CN104540813A - 磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的磺酰胺衍生物：及其药学上可接受的盐，其中A、W、X、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所定义。本发明还涉及包含至少一种磺酰胺衍生物的组合物，以及使用所述磺酰胺衍生物用于改善药物的药物动力学的方法。

Description

磺酰胺衍生物以及使用它们用于改善药物的药物动力学的方法
技术领域
本发明涉及磺酰胺衍生物，包含至少一种磺酰胺衍生物的组合物，以及使用所述磺酰胺衍生物用于改善药物的药物动力学的方法。
背景技术
细胞色素P450酶系(CYP450)负责将药物从活性物质生物转化为非活性代谢物，后者可以从体内***出。此外，某些药物通过CYP450的代谢可以改变它们的PK曲线，并且随着时间的推移，产生低(sub)-治疗血浆水平的那些药物。在抗-病毒治疗的领域中，这可以导致病毒对药物产生抗药性。
引起获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病毒已知有各种名称，包括人类免疫缺陷性病毒(HIV)，其中两种不同的家族已经被标识为HIV-1和HIV-2。HIV的许多抑制剂，包括HIV蛋白酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂和非-核苷逆转录酶抑制剂都是通过CYP450代谢的。这种代谢活性可以导致不利的药物动力学，比最佳给药时需要给予更频繁的和/或更高的剂量。
现在，许多药物，包括一些HIV蛋白酶抑制剂，与改善药物暴露的其他药剂配套使用，其中药物-药物相互作用通常被称为"促进"。国际公开号WO 2006/108879，WO 2007/034312和WO 2008/010921；美国专利公开号US 2009/0175820；和美国专利号7,919,488描述了用作药物动力学增强剂的化合物。
利托那韦，一种常见的促进剂，被广泛地与HIV药剂一起使用，并且本身是一种HIV蛋白酶抑制剂，其通过抑制细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和p-糖蛋白药物转运蛋白来发挥它的促进作用。然而，利托那韦与某些风险有关，包括肝脏毒性、高脂血症和不利的胃肠影响。
发明内容
发明概述
一方面，本发明提供式(I)的化合物:
及其药学上可接受的盐，
其中：
A是5或6-元亚杂芳基；
W是N或-CH-；
X是N或-C(R3)-；
R1选自-(C1-C6亚烷基)-芳基、-(C1-C6亚烷基)-(5或6-元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)-O-芳基、-(C1-C6亚烷基)-O-(5或6-元杂芳基)以及C3-C6环烷基，其中任何芳基、杂芳基或C3-C6环烷基可以任选被最高达四个可以是相同的或不同的R7基团取代，且其中所述C3-C6环烷基可以与苯环稠合，以及所述稠合的苯环可以任选被最高达四个可以是相同的或不同的R7基团取代；
R2每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基和-CN，或者R3和R2基团与它们所连接的碳原子一起，可以合并以形成一个环丙基环；
R4是H，或者R4和R2基团可以连接以形成选自-CH2-CH2-CH2-、-C(O)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-和-CH2-N(R8)-CH2-的基团；
R5是-NH(R6)、5或6-元单环杂环烷基或9或10-元双环杂环烷基，其中所述5或6-元单环杂环烷基可以任选与C3-C6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基一起形成一个螺环，以及其中所述5或6-元单环杂环烷基和所述9或10-元双环杂环烷基可以在一个或多个环碳原子上任选被最高达四个R7基团取代，其中R7基团可以是相同的或不同的，以及其中5或6-元单环杂环烷基的环碳原子可以被官能化成羰基；
R6是C1-C6烷基或5或6-元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选被1或2个基团取代，所述基团每个独立地是NH2或卤素，以及其中所述5或6-元杂芳基可以任选被最高达四个R7基团取代；
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、5或6-元杂环烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-N(R8)2、-CH2N(R8)2、-OR8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8和-C(O)N(R8)2，其中所述5或6-元杂环烷基可以任选被选自C1-C6烷基、卤素、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-N(R8)2和-OR8的基团取代；以及
R8每次出现时独立地是H或C1-C6烷基。
式(I)化合物(在本文中也被称为"磺酰胺衍生物")及其药学上可接受的盐可以抑制CYP3A4，以及还被认为是用于，例如，增强或改善由CYP3A4代谢的药物的药物动力学。不受任何特定理论的束缚，人们相信，所述磺酰胺衍生物抑制CYP3A4，以及CYP3A家族的可能的其他成员。
因此，本发明提供用于改善由CYP3A4代谢的治疗化合物的药物动力学的方法，所述方法包含给予需要这种治疗的受试者有效量的所述药物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合。
本发明还提供用于抑制受试者中CYP3A4的方法，包含给予所述受试者式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用量能在所述受试者中有效地抑制CYP3A4。
本发明的细节在下面所附的详细描述中进行阐述。
尽管类似于在此所描述的任何方法和材料可以用于对本发明进行实施或测试，但是现在描述举例说明性的方法和材料。本发明的其他实施方案、方面和特征或者进一步在此描述，或者从接下来的说明书、实施例和所附的权利要求书将会是显而易见的。
发明的详细描述
本发明涉及磺酰胺衍生物，包含至少一种磺酰胺衍生物的组合物，以及使用所述磺酰胺衍生物用于抑制CYP3A4或用于改善通过CYP3A4代谢的治疗化合物的药物动力学的方法。
定义和缩写
在本文中使用的术语具有它们常规的含义，并且这些术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管和除非另有说明，下列定义在说明书和权利要求书中通篇适用。化学名称、常见名和化学结构可以交替使用以描述相同的结构。如果一个化学化合物使用化学结构和化学名称两者来表示，且在结构和名称之间存在不明确的地方，则优先采纳其结构。除非另有说明，这些定义都适用，无论是否所述术语以其本身或与其他术语联合使用。因此，"烷基"的定义适用于"烷基"以及"羟基烷基"、"卤代烷基"、"-O-烷基"等的"烷基"部分。
除非另外指出，正如在本文中所使用的那样，以及贯穿于本说明书的全部公开内容中，下列术语应该被理解为具有下列含义：
"受试者"是人或非-人哺乳动物。在一种实施方案中，受试者是人。在另一种实施方案中，受试者是灵长目动物。在另一种实施方案中，受试者是猴。在还有另一种实施方案中，所述受试者是狗、猫、马、猪、仓鼠或其他宠物。
在此所使用的术语"有效量"是指：(i)所给予的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的量，所述量在受试者中能有效地抑制CYP3A4，(ii)下列物质的组合中每一种所给予的量：(A)磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，和(B)通过CYP3A4代谢的治疗化合物，其中当给予受试者时，所给予的量在产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用中是共同有效的。在一种实施方案中，所述患者患有HIV感染或AIDS，并且所述治疗化合物是一种抗-HIV试剂。在本发明的联合治疗中，有效量可以是指每一单一试剂或作为一个整体的联合，其中所给予的全部试剂的数量是共同有效的，但是其中所述联合的组分试剂可能不是分别处在有效量中。
关于HIV病毒感染或AIDS，在此所使用的术语"预防"是指减少HIV感染或AIDS的可能性或严重程度。
在此所使用的术语"烷基"是指脂肪族烃基，其中它的氢原子中的一个被一条健所代替。烷基可以是直链的或支链的并且含有约1-约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1-约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1-6个碳原子(C1-C6烷基)或约1-约4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、链烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基是线性的。在另一个实施方案中，烷基是支链的。除非另有说明，烷基是未取代的。
在此所使用的术语"链烯基"是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，其中它的氢原子中的一个被一条健所代替。链烯基可以是直链的或支链的并且含有约2-约15个碳原子。在一个实施方案中，链烯基含有约2-约12个碳原子。在另一个实施方案中，链烯基含有约2-约6个碳原子。链烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。链烯基可以是未取代的或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、链烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语"C2-C6链烯基"是指具有2-6个碳原子的链烯基。除非另有说明，链烯基是未取代的。
在此所使用的术语"炔基"是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，其中它的氢原子中的一个被一条健所代替。炔基可以是直链的或支链的并且含有约2-约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有约2-约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有约2-约6个碳原子。炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基等。炔基可以是未取代的或被一个或多个可以是相同的或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、链烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语"C2-C6炔基"是指具有2-6个碳原子的炔基。除非另有说明，炔基是未取代的。
在此所使用的术语″亚烷基″是指如上所定义的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个已经被一条键所替换。亚烷基的非限制性例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1-约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基具有约3-约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基是线性的。在一个实施方案中，亚烷基是-CH2-。术语"C1-C6亚烷基"是指具有1-6个碳原子的亚烷基。术语"C3-C5亚烷基"是指具有3-5个碳原子的亚烷基。
在此所使用的术语″亚烯基″是指如上所定义的链烯基，其中所述链烯基的氢原子中的一个已经被一条键所替换。亚烯基的非限制性例子包括-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CH-和-CH(CH3)CH=CH-。在一个实施方案中，亚烯基具有2-约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基具有约3-约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基是支链的。在另一个实施方案中，亚烯基是线性的。术语"C2-C6亚烯基(alkylene)"是指具有2-6个碳原子的亚烯基。术语"C3-C5亚烯基"是指具有3-5个碳原子的亚烯基。
在此所使用的术语″芳基″是指包含约6-约14个碳原子的芳香族单环或多环环体系。在一个实施方案中，芳基含有约6-约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个可以是相同的或不同的"环体系取代基"取代，其在本文下面所定义。在一个实施方案中，芳基可以任选与环烷基或环烷酰基稠合。芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是苯基。除非另有说明，芳基是未取代的。
在此所使用的术语″亚芳基″是指衍生自如上所定义的芳基的二价基团，通过从芳基的环碳上除去氢原子来获得。亚芳基可以衍生自包含约6-约14个碳原子的单环或多环环体系。在一个实施方案中，亚芳基含有约6-约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚芳基是亚萘基。在另一个实施方案中，亚芳基是亚苯基。亚芳基可以任选被一个或多个可以是相同的或不同的"环体系取代基"取代，并且其在本文下面所定义。亚芳基是二价的并且在亚芳基上可用的键可以与所述亚芳基的侧面的任一基团连接。例如，基团"A-亚芳基-B"，其中所述亚芳基是：
被理解为表示以下两者：
。
在一个实施方案中，亚芳基可以任选与环烷基或环烷酰基稠合。亚芳基的非限制性例子包括亚苯基和亚萘基。在一个实施方案中，亚芳基是未取代的。在另一个实施方案中，亚芳基是：
。
除非另有说明，亚芳基是未取代的。
在此所使用的术语″环烷基″是指包含约3到约10个环碳原子的非芳族单-或多环环体系。在一个实施方案中，环烷基含有约5到约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约3到约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约5到约6个环原子。术语"环烷基"也包含如上所定义的环烷基，其与芳基(例如，苯)或杂芳基环稠合。单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢萘基、降冰片烷基和金刚烷基。环烷基可以任选被一个或多个可以是相同的或不同的"环体系取代基"取代，其在本文下文中定义。在一个实施方案中，环烷基是未取代的。术语"3至6-元环烷基"是指具有3至6个环碳原子的环烷基。除非另有说明，环烷基是未取代的。环烷基的环碳原子可以被官能化成羰基。这种环烷基的举例说明性例子(在此也被称为"环烷酰基"基团)包括，但不局限于，环丁酰基：
。
在此所使用的术语"CYP3A"是指基因的细胞色素(cytochrome) P450超家族的3A亚族的所有已知成员。CYP3A包括，但不局限于CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43。在一个实施方案中，所述CYP3A基因是CYP3A4。
在此所使用的术语"卤代或卤素(halo)"是指-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，所述卤代或卤素(halo)基团是F。
在此所使用的术语″卤代烷基″是指如上所定义的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个或多个已经被卤素所替换。在一个实施方案中，卤代烷基具有1-6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性例子包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。所述术语"C1-C6卤代烷基"是指具有1-6个碳原子的卤代烷基。
在此所使用的术语″羟基烷基″是指如上所定义的烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个或多个已经被-OH基团所替换。在一个实施方案中，羟基烷基具有1-6个碳原子。羟基烷基的非限制性例子包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语"C1-C6羟基烷基"是指具有1-6个碳原子的羟基烷基。
在此所使用的术语″杂芳基"是指包含约5至约14个环原子的芳香族单环或多环环体系，其中1-4个所述环原子独立地是O、N或S，以及所述剩余的环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环的并且具有5个或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。杂芳基可以任选被一个或多个可以是相同的或不同的"环体系取代基"取代，并且如本文下文中所定义。杂芳基通过环碳原子相连，并且杂芳基的任何氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。术语"杂芳基"也包含如上所定义的杂芳基，其与苯环稠合。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮类)，异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、***基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等，以及其所有异构形式。术语"杂芳基"也是指部分饱和的杂芳基部分，诸如，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是6-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基包含与苯环稠合的5-至6-元杂芳基。除非另有说明，杂芳基是未取代的。
在此所使用的术语″杂环烷基″是指包含3至约11个环原子的非芳香族饱和单环或多环环体系，其中1-4个所述环原子独立地是O、S、N或Si，以及所述剩余的环原子是碳原子。杂环烷基可以通过环碳原子、环硅原子或环氮原子相连。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约4至约7个环原子。在另一个实施方案中，所述杂环烷基是双环的并且具有9或10个环原子。在还有另一种实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有5个或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。在环体系中，不存在相邻的氧和/或硫原子。在杂环烷基环中的任何-NH基团可以以被保护的形式存在，诸如，例如作为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等存在；这些被保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语"杂环烷基"也包含如上所定义的杂环烷基，其与芳基(例如，苯)或杂芳基环稠合。杂环烷基可以任选被一个或多个可以是相同的或不同的"环体系取代基"取代，并且如本文下文中所定义。所述杂环烷基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性例子包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯等，及其所有的异构体。
杂环烷基的环碳原子可以被官能化成羰基。这种杂环烷基的举例说明性例子是：
。
在一个实施方案中，杂环烷基是5-元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是6-元单环杂环烷基。术语"3至6-元单环环烷基"是指具有3至6个环原子的单环杂环烷基。术语"4至6-元单环环烷基"是指具有4至6个环原子的单环杂环烷基。术语"7至11-元双环杂环烷基"是指具有7至11个环原子的双环杂环烷基。除非另有说明，杂环烷基是未取代的。
在此所使用的术语″亚杂芳基″是指衍生于如上所定义的杂芳基的二价基团，通过从杂芳基的环碳上除去氢原子来获得。亚杂芳基可以衍生于包含约6至约14个碳原子的单环或多环环体系。在一个实施方案中，亚杂芳基含有约6至约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚杂芳基是亚萘基。在另一个实施方案中，亚杂芳基是亚苯基。亚杂芳基可以任选被一个或多个可以是相同的或不同的"环体系取代基"取代，其在本文下文中定义。亚杂芳基是二价的并且在亚杂芳基上可用的键可以与所述亚杂芳基的侧面的任一基团连接。例如，基团"A-亚杂芳基-B"，其中所述亚芳基是：
被理解为表示下述两者：
。
亚杂芳基的非限制性例子包括噻唑基、吡啶基、吡喃基、四氢吡喃基、嘧啶基、吲哚基、苯并喹啉基、噁唑基、苯并异噁唑基和吡嗪基。在一个实施方案中，亚杂芳基是未取代的。除非另有说明，亚杂芳基是未取代的。
在此所使用的术语"HIV"一般地是指HIV病毒的所有已知种类，包括，但不限于，HIV-1和HIV-2。
在此所使用的术语"环体系取代基"是指附着于芳香族的或非芳香族的环体系的取代基，其，例如，代替在所述环体系上的可获得的氢。环体系取代基可以是相同的或不同的，每个独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟基烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(杂芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(环烷基)、-Si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可以是相同的或不同的并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。"环体系取代基"还可以是指同时代替在环体系上的两个相邻碳原子(在每个碳上有一个H)上的两个可用氢的单一部分。这样的部分的例子是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分，诸如，例如：
。
术语“取代的”是指在指定的原子上的一个或多个氢被来自所指定的基团的选项所代替，条件是在现有情况下，所指定的原子的正常价不被超过，并且所述取代产生一个稳定的化合物。只有当这些组合产生稳定化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。“稳定的化合物"或“稳定的结构”是指一种化合物，其足够稳固，以致于经受得起从反应混合物分离得到有用程度的纯度，并配制成一种有效的治疗剂。
在此所使用的术语"以基本上纯化的形式"，是指在化合物从合成过程(例如，从反应混合物中)、天然源或其组合中分离后的化合物的物理状态。术语"以基本上纯化的形式"，还是指在化合物从在此所述的或本领域熟练技术人员公知的提纯步骤或诸步骤(例如，色谱分离法，重结晶法等)获得后的化合物的物理状态，其纯度足以通过在此所述的或本领域熟练技术人员公知的标准分析技术进行表征。
也应注意的是，在本文中的文字、方案、实施例和表中的任何具有不饱和价的碳和杂原子都被假定为具有足够数目的氢原子(诸氢原子)以满足所述价的要求。
当化合物中的官能团被称为"被保护的"时，这意味着该基团呈被修饰的形式，以便当该化合物进行反应时，其在被保护的位置防止不希望的副反应。适宜的保护基将会被本领域普通技术人员认识到，并且可以通过参考标准教科书，诸如，例如，T. W. Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis (1991)，Wiley，New York来认识到。
除非另有说明，当任何取代基或变量(例如，C1-C6烷基，R2、R8等)在任何成分中或在式(I)中出现多于一次时，在每次出现时它的定义都独立于在每个其它地方出现时它的定义。
在此所使用的术语“组合物“是指包括含有特定数量的特定成分的产物，以及任何直接或间接来自特定数量的特定成分的组合的产物。
本发明的化合物的前药和溶剂化物也在本文中所考虑的范围内。前药的讨论在T. Higuchi and V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了。术语“前药“是指一种化合物(例如，药物前体)，其在体内转化以提供磺酰胺衍生物或该化合物的的药学上可接受的盐。该转化可以通过各种机理出现(例如，通过代谢或化学过程)，诸如例如，通过血液中的水解。
例如，如果磺酰胺衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，那么前药可以包含一种酯，所述酯通过将所述酸基的氢原子用下面的基团代替来形成，诸如，例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-丁内酯(butyrolacton)-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基等。类似地，如果磺酰胺衍生物含有醇官能团，则通过将该醇基团的一个或多个氢原子被下面的基团代替，可以形成前药：诸如，例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸，或糖基(该基团由碳水化合物的半缩醛形式除去羟基后得到)或结构PO3M2的磷酸盐，其中M是钠或钾。
如果磺酰胺衍生物结合一个胺官能团，则通过将该胺基中的氢原子被下面的基团代替，可以形成前药：诸如，例如R-羰基-，RO-羰基-，NRR’-羰基-，其中R和R’每个独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基和Y3是(C1-C6)烷基；羧基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基和Y5是单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列组：(1)通过羟基化合物的羟基的酯化获得的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任选被例如卤素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。该磷酸酯可以进一步被酯化，例如通过C1-20醇或其活性衍生物，或通过2,3-二(C6-24)酰基甘油来酯化。
一种或多种本发明的化合物可以以非溶剂化物形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂化物的形式存在，本发明意欲包括溶剂化物和非溶剂化物形式两者。"溶剂化物"是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键键合。在某些情况中，例如，当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格内时，能够析出溶剂化物。"溶剂化物"包括溶液-相和可分离的溶剂化物两者。溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等等。"水合物"是一种溶剂化物，其中所述溶剂分子是水。
一种或多种本发明的化合物可以任选被转化为溶剂化物。一般地，溶剂化物的制备是已知的。因此，例如，M. Caira等，J. Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑的溶剂化物在乙酸乙酯和从水中的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备描述在E. C. van Tonder等，AAPS PharmSciTechours.，5(1)，article 12 (2004)；和A. L. Bingham等，Chem. Commun.，603-604(2001)中。一种典型的、非限制性的方法，包括在高于室温的温度下，将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，将所述溶液冷却，其冷却速度足以生成晶体，然后，通过标准方法分离该晶体。分析技术，诸如，例如，红外光谱，表明晶体中溶剂(或水)作为溶剂化物(或水合物)的形式存在。
所述磺酰胺衍生物可以生成盐，盐也在本发明的范围内。除非另有说明，当在此提到磺酰胺衍生物时应理解为包括它的盐的提及。在此所使用的术语"盐(盐类)"表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当磺酰胺衍生物含有碱性部分，例如，但不局限于吡啶或咪唑，和酸性部分，例如，但不局限于羧酸时，可以形成两性离子("内盐")，并且其包括在在此所使用的术语"盐(盐类)"内。在一个实施方案中，所述盐是药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐。在另一个实施方案中，所述盐不是药学上可接受的盐。例如，式(I)化合物的盐可以通过磺酰胺衍生物与一定量的酸或碱，例如当量的量，在介质如其中盐沉淀出的介质或在含水介质中反应，接着冷冻干燥来形成。
示范性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(还叫作甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外，一般地被认为适合于从碱性药物化合物生成药学上有用的盐的酸，例如，在P. Stahl等，Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties ， Selection and Use.(2002) Zurich：Wiley-VCH；S. Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P. Gould，International J. of Pharmaceutics (1986) ­33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York；以及在The Orange Book (Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)中进行了讨论。这些公开内容在此引入本文作为参考。
示范性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)形成的盐，例如二环己基胺、叔丁胺、胆碱，以及与氨基酸形成的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂进行季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯和硫酸二丁基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)，及其他。
所有这些酸式盐和碱式盐意欲为药学上可接受的盐，其在本发明的范围之内，并且对本发明的目的来说，所有酸式盐和碱式盐均被认为与相应的化合物的游离形式相当。
基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法，诸如，例如，通过色谱分离法和/或分级结晶法，可以将非对映异构的混合物分离成它们的各个非对映体。通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher氏酰基氯)进行反应，分离所述非对映体，以及将各非对映体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体，通过将对映异构的混合物转化为非对映异构的混合物，可以分离对映体。立体化学纯的化合物还可以通过使用手性起始原料进行制备，或者通过使用盐拆分技术进行制备。同时，一些磺酰胺衍生物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且其被认为是本发明的一部分。对映体还可以使用手性色谱技术进行直接分离。
所述磺酰胺衍生物还可能以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明内。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药的那些，以及所述前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体等)，例如由于在不同的取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构的形式(其甚至在没有不对称碳的情况下也可以存在)，旋转异构形式(rotameric forms)，阻转异构体和非对映异构的形式，都包括在本发明的范围内。如果磺酰胺衍生物结合一个双键或一个稠环，那么顺式-和反式-形式以及混合物，都包括在本发明的范围内。
例如，本发明化合物的各个立体异构体可以是基本上不含其他异构体，或者可以掺合，例如作为外消旋体或与所有其他或其他所选择的立体异构体掺合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂化物"、"酯"、"前药"等的使用，同样意欲适用于对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体的盐、溶剂化物、酯和前药，或本发明化合物的前药。
在式(I)的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以在具有相同的原子序数但是不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的特定同位素上进行人工富集。本发明旨在包括所有合适的同位素变化的通式I的化合物。例如，氢(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。富集氘可以得到某些治疗好处，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，或可以提供可用作为标准品的化合物，用于表征生物样品。无需过度实验，通过本领域技术人员公知的常规技术，或者通过类似于在本文方案和实施例中所述的那些的方法，使用合适的同位素-富集的试剂和/或中间体，可以制得同位素-富集的式(I)的化合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物中其氢原子中的一个或多个被氘代替。
所述磺酰胺衍生物，以及所述磺酰胺衍生物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药的多晶型物形式意欲包括在本发明内。
下面使用下列缩写并具有下列含义：
AcOH是乙酸；Boc是叔丁氧羰基，(Boc)2O或Boc2O是叔丁氧羰基酐；n-BuLi 是正丁基锂； t-BuNO2 或 t-BuONO 是亚硝酸叔丁酯； Cbz 是羧苄基；DCM是二氯甲烷；DIEA是N,N-二异丙基乙胺；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et3或TEA是三乙胺；HMPA是六甲基磷酰胺；HOAc是乙酸；HPLC是高压液相色谱；KSCN是硫氰酸钾；LCMS是液相色谱-质谱；LDA是二异丙基氨基锂；MeCN是乙腈；
MeI是碘甲烷；MeOH是甲醇；MS是质谱；NaBH(OAc)3是三乙酰氧基硼氢化钠；NMR是核磁共振光谱；PCy3是三环己基膦；Pd(OAc)2是乙酸钯(II)；Pd2(dba)3是三二亚苄基丙酮二钯；PE是石油醚；PG是保护基；Pd/C是钯/碳；Prep是制备性的；rt是室温；TBAF是氟化正四丁基铵；TFA是三氟乙酸；TLC是薄层层析；TMSCN是三甲基甲硅烷基氰化物；Ts是4-甲苯磺酰基；THF是四氢呋喃；wt%是重量百分比；以及X-phos是2-二环已基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
式 (I) 的化合物
本发明提供式(I)的磺酰胺衍生物:
及其药学上可接受的盐，其中A、W、R1、R2、R3、R4和R5如上对于式(I)化合物所定义。
在一种实施方案中，A是5-元亚杂芳基。
在另一种实施方案中，A是6-元亚杂芳基。
在另一种实施方案中，A是噻唑基。
在另一种实施方案中，A是吡啶基。
在另一种实施方案中，A是吡嗪基。
在一种实施方案中，W是N。
在另一种实施方案中，W是CH。
在一种实施方案中，X是N。
在另一种实施方案中，X是–C(R3)-。
在另一种实施方案中，X是-CH-。
在还有另一种实施方案中，X是-C(R3)-，以及R3和R2基团与它们所连接的碳原子一起，合并以形成一个环丙基环。
在一种实施方案中，R1是-(C1-C6亚烷基)-芳基，其中所述芳基部分可以是任选取代的。
在另一种实施方案中，R1是-CH(CH3)-苯基，其中所述苯基部分可以任选被最高达四个可以是相同的或不同的R7基团取代。
在另一种实施方案中，R1选自：
。
在另一种实施方案中，R1是：
。
在还有另一种实施方案中，R1是-(C1-C6亚烷基)-(5或6-元杂芳基)，其中所述5或6-元杂芳基部分可以是任选取代的。
在另一种实施方案中，R1是-(C1-C6亚烷基)-O-芳基，其中所述芳基部分可以是任选取代的。
在还有另一种实施方案中，R1是-(C1-C6亚烷基)-O-(5或6-元杂芳基)，其中所述5或6-元杂芳基部分可以是任选取代的。
在另一种实施方案中，R1是C3-C6环烷基，其可以是任选被取代的。
在一种实施方案中，R2每次出现时是H。
在另一种实施方案中，R2的一次出现是H而R2的另一次出现不是H。
在另一种实施方案中，R2的一次出现是H而R2的另一次出现是-OH。
在还有另一种实施方案中，R2的一次出现是H而R2的另一次出现是-O-(C1-C6烷基)。
在另一种实施方案中，R2的一次出现是H而R2的另一次出现是-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)。
在还有另一种实施方案中，R2的一次出现是H而R2的另一次出现是-OCH3或-CH2CH2OCH3。
在一种实施方案中，R3是H。
在另一种实施方案中，R3是-CH2OH或-CN。
在一种实施方案中，R4是H。
在另一种实施方案中，R4和R2基团连接以形成选自-CH2-CH2-CH2-、-C(O)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-和-CH2-N(R8)-CH2-的基团；
在一种实施方案中，R5是-NH(R6)。
在另一种实施方案中，R5是-NH(R6)，其中R6是可以任选被取代的吡啶基。
在另一种实施方案中，R5是：
。
在还有另一种实施方案中，R5是任选被取代的5或6-元单环杂环烷基。
在另一种实施方案中，R5是任选被取代的9或10元双环杂环烷基。
在另一种实施方案中，R5是5或6-元单环杂环烷基，其与C3-C6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基形成一个螺环。
在还有另一种实施方案中，R5选自：
。
在一种实施方案中，X是N以及每一个R2是H。
在另一种实施方案中，X是N，每一个R2是H，以及R4是H。
在另一种实施方案中，W是CH，X是N，每一个R2是H，以及R4是H。
在一种实施方案中，R1选自：
以及R5选自：
。
在一种实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R5是5或6-元单环杂环烷基，9或10-元双环杂环烷基，其中所述5或6-元单环杂环烷基可以任选与C3-C6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基一起形成一个螺环，以及其中所述5或6-元单环杂环烷基、所述9或10-元双环杂环烷基和所述螺环可以在一个环碳原子上被C1-C6烷基或卤素任选取代；和
R7每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基或卤素。
在一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R5是5或6-元单环杂环烷基，其任选如上对于式(Ia)的化合物所述被取代。
在另一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R5是9或10元双环杂环烷基，其任选如上对于式(Ia)的化合物所述被取代。
在另一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R5是5或6-元单环杂环烷基，其与C3-C6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基形成一个螺环。
在还有另一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R5选自：
。
在一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R7是卤素。
在另一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R7是H。
在另一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R7是C1-C6烷基。
在还有另一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R7是F。
在一种实施方案中，对于式(Ia)的化合物，R5选自：
R7是F。
在一种实施方案中，变量A、W、R1、R2、R3、R4和R5对于式(I)化合物而言，相互独立地选择。
在另一种实施方案中，所述的式(I)化合物是基本上纯化的形式。
本发明的其他实施方案包括下列：
(a)药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
(b) (a)的药物组合物，进一步包含一种或多种通过CYP3A4代谢的治疗化合物。
(c) (b)的药物组合物，其中所述治疗化合物是抗-HIV药物，优选抗-HIV药物(诸药物)选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
(d) 药物联合，也就是(i)式(I)化合物和ii)通过CYP3A4代谢的治疗化合物；其中所述式(I)化合物和所述通过CYP3A4代谢的治疗化合物各自以这样一种用量使用，其使得该联合能有效的抑制HIV复制，或用于有效的治疗HIV感染和/或减少HIV感染的可能性或症状的严重程度。
(e) (d)的联合，其中所述通过CYP3A4代谢的治疗化合物选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
(f) 在有此需要的受试者中抑制HIV复制的方法，所述方法包含给予所述受试者：(i)式(I)化合物和(ii)一种或多种抗-HIV药物，其中所述式(I)化合物和所述抗-HIV药物(诸药物)的用量共同有效以抑制HIV复制。
(g) 在有此需要的受试者中治疗HIV感染和/或减少HIV感染的可能性或症状的严重程度的方法，其包括给予所述受试者(i)式(I)化合物和(ii)一种或多种抗-HIV药物，其中所述式(I)化合物和所述抗-HIV药物(诸药物)的用量共同有效以治疗HIV感染。
(h) (h)的方法，其中所述抗-HIV药物(诸药物)选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
(i) 在有此需要的受试者中抑制HIV复制的方法，其包括给予所述受试者(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的联合。
(j) 在有此需要的受试者中治疗HIV感染和/或减少HIV感染的可能性或症状的严重程度的方法，其包括给予所述受试者(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的联合。
本发明还包括本发明的化合物，其用于下列用途：(i)在(a)、(b)或(c)中的用途，(ii)作为药物的用途，或(iii)在制备药物中的用途，所述药物用于：(a)药品，(b)抑制HIV复制，或(c)治疗HIV感染和/或减少HIV感染的可能性或症状的严重程度。在这些用途中，本发明的化合物与一种或多种抗-HIV药物联合使用。
本发明的附加实施方案包括药物组合物，上面(a)-(j)中所述的联用和方法，以及前段中所述的用途，其中在此使用的本发明化合物是如上所述的化合物的实施方案、方面、类型、子类或特征之一的一个化合物。在所有这些实施方案中，如果合适的话，所述化合物可以任选以药学上可接受的盐或水合物的形式使用。可以理解，当提及化合物时，如果可应用的话，将包括以其存在形式以及以不同形式，例如多晶型物、溶剂化物和水合物形式的化合物。
进一步还可以理解，上面(a)-(j)中提供的组合物和方法的实施方案被理解为包括所述化合物的所有实施方案，包括这些实施方案组合后得到的实施方案。
在本文中，式(I)化合物可以通过化学结构和/或通过化学名称进行提及。在提供了式(I)化合物的结构和名称两者，并且发现在化学结构与相应的化学名称之间存在矛盾的情况中，则可以理解，化学结构将占优势。
式(I)化合物的非限制性例子包括下述的化合物1-48及其药学上可接受的盐。
所述磺酰胺衍生物的用途
所述磺酰胺衍生物可用于人和兽医学中用于抑制CYP3A4。此外，所述磺酰胺衍生物用于改善通过CYP3A4代谢的治疗化合物的药物动力学。
本发明提供新的式(I)的磺酰胺衍生物，其抑制CYP3A。在此所述的式(I)化合物的用途包括抑制CYP3A，其可用于增加通过CYP3A代谢的化合物的药物动力学。
CYP3A4 的抑制
本发明提供抑制受试者中CYP3A4的方法，所述方法包括给予所述受试者磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其用量能在所述受试者中有效地抑制CYP3A4。
本发明还提供诸方法，其可以或被认为是可用于在受试者中抑制CYP3A的其他成员，所述方法包括给予所述受试者磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其用量能在所述受试者中有效地抑制CYP3A。在一种实施方案中，所述被抑制的CYP3A是CYP3A5。在另一种实施方案中，所述被抑制的CYP3A是CYP3A7。在另一种实施方案中，所述被抑制的CYP3A是CYP3A743。
改善通过 CYP3A4 代谢的治疗化合物的药物动力学
本发明提供用于改善通过CYP3A4代谢的治疗化合物的药物动力学的方法，所述方法包含给予需要这种治疗的受试者有效量的所述治疗化合物和磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合。
本发明还提供诸方法，其可以或被认为是可用于改善通过CYP3A的其他成员代谢的治疗化合物的药物动力学，所述方法包含给予需要这种治疗的受试者有效量的所述治疗化合物和磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合。在一种实施方案中，所述治疗化合物通过CYP3A5代谢。在另一种实施方案中，所述治疗化合物通过CYP3A7代谢。在另一种实施方案中，所述治疗化合物通过CYP3A743代谢。
在一种实施方案中，其药物动力学正在进行改善的所述治疗化合物是抗-HIV药物。
在另一种实施方案中，其药物动力学正在进行改善的所述治疗化合物是HIV蛋白酶抑制剂。
在还有另一种实施方案中，其药物动力学正在进行改善的所述治疗化合物是HIV整合酶抑制剂。
在另一种实施方案中，其药物动力学正在进行改善的所述治疗化合物是核苷逆转录酶抑制剂(nRTI)。
在还有另一种实施方案中，其药物动力学正在进行改善的所述治疗化合物是非-核苷逆转录酶抑制剂(nnRTI)。
HIV 感染的治疗或预防
本发明提供用于治疗或预防受试者中HIV感染的方法，所述方法包含给予所述受试者：(i)磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐和(ii)一种或多种抗-HIV药物，其中所给药的用量将共同有效地在所述受试者中治疗或预防HIV感染。在一种实施方案中，本发明还提供在受试者中治疗AIDS的方法，所述方法包含给予所述受试者：(i)磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐和(ii)一种或多种抗-HIV药物，其中所给药的用量将在所述受试者中共同有效地治疗AIDS。
本发明的组合物和联合可以用于治疗患有与任何HIV基因型相关的感染的受试者。
在一种实施方案中，所述被治疗的HIV感染是HIV-1。
在另一种实施方案中，所述被治疗的HIV感染是HIV-2。
在另一种实施方案中，所述被治疗的HIV感染转变成AIDS。
联合疗法
当将磺酰胺衍生物和一种或多种抗-HIV药物的联合给予受试者时，所述磺酰胺衍生物和抗-HIV药物可以以任何顺序给药，诸如，例如，依次、同时(concurrently)、一起、随即(simultaneously)等给药。在这种联合疗法中，各种活性组分的用量可以是不同的量(不同的剂量用量)或相同的量(相同的剂量用量)。因此，对于非限制性举例说明的目的，磺酰胺衍生物和所述抗-HIV药物(诸药物)可以在单一剂量单位(例如，胶囊、片剂，等)中以固定的用量(剂量用量)存在。
在一种实施方案中，在当所述抗-HIV药物(诸药物)发挥它们的预防性或治疗性作用的时间期间，所述磺酰胺衍生物进行给药，或反之亦然。
在另一种实施方案中，当这些药剂被用作为单一疗法用于治疗病毒感染时，所述磺酰胺衍生物和所述抗-HIV药物(诸药物)以通常所使用的剂量给予。
在另一种实施方案中，当与磺酰胺衍生物联合给药时，当所述药剂被用作单一疗法用于治疗HIV感染时，所述抗-HIV药物(诸药物)以比通常所使用的剂量更低的剂量给予。在不降低疗法的效力的情况下，更低的剂量或更低频繁的给予所述抗-HIV药物(诸药物)可以降低治疗的毒性。
在一种实施方案中，所述至少一种磺酰胺衍生物和抗-HIV药物(诸药物)存在于相同的组合物中。在一种实施方案中，这种组合物适合于口服给药。在另一种实施方案中，这种组合物适合于静脉内给药。在另一种实施方案中，这种组合物适合于皮下给药。在还有另一种实施方案中，这种组合物适合于肠胃外给药。
在一种实施方案中，磺酰胺衍生物和所述抗-HIV药物(诸药物)的给药可以抑制HIV感染对所给予的一种或多种药剂的抗药性。
抗 -HIV 药物
在此所定义的"抗-HIV药物"是指任何试剂，其直接或间接有效地抑制HIV逆转录酶或对于HIV复制或感染所需的其它酶，治疗或预防HIV感染，和/或治疗、预防或延迟AIDS的发病或进展。可以理解的是，抗-HIV药物在治疗、预防或延迟HIV感染或AIDS的发病或进展、和/或由此引起的或由此有关的疾病或病症中是有效的。例如，式(I)的磺酰胺衍生物可以有效地与有效量的一种或多种抗-HIV药物联合给药，不管是在暴露前和/或暴露后的期间，所述抗-HIV药物选自可用于治疗HIV感染或AIDS的抗-HIV药物、免疫调节剂、抗感染药。用于与本发明化合物联合使用的适宜的HIV抗病毒药包括，例如，下表A中所列的那些。
表A
名称 类型
阿巴卡韦，ABC，Ziagen® nRTI
阿巴卡韦+拉米夫定，Epzicom® nRTI
阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定，Trizivir® nRTI
安泼那韦，Agenerase® PI
阿扎那韦，Reyataz® PI
AZT，齐多夫定，叠氮胸苷，Retrovir® nRTI
CMX-157 nRTI
达芦那韦，Prezista® PI
ddC，扎西他滨，双脱氧胞苷，Hivid® nRTI
ddI，地达诺新，双脱氧肌苷，Videx® nRTI
ddI(肠溶包衣的)，Videx EC® nRTI
地拉韦啶，DLV，Rescriptor® nnRTI
度鲁特韦(Dolutegravir) PI
依法韦仑，EFV，Sustiva®，Stocrin® nnRTI
依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦DF，Atripla® nnRTI + nRTI
埃替格韦 InI
恩曲他滨，FTC，Emtriva® nRTI
恩曲他滨+替诺福韦DF，Truvada® nRTI
emvirine，Coactinon® nnRTI
恩夫韦特，Fuzeon® FI
肠溶包衣的地达诺新，Videx EC® nRTI
依曲韦林，TMC-125 nnRTI
福沙那韦钙，Lexiva® PI
印地那韦，Crixivan® PI
拉米夫定，3TC，Epivir® nRTI
拉米夫定+齐多夫定，Combivir® nRTI
洛匹那韦 PI
洛匹那韦+利托那韦Kaletra® PI
马拉维若，Selzentry® EI
那非那韦，Viracept® PI
奈韦拉平，NVP，Viramune® nnRTI
雷特格韦，MK-0518，Isentress® InI
利匹韦林，TMC-278 nnRTI
利匹韦林+恩曲他滨+替诺福韦，Complera nnRTI + nRTI
利托那韦，Norvir® PI
沙奎那韦，Invirase®，Fortovase® PI
双脱氧胸苷，d4T，didehydrodeoxythymidine Zerit® nRTI
替诺福韦DF(DF=disoproxil富马酸盐)，TDF，Viread® nRTI
替拉那韦，Aptivus® PI
EI=进入抑制剂；FI=融合抑制剂；InI=整合酶抑制剂；PI=蛋白酶抑制剂；nRTI=核苷逆转录酶抑制剂；nnRTI=非-核苷逆转录酶抑制剂。所述表中所列的一些药物以盐的形式使用，例如，阿巴卡韦硫酸盐，印地那韦硫酸盐，阿扎那韦硫酸盐，那非那韦甲磺酸盐。
在一种实施方案中，一种或多种抗-HIV药物选自雷特格韦、拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦、度鲁特韦、阿扎那韦、埃替格韦和洛匹那韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与单个抗-HIV药物联合使用，所述单个抗-HIV药物是雷特格韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与单个抗-HIV药物联合使用，所述单个抗-HIV药物是拉米夫定。
在还有另一种实施方案中，所述式(I)化合物与单个抗-HIV药物联合使用，所述单个抗-HIV药物是阿扎那韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与单个抗-HIV药物联合使用，所述单个抗-HIV药物是达芦那韦。
在还有另一种实施方案中，所述式(I)化合物与单个抗-HIV药物联合使用，所述单个抗-HIV药物是度鲁特韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与单个抗-HIV药物联合使用，所述单个抗-HIV药物是埃替格韦。
在一种实施方案中，所述式(I)化合物与两个抗-HIV药物联合使用，所述两个抗-HIV药物是拉米夫定和阿巴卡韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与两个抗-HIV药物联合使用，所述两个抗-HIV药物是达芦那韦和雷特格韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与两个抗-HIV药物联合使用，所述两个抗-HIV药物是阿扎那韦和雷特格韦。
在还有另一种实施方案中，所述式(I)化合物与两个抗-HIV药物联合使用，所述两个抗-HIV药物是利托那韦和洛匹那韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与两个抗-HIV药物联合使用，所述两个抗-HIV药物是拉米夫定和雷特格韦。
在一种实施方案中，所述式(I)化合物与三种抗-HIV药物联合使用，所述三种抗-HIV药物是阿巴卡韦、拉米夫定和雷特格韦。
在另一种实施方案中，所述式(I)化合物与三种抗-HIV药物联合使用，所述三种抗-HIV药物是洛匹那韦、利托那韦和雷特格韦。
在一种实施方案中，本发明提供诸药物组合物，其包含(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(ii)药学上可接受的载体；和(iii)一种或多种附加的抗-HIV药物，其选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦和洛匹那韦，或其药学上可接受的盐，其中组分(i)和(iii)的存在量共同有效地在有此需要的受试者中用于治疗或预防HIV感染，或用于治疗、预防、或延迟AIDS的发病或进展。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在有此需要的受试者中治疗或预防HIV感染的方法，或用于治疗、预防、或延迟AIDS的发病或进展的方法，其包括给予所述受试者(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)一种或多种附加的抗-HIV药物，其选自雷特格韦、拉米夫定、阿巴卡韦、阿扎那韦、达芦那韦、利托那韦和洛匹那韦，或其药学上可接受的盐，其中组分(i)和(ii)的给药量共同有效地在有此需要的受试者中用于治疗或预防HIV感染，或用于治疗、预防、或延迟AIDS的发病或进展。
可以理解，本发明化合物与抗-HIV药物的联合的范围不局限于表A中所列的HIV抗病毒药，但是原则上包括与可用于治疗或预防AIDS的任何药物或药物组合物的任何联合。典型地，所述抗-HIV药物以及其它药剂将以它们常规的本领域中报道的剂量范围和给药方案应用于这些联合中，包括，例如，所述剂量，其描述在Physicians' Desk Reference，Thomson PDR，Thomson PDR，57th edition (2003)，the 58th edition (2004)，the 59th edition (2005)，等中。在这些联合中，本发明化合物的剂量范围与上面阐述的那些相同。
用于本发明的联合疗法中用于治疗或预防HIV感染的其他药剂的剂量和剂量方案可以由主治的临床医生来确定，考虑的因素有：包装说明书中所批准的剂量和剂量方案；受试者的年龄、性别和一般健康状况；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度。当联合给药时，所述磺酰胺衍生物(诸衍生物)和其他药剂(诸药剂)可以同时给药(即，在同一组合物中或在分开的组合物中一个紧接着另一个地给药)或依次给药。下面的情形是特别有用的：当联合给药中的组分以不同的剂量表给药时，例如，一种组分每日给药一次，而另一种组分每6小时给药一次，或当优选的药物组合物是不同的时，例如，一种是片剂以及另一种是胶囊。因此，一种包含单独的剂型的试剂盒是有利的。
组合物和给药
由于它们的活性，所述磺酰胺衍生物被用于兽药和人药中。如上所述，所述磺酰胺衍生物可以用于：抑制CYP3A4；改善通过CYP3A4代谢的治疗化合物的药物动力学；以及与一种或多种抗-HIV药剂联合用于在有此需要的受试者中用于治疗或预防HIV感染。
当给予受度者时，所述磺酰胺衍生物可以作为组合物的组分给予，所述组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂(vehicle)。本发明提供诸药物组合物，其包含有效量的至少一种磺酰胺衍生物和药学上可接受的载体。在本发明的药物组合物和方法中，典型地，所述活性成分将与适宜的载体材料混合在一起给药，所述载体材料根据所指定的给药形式进行适当地选择，即，口服片剂，胶囊(或者固体-填充、半-固体填充或液体填充的)，用于勾兑的粉剂，口服凝胶剂，酏剂，可分散粒剂，糖浆，悬浮液等，并且与常规的药物实践相一致。例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，所述活性药物组分可以与任何口服的非毒性药学上可接受的惰性载体组合，例如，乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露醇、乙醇(液体形式)等。固态形式制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以由约0.5-约95百分比的本发明组合物组成。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以作为适于口服给药的固体剂型使用。
此外，当需要或必须时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂混入该混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，玉米甜味剂，天然和合成的胶例如***胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇和石蜡。在润滑剂当中，为了用于在这些剂型中使用可以提及的是：硼酸，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠等。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜尔胶等。如果合适的话，还可以包括甜味剂和调味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳剂，并且对于肠胃外注射而言，其可以包括水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。
另外，还包括在使用前即刻可以转化为液体形式制剂的固体形式制剂，用于口服给药或肠胃外给药。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，接着通过搅拌，将活性成分均匀分散在其中。然后，将熔化的均匀的混合物倾入到合适尺寸的模具中，使其冷却，并因此固化。
此外，本发明的组合物可以配制成缓释形式，以提供控制速率地释放一种或多种组分或活性成分中的任何一种，以便最佳化治疗效果，即，抗病毒活性等。用于缓释的适宜剂型包括分层片剂，其含有改变崩解速率的层或灌注有活性组分的控释聚合基质，其成形为片剂形式，或含有这些灌注或封装的多孔性聚合基质的胶囊。
在一种实施方案中，所述磺酰胺衍生物口服给药。
在另一种实施方案中，所述磺酰胺衍生物静脉内给药。
在一种实施方案中，本发明提供诸组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在一种实施方案中，包含至少一种磺酰胺衍生物的药物制剂呈单位剂型。在此制剂中，所述制剂再分成含有有效量的活性组分的单位剂量。
诸组合物可以分别根据常规的混合、造粒或包衣方法进行制备，在一种实施方案中，本发明的组合物可以含有约0.1%-约99%重量或体积的所述磺酰胺衍生物(诸衍生物)。在不同的实施方案中，本发明的组合物可以含有，在一种实施方案中，约1%-约70%或约5%-约60%重量或体积的所述磺酰胺衍生物(诸衍生物)。
所述磺酰胺衍生物可以口服给药，其口服给药的剂量范围为：在单次剂量或在分份剂量中，0.001-1000 mg/kg哺乳动物(例如，人)体重每天。在单次剂量或在分份剂量中，一种剂量范围是0.01-500 mg/kg体重每日口服。在单次剂量或分份剂量中，另一种剂量范围是0.1-100 mg/kg体重每日口服。对于口服给药，所述组合物可以以片剂或胶囊的形式提供，所述片剂或胶囊含有1.0-500毫克的所述活性组分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克的所述活性组分，所述剂量要对于需要治疗的受试者进行症状调节。对于任何特定受试者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并将取决于各种因素包括所使用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用的持续时间、宿主的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和给药时间、***速度、联合用药、具体病症的严重程度、和经历治疗的宿主。
为方便起见，可以将总的日剂量分开，并且如果需要的话，在一天期间分批给予。在一种实施方案中，所述日剂量一次性给药。在另一种实施方案中，总的日剂量在24小时期间以两个分开的剂量给药。在另一种实施方案中，总的日剂量在24小时期间以三个分开的剂量给药。在还有另一种实施方案中，总的日剂量在24小时期间四个分开的剂量给药。
所述磺酰胺衍生物的用量和给药频率将根据主治临床医生的判断，在考虑这些因素如年龄、受试者的状况和大小以及所治疗症状的严重程度后进行调节。本发明的组合物可以进一步包含一种或多种附加的治疗剂，其选自本文上面所列的那些。因此，在一种实施方案中，本发明提供诸组合物，其包含：(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(ii)通过CYP3A4代谢的治疗化合物；和(iii)药学上可接受的载体。在另一种实施方案中，本发明提供诸组合物，其包含：(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种抗-HIV药物；和(iii)药学上可接受的载体，其中在所述组合物中的用量将共同有效地治疗HIV感染。
在另一种实施方案中，本发明提供诸组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和一种或多种抗-HIV药物，其中所述抗-HIV药物选自雷特格韦、拉米夫定、阿巴卡韦、阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦和利托那韦。
在另一种实施方案中，本发明提供诸组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和雷特格韦。
试剂盒
在一方面中，本发明提供一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种磺酰胺衍生物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面中，本发明提供一种试剂盒，其包含一定量的至少一种磺酰胺衍生物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及通过CYP3A4代谢的治疗化合物。在一种实施方案中，所述磺酰胺衍生物和所述通过CYP3A4代谢的治疗化合物在同一个容器中提供。在一种实施方案中，所述磺酰胺衍生物和所述通过CYP3A4代谢的治疗化合物在分开的容器中提供。
在另一方面中，本发明提供一种试剂盒，其包含一定量的至少一种磺酰胺衍生物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以及一定量的至少一种上面所列的抗-HIV药物，其中所述两种或多种活性成分的用量产生所需的治疗效果。在一种实施方案中，所述磺酰胺衍生物和所述一种或多种抗-HIV药物在同一个容器中提供。在一种实施方案中，所述磺酰胺衍生物和所述一种或多种抗-HIV药物在分开的容器中提供。
用于制备式 (I) 的化合物的方法
式(I)的化合物可以由已知的或容易制备的起始原料，按照有机合成领域中熟练技术人员已知的方法进行制备。用于制备式(I)化合物的方法在下面的实施例中阐述，并且在下面的方案A-L中进行概括。可供选择的合成途径和类似的结构对有机合成领域的熟练技术人员来说将是显而易见的。
方案A表示用于制备式A6的化合物的方法，其是合成式(I)化合物的有用的中间体，其中Q是碳。
方案A
式A1的胺可以与醛缩合，得到式A2的中间体，所述式A2的中间体可以与试剂如TosMIC进行成环反应，得到式A3的化合物。随后，中间体A3可以用氢化物还原剂如LiBH4进行还原，得到式A4的甲醇类化合物(carbinols)。可供选择地，式A4的化合物可以在两步步骤中制备，包括胺A1与1,3-二羟基丙酮二聚体和KSCN的缩合，得到式A5的硫代咪唑化合物，然后，其可以用试剂如过氧化氢氧化，得到中间体A4。然后，式A4的伯醇可以用试剂如MnO2氧化，得到式A6的关键中间体。
方案B表示用于制备式B3化合物的方法，其是合成式(I)化合物的有用中间体，其中Q是氮。
方案B
式A1的胺可以与1,2-二甲酰基肼环缩合，得到式B2的1,2,4-***类化合物，随后可以使用标准甲酰化试剂，如DMF和POCl3，将式B2的1,2,4-***类化合物转化为式B3的醛。
方案C表示用于制备式C5化合物的方法，式C5化合物其相应于式(I)的化合物，其中Q是碳以及X是取代的碳。
方案C
通过转化为氯化物C1，式A4的甲醇类化合物(carbinols)可以被活化用于哌啶衍生物的烷基化反应，其然后可以加入到所述4-取代的哌啶的阴离子中，其中G基团是阴离子稳定的基团，如腈或酯。对所述哌啶氮进行脱保护，可以得到式C3的化合物，所述式C3的化合物可以进行磺酰化反应，得到式C4的化合物。所述G基团可以使用标准官能团转化反应进行进一步修饰，得到式C5的类似物。
方案D表示用于制备式D3、D6和D9的化合物的方法，其相应于式(I)化合物，其中Q是碳；X是羟基或醚；以及Y是H、烷基或三氟甲基。
方案D
式A5的醛可以与2-氯-4-甲基吡啶的阴离子反应，得到甲醇(carbinol)D1，其可以使用氢化条件和催化剂如PtO2进行还原，得到式D2的哌啶化合物。然后，式D2的化合物可以用适当取代的芳基磺酰基氯和碱如三乙胺进行磺酰化，得到式D3的化合物。此外，式D1的甲醇类化合物可以用试剂如MnO2氧化，得到式D4的酮，然后，式D4的酮可以用甲基(X=H)或三氟甲基(X=F)亲核试剂处理，得到D5，其可以被氢化和磺酰化，得到式D6的化合物。可供选择地，式D1的甲醇类化合物可以使用金属氢化物碱和亲电试剂，如CH3I进行烷基化，得到醚D7，其可以使用对于式D3和D6的化合物的合成所述的化学过程转化为式D9的化合物。
方案E表示用于制备式E3和E6化合物的方法，其相应于式(I)化合物，其中Q是碳以及X是碳，其可以通过-CH2-桥与Z连接。
方案E
式A5的醛可以用适当取代的4-哌啶酮衍生物使用试剂如锌粉和氯化钛(IV)，进行McMurray偶合反应，得到式E1的烯烃，该式E1的烯烃可以使用氢化条件用催化剂如Pd(OH)2进行还原和脱保护，得到式E2的哌啶类化合物。仲胺(ArSO2Cl，Et3N)磺酰化的标准条件可以用于得到式E3的目标。可供选择地，式E1的烯烃可以使用公知的化学过程(例如(CH3)3S+I-和NaH)进行环丙酸酯化(cyclopropanated)，得到式E4的螺环，然后其使用类似于对于制备式E3化合物所述的那些的条件，可以转化为所需的式E6的化合物。
方案F表示用于制备式F3和F7的化合物的方法，其相应于式(I)化合物，其中Q是碳或氮；X是氮；以及Z是H或甲基。
方案F
式A5的醛可以用哌嗪衍生物使用标准条件，使用脱水剂，例如Ti(OiPr)4，和还原剂，例如NaBH(OAc)3，进行还原性胺化，得到式E1的中间体，随后式E1的中间体可以使用在上面的诸方案中所述的条件进行脱保护和磺酰化，得到式E3的目标产物。通过与甲基亲核试剂如CH3MgBr反应，醛A5还可以转化为式E4的仲醇。E4用氧化剂如MnO2进行氧化反应，可以生成酮E5，然后其进行还原性胺化，脱保护，按照如上所述的化学过程进行磺酰化，得到式E7的类似物。
方案G表示用于制备式G2的化合物的方法，其相应于式(I)的化合物，其中B是碳以及Z是CN。
方案G
使用适当保护的哌嗪和氰化物源如KCN，式A5的醛可以转化为式G1的α-氨基腈类化合物。在Boc基团脱保护以及所得胺使用标准条件(如ArSO2Cl和Et3N)进行磺酰化后，可以获得式G2的化合物，以得到式G2的目标产物。
方案H表示用于制备式H2和H4化合物的方法，其相应于式(I)化合物，其中B是碳；X是氮；以及Z是(CH2)nORa，其中n是1或2。
方案H
式G1的腈类化合物可以转化为它的羧酸酯，然后使用标准条件进行还原。所得醇可以使用标准条件烷基化为式H2的中间体(Ra=烷基)，或在脱保护Boc基团后，使用标准条件如ArSO2Cl和叔胺碱，对所得胺进行磺酰化，转化为式H2的化合物。可供选择地，式A5的醛可以使用标准Horner-Emmons化学反应进行烯烃化，得到式H3的不饱和酯，然后，式H3的不饱和酯可用适当保护的哌嗪类似物进行迈克尔(Michael)加成反应，得到β-取代的酯，随后，该β-取代的酯使用用于还原酯的已知条件如LiBH4进行还原，得到伯醇。使用如上所述的方法，所得醇可以进一步进行官能化，得到式H4的化合物。
方案I表示用于制备式I5化合物的方法，其相应于式(I)化合物，其中Q是碳；X是氮；以及R1和Z相连形成-CH2OCH2-桥。
方案I
使用对于制备G1所述的化学过程，醛A5可以转化为腈酯I1。在酸性条件下，腈I1可以转化成二酯类似物I2，然后，使用氢化物还原剂如LiBH4，所述二酯类似物I2可以转化为二醇I3。通过用试剂如甲苯磺酰氯激活所述醇官能团中的一个，接着用金属氢化物碱如NaH，对所述第二醇进行去除质子化，可以进行闭环反应，得到式I4的化合物。在Boc基团脱保护以及所得哌嗪胺使用标准条件，如ArSO2Cl和叔胺碱进行磺酰化后，可以获得式I5的最终目标化合物。
方案J表示用于制备式J5化合物的方法，其相应于式(I)化合物，其中Q是碳；X是氮；以及R1和Z相连形成-CH2CH2CH2-桥。
方案J
通过标准两步法步骤，包括乙烯基格氏试剂的加成反应和所得甲醇(carbinol)用试剂如MnO2进行的氧化反应，式A5的醛可以转化为式J2的α,β-不饱和酮。式J2的中间体用衍生于2-甲基-1,4-吡嗪的金属化的阴离子进行迈克尔加成反应，生成式J3的酮，然后其在用金属催化剂在氢气氛中进行处理后，可以进行还原性成环。使用用于磺酰化仲胺的标准方法，可以得到式J5的目标产物。
方案K表示用于制备式K3化合物的方法，其相应于式(I)化合物，其中Q是碳；X是氮；以及R1和Z相连形成-CH2OC(=O)-桥。
方案K
使用试剂如LiBH4，式I1的羧酸酯可以还原成相应的式K2的伯醇，然后，其用强碱如KOH处理，可以进行内酯化反应，得到式K2的中间体。在Boc基团脱保护以及所得哌嗪氨基使用标准条件(如ArSO2Cl和叔氨基碱)进行磺酰化后，可以获得最终目标化合物K3。
方案L表示用于制备式L2和L4的中间体的方法，其相应于式(I)化合物，其中Q是碳；X是氮；以及R1和Z相连形成-C(=O)NRaCH2-内酰胺桥或-CH2N(CH3)CH2-胺桥。
方案L
使用用于将腈转化为伯胺的已知条件，例如使用金属如镍作为催化剂的催化氢化，式I1的腈可以进行还原性内酰胺化反应。使用标准条件，所得内酰胺NH可以烷基化，得到式L1(Ra=烷基)的中间体，或使用如上所述的方法，转化为式L2(Ra=H)的最终目标化合物。可供选择地，使用金属氢化物试剂例如LiAlH4，式L1的中间体内酰胺可以还原成式L3的三胺。在Boc基团脱保护以及所得胺使用标准条件(如ArSO2Cl和叔胺碱)进行磺酰化后，可以获得式L4的最终目标化合物。
有机合成领域的熟练技术人员将能够认识到，式(I)化合物的合成可能需要某些官能团的保护(即，衍生化，用于与特别的反应条件进行化学相容性的目的)。对于这些化合物的各种官能团的合适保护基以及将它们接上和除去的方法对有机化学领域的技术人员来说是公知的。许多这些方法的概述可以在Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York, (1999)中找到。
有机合成领域的熟练技术人员还将认识到，取决于所附加的取代基的选择，一种合成式(I)化合物的路线可能是更理想的。此外，本领域熟练技术人员将会认识到，在一些情况中，为了避免官能团的不相容性，反应的顺序可能与在本文中所提供的不同，因此合成路线要相应调整。
一些用于制备式(I)化合物的中间体的制备已描述在文献和纲要中，例如"Comprehensive Heterocyclic Chemistry"I、II和III版，由Elsevier出版并由A.R. Katritzky & R. JK Taylor所编辑。所需的取代方式的操作方法还描述在现有化学文献中，正如在纲要中所总结的那样，例如"Comprehensive Organic Chemistry"由Elsevier出版并由DH R. Barton和W. D. Ollis所编辑；"Comprehensive Organic Functional Group Transformations"由A.R. Katritzky & R. JK Taylor所编辑，和"Comprehensive Organic Transformation"由Wily-CVH出版并由R. C. Larock所编辑。
式(I)化合物可以含有一个或多个硅原子。一般地，除非另有说明，本发明中所考虑的化合物可以使用carba-类似方法进行制备。合成含硅化合物的最新综述可以在"Silicon Chemistry：from Atom to Extended Systems"，Ed P. Jutzi & U. Schubet；ISBN 978-3-527-30647-3中找到。已经描述了含甲硅烷基氨基酸的制备。参见Bolm et al.，Angew. Chem. Int Ed.，39:2289 (2000)。提高细胞更新(Giralt，J. Am. Chem. Soc.，128:8479(2006))和降低含甲硅烷基化合物的代谢过程的描述已经进行了描述(Johansson et al.，Drug Metabolism & Disposition，38:73(2009))。
如果需要的话，使用常规技术，所使用的起始原料和使用在方案A-L中所阐述的方法所制备的中间体可以进行分离和提纯，这些常规技术包括但不局限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料可以使用常规方法进行表征，包括物理常数和光谱数据。
具体实施方式
实施例
一般方法
溶剂、试剂和市场上可买到的中间体就按所收到的那样使用。试剂和市场上不能买到的中间体按如下所述方式制备。1H NMR光谱在Varian VNMR System 400(400 MHz)中获得，并作为从Me4Si的低磁场以氢核数的ppm、多重性和偶合常数(在括号中以赫兹表示)来报告。如果给出LC/MS数据，那么分析如下进行：使用Agilent 6110A MSD或Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech platinum C18，3微米，33 mm x 7mm ID；梯度流量：0分钟-10% CH3CN，5分钟-95% CH3CN，5-7分钟-95% CH3CN，7分钟-停止。给出保留时间和所观察到的母体离子。快速柱色谱法使用来自Biotage，Inc.的预填充的正相二氧化硅或来自Fisher Scientific的散装二氧化硅来进行。除非另有说明，柱色谱法使用己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱进行，从100%己烷到100%乙酸乙酯。
实施例 1
化合物1的制备
步骤A-Int(中间体)1-1的制备
向1-(4-氟-苯基)-乙酮(400 g，2.9 mol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酸酰胺(350 g，2.9 mol)在THF(4 L)中的溶液中加入Ti(OiPr)4(824 g，2.9 mol)。将所述反应混合物在90℃搅拌48小时，直到当用TLC(PE:EA=10:1)表明反应完成时为止。将所述混合物冷却至0℃，分批加入NaBH4(110 g，209 mol)。将所述反应在0℃下进行搅拌，直到TLC(石油醚/EtOAc=1:1)表明反应完成为止(~1小时)。将反应混合物倾入到冰水中，滤出生成的沉淀并用乙酸乙酯洗涤。所述滤液在真空中进行浓缩，接着溶解到水中，水层用乙酸乙酯(800 mL x 3)萃取，在无水Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到所得残余物中间体1-1，其使用硅胶柱提纯。(350 g，50 MS(ESI)m/z(M+1)：244。
步骤B-中间体1-2的制备
在0℃下，向化合物Int1-1(350 g，1.44 mol)在500 mL乙酸乙酯中的溶液中分批加入HCl/EtOAc(700 mL，4 M)。在30分钟内生成白色固体，并且TLC(石油醚:EtOAc=1:1)表明反应已经完成。过滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤。将所述滤饼干燥，得到200 g(79%)白色粉末形式的化合物Int1-2。MS(ESI)m/z(M+1)：140。
步骤C-中间体1-4的制备
向化合物Int1-2(200 g，1.14 mol)在2 L 50%乙腈水溶液中的溶液中加入K2CO3，以将该溶液的pH值调整到pH 8。然后，加入乙酸(50 mL)，将所述反应搅拌20 min，接着加入1,3-二羟基丙酮二聚体(205 g，1.14 mol)和KSCN(111 g，1.14 mol)。将所述反应混合物在9℃搅拌5小时，直到当用TLC(石油醚:EtOAc=1:2)表明反应完成时为止。然后，将所述反应混合物冷却至0℃，滴加H2O2(388 mL，30%，3.42 mol)。将所述混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下，该反应混合物用饱和Na2SO3淬灭。将固体Na2CO3加入到该混合物中，以调整pH值到8~10，接着滤出所述固体。剩余的含水滤液用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液在Na2SO4中干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到化合物Int1-4(90 g)，其在没有进一步提纯的情况下用于下一步。MS(ESI)m/z(M-17)：203；(M+1)：221。
步骤D-中间体1-5的制备
向化合物Int1-4(90 g，0.41 mmol)在二噁烷(1 L)中的溶液中加入MnO2(107 g，1.23 mol)，接着将所述混合物在80℃搅拌5小时。所述反应混合物通过硅藻土过滤，接着将滤液在真空中进行浓缩。所得残余物用柱色谱(1:1石油醚/EtOAc)提纯，得到黄色油形式的70 g(79%)化合物Int-1。MS(ESI)m/z(M+1)：219。
步骤E-中间体1-6的制备
向搅拌下的化合物Int1-5(4.0 g，18 mmol)在THF(40 mL)中的溶液中加入N-叔丁氧羰基哌嗪(3.58 g，19 mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时。分批加入NaBH(OAc)3(11.3 g，54 mmol)，将反应在室温下搅拌约15小时。将反应混合物用水洗涤并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，在真空中进行浓缩。所得黄色油状残余物用硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH=100:1)提纯，得到5.9 g黄色固体形式的化合物Int1-6，收率：85%。MS(ESI)m/z(M+1)：389。
步骤F-中间体1-7的制备
将化合物Int1-6(5.9 g，15 mmol)在HCl/EtOAc(50 mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中进行浓缩，在没有进一步提纯的情况下用于下一步。MS-ESI(m/z)：289(M+1)+。
步骤G-中间体1-8的制备
在室温下，向搅拌下的化合物Int1-7(5.0 g，0.015 mol)在50 mL CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(6.25 mL，0.045 mol)，接着加入N-乙酰基-2-氨基噻唑-5-磺酰氯(4.8 g，0.02 mol)。将反应搅拌2小时，然后所述反应混合物在真空中进行浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(CH2Cl2:MeOH=50:1)提纯，得到3.9 g黄色固体形式的化合物Int1-8。收率：45%。MS(ESI)m/z(M+1)：492。
步骤H-中间体1-9的制备
向搅拌下的化合物Int1-8(3.9 g，7.9 mmol)在40 mL乙醇中的溶液中加入6M HCl(40 mL)。将所述混合物加热至80℃，让其在此温度下搅拌12小时。所述反应混合物在真空中进行浓缩，所得残余物用饱和NaHCO3水溶液覆盖，用EtOAc萃取，在硫酸钠中干燥，过滤及在真空中。所得残余物在没有进一步提纯的情况下就用于下一步。
步骤I-中间体1-10的制备
向搅拌下的CuBr(1.2 g，8.35 mmol)和t-BuNO2(0.89mL，6.68 mmol)在4 mL CH3CN中的混合物中分批加入在50 mL CH3CN中的化合物Int1-9(1.5 g，3.34 mmol)。将所述混合物加热至60℃，并让其在此温度下搅拌17小时，然后冷却至室温，在真空中进行浓缩。所得残余物用柱色谱(1:2 EtOAc/己烷)提纯，得到0.6 g(35%)棕色固体形式的化合物Int1-10。MS(ESI)m/z(M+1)：513。
步骤J-化合物1的制备
向搅拌下的化合物Int1-10(200 mg，0.39 mmol)在4 mL DMA中的溶液中加入K2CO3(161 mg，1.17 mmol)，接着加入哌嗪(40 mg，0.47 mmol)。将所述混合物在120℃下搅拌3小时。然后，所述反应混合物在真空中进行浓缩，所得残余物用HPLC提纯，得到10 mg(26%)白色固体形式的化合物1。
下列化合物如上面步骤J中所述从中间体1-10开始进行制备。
实施例 2
化合物28的制备
步骤A 中间体2-1的制备
将叔丁醇钾(2.8 g，24.84 mmol)溶于DMF(10 mL)中，在0℃下滴加苄基硫醇(2.6 g，20.70 mmol)。将所述混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃，在0℃下滴加5-溴-2-氯吡啶(4.0 g，20.70 mmol)在DMF(4 mL)中的溶液，接着将所述混合物在80℃加热1.5小时。将所述混合物倾入到水(100 mL)中，用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。合并的有机相用盐水(100 mL)、水(100 mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空中进行浓缩，得到残余物，将所述残余物用柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)提纯，得到中间体2-1(4.0 g，69%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 280。
步骤B 中间体2-2的制备
向中间体2-1(1.5 g，5.40 mmol)在DCM(100 mL)中的溶液中加入水(100 mL)和HCOOH(100 mL)。将所述非均匀混合物冷却至0℃，鼓入Cl2气达30分钟，直到所述混合物变成深黄色为止。分离有机相，用DCM(3 x 100 mL)萃取，将合并的有机相用1M NaOH(100 mL)洗涤，接着用盐水(100 mL)洗涤，浓缩，得到残余物(1.1 g)的中间体2-2，其没有提纯就用于下一步。
步骤C 中间体2-3的制备
在0℃下，向中间体1-7(474 mg，1.85 mmol)在DCM(15 mL)中的悬浮液中加入Et3N(476 mg，4.62 mmol)和化合物Int2-2(500 mg，1.54 mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌1小时。将所述混合物倾入到水(20 mL)中，用DCM(3 x 15 mL)萃取。合并的有机相用盐水(20 mL)、水(20 mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空中进行浓缩，得到残余物，将所述残余物用柱色谱(CH2Cl2:MeOH=20:1)提纯，得到中间体2-3(350 mg，45%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 508。
步骤C 化合物28的制备
在氮气中，将化合物Int2-3(80 mg，0.16 mmol)、叔丁氧羰基哌嗪(32 mg，0.24 mmol)、Pd2(dba)3(15 mg，0.016 mmol)、X-phos(11 mg，0.032 mmol)和Cs2CO3(104 mg，0.32 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物加热至80℃达约15小时。将所述混合物过滤，滤液在真空中进行浓缩，所得残余物用HPLC提纯，得到(100 mg，0.16 mmol)叔丁氧羰基哌嗪加合物，将其溶于HCl/EtOAc(15 mL)中，在室温下搅拌1小时，接着所述溶剂在真空中进行浓缩。所得残余物用HPLC提纯，得到化合物28(59 mg，70%)。
下列化合物如实施例2中所述进行制备，使用中间体2-2和适当取代的磺酰氯。
实施例 3
化合物31的制备
步骤A 中间体3-1的制备
在0℃下，在氮气中，向搅拌下的5-溴-2-氰基吡啶(30.0 g，0.165 mol)和Ti(O-iPr)4(51.5 g，0.181 mol)在900 mL THF中的溶液中加入EtMgBr(330 mL，0.045 mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌5小时。所述反应用水猝灭，用EtOAc萃取，过滤，有机层在Na2SO4中干燥，过滤并在真空中进行浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用石油醚:EtAOc=30:1洗脱，得到产物(7.2 g，21%)。MS-ESI(m/z)：213，215(M+H)+。
步骤B 中间体3-3的制备
向化合物Int3-1(7.1 g，0.033 mol)在80 mL混合溶剂(MeCN/H2O=1:1)中的溶液中加入2,5-二(羟甲基)-1,4-二噁烷-2,5-二醇(7.81 g，0.043 mol)、KSCN(4.18 g，0.043 mol)和乙酸(4 mL)。所述混合物在90℃搅拌6小时，然后冷却至0℃，滴加H2O2(2.7 g)。除去冰浴，将混合物在室温下搅拌1小时。所述混合物用NaHSO3猝灭，加入氢氧化铵碱化，直到pH>8为止。混合物用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，接着在真空中进行浓缩。化合物Int3-3的所得残余物在没有提纯的情况下就使用(9.67 g，100%)MS-ESI(m/z)：294，296(M+H)+。
步骤C 中间体3-4的制备
向化合物Int3-3(9.67 g，0.033 mol)在二噁烷(100 mL)中的溶液中一次性加入MnO2(14.2 g，0.165 mol)。所述混合物回流约15小时，冷却，混合物通过硅藻土过滤，在真空中进行浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用二氯甲烷:甲醇=50:1洗脱，得到棕色油形式的化合物Int3-4(0.45 g，收率：12%)。MS-ESI(m/z)：292，294(M+H)+。
步骤D 中间体3-5的制备
向化合物Int3-4(0.5 g，1.72 mmol)在1,2-二氯乙烷(15 mL)中的溶液中加入N-Boc-哌嗪(320 mg，1.72 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接着加入NaBH(OAc)3(1.1 g，5.15 mmol)。然后，将所述混合物在室温下搅拌约15小时。所述反应混合物用冰冷的水淬灭，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到黄色油形式的粗的所需产物。化合物Int 3-5的所得残余物(0.74 g，97%)在没有提纯的情况下就使用。MS-ESI(m/z)：462，464(M+H)+。
步骤E 中间体3-6的制备
将化合物Int3-5(774 mg，1.68 mmol)在HCl/EtOAc(20 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中进行浓缩，在没有进一步提纯的情况下用于下一步。MS-ESI(m/z)：362，364(M+H)+。
步骤F 中间体3-7的制备
在N2中，搅拌下，向2-溴噻唑(36.46 g，0.22 mol)在N-甲基哌嗪(109.75 g，1.10 mol)中的溶液中加入NaI(0.33 g，2.2 mmol)。将所述反应混合物在120℃下搅拌16小时。所述反应混合物冷却至25℃，用1000 mL EtOAc稀释。所述混合物用5%的柠檬酸(100 mL×3)溶液和Na2CO3的饱和溶液(100 mL×2)洗涤。有机层在Na2SO4中干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到红色油形式的化合物Int 3-7(25.7 g，64%)。
步骤G 中间体3-8的制备
在0℃下，搅拌下，向中间体3-7(10 g，54 mmol)在CHCl3(100 ml)中的溶液中滴加20 mL HSO3Cl进行处理。将反应混合物在100℃搅拌2小时，冷却，在真空中进行浓缩以除去CHCl3。加入20 mL的SOCl2，所述反应混合物在100℃再搅拌16小时。然后，将所述反应混合物冷却，在真空中进行浓缩，除去过量的SOCl2。所得残余物小心地倾倒水-冰上，接着过滤。将所述滤饼在真空中干燥，得到黄色固体形式的化合物Int3-8(6.75 g，44%)。
步骤H 中间体3-9的制备
向搅拌下的化合物Int 3-6(610 mg HCl盐，1.415 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入Et3N(0.3 mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，接着在0℃下分批加入437 mg(1.4 mmol)中间体3-8。将混合物在室温下搅拌2小时，所述反应混合物过滤，将所述滤液加入到水(30 mL)和EtOAc(60mL)中。分离的有机层再次用水(3×20 mL)洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，在真空中进行浓缩，得到所得残余物。所得残余物用pre-TLC提纯，得到350 mg棕色固体形式的化合物Int 3-7。MS-ESI(m/z)：607，609(M+H)+。
步骤I 化合物31的制备
向搅拌下的化合物Int 3-7(200 mg，0.33 mmol)和MeB(OH)2(50 mg，0.066 mmol)在8 mL二噁烷中的溶液中加入Pd(OAc)2(10 mg，0.045 mmol)、PCy3(25 mg，0.09 mmol)和K3PO4(210 mg，0.99 mmol)。所述混合物用氮气脱气，在120℃搅拌约15小时。所述反应在真空中进行浓缩，所得残余物用制备性HPLC提纯，得到30 mg白色固体形式的化合物31。
下列化合物如上面实施例3中所述进行制备，使用适当取代的胺作为中间体3-1。
实施例 4
化合物35的制备
步骤 A 中间体 4-1 的制备
向来自上面实施例1，步骤D的中间体1-5(2.0 g，9.17 mmol)在Et2O(50 mL)中的溶液中加入TMSCN(1.12 g，10.09 mmol)和ZnI2(0.86 g，2.76 mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，在0℃下加入在MeOH(50 mL)中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9 g，10.09 mmol)。然后，加入Et3N(1.4 g，13.73 mmol)，将所述混合物在60℃加热24小时。将所述混合物倾入到H2O(20 mL)中，用EtOAc(20 mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，在硫酸钠中干燥，在真空中进行浓缩。将所述粗混合物用柱色谱(PE:EtOAc=3:1)提纯，得到中间体4-1(3.0 g，79%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 414。
步骤 B 中间体 4-2 的制备
将中间体4-1(3.0 g，7.26 mmol)在HCl/MeOH(100 mL)中的溶液在70℃搅拌约15小时。将反应混合物冷却，在真空中进行浓缩，得到HCl盐形式的粗中间体4-2(2.5 g)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 347。
步骤 C 中间体 4-3 的制备
在0℃下，向中间体4-2(2.5 g，7.26 mmol)在DCM(50 mL)和H2O(30 mL)中的溶液中加入NaOH(1.5 g，36.30 mmol)，然后在0℃下加入(Boc)2O(2.4 g，10.89 mmol)。所述反应混合物温热至室温，搅拌5小时。将所述反应混合物倾入到H2O(20 mL)中，用DCM(20 mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，在硫酸钠中干燥，在真空中进行浓缩。将所述粗混合物用柱色谱(石油醚/EtOAc=3:1)提纯，得到中间体4-3(2.5 g，78%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 447。
步骤 D 中间体 4-4 的制备
在0℃下，向中间体4-3(1.0 g，2.24 mmol)在THF(20 mL)中的溶液中加入LiAlH4(255 mg，6.73 mmol)，将整个混合物在0℃下搅拌4小时。将所述混合物倾入到H2O(20 mL)中并用EtOAc(20 mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，在硫酸钠中干燥，在真空中进行浓缩，得到中间体4-4(650 mg，69%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 419。
步骤 E 中间体 4-5 的制备
在0℃下，向中间体4-4(200 mg，0.48 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中加入NaH(58 mg，1.44 mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌10分钟，接着加入MeI(68 mg，0.48 mmol)，将所述混合物温热至室温，接着搅拌约15小时。将所述混合物倾入到H2O(10 mL)中，用EtOAc(10 mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，在硫酸钠中干燥，在真空中进行浓缩，得到中间体4-5(200 mg，97%)MS(ESI)：m/z(M+H)+ 433。
步骤 F 中间体 4-6 的制备
将中间体4-5(200 mg，0.46 mmol)在HCl/EtOAc(10 mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中进行浓缩，得到粗中间体4-6(150 mg)，其在没有进一步提纯的情况下就用于下一步。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 333。
步骤 G 化合物 35 的制备
在0℃下，向中间体4-6(150 mg，0.45 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中在10分钟内加入Et3N(227 mg，2.25 mmol)，然后加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-2-磺酰氯(252 mg，0.90 mmol)，将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，过滤，滤液用制备性HPLC提纯，得到化合物35。
实施例 5
化合物36的制备
步骤 A 中间体 5-1 的制备
在0℃下，向2-(羟基(甲氧基)磷酰基)乙酸甲酯(3.34 g，18.3 mmol)在THF(40 mL)中的溶液中加入NaH(1.1 g，27.5 mmol)。在0℃下搅拌1小时后，滴加中间体1-5(4 g，18.3 mmol)在THF(4 mL)中的溶液。将所述混合物在室温下搅拌约15小时。所述反应混合物用含水NH4Cl(10 mL)淬灭，然后用EtOAc(30 mL×4)萃取。合并的有机层在Na2SO4中干燥，然后在真空中进行浓缩。将所得残余物用柱色谱(石油醚/EtOAc=5:1)提纯，得到中间体5-1(4 g，80%)。
步骤 B 中间体 5-2 的制备
向化合物Int5-1(1 g，3.65 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7 g，36.5 mmol)的混合物中加入ZrCl4(500 mg)，接着将所述混合物在130℃下搅拌8小时。所述混合物过滤，接着将滤液在真空中进行浓缩。所得残余物用制备性HPLC提纯，得到中间体5-2(0.5 g，30 %)。
步骤 C 中间体 5-3 的制备
在0℃下，向化合物Int5-2(300 mg，0.652 mmol)在THF(30 mL)中的溶液中加入LiAlH4(49 mg，1.3 mmol)，将所述反应混合物在室温下搅拌2小时，接着加入水(0.3 mL)以猝灭反应。所述混合物用EtOAc(3 x 10 mL)萃取，合并的有机层在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到中间体5-3(240 mg，85%)。
步骤 D 中间体 5-4 的制备
在-10℃下，向中间体5-3(130 mg，0.3 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中加入NaH(12 mg，0.3 mmol)。连续搅拌30 min，接着加入CH3I(42.7 mg，0.3 mmol)。将混合物在-10℃搅拌2h，用水(4 mL)淬灭，用EtOAc(4 x 5 mL)萃取。有机层在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到所得残余物中间体5-4(130 mg，97%)，其在没有进一步提纯的情况下用于下一步。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 447。
步骤 E 中间体 5-5 的制备
将中间体5-4(200 mg，0.4 mmol)在HCl/EtOAc(10 mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时。反应混合物在真空中进行浓缩，得到粗中间体5-5，其没有进一步提纯就用于下一步。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 347。
步骤 F 化合物 36 的制备
在0℃下，向中间体5-5(150 mg，0.43 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中加入Et3N(227 mg，2.25 mmol)。搅拌10分钟后，加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-2-磺酰氯(252 mg，0.90 mmol)，将所述混合物在0℃下搅拌30分钟。将所述反应混合物过滤，所述滤液用制备性HPLC提纯，得到化合物36。
实施例 6
化合物37的制备
步骤 A 中间体 6-1 的制备
在0℃下，将CH3MgBr(5 mL，15 mmol)滴加到化合物Int1-5(1.09 g，5 mmol)在无水THF(70 mL)中的混合物中。将所述混合物在0℃下搅拌1小时，用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将有机洗液用盐水洗涤，干燥，在真空中进行浓缩，得到1.05 g(90%)作为黄色油的化合物Int6-1。MS-ESI(m/z)：235(M+H)+。
步骤 B 中间体 6-2 的合成
向化合物Int6-1(1.05 g，4.5 mmol)在二噁烷(10 mL)中的溶液中加入MnO2(1.95 g，22.5 mmol)，接着将所述混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后在真空中进行浓缩。所得残余物用柱色谱提纯，得到1.02 g(98%)作为黄色油的化合物Int6-2(收率：98%)。MS-ESI(m/z)：233(M+H)+。
步骤 C- 中间体 6-3 的合成
在N2中，将化合物Int6-2(1.02 g，4.37 mmol)、Boc-哌嗪(0.82 g，4.4 mmol)和Ti(OiPr)4(1 mL)在无水THF(1 mL)中的混合物在90℃搅拌约15小时。将反应混合物冷却，加入THF(10 mL)和NaBH(OAc)3(4.6 g，21.8 mmol)，接着所述混合物在80℃搅拌1小时。然后，将所述混合物冷却，用水淬灭，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。所述有机洗液用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到所得残余物，其使用柱色谱提纯，得到0.76 g(43%)作为黄色油的化合物Int6-3。MS-ESI(m/z)：403(M+H)+。
步骤 D- 中间体 6-4 的合成
将化合物Int6-4(0.76 g，1.89 mmol)在HCl/EtOAc(10 mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空中进行浓缩，在没有进一步提纯的情况下就用于下一步。MS-ESI(m/z)：303(M+H)+。
步骤 E- 中间体 6-5 的合成
向化合物Int6-4(570 mg，1.89mmol)和三乙胺(606 mg，6 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物中分批加入N-乙酰基-2-氨基噻唑-5-磺酰氯(480 mg，2 mmol)。所述混合物在室温下搅拌30 min，然后用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。所述有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到所得残余物，其使用柱色谱提纯，得到0.77 g(82%)作为黄色固体的化合物Int6-5。MS-ESI(m/z)：507(M+H)+。
步骤 F- 中间体 6-6 的合成
化合物Int6-5(770 mg，1.52 mmol)在EtOH/6N HCl(10/10 mL)中的混合物在80℃搅拌1小时，冷却，在真空中进行浓缩。所得残余物用EtOAc(20 mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液碱化，然后用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。所述有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到所得残余物，其使用柱色谱提纯，得到0.58 g(82%)作为黄色固体的化合物Int6-6。MS-ESI(m/z)：465(M+H)+。
步骤 G- 中间体 6-7 的合成
向亚硝酸叔丁酯(466 mg，4.52 mmol)在DMF(5 mL)中的混合物中加入化合物Int6-6(0.52 g，1.15 mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时，然后用EtOAc(20 mL)稀释，用NH4OH洗涤，在真空中进行浓缩。所述有机洗液在硫酸钠中干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到所得残余物，其使用柱色谱提纯，得到0.32 g(52%)作为黄色固体的化合物Int6-7。MS-ESI(m/z)：528，530(M+H)+。
步骤 H- 化合物 37a 和 37b 的合成
将化合物Int6-7(300 mg，0.56 mmol)、(7R,8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-醇(0.62 mmol)和K2CO3(207 mg，1.5 mmol)在CH3CN (5 mL)中的混合物在80℃搅拌约15小时。将所述混合物冷却，用EtOAc/H2O萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥，在真空中进行浓缩，使用HPLC提纯，得到80 mg(~ 25%)每个非对映体37a和37b。
实施例 7
化合物38的制备
步骤 A 中间体 7-1 的制备
在0℃下，向中间体1-4(5.0 g，22.9 mmol)在THF(80 mL)中的溶液中加入溴化乙基镁(25 mL，25 mmol)。将所述混合物在室温下搅拌约15小时，然后用饱和NH4Cl溶液(20 mL)淬灭，用EtOAc(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层在硫酸钠中干燥，过滤，在真空中浓缩，所得残余物用柱色谱(EtOAc/石油醚=1/3)提纯，得到中间体7-1(4.5 g，80%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 247。
步骤 B 中间体 7-2 的合成
将中间体7-1(700 mg，2.8 mmol)和MnO2(3.7 g，42.7 mmol)在二噁烷(20 mL)中的混合物加热至60℃达17小时。将所述反应混合物冷却，接着通过硅藻土过滤，滤液在真空中进行浓缩，得到中间体7-2，其在没有进一步提纯的情况下用于下一步(500 mg，78%)。
步骤 C- 中间体 7-3 的合成
在-78℃下，向2-甲基吡嗪(272 mg，2.9 mmol)和HMPA(520 mg，2.9 mmol)在THF(2.5 mL)中的溶液中滴加LDA(1.6 mL，3 mmol)。将所述混合物在-78℃搅拌30分钟，接着加入中间体7-2(600 mg，2.45 mmol)在2 mLTHF中的溶液。所述溶液温热至室温达3小时，接着将它用10 mL饱和NH4Cl溶液淬灭。所得混合物用EtOAc(3 x 10 mL)萃取，合并的有机洗液在硫酸钠中干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物用柱色谱(25% EtOAc/石油醚)提纯，得到中间体7-3(100 mg，12%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 339。
步骤 D- 中间体 7-4 的合成
中间体7-3(400 mg，1.03 mmol)和PtO2(50 mg)在AcOH(10 mL)中的混合物在1 H2压力的气氛下氢化约15小时。将反应过滤，滤液在真空中进行浓缩，留下一种残余物，其用HPLC提纯，得到中间体7-4(200 mg，59%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 329。
步骤 E- 化合物 38 的合成
在0℃下，向中间体7-4(100 mg，0.3 mmol)和TEA(101 mg，1.0 mmol)在DMF(4 mL)中的溶液中加入所述磺酰氯(65 mg，0.3 mmol)，接着将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所述反应混合物使用HPLC提纯，得到作为三种非对映体的化合物38(80 mg)。
实施例 8
化合物39的制备
步骤 A 中间体 8-1 的制备
在室温下，在氮气中，向中间体1-5(300 mg，1.37 mmol)在10 mL二***中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(151 mg，1.52 mmol)和碘化锌(122 mg，0.38 mmol)。所述混合物冷却至0℃，搅拌5分钟。加入3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300 mg，1.22 mmol)的溶液，接着加入三乙胺(281 mg，2.68 mmol)，接着将所述混合物在50℃搅拌约15小时。将所述混合物冷却至室温，加入10 mL饱和K2CO3水溶液。所得水溶液用EtOAc(3 x 5 mL)萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。所得残余物用快速色谱法(50% EtOAc/石油醚)提纯，得到所需产物中间体8-1(200 mg，32%)。
步骤 B 中间体 8-2 的合成
向中间体8-1(2 g，4.5 mmol)在MeOH/H2O(30 mL/10 mL)中的溶液中加入KOH(3.02 g，54 mmol)。将所述混合物在85℃搅拌约15小时，接着将所述混合物冷却至室温，调节pH=6，接着在60℃下搅拌1小时。反应混合物冷却，在真空中进行浓缩，以除去MeOH，所得含水混合物用EtOAc(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。所得残余物用快速色谱法(33% EtOAc/石油醚)提纯，得到所需产物中间体8-2(1.3 g，65%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 445。
步骤 C- 中间体 8-3 的合成
将化合物Int8-2(2 g，4.5 mmol)溶于HCl/EtOAc(20 mL)中，接着将所述混合物在室温下搅拌1小时。过滤生成的沉淀，干燥，得到所需产物中间体8-3(622 mg，41%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 345。
步骤 D- 化合物 39 的合成
向中间体8-3(200 mg，0.6 mmol)在DMF(3 mL)中的溶液中加入TEA(0.4 mL)，接着将所述混合物在室温下搅拌5分钟。加入2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)噻唑-5-磺酰氯(246 mg，0.72 mmol)在DMF(2 mL)中的溶液，所述混合物在室温下搅拌20分钟。将所述混合物在真空中进行浓缩，使用HPLC提纯，得到化合物39A和化合物39B(90 mg，25%)。
实施例 9
化合物40的制备
步骤 A 中间体 9-1 的制备
将TMSCN(1.5 g，15 mmol)和K2PdCl4(326 mg，1 mmol)加入到中间体1-5(2.3 g，10 mmol)和3-甲基哌嗪-1,3-二甲酸(1-叔丁基)酯(2.44 g，10 mmol)在H2O(20 mL)中的溶液中，所得混合物在室温下搅拌48 h，然后用EtOAc(3 x 30 mL)萃取，合并的有机层在真空中进行浓缩，使用柱色谱(25% EtOAc/石油醚)提纯，得到中间体9-1(1.5 g，30%)。
步骤 B 中间体 9-2 的合成
将中间体9-1(5 g，10.6 mmol)在HCl/MeOH(50 mL)中的混合物在70℃搅拌约15小时。将所述混合物冷却，在真空中进行浓缩，得到粗中间体9-2，其在没有进一步提纯的情况下就用于下一步。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 405。
步骤 C- 中间体 9-3 的合成
在氮气氛中，向中间体9-2(5 g，11.4 mmol)在MeOH(50 mL)中的溶液中加入TEA(3 mL)和(Boc)2O。将所述混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中进行浓缩，使用柱色谱(石油醚:EtOAc:DCM=3:2:1)提纯，得到产物中间体9-3(1.7 g，30%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 505。
步骤 D- 中间体 9-4 的合成
在0℃下，向化合物Int9-3(1.78 g，3.5 mmol)在THF(20 mL)中的溶液中加入LiAlH4(402 mg，10.6 mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水(1 mL)，以猝灭反应，所述混合物用CH2Cl2(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机洗液在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到粗混合物(800 mg)，其通过HPLC提纯，得到两种异构体中间体9-4a(200 mg，13%)和中间体9-4b(200 mg，13%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 449。
步骤 E- 中间体 9-5a 的合成
在0℃下，向中间体9-4a(80 mg，0.18 mmol)在THF(2 mL)中的溶液中加入NaH(22 mg，0.54 mmol)。搅拌30分钟后，滴加p-TsCl(24 mg，0.13 mmol)在THF(1 mL)中的溶液。将所述混合物搅拌约15-16小时。将水(3 mL)加入到所述溶液中，用EtOAc(3 x 5 mL)萃取。有机层在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到产物中间体9-4a(65 mg，83%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 431.2。
步骤 F- 中间体 9-6a 的合成
将化合物Int9-5a(65 mg，0.15 mmol)溶于HCl/EtOAc(6 mL)中，接着将所述混合物在室温下搅拌40分钟。所述混合物在真空中进行浓缩，得到粗化合物Int9-6a(40 mg，80%)。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 331.2。
步骤 G- 化合物 40 的合成
在0℃下，向中间体9-6a(40 mg，0.11 mmol)在DMF(3 mL)中的溶液中加入TEA(0.5 mL)。将所述混合物搅拌5分钟，然后加入2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-磺酰氯(30 mg，0.11 mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌20分钟。将所述反应混合物直接使用HPLC提纯，得到化合物40(14 mg，22%)。
实施例 10
化合物41的制备
步骤 A 中间体 10-1 的制备
向中间体9-1(1.1 g，2.3 mmol)在MeOH(5 mL)中的溶液中加入Ni(700 mg，12 mmol)，将所得混合物在50℃在H2下(50 psi)搅拌4小时。将所述混合物冷却，接着通过硅藻土过滤，使用制备性HPLC提纯，得到化合物Int10-1(700 mg，68%)。
步骤 B 中间体 10-2 的制备
将NaH(40 mg，1 mmol)加入到中间体10-1(110 mg，0.25 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中，所得混合物在室温下搅拌0.5小时，接着加入MeI(37 mg，0.26 mg)。将所述反应搅拌约15小时，然后用水(5 mL)淬灭，用EtOAc(3 x 5 mL)萃取。合并的有机洗液在真空中进行浓缩，使用预制备性的TLC提纯，得到化合物Int10-2(100 mg，90%)。
步骤 C 中间体 10-3 的制备
在0℃下，将LiAlH4(150 mg，4 mmol)加入到中间体10-2(360 mg，1 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中。将所述反应混合物在室温下搅拌约15小时。所述反应用MeOH淬灭，接着通过硅藻土过滤，所述混合物使用预制备性TLC提纯，得到化合物Int10-3(300 mg，88%)。
步骤 D 中间体 10-4 的制备
将TFA(2 mL)加入到中间体10-3(500 mg)在DCM(10 mL)中的溶液中，所得混合物在室温下搅拌2h，然后在真空中进行浓缩，得到粗中间体10-4(360 mg，92%)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。MS(ESI)：m/z(M+H)+ 444。
步骤 E 化合物 41 的制备
将2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-5-磺酰氯(55 mg，0.2 mmol)加入到中间体10-4(60 mg，0.18 mmol)和TEA(0.1 g，1 mmol)在DCM(5 mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌12 h，然后在真空中进行浓缩，使用制备性HPLC提纯，得到化合物41(20.6 mg，19.8%)。
实施例 11
化合物42的制备
步骤 A 中间体 11-1 的制备
向化合物(R)-4-氟-β-甲基苄胺HCl(1.32 g，7.57 mmol)和中间体11-a(2 g，22.7 mmol)在吡啶(40 mL)中的溶液中加入TMSCl(12.7 g，113 mmol)和TEA(5.3 g，53 mmol)。将混合物在80℃搅拌约15小时，冷却，然后用200 mL EtOAc处理。将所述混合物过滤，滤液在真空中进行浓缩，色谱分离，得到0.61 g(42%)黄色油形式的化合物Int11-1。
步骤 B 中间体 11-2 的合成
将POCl3(1.2 g，7.85 mmol)在DMF(2 mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时，接着加入在DMF(0.5 mL)中的化合物Int11-1(300 mg，1.57 mmol)。将所述反应混合物在0℃下再搅拌2小时，然后温热至室温达约15小时。将所述反应混合物用冷水淬灭，用饱和NaHCO3碱化，然后用EtOAc(3×10 mL)萃取。所述有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，在真空中浓缩，然后用硅胶色谱分离，得到160 mg(50%)黄色油形式的化合物Int11-2。
步骤 C- 中间体 11-3 的合成
在室温下，向搅拌下的化合物3-乙酰氨基-5-噻唑磺酰氯(21.0 g，0.08 mol)在200 mL CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(36.4 mL，0.25 mol)，接着加入N-叔丁氧羰基哌嗪(16.3 g，0.08 mol)。将所述混合物搅拌2小时，直到反应完成为止。所述溶剂在真空中进行浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱提纯，用石油醚/乙酸乙酯=5:1洗脱，得到25 g(81%)白色固体形式的化合物Int11-3。MS(ESI)m/z(M+1)：391。
步骤 D- 中间体 11-4 的合成
向搅拌下的化合物Int11-3(25 g，0.064 mol)在250 mL乙醇中的溶液中加入6M HCl(60 mL)。所述混合物加热至80℃达12小时，直到反应完成为止。将反应冷却，然后在真空中进行浓缩。所得残余物用饱和NaHCO3碱化，然后用Boc2O(13.9 g，0.064 mol)处理。将所述混合物在室温下搅拌2小时，然后生成一种白色固体。将所述混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到20 g白色固体形式的化合物Int11-4。
步骤 E- 中间体 11-5 的合成
向CuBr2(55 g，248 mmol)在CH3CN(150 mL)中的溶液中加入t-BuONO(26 g，248 mmol)，然后，将所述混合物在室温下搅拌5 min。向在冰浴中的反应混合物中滴加在CH3CN(150 mL)中的化合物Int11-4(45 g，124 mmol)。然后，所述混合物在50℃下搅拌0.5小时，然后冷却至室温。将所述溶液倾入到H2O中，然后在真空中进行浓缩，加入氢氧化铵，直到溶液变清为止。水层用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到绿色固体形式的所得残余物。所得残余物使用硅胶色谱法提纯(石油醚:EtOAc=7:1)，得到47 g(89%)黄色固体形式的中间体11-5。
步骤 F- 中间体 11-6 的合成
向化合物Int11-5(2.0 g，4.35 mmol)在MeCN(40 mL)中的溶液中加入K2CO3(1.20 g，8.70 mmol)和(7R,8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-醇TBS醚。所述混合物回流约15小时，然后过滤，在真空中进行浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(EtOAc)提纯，得到2.88 g加成产物，将其溶解在30 mL DCM中，并用6 mL TFA处理。将混合物搅拌1小时，然后用Na2CO3碱化，用DCMx 3萃取。合并的有机洗液在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到所需化合物Int11-6(2.2 g，92%)。MS-ESI(m/z)：488(M+H)+。
步骤 G 化合物 42 的制备
向化合物Int11-2(180 mg，0.821 mmol)在DCM(5 mL)中的溶液中加入化合物Int11-6(400 mg，0.821mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2小时，然后加入NaBH(OAc)3(348 mg，1.642 mmol)。将所述混合物在室温下再搅拌1小时。所述反应混合物用水淬灭，然后用DCM(3×10 mL)萃取。有机层在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，然后用HCl/EtOAc(5 mL)处理，在室温下搅拌30分钟，接着在真空中进行浓缩。所述粗产物用HPLC提纯，得到化合物42(31 mg，23%)。
实施例 12
化合物43的制备
步骤 A 中间体 12-1 的制备
在N2中，向锌粉(8.22 mmol)在THF(60 mL)中的悬浮液中通过注射器缓慢地分批加入TiCl4(13.74 mmol)。将所得悬浮液加热回流1.5小时。将N-Cbz-哌啶-4-酮(1.37 mmol)在THF(10 mL)中的溶液通过注射器一次性加入到所述混合物中，然后整个回流15分钟。在15分钟内，滴加化合物Int1-5(1.37 mmol)在THF(10 mL)中的溶液，之后将所述混合物回流2小时。将整个混合物冷却，并在减压下在真空中进行浓缩。将所得残余物用水(50 mL)和氨水(150 mL)处理；然后，所得悬浮液在室温下搅拌3小时。过滤所得混合物，滤饼用EtOAc(3 x 20mL)洗涤。所述滤液用EtOAc(2 x 40 mL)萃取。所述有机物用水和盐水洗涤，然后在Na2SO4中干燥。除去溶剂，得到所得残余物，其用硅胶柱色谱[CH2Cl2/MeOH(60:1)]提纯，得到黄色油形式的所需化合物Int12-1。MS-ESI(m/z)：421(M+H)+。
步骤 B 中间体 12-2 的合成
将化合物Int12-1(420 mg，1 mmol)在HCl/MeOH(10 mL)中的混合物在回流下搅拌2小时，然后在真空中进行浓缩，在没有进一步提纯的情况下用于下一步。MS-ESI(m/z)：286(M+1)+。
步骤 C- 中间体 12-3 的合成
向化合物Int12-2(285 mg，1 mmol)和Et3N(300 mg，3 mmol)在DMF(5 mL)中的溶液中分批加入中间体3-8(300 mg，1.06 mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌30 min，然后用EtOAc/H2O萃取。所述有机层在MgSO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到所得残余物，其进行硅胶色谱分离，得到350 mg(61%)黄色固体形式的化合物Int12-3。Rf=0.5(EtOAc:MeOH=20:1). MS-ESI(m/z)：531(M+1)+。
步骤 D- 化合物 43a 和 43b 的合成
将碘化三甲基锍(670 mg，3.28 mmol)和NaH(130 mg，3.28 mmol)在DMSO(3 mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。滴加在DMSO(1 mL)中的化合物Int12-3(350 mg，0.66 mmol)，接着将所述反应混合物在60℃下搅拌10h，冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机洗液用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，在真空中进行浓缩。所得残余物用制备性HPLC提纯，得到化合物43，其为2种非对映体的混合物(每种非对映体55g，30%)。
实施例 13
化合物44的制备
步骤 A- 中间体 12-1 的合成
向化合物Int12-1(0.58 mmol)在甲醇(30 mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(100 mg)。将所得悬浮液在室温下在1大气压H2下搅拌3小时。将整个通过硅藻土过滤，所述滤液在真空中进行浓缩，得到黄色油形式的化合物Int13-1，其在没有进一步提纯的情况下直接用于下一步中。MS-ESI(m/z)：288(M+1)+。
步骤 B- 化合物 44 的合成
向搅拌下的化合物Int13-1(103 mg，0.36 mmol)和Et3N(0.72 mmol)在DMF(5 mL)中的溶液中加入中间体3-8(108 mg，0.36 mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌17小时，然后用EtOAc/H2O萃取。分离有机层，在MgSO4中干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到所得残余物，其进行硅胶色谱分离，得到350 mg(61%)黄色固体形式的化合物44。
实施例 14
化合物45的制备
步骤 A 中间体 14-1 的制备
在-50℃下，在N2气氛中，在30分钟内，向2-氯-4-碘代吡啶(4 g，16.5 mmol)在无水THF(40 mL)中的溶液中加入iPrMgCl溶液(2M，10 mL)。将所述混合物在-50℃搅拌1小时，然后滴加中间体1-5(3 g，13.8 mmol)溶液。然后，将所述混合物在-50℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌1小时。所述反应混合物通过饱和NH4Cl溶液(水溶液，50 mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机洗液用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩。将所述粗化合物Int14-1(4 g，88%)在没有进一步提纯的情况下直接用于下一步。
步骤 B 中间体 14-2 的制备
在0℃下，在N2气氛中，向化合物Int14-1(2.4 g，7.25 mmol)在无水THF(30 mL)中的溶液中一次性加入NaH(435 mg，10.88 mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下滴加CH3I。所述反应混合物通过饱和NH4Cl溶液(水溶液，30 mL)猝灭，接着用EtOAc(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩。所得化合物Int14-2的残余物(2 g，80%)在没有进一步提纯的情况下直接用于下一步。
步骤 C 中间体 14-3 的制备
向化合物Int14-2(1.6 g，4.64 mmol)在混合溶剂(HOAc/水=3:1，40 mL)中的溶液中加入PtO2(0.6 g)。将所述混合物在H2气氛(50 psi)中在室温下搅拌8小时。将混合物通过硅藻土过滤，然后在真空中进行浓缩。所得残余物中间体14-3(1.4 g，100%)在没有纯化的情况下直接用于下一步中。
步骤 D- 化合物 45 的合成
向化合物Int14-3(200 mg，0.63 mmol)在DMF(3 mL)中的溶液中加入Et3N(0.5 mL)和2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-磺酰氯(175 mg，0.63 mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时。过滤所得的DMF残余物溶液，用制备性HPLC提纯，得到白色固体形式的化合物45(30 mg，10%)。随后，将所述两种非对映体通过手性HPLC分离，用CO2/MeOH洗脱。
实施例 15
化合物46的制备
步骤 A 中间体 15-1 的制备
向化合物Int14-1(3.01 mmol)在二噁烷(30 mL)中的溶液中加入MnO2(30.1 mmol)。将整个加热至回流达3小时。将反应混合物冷却，接着通过硅藻土过滤，所述滤液在真空中进行浓缩，得到黄色固体形式的化合物Int15-1，其在没有进一步提纯的情况下用在下一步中。
步骤 B- 中间体 15-2 的合成
将化合物Int15-1(3.03 mmol)在THF(30 mL)中的溶液冷却至0℃，接着滴加溴化甲基镁(9.10 mmol，3.0M在THF中)。除去冰浴，将溶液在室温下搅拌1小时。将所述反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，然后用盐水洗涤。所述有机层在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到化合物Int15-2。
步骤 C- 中间体 15-3 的合成
向化合物Int15-2(1.44 mmol)在1:1乙酸/MeOH(10 mL)中的溶液中加入HCl(1mL)，接着加入PtO2(200 mg)，在真空中进行浓缩。向所述混合物充入H2(50 psi)，并在50℃搅拌8小时。将反应混合物冷却，过滤，在真空中进行浓缩，得到所需化合物Int15-3，其在没有进一步提纯的情况下直接用在下一步中。
步骤 D 化合物 46 的制备
向搅拌下的化合物Int15-3(0.32 mmol)和Et3N(0.64 mmol)在DMF(5 mL)中的溶液中加入磺酰氯(0.32 mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2小时。将所述混合物过滤，所述滤液用制备性HPLC提纯，得到化合物46的两种非对映体。
实施例 16
化合物47的制备
步骤 A- 中间体 16-1 的合成
化合物Int1-5(5 g，22.9 mmol)和NaBH4(2.6 g，68.8 mmol)在EtOH(50 mL)中的混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入到饱和NH4Cl中。将所述混合物在真空中进行浓缩，用EtOAc(3×20 mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4中干燥，在真空中进行浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用10% MeOH/EtOAc洗脱，得到黄色油形式的化合物Int16-1(5 g，99%)。Rf=0.3(EtOAc:MeOH=10:1). MS-ESI(m/z)：203(M-17)，221(M+1)+。
步骤 B 中间体 16-2 的制备
在室温下，向化合物Int16-1(5 g，22.7 mmol)在甲苯(50 mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(300 mg，1.06 mmol)。将所述反应混合物在90℃下搅拌约15小时。将反应混合物冷却，然后在真空中进行浓缩。所得化合物Int16-2的残余物(5 g，80%)在没有进一步提纯的情况下直接使用。MS-ESI(m/z)：275(M+1)+。
步骤 C 中间体 16-3 的制备
在N2中，在-78℃下，向化合物Int16-2(2.5 g，9.12 mmol)和N-Boc-哌啶-4-甲酸甲酯(2.4 g，9.12 mmol)在无水THF(50 mL)中的溶液中加入所述LDA溶液。将所述混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入饱和NH4Cl猝灭反应。。所得混合物用EtOAc(3×20 mL)萃取。将有机洗液用盐水洗涤，在MgSO4中干燥，在真空中进行浓缩。所得残余物用硅胶快速柱色谱提纯，用50%石油醚/EtOAc洗脱，得到黄色油形式的化合物Int16-3(1.0 g，25%)。MS-ESI(m/z)：446(M+1)+。
步骤 D 中间体 16-4 的制备
将化合物Int16-3(1 g，2.25 mmol)和TFA(20 mL)的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在真空中进行浓缩。所得化合物Int16-4的残余物(0.8 g，100%)在没有进一步提纯的情况下直接使用。MS-ESI(m/z)：346(M+1)+。
步骤 E 中间体 16-5 的制备
向化合物Int16-4(0.8 g，2.32 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中加入Et3N(1 mL)和中间体3-8(0.65 g，2.32 mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，然后在真空中进行浓缩。所得残余物使用硅胶快速柱色谱提纯，用DCM:MeOH(10:1)洗脱，得到白色固体形式的中间体16-5(0.65 g，48%)。
步骤 F 化合物 47 的制备
在0℃下，向中间体16-5(650 mg，1.10 mmol)在无水THF(20 mL)中的溶液中分批加入LAH(126 mg，3.30 mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌2小时，然后通过滴加水猝灭反应。所述混合物过滤，接着将滤液用EtOAc(3×10mL)萃取。所得残余物用制备性HPLC提纯，得到化合物47(300 mg，48%)。
实施例 17
化合物48的制备
步骤 A 中间体 17-1 的制备
将Boc-4-氰基哌啶(4.00 g，19.0 mmol)在20 mL HCl/EtOAc(4M)中的溶液在室温下搅拌30 min。混合物在真空中进行浓缩，得到白色固体形式的2.10 g化合物Int17-1。收率：100%。
步骤 B 中间体 17-2 的制备
向搅拌下的化合物Int17-1(2.10 g，19.0 mmol)和DIEA(4.91 g，38.0 mmol)在20 mL CH2Cl2中的溶液中加入化合物Int3-8(8.04 g，28.5 mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中进行浓缩。所述混合物再次溶解于乙酸乙酯中，有机层用2N NaOH、水、盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤及在真空中浓缩。所得残余物用石油醚/乙酸乙酯=100:1重结晶，得到3.78 g(56%)黄色固体形式的化合物Int17-2。
步骤 C 化合物 48 的制备
在-78℃下，向搅拌下的化合物Int17-2(1.0 g，2.81 mmol)和化合物Int16-2(670 mg，2.81 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中加入LDA(5.6 mL，5.60 mmol)。将所述反应在-78℃下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl淬灭。所述水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机洗液用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，在真空中进行浓缩，得到黄色油形式的所得残余物，其使用硅胶快速柱色谱提纯，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到235 mg黄色油形式的化合物48。
实施例 18
化合物5的制备
向搅拌下的化合物Int1-10(1800 mg，3.5 mmol)在10 mL乙腈中的溶液中加入K2CO3(1.5 g，10.6 mmol)，接着加入(7R，8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(500 mg，3.5 mmol)。所得反应加热至回流，并在此温度下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却，过滤，在真空中进行浓缩。所得残余物用HPLC提纯，得到白色固体形式的化合物5(900 mg，45%)。
实施例 19
通过测定洛匹那韦代谢的抑制来确定对CYP3A的IC50
此试验在标准96-孔板设计中进行。IC50值根据对于每个测试化合物在6个浓度下(例如，0.098、0.391、1.56、6.25、25和100 nM)所观察到的抑制百分比来计算。培养底物混合物含有1.5μM洛匹那韦，0.01 mg/mL蛋白人肝微粒体(BD Gentest)，1mM NAPDH，3.3 mM MgCl2和100 mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)。在37℃在培养8 min后，测定三种羟基化代谢物(M2：6-羟基洛匹那韦，M3：4-羟基洛匹那韦，M4：4-羟基洛匹那韦(M3的差向异构体)，Kumar等人，1999)总和的产生，在用乙腈处理所述培养物后，通过LC/MS/MS分析，测定代谢物峰面积比相对于内标(甲苯磺丁脲)的数量(quantitation)。
样品以MRM模式用SCIEX API-4000质谱仪(Applied Biosystems，Foster City，CA)，用Shimadzu LC-20 AD泵(Shimadzu公司，京都，日本)和CTC PAL自动进样器(Agilent Technologies，瑞士)进行分析。使用Phenomenex，Luna，5µm，100A，2.00 x 30 mm HPLC柱进行分离。流动相是：(A)0.1%甲酸在水中和(B)0.1%甲酸在乙腈中。二元梯度如下所示。
自动进样器：CTC PAL
环体积 1(使用者进入的) 100 µL
环体积 2(使用者进入的) 100 µL
实际注射体积 10.0 µL。
二元梯度
总流量：700µL/分钟
质谱参数如下所示：
MS参数：
被分析物的LC/MS/MS参数如下所示。
LC/MS/MS分析
被分析物与内标的峰面积比被用来确定代谢物的数量。在测试化合物存在下的峰面积比值与最大或最小对照组的那些相比较，并通过最大与最小峰面积比之间的插值用%抑制来表示。没有抑制剂的培养被定义为最大量，具有5 μM酮康唑的培养被定义为最小量。
下列方程式用来计算%抑制：
[1-[(X-低对照组)/(高对照组-低对照组)]]*100。
对于IC50计算，使用SigmaPlot绘制平均%抑制相对于测试化合物浓度，以及对数据进行非线性回归分析。根据定义抑制曲线的数据点的范围，该数据进行4-参数对数方程进行拟合。
实施例 20
在鸡尾酒试验中对于CYPs 1A2、2C9、2C19、2D6和3A4进行IC50的测定
此试验在标准96-孔板设计中进行。IC50值根据对于每个测试化合物在6个浓度下(例如，0.0032、0.016、0.08、0.4、2和10μM)所观察到的抑制百分比来计算。所述培养底物混合物含有10μM非那西汀(1A2)，5μM双氯芬酸(2C9)，30μM美芬妥英(2C19)，5μM美沙芬(2D6)和2μM咪达***(3A4)，0.1mg/mL蛋白人肝微粒体(BD Gentest)，1 mM NAPDH，3.3mM MgCl2和100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)。在37℃培养10分钟后，测定每个探针底物的代谢物的产生。在用乙腈处理培养物后，通过LC/MS/MS分析，测定所述代谢物峰面积比相对于内标(甲苯磺丁脲)的数量。
探针底物 反应(同工型) 被检测的代谢物
非那西汀 O-脱乙基作用(CYP1A2) 扑热息痛
双氯芬酸 4’-羟基化作用(CYP2C9) 4’-羟基双氯芬酸
美芬妥英 4’-羟基化作用(CYP2C19) 4’-羟基美芬妥英
美沙芬 O-脱甲基化(CYP2D6) 右羟吗喃
咪达*** 1’-羟基化作用(CYP3A4) 1’-羟基咪达***
样品以MRM模式用SCIEX API-4000质谱仪(Applied Biosystems，Foster City，CA)，用Shimadzu LC-20 AD泵(Shimadzu公司，京都，日本)和CTC PAL自动进样器(Agilent Technologies，瑞士)进行分析。使用Phenomenex，Luna，5µm，100A，2.00 x 30 mm HPLC柱进行分离。流动相是：(A)0.1%甲酸在水中和(B)0.1%甲酸在乙腈中。二元梯度如下所示。
自动进样器：CTC PAL
环体积 1(使用者进入的) 100 µL
环体积 2(使用者进入的) 100 µL
实际注射体积 10.0 µL。
二元梯度
总流量：700 µL/分钟
质谱参数如下所示：
MS参数：
被分析物的LC/MS/MS参数如下所示。
LC/MS/MS分析
被分析物与内标的峰面积比被用来确定代谢物的数量。在测试化合物存在下的峰面积比值与最大或最小对照组的那些相比较，并通过最大与最小峰面积比之间的插值用%抑制来表示。没有抑制剂的培养被定义为最大值。
下列方程式用来计算%抑制：
[1-[(X-低对照组/(高对照组-低对照组)]]*100。
对于IC50计算，使用SigmaPlot绘制平均%抑制相对于测试化合物浓度，以及对数据进行非线性回归分析。根据定义抑制曲线的数据点的范围，该数据进行4-参数对数方程进行拟合。
实施例 21
通过测量氢化可的松/醛甾酮合成，确定对CYP11B1/CYP11B2的IC50
本试验在标准384-孔板设计中进行，使用培养的、稳定地表达人CYP11B1或人CYP11B2的V79细胞。在细胞-接种步骤后，将测试化合物以10个浓度(例如，10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、1.5和0.5 nM)加入到384-孔板中。对于CYP11B1试验，所述培养底物含有1500 nM RSS，对于CYP11B2试验，所述培养底物含有750 nM DOC。在室温(避光)培养约15小时后，通过氢化可的松/醛甾酮HTRF试剂盒，测定细胞培养上清液的氢化可的松/醛甾酮的产生。根据每种测试化合物在10种浓度下观察到的抑制百分比，计算IC50值。
所述试验板使用Envision(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)在665nm和590nm处(使用217#、205#的Filter Barcode；446#的Mirror Barcode)进行读数。
所述Envision设定参数如下所示：
Envision参数：
使用Assay数据分析仪对数据进行分析。所有比例数据(665nm/590nm)根据标准曲线进行倒推计算，得到氢化可的松/醛甾酮浓度。IC50值是作为滴定数据的四参数拟合的拐点(IP)报告的。
下列方程式用来计算%抑制：
%活性=100 x {1-(样品_倒推计算的氢化可的松/醛甾酮浓度-LC_倒推计算的氢化可的松/醛甾酮浓度)/(HC_倒推计算的氢化可的松/醛甾酮浓度-LC_倒推计算的氢化可的松/醛甾酮浓度)}
曲线拟合：四参数对数：。
实施例 22
下表提供了使用上面实施例18和19中所述的试验获得的式(I)化合物的数据。
nd=无数据。
实施例 24
在斯普拉 - 道来大鼠中，本发明化合物对通过 CYP3A4 代谢的治疗化合物的药物动力学的体内影响
在大鼠中，评价本发明化合物对两种已知的通过CYP3A4代谢的HIV蛋白酶抑制剂，洛匹那韦(LPV)和阿扎那韦(ATV)，提高暴露的能力。禁食雄性斯普拉-道来大鼠共同给予10 mg/kg PO剂量的式(I)化合物和10 mg/kg LPV或ATV。平均AUC值列于下表中，并与有和没有给予PKE的情况进行对比。
共同给予化合物2、4、5或44，得到平均LPV暴露增加6-10x。当这些化合物与ATV共同给药时，暴露平均增加是2-2.8x。这些结果表明，本发明化合物在体内是两种药物洛匹那韦和阿扎那韦的药物动力学的有效和有力的增强剂。
实施例 25
在雄性短尾猴中，本发明化合物对通过 CYP3A4 代谢的治疗化合物的药物动力学的体内影响
在非人灵长目动物中，评价本发明化合物用于提高两种不同的市售的HIV蛋白酶抑制剂，洛匹那韦(LPV)和阿扎那韦(ATV)的暴露的能力。禁食雄性短尾猴共同给予3 mg/kg PO剂量的所选择的式(I)化合物和3 mg/kg LPV或ATV。平均AUC值列于下表中。
共同-给予化合物2、4、5或44，得到平均LPV暴露增加620-1220x。当这些化合物与ATV共同给药时，暴露平均增加是200-480x。这些结果表明，在短尾猴中，本发明化合物是两种药物洛匹那韦和阿扎那韦的药物动力学的有效和有力的增强剂。
本发明不受在实施例中所公开的特定实施方案的限制，这些实施例仅仅是本发明的几个方面的举例说明，而且任何与其功能相当的实施方案都在本发明的范围之内。的确，除已经给出和在此所述的那些之外，本发明的各种改变对本领域熟练技术人员来说将会变得是显而易见的，并且这些改变都意欲包括在所附的权利要求书的范围之内。
一些参考文献已经引入本文中，其整个公开内容在此引入作为参考。

Claims (22)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是5或6-元亚杂芳基；
W是N或-CH-；
X是N或-C(R3)-；
R1选自-(C1-C6亚烷基)-芳基、-(C1-C6亚烷基)-(5或6-元杂芳基)、-(C1-C6亚烷基)-O-芳基、-(C1-C6亚烷基)-O-(5或6-元杂芳基)以及C3-C6环烷基，其中任何芳基、杂芳基或C3-C6环烷基可以任选被最高达四个可以是相同的或不同的R7基团取代，且其中所述C3-C6环烷基可以与苯环稠合，以及所述稠合的苯环可以任选被最高达四个可以是相同的或不同的R7基团取代；
R2每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)和-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基和-CN，或者R3和R2基团可以与它们所连接的碳原子一起合并以形成一个环丙基环；
R4是H，或者R4和R2基团可以连接以形成选自-CH2-CH2-CH2-、-C(O)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-和-CH2-N(R8)-CH2-的基团；
R5是-NH(R6)、5或6-元单环杂环烷基或9或10-元双环杂环烷基，其中所述5或6-元单环杂环烷基可以任选与C3-C6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基一起形成一个螺环，以及其中所述5或6-元单环杂环烷基和所述9或10-元双环杂环烷基可以在一个或多个环碳原子上任选被最高达四个R7基团取代，其中R7基团可以是相同的或不同的，以及其中5或6-元单环杂环烷基的环碳原子可以被官能化成羰基；
R6是C1-C6烷基或5或6-元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选被1或2个基团取代，所述基团每个独立地是NH2或卤素，以及其中所述5或6-元杂芳基可以任选被最高达四个R7基团取代；
R7每次出现时独立地选自C1-C6烷基、5或6-元杂环烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-N(R8)2、-CH2N(R8)2、-OR8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8和-C(O)N(R8)2，其中所述5或6-元杂环烷基可以任选被选自C1-C6烷基、卤素、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-N(R8)2和-OR8的基团取代；以及
R8每次出现时独立地是H或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A是噻唑基、吡啶基或吡嗪基。
3.权利要求1的化合物，其具有式(Ia)：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R5是5或6-元单环杂环烷基，9或10-元双环杂环烷基，其中所述5或6-元单环杂环烷基可以任选与C3-C6环烷基或另外的5或6-元单环杂环烷基一起形成一个螺环，以及其中所述5或6-元单环杂环烷基、所述9或10-元双环杂环烷基和所述螺环可以在一个环碳原子上被C1-C6烷基或卤素任选取代；和
R7每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基或卤素。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5是5或6-元单环杂环烷基，其可以任选形成螺环和/或被如权利要求1中所述任选取代。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5是9或10-元双环杂环烷基，其可以是如权利要求1中所述任选被取代。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5选自：
。
7.权利要求3-6中任一项的化合物，其中R7是卤素。
8.权利要求7的化合物，其中R7是F。
9.权利要求1的化合物，其具有下述结构：
或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-9中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
11.权利要求10的药物组合物，其进一步包含抗-HIV药物。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述抗-HIV药物选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述抗-HIV药物选自雷特格韦、拉米夫定、阿巴卡韦、达芦那韦、利托那韦、度鲁特韦、阿扎那韦、埃替格韦和洛匹那韦。
14.权利要求13的药物组合物，其还包含第二抗-HIV药物，其选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
15.一种用于抑制受试者中CYP3A酶的方法，所述方法包含给予所述受试者权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用量能够在所述受试者中有效地抑制CYP3A酶。
16.权利要求15的方法，其中所述被抑制的CYP3A酶是CYP3A4。
17.一种用于改善受试者中通过CYP3A酶代谢的治疗化合物的药物动力学的方法，所述方法包含给予所述需要这种治疗的受试者下述物质的联合：(a)通过CYP3A酶代谢的所述治疗化合物和(b)权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中所述治疗化合物是抗-HIV药物。
19.权利要求18的方法，其中所述抗-HIV药物选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和非-核苷逆-转录酶抑制剂。
20.权利要求19的方法，其中所述抗-HIV药物选自雷特格韦、拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦、度鲁特韦、阿扎那韦、达芦那韦、埃替格韦和洛匹那韦。
21.权利要求20的方法，其中所述抗-HIV药物是雷特格韦。
22.权利要求16-21中任一项的方法，其中所述(a)的治疗化合物通过CYP3A4代谢。
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