9C1を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物13を調製した。質量スペクトル:(M+H)+.LC−MSは:708.3(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.08(s,1H),8.79(m,2H),8.08(m,1H),7.68(m,3H),7.51(d,2H),7.39(m,2H),7.01(m,1H),7.18−7.01(m,1H),5.58(d,1H),4.97(m,1H),4.36(m,1H),3.97−3.50(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.82(m,5H),1.71(m,2H),0.92(s,9H)
化合物14
化合物5Dの代わりに化合物9C2を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物14を調製した;質量スペクトル:(M+H)+.LC−MSは:708.3(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.12(s,1H),8.79(d,2H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.66(d,2H),7.52(m,3H),7.31(m,1H),7.18−7.01(m,1H),5.58(d,1H),4.97(m,1H),4.36(m,1H),3.97−3.50(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.82(m,5H),1.71(m,2H),0.92(s,9H).
化合物15
化合物5Dの代わりに化合物9C3(0.025g、0.037mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物15を調製した;(0.013g、48%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(s,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.4−7.25(m,6H),7.2−7.0(m,1H),5.52(d,J=5.4Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),3.94−3.22(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.70−1.55(m,2H),0.843(s,9H).質量スペクトル:744.3(M+H)+.
化合物16
化合物5Dの代わりに化合物9C4(0.0244g、0.0354mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物16を調製した。;(0.013g、50%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=3.9Hz,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H)7.64(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.5−7.25(m,5H),7.06(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),5.53(d,J=5.4Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),3.94−3.22(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.70−1.55(m,2H),0.85(s,9H).質量スペクトル:760.3,761.3(M+H)+.
化合物17
化合物5Dの代わりに化合物9C5(0.0176g、0.0262mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物17を調製した;(0.010g、52%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=3.9Hz,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H)7.6−7.2(m,6H),7.1−7.0(m,1H),5.53(d,J=5.1Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),3.95−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.70−1.55(m,2H),0.85(s,9H).質量スペクトル:744.3,745.3(M+H)+.
化合物18
化合物5Dの代わりに化合物9C6(0.0576g、0.0866mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物18を調製した;(0.0356g、57%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=4.8Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H)7.6−7.2(m,7H),7.0−6.8(m,1H),5.53(d,J=5.7Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.2−4.1(m,1H),3.95−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.80−1.60(m,2H),0.88(s,9H).質量スペクトル:726.3,727.3(M+H)+.
化合物19
化合物5Dの代わりに化合物9C7(0.0505g、0.0753mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物19を調製した;(0.0261g、47%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=3.6Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H)7.6−7.2(m,7H),7.13(d,J=8.1,1H),5.51(d,J=5.1Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),3.95−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.80−1.70(m,2H),0.82(s,9H).質量スペクトル:742.2,743.3(M+H)+.
化合物20
化合物5Dの代わりに化合物9C8(0.0470g、0.070mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物20を調製した;(0.0283g、54%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=3.9Hz,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H)7.6−7.3(m,7H),7.15−7.0(m,1H),5.52(d,J=4.8Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),3.95−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.85−1.65(m,2H),0.84(s,9H).質量スペクトル:742.2,743.3(M+H)+.
化合物21
化合物5Dの代わりに化合物9C9(0.0315g、0.0447mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物21を調製した;(0.0208g、60%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=3.6Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H)7.73(dd,J=8.1Hz,8.1Hz,1H),7.6−7.3(m,7H),5.51(d,J=5.1Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),4.0−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.85−1.75(m,2H),0.83(s,9H).質量スペクトル:776.3,777.3(M+H)+.
化合物22
化合物5Dの代わりに化合物9C10(0.0308g、0.0437mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物22を調製した;(0.0198g、58%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.6−7.3(m,8H),5.51(d,J=5.1Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),4.0−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.80−1.6(m,2H),0.81(s,9H).質量スペクトル:776.3,777.3(M+H)+.
化合物23
化合物5Dの代わりに化合物9C11(0.0249g、0.0376mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物23を調製した;(0.0127g、46%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=4.5Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.75−7.65(m,1H),7.55−7.30(m,7H),5.51(d,J=5.1Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),4.0−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.80−1.6(m,2H),0.84(s,9H).質量スペクトル:733.4,734.3(M+H)+.
化合物24
化合物5Dの代わりに化合物9C12(0.0295g、0.0446mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物24を調製した;(0.0112g、34%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.45(d,J=4.5Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.64(dd,J=7.5,6.6Hz,1H),7.55−7.30(m,7H),5.52(d,J=5.1Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.4−4.3(m,1H),4.0−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.80−1.6(m,2H),0.82(s,9H).質量スペクトル:733.4,734.3(M+H)+.
化合物25
TFA(1mL)を、2mLのDCM中の化合物9C13(30mg、0.0437mmol)に加えた。反応物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗反応物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、淡い色の固体を得た(23mg、90%)。LC−MSは、587.2(M+H)を示す。TPTU(53mg、0.176mmol、4.5eq.)を、0℃の1.4mLのDMF中のN−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(34mg、0.176mmol、4.5eq.)に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。上記化合物(23mg、0.039mmol、1.0eq.)およびNMM(26μL、0.235mmol、6.0eq.)を加えた。反応物を0℃で撹拌し、一晩室温まで温めた。反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3(1×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル(2−8%MeOH/DCM)で精製した後、逆相HPLC(MeCN/水中の0.5%TFA)で精製することにより、白色固体を得た(11.9mg、40%)。LC−MSは、758.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.82(m,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.74(d,1H),7.56(m,7H),7.40(m,2H),5.58(m,1H),4.97(m,1H),4.39(m,1H),4.08−3.50(m,8H),3.36(s,3H),3.02−2.72(m,5H),1.53(m,1H),0.82(s,9H).
化合物26
化合物9C13の代わりに化合物9C14を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物26を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(s),8.57(s),7.84−7.82(d),7.47−7.45(d),7.34−7.26(m),6.38−6.35(d),6.04(s),5.65−5.63(d),5.26−5.23(d),5.11−5.04(m),4.27(s),4.21−4.09(m),3.96−3.61(m),3.01−2.98(m),2.85−2.78(m),2.67−2.64(d),1.85(s),1.70−1.68(m),0.87(s).質量スペクトル:724.3(M+H)+.
化合物27
化合物9C13の代わりに化合物9C15を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物27を調製した。LC−MSは:742.4(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),8.50(m,1H),8.08(m,1H),7.98(m,1H),7.55(m,3H),7.40(m,2H),7.28(m,1H),7.05(m,1H),5.58(d,1H),4.96(m,1H),4.31(m,1H),3.96−3.52(m,8H),3.56−2.92(m,3H),2.79(m,2H),1.66(m,2H),0.92(s,9H).
化合物28
化合物9C13の代わりに化合物9C16を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物28を調製した。LC−MSは:726.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.79(s,1H),8.50(d,1H),8.06(d,1H),7.50(m,3H),7.40(m,3H),7.17(m,2H),5.58(d,1H),4.97(m,1H),4.36(m,1H),3.97−3.50(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.82(m,3H),2.74(m,2H),1.63(m,2H),0.92(s,9H).
化合物29
化合物9C13の代わりに化合物9C17を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物29を調製した。LC−MSは:715.4(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.79(s,1H),8.52(d,1H),8.06(d,1H),7.72−7.49(m,6H),7.40(m,2H),5.58(d,1H),4.97(m,1H),4.36(m,1H),3.97−3.50(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.82(m,3H),2.78(m,2H),1.60(m,2H),0.92(s,9H).
化合物30
化合物9C13の代わりに化合物9C18を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物30を調製した。LC−MSは:726.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.79(s,1H),8.52(d,1H),8.06(d,1H),7.74(m,1H),7.57(m,3H),7.40(m,2H),7.0(m,2H),6.82(t,1H),6.62(d,1H),5.58(d,1H),4.97(m,1H),4.36(m,1H),3.97−3.50(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.82(m,3H),2.78(m,2H),1.60(m,2H),0.92(s,9H).
化合物31
化合物9C13の代わりに化合物9C19を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物31を調製した。LC−MSは:758.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.06(s,1H),8.76(m,2H),8.04(m,1H),7.96(m,1H),7.76(m,1H),7.67(m,3H),7.60(m,1H),7.50(m,2H),7.42(m,1H),5.58(d,1H),4.99(m,1H),4.38(m,1H),4.16(m,2H),3.90(m,2H),3.76(m,2H),3.69(m,2H),3.56(s,3H),30.3(m,1H),2.92(m,2H),2.83(m,2H),1.70(m,2H),0.92(s,9H).
化合物32
化合物9C13の代わりに化合物9C20を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物32を調製した。LC−MSは:758.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.06(s,1H),8.72(m,1H),8.52(m,1H),8.00(m,1H),7.86(m,2H),7.64(m,3H),7.58(m,1H),7.50(m,3H),5.58(d,1H),4.96(m,1H),4.38(m,1H),4.16−3.49(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.82(m,5H),1.60(m,2H),0.92(s,9H).
化合物33
化合物9C13の代わりに化合物9C21を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物33を調製した。LC−MSは:742.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.06(s,1H),8.72(m,2H),8.04(m,1H),7.76(m,1H),7.68(m,2H),7.51(m,2H),7.27(m,1H),7.19(m,1H),7.09(m,1H),5.58(d,1H),4.96(m,1H),4.41(m,1H),3.96−3.52(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.92(m,3H),2.81(m,2H),1.62(m,2H),0.92(s,9H).
化合物34
化合物9C13の代わりに化合物9C22を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物34を調製した。LC−MSは:742.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.06(s,1H),8.72(m,3H),8.02(m,1H),7.70(m,3H),7.51(m,3H),7.37(m,1H),7.18(m,1H),5.58(d,1H),4.96(m,1H),4.41(m,1H),3.96−3.52(m,8H),3.56(s,3H),3.09−2.92(m,3H),2.79(m,2H),1.60(m,2H),0.92(s,9H).
化合物35
化合物9C13の代わりに化合物9C23を使用したことを除いて、化合物25と同様の様式で化合物35を調製した。LC−MSは:742.4(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),8.50(m,1H),8.08(m,1H),7.98(m,1H),7.55(m,3H),7.40(m,2H),7.28(m,1H),7.05(m,1H),5.58(d,1H),4.96(m,1H),4.31(m,1H),3.96−3.52(m,8H),3.56−2.92(m,3H),2.79(m,2H),1.66(m,2H),0.92(s,9H).
化合物36
20%TFA/CH2Cl2(2mL)中の化合物9C24(28mg、0.043mmol)の溶液を1時間撹拌し、濃縮した。混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出した(1×)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。DMF(1mL)中の、N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(21mg、0.11mmol)およびTPTU(33mg、0.11mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。反応混合物にDMF(1mL)中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン(38μL、0.22mmol)を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(1×)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(prep TLC、5%MeOH/CH2Cl2)ことにより、所望の化合物を得た(17mg、0.023mmol、53%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(s),8.57−8.56(d),7.84−7.81(d),7.47−7.44(d),7.37−7.31(m),6.89−6.77(m),6.39−6.36(d),5.99(s),5.65−5.64(d),5.27−5.24(d),5.07−5.05(m),4.19−4.11(m),3.96−3.89(m),3.78−3.55(m),3.01−2.98(m),2.86−2.79(m),2.67−2.63(d),1.86(s),1.72(m),1.28−1.23(m),0.91(s).質量スペクトル:726.3(M+H)+.
化合物37
化合物9C24の代わりに化合物9C25を使用したことを除いて、化合物36と同様の様式で化合物37を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s),8.57−8.56(d),7.85−7.82(d),7.47−7.45(d),7.35−7.33(m),7.26−7.24(m),6.39−6.36(d),6.02(s),5.64−5.63(d),5.27−5.24(d),5.04−5.00(m),4.23−4.13(m),4.08−4.02(m),3.93−3.49(m),3.01−2.81(m),2.17(s),1.83(s),1.72−1.70(m),1.31−1.26(m),0.90(s).質量スペクトル:724.3(M+H)+.
化合物38
化合物9C24の代わりに化合物9C26を使用したことを除いて、化合物36と同様の様式で化合物38を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(s),8.57−8.56(d),7.85−7.83(d),7.48−7.46(d),7.38−7.35(m),7.11(s),7.02−6.99(m),6.31(d),5.87(s),5.66(d),5.22−5.20(d),5.09−5.06(m),4.20−4.17(m),3.99−3.89(m),3.82−3.79(m),3.70−3.63(m),3.01−2.98(m),2.84−2.81(m),2.71−2.68(d),1.72−1.66(m),1.32−1.26(m),0.91(s).質量スペクトル:726.3(M+H)+.
化合物39
化合物9C24の代わりに化合物9C27を使用したことを除いて、化合物36と同様の様式で化合物39を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(s),8.57−8.56(d),7.85−7.82(d),7.47−7.45(d),7.37−7.32(m),7.10−7.05(m),6.43−6.40(d),6.06(s),5.65−5.64(d),5.27−5.24(d),5.07−5.05(m),4.23−4.13(m),4.08−4.02(m),3.93−3.49(m),3.01−2.81(m),2.17(s),1.83(s),1.72−1.70(m),1.32−1.26(m),0.91(s).質量スペクトル:742.3(M+H)+.
化合物40
化合物9C24の代わりに化合物9C28を使用したことを除いて、化合物36と同様の様式で化合物40を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s),8.58−8.56(d),7.85−7.82(d),7.48−7.45(d),7.37−7.27(m),6.31(d),5.91(s),5.65−5.64(d),5.24−5.21(d),5.12−5.05(m),4.17−4.11(m),3.97−3.90(m),3.79−3.49(m),3.00−2.98(m),2.80−2.76(m),2.62−2.58(m),2.18(s),1.82(s),1.67(m),1.27−1.25(m),0.86(s).質量スペクトル:724.4(M+H)+.
化合物41
化合物9C24の代わりに化合物9C29を使用したことを除いて、化合物36と同様の様式で化合物41を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.77(s),8.54(s),7.82−7.80(d),7.45−7.43(d),7.35−7.23(m),7.09−7.03(m),6.99−6.93(m),6.50−6.47(d),6.47−6.35(s),5.63−5.61(d),5.35−5.32(d),5.11−5.04(m),4.35(s),4.19−4.11(m),3.96−3.54(m),3.00−2.95(m),2.87−2.78(m),2.69−2.66(d),1.68−1.66(d),0.86(s).質量スペクトル:708.4(M+H)+.
化合物10B
−78℃のTHF(29mL)中の、市販のBoc−4−ブロモ−L−フェニルアラニン(5.9g、17.14mmol)およびN−メチルモルホリン(1.98mL、18.00mmol)の溶液をクロロギ酸イソブチル(2.33mL、18.00mmol)で処理した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、乾燥THF(15mL)で洗浄することにより、粗混合無水物を得た。
−10℃のトルエン(6mL)、エタノール(43mL)および酢酸エチル(5mL)中の化合物10B(3.69g、9.81mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.185g、4.91mmol)を分けて加えた。反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、酢酸(0.57mL)でクエンチした。反応混合物を40分間にわたって60℃に加熱し、次いで、加熱還流することにより、濁った溶液を得た。反応混合物を2時間にわたって−10℃に冷却し、−10℃で3時間撹拌することにより、白色沈殿物を得た。生成物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥することにより、白色固体を得た(1.70g、46%)。
アセトニトリル(22mL)中の、化合物10C(1.70g、4.49mmol)と酢酸テトラブチルアンモニウム(1.62g、5.39mmol)との混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水(40mL)と酢酸エチル(40mL)との間で分離させた。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣(reside)を還流メタノール(20mL)に溶解し、冷却することにより、白色沈殿物を得た。生成物を濾過により回収し、高真空下で乾燥することにより、白色固体を得た(0.5229g、28%)。
0℃のピリジン(3.0mL)中の化合物10D(0.7194g、1.72mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.27mL、3.44mmol)を加えた。反応混合物を−20℃で48時間撹拌した。DMAP(25mg)および塩化メタンスルホニル(0.5mL)を加え、反応を24時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl(3×60mL)、水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濃縮し、ヘキサン(60mL)で処理し、2時間静置した後、白色固体を得た。生成物を濾過により回収し、真空下で乾燥することにより、白色固体を得た(0.7781g、94%)。
メタノール(15mL)およびTHF(15mL)中の、化合物10E(0.7392g、1.54mmol)と炭酸カリウム(0.468g、3.89mmol)との混合物を室温で24時間撹拌した。酢酸エチル(15mL)および水(15mL)を加え、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、白色固体を得た(0.4176g、79%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),3.72(br s,1H),2.96(br d,J=2.7Hz,1H),2.9−2.6(m,3H),2.45(br s,1H),1.31(s,9H).
化合物10G
イソプロパノール(3.0mL)中の、化合物10F(0.099g、0.29mmol)、化合物9B2(0.172g、0.580mmol)酢酸(10μL、0.174mmol)の溶液を80℃で12時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、20〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、白色固体を得た(0.110g、59%)。質量スペクトル:637.8(M+H)+.
化合物10H
化合物5Bの代わりに化合物10G(0.110g、0.173mmol)を使用したことを除いて、化合物5Cと同様の様式で化合物10Hを調製した(0.0869g、74%)。質量スペクトル:700.2,703.2(M+Na)+.
化合物10I
化合物10H(0.489g、0.072mmol)を2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(0.025g、0.18mmol)と反応させたことを除いて、化合物5Dと同様の様式で化合物10Iを調製することにより、化合物10Iを得た(0.0423g、85%)。質量スペクトル:695.1(M+H)+.
化合物42
化合物5Dの代わりに化合物10I(0.0423g、0.0609mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物42を調製することにより、化合物42を得た(0.0165g、37%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.11(d,J=4.4Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,9.0Hz,1H),7.5−7.2(m,7H),7.15−6.90(m,2H),5.52(d,J=5.4Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),4.0−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.80−1.6(m,2H),0.85(s,9H).質量スペクトル:726.3(M+H)+.
(実施例11)
化合物5Aの代わりに化合物9B2(g、mmol)を使用したことを除いて、化合物5Bと同様の様式で化合物11Aを調製することにより、化合物11Aを得た(g、%)。質量スペクトル:(M+H)+.
化合物11B
化合物5Bの代わりに化合物11A(g、mmol)を使用したことを除いて、化合物5Cと同様の様式で化合物11Bを調製することにより、化合物11Bを得た(g、%)。質量スペクトル:(M+H)+.
化合物11C
化合物11B(0.0792g、0.106mmol)を4−ピリジンボロン酸(0.0255g、0.208mmol)と反応させたことを除いて、化合物5Dと同様の様式で化合物11Cを調製することにより、化合物11Cを得た(0.0609g、85%)。質量スペクトル:677.2(M+H)+.
化合物43
化合物5Dの代わりに化合物11C(0.0584g、0.0863mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物43を調製することにより、化合物43を得た(0.0281g、46%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.53(br s,2H),7.67−6.9(m,9H),6.60(d,J=9.0Hz,1H),5.52(d,J=5.1Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.3−4.2(m,1H),4.0−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.80−1.6(m,2H),0.85(s,9H).質量スペクトル:708.4(M+H)+.
(実施例12)
化合物11B(0.1226g、0.164mmol)を新たに蒸留したジオキサン(3mL)に溶解し、この溶液にPdCl2(dppf)(0.008g、0.0098mmol)、トリエチルアミン(0.137mL、0.984mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.14mL、0.984mmol)を加えた。反応混合物を6.5時間、還流しながら撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液/ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル)で精製することにより、無色の薄膜状物を得た(0.050g、42%)。質量スペクトル:726.2(M+H)+.
化合物12B
2M Na2CO3(0.14mL、0.274mmol)およびジメトキシエタン(0.5mL)中の、化合物12A(0.050g、0.0685mmol)と、2−ブロモピリジン(13μL、0.137mmol)と、PdCl2(dppf)(0.0056g、0.00685mmol)との混合物を90℃で6時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液/ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜100%酢酸エチル)で精製することにより、泡沫状物を得た(0.032g、69%)。質量スペクトル:677.3(M+H)+.
化合物44
化合物5Dの代わりに化合物12B(0.032g、0.0476mmol)を使用したことを除いて、化合物8と同様の様式で化合物44を調製することにより、化合物44を得た(0.0281g、46%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.53(d,J=4.8Hz,1H),7.8−7.7(m,4H),7.5−6.9(m,7H),5.49(d,J=5.4Hz,1H),4.95−4.89(m,1H),4.25−4.15(m,1H),4.0−3.20(m,11H),3.0−2.65(m,5H),1.70−1.5(m,2H),0.86(s,9H).質量スペクトル:708.4(M+H)+.
(実施例13)
3,3−ジメチル−ジオキシラン(アセトン中0.16M、0.467mL、0.0747mmol、2.4eq.)を、0℃の1mLの無水DCM中の化合物14(22mg、0.0437mmol)に加えた。反応物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、prep TLC(6%MeOH/DCM)で精製することにより、白色固体を得た(7.0mg、31%)。LC−MSは、724.3(M+H)を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.58(s,1H),8.28(d,1H),7.84(d,1H),7.74(d,1H),7.56(m,3H),7.42(m,3H),7.30(m,1H),7.05(m,2H),5.58(m,1H),4.97(m,1H),4.36(m,1H),4.08−3.50(m,8H),3.39(s,3H),3.02−2.72(m,5H),1.53(m,1H),0.82(s,9H).
(実施例14)
イソプロパノール(9mL)中の化合物2A(296mg、1.58mmol)を80℃において4.5時間、市販の4−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(263μL、1.99mmol)で処理した。反応混合物を室温に冷却し、精製する(シリカゲル、30〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(491mg、1.43mmol、91%)。エタノール(12mL)中の上記泡沫状物の溶液に、10%パラジウム/炭素(49mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドで濾過した。濃縮し、精製する(シリカゲル、30〜100%EtOAc/Hex)ことにより、透明の粘稠な油状物を得た(376mg、1.09mmol、76%)。質量スペクトル:344.9(M+H)+.
化合物14B
イソプロパノール(15mL)中の化合物5E(424mg、1.03mmol)の溶液に、化合物14A(323mg、0.937mmol)およびAcOH(45mg)を加えた。反応混合物を3日間80℃で撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、10〜100%EtOAc/Hex)ことにより、所望の化合物を得た(480mg、0.636mmol、68%)。質量スペクトル:756.2(M+H)+.
化合物14C
アセトン(8mL)中の、化合物14B(480mg、0.636mmol)、カンファースルホン酸(155mg、0.667mmol)およびジメトキシプロパン(780mL、6.36mmol)の溶液を4.5時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(1×)、H2Oで洗浄し(1×)、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(354mg、0.445mmol、70%)。質量スペクトル:796.2(M+H)+.
化合物14D1
スミスプロセスバイアルに、化合物14C(70mg、0.088mmol)、3−ピリジンボロン酸(27mg、0.22mmol)、PdCl2(dppf)(10mg、0.009mmol)、2M Na2CO3(0.22mL)およびDME(1.5mL)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により120℃で25分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜90%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(49mg、0.067mmol、77%)。質量スペクトル:725.3(M+H)+.
化合物14D2
スミスプロセスバイアルに、化合物14C(53mg、0.064mmol)、4−ピリジンボロン酸(20mg、0.16mmol)、PdCl2(dppf)(7.5mg、0.009mmol)、2M Na2CO3(0.16mL)およびDME(1.0mL)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により120℃で25分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜90%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(42mg、0.058mmol、66%)。質量スペクトル:725.3(M+H)+.
化合物14D3
スミスプロセスバイアルに、化合物14C(70mg、0.064mmol)、2−ピリジンボロン酸N−フェニルジエタノールアミンエステル(89mg、0.22mmol)、PdCl2(dppf)(8.6mg、0.009mmol)、2M Na2CO3(0.22mL)およびDME(1.5mL)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により120℃で25分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜90%EtOAc/Hex)ことにより、透明の薄膜状物を得た(10mg、0.014mmol、16%)。質量スペクトル:725.2(M+H)+.
化合物46
2%TFA/CH2Cl2(2mL)中の化合物14D1(49mg、0.067mmol)の溶液を一晩撹拌し、400μLのTFAを加え、次いで、40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出した(1×)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。DMF(0.5mL)中の、N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(19mg、0.10mmol)およびTPTU(30mg、0.10mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。反応混合物に、DMF(0.5mL)中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン(26mg、0.20mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(2×)、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hexおよび0〜5%MeOH/CH2Cl2ならびに5%MeOH/CH2Cl2を用いるprepTLC)ことにより、所望の化合物を得た(19mg、0.025mmol、37%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(s),8.58−8.56(d),7.85−7.82(d),7.49−7.44(m),7.37−7.30(m),7.09−7.06(m),6.76(s),6.51(s),6.39−6.26(m),6.02(s),5.59(s),5.65−5.64(m),5.43−5.40(d),5.24−5.21(d),5.11−5.04(m),4.41(s),4.28−3.08(m),3.93−3.57(m),3.06−2.78(m),2.64−2.60(d),1.91(s),1.67−1.65(m),1.32−1.26(m),0.86−0.85(d).質量スペクトル:756.3(M+H)+.
化合物47
2%TFA/CH2Cl2(2mL)中の化合物14D2(42mg、0.058mmol)の溶液を一晩撹拌し、400μLのTFAを加え、次いで、40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出した(1×)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。DMF(0.5mL)中の、N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(16mg、0.09mmol)およびTPTU(26mg、0.09mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。反応混合物に、DMF(0.5mL)中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン(22mg、0.17mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(2×)、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(6%MeOH/CH2Cl2を用いるprepTLC)ことにより、所望の化合物を得た(20mg、0.026mmol、46%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62−8.60(d),7.55−7.50(m),7.47−7.45(m),7.38−7.30(m),7.09−7.06(m),6.76(s),6.51(s),6.39−6.26(m),6.02(s),5.59(s),5.65−5.64(m),5.43−5.40(d),5.24−5.21(d),5.11−5.04(m),4.41(s),4.28−3.08(m),3.93−3.57(m),3.06−2.78(m),2.64−2.60(d),1.91(s),1.67−1.65(m),1.32−1.26(m),0.86−0.85(d).質量スペクトル:756.4(M+H)+.
化合物48
2%TFA/CH2Cl2(2mL)中の化合物14D3(10mg、0.014mmol)の溶液を一晩撹拌し、400μLのTFAを加え、次いで、40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出した(1×)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。DMF(0.5mL)中の、N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(4.1mg、0.02mmol)およびTPTU(6.4mg、0.02mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。反応混合物に、DMF(0.5mL)中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン(5.6mg、0.04mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(2×)、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(6%MeOH/CH2Cl2を用いるprepTLC)ことにより、所望の化合物を得た(5.1mg、0.007mmol、47%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67−8.65(d),7.91−7.87(m),7.77−7.68(m),7.38−7.20(m),7.10−7.07(m),6.76(s),6.51(s),6.39−6.26(m),6.02(s),5.59(s),5.65−5.64(m),5.43−5.40(d),5.24−5.21(d),5.11−5.04(m),4.41(s),4.28−3.08(m),3.93−3.57(m),3.06−2.78(m),2.64−2.60(d),1.91(s),1.67−1.65(m),1.32−1.26(m),0.86−0.85(d).質量スペクトル:756.3(M+H)+.
(実施例15)
イソプロパノール(4mL)中の化合物5E(225mg、0.455mmol)の溶液に、化合物1A(165mg、0.546mmol)およびAcOH(22mg)を加えた。反応混合物を80℃で3日間撹拌した後、濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(249mg、0.322mmol、71%)。質量スペクトル:773.9(M+H)+.
化合物15B
アセトン(4mL)中の、化合物15A(249mg、0.322mmol)、カンファースルホン酸(82mg、0.354mmol)およびジメトキシプロパン(395mL、3.22mmol)の溶液を4.5時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(1×)、H2Oで洗浄し(1×)、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、透明の粘稠な油状物を得た(164mg、0.201mmol、63%)。質量スペクトル:814.3(M+H)+.
化合物15C
スミスプロセスバイアルに、化合物15B(62mg、0.076mmol)、3−ピリジンボロン酸(23mg、0.19mmol)、PdCl2(dppf)(7.4mg、0.009mmol)、2M Na2CO3(0.19mL)およびDME(1.5mL)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により120℃で25分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜90%EtOAc/Hex)ことにより、透明の粘稠な油状物を得た(45mg、0.061mmol、80%)。質量スペクトル:743.2(M+H)+.
化合物49
3%TFA/CH2Cl2(2mL)中の化合物15C(45mg、0.061mmol)の溶液を一晩撹拌し、400μLのTFAを加え、次いで、40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出した(1×)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。DMF(0.5mL)中の、N−(メトキシカルボニル)−L−tert−ロイシン(17mg、0.091mmol)およびTPTU(27mg、0.091mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。反応混合物にDMF(0.5mL)中の上記アミンおよびジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.18mmol)を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(1×)、水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(6%MeOH/CH2Cl2)ことにより、所望の化合物を得た(26mg、0.034mmol、55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.78(s),8.57−8.55(d),7.84−7.81(d),7.47−7.44(d),7.37−7.31(m),7.18−7.15(d),6.39−6.36(d),6.12(s),5.64−5.62(d),5.27−5.24(d),5.11−5.04(m),4.29(s),4.22−4.14(m),3.96−3.89(m),3.78−3.55(m),3.01−2.98(m),2.86−2.79(m),2.67−2.63(d),1.96(s),1.67−1.65(m),1.31−1.26(m),0.85(s).質量スペクトル:774.3(M+H)+.
HIVプロテアーゼ阻害剤の特徴付けに使用される生物学的アッセイ
HIV−1プロテアーゼ酵素アッセイ(Ki)
このアッセイは、M.V.TothおよびG.R.Marshall,Int.J.Peptide Protein Res.36,544(1990)に初めて記載されたように、規定される反応緩衝液中でのHIV−1プロテアーゼによる合成ヘキサペプチド基質の切断の蛍光定量的な検出に基づくものである。
基質は、Bachem California,Inc.(Torrance,CA;Cat.no.H−2992)から供給された。
酵素は、Bachem California,Inc.(Torrance,CA;Cat.no.H−9040)から供給された。
1M塩化ナトリウム
1mMエチレンジアミン四酢酸
1mMジチオトレイトール
10%ジメチルスルホキシド
阻害定数Kiを決定するためのアッセイプロトコル:
1.反応緩衝液中に、異なる濃度で同一の量の上記酵素(1〜2.5nM)および試験阻害剤を含む一連の溶液を調製する
2.溶液(各190μL)を白色96ウェルプレートに移す
3.37℃で15分間、プレインキュベートする
4.100%ジメチルスルホキシド中に基質を800μMの濃度に可溶化する。10μLの800μM基質を各ウェルに加えることによって反応を開始する(最終基質濃度は40μM)
5.λ(Ex)=330nmおよびλ(Em)=420nmにおいてGemini96ウェルプレート蛍光光度計(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用することによって、37℃におけるリアルタイム反応動態を測定する
6.異なる阻害剤濃度での反応物の初速度を決定し、Ermolieff J.,Lin X.およびTang J.,Biochemistry 36,12364(1997)に記載されているタイトバインディング競合阻害(tight−binding competitive inhibition)に対するアルゴリズムに従うEnzFitterプログラム(Biosoft,Cambridge,U.K.)を使用することによって、Ki値(ピコモル濃度単位)を算出する
抗HIV−1細胞培養アッセイ(EC50)
このアッセイは、試験阻害剤の存在下または不在下におけるウイルス感染細胞の生存率の比色定量検出によるHIV−1関連細胞変性効果の定量化に基づくものである。Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)に記載されているように、インタクトな細胞によってのみ特定の吸収特性を有する生成物に変換される、代謝性基質である2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキサニリド(XTT)を使用して、HIV−1に誘導される細胞死を測定する。
1.5%ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたRPMI−1640培地中でMT2細胞を維持する。
2.0.01に等しい感染効率に対応するウイルス接種材料を使用して、37℃で3時間、上記細胞を野生型HIV−1 IIIB株(Advanced Biotechnologies,Columbia,MD)に感染させる。
3.96ウェルプレート中に5倍段階希釈を作製する(100μL/ウェル)ことによって、様々な濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。上記感染細胞を上記96ウェルプレートに分配する(100μL中の20,000細胞/ウェル)。サンプルには、未処理の感染コントロール細胞および未処理のmock感染コントロール細胞を含める。
4.上記細胞を37℃で5日間インキュベートする。
5.リン酸緩衝食塩水pH7.4中に2mg/mLの濃度のXTT溶液(6mL/アッセイプレート)を調製する。上記溶液を、55℃の水浴において5分間加熱する。6mLのXTT溶液あたり50μLのN−メチルフェナゾニウムメタサルフェート(methylphenazonium methasulfate)(5μg/mL)を加える。
6.アッセイプレート上の各ウェルから100μLの培地を除去する。
7.ウェルあたり100μLのXTT基質溶液を加え、37℃で45〜60分間、CO2恒温器内でインキュベートする。
8.ウェルあたり20μLの2%Triton X−100を加えることにより、ウイルスを不活化する。
9.450nmにおける吸光度を読み、650nmにおけるバックグラウンド吸光度を減じる。
10.未処理のコントロールに対して上記パーセンテージ吸光度をプロットし、感染細胞の50%保護をもたらす薬物濃度としてEC50値を推定する。
細胞傷害性細胞培養アッセイ(CC50):
このアッセイは、Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)に記載されているように代謝性基質である2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキサニリド(XTT)を使用する、試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づくものである。
1.5%ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたRPMI−1640培地中でMT−2細胞を維持する。
2.96ウェルプレート中に5倍段階希釈を作製する(100μL/ウェル)ことによって、様々な濃度の試験阻害剤を含む溶液のセットを調製する。細胞を上記96ウェルプレートに分配する(100μL中の20,000細胞/ウェル)。サンプルには、コントロールとして未処理細胞を含める。
3.上記細胞を37℃で5日間インキュベートする。
4.リン酸緩衝食塩水pH7.4中に2mg/mLの濃度のXTT溶液(6mL/アッセイプレート)を暗黒下で調製する。上記溶液を、55℃の水浴において5分間加熱する。6mLのXTT溶液あたり50μLのN−メチルフェナゾニウムメタサルフェート(5μg/mL)を加える。
5.アッセイプレート上の各ウェルから100μLの培地を除去し、ウェルあたり100μLのXTT基質溶液を加える。37℃で45〜60分間、CO2恒温器内でインキュベートする。
6.ウェルあたり20μLの2%Triton X−100を加えることにより、XTTの代謝的変換を停止する。
7.450nmにおける吸光度を読み、650nmにおけるバックグラウンドを減じる。
Claims (11)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
X1およびX2は、各々−C(O)−であり;
Yは、−O−であり;
L1は、−O−またはアルキレンであり;
L2は、共有結合または−NR8−であり;
L3 は、アルキレンであり;
L4およびL6は、各々独立して、結合または−O−であり;
Ar1 は、アリールまたは置換アリールであり;
Ar2は、
であり、ここで、
A 1 、A 2 、およびA 3 は、各々Oであり;
R 12 、R 13 、およびR 14 は、各々独立して、Hまたはアルキルであり;
pは、1であり;
qは、0、1、2、または3であり;
tは、1、2、または3であり;
vは、1、2、3、または4であり;
wは、1であり;
R1は、−C(O)OR9 、または以下の構造の基
A 4 およびA 5 は、各々Oであり;
R 15 およびR 16 は、各々Hであり;
tは、1、2、または3であり;
vは、1、2、3、または4であり;
wは、1であり;
R2、R4およびR5は、Hであり;
R3は、−OHであり;
−L 5 −Ar 3 は、
R6は、H、アルキル、アリール、ピリジン、またはハロゲンで置換された置換ピリジンであり;
R6aは、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、または以下の構造の基
R 10 およびR 11 は、各々独立して、Hまたはアルキルであり、rは0、1、または2であり;
R8は、Hまたはアルキルであり;
R9は、アルキルであり;
mは、0または1であり;そして
nは、0、1または2である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - L3 が、メチレン、エチレンまたはプロピレンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- Ar1 が、フェニルまたはナフチルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- R6が、フェニルまたはピリジンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- L6が、−O−であり;R6が、アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- L1が、アルキレンであり、L2が、N(R8)であり、ここで、R8は、Hまたはアルキルであり;R1が、−C(O)OR9であり、ここで、R9は、アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
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