PT2049506E - Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos - Google Patents

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Manoj C Desai
Hongtao Liu
Lianhong Xu
Allen Yu Hong
Randall W Vivian
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Gilead Sciences Inc
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Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES DE PROPRIEDADES FARMACOCINETICAS DE AGENTES
TERAPÊUTICOS
CAMPO DA INVENÇÃO
Este pedido refere-se de modo geral a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, os farmacocinéticos de um fármaco coadministrado, e métodos de modificação, por exemplo, melhora, da farmacocinética de um fármaco por coadministração dos compostos com o fármaco.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450 é um dos mecanismos primários do metabolismo de fármaco. Pode ser difícil manter os níveis de plasma sanguíneo terapeuticamente eficazes de fármacos que são rapidamente metabolizados por enzimas de citocromo P450. Consequentemente, os níveis de plasma sanguíneo de fármacos que são suscetíveis à degradação da enzima citocromo P450 podem ser mantidos ou realçados por coadministração de inibidores de citocromo P450, desse modo melhorando a farmacocinética do fármaco.
Embora certos fármacos sejam conhecidos por inibir enzimas de citocromo P450, mais inibidores e/ou inibidores melhorados para citocromo P450 monooxigenase são desejáveis. Particularmente, seria desejável ter inibidores de citocromo P450 monooxigenase que não têm atividade biológica apreciável exceto inibição de citocromo P450. Tais inibidores podem ser úteis para minimizar atividade biológica indesejável, por exemplo, efeitos secundários. Além disso, seria desejável ter inibidores de monooxigenase de P450 que não têm significante ou têm um nível reduzido de atividade de inibidor de protease. Tais inibidores podem ser úteis para realçar a eficácia de fármacos antirretrovirais, ao mesmo tempo em que minimizam a possibilidade de eliciar resistência viral, especialmente contra inibidores de protease.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspeto do presente pedido é direcionado a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, a farmacocinética de um fármaco coadministrado, por exemplo, inibindo citocromo P450 monooxigenase.
Numa forma de realização, o presente pedido trata de compostos de fórmula IIB:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisómero e/ou éster do mesmo, em que: R10a e R10b são, cada um, independentemente H ou -C1-4 alquilo; R12 é H ou -CH3; R13 é H, -C1-4 alquilo, - (CH2) 0-iCR17R18OR19, - (CH2) 0- 3CR17R18NR20R21, - (CH2) o-3CR17R18NR17C (0) NR20R21, -(CH2)!- 3C (0) R22, - (CH2) !-3S (0) 2R22 ou (CH2) !-3-R23; R14 e R15 são, cada um, independentemente H, -C1-4 alquilo ou arilalquilo; R17 e R18 são, cada um, independentemente H ou -C2-3 alquilo; R19 é H, -C1-4 alquilo ou arilalquilo; R20 e R21 são, cada um, independentemente H, -C2-3 alquilo, -C(0)R17 ou -S (0) 2R17; ou R20 e R21, tomados juntos com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0; R22 é H, -Ci-3alquilo, -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0; em que o dito anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído formado por R20 e R21 e o dito anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído de R23 são, cada um, independentemente substituído ou não substituído com um Ci_2 alquilo.
Noutra forma de realização, o presente pedido trata de uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula IIB, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
Noutra forma de realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Noutra forma de realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização num método para inibir citocromo P450 monooxigenase num paciente que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto de Fórmula IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Noutra forma de realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização num método para tratar uma infeção virai, por exemplo, VIH, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são metabolizados por citocromo P450 monooxigenase, e são adequados para tratar uma infeção viral, por exemplo, VIH.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Referência será agora feita em detalhes a certas reivindicações da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas de acompanhamento. Ao mesmo tempo em que a invenção será descrita em conjunto com as reivindicações enumeradas, será entendido que elas não se destinam a limitar a invenção àquelas reivindicações. Ao contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídas no âmbito da presente invenção como definido pelas reivindicações.
Definições A não ser que de outro modo estabelecido, os seguintes termos e frases como aqui utilizados pretende-se que tenham os seguintes significados:
Quando os nomes comerciais são utilizados no presente documento, os requerentes pretendem independentemente incluir o produto de nome comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial.
Como utilizado no presente documento, "um composto da invenção" ou "um composto de fórmula (1)" significa um composto de fórmula (I) ou um sal f armaceut icamente aceitável, solvato, éster ou estereoisómero deste, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo. De modo similar, com respeito aos intermediários isoláveis, a frase "um composto de fórmula (número)" significa um composto daquela fórmula e sal farmaceuticamente aceitável, solvatos e derivados fisiologicamente funcional do mesmo. "Alquilo" é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C2o alquila), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, Ci-Ci0 alquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquila) .
Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não se limitam a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (jL-Pr, _i-propilo, -CH(CH3) 2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-l-propilo (jl-Bu, _i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (S-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- met il-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n- pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3- pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (- CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-met il-l-but ilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3- hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (- C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-meti 1-2-pentil (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4- metil-2-pentil (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (- C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2- butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo que tem a fórmula — 0-alquilo, em que um grupo alquilo, como definido acima, é ligado à molécula origem por meio de um átomo de oxigénio. A fração alquilo de um grupo alcoxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20 alcoxi), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alcoxi) , ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alcoxi). Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não se limitam a, metoxi (-0-CH3 ou -OMe) , etoxi (-OCH2CH3 ou -OEt), t-butoxi (-0-C(CH3)3 ou - OtBu) e semelhantes. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um átomo de halogénio. A fração alquilo de um grupo haloalquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C20 haloalquilo), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 haloalquilo), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquilo). Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas não se limitam a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e semelhantes. "Alquenilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp2, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenilo) , 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquenilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenilo). Exemplos de adequados alquenilo grupos incluem, mas não se limitam a, etileno ou vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) , e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla sp, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquinilo) , 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquinilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinilo). Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não se limitam a, acetilênicos (-C^CH), propargilo (-CH2C=CH), e semelhantes. "Alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano origem. Por exemplo, um alquileno grupo pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radical alquileno típicos incluem, mas não se limitam a, metileno (-CH2-) , 1, 1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-) , 1,1- propilo (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propilo (-CH2CH (CH3)-) , 1,3- propilo (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno origem. Por exemplo, o grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Os radicais alquenileno típicos incluem, mas não se limitam a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcino de origem. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, mas não se limitam a, acetileno (~C=C~), propargilo (-CH2C=C-), e 4- pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-) . "Amino" significa um grupo -NH2 ou a -NR2 em que os grupos "R" são independentemente H, alquilo, carbociclilo (substituído ou não substituído, incluindo grupos cicloalquilo e arilo saturados ou parcialmente insaturados), heterociclilo (substituído ou não substituído, incluindo grupos heterocicloalquilo e heteroarilo saturados ou insaturados), arilalquilo (substituído ou não substituído) ou grupos arilalquilo (substituída ou não substituída). Exemplos não limitativos de grupos amino incluem -NH2, -NH(alquilo) , NH (carbociclilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo)2, N (carbociclil)2, -N(heterociclil)2, N(alquilo) (carbociclilo), -N(alquilo) (heterociclilo), N (carbociclil) (heterociclilo), etc., em que alquilo, carbociclilo, e heterociclilo podem ser substituídos ou não substituídos e como definido e descrito no presente documento. Amino "Substituído" ou "protegido" significa uma aminoalquilo como descrito e definido no presente documento em que um H do grupo amino é substituído com, por exemplo, grupos acilo, por exemplo grupos de proteção de amina convencionais tais como carbamato de 9-fluorenilmetilo ("Fmoc"), carbamato de t-butilo ("Boc"), carbamato de benzilo ("Cbz"), acetilo, trifluoracetilo, ftalimidilo, trifenilmetilo, p-Toluenossulfonilo ("Tosilo"), metilsulfonilo ("mesilo"), etc. "Aminoalquilo" significa um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical amino como definido e descrito no presente documento. Exemplos não limitativos de aminoalquilo incluem -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH (CH3) -nh2, -ch2ch2ch (CH3) -nh2, -ch2- NH(CH3), -ch2ch2-nh (CH3) , -ch2ch2ch2-nh (CH3) , -ch2ch2ch2ch2- NH(CH3), -ch2ch (CH3) -NH (CH3) , -CH2CH2CH (CH3) -nh (CH3) , -ch2- N(CH3)2, -ch2ch2-n (CH3) 2, -ch2ch2ch2-n (CH3) 2, -ch2ch2ch2ch2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -ch2- NH(CH2CH3), -ch2ch2-nh (CH2CH3) , -ch2ch2ch2-nh (CH2CH3) , ch2ch2ch2ch2-nh (CH2CH3) , -ch2ch (CH3) -nh (CH2CH3) , ch2ch2ch (ch3) -nh (ch2ch3) , -ch2-n (ch2ch3) 2, -ch2ch2-n (CH2CH3) 2, -CH2CH2CH2-N (CH2CH3) 2, -CH2CH2CH2CH2-N (CH2CH3) 2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH (CH3) -N (CH2CH3) 2, etc. Aminoalquilo "substituído" ou "protegido" significa uma aminoalquilo como descrito e definido no presente documento em que o H do grupo amino é substituído com, por exemplo, grupos acilo, por exemplo grupos de proteção de amina convencionais tais como carbamato de 9-fluorenilmetilo ("Fmoc"), carbamato de t-butilo ("Boc"), carbamato de benzilo ("Cbz"), acetilo, trifluoracetilo, ftalimidilo, trifenilmetilo, p- Toluenossulfonilo ("Tosilo"), metilsulfonilo ("mesilo"), etc. "Arilo" significa um radical de hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático origem. Por exemplo, um grupo arilo pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 12 átomos de carbono. Os grupos arilo típicos incluem, mas não se limitam a, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo), substituído benzeno, naftaleno, antraceno, bifenilo, e semelhantes. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Os grupos arilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2-feniletan-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-1- ilo e semelhantes. O grupo arilalquilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arilo. A fração arilo da arilalquenilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos arilo descritos no presente documento, e a fração alquenilo da arilalquenilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos alquenilo descritos no presente documento. O grupo arilalquenilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenilo é 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo acíclica em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical arilo. A fração arilo da arilalquinilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos arilo descritos no presente documento, e a fração alquinilo da arilalquinilo pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos alquinilo descritos no presente documento. 0 grupo arilalquinilo pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquinilo é 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é 6 a 14 átomos de carbono. O termo "substituído" em referência à alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "alquileno substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", e "carbociclilo substituído" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos de hidrogénio são cada qual independentemente substituídos com um substituinte de não-hidrogénio. Substituintes típicos incluem, mas não se limitam a, -X, -R, -O-, =0, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SON, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, - N3, - NHC (=0) R, -NHS(=0)2R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20-, - S(=0)20H, -S(=0)2R, - 0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, - OP (=0) (0R) 2, -P (=0) (0R) 2, -P (=0)(0-) 2, -P(=0)(0H)2, P (0) (OR) (O-) , -C (=0) R, -C (=0) OR, -C(=0)X, -C(S)R, -C (0) OR, -C(0)0-, -C(S)0R, -C (0) SR, -C (S) SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, - C(=NR)NRR, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada R é independentemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou fração de pró-fármaco. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser de modo similar substituídos. Quando o número de átomos de carbono é designado para um grupo substituído, o número de átomos de carbono refere-se ao grupo, não ao substituinte (a não ser que de outro modo indicado). Por exemplo, um Ci-4 alquilo substituído refere-se a um Ci-4 alquilo, que pode ser substituído com grupos que têm mais de, por exemplo, 4 átomos de carbono. 0 termo "pró-fármaco" Como utilizado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármaco, isto é, ingrediente ativo, como um resultado de reação (ões) químicas espontâneas, reação (ões) químicas catalisadas por enzima, fotólise, e/ou reação (ões) químicas metabólicas. Um pró-fármaco é desse modo um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo.
Alguém perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de fórmula I devem ser selecionados a fim de fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceut icamente útil que pode ser Formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos de fórmula I que têm tal estabilidade são contemplados como incluídos no âmbito da presente invenção. "Heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tal como, 0, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquilo que é ligado à molécula origem for substituído com a heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo alcoxi (por exemplo, -0CH3, etc.), um grupo amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um tioalquilo (por exemplo, -SCH3) . Se um átomo de carbono não-terminal do grupo alquilo que não é ligado à molécula origem for substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um éter de alquilo (por exemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), ou um éter de tioalquilo (por exemplo, -CH2-S-CH3) . Se um átomo de carbono terminal do grupo alquilo é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) , os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo hidroxialquilo (por exemplo, -CH2CH2-OH) , um grupo aminoalquilo (por exemplo, -CH2NH2) , ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquilo pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo C1-C6 heteroalquilo significa um grupo heteroalquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" ou "heterociclilo" Como utilizado no presente documento inclui a título de exemplo e não de limitação daqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização especifica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como no presente documento definido, em que um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo O, N, ou S). O termo "heterociclo" ou "heterociclilo" inclui anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer dos substituintes descritos no presente documento incluindo grupos carbonilo. Um exemplo não-limitante de uma carbonil heterociclilo substituído é:
Exemplos de heterociclos incluem a título de exemplo e não limitação piridilo, diidroxipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidada com enxofre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolnilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decaidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H- pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftyridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, (3-carbolinilo, fenantriidinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantriolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, e bis-tetrahidrofuranilo:
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de uma furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de um isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4- piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ou 5-tiazolilo. A titulo de exemplo e não limitação, os heterociclos ligados a azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1- pirrolilo, 1 imidazolilo, 1-pirazolilo, e 1 -piperidinilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquileno). Grupos heterociclil alquilo típicos incluem, porém não limitados a heterociclil-CH2-, heterociclil- CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a fração "heterociclilo" inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Alguém perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser ligado a uma fração alquilo da heterociclil alquilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante é quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquilo compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo do grupo heterociclilalquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem a título de exemplo e não limitação enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 5 membros, contendo heterociclos tais como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-l-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 6 membros que contêm heterociclos tais como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc. "Heterociclilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquenileno) . A fração heterociclilo do grupo heterociclil alquenilo inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a fração alquenilo do grupo heterociclil alquenilo inclui qualquer dos grupos alquenilo descritos no presente documento. Alguém perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo pode ser ligado à fração alquenilo da heterociclil alquenilo por meio de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação de carbono- heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante é quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquenilo compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenilo do grupo heterociclil alquenilo é 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 1 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo acíclica em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração de heterociclil-alquinileno). A fração heterociclilo do grupo heterociclil alquinilo inclui qualquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a fração alquinilo do grupo heterociclil alquinilo inclui qualquer dos grupos alquinilo descritos no presente documento. Alguém perito na especialidade também entenderá que o grupo heterociclilo podem ser ligado a uma fração alquinilo da heterociclil alquinilo por meio de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilalquinilo compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquinilo do grupo heterociclilalquinilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 1 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo" refere-se a uma heterociclilo aromática tendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigénio, enxofre, e azoto. Exemplos não limitativos de anéis heteroarilo incluem todos aqueles listados na definição de "heterociclilo", incluindo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc. "Carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um saturado (isto é, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) ou anel aromático tendo 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espiro-fundidos. Exemplos não limitativos de monocíclico carbociclos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, cicloexilo, 1-cicloex-l-enilo, l-cicloex-2-enilo, l-cicloex-3-enilo, e fenilo. Exemplos não limitativos de carbociclos biciclos incluem naftilo. "Arilheteroalquilo" refere-se a uma heteroalquilo como no presente documento definido, em que um átomo de hidrogénio (que podem ser ligados ou a um átomo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo arilo como no presente documento definido. Os grupos arilo podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquilo, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquilo, contanto que o grupo arilheteroalquilo resultante proporciona uma fração quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquilo pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Além disso, quaisquer das frações de alquileno nas fórmulas gerais acima podem ser também substituídas com qualquer dos substituintes definidos ou exemplificados no presente documento. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como no presente documento definido, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como no presente documento definido. Exemplos não limitativos de heteroarilo alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2- benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2- isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2- pirazilo, -CH (CH3) -piridinilo, -CH (CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH (CH3) -indolilo, -CH (CH3)-isoindolilo, CH (CH3)-purinilo, -CH (CH3)-furanilo, -CH (CH3)-tienilo, CH (CH3)-benzofuranilo, -CH (CH3) -benzot iof enilo, -CH(CH3)- carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, CH (CH3)-isoxazolilo, -CH (CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)- isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH (CH3)-isoquinolilo, CH (CH3)-piridazilo, -CH (CH3)-pirimidilo, -CH (CH3)-pirazilo, etc . 0 termo "opcionalmente substituído" em referência à uma fração particular do composto de fórmula I (por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituída) refere-se a uma fração tendo 0, 1, 2, ou mais substituintes. "Ac" significa acetilo (-C(0)CH3). "Ac20" significa anidrido acético. "DCM" significa diclorometano (CH2C12) . "DIBAL" significa hidreto de diisobutilalumínio. "DMAP" significa dimetilaminopiridina. "EDC" significa 1-(3-Dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida. "Et" significa etilo. "EtOAc" significa etilacetato. "HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol. "Me" significa metilo (-CH3) . "MeOH" significa metanol. "MeCN" significa acetonitrilo. "Pr" significa propilo. "i-Pr" significa isopropilo (-CH(CH3)2). "i-PrOH" significa isopropanol. "rt" significa temperatura ambiente. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "THF" significa tetrahidrofurano. O termo "quiral" refere-se à moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, enquanto que o termo "aquiral" refere-se às moléculas que podem ser sobrepostas sobre seus parceiros de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém diferem com respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereómeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espetrais, e reatividades. Misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que não imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra.
Definições estereoquímicas e convenções usadas no presente documento de modo geral seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz de plano polarizado. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu (s) centro (s) quirais. Os prefixos d e I ou (+) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação de luz de plano polarizado pelo composto, com (- ) ou 1 significando que o composto é levorotatório. Um composto com prefixo de ( + ) ou d é dextrorotatório. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é frequentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade num processo ou reação química. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
Grupos de proteção
No contexto da presente invenção, grupos de proteção incluem frações de pró-fármaco e grupos químicos de proteção.
Grupos de proteção são disponíveis, comumente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para prevenir reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, rotinas ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em geral a decisão como a quais grupos proteger, quando fazer isso, e a natureza do grupo de proteção químico "GP" será dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. Os grupos GP não precisam ser, e de modo geral não são, iguais se o composto for substituído com múltiplo GP. Em geral, GP será utilizado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, ou amino e para desse modo prevenir reações secundárias ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos desprotegidos, livres é dependente da direção pretendida da síntese e as condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo técnico. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ou outras funções) incluem "grupos formadores de éter ou éster". Grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos mencionados no presente documento. Entretanto, alguns grupos de proteção hidroxilo e tio não são grupos formadores nem de éter nem de éster, como será entendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, descritas a seguir.
Um número muito grande de grupos de proteção hidroxilo e grupos formadores de amida e as correspondentes reações de clivagem química são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0 - 471-16019-9) ("Greene"). Veja-se também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994), que é incorporado por referência em sua totalidade no presente documento. Em particular o capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para os grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos, veja-se Greene como mencionado a seguir. Tais grupos incluem a titulo de exemplo e não limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e semelhantes.
Grupos de Proteção formadores de Éter e Éster
Grupos formadores de éster incluem: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tais como ésteres fosfonamidato, ésteres fosforotioato, ésteres fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxilo, e (3) grupos formadores de éster de enxofre, tais como sulfonato, sulfato, e sulfinato.
Metabólitos dos compostos da invenção
Também incluídos no âmbito desta invenção estão os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, primeiramente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste. Tais produtos tipicamente são identificados preparando um composto da invenção radiomarcado (por exemplo, Ci4 ou H3) , administrando-o parentericamente numa dose detetável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, ratinho, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo suficiente tempo para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, visto que eles são rotulados (outros são isolados pelo utilização de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólito são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, análise de metabólitos é feita da mesma maneira de estudos de metabolismo de fármaco convencional bem conhecido pelos peritos na especialidade. Os produtos de conversão, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis nos ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se eles não possuírem nenhuma atividade anti-infeciosa em si próprios .
Compostos de Fórmula IIB
Numa forma de realização, o presente pedido proporciona compostos de acordo com Fórmula IIB, como descrito no presente documento.
Noutra forma de realização, os compostos de Fórmula IIB têm uma das seguintes estruturas:
e
incluindo estereoisómeros ou misturas de estereoisómeros do mesmo. Alguém perito na especialidade reconhecerá que estereoisómeros ou misturas de estereoisómeros dos compostos do presente pedido incluem enantiómeros, diastereómeros, e outros estereoisómeros. Por exemplo, para:
estereoisómeros contemplados incluem pelo menos:
bem como misturas de dois ou mais destes estereoisómeros.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de Fórmula IIB, R13 é - (CH2) 0-3CR17R18NR20R21, - (CH2) i- 3Cr17R18NR17C (0)-NR20R21, ou - (CH2) i-3-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclilo de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0 ou R23 é um anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0, e o anel heterociclilo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um Ci_2 alquilo.
Noutra forma de realização, os compostos de Fórmula IIB, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, estereoisómeros e/ou ésteres do mesmo, têm a seguinte estrutiira TTc·
em que: R13 é H, -Ci-4 alquilo, - (CH2) 0-iCR17R18OR19, — (CH2) o-3CR17R18NR20R21, - (CH2) o-3CR17R18NR17C (0) NR20R21, - (CH2) !_3C (0) R22 ou - (CH2) i-3-R23; R17 e R18 são, cada um, independentemente Η ou Ci_3 alquilo; R19 é H, -C1-4 alquilo ou arilalquilo; R20 e R21 são, cada um, independentemente H, -C2-3 alquilo, C(0)R17 ou -S(0)2R17; ou R20 e R21, tomados juntos com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um anel heterociclilo de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0; R e H, -C2-3alquilo, -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heterociclilo de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de Fórmula IIC, R13 é - (CH2) 0-3CR17R18NR20R21, - (CH2) 0_ 3CR17R18NR17C (0)-NR20R21, ou - (CH2) 1-3-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclilo de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0 ou R23 é um anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0, e o anel heterociclilo de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um C2-2 alquilo.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de Fórmula IIC, R13 é - (CH2) 0-3CR17R18NR20R21. Numa forma de realização particular, R13 é um grupo Ci-4alquileno-NH2, ou grupo Ci-4alquileno-N (alquil) 2 ·
Em ainda outra forma de realização dos compostos de Fórmula IIC, R13 é- (CH2) 0-3CR17R18NR17C (0) -NR20R21. Numa forma de realização particular, R13 é um grupo Ci-4alquileno-C (0) NH2 ou grupo Ci-4alquileno-C (0) N (alquil) 2.
Em ainda outra forma de realização dos compostos de Fórmula IIC, R13 é -CH20H, -CH2CH2NHC (0) CH3 ou
Em ainda outra forma de realização adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra P450 num nível igual a ou melhor que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC50 de menos de cerca de 2000 nM, menos de cerca de 1500 nM, menos de cerca de 1000 nM, menos de cerca de 900 nM, menos de cerca de 800 nM, menos de cerca de 700 nM, menos de cerca de 650 nM, menos de cerca de 600 nM, menos de cerca de 550 nM, menos de cerca de 500 nM, menos de cerca de 400 nM, menos de cerca de 350 nM, menos de cerca de 300 nM, menos de cerca de 250 nM, menos de cerca de 200 nM, menos de cerca de 100 nM, ou menos de cerca de 50 nM.
Em ainda outra forma de realização adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra uma isozima de P450, por exemplo, 3A num intervalo representado por IC50 de cerca de 2000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 1000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 900 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 800 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 500 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 400 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 300 nM a cerca de 100 nM, ou de cerca de 600 nM a cerca de 150 nM.
Em ainda outra forma de realização adicional, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra P450 num nível igual a ou melhor que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC50 de menos de cerca de 2000 nM, menos de cerca de 1500 nM, menos de cerca de 1000 nM, menos de cerca de 900 nM, menos de cerca de 800 nM, menos de cerca de 700 nM, menos de cerca de 650 nM, menos de cerca de 600 nM, menos de cerca de 550 nM, menos de cerca de 500 nM, menos de cerca de 400 nM, menos de cerca de 350 nM, menos de cerca de 300 nM, menos de cerca de 250 nM, menos de cerca de 200 nM, menos de cerca de 100 nM, ou menos de cerca de 50 nM, com a condição de que tal composto também não exiba substancialmente atividades biológicas diferentes de sua atividade de inibição contra P450. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade reduzida ou não significativa de inibição de protease, incluindo sem qualquer limitação um nível de inibição de protease como representado por VIH EC50 de mais de cerca de 1000 nM, mais de cerca de 900 nM, mais de cerca de 800 nM, mais de cerca de 700 nM, mais de cerca de 600 nM, mais de cerca de 500 nM, mais de cerca de 400 nM, mais de cerca de 300 nM, mais de cerca de 200 nM, mais de cerca de 100 nM, mais de cerca de 50 nM, mais de cerca de 40 nM, mais de cerca de 30 nM, mais de cerca de 20 nM, mais de cerca de 10 nM, mais de cerca de 5 nM, ou mais de cerca de 1 nM.
Em ainda outra forma de realização, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma ou mais isozimas de P450 incluindo sem limitação 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, e 3A4, 5, 7, etc.
Em ainda outra forma de realização, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma isozima de P450 que é envolvida em metabolização de fármacos antivirais, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir etc.
Todavia, em ainda outra forma de realização, 0 composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma ou mais isozimas de P450, porém não a(s) outra(s). Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade de inibição especificamente contra P450 3A, porém uma atividade de inibição reduzida, não substancial, ou mínima contra outras isozimas de P450, por exemplo, P450 2C9.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando pretendidas para libertação por exceto a administração oral, de modo geral serão isotónicas. Todas as Formulações conterão opcionalmente excipientes tais como aqueles mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), no presente documento incorporado por referência em sua totalidade. Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tal como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das Formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, porém é ordinariamente em torno de 7 a 10.
Ao mesmo tempo que é possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As Formulações da invenção, tanto para utilização veterinário quanto para humano, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo um composto da presente invenção, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da Formulação e fisiologicamente inócuo ao recebedor do mesmo.
As Formulações incluem aquelas adequadas para as rotinas de administração anteriores. As Formulações podem convenientemente ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e Formulações de modo geral são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), no presente documento incorporado por referência em sua totalidade. Tais métodos incluem a Etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se for necessário, moldando o produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolo, electuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados prensando-se numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, agente tensioativo ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados a fim de fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um unguento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % peso/peso (incluindo ingredienteA) ativo(s) numo intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % peso/peso tais como 0,6 % peso/peso, 0,7 % peso/peso, etc.), preferivelmente 0,2 a 15 % peso/peso e mais preferivelmente 0,5 a 10 % peso/peso. Quando formulados num unguento, os ingredientes ativos podem ser utilizados ou com uma base de unguento parafínica ou uma miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % peso/peso de um álcool poliidrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As Formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmicos incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ao mesmo tempo que a fase pode compreender simplesmente um emulsificante (de outro modo conhecido como um emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsif icante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos, um óleo e uma gordura. Ao mesmo tempo, o(s) emulsif icante (s) com ou sem estabilizante (s) formam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura formam a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das Formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para utilização na Formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e sódio lauril sulfato. A escolha de óleos ou gorduras adequados para a Formulação é com base na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não oleoso, não manchante e lavável com consistência adequada para evitar o vasamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres de alquilo mono- ou dibásica, de cadeia linear ou ratificada, tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo os ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de ponto de fusão elevado tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são utilizados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem ser em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando utilizado para utilização oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas dura ou macia, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições pretendidas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido para a técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, a fim de fornecer uma preparação saborosa. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a disintegração e adsorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecem uma ação prologada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo do tempo tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo sozinhos ou com uma cera podem ser utilizados.
Formulações para utilização oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou umectação tais como um fosfátido de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitan de polioxietileno) . A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como etil ou n-propil p-hidroxi-benzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente de espessamento, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles mencionados no presente documento, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós dispersiveis e grânulos da invenção adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectação, um agente de suspensão, e um ou mais preservativos. Agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles descritos acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presente.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tais como parafina liquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfátidos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitan, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de sorbitan de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tal como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais Formulações podem também conter um agente demulcente, um preservativo, um aromatizante ou um colorante.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónico. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utilizados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado incluindo mono- e diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que podem ser combinada com o material portador para produzir uma forma farmacêutica única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação com o tempo pretendida para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 % particularmente cerca de 1,5 % peso/peso.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 pm (incluindo tamanhos de partícula numo intervalo entre 0,1 e 500 pm em incrementos tais como 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm, etc.), que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca, a fim de alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração por aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser libertadas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infeções como descrito no presente documento.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a Formulação isotónica com o sangue do recebedor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento.
As Formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e viais selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veiculo liquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção feitas de improviso são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. As Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como no presente documento acima mencionado, ou uma fração apropriada deste, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes fornecidos pela presente invenção as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção também proporciona composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo, um composto da presente invenção juntamente com um veiculo veterinário.
Os veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parentericamente ou por quaisquer outras rotinas desejadas.
Os compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer libertação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou para melhorar o farmacocinético ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses menores) ou contra uma doença ou condição ativa, método de libertação, e a Formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico utilizando estudos de escala de dose convencional. A dose eficaz pode ser esperada ser de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um humano adulto de aproximadamente 7 0 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, ou entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de dose única ou múltiplas doses.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido descreve composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido descreve composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que tenha um efeito terapêutico quando utilizado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que seja acessível ao metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450, especialmente citocromo P450 monooxigenase, por exemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
Noutros exemplos, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente antiviral, por exemplo, anti-VIH, anti-VHC, etc., agente antibacteriano, agente antifúngico, imunomodulador, por exemplo, imunossupressor, agente antineoplásico, agente quimioterápico, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Todavia, noutro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer iniciador de bomba de protão, anti-epilépticos, ΑΙΝΕ, agente hipoglicémico oral, angiotensina II, sulfonilureias, beta bloqueador, antidepressivo, antipsicóticos, ou anestésicos, ou uma combinação dos mesmos.
Em ainda outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer 1) antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, por exemplo, quinidina=>3-0H, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais de VIH, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, sinvastatina, ou 10) esteroide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, proqesterona, testosterona.
Em ainda outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, cilostazol, cocaína, codeina-N-desmetilacão, dapsona, dextrometorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, qleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaína, metadona, nateqlinida, ondansetron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, ou zolpidem ou uma combinação dos mesmos.
Numa forma de realização, o presente pedido descreve composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em compostos inibidores de VIH protease, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleótido de VIH, inibidores de VIH integrase, inibidores de não nucleósido de VHC, inibidores de CCR5, e combinações dos mesmos, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização, o presente pedido proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC- 114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI- 272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC- 961, DPC- 963, MIV-150, TMC-120, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (D-FTC) , D-d4FC, AVX754, fumarato de disoproxil de tenofovir, adefovir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5- dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5- dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4- tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, e maraviroc, Ciclosporine, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP- 323, XM-450, BILO 2011 BS, BILO 1096 BS, BILA2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N, N-dimetilglicil-N-(2-hidroxi-3- ( ( (4-
metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1 (fenilmetil)propil)-3-metil-L- valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U-103017 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona um agente farmacêutico de combinação que compreende: a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em Compostos inibidores de VIH protease, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleótido de VIH, inibidores de VIH integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleósido de VHC, e outros fármacos para tratar VHC, e combinações dos mesmos.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (no presente documento referidos como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer rotina apropriada à condição a ser tratada. As rotinas adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será apreciado que a rotina preferida possa variar com, por exemplo, a condição do recebedor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles sejam oralmente biodisponiveis e possam ser dosados oralmente. Terapêutica de Combinação
Numa forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos, por exemplo, para inibir citocromo P450 monooxigenase. Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos. Preferivelmente, os outros ingredientes ou agentes terapêutico ativos são metabolizados ou acessíveis ao metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450, por exemplo, enzimas monooxigenase tais como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
Combinações dos compostos da presente invenção são tipicamente selecionados com base na condição a ser tratada, interreatividades de ingredientes e fármaco-propriedades da combinação. Por exemplo, quando tratando uma infeção (por exemplo, VIH ou VHC), as composições da invenção são combinadas com agentes anti-infeciosos (tais como aqueles descritos no presente documento).
Numa forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais agentes antivirais, por exemplo, anti-VIH, anti- VHC, etc., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, imunomoduladores, por exemplo, imunossupressores, agentes antineoplásicos, agentes quimioterápicos, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Noutra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais inibidores de bomba de protão, anti-epilépticos, ΑΙΝΕ, agentes hipoglicémicos orais, angiotensina II, sulfonilureias, beta bloqueadores, antidepressivos, antipsicóticos, ou anestésicos, ou uma combinação dos mesmos.
Em ainda outra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais 1) antibióticos macrolideos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarritmicos, por exemplo, quinidina=>3-0H, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais de VIH, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) Inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, ou 10) esteroide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
Todavia, em ainda outra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais Compostos da presente invenção com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeina=>TMU, cilostazol, cocaína, codeína- N-desmetilacão, dapsona, dextro- metorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaina, metadona, nateqlinida, odanestron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, e zolpidem ou uma combinação dos mesmos.
Todavia, em ainda outra forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais compostos inibidores de VIH protease, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleótido de VIH, inibidores de VIH integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, e outros fármacos para tratar VIH, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease de VHC, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, nucleósido ou inibidores de nucleósido de VHC, inibidores de não nucleósido de VHC, e outros fármacos para tratar VHC .
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L- 756423, ROO 334 64 9, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, e AG 1859, 2) um inibidor de não nucleósido de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806, 3) um inibidor de nucleósido de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), GS-7340, KP-1461, e tidoxilo de fosalvudina (anteriormente HDP 99, 0003), 4) um inibidor de nucleótido de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir e adefovir, 5) um inibidor de VIH integrase, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), elvitegravir, L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8)
um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, 9) um inibidor de gpl20, por exemplo, BMS-488043 ou BlockAide/ CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH- oxidase, por exemplo, imunitina, 11) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004, 12) outros fármacos para tratar VIH, por exemplo, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA- 457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040), 13) um interferon, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rlFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, 14) a análogo de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), 15) um inibidor de NS5b polimerase, por exemplo, NM- 283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (RI 65 6) , VHC-796, BILB 1941, XTL- 2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433, 16) um inibidor de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191, 17) um inibidor de alfa-glucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ, 19) um inibidor de não nucleósido de VHC, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A- 831, GS-9190, e A-689; e 20) outros fármacos para tratar VHC, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib). É também contemplado que os compostos da presente invenção podem ser utilizados com quaisquer outros agentes ou ingredientes terapêuticos ativos que são apreciavelmente metabolizados por enzimas citocromo P450 monooxigenase, por exemplo citocromo P450 monooxigenase 3A, desse modo reduzindo a quantidade ou taxa na qual o outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é metabolizado, pelo qual a farmacocinética do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é melhorado. Tais melhoras podem incluir elevar os níveis de plasma sanguíneo do outro agente ou ingrediente terapêutico ou manter um nível de plasma sanguíneo mais terapeuticamente eficaz do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo - comparado com os níveis de plasma sanguíneo do outro agente ou ingrediente terapêutico administrado sem o composto da presente invenção. É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos numa forma farmacêutica unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
Coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos de modo geral refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, de modo que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estejam ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguido dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrada primeiro, seguido por administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Noutros cases, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou libertados simultaneamente numa formulação combinada; (2) libertado por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por alguns outros regimes. Quando libertado em terapêutica de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou libertados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos separados, pílulas ou cápsulas, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, serialmente, ao passo que em terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação que compreende o dito fármaco e um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para aumentar níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização em método para aumentar níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação que compreende o dito fármaco e um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para aumentar níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase 3A, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para aumentar níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, que compreende administrar a um paciente tratado com o dito fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e em que a quantidade do composto da presente invenção administrado é eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para inibir citocromo P450 monooxigenase num paciente que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para inibir citocromo P450 monooxigenase 3A num paciente que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase 3A.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para inibir citocromo P450 monooxigenase que compreende colocar em contato citocromo P450 monooxigenase com uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para inibir citocromo P450 monooxigenase 3A que compreende colocar em contato citocromo P450 monooxigenase 3A com uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase 3A.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para tratar uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos inibidores de protease de VIH, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido de VIH, inibidores de transcriptase reversa de nucleótido de VIH, inibidores de VIH integrase, e inibidores de CCR5.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para tratar uma infeção por VIH que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC- 126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV- 150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV- 210, racivir (1-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxilo de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, tidoxilo de fosalvudina (anteriormente HDP 99,0003), tenofovir, adefovir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetilico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA Oil, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, AMD-070,um inibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO- 140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método para tratar uma infeção por VHC que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, locteron, albuferon, rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (RI 65 6) , VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK- 0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH- 503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG- 10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib).
Em ainda outra forma de realização adicional, ο presente pedido trata de a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, for a preparação de um medicamento para inibir citocromo P450 monooxigenase num paciente.
Em ainda outra forma de realização adicional, o presente pedido trata de a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, for a preparação de um medicamento para tratar uma infeção por VIH.
Em ainda outra forma de realização adicional, o presente pedido trata de a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, for a preparação de um medicamento para aumentar níveis de plasma sanguíneo do fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase.
Em ainda outra forma de realização adicional, o presente pedido trata de a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, for a preparação de um medicamento para melhorar a farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase.
Na seção de exemplos os seguintes exemplos são exemplos de referência: B, C, J, K, L, Q, V, Z, Z-AD, AH, AI, AJ, AK, AL, AM, AT, AU, AX, AZ, BF, BH, BL, BP, BS, BT, BU, BV, BW, BX, BY, CF, CH, Cl, CJ, CU, CV e CW.
Exemplos
Preparação do Exemplo A Esquema 1
Composto 2 A uma solução do Composto 1 (ritonavir) (1,8 g, 2,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi adicionado 1,T-tiocarbonildiimidazol (890 mg, 5,0 mmol). A mistura foi aguecida a 75 °C durante 6 horas e arrefecida para 25 °C. Evaporação sob pressão reduzida forneceu um sólido branco. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: EtOAc) forneceu Composto 2 (1,6 g) . m/z: 831,1 (M+H) + .
Exemplo A À solução em refluxo de hidreto de tributilestanho (0,78 ml, 2,9 mmol) em tolueno (130 ml) foi adicionada uma solução do Composto 2 (1,6 g, 1,9 mmol) e 2,2'- azobisisobutironitrilo (31 mg, 0,19 mmol) em tolueno (30 ml) durante 30 minutos. A mistura foi aguecida a 115 °C durante 6 horas e arrefecida para 25 °C. Tolueno foi removido sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica
gel; eluente: hexano/EtOAc = 1/10) forneceu o Exemplo A (560 mg), m/z: 705,2 (M+H) + . RMN (CDC13) δ 8,79 (1 H, s) , 7,82 (1 H, s) , 7,26-7,05 (10 H, m) , 6,98 (1 H, s), 6,28 (1 H, m) , 6,03 (1 H, m) , 5,27 (1 H, m) , 5,23 (2 H, s), 4,45-4,22 (2 H, m) , 4,17 (1 H, m) , 3,98 (1 H, m) , 3,75 (1 H, m) , 3,25 (1 H, m) , 2,91 (3 H, s), 2,67 (4 H, m) , 2,36 (1 H, m) , 1,6-1,2 (10 H, m) , 0,85 (6 H, m) .
Preparação do Exemplo B
Exemplo B A uma solução do Composto 1 (ritonavir) (98 mg, 0,136 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado Periodinano Dess-Martin (61 mg, 0,143 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi em seguida dividida entre diclorometano e salmoura, a camada de diclorometano foi separada, seca e evaporada até a secura. Purificação com Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 40-80 % de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu o Exemplo B como um sólido branco. Exemplo B foi novamente purificado por trituração com MeOH/hexano para fornecer 83 mg de um sólido branco, m/z: 719 (M+H)+.
Preparação do Exemplo C Esquema 3
Composto 3 0 Composto 3 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602, no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 4
Um frasco foi carregado com ciclopropilamina (8,2 ml, 117,8 mmol) em temperatura ambiente. Uma solução do Composto 3 (1 g, 4,71 mmol) em MeCN (8,5 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos para produzir uma solução amarela clara que foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite. Voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (eluição gradiente, 0 a 50 % de EtOAc/hexano) para fornecer 0,65 g (70 %) de 4 como um líquido amarelo (LC/MS m/z 197 (M+H)+; 218 (M+Na)+) .
Composto 5 O Composto 5 foi comprado de Aldrich ou alternativamente preparado de acordo com os procedimentos de J. Orq. Chem. 1994, 59, 1937, no presente documento incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 6 A uma solução do Composto 4 em DCM (3 ml) em temperatura ambiente foi adicionado 5 (0,1 ml, 0,695 mmol). A solução clara resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante duas horas. 0 solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi submetido a cromatografia diretamente utilizando cromatografia de sílica gel (eluição gradiente, 0 a 50 % de EtO- Ac/hexano) para produzir 0,218 g (89 %) de 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+) como um vidro incolor.
Composto 7 O Composto 6 foi absorvido em THF (5 ml) em temperatura ambiente, e LiOH (1 M em H20) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi em seguida agitada vigorosamente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi acidificada com 1 M de HC1 para um pH de 3 (monitorizado utilizando faixas de teste de pH) . A mistura de reação acidificada foi em seguida extraída diversas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04 anidro, e concentradas em vácuo para produzir 0,20 g (produção quantitativa) de 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)+) como uma película incolor. Este material foi utilizado sem outra purificação.
Exemplo C
Os Compostos 7 (0,034 g, 0,100 mmol) e 8, (0, 034 g, 0,083 mmol) foram diluídos em THF (2 ml) em temperatura ambiente. À solução resultante foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (0,022 ml, 0,125 mmol), EDC (0,018 ml, 0,099 mmol) e HOBt (0,013 g, 0,099 mmol). A solução foi em seguida deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi absorvido em MeCN (0,5 ml) e passado através de um filtro Acrodisc LC13 PVDF (0,45 μΜ) antes da purificação por HPLC preparatória para fornecer 0,043 g (71 %) de Exemplo C como um sólido branco macio. (1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,79 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,27-7,02 (m, 10 H) ; 6,81 (s, 1H) ; 5,97 (dl, J = 8,7 Hz, 1H) ; 5,76 (dl, J = 7,2 Hz, 1H) ; 5,21 (dt, J = 7,5, 12,6 Hz, 2H) ; 5,02, d 1, J = 8,4 Hz, 1H) ; 4,58 (s, 2H) ; 4,16 (m, 1H) ; 3,99 (t 1, J- 6,6 Hz, 1H) ; 3,79
(m, 1H) ; 3,27 (pent, J = 6,6 Hz, 1H) ; 2,85-2,50 (m, 3H) ; 2,23 (m, 1H) ; 1,82 (s 1, 2H) ; 1, 60-1,22 (m, 4H) ; 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; 0,91 (d, J= 6,6 Hz, 3H) ; 0,90-0,7 (m, 4H) ; 0,80 (d, J= 6,6 Hz, 3H) ; LC/MS m/z 731 (M+) ) .
Preparação dos Exemplos D-l
Composto 9 O Composto 9 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602.
Composto 10
As estruturas do Composto 10 foram preparadas de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602. Composto 11
As estruturas do Composto 11 foram compradas de Aldrich ou preparadas de acordo com os procedimentos de J. Orq. Chem. 1994, 59, 1937.
Composto 12 Método 1: A uma solução do Composto 9 (0,8 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado um carbamato do Composto 10 (0,6 mmol), seguido por DMAP (16 mg) e trietilamina (0,25 ml). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante duas horas e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, e lavada sequencialmente com Na2CC>3 aquoso saturado, água, e salmoura, em seguida concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (sílica gel, 1/1 - 1/3 de gradiente hexanos/EtOAq) forneceu Compostos de estrutura 12. Método 2: A uma solução do Composto 9 (2,4 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado um isocianato do Composto 11 (2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexano/EtOAc 1/1 - 1/3) forneceu estruturas do Composto 12.
Composto 13 A uma solução de estruturas do Composto 12 (1,8 mmol) em dioxano (8 ml) e água (8 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (3,6 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante uma hora e acidificada com HC1 em dioxano (3,6 mmol). A mistura de reação foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca com MgS04 anidro. Concentração da fase orgânica seca forneceu estruturas do Composto 13.
Composto 16 A uma solução do Composto 15 (obtido comercialmente de
Molekula) (17 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado Composto 14 (19 mmol), seguido por trietilamina (26 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante 12 horas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com Na2CC>3 aquoso saturado, água, e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc =1/1) forneceu Composto 16 (4,7 g) .
Exemplos:
D: R = H E: R= CH3 F: R = CH2CH3 G: R = CH2OBn H: R = CH(O-t-Bu)CH3 I: R = CH(OH)CH3 I. a. n-BuLI/-78 C; b. i-Bu2Al (OMe) ; II. a. Ac20/ piridina; b. Na-Hg/MeOH/THF; III. Na/NH3/-33 C; IV. a. H2/10 % de Pd/C; b. TFA/DCM; V. 16/Et3N; VI. ácido de estrutura 13/EDC/HOBt
Composto 17 0 Composto 17 foi preparado de acordo com os procedimentos de Tetrahedron 1997, 53, 4769, no presente documento incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 18 0 Composto 18 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Orq. Chem. 1987, 52, 3759, no presente documento incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 19
Uma suspensão do Composto 18 (7,4 mmol) em THF (200 ml) foi aquecida sob refluxo até uma solução clara ser obtida. A solução foi arrefecida para -78 °C e n-butillítio (14,8 mmol) foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução do dianião de sulfona 18. A uma solução de DIBAL-H (7,8 mmol) a 0 °C foi adicionada uma solução de MeOH (7,8 mmol) em THF (5 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos e arrefecida para -78 °C. Uma solução do Composto 17 (6,6 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à solução de DIBAL-H/MeOH acima, e a mistura de reação resultante foi agitada durante mais 5 minutos. A solução resultante de complexos de aldeído foi transferida para solução do dianião de sulfona 18. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, extinta com uma solução aquosa de NH4CI, e aquecida para 25 °C. A mistura foi em seguida extraída com EtOAc, e concentrada para fornecer Composto 19 como uma mistura de diastereómeros. (m/z 737,3 (M+Na)+.
Composto 20 A uma solução do Composto 19 em DCM (20 ml) foi adicionado AC20 (1,5 ml), seguido por piridina (3 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 12 horas e concentrada. O concentrado foi dissolvido em MeOH (30 ml) e arrefecido para 0 °C. NaH2P04 (4,9 g) foi adicionado à solução, seguido por Na-Hg (6 %, 6 g) recentemente preparado. A mistura resultante foi aquecida para 25 °C e agitada durante 12 horas. Água (50 ml) foi em seguida adicionada, e a mistura foi filtrada e concentrada. O concentrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica foi concentrada. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 10/1) forneceu Composto 20 (1,4 g).
Composto 21 À amónia líquida (25 ml) a -33 °C foi adicionada uma solução do Composto 20 (1,4 g) em THF (2,5 ml). Sódio foi lentamente adicionado até a cor azul da solução persistir. A mistura resultante foi agitada durante uma hora. NH4C1 sólido (6 g) foi em seguida adicionado lentamente, a mistura foi aquecida para 25 °C, e a amónia foi evaporada. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada sequencialmente com água e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 5/1) forneceu Composto 21 (1,15 g) .
Composto 22
Uma mistura do Composto 21 (1,15 g) e 10 % de Pd/C
(160 mg) em MeOH (20 ml) foi hidrogenada durante 12 horas. CELITE foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi em seguida filtrada e concentrada para fornecer um intermediário (1 g). O intermediário (700 mg) foi dissolvido em DCM (20 ml) e TFA (4 ml), e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída com EtOAc, e lavada sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. Concentração da mistura de EtOAc lavada forneceu Composto 22 (420 mg).
Composto 8 A uma solução do Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 ml) foi adicionado Composto 16 (1,57 mmol), seguido por diisopropiletilamina (3,14 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, e lavada seguencialmente com Na2CC>3 aguoso saturado, água e salmoura. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25 % - 100 % de CH3CN em água) forneceu Composto 8 (460 mg).
Exemplo D À solução do Composto 13a (R= H; 0,08 mmol) e Composto 8 (0,06 mmol) em THF (1 ml) foram adicionados HOBt (15 mg), EDC (26 mg), e disopropiletilamina (0,25 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25 % - 100 % de CH3CN em água) forneceu o Exemplo D (27 mg), m/z 663, 1 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) δ 8,79 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7, 04 (10 H, m) , 6,98 (1 H, s) , 6,25 (1 H, m) , 5,25 (3 H, m) , 4,40 (2 H, s) , 4,12 (1 H, m) , 3,8 (3 H, m) , 3,22 (1 H, m) , 2,95 (3 H, s), 2,70 (4 H, m) , 1,60 (4 H, m), 1,26 (6 H, d, J = 7 Hz).
Exemplo E O Exemplo E foi preparado seguindo o procedimento do exemplo D (30 mg), exceto gue o Composto 13b foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 677,1 (M+H)+.
Exemplo F O Composto F foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo D (40 mg), exceto gue o Composto 13c foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 691,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) δ 8,80 (1 H, s), 7,83 (1 H, s) , 7,25- 7, 06 (10 H, m) , 6,98 (1 H, s), 6,35 (1 H, m), 6,23 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 5,12 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 4,10 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m) , 2,90 (3 H, s) , 2,68 (4 H, m) , 1,90 (2 H, m) , 1,7-1,4 (4 H, m) , 1,36 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3 H, t, J = 7,3
Hz)
Exemplo G O Exemplo G foi preparado seguindo o procedimento do
Exemplo D (84 mg), exceto que o Composto 13d foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 783,2 (M+H)+.
Exemplo H 0 Exemplo H foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo D (90 mg), exceto que o Composto 13e foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 763,2 (M+H)+.
Exemplo I O Exemplo H (24 mg) foi dissolvido em TFA (2 ml) e a mistura foi agitada durante 12 horas, em seguida concentrada, Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25 % - 100 % de CH3CN em água) forneceu o Exemplo I (14 mg), m/z 707,2 (M+H) +. 1H-RMN (CDC13) δ 8,82 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,26- 7,04 (10 H, m) , 7,0 (1 H, s), 5,25 (2 H, s), 4,86 (1 H, m) , 4,56 (1 H, m) , 4,37 (2 H, m) , 4,13 (1 H, m) , 4.06 (1 H, m) , 3,86 (1 H, m) , 3,32 (1 H, m) , 2,99 (3 H, s), 2,8-2,6 (4 H, m) , 1,6-1,4 (4 H, m) , 1,37 (6 H, m) , 1,15 (3 H, m) .
Preparação do Exemplo J
Exemplo J O Composto 23 foi preparado seguindo o procedimento do Composto 13, com a exceção que 3-isocianatopropionato de metilo foi utilizado em lugar do Composto 11. 0 Exemplo J foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo D (37 mg) , exceto que o Composto 23 foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 677,2 (M+H)+.
Preparação do Exemplo K
1. NaN3/DMF; II. PPh3/H20) ; III. a. Cl3COCOOCCl3; b. HC1-NH2CHiPrC02Et; IV. a. NaOH; b. HC1; V. EDC/HOBt/composto 8
Exemplo K Composto 5a 0 Composto 5a foi preparado seguindo o procedimento de literatura de Synthesis 823. 1976, no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 5b À solução do Composto 5a (700 mg, 3,9 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado água (69 μΐ, 3,9 mmol), seguida por trifenilfosfina (1,06 g, 4,0 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas. Solventes foram removidos e a mistura foi seca para fornecer Composto 5b, que foi utilizado para a próxima Etapa sem outra purificação.
Composto 5c A uma solução de trifosgene (110 mg, 0,37 mmol) em CH2C12 (2 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução do Composto 5b (1 mmol) e iPrNEt2 (0,38 ml, 2,2 mmol) em CH2C12 (3,5 ml) durante período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e uma solução de sal de HC1 de éster metílico de amino N-metil leucina (182 mg, 1 mmol) e iPrNEt2 (0,34 ml, 2,2 mmol) em CH2C12 (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 12 horas, e diluída com EtOAc. A solução foi lavada com Na2CU3 saturado (2x), água (2x), e salmoura, e seca sobre Na2S04.
Concentração e purificação com coluna flash de sílica gel forneceu o Composto 5c (300 mg).
Composto 5d O Composto 5d foi preparado seguindo o procedimento do Composto 13, com a exceção que Composto 5c foi utilizado em lugar do Composto 12.
Exemplo K
Exemplo K foi preparado seguindo 0 procedimento do Exemplo D (7 mg), exceto que o Composto 5d foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 705,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDC13) δ 8,8 (1 H, m) , 7,86 (1 H, s) , 7,26- 6,8 (11 H, m) , 6,10 (1 H, m), 5,5-5,10 (4 H, m), 4,46 (2 H, m), 4,2-3,75 (3 H, m), 3,25 (1 H, m) , 2,82/2,4 (3 H) , 2,8-2,5 (4 H, m) , 2,17 (1 H, m) , 1,7-1,2 (10 H, m) , 0,8 (6 H, m) .
Preparação do Exemplo L
Exemplo L
I. Et3N
Exemplo L A uma solução do Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 ml) foi adicionado Composto 16 (3,14 mmol), seguido por trietilamina (4,71 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 1/1) forneceu o
Exemplo L (460 mg), m/z 551,2 (M+H)+. 1H- RMN (CDC13) δ 8,81 (2 H, s) , 7,85 (2 H, s), 7,26-7,0 (10 H, m) , 5,24 (4 H, s), 4,50 (2 H, m) , 3,87 (2 H, m) , 2,73 (4 H, m) , 1,4-1,2 (4 H, m). Preparação Alternativa do Composto 22
I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3/160 °C; III. 10 % de Pd/C/i-PrOH/EtOAc
Composto 25 O Composto 25 foi preparado seguindo o procedimento de literatura descrito em J. Orq. Chem. 1996, 61, 444 (no presente documento incorporado por referência em sua totalidade), exceto que o L-isómero foi preparado em lugar do D- isómero.
Composto 26
Uma mistura do Composto 25 (7,4 g) e 1,1'- tiocarbonildiimidaxol (4,5 g) em THF (260 ml) foi aquecida a 65 °C durante 54 horas. O solvente foi removido da mistura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc =1/1) forneceu Composto 26 (7,33 g).
Composto 27 A mistura do Composto 26 (7,3 g) e trietilfosfito (100 ml) foi aquecida a 160 °C durante 4 horas. Reagentes em excesso foram removidos sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc = 3/1) forneceu Composto 27 (5 g).
Composto 22
Uma mistura do Composto 27 (250 mg) em i-PrOH/EtOAc (5 ml/5 ml) foi hidrogenada durante 14 horas na presença de 10 % de Pd/C (75 mg) . CELITE foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Filtração e evaporação de solventes forneceu o Composto 22 (116 mg) . O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 12 pode ser utilizado para preparar uma variedade de 1,4- diaminas 1,4-substituidas análogas ao Composto 22. Por exemplo, uma 2,3- diidroxi-1,4-diamina protegida por amina análoga ao Composto 25 pode ser preparada:
Análogos do Composto 25 em que L3, A, Ar, e P são como definidos no presente documento, e o grupo de proteção "P" é qualquer grupo de proteção de amina descrito em Protective Groups in Orqanic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0 - 471-16019- 9) , que é no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Os análogos do Composto 25 podem em seguida serem transformados, de acordo com os métodos delineados no Esquema 12, para formar análogos do Composto 26:
Análogos do Composto 26; análogos do Composto 27:
Análogos do Composto 27; e análogos do Composto 22:
Análogos do Composto 22.
Preparação dos Exemplos M e N
Composto 29 0 Composto 28 foi preparado utilizando um procedimento similar àquele utilizado para preparar o Composto 6 (descrito no Esquema 4) exceto que o Composto 9 foi utilizado em lugar do Composto 4. A uma solução do Composto 28 (0,757 g, 2,31 mmol) em THF (9 ml) em temperatura ambiente foi adicionado 1M de LiOH preparado recentemente (4,6 ml, 4,6 mmol) . Após 1,5 horas, 1 M de HC1 (7 ml, 7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação extraída cuidadosamente com EtOAc (5 X 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4 anidro e os voláteis removidos em vácuo para fornecer 0,677 g (93 %) do Composto 29 como um sólido incolor de vidro (LC/MS m/z 314,0 (M+H)+) que foi utilizado nos seguintes procedimentos sem outra purificação.
I. a. PhCHO, MeOH; b. NaBH4; c. Boc20, THF/H20. II. Pir*S03, Et3N, DMSO 0 °C. III. n-BuLi, MeOAl(i-Bu) 2, THF, -78 °C. IV. a. Ac20, pir, CH2C12, b. 6 % de Na/Hg, Na2HP04, MeOH. V. H2, 10 % de Pd/C, MeOH. VI. Na/NH3, THF, -35 °C. VII. 20 % de TFA/DCM.
Composto 30 O Composto 30 foi comprado de Aldrich Chemical Co., e utilizado sem outra purificação.
Composto 31
A uma solução do Composto 30 (8,25 g, 80 mmol) em MeOH (50 ml), foi adicionado benzaldeído (8,1 ml, 80 mmol) e a solução resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente. Após duas horas, a mistura de reação foi arrefecida para 0 °C e NaBH4 (3,33 g, 88 mmol) foi adicionado em frações. Após permitir a mistura de reação aquecer para temperatura ambiente durante duas horas, ácido acético glacial (2 ml) foi adicionado. A solução viscosa resultante foi concentrada em vácuo. EtOAc e H20 (50 ml cada) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com
NaHC03 saturado, salmoura, e concentradas em vácuo. O material resultante foi absorvido em THF (25 ml) e H20 (25 ml) em temperatura ambiente e Boc20 (15,1 g, 69,2 mmol) foi adicionado para produzir uma suspensão opaca que foi agitada vigorosamente durante duas horas em temperatura ambiente. THF foi removido em vácuo, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSU4 anidro e concentradas em vácuo. Cromatografia em Si02 (3/1 Hex/EtOAC) forneceu 18,5 g (79 %) do Composto 31 como um óleo incolor (LC/MS m/z 293, 9 (M+H) +.
Composto 32 O Composto 31 (5,95 g, 20,3 mmol) e Et3N (9,9 ml, 71 mmol) foram diluídos em DMSO (65 ml) e deixados envelhecer em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de resfriar para 0 °C. Piridina*S03 foi adicionado numa fração e a mistura de reação foi mantida a 5 °C para prevenir congelamento. Após 45 minutos, a mistura de reação foi deitada em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 saturado, H20, e secas em MgS04 anidro antes da concentração em vácuo (temperatura de banho 25 °C) para produzir 4,39 g (74 %) do Composto 32 como um óleo de cor amarela clara que foi utilizado sem outra purificação. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) δ (rotámero maior) 9,36 (s 1, 1H); 5,01 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,12 (d, J = 15 Hz, 1H) ; 3,45 (m, 1H); 2,04-1, 88 (m, 1H); 1, 80-1,58 (m, 1H) ; 1,54-1,20 (m, 2H) ; 1,47 (s, 9H) ; 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . (rotámero menor) 9,46 (s 1, 1H) ; 4,71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4,20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,04-1, 88 (m, 1H) ; 1, 80-1,58 (m, 1H) ; 1,54-1,20 (m, 2H) ; 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J= 7,2 Hz, 3H)
Composto 34
Uma suspensão do Composto 33 (6,23 g, 16,6 mmol) em THF (500 ml) foi aquecida sob refluxo até a solução homogénea ser obtida. A solução foi arrefecida para -78 °C e 1,6 M de n-BuLi (19,7 ml, 31,5 mmol) foi introduzido para produzir uma solução amarela clara. Entretanto, DIBAL- OMe foi preparado por diluição de DIBAL-H (1M em hexanos, 18,1 ml, 18,1 mmol) em THF (8 ml) e arrefecimento para 0 °C antes da adição de MeOH (0,73 ml, 18,1 mmol). Esta solução foi deixada envelhecer enquanto que Composto 32 (4,39 g, 15,1 mmol) foi diluído em THF (15 ml) e arrefecido para -78 °C. A solução de DIBAL-OMe foi canulada para a solução do Composto 32 e deixada envelhecer durante 5 minutos antes da canulação para a solução de diânio de enxofre. A solução amarela clara resultante foi deixada envelhecer a -78 °C durante uma hora. A reação foi extinta pela adição de NH4C1 saturado (100 ml) a -78 °C e deixada aquecer para temperatura ambiente. Água foi adicionada até todos os sólidos precipitados serem dissolvidos e as camadas separadas. A camada de THF foi concentrada em vácuo enquanto que a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas recombinadas foram lavadas com salmoura, e a emulsão resultante foi tratada com NaOH sólido até bicamadas homogéneas resultarem. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados secos sobre Na2S04 anidro. Concentração em vácuo produziu 9,57 g (95 %) do Composto 34 como um sólido branco amorfo (LC/MS m/z: 689,3 (M+Na)+) que foi utilizado nos seguintes procedimentos sem outra purificação.
Composto 35 0 Composto 34 bruto foi suspenso em CH2C12 (65 ml) seguido por adição de piridina (6,7 ml, 83 mmol) e anidrido acético (3,5 ml, 36,5 mmol) . A solução resultante foi deixada envelhecer em temperatura ambiente durante a noite. MeOH (6 ml) foi adicionado e após 10 minutos, a reação foi deitada em salmoura. Adição de água produziu uma bicamada que foi separada e a fase aquosa foi repetidamente extraída com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCh anidro e concentradas em vácuo para produzir 8,95 g (88 %) de um sólido branco que foi imediatamente absorvido em MeOH (100 ml) . Na2HP04 (11,4 g, 80,3 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi arrefecida para 0 °C antes da adição de Na-Hg (6 %, 14,5 g, 37,8 mmol) em frações. Após envelhecer em temperatura ambiente durante a noite, H20 (30 ml) foi adicionado e a reação foi filtrada através de uma almofada de celite. MeOH foi removido em vácuo e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04 anidro e concentradas em vácuo para um óleo amarelo que foi purificado por cromatograf ia em Si02 (0-15 % de EtOAc/hexanos) para fornecer 2,14 g (34 %) do Composto 35 como um óleo incolor (LC/MS m/z: 531,2 (M+Na)+) .
Composto 36
O Composto 35 (1,73 g, 3,4 mmol) foi diluído em MeOH (7,5 ml) e 10 % de Pd/C (0,36 g, 0,34 mmol) foram adicionados. A atmosfera foi substituída com um balão de H2 e a mistura de reação deixada envelhecer em temperatura ambiente. Após duas horas, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, o filtrado foi lavado diversas vezes com MeOH, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para fornecer 1,45 g (83 %) do Composto 36 como um óleo incolor (LC/MS m/z: 533,2 (M+Na)+) que foi utilizado nos seguintes procedimentos sem outra purificação.
Composto 37 0 Composto 36 (0,528 g, 1,03 mmol) foi diluído em THF (3 ml) e adicionado à amónia liquefeita (aproximadamente 20 ml) a -35 °C. Pequenos pedaços de Na foram adicionados até uma cor azul persistir. Após 1,5 horas, NH4CI sólido foi adicionado em frações até o Na restante ser destruído e a amónia foi deixada escapar em temperatura ambiente. Água e EtOAc (20 ml cada) foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04 e concentradas em vácuo para fornecer 0,395 g (91 %) do Composto 37 como um sólido branco amorfo que foi utilizado sem outra purificação nos seguintes procedimentos (LC/MS m/z: 421,1 (M+H) +; 443,2 (M+Na) +) .
Composto 38 O Composto 37 (0,362 g, 0,861 mmol) foi diluído em CH2C12 (3,2 ml). Ácido trifluoroacético (0,8 ml) foi adicionado e a solução clara foi deixada envelhecer durante a noite. Seguindo concentração em vácuo, o resíduo foi azeotropado com Tolueno diversas vezes para remover TFA residual. 0,382 g (99 %) do sal de bis-trifluoroacetato do Composto 38 foi colhido como um óleo incolor que foi utilizado sem outra purificação (LC/MS m/z: 221,1(M+H)+) .
I. carbonato 16, DIPEA, MeCN: II. Ácido 29, EDC, HOBt, DIPEA, THF
Compostos 39 e 40 0 Composto 38 (0,382 g, 0,852 mmol) foi diluído em
MeCN (10 ml) e N, N-diisopropilet ilamina (0,60 ml, 3,41 mmol) foi adicionada, seguida por uma solução do Composto 16 em MeCN (1,5 ml) . A solução amarela clara foi deixada envelhecer em temperatura ambiente durante 4 horas e os voláteis foram removidos em vácuo. 0 resíduo foi absorvido num 3/1 de CHC13/IPA (v/v, 13 ml) e tratado com Na2C03 saturado (3 ml). A suspensão resultante foi diluída com H20 (3 ml), e a fase aquosa cuidadosamente extraída com 3/1 de CHCI3/IPA. As camadas orgânicas combinadas foram secas em uma mistura de 3/2 (peso/peso) de Na2S04 anidro / Na2C03 anidro e concentradas em vácuo. Cromatografia em Si02 (0 -20 % de MeOH/CH2C12) forneceu 0,043 g (14 %) do Composto 39 como uma película incolor (LC/MS m/z: 362,1 (M+H)+) e 0,105 g (34 %) do Composto 40 como uma película incolor (LC/MS m/z: 362,1 (M+H)+).
Exemplo M
Um frasco foi carregado com Composto 39 (0,048 g, 0,133 mmol) e Composto 29 foi adicionado como uma solução em THF a 0,2 M (0,8 ml, 0,160 mmol) . THF (1 ml) foi adicionado, seguido por DIPEA (0,026 ml, 0,145 mmol), HOBt (0,022 g, 0,160 mmol) e finalmente EDC (0,028 ml, 0,160 mmol) . A solução incolor clara foi deixada envelhecer durante a noite. Voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo submetido a cromatograf ia em Si02 (0 - 20 % de
MeOH/CH2Cl2) . Frações que contêm 0 composto desejado foram concentradas em vácuo e submetidas a purificação por LC/MS preparatória para fornecer 0,018 g (20 %) de Exemplo M como uma película incolor LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) δ 8,95 (s, 1H); 7,88 (s 1, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H) ; 6, 60-6, 20 (m, 2H) ; 5,22 (m, 2H) ; 5,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H) ; 4,50 (m, 2H) ; 4,01 (s 1, 1H) ; 3,83 (m, 2H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,10 - 2,94 (m, 3H) ; 2,74 (m, 2H) ; 2,23 (m, 1H) ; 1,64-1,15 (m, 8H) ; 1,40 (d, J = 6,9Hz, 6H) ; 0,96 (m, 6H) ; 0, 83 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Exemplo N 0 Exemplo N foi preparado utilizando procedimentos similares àqueles utilizados para preparar o Exemplo M, utilizando os seguintes reagentes: Composto 40 (0,055 g, 0,152 mmol) ; Composto 29 (0, 92 ml de solução de THF a 0,2 M, 0,183 mmol); THF (1 ml); DIPEA (0,040 ml, 0,228 mmol); HOBt (0,025 g, 0,182 mmol); EDC (0,032 ml, 0,182 mmol). 0, 087 g (87 %) de Exemplo N foi isolado como uma película incolor (LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-RMN CDC13, 300 MHz) δ 8,84 (s, 1H) ; 7,86 (s, 1H) ; 7,27-7, 04 (m, 5H) ; 7,04 (s, 1H) ; 6,28 (s 1, 1H) ; 6,12 (s 1, 1H) ; 5,25 (m, 2H) ; 5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,62-4,32 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,01 (s 1, 1H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,10 - 2,90 (m, 3H) ; 2,72 (d, J = 6,0
Hz, 2H) ; 2,29 (m, 1H) ; 1,65-1,18 (m, 8H) ; 1,39 (d, J = 6,9
Hz, 6H); 1,00-0,78 (m, 9H).
Preparação dos Exemplos O e P
Composto 41 O Composto 41 foi preparado seguindo o procedimento descrito no J. Org. Chem. 1996, 61, 444-450.
Composto 42
Uma mistura do Composto 41 (1,73 g, 3 mmol) e 1,1'- tiocarboniidiimidazol (1,14 g, 6,1 mmol) em THF (60 ml) foi aquecida a 65 °C durante 72 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada sucessivamente com IN de HC1, água, e salmoura, e seca sobre MgSCg. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc = 1/1) forneceu o Composto 42 (980 mg), m/z: 611,1 (M+H)+.
Composto 43
Uma mistura do Composto 42 (980 mg) e fosfito de trietilo (10 ml) foi aquecida a 160 °C durante 14 horas. Os reagentes em excesso foram removidos sob pressão reduzida. Recristalização de uma mistura de hexanos (11 ml) e EtOAc (3,6 ml) forneceu o Composto 57 (580 mg), m/z: 557,3 (M+Na)+.
Composto 44
Uma mistura do Composto 43 (580 mg) em i-PrOH/EtOAc (12 ml/12 ml) foi hidrogenada sob pressão elevada (7,03 kg/cm2) durante 24 horas na presença de 10 % de Pd/C (200 mg). Celite foi adicionada e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Filtração e evaporação forneceu o Composto 44 (285 mg), m/z: 269, 1 (M+H)+. O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 16 pode ser utilizado para preparar uma variedade de 1,4- diaminas 1,4-substituídas análogas ao Composto 44. Por exemplo, uma 2,3- diidroxi-1,4-diamina protegida por amina análoga ao Composto 41 pode ser preparada:
Análogos do Composto 41 em que L3, A, Ar, e P são como definidos no presente documento, e grupo de proteção "P" é qualquer grupo de proteção de amina descrito no Protective Groups in Organic
Synthesis. Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0 - 471-16019-9). Os análogos do Composto 41 podem em seguida ser transformados, de acordo com os métodos delineados no Esquema 16, para formar análoqos do Composto 42:
Análogos do Composto 42; análogos do Composto 43:
Análogos do Composto 43; e análogos do Composto 44:
Análogos do Composto 44.
Será também reconhecido que configurações estereoquimicas exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiómeros ou diastereómeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos do Composto 41 tendo a configuração estereoquimica apropriada nos centros quirais.
Esquema 17
Composto 46
À solução do Composto 45 (950 mg, 3,5 mmol) em CH3CN (36 ml) a 0 °C foi adicionado Composto 16 (892 mg, 3,2 mmol), seguido por diisopropiletilamina (1,2 ml, 7 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas a 25 °C. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada sucessivamente com Na2C03 saturado, água, e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, 100 % de EtOAc para CH2Cl2/MeOH = 4/1) forneceu o Composto 46 (770 mg), m/z: 410,1 (M+H)+. O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 17 pode ser utilizado para preparar uma variedade de Compostos análogas ao Composto 46. Por exemplo, 1,4-diaminas análogas ao Composto 44 podem ser preparadas como descrito acima:
Análogos do Composto 44.
Os análogos do Composto 44 podem em seguida ser feitos reagir com análogos do Composto 16:
Análogos do Composto 16, (em que Z2, X, e R9 são como definidos no presente documento) para formar análogos do Composto 46:
Será também reconhecido que configurações estereoquimicas exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiómeros ou diastereómeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos do Composto 44 tendo a configuração estereoquimica apropriada nos centros quirais.
46/EDC/HOBt; IV. a. TFA; b. NaOH
Composto 47 0 Composto 47 está disponível comercialmente junto a TCI.
Composto 48 A uma solução do Composto 9 (500 mg, 3 mmol) em CH2C12 (3 ml) foi adicionado Composto 47 (500 mg, 2,5 mmol) . A mistura foi agitada durante 14 horas. Purificação por cromatografia de coluna flash (hexanos/EtOAc = 1/1,5) forneceu o Composto 48 (242 mg), m/z: 372,1 (M+H)+.
Composto 49 A uma solução do Composto 48 (240 mg, 0, 65 mmol) em dioxano (4 ml) e água (4 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (40 mg, 1 mmol) . A mistura foi agitada durante uma hora e acidificada com 4 N de HC1 em dioxano (0,25 ml, 1 mmol). A mistura foi extraída com EtOAc e fase orgânica foi seca com MgS04. Concentração forneceu o Composto 49 (200 mg), m/z: 356,2 (M-H)+.
Exemplo O A uma solução de ácido correspondente 49 (30 mg, 0,08 mmol) e Composto 46 (22 mg, 0,05 mmol) em THF (1 ml) foram adicionados HOBt (15 mg, 0,11 mmol), EDC (20 μΐ, 0,11 mmol), e disopropiletilamina (0,2 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna flash (hexanos/EtOAc = 1/5 a 0/100) forneceu o Exemplo O (17 mg), m/z: 749,3 (M+H)+.
Exemplo P
Ao Exemplo O (17 mg) foi adicionado TFA (2 ml) . A mistura foi agitada durante 3 horas e concentrada. A mistura foi diluída com THF (2 ml) e 1,0 N de solução de NaOH foi adicionado até pH 11. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna flash (EtOAc) forneceu o Exemplo P (12 mg). 1H-RMN (CDC13) δ 8,76 (1 H, s) , 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m) , 6,51 (1 Η, largo), 5,42 (1 Η, m) , 5,18 (2 Η, m) , 4,42 (2 Η, m) , 4,22 (1 Η, m) , 4,10 (1 Η, m) , 3,95 (1 Η, m) , 3,79 (1 Η, m) , 3,58 (1 Η, m) , 3,23 (1 Η, m) , 2,93 (3 Η, s) , 2,9-2,5 (4 Η, m) , 1,6-1,2 (10 Η, m) ; m/z : 693,2 (Μ+Η)+.
Preparação dos Exemplos Q, R, e S
III. Comp. 8, DIPEA, EDC, HOBt, THF; IV. a. HC1/ dioxano; b. Na2C03; V.
(BrCH2CH2) 20, NaHC03, DMF
Composto 50 O Composto 50 está disponível comercialmente junto a Chem Impex International, e utilizado sem outra purificação.
Composto 51 0 Composto 50 (7,0 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (330 ml) e 1,1-carbonildiimidazol (4,22 g, 26,0 mmol) foi adicionado, seguido por i-Pr2NEt (19 ml, 104 mmol) . A solução foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Composto 9 (4,44 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em 20 ml de CH2CI2 e adicionado à mistura de reação. A solução foi agitada a 25 °C durante 7 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas (Na2S04) , filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 66-100 % de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu o Composto 51 (7,34 g) . m/z : 429, 0 (M+H) +.
Composto 52 O Composto 51 (7,34 g, 17,13 mmol) foi dissolvido em THF (90 ml) e 1 M de LiOH aquoso (35 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 hora. A reação foi extinta com 1 M de HC1 (51 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas em Na2S04, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 52 (7,00 g). O composto recuperado 52 foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 415,0 (M+H)+. O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 19 pode ser utilizado para preparar uma variedade de Compostos análogas ao Compostos 51 e 52. Por exemplo, aminas análogas ao Composto 9 podem ser reagidas com o éster de amino apropriado análogo ao Composto 50:
Análogo do Comp. 9 Análogo do Comp. 50, para formar compostos análogos ao Composto 51, que são também feitos reagir para formar compostos análogos ao Composto 52:
Análogo do Comp. 51 Análogo do Comp. 52; em que R1, R2, R7, R8 e Y são como definidos no presente documento.
Será também reconhecido que configurações estereoquimicas exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiómeros ou diastereómeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos do Composto 50 tendo a configuração estereoquimica apropriada no centro quiral.
Exemplo Q O Composto 52 (2,57 g, 6,21 mmol) foi dissolvido em THF (67 ml). Composto 8 (2,10 g, 5,13 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (1,04 g, 7,70 mmol), i-Pr2NEt (3,67 ml, 20,52 mmol), e EDC (1,82 ml, 10,26 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2CC>3 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 5 % de iPrOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo Q (3,02 g) . m/z: 806,2 (M+H)+.
Exemplo R
O Exemplo Q (3,02 g, 3,74 mmol) foi suspenso em 4,0 N de solução de HCl/dioxano (30 ml) e agitada a 25 °C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e Et20 foi deitado na mistura de reação. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente durante 1,5 horas. O sólido foi deixado assentar e a camada de éter foi decantada. Lavagem do precipitado com Et20 foi repetida mais duas vezes. O produto foi seco em vácuo para fornecer um sólido branco (3,18 g, produção quantitativa) . Solução de Na2C03 aquosa saturada foi adicionada ao sólido acima (3,18 g) com agitação até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas em Na2S04, filtradas, e evaporadas para fornecer Exemplo R como uma espuma amarela (2,44 g, 81 %) . O Exemplo recuperado R foi utilizado sem outra purificação na próxima etapa, m/z: 706,1 (M+H)+.
Exemplo S Método I:
O Exemplo R (1,00 g, 1,42 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) e éter de bromoetilo (196 μΐ, 1,56 mmol) foi adicionado gota a gota, seguido por NaHC03 (0,239 g, 2,84 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante duas horas. A solução foi aquecida para 65 °C e agitada durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5 - 95 % de CH3CN/água) forneceu o Composto 70 (580 mg, 53 %) . ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,98 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,75 (m, 1H) ; 7,40-7,00 (m, 11H), 6,55 (s 1, 1H) ; 5,58 (m, 1H) ; 5,28, 5,19 (dAB, J = 14 Hz, 2H) ; 4,70 - 4,37 (m, 3H) ; 3,99 (m, 5H) ; 3,76 (s 1, 1H) ; 3, 65-3,30 (m, 3H) ; 2,97 (m, 5H) ; 2,90 - 2,60 (m, 6H) ; 2,28 (s 1, 1H) ; 1,91 (s 1, 1H) ; 1, 60-1,30 (m, 10H). m/z: 776,2 (M+H)+ Método II:
Composto 54 0 Composto 54 foi preparado seguindo o procedimento descrito no J. Med. Chem. 1993, 36, 1384 (no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos). À solução do Composto 53 (0,550 g, 5,28 mmol) (Sigma-
Aldrich) em H20 (8,8 ml) a 0 °C foi adicionado Nal04 (1,016 g, 4,75 mmol). A mistura foi deixada aquecer lentamente para 25 °C e agitada durante 12 horas. NaHC03 sólido foi adicionado à mistura de reação até pH 7. CHCI3 (16 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com CHCI3 (6 ml) . A solução de H2O/CHCI3 combinada foi utilizada diretamente na próxima Etapa sem outra purificação.
Exemplo S A uma solução de Exemplo R (70 mg, 0,1 mmol) em CH3CN (5 ml) foi adicionado cianoborohidreto de sódio (50 mg) em água (5 ml). À mistura acima foi adicionada uma solução de dialdeído Composto 54 (0,6 mmol) em CHCI3/H2O) (4 ml/1 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas, e basificada com solução de Na2C03 saturada. A mistura foi extraída com EtOAc, e fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre Na2S04. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb- HTS) forneceu o Exemplo S (57 mg).
Método III
I. TFA, CH2C12; II. Comp. 54, NaBH3CN, H20/CH3CN; III. LiOH, THF/H20;
IV. Comp, amina 8, DIPEA, EDC, HOBt, THF
Composto 55 O Composto 51 (0,28 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em
CH2C12 (4 ml) e TFA (1 ml) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada agitar a 25 °C durante uma hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer Composto 55 (0,39 g). m/z: 329,0 (M+H)+.
Composto 56 A uma solução do Composto 55 (0,39 g, 0,89 mmol) em CH3CN (45 ml) foram adicionados NaBH3CN (0,45 g, 7,12 mmol) e H20 (45 ml) . Uma solução do Composto 54 (0,55 g, 5,34 mmol) em CHC13/H20 (40 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi tornada básica com Na2C03 aquoso saturado e extraída sequencialmente com acetato de etilo e diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com H20 e salmoura, secas em Na2S04, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 0-10 % de gradiente de MeOH/CH2Cl2) forneceu o Composto 56 (0,17 g). m/z: 399,1 (M+H)+.
Composto 57 O Composto 56 (377 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e 1M de LiOH aquoso (1,90 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante uma hora. A reação foi neutralizada com 1M de HC1. THF foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi liofilizada para fornecer Composto 57 (365 mg) . O material foi utilizado diretamente na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 385,1 (M+H)+.
Exemplo S O Exemplo S (185 mg, 57 %) foi preparado seguindo o mesmo procedimento como por exemplo Q, exceto que o Composto 57 (160 mg, 0,42 mmol) foi utilizado em lugar do
Composto 52. massa m/z: 776,2 (M+H)+. O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 22 pode ser utilizado para preparar uma variedade de Compostos análogas ao Compostos 55-57:
em que R7, R8 e Y são como definidos no presente documento.
Será também reconhecido que configurações estereoquimicas exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiómeros ou diastereómeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos do Composto 51 tendo a configuração estereoquimica apropriada no centro quiral.
Método IV
Composto 59 A uma solução do Composto 122 (33 g, 112 mmol) (veja- se Esquema 69) em etanol (366 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (4,7 g, 117 mmol) em água (62 ml) . A mistura foi agitada durante uma hora a 25 °C, e solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi coevaporada com etanol (3x400 ml) , e seca a 60 °C durante duas horas sob vácuo elevado para fornecer um sólido branco. À solução do sólido acima em DMF (180 ml) foi adicionado brometo de benzilo (16,2 ml, 136 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas sob escuridão, e foi extinta com água (300 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (4x300 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com água (5x) e salmoura, e seca sobre Na2S04. Concentração forneceu o Composto 59 (48 g) , gue foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação.
Composto 60
Uma mistura do Composto 59 (33 g, 74 mmol) em DMSO (225 ml) e EtaN (36 ml) foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida para 0-10 °C, S03-piridina (45 g) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante 60 minutos. Gelo (300 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. EtOAc (300 ml) foi adicionado e Na2C03 saturado foi adicionado até pH ficar 9~10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 saturado (2x), água (3x), e salmoura. A mistura foi seca sobre Na2S04 e concentrada para fornecer Composto 60 (32 g), que foi utilizado diretamente na próxima Etapa sem outra purificação. Composto 61 A uma solução do Composto 60 (32 g) em CH3CN (325 ml) foi adicionada morfolina (12,9 ml, 148 mmol), com um banho de água em torno de um vaso de reação, seguido por HOAc (8,9 ml, 148 mmol) , e NaBH (OAc) 3 (47 g, 222 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas. CH3CN foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com EtOAc (300 ml) . Na2C03 saturado foi adicionado até 0 pH ficar 9~10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 saturado (2x), água (lx), e salmoura (lx). A mistura foi seca sobre Na2S04. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc para DCM/iPrOH =10/1) para fornecer Composto 61 (30 g).
Composto 57 A uma solução do Composto 61 (26,5 g, 56 mmol) em etanol (160 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de
hidróxido de sódio (2,5 g, 62 mmol) em água (30 ml) . A
mistura foi agitada durante uma hora a 25 °C, e solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (200 ml), e foi lavada com CH2CI2 (6x100 ml) . A fase de água foi acidificada com 12 N de HC1 (5,2 ml), e foi seca sob pressão reduzida para fornecer Composto 57 (22 g) ·
Exemplo S O Composto 57 foi convertido no Exemplo S utilizando o procedimento descrito no Método III, acima.
Preparação do Compostos T e U
Exemplo T Método I O sal de cloridrato de Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi suspenso em CH2C12 (2 ml) e dissolvido pela adição de iPr2NEt (69 μΐ). Cloreto de acetilo (11 μΐ) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar a 25 °C durante 4 horas. 0 solvente foi removido em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (fase estacionaria: sílica gel; eluente: 8 % de iPrOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo T (39 mg, 40 %) . m/z: 748,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,85 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 13H) ; 6,45 (s 1, 1H) ; 5,70 (m, 1H) ; 5,32, 5,22 (dAB, J = 13 Hz, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ; 4,20-3, 90 (m, 4H) ; 3,78 (m, 1H) ; 3,38 (m, 2H) ; 3,20 - 2,50 (m, 8H) ; 1,95 (s, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,41 (m, 6H).
Método II
Solução de Na2C03 aquosa saturada foi adicionada ao sal de cloridrato de Exemplo R (3,18 g, 3,46 mmol) enquanto se agita até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas em Na2SC>4, filtradas, e evaporadas para fornecer Exemplo R como uma espuma amarela (2,44 g, 81 %) . Este material foi utilizado sem outra purificação na próxima etapa, m/z: 706,1 (M+H)+.
Exemplo R (300 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em THF (5,5 ml). Ácido acético (37 μΐ, 0,64 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (85 mg, 0,64 mmol), iPr2NEt (304 μΐ, 1,70 mmol), e EDC (151 μΐ, 0,85 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com
EtOAc e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 10 % de MeOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo T (249 mg, 77 %). m/z: 748,2 (M+H)+.
Exemplo U
O Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi suspenso em CH2C12 (2 ml) e dissolvido pela adição de iPr2NEt (69 μΐ) . Cloreto de metanossulfonilo (12 μΐ) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar a 25 °C durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 8 % de iPrOH/CH2CÍ2) forneceu o Exemplo U (55 mg, 54 %) . m/z: 784,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,90 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 12H) ; 6,54 (s 1, 1H) ; 6,19 (s 1, 1H) ; 5,25 (s, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,12 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 2,99 (s, 3H) ; 2,90 (m, 3H) ; 2,73 (m, 6H) ; 2,00 (m, 1H) ; 1,79 (m, 1H); 1,60-1,18 (m, 10H).
Preparação dos Exemplos V, W, X e Y
I. Comp. 46, DIPEA, EDC, HOBt, Compostos: THF; II. HCl/dioxano; Ilia. Ex. T: X=NHAc CH3COCI, DIPEA, CH2C12; Illb. Ex. U: X=NHMs CH3COOH, DIPEA, EDC, HOBt, THF; IV. MsCl, DIPEA, CH2C12
Exemplo V O Exemplo V (692 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo Q, exceto que o Composto 46 foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z : 8 0 6,2 (M+H)+ .
Exemplo W O Exemplo W (770 mg, produção quantitativa) foi preparado seguindo o mesmo procedimento do Exemplo R exceto que Exemplo V foi utilizado em lugar de Exemplo Q. m/z: 706,2 (M+H) +. ΤΗ RMN (CD3OD) δ 9,86 (s, 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 7.66 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H); 5,29, 5,17 (dAB, J = 13
Hz, 2H) ; 4, 80 - 4, 60 (m, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 4,26 (m, 2H) ; 3.67 (s 1, 1H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,03 (m, 3H) ; 2, 90 - 2, 60 (m, 8H); 2,53 (s, 2H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,85-1,30 (m, 10H). Composto 59
Método I
Exemplo X (107 mg, 55 %) foi preparado seguindo o procedimento de Método I do exemplo T exceto que Exemplo W foi utilizado em lugar de Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,80 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,38-7, 00 (m, 10H) , 6,94 (s, 1H) ; 6,30 (m, 2H) ; 5,75 (m, 1H) ; 5,30, 5,23 (dAB, J = 13 Hz, 2H) ; 4,54, 4,46 (dAB, J = 8 Hz, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,74 (s 1, 1H); 3,46 (s 1, 1H); 3,28 (m, 1H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,83 (m, 3H) ; 2,72 (m, 1H) ; 2,62 (m, 1H); 2,05-1,20 (m, 15H).
Método II O Exemplo X (205 mg, 65 %) foi preparado seguindo o procedimento de Método II do exemplo T exceto que Exemplo W foi utilizado em lugar de Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+.
Exemplo Y O Exemplo Y (106 mg, 50 %) foi preparado seguindo o mesmo procedimento do Exemplo U, exceto que Exemplo W foi
utilizado em lugar de Exemplo R. m/z: 784,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,81 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,40-7,05 (m, 10H) , 6,98 (s, 1H) ; 6,22 (s 1, 1H) ; 5,78 (s, 1H) ; 5,25 (m, 4H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,33 (s 1, 1H) ; 4,12 (s 1, 1H) ; 3,77 (s 1, 1H) ; 3,10 (s 1, 1H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,73 (m, 6H); 2,00-1,20 (m, 12H).
Preparação dos Exemplos Z-AD
I. DIPEA, CH3CN; II. HCl/dioxano, EtOAc; III. ácido 29, DIPEA, EDC, HOBt, THF
Composto 62 2-Aminoetilcarbamato de terc-butilo (62) está disponível comercialmente junto a Aldrich, e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 63 A uma solução do Composto 62 (2,0 mmol) em CH3CN (15 ml) foi adicionado Composto 16 (1,82 mmol), seguido pela adição de N,N- diisopropiletilamina (0,61 ml) . A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 25- 100 % de gradiente de EtOAc/hexano) forneceu o Composto 63. m/z: 301,9 (M+H)+.
Composto 64 A uma solução do Composto 63 (1,05 mmol) em EtOAc (3 ml) foram adicionados 4 N de solução de HCl/dioxano (1,1 ml). A mistura foi deixada agitar a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e Composto 64 foi obtido como um pó branco. Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 216,0 (M+H)+.
Exemplo Z O Composto 64 (70 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em THF (2,2 ml). Composto 29 (91 mg, 0,29 mmol) foi adicionado ao frasco de reação como uma solução a 1,0 M em THF, seguido por HOBt (59 mg, 0,44 mmol), N,N-diisopropiletilamina (207 μΐ, 1,16 mmol), e EDC (103 μΐ, 0,58 mmol). A reação foi deixada agitar durante 12 horas a 25 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com Na2S04, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 0-10 % de gradiente de
MeOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo Z (54 mg, 38 %). m/z: 497,1 (M+H) +. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,78 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6,80 (s 1, 1H) ; 6,22 (s 1, 1H) ; 5,87 (s 1, 1H) ; 5,25 (s, 2H) ; 4,43 (s, 2H) ; 3,97 (m, 1H) ; 3,34 (m, 4H) ; 2,95 (s, 3H) ; 2,22 (m, 2H) ; 1,38 (d, J = 7 Hz, 6H) ; 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H).
Exemplo AA O Exemplo AA foi preparado seguindo os procedimentos para as etapas I-III (Esquema 20) do exemplo Z, com a exceção que 3- aminopropilcarbamato de terc-butilo foi
utilizado em lugar de 2- aminoetilcarbamato de terc-butilo (Composto 62). Após purificação por Combiflash®, 38 mg (34 %) de Exemplo AA foram obtidos, m/z: 511,1 (M+H)+. RMN (CDC13) δ 8,78 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 6,96 (s, 2H) ; 6,17 (s 1, 1H) ; 5,80 (m, 1H) ; 5,26 (m, 2H) ; 4,44 (s, 2H) ; 4,09 (m, 1H) ; 3,40-3,10 (m, 5H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2,20 (m, 1H) ; 1,60
(m, 2H); 1,36 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,96 (d, J = 7 Hz, 6H). Exemplo AB O Exemplo AB foi preparado seguindo os procedimentos para as etapas I-III (Esquema 20) do exemplo Z, com a
exceção que 1- piperazinacarboxilato de terc-butilo foi utilizado em lugar de 2- aminoetilcarbamato de terc-butilo (Composto 62). Após purificação por Combiflash®, 64 mg (45 %) de Exemplo AB foram obtidos, m/z: 523, 1 (M+H)+. 2Η RMN (CDC13) δ 8,82 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,93 (s 1, 1H) ; 5,35 (s, 2H) ; 4,62 (m, 1H) ; 4,50 (m, 2H) ; 3,80-3,40 (m, 8H); 3,34 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,97 (m, 1H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H) ; 0, 96, 0, 93 (d, J = 7 Hz, 6H) .
Exemplo AC O Exemplo AC foi preparado seguindo os procedimentos para as etapas I-III (Esquema 20) do exemplo Z, com a exceção que 4-amino-l- piperidinacarboxilato de terc-butilo foi utilizado em lugar de 2- aminoetilcarbamato de terc-butilo (Composto 62). Após purificação por Combiflash®, 60 mg (44 %) de Exemplo AC foram obtidos, m/z: 537,1 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,82 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 6,97 (s, 1H) ; 5,82 (s 1, 1H) ; 5,30 (m, 3H) ; 4, 80-4,40 (m, 5H) ; 4,03 (m, 1H) ; 3,72 (s 1, 1H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,18 (m, 1H) ; 3,01 (s, 3H) ; 2,79 (m, 1H) ; 2,20-1, 90 (m, 4H) ; 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97, 0,90 (d, J = 7 Hz, 6H).
Exemplo AD O Exemplo AD foi preparado seguindo os procedimentos I-III do exemplo Z, com a exceção que 4- piperidinilcarbamato de terc-butilo foi utilizado em lugar de 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (Composto 62). Após
purificação por Combiflash®, 49 mg (36 %) de Exemplo AD foram obtidos, m/z: 537,1 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,82 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,33 (s 1, 1H); 6,11 (s 1, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 4,47 (s, 2H) ; 4,20-3, 80 (m, 4H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,10 - 2,80 (m, 6H) ; 2,21 (m, 2H) ; 1,90 (m, 2H) ; 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparação dos Exemplos AE-AG
I. CDI, DIPEA, CH2C12; II. NaOH, THF/H20; III. Comp. 8, DIPEA, EDC, HOBt, THF; IV. TFA puro; V. (Boc)20, NH4HC03, piridina, dioxano, DMF
Composto 65 0 Composto 65 está disponível comercialmente junto a Chem Impex International, e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 66 0 Composto 65 (956 mg, 4,0 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (45 ml) e 1,1-carbonildiimidiazol (648 mg, 4,0 mmol) foi adicionado, seguido por i-Pr2NEt (2,8 ml, 16 mmol). A solução foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Composto 9 (679 mg, 4,0 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (5 ml) e adicionada à reação. A mistura foi deixada agitar durante 5 horas. Em seguida, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e filtrado através de celite. O acetato de etilo foi em seguida removido em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente:
EtOAc) forneceu o Composto 66 (841 mg), m/z: 400,0 (M+H)+.
Composto 67 O Composto 66 (841 mg, 2,11 mmol) foi dissolvido em
THF (9 ml) e 2 N de NaOH aquoso foram adicionados. A solução foi agitada a 25 °C durante duas horas. A reação foi ajustada para pH 2 com 1 N de HC1. A mistura foi extraída com acetato de etilo, seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Composto 67 (772 mg) foi utilizado diretamente na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 386,0 (M+H)+.
Exemplo AE O Composto 67 (569 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em THF (17 ml). Composto 8 (970 mg, 2,37 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (300 mg, 2,22 mmol), i-Pr2NEt (1,06 ml, 5,92 mmol), e EDC (0,52 ml, 2,96 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 36 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica
gel; eluente: 8 % de iPrOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo AE (3,02 g). m/z: 777,2 (M+H)+.
Exemplo AF O Exemplo AE (100 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em TFA puro (3 ml) . A mistura foi agitada a 25 °C durante duas horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5-95 % de gradiente de CH3CN/H20) forneceu o Exemplo AF (20 mg, 21 %) . m/z: 721,2 (M+H) +. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,92 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,40- 7,00 (m, 11H) ; 6,41 (s 1, 1H) ; 6,12 (s 1, 1H) ; 5,40-5,00 (m, 3H) ; 4,70 - 4,50 (m, 3H) ; 4,05 (s 1, 1H) ; 3,81 (s 1, 1H) ; 3,51 (s 1, 1H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2, 90-2, 60 (m, 6H) ; 1,41 (d, J = 7 Hz, 10H).
Exemplo AG O Exemplo AF (70 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 ml). DMF (83 μΐ), piridina (25 μΐ, 0,29 mmol), di-terc-butildicarbonato (27 mg, 0,13 mmol), e bicarbonato de amónio (15 mg, 0,19 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25 °C durante 48 horas, em seguida diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5-95 % de gradiente de CH3CN/H20) forneceu o Exemplo AG (35 mg, 50 %) . ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,80 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H); 7,08 (s, 1H) ; 6,83 (m, 1H) ; 6,65 (m, 1H) ; 5,40-5,10 (m, 4H); 4,60 - 4,40 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,36 (m, 1H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2, 90 - 2, 60 (m, 6H) ; 2,45 (m, 1H) ; 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação do Compostos 68 e 69 Esquema 28
I. a. MsCl, TEA, CH3CN; b. MeNH2/H20; c. ciclopropil amina
Composto 15 0 Composto 15 está disponível comercialmente junto a Molekula, e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 68 0 Composto 15 (6,81 g, 59,1 mmol) foi dissolvido em CH3CN (340 ml) e cloreto de metanossulfonilo (7,03 ml, 65,1 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (9,03 ml, 65,1 mmol). Após a mistura ser agitada durante 20 minutos, 40 % em peso de metilamina/água (516 ml) foram adicionados à mistura de reação. A solução foi agitada durante 12 horas a 25 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre Na2Co3 aquoso saturado e CH2CI2. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 0-10 % de gradiente de
MeOH/CH2C12) forneceu o Composto 68 (5, 07 g) . m/z: 128,9 (M+H)+.
Composto 69 O Composto 15 (10,0 g, 80 mmol) foi dissolvido em CH3CN (500 ml) e cloreto de metanossulf onilo (7,0 ml, 88 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (12,3 ml, 88 mmol). Após a mistura ser agitada durante duas horas, ciclopropilamina (140 ml, 2000 mmol) em CH3CN (500 ml) foi adicionada à mistura de reação. A solução foi agitada durante 36 horas a 25 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a suspensão foi dividida entre Na3C03 aquoso saturado e 3:1 de CH2CI2:i-PrOH. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada.
Composto 69 (12,81 g) foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 155,0 (M+H)+.
Preparação dos Exemplos AH e AI
I. DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20; III. Comp. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Composto 70 O Composto 68 (1,00 g, 7,80 mmol) foi dissolvido em THF (25 ml) e Composto lOe (2,51 g, 7,09 mmol) foi adicionado, seguido por N,N- dimetaminopiridina (200 mg, 1,63 mmol), e trietilamina (4,34 ml, 31,2 mmol). A mistura foi deixada agitar a 60 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, H20, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 20-100 % de gradiente de EtOAc/Hexano) para fornecer Composto 70 (2,14 g). m/z: 343,9 (M+H)+.
Composto 71 O Composto 70 (2,14 g, 6,23 mmol) foi dissolvido em THF (25 ml) e 1 M de LiOH aquoso (12,5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante duas horas. A reação foi extinta com 1 M de HC1 (15 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas em Na2S04, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 71 (1,96 g) . Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 330,0 (M+H)+.
Exemplo AH O Composto 71 (43 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 ml) . Composto 8 (50 mg, 0,12 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (24 mg, 0,18 mmol), iPr2NEt (86 μΐ, 0,48 mmol), e EDC (42 μΐ, 0,24 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 1-10 % de gradiente de MeOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo AH (66 mg), m/z: 721,2 (M+H)+.
Composto AI
Exemplo AH (66 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em TFA e deixado agitar a 25 °C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com THF (3 ml) e 2 N de NaOH aquoso foram adicionados até pH 12. A mistura foi deixada agitar durante 20 minutos e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 0 - 20 % de gradiente de i-PrOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo AI (71 mg, 97 %) . m/z: 665,2 (M+H)+. RMN (CDC13) δ 8,84 (s, 1H) ; 8,80 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,40- 7, 00 (m, 1 OH) ; 6,69 (m, 1H) ; 5,34 (m, 1H) ; 5,24 (s, 2H) ; 4,86 (m, 2H) ; 4,73, 4,59 (dAB, J = 16 Hz, 2H) ; 4,30 (s, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,86 (s 1, 1H) ; 2,88 (s, 3H) ; 2,85-2, 60 (m, 4H) ; 2,01 (s, 1H) ; 1,58 (s, 2H) ; 1,44 (s, 2H) ; 1,09 (d, J = 6
Hz, 3H).
Preparação dos Exemplos AJ e AK
I. DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20; III. Comp. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Composto 47 O Composto 47 está disponível comercialmente junto a TCI America, e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 72 0 Composto 72 foi preparado seguindo o procedimento do composto 48 (Método II), exceto que o Composto 68 foi utilizado em lugar do Composto 9.
Composto 73 0 Composto 73 foi preparado seguindo o procedimento do composto 49, exceto que o Composto 72 foi utilizado em lugar do Composto 48.
Exemplo AJ
Exemplo AJ (70 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção que Composto 73 (41 mg, 0,13 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 71. m/z: 707,2 (M+H)+.
Exemplo AK
Exemplo AK (43 mg, 67 %) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AI, com a exceção que Exemplo AJ (70 g, 0,10 mmol) foi
utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 651,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,83 (s, 2H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,40-7,00 (m, 10H) ; 6,65 (s 1, 1H) ; 5,47 (s 1, 1H) ; 5,24 (s, 2H) ; 4,90 (m, 1H) ; 4, 82-4,50 (m, 2H) ; 4,30 - 4, 00 (m, 3H) ; 3,84 (s 1, 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 2,87 (s, 3H) ; 2,75 (s 1, 5H) ; 1,60-1,20 (m, 4H).
Preparação dos Exemplos AL e AM Esquema 31
I. DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20; III. Comp. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Composto 74 0 Composto 69 (1,56 g, 10,1 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (10 ml) . Composto 47 (1,7 g, 8,5 mmol) em CH2C12 (20 ml) foi adicionado, seguido por iPr2NEt (3,02 ml, 16,9 mmol) . A reação foi agitada a 25 °C durante 12 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado sequencialmente com água e salmoura, seco sobre Na2S04, filtrado, e evaporado. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 50-100 % de gradiente de EtOAc/hexano) forneceu o Composto 74 (2,92 g). m/z: 356,0 (M+H)+.
Composto 75 O Composto 74 (0,97 mmol) foi absorvido em THF (3 ml) e tratado com 1 M de LiOH preparado recentemente (2 mmol) e agitado vigorosamente durante uma hora. A reação foi extinta com 1 M de HC1 (2,5 mmol) e extraída com EtOAc (3X15 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml) , secos sobre Na2S04 anidro e concentrados em vácuo para produzir 0,331 g (quant) do Composto 75 como uma película incolor (m/z 342,0 (M+H)+) .
Exemplo AL
Exemplo AL (2,20 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção que Composto 75 (2,00 g, 4,88 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 71. m/z: 733,2 (M+H)+.
Exemplo AM
Exemplo AM (1,88 g, 92 %) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AI, com a exceção que Exemplo AL (2,20 g, 3,01 mmol) foi utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 677,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,79 (s, 1H) ; 8,72 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H); 6,59 (m, 1H) ; 6,31 (m, 1H) ; 5,23 (s, 2H) ; 5,00 (m, 1H) ; 4,72, 4, 60 (dAB, J = 15 Hz, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 3,84 (s 1, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 2,85-2, 60 (m, 4H) ; 2,37 (s 1, 2H) ; 1,58 (s, 2H) ; 1,41 (s, 2H) ; 0,93 (m, 2H) ; 0,76 (m, 2H) .
I. composto 16, DIPEA, MeCN
Composto 76 O Composto 76 (m/z 117,0 (M+H)+ de diamina) foi preparado utilizando um procedimento similar àquele utilizado para preparar o Composto 25 (descrito no Esquema 7) exceto que CBZ-L-alininol foi utilizado em lugar de CBZ-D-fenilalininol e Etapa III foi realizada com a adição de 1 M de HC1.
Composto 77 0 Composto 77 (m/z 145,0 (M+H)+ de diamina) foi preparado utilizando um procedimento similar àquele utilizado para preparar o Composto 76 exceto que (S)-(+)-2-CBZ-amino-l-butanol foi utilizado em lugar de CBZ-D-fenilalininol.
Composto 78 O Composto 76 (7,93 mmol) é adicionado a uma solução de NaOH (16,7 mmol) em H20 (5 ml) que é arrefecida para 0
°C e diluída com MeCN (40 ml). DIPEA é adicionado (2,1 ml, 11,9 mmol) . O Composto 16 (7,9 mmol) é absorvido em MeCN (40 ml) e adicionado à solução de reação gota a gota por meio de um funil de adição durante uma hora. A solução resultante é deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido em vácuo e o resíduo absorvido em 3/1 de CHCI3/IPA (50 ml). A solução resultante é lavada com Na2C03 saturado (50 ml) e água é adicionada até a camada aquosa ser homogénea. A camada aquosa é extraída com 3/1 de CHCI3/IPA (3 X 25 ml) . Os orgânicos combinados são lavados com Na2C03 saturado (50 ml) , água (50 ml) e salmoura (50 ml) e são secos sobre Na2S04 anidro. O solvente é removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em Si02 (100 % de EtOAc, em seguida 0 a 20 % de MeOH/DCM) para produzir 0,63 g (31 %) de 78 como um sólido branco pérola, (m/z 258,0 (M+H)+) .
Composto 79 O Composto 79 (m/z 286, 1 (M+H)+) foi preparado seguindo o procedimento do Composto 78 exceto que o Composto 77 foi utilizado em lugar do Composto 76.
Esquema 33
I. O Composto 79, HOBt, EDC, DIPEA, THF; II. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Exemplo AN
Exemplo AN (68 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com as exceções que Composto 49 (68 mg, 0,19 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 71, e Composto 79 (50 mg, 0,18 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z: 625,2 (M+H)+.
Exemplo AO
O Exemplo AO (66 mg, 7 6 %) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AI, com a exceção que Exemplo AN (43 mg, 0,13 mmol) foi utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 569,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,85 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 7,08 (s, 1H) ; 6,81 (m, 1H) ; 5,29 (s, 2H) ; 4,87 (m, 1H) ; 4, 63, 4,48 (dAB, J = 16 Hz, 2H) ; 4,31 (m, 1H) ; 4,11 (m, 1H) ; 3,76 (m, 2H) ; 3,44 (m, 2H) ; 3,02 (m, 4H) ; 1, 60-1,20 (m, 14H) ; 1, 00-0,70 (m, 6H) .
Preparação dos Exemplos AP e AQ Esquema 34
I. LIOH, HF/H20; II. Comp. 79, HOBt, EDC, DIPEA, THF; III. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Composto 13d 0 Composto 13e (1,39 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 71, com a exceção gue Composto 12e (1,53 g, 3,97 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 70 m/z: 372,0 (M+H)+.
Exemplo AP 0 Exemplo AP (87 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção gue Composto 13e (71 mg, 0,19 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 71, e Composto 79 (50 mg, 0,18 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z: 639,2 (M+H)+.
Composto AQ O Exemplo AQ (61 mg, 7 6 %) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AI, com a exceção gue Exemplo AP (87 mg, 0,14 mmol) foi utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 583,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,81 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 7,01 (s, 1H) ; 6,87 (m, 1H) ; 6,52 (s, 1H) ; 5,28 (m, 2H) ; 4,47 (m, 1H) ; 4,59, 4,43 (dAB, J = 16 Hz, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 4,17 (s 1, 1H) ; 3,75 (s 1, 1H) ; 3,52 (s 1, 1H) ; 3,35 (s 1, 1H) ; 3,01 (m, 3H); 2,07 (s 1, 1H); 1,60-1,10 (m, 17H); 1,00-0,70 (m, 6H).
Preparação do Exemplo AR
I. CDI, DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20;
III. Comp. 46, DIPEA, EDC, HOBt, THF
Composto 80 O Composto 80 está disponível comercialmente junto a Chem Impex International, e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 81 O Composto 80 (2,0 g, 11,0 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (170 ml) e 1, 1-carbonildiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol) foi adicionado, seguido por iPr2NEt (7,83 ml, 43,8 mmol) . A solução foi deixada agitar a 25 °C durante 12 horas. Composto 9 (1,86 g, 11,0 mmol) foi dissolvido em 20 ml de CH2C12 adicionada à mistura de reação. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 horas. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas em Na2SC>4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 66-100 % de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu o Composto 81 (0,252 mg), m/z: 343,0 (M+H)+.
Composto 82 O Composto 82 (0,252 g, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e 1 M de LiOH aquoso (1,48 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. A reação foi extinta com 1 M de HC1 (2 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas em Na2SC>4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 82 (0,18 g). Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 329,1 (M+H)+.
Exemplo AR O Composto 82 (182 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15 ml). Composto 46 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 μΐ, 2,20 mmol), e EDC (194 μΐ, 1,10 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2Co3 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 5-10 % de gradiente de MeOH/CH2Cl2) forneceu
o Exemplo AR (208 mg, 53 %) . m/z: 720,2 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,80 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H) ; 6, 97 (s, 1H) ; 6, 83 (m, 1H) ; 6, 65 (s 1, 1H) ; 5, 99 (m, 1H) ; 5,40-5,10 (m, 4H) ; 4,52 (m, 3H) ; 4,06 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,34 (m, 1H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2, 90 - 2, 60 (m, 5H) ; 2,50- 2,40 (s 1, 1H); 1,80-1,20 (m, 10H).
Preparação do Exemplo AS
I. DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20; III. Comp. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 85a 0 Composto 85a foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 4, exceto que 4-clorometiltiazol (adquirido de TCI America) foi utilizado em lugar do Composto 3, e metilamina foi utilizado em lugar de isopropilamina.
Composto 83
Ao Composto 85a (0,40 g, 3,12 mmol) em CH2C12 (9 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (1,04 ml, 5,85 mmol) , seguido por Composto 5 (280 μΐ, 1,95 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas a 25 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: silica gel; eluente: 90-100 % de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu o Composto 83 (0,51 g) . m/z: 286, 0 (M+H)+.
Composto 84 0 Composto 83 (0,51 g, 1,77 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e 1 M de LiOH aquoso (3,54 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante duas horas. A reação foi extinta com 1 M de HC1 (4,8 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram secas em Na2S04, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 84 (0,430 g). Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 272,0 (M+H)+.
Exemplo AS O Composto 84 (150 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15 ml). Composto 8 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 μΐ, 2,20 mmol), e EDC (198 μΐ, 1,11 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído acetato de etilo e lavado sequencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica
gel; eluente: 7 % de i- PrOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo AS (219 mg, 60 %) . m/z: 663, 1 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,87 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H); 6,22 (s 1, 1H) ; 5,73 (s 1, 1H) ; 5,22 (m, 2H) ; 4,50 (m, 2H) ; 4,16 (s 1, 1H); 4,05 (s 1, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90 - 2,60 (m, 5H) ; 2,90 (m, 1H) ; 2,31 (m, 1H) ; 1, 60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).
Preparação do Exemplo AT Esquema 37
I. DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20;
III. Comp. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 87 0 Composto 87 (386 mg) foi preparado do Composto 86 seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 7 do Composto 6, exceto que o Composto 68 foi utilizado em lugar do Composto 4. m/z 286,0 (M+H)+
Preparação do Exemplo AU
Esquema 38
I. DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20; III. Comp. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 85b 0 Composto 85b foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 4, exceto que 4-clorometiltiazol (obtido de TCI America) foi utilizado em lugar do Composto 3.
Composto 88 0 Composto 88 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 83, com a exceção que Composto 85b (300 mg, 1,95 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 68. m/z: 312,0 (M+H)+.
Composto 89 O Composto 89 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento do 84, com a exceção que Composto 88 (293 mg, 0,99 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 83. m/z: 298,0 (M+H)+.
Exemplo AU
Exemplo AU (226 mg, 64 %) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AS, com a exceção que o Composto 89 (150 mg, 0,51 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 84. m/z: 689,1 (M+H)+. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,87 (s, 1H) ; 8,74 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,40-7, 00 (m, 10H) ; 6,21 (m, 1H) ; 5,73 (m, 1H) ; 5,29 (m, 1H); 5,17 (m, 2H); 4,88 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,75 (s 1, 1H); 2,90 - 2,60 (m, 6H); 2,51 (s 1, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00- 0,80 (m, 10H) .
Preparação do Exemplo AV
I. DIPEA, CH2C12; II. LiOH, THF/H20;
III. Comp. 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 90 O Composto 90 (190 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 4, exceto gue 4-(clorometil)-2-metiltiazol foi utilizado em lugar do Composto 3. m/z 141,1 (M-H)
Composto 91 O Composto 91 (400 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 6 exceto que o Composto 90 foi utilizado em lugar do Composto 4. m/z 300,0 (M+H)+
Composto 92 0 Composto 92 (188 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 7 exceto gue o Composto 91 foi utilizado em lugar do Composto 6. m/z 284,0 (M-H)-
Exemplo AV O Exemplo AV (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto gue Composto 92 foi utilizado em lugar do Composto 7. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,76 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,27-7, 07 (m, 10H) , 6,93 (s, 1H) , 6,25 (m, 2H) , 5,39 (m, 1H) , 5,19 (m, 2H) , 4,37-4,32 (m, 2H),4,06 (m, 1H) , 3,81 (s 1, 1H) , 2,83 (m, 4H) , 2,65 (s 1, 7H) , 2,28-2,22 (m, 1H) , 1,51-1,37 (m, 4H), 0,82 (m, 6 H): m/z 677,2 (M+H)+
Preparação do Exemplo AW
I.SOCIj/MeOH; II.DIPEA,CH2CI2; HLLi0H,THF/H20;
IV. Comp. 8, HOBt, EDO, IPEA,THF
Composto 93 O Composto 93 está disponível comercialmente junto a TCI, e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 94 A uma solução do Composto 93 (500 mg, 3,76 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (0,5 ml, 6,6 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 60 °C durante 20 minutos, e concentrada em vácuo para fornecer Composto 94.
Composto 95 À solução agitada do Composto 94 (3,7 mmol) e diisopropiletilamina (1,4 ml, 8,3 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado CDI (609 mg, 3,7 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (0-100 % de: EtOAc/hexano) forneceu o Composto 95 (100 mg), m/z 344,3 (M+H)+
Composto 96 O Composto 96 (39 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 7 exceto que o Composto 95 foi utilizado em lugar do Composto 6. m/z 328,3 (M-H)'
Exemplo AW O Exemplo AW (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo C, exceto que o Composto 96 foi utilizado em lugar do Composto 7. ΤΗ RMN (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,27-7, 09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H) , 6,23 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,22 (s, 3H) , 4,45 (m, 2 H) , 4,35- 4,0 (m, 3 H) , 3,8 (m, 1 H) , 3,6 (m, 1 H) , 3,25 (s, 3H) , 3,21 (m, 2H) , 2,95 (s, 3 H) , 2,8- 2,6 (m, 4 H) , 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m,4H): m/z 721,3 (M+H)+ Preparação dos Exemplos AX e AY Esquema 41
I. DMSO, Et3N, S03 piridina:
II. NaBH(OAc)3, AcOH, Metilamina /MeOH
Exemplo AX A uma solução de Exemplo I (650 mg, 1,00 mmol) em DMSO (3,5 ml) foi adicionada trietilamina (0,5 ml) . A mistura foi agitada durante 30 minutos. Piridina S03 foi adicionada à mistura a 5 °C em seguida agitada durante 60 minutos. A mistura foi deitada em água gelada, então agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, NaHCCg saturado, e salmoura. Concentração forneceu o Exemplo AX. m/z 705,2 (M+H)+
Exemplo AY À solução agitada de Exemplo AX (70 mg, 0,099 mmol) e metilamina (1,5 ml, 2 M) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado AcOH (119 mg, 1,99 mmol) . A mistura foi agitada durante duas horas. NaBH(OAc)3 (94 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante duas horas. Concentração e purificação por HPLC preparativa forneceu o Exemplo AY (30 mg). 2Η RMN (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,27-7, 09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H) , 6,23 (m, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,22 (s, 2 H) , 4,45 (m, 1 Η), 4,35-4,0 (m, 4 Η), 3,8 (m, 1 Η), 3,6 (m, 1 Η), 3,21 (m, 1 Η), 2,95 (s, 3 Η), 2,93 (s, 3H) , 2,8-2,6 (m, 4 H) , 2,0- 1,4 (m, 4 H) , 1,25 (m, 4 H) , 1,05 (m, 4H) : m/z 720,3 (M+H)+
Preparação do Exemplo AZ
Exemplo AZ O Composto AZ (61 mg) foi preparado seguindo ο procedimento do Exemplo C, exceto que o Composto 87 foi utilizado em lugar do Composto 7 e Composto 79 foi utilizado em lugar do Composto 8. ΤΗ RMN (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 5,28-5,24 (m, 2H) , 4,85 (d, 1H) , 4,71-4,57 (m, 2H) , 4, 08 - 4,03 (m, 1H) , 3,78 (s 1, 1H) , 3,51 (s 1, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 2,33 (s 1, 1H) , 2,13-2,06 (m, 1H) , 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12 H): m/z 539,2 (M+H)+
Preparação dos Exemplos BA e BB Esquema 43
I. a. CDI/iPr2NEt; b. Composto 9; II. a. Na0H/THF/H20; b. HC1;
III. Comp. 8/EDC/HOBt, IPEA, THF: IV. Et3SiH, TFA
Composto 97 0 Composto 97 está disponível comercialmente junto aTCI, e foi utilizado como recebido.
Composto 98 À solução agitada do Composto 97 (1 g, 2,2 mmol) e diisopropiletilamina (1,6 ml, 8,9 mmol) em diclorometano (26 ml) foi adicionado CDI (362 mg, 2,2 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (0-8 %:de
MeOH/DCM) forneceu o Composto 98 (1,2 g). m/z 608,1 (M+H)+
Composto 99 O Composto 99 (1,2 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Composto 67, com a exceção que Composto 98 foi utilizado em lugar do Composto 66. m/z 592,2 (M-H)~
Exemplo BA 0 Exemplo BA (111 mg) foi preparado seguindo ο procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 99 foi utilizado em lugar do Composto 7. m/z 986,1 (M+H)+
Exemplo BB À solução agitada de Exemplo BA (111 mg, 0,113 mmol) e TFA (1,4 ml) foi adicionado EtsSiH (0,1 ml) . A mistura foi agitada durante 60 minutos, em seguida concentrada e dividida com EtOAc e NaHC03 saturado, seguido por extração com EtOAc (2X) e secagem sobre Na2S04. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (0-15 % de
MeOH/DCM) forneceu o Exemplo BB (50 mg) . 1H-RMN (CDC13) δ 58,75 (s, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,22-7,12 (m, 9H) , 6, 99-6, 96 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,71 (m, 2H) , 5,51 (s 1, 1 H) , 5,17 (m, 2H) , 4,57-4,52 (m, 1 H) , 4,39-4,35 (m, 2 H) , 4,07 (m, 1 H) , 3,74 (s 1 1 H) ,
3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+ Preparação do Exemplo BC
Exemplo BC O Exemplo BC (95 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 29 foi utilizado em lugar do Composto 7, e
Composto 78 foi utilizado em lugar do Composto 8. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,75 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 5,26-5,21 (m, 3H) , 4,47-4,30 (m, 2H) , 4,11-4,00 (m, 1H) , 3,91 (s 1, 1H) , 3,59 (s 1, 1H) , 3,28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39- 1,24 (m, 10H), 1,09-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H): m/z 553,1 (M+H)+
Preparação dos Exemplos BD e BE
I. LiOH, THF/H2O; II. Comp. 78, HOBt, EDC, DIPEA, THF; III. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H20
Exemplo BD O Exemplo BD (148 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto gue o Composto 13e foi utilizado em lugar do Composto 7, e
Composto 78 foi utilizado em lugar de amina 8. m/z 611,1 (M+H)+
Exemplo BE O Exemplo BD (148 mg, 0,242 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml) e deixado agitar a 25 °C durante 3 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com THF (3 ml) e 2 N de NaOH aquoso foram adicionados até pH 10. A mistura foi deixada agitar durante 20 minutos e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia flash (0-10 % de MeOH/CH2Cl2) forneceu o
Exemplo BE (109 mg). ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,75 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 6, 97-6, 94 (d, 1 H) , 6,90 (s, 1H) , 6,32 (s 1, 1 H) , 5,26-5,22 (m, 2H) , 5,12 (d, 1H) , 4,51-4,39 (m, 3H) , 4,25- 4,22 (m, 2 H) , 3,87 (s 1, 1H) , 3,62 (s 1, 1 H) , 3,27-3,18 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 1,41-1,31 (m, 10 H), 1,13-1,00 (m, 9 H). m/z: 555,1 (M+H)+.
Preparação do Exemplo BF
Composto 100 O Composto 100 foi preparado utilizando o mesmo método utilizado para preparar o Composto 122, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68 (veja-se Esquema 70) .
Composto 101 O Composto 100 (108 mg, 0,423 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) , em seguida 847 μΐ de 1 M de Li0H/H20 foram adicionados. Após agitar durante a noite, 843 μΐ de 1 N de HC1 foram adicionados. Concentração forneceu o Composto 101.
Exemplo BF O Exemplo BF (24 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 101 foi utilizado em lugar do Composto 7. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,77 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,27-7,10 (m, 10H), 6,55-6,52 (d, 1H) , 5,84 (d, 1 H) , 5,21- 5,19 (m, 3 H) , 4,77-4,53 (m, 2H) , 4,39 (s 1, 1 H) , 4,11-3,99 (m, 2 H) , 3,81 (s 1, 1H) , 3,58 (m, 2 H) , 2,86 (s, 3 H) , 2,81-1,72 (m, 5H) , 2,04 (m, 1 H) , 1,85 (m, 1 H), 1,66-1,37 (m, 6 H): m/z 665,2 (M+H)+
Preparação do Exemplo BG
I. Etiltrifluoroacetato, Mel, Cs2C03, THF
Exemplo BG O Exemplo R (102 mg, 0,137 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) , em seguida 2 ml de etiltrifluoroacetato foram adicionados. Então 1,3 eq de Mel e excesso de CS2CO3 foram adicionados. Após agitar durante 1 dia, a mistura foi dividida com EtOAc e Na2C03 saturado, extraída com EtOAc (2X) , e seca sobre Na2S04. Purificação por cromatografia flash (0 - 20 % de MeOH/CH2Cl2) forneceu o Exemplo BG (6,5 mg). ΤΗ RMN (CD3OD) δ 9,94 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,30-7,10 (m, 10H) , 5,29, 5,17 (d 2H) , 4,72 (s, 3H) , 4,29 (m, 1H) , 4,15 (s 1, 1H) , 3,83 (s 1, 1H) , 3,61 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 2,93 (m, 2H) , 2,82-2,70 (m, 4H) , 2,68-2,58 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,05 (m, 2H) , 1,70-1,40 (m, 10H). m/z : 720,2 (M+H)+.
Preparação do Exemplo BH
Exemplo BH O Exemplo BH (78 mg) foi preparado seguindo ο procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 87 foi utilizado em lugar do Composto 7, e Composto 46 foi utilizado em lugar do Composto 8. ΤΗ RMN (CDC13) δ 8,73 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,18- 7,09 (m, 10H) , 6,26 (m, 1H) , 5,76 (m, 1H) , 5,22-5,18 (m, 4H) , 4,71-4,65 (d, 1H) , 4,46-4,40 (d, 1H) , 4,11-4,04 (m, 2H) , 3,81 (s 1, 1H) , 3,14 (s 1, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 2,76-2,52 (m, 4H) , 1,88 (m, 1H) , 1,51-1,37 (m, 2H) , 0,73-0,69 (m, 6 H) m/z 663,2 (M+H)+
Preparação dos Exemplos BI e BJ Esquema 49
I Comp. 46/EDC/HOBt, IPEA, THF: II. Et3SiH, TFA
Exemplo BI 0 Exemplo BI (1,78 g) foi preparado seguindo ο procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 99 foi utilizado em lugar do Composto 7, e Composto 46 foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z 986,1 (M+H)+
Exemplo BJ 0 Exemplo BJ (728 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo BB, exceto que Exemplo BI foi utilizado em lugar de Exemplo BA. 1H-RMN (CDC13) δ 8,75 (s, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,22-7,12 (m, 9H) , 6, 99-6, 96 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,71 (m, 2H), 5,51 (s 1, 1 H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H) , 4,07 (m, 1 H) , 3,74 (s 1 1 H) , 3,28- 3,19 (m, 1H, ) , 3, 09-2,76 (m, 6 H) , 3, 65-2,58 (m, 3 H) , 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+
Preparação do Compostos 104-115
I. a. CDI, OIPEA, MeCN; b. Comp 9. MeCN. II. 1 M de LiOH, THF.
Composto 102 O Composto 102 está disponível comercialmente junto a Aldrich Chemical Co. , e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 103 O Composto 102 (5,5 mmol) foi suspenso em MeCN (55 ml) e DIPEA (8,25 mmol) foi adicionado. Carbonil diimidazol (5,5 mmol) foi diluído em MeCN (20 ml) e a solução adicionada lentamente à mistura de reação durante 45 minutos. A mistura resultante foi deixada envelhecer durante a noite. O Composto 9 (5,5 mmol) foi diluído em
MeCN (10 ml) e tratado com DIPEA (8,25 mmol) antes de ser adicionado à mistura de reação, que foi em seguida deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo absorvido em EtOAc (50 ml) e lavado com 1 M de HC1 (50 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2C03 até o pH das lavagens ficar - pH 8. Uma lavagem de salmoura (30 ml) foi seguida por secagem sobre MgS04 anidro. Seguindo concentração em vácuo, o resíduo foi purificado em Si02 (0-65 % de
EtOAc/hex) para fornecer 0,340 g (20 %) do Composto 103 como um sólido branco amorfo (m/z 314,0 (M+H)+) .
Composto 104 O Composto 103 (1,1 mmol) foi diluído em THF (5 ml) e tratado com 1 M de LiOH preparado recentemente (2,2 mmol). A reação bifásica foi agitada vigorosamente durante duas horas antes de ser extinta com 1 M de HC1 (3 mmol) . A reação foi extraída com EtOAc (5 X 15 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos sobre Na2S04 anidro e concentrados para fornecer 0,282 g (86 %) do Composto 104 como um pó branco amorfo que foi utilizado com outra purificação 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 7,06 (s, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; 3,28 (p, J = 6,9 Hz, 1H) ; 3,00 (s, 3H) ; 1,62 (s, 6H); 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Composto 105 O Composto 105 está disponível comercialmente junto a Aldrich Chemical Co. , e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 106
O Composto racémico 105 (12,2 mmol) foi diluído em MeOH (100 ml) . Solução de HCl/dioxano (4 M, 25 mmol) foi adicionada e a solução foi submetida a refluxo durante a noite. Voláteis foram removidos em vácuo para produzir 2,60 g (97 %) do Composto 106 como uma mistura racémica. O sólido branco espumoso foi utilizado sem outra purificação (m/z 147, 0 (M+H) +) .
Composto 107 O Composto 106 (5 mmol) foi diluído em MeCN (65 ml) e tratado com DIPEA (25 mmol) . A solução resultante foi adicionada lentamente por meio de um funil de adição a uma solução de CDI (5 mmol) em MeCN (30 ml) e deixada envelhecer durante a noite. Composto 9 (5 mmol) e DIPEA (3 mmol) foram adicionados à solução de reação que foi deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi absorvido em EtOAc e Na2C03 saturado (30 ml cada) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 25 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e secos sobre MgS04 anidro. Seguindo concentração em vácuo, purificação por cromatografia de coluna em Si02 (0-10 % de MeOH/DCM) forneceu 0,36 g (21 %) de composto racémico 107 como um óleo amarelo (m/z 343, 1 (M+H)+) .
Composto 108 O Composto 107 (1,05 mmol) foi absorvido em THF (5 ml) e tratado com 1M de solução de LiOH preparada recentemente (2,1 mmol). A solução foi agitada vigorosamente durante duas horas e extinta com 1 M de HC1 (2,1 mmol). Os voláteis foram removidos em vácuo, e o óleo resultante foi azeotropado com Tolueno até a produção quantitativa de composto racémico 107 ser produzida como um sólido branco amorfo que foi utilizado sem outra purificação (m/z 329,1 (M+H) +) .
Composto 109 O Composto 109 está disponível comercialmente junto a Bachem, e foi utilizado como recebido.
Composto 110 O Composto 109 (4,1 mmol) foi diluído em DCM (5 ml) e tratado com N-metilmorfolina (8,2 mmol). Esta solução foi adicionada lentamente à uma solução de DCM (5 ml) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (4,1 mmol) a 0 °C. A reação foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi absorvido em EtOAc e Na2C03 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) antes sendo secos sobre Na2S04 anidro. Seguindo concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em Si02 (0 - 25 % de EtOAc/Hex) para produzir 0,75 g (51 %) do Composto 110 como um sólido branco amorfo (m/z 354,8 (M+H) +) .
Composto 111 O Composto 110 (1,1 mmol) foi diluído em THF (3,5 ml). Composto 9 (1,4 mmol) foi diluído em THF (3 ml), tratado com Et3N (2,8 mmol) e transferido para a solução de reação. D MAP (0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 70 °C durante duas horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, EtOAc (10 ml) e Na2C03 saturado foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3X10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com Na2C03 saturado, H20, e salmoura (15 ml cada). Após secagem sobre MgS04 anidro, voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em Si02 (0-50 % de EA/hex) para produzir 0,346 g (82 %) do Composto 111 (m/z 386, 0 (M+H) +) .
Composto 112 O Composto 111 (0,88 mmol) foi absorvido em THF (4 ml) e tratado com 1 M de LiOH preparado recentemente (1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 1,5 horas e extinta com 1 M de HC1 (2,5 mmol) . A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3X10 ml),e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e secos sobre Na2S04 anidro. Concentração em vácuo produziu 0,300 g (92 %) do Composto 112 como uma película incolor que foi utilizada sem outra purificação (m/z 372,0 (M+H)+) .
Composto 113 O Composto 113 está disponível comercialmente junto a Chem- Impex, e foi utilizado sem outra purificação.
Composto 114 O Composto 113 (3,2 mmol) foi diluído em THF (15 ml). TMS- CHN2 (3,2 mmol) foi adicionado lentamente, seguido por MeOH (5 ml). A solução rapidamente tornou-se incolor, e evolução pesada de gás foi observada. Após envelhecimento durante a noite, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em Si02 (0-50 % de EtOAc/hex) para produzir 0,805 g (52 %) do Composto 114 (m/z 505,2 (M+Na)+) .
Composto 115 O Composto 114 (1,7 mmol) foi diluído em DMF (4 ml) e piperidina (1 ml) foi adicionada. Após 30 min, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna em Si02 (0-5 % de MeOH/DCM) para fornecer 0,414 (94 %) do Composto 115 como um sólido branco amorfo (m/z 261,0 (M+H)+) .
Preparação do Exemplo BK Esquema 54
Composto BK 0 Composto 79 (0,70 mmol) e Composto 29 (0,91 mmol) foram combinados em THF (7 ml) . HOBt (0,91 mmol), DIPEA (1,05 mmol) e EDC (0,91 mmol) foram adicionados consecutivamente em temperatura ambiente e a reação foi deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo absorvido em 3/1 de CHCI3/IPA e Na2C03 saturado (15 ml cada). A camada aquosa foi extraída com 3/1 de CHC13/IPA (3 X 10 ml) e os orgânicos combinados foram lavadas com Na2C03 saturado, água, e salmoura (15 ml cada). Seguindo secagem sobre MgS04 anidro, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em Si02 (0-10 % de MeOH/DCM) para produzir 8,5 mg (2 %) do Composto BK m/z 581,2 (M+H) +; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,91 (s, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 6,52-6,0 (m 1, 2H) ; 5,26 (s, 2H) ; 5,18 (dl, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,55 (s, 2H) ; 4,06 (s 1, 1H) ; 3,79 (s 1, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,09 (s, 3H, rotámero menor); 3,01 (s, 3H, rotámero maior); 2,34 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 8H) ; 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ; 0,86 (m, 6H).
Preparação do Exemplo BL Esquema 55
Exemplo BL 0 Exemplo BL foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK utilizando Composto 104 (0,26 mmol) e Composto 8 (0,29 mmol) para produzir 0,087 g (64 %) de Exemplo BL como um sólido branco amorfo m/z 691,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30- 7,10 (m, 11H); 7,06 (s, 1H) ; 6,54 (d, J= 9,6 Hz, 1H); 5,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ; 5,22 (s, 1H) ; 5,07 (m, 1H) ; 4,45 (AB d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 4,37 (AB d, J = 15,6 Hz, 1H) ; 4,07 (m, 1 H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,06 (s, 3H, rotámero menor); 2,89 (s, 3H, rotámero maior); 2,90 - 2,54 (m, 4H); 1,60-1,25 (m, 16H). Preparação do Exemplo BMa e BMb Esquema 56
Exemplos BMa e BMb
Os Exemplos BMa e BMb foram preparados de um modo similar ao Composto BK utilizando composto racémico 108 (0,36 mmol) e Composto 8 (0,28 mmol). Os produtos enantioméricos foram separados por HPLC preparatória (Quiralcel OD-H (250 X 4, 6 mm, 70:30 Heptano/IPA, 30 min) para produzir 0, 008 g (4 %) de enantiómero BMa (HPLC Rt = 11,71 min) m/z 720,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,73 (s, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,41 (s 1, 1H) ; 7,30-7, 00 (m, 11H);
6,94 (s, 1H) ; 5,40 (s 1, 1H) ; 5,18 (s 1, 2H) ; 4,56 (ABd, J = 15 Hz, 1H) ; 4,48 (ABd, J= 16 Hz, 1H) ; 4,39 (s 1, 1H) ; 4,05 (s 1, 1H) ; 3,73 (s 1, 1H) ; 3,25 (s, 3H, rotámero menor); 3,23 (m, 1H) ; 2,98 (s, 3H, rotámero maior); 2,82-2,30 (m, 10H); 1, 60-1,20 (m, 6H) ; 1,32 (d, J= 7 Hz, 6H) e 0,010 g (5 %) de enantiómero BMb (HPLC RT= 15,41 min). (m/z 720,3 (M+H) +; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz): 8,78 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) ; 7,38 (dl, J = 8 Hz, 1H) ; 7,30-7,7,05 (m, 11H) ; 7,02 (s, 1H) ; 5,52 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 5,25 (AB d, J = 13
Hz, 1H) ; 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H) ; 4,85-4, 62 (m, 2H) ; 4,44 (d, J = 16 Hz, 1H) ; 3,99 (s 1, 1H) ; 3,78 (s 1, 1H) ; 3,37 (s 1, 3H, rotámero menor); 3,26 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, rotámero maior); 2,77 (s, 6H); 2,86-2,60 (m, 4H); 1,6-1,3 (m, 6H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparação dos Exemplos BN e BO
Exemplo BP
Exemplo BN foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK utilizando Composto 112 (0,78 mmol) e Composto 8 (0,60 mmol) para produzir 0,227 g (50 %) do Composto BN como uma película incolor, (m/z 763,3 (M+H)+) .
Exemplo BO
Exemplo BO foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM utilizando Exemplo BN (0,29 mmol) para produzir 0,149 g (72 %) de Exemplo BO como um sólido branco amorfo. (m/z 707,3 (M+H) +; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,82 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,26-7,03 (m, 11H) ; 6,99 (s, 1H) ; 6,69 (d, J = 9,6, 1H) ; 6,42 (s 1, 1H) ; 5,47 (dl, J= 8,7 Hz, 1H) ; 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,55 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,43 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,00 (m, 2H) ; 3,72 (s 1, 1H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,99 (s, 3H) ; 2,84-2, 60 (m, 3H) ; 2,54-2,42 (m, 1H) ; 1,64-1,12 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,11 (d, J = 6 Hz, 3H).
Preparação dos Exemplos BP-BR
Exemplo BP 0 Exemplo BP foi preparado de um modo similar ao
Exemplo BK utilizando Composto 52 (0,22 mmol) e Composto 78 (0,20 mmol) para produzir 0,091 g (71 %) de Exemplo BP como uma película incolor (m/z 654,2 (M+H)+) .
Exemplo BQ O Exemplo BQ (0,14 mmol) foi tratado com 4 M de HC1 em dioxano (2 ml) para produzir um precipitado branco dentro de 5 minutos. Os solventes foram removidos, e o sólido foi absorvido em MeOH. Concentração em vácuo forneceu 0,083 g (99 %) do sal de HC1 de Exemplo BQ como uma película incolor (m/z 554,1 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : 10,03 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 5,48 (s, 2H, rotámero menor); 5,35 (s, 2H, rotámero maior); 4,74 (s, 2H) ; 4,34 (s 1, 1H) ; 3,90 (s 1, 1H) ; 3,78-3,54 (m, 2H) ; 3,20 - 2, 98 (m, 5H) ; 2,20 (s 1, 1H) ; 2,07 (s 1, 1H) ; 1,60-1,4 (m, 10H); 1, 12 (m, 6H) .
Exemplo BR 0 Exemplo BQ (0,11 mmol) foi absorvido em MeOH (1,5 ml). Formaldeído (37 % em H20, 13,4 mmol) foi adicionado e envelhecido 10 minutos. NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi deixada envelhecer em temperatura ambiente durante a noite. Mais formaldeído (13,4 mmol) e NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) foram adicionados e deixados envelhecer mais 6 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo e o produto foi isolado por HPLC preparatória para produzir 0,058 g (77 %) do sal de TFA de Exemplo BR como um sólido amorfo, m/z 582,3 (M+H) +; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : 9,07 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 5,47 (s, 2H, rotámero menor); 5,28 (s, 2H, rotámero maior); 4,59 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,53 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,31 (dd, J = 9,2, 5 Hz, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 3,59 (m, 1H) ; 3,32 (m, 1H) ; 3,20 (m, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,89 (s 1, 6H) ; 2,23 (m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 1,44 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,10 (m,6H).
Preparação dos Exemplos BS e BT
I. Comp. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1 M de NaOH.
Composto 116 0 Composto 116 foi preparado de um modo similar ao Composto 75 utilizando Composto 4 (0,76 mmol) e Composto 47 (0,64 mmol) para produzir 0,218 g (90 %) do Composto 116 como um sólido branco espumoso (m/z 384,1 (M+H)+) .
Exemplo BS O Exemplo BS foi preparado de um modo similar ao
Exemplo BK utilizando Composto 116 (0,28 mmol) e Composto 8 (0,25 mmol) para produzir 0,139 g (72 %) de Exemplo BS como uma película incolor (m/z 775,3 (M+H)+) .
Exemplo BT O Exemplo BT foi preparado de um modo similar ao
Exemplo AM utilizando Exemplo BU (0,18 mmol) para produzir 0,080 g (62 %) de Exemplo BT como um sólido branco amorfo, m/z 719,3 (M+H) +; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,79 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7,27-7,0 (m, 10H) ; 6, 98-6, 82 (m, 1H) ; 6,85 (s, 1H); 6,44 (s 1, 1H); 5,30 (s, 2H, rotámero menor); 5,22 (s, 2H, rotámero maior); 5,04 (s 1, 1H); 4,62 (AB d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,54 (AB d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,27 (s 1, 1H) ; 4,11 (s 1, 1H) ; 3,97 (dl, J= 10 Hz, 1H) ; 3,82, s 1, 1H) ; 3,57 (s 1, 1H) ; 3,40-3,10 (m, 2H) ; 2,80 - 2, 60 (m, 4H) ; 2,55 (m, 1H) ; 1,54 (m, 2H) ; 1,46-1,30 (m, 2H) ; 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,94-0,72 (m, 4H).
Preparação dos Exemplos BU e BV Esquema 60
Composto 117 0 Composto 117 foi preparado de um modo similar ao Composto 13d exceto que o Composto 4 (1,5 mmol) e o L-enantiómero do Composto lOd (1,15 mmol) foram utilizados para finalmente produzir 0,328 g (88 %) do Composto 190 como um sólido branco espumoso (m/z 398,1 (M+H)+) .
Exemplo BU O Exemplo BU foi preparado de um modo similar ao
Exemplo AL utilizando Composto 117 (0,33 mmol) e Composto 8 (0,30 mmol) para produzir 0,196 g (84 %) de Exemplo BU como um sólido branco amorfo (m/z 789,3 (M+H)+) .
Exemplo BV O Exemplo BV foi preparado de um modo similar ao
Exemplo AM utilizando Exemplo BU (0,29 mmol) para produzir 0,140 g (77 %) de Exemplo BV como um sólido branco amorfo, m/z 733, 3 (M+H)+; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,80 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,27-7,10 (m, 10H); 6,70-6,10 (m, 1H) ; 6,86 (s, 1H); 6,20 (dl, J = 7 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H) ; 4,81 (d 1, J = 7 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 4,34 (dl, J= 7 Hz, 1H); 4,16 (s 1, 1H) ; 4,07 (dl, J = 6 Hz, 1H) ; 3,86 (s 1, 1H) ; 3,38 (s 1, 1H) ; 2,69 (m, 6H) ; 1, 62-1,50 (m, 2H) ; 1,50-1,34 (m, 2H) ; 1,38 (m, 6H) ; 1,13 (d, J= 6 Hz, 3H) ; 0, 98-0,76 (m, 4H) .
Preparação dos Exemplos BW e BX
Exemplo BW O Exemplo BW foi preparado de um modo similar ao
Exemplo BK utilizando Composto 75 (0,27 mmol) e Composto 46 (0,24 mmol) para fornecer 0,154 g (86 %) de Exemplo BW como um sólido branco amorfo (m/z 733,3 (M+H)+) .
Exemplo BX O Exemplo BX foi preparado de um modo similar ao
Exemplo AM utilizando Exemplo BW (0,21 mmol) para fornecer 0,091 g (98 %) do sal de TFA de Exemplo BX como um sólido branco amorfo, m/z 677,5 (M+H)+; 1H- RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,83 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ; 7,27-7, 00 (m, 10H); 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6,44 (d, J = 6
Hz, 1H); 5,35 (d, J= 10 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,62 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,14 (ml, 2H); 3, 96-3,78 (m, 2H) ; 3,51 (dd, J = 11, 4,5 Hz, 1H); 3,38 (s 1, 1H); 2,82-2,58 (m, 4H); 2,41 (m, 1H); 1,70-1,24 (m, 4H); 1,20-0,88 (m, 2H); 0,88-0,54 (m, 2H).
Preparação dos Exemplos BY e BZ
I. Comp. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. 4 M de HCl/dioxano.
Composto 118 O Composto 118 foi preparado de um modo similar ao Composto 104 exceto que o Composto 115 (0,40 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 102, que foi reagido com Composto 9 (0,48 mmol) para finalmente produzir 0,075 g (89 %) do Composto 118 como um sólido branco espumoso (m/z 443,4 (M+H) +) .
Exemplo BY O Exemplo BY foi preparado de um modo similar ao Exemplo BM utilizando Composto 118 (0,17 mmol) e Composto 8 (0,15 mmol) para produzir 0,079 g (62 %) de Exemplo BY como um sólido branco amorfo (m/z 834,3 (M+H)+) .
Exemplo BZ 0 Exemplo ΒΖ foi preparado de um modo similar ao
Exemplo BQ utilizando Exemplo BY (0,095 mmol) para fornecer 0,082 g (99 %) do sal de HC1 de Exemplo BZ como um sólido branco amorfo m/z 734,2 (M+H)+; 1H-RMN (DMSO-dç, 300 MHz) : 8,08 (s, 1H) ; 7,86 (m 1, 3H) ; 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,25- 7,00 (m, 11H) ; 6,32 (s 1, 1H) ; 5,16 (s, 2H) ; 4,99 (m 1, 4H) ; 4,48 (AB d, J = 15 Hz, 1H) ; 4,43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,22 (hep, J = 7 Hz, 1H) ; 2,87 (s, 3H) ; 2,76-2,56 (m, 4H) ; 1,58- 1,15 (m, 10H); 1,29 (d, J=7Hz, 6H).
Preparação do Exemplo CA
1. Cloreto de 4-morfolinacarbonilo, DIPEA, DCM.
Exemplo CA O Exemplo R (0,11 mmol) foi diluído em DCM (1 ml) e tratado com cloreto de 4-morfolinacarbonilo (0,13 mmol) e DIPEA (0,16 mmol). Após duas horas, voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em Si02 (0 - 20 % de MeOH/DCM) para fornecer 0,068 g (76 %) de Exemplo CA como um sólido branco amorfo m/z 819,1 (M+H)+; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,82 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,27-7, 07 (m, 12H) ; 6,94 (s, 1H) ; 6,26 (s 1, 1H) ; 5,73 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 5,28 (AB d, J = 13 Hz, 1H) ; 5,22 (AB d, J= 13 Hz, 1H) ; 4,50 (AB d, J= 16 Hz, 1H) ; 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,17 (m, 1H) ; 3,98 (s 1, 1H) 3,76 (s 1, 1H) ; 3,68 (s 1, 1H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,40 (m, 2H) , 3,32 (m, 4H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2,87 (dd, J= 13, 5 Hz, 2H) ; 2,73, (m, 2H) ; 2,57 (m, 2H) ; 1,79 (m, 2H) ; 1, 60-1,20 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparação do Composto CB
I. morfolina, EDC, HOBt, THF.
Exemplo CB
Exemplo AF (0,15 mmol) foi diluído em THF (1 ml) e tratado com morfolina (0,61 mmol), HOBt (0,18 mmol) e finalmente EDC (0,18 mmol). A mistura de reação foi deixada envelhecer durante a noite. A mistura de reação foi em seguida diluída em EtOAc e Na2C03 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04 anidro e concentradas em vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparatória para fornecer 0,024 g (20 %) de Exemplo CB como um sólido branco amorfo, m/z 790,4 (M+H) +; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,81 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ; 7,27-7,10 (m, 10H); 6,96 (s, 1H) ; 6,78 (d, J= 8 Hz, 1H) ; 6,67 (s, 1H) ; 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 5,27 (AB d, J = 13
Hz, 1H) ; 5,20 (AB d, J = 13 Hz, 1H) ; 4,59 (s, 1H) ; 4,51 (s, 2H) ; 4,02 (m, 1H) ; 3, 80-3,30 (m, 10H); 2,98 (s, 3H) ; 2,90 -2,45 (m, 6H) ; 1,52 (m, 2H) ; 1,39 (d, J = 7 Hz, 6H) ; 1,32 (m, 2H) .
Preparação do Composto CC
I. N-metilpiperazina, EDC, HOBt, DIPEA.THF.
Exemplo CC O Exemplo CC foi preparado de um modo similar ao
Exemplo CB exceto que N-metilpiperazina (0,16 mmol) foi reagida com Composto AF (0,10 mmol) em lugar de morfolina e DIPEA (0,19 mmol) foi adicionado para produzir 0,009 g (11 %) de Exemplo CC como um sólido branco amorfo m/z 803,4 (M+H) +; 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,80 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) ;
7,27- 7,10 (m, 11H); 6,91 (s, 1H) ; 6,78 (m, 2H) ; 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H) ; 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H) ; 4,59 (m, 1H) ; 4,49 (AB d, J = 16 Hz, 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 3, 90-3,40 (m, 4H) ; 3,27 (hep, J= 7 Hz, 1H) ; 3,10 - 2,90 (m, 1H) ; 2,97 (s, 3H) ; 2, 90 - 2,30 (m, 11H) ; 1, 60-1,25 (m, 6H) ; 1,37 (d, J= 7 Hz, 6H) .
Preparação do Exemplo CD
Exemplo CD A uma solução de Exemplo R (30,5 mg, 0,043 mmol) em metanol (1,5 ml) foi adicionado formaldeido (1 ml, 37 % em H20) . Após agitar durante 10 minutos, NaBH (OAc) 3 (49 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 10 horas. A reação foi monitorizada com LC/MS. Quando LC/MS indicou a ausência de material de partida Exemplo R, a mistura de reação foi evaporada até a secura, e filtrada através de um tampão de algodão. O produto bruto foi em seguida purificado através de CombiFlash (10 % de MeOH/CH2Cl2) para fornecer 29,7 mg de Exemplo CD 1H-RMN (CDC13, 500 MHz): 8,78 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H); 7,12-7,22 (m, 10H); 6,85 (s, 1H); 5,83 (d, 1H, J = 8,5
Hz ), 5,23 (dAB, 2H, J = 13,1 Hz); 4,49 (dAB, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H) ; 4,15 (m, 1H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H, Jl= 5,5 Hz, J2 = 13,5 Hz); 2,72 (m, 2H); 2,66 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 13,3 Hz), 2,47 (s 1, 1H) , 2,36 (s 1, 1H) , 2,23 (s, 6H) , 1,91 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,40 (d, 6H, J = 6,8 Hz), m/z 734 (M+H) +; 756 (M+Na)+;
Preparação do Exemplo CE
I.EDC, HOBt, iPr2NEt, THF II. a. HC1; /dioxano; b. CDI, iPr2NEt, Comp. 9, CH2C12
Composto 119 O Composto 119 está disponível comercialmente junto a Aldrich, e foi utilizado como recebido.
Composto 120
Uma mistura do Composto 119 (200 mg, 0,91 mmol) , Composto 8 (373,7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg, 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg, 1,19 mmol) e iPr2NEt (794,7 μΐ, 4,56 mmol) em THF foi agitada durante 10 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida evaporada para um pequeno volume e purificada por CombiFlash (eluída com 1 a 10 % de MeOH/CH2Cl2) . As frações que contêm os compostos alvo foram colhidas e repurifiçadas por CombiFlash (40-100 % de EtOAc/hexanos) para fornecer 449 mg do Composto 120 como óleo. (m/z 611,0 (M+H)+) .
Exemplo CE O Composto 120 (449 mg, 0,74 mmol) foi tratado com HCl/dioxano (3 ml). A mistura resultante foi evaporada até a secura e liofilizada para fornecer 373,6 mg de um sólido branco. A uma solução do composto branco acima (52,5 mg, 0,096 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados Composto 9 (19,8 mg, 0,096 mmol), CDI (15,6 mg, 0,096 mmol) seguidos por iPr2NEt (33,4 μΐ, 0,192 mmol). A mistura foi agitada durante 20 horas antes dela ser evaporada até a secura. À mistura foi adicionada CH2CI2, em seguida filtrada através de um tampão de algodão. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado com Combiflash. As frações com Exemplo CE foram colhidas e re-purifiçadas na TLC para fornecer 15,1 mg de Exemplo CE. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) : 8,79 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H) ; 7, 09-7,27 (m, 10H) , 6,94 (s, 1H) ; 6,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,23 (s, 2H) ; 5,17 (s 1, 1H) ; 4,43 (dAB, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H) ; 4,13 (m, 1H) , 3,76 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H) , 2, 65-2,82 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,39 (d, 5H, J = 6,9 Hz), m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.
Preparação do Exemplo CF
Exemplo CF O Exemplo CF foi preparado utilizando o mesmo método como Exemplo CE, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8,79 (s, 1H) ; 8,74 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) ; 7,12-7,27 (m, 10H) ; 6,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 5,21 (s, 2H) , 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 4,64 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz); 4,28 (m, 1H) ; 4,134 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,72 (m, 4H) ; 1,57 (m, 2H) ; 1,50 (m, 2H) . (m/z 665,2 (M+H)+; 687,3 (M+Na)+.
Preparação do Composto CG
I. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. composto 9, MeCN. II. 1 M de LiOH, THF. III. EDCI, HOBt, iPr2NEt, composto 8
Composto 121 O Composto 121 está disponível comercialmente junto a Aldrich, e foi utilizado como recebido.
Composto 122 A uma suspensão do Composto 121 (2,05 g, 11,3 mmol) em
CH2CI2 (40 ml) foi adicionado iPr2NEt (5,87 ml, 33,9 mmol) seguido por CDI (1,86 g, 11,3 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida Composto 9 (2,33g, 11,3 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante mais 10 horas antes dela ser evaporada até a secura. A mistura foi re-dissolvida em CH2CI2 e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por Combiflash (eluída com 20-80 % de EtOAc/hexanos) para fornecer 3,2 g do Composto 207 como um óleo amarelo pálido, m/z 298,0 (M+H) +.
Composto 123 A uma solução do Composto 122 (3,2 g, 10,8 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado 1M de LiOH preparado recentemente (10,8 mmol). A reação bifásica foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser extinta com 1 M de HC1. O pH da mistura foi ajustado para 2,5-3, e em seguida evaporado para um pequeno volume. A mistura foi dividida entre CH2C12 e salmoura (50 ml) , a camada aquosa foi separada e extraída com CH2C12 duas vezes. As camadas de CH2C12 combinadas foram secas em Na2SC>4 anidro e concentradas para fornecer 3,37 g do Composto 123 como um óleo amarelo pálido que é utilizado com outra purificação, m/z 316,0 (M+H)+, 338 (M+Na)+;
Exemplo CG O Exemplo CG foi preparado seguindo o mesmo procedimento do Exemplo C em lugar do qual o Composto 123 foi utilizado em lugar do Composto 7. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) : 8,80 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) , 7,11-7,26 (m, 10H) , 6,96 (s, 1H) ; 7,12-7,27 (m, 10H); 6,52 (s 1, 1H) , 6,40 (s 1, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 5,20 (m, 1H) , 4,44 (dAB, 2H, J = 15,5
Hz), 4,39 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,61 (m, 2H) , 3,28 (sep, 1H, J = 7,0 Hz); 2,94 (s, 3H) , 2,79 (dd, 1H, J1 = 6,1 Hz, J2= 13,4 Hz); 2,71 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 1,38 (d, 6H, J = 7,0 Hz) 1,37 (m, 1H) . (: )+; m/z 707,3 (M+H)+), 729,2 (M+Na)+.
Preparação do Composto 100 Esquema 70
O Composto 100 foi preparado utilizando o mesmo método utilizado para preparar o Composto 122, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68.
Preparação do Exemplo CH
I. EDCl/HOBt/iPr2Net/THF; II. HCHO/NaBH (OAc) 3/HOAc/CH3CN;
III. Comp. 16/iPr2NEt/CH3CN
Compostos 124 e 125 A uma solução do Composto 29 (135 mg, 0,43 mmol) e Composto 22 (116 mg, 0,43 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados HOBt (70 mg, 0,52 mmol), EDC (94 μΐ, 0,52 mmol), e diisopropiletilamina (150 μΐ, 0,83 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por HPLC reversa forneceu o Composto 124 (70 mg) e Composto 125 (120 mg) . Composto 124: 1H-RMN (CDCI3) δ 7,2-7,1 (10 H, m) , 7,0 (2 H, s), 6,45 (2 H, m) , 6,15 (2 Η, m) , 4,45 (4 H, s), 4,1 (2 H, m) , 3,96 (2 H, m) , 3,3 (2 Η, m) , 2,98 (6 H, s), 2,7 (4 H, m) , 2,1 (2 H, m) , 1,6-1,3 (16 H, m) , 0,90 (12 H, m) . m/z 859,3 (M+H)+; Composto 125: m/z 564,3 (M+H)+
Composto 126 A uma solução do Composto 125 (120 mg, 0,21 mmol) em CH3CN (1 ml) foram adicionados 37 % de solução de formaldeido (17 μΐ, 0,23 mmol), seguida por HOAc (24 μΐ, 0,42 mmol). A mistura foi agitada durante duas horas, e NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,63 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante mais duas horas e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de Na2CC>3 saturada, água, e salmoura, e seca sobre Na2SC>4. Concentração forneceu o Composto 126, gue foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z 578,3 (M+H)+
Exemplo CH O Exemplo CH (26 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo L, exceto gue o Composto 126 foi utilizado em lugar do Composto 22. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,91 (1 H, m) , 7,82 (1 H, m) , 7,2- 7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 5,23-5,05 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,44 (1 H, m) , 4,2 (1 H, m) , 3,95 (1 H, m) , 3,32 (1 H, m) , 2,98 (3 H, s) , 2,8-2,5 (7 H, m) , 2,15 (1 H, m) , I, 7-1,2 (10 H, m), 0,88 (6 H, m). m/z 719,3 (M+H)+ Preparação do Exemplo Cl
Esquema 72
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; II. Comp. 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF
Composto 127 0 Composto 127 (110 mg) foi preparado seguindo ο procedimento utilizado para preparar o Composto 126, exceto que o Composto 8 foi utilizado em lugar do Composto 125. m/z 424,4 (M+H)+
Exemplo Cl O Exemplo Cl (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 127 e 29 foram utilizados em lugar dos Compostos 8 e 7. 1H-RMN (CDC13) δ 9,0 (1 H, s), 8,92 (1 H, s) , 7,4-7,0 (11 H, m) , 5,25 (2 H, m) , 4,6-4,0 (5 H, m) , 3,4 (1 H, m) , 3,1-2,6 (10 H, m) , 1,9 (1 H, m) , 1,8 (10 H, m) , 0,9 (6 H, m); m/z 719,2 (M+H)+
Preparação do Composto CJ Esquema 73
I. a. TFA/CH2C12; b. Na2C03; II. Comp. 16/iPr2NEt/CH3CN;
III. Comp. 29/EDCl/HOBt/iPr2NEt/THF
Composto 128 A uma solução do Composto 21 (100 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml) . A mistura foi agitada durante 3 horas, e reagentes em excesso foram evaporados. O óleo foi diluído com EtOAc, e em seguida foi lavado com solução de Na2C03 saturada (2x), água (2x), e salmoura, e seco sobre Na2S04. Concentração forneceu o Composto 128 (46 mg), m/z 267,1 (M+H)+
Composto 129 O Composto 129 (44 mg) foi preparado seguindo o procedimento do Composto 8, exceto que o Composto 128 foi utilizado em lugar do Composto 22. m/z 408,10 (M+H)+
Exemplo CJ O Exemplo CJ (55 mg) foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo C, exceto que os Compostos 129 e 29 foram utilizados em lugar de Compostos 8 e 7. 1H-RMN (CDC13) δ 8,81 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,2-7,0 (11 H, m) , 6,4 (1 H, m) , 6,12 (1 H, m) , 5,44 (2 H, m) , 5,26 (2 H, s), 4,85 (1 H, m) , 4,70 (1 H, m) , 4,4 (3 H, m) , 4,06 (1 H, m) , 3,25 (1 H, m) , 2,98 (3 H, s), 2,78 (4 H, m) , 2,21 (1 H, m) , 1,38 (6 H, m), 0,88 (6 Η, m); m/z 703,2 (Μ+Η)+
Preparação do Compostos CK e CL
Exemplo CK O Exemplo CK (88 mg) foi preparado seguindo ο procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 49 foi utilizado em lugar do Composto 7. m/z 749,2 (M+H)+
Exemplo CL
Uma mistura de Exemplo CK (85 mg) e TFA (5 ml) foi agitada durante 3 horas. Excesso de TFA foi evaporado e a mistura foi seca sob vácuo elevado. A mistura foi dissolvida em THF (5 ml), e 1,0 N de solução de hidróxido de sódio foi adicionada até o pH ficar 11. A solução foi agitada durante 10 minutos, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e seca sobre Na2S04.
Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (EtOAc) forneceu o Exemplo CL (66 mg) . 1H-RMN (CDC13) δ 8,81 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,30-6, 96 (11 H, m) , 5,22 (2 H, s), 4,90 (1 H, m) , 4,45 (1 H, m) , 4,35-4,0 (4 H, m) , 3,8 (1 H, m) , 3,6 (1 H, m) , 3,21 (1 H, m) , 2,95 (3 H, s), 2,8- 2,6 (4 H, m) , 2,0-1,4 (4 H, m) , 1,25 (6H, m) . m/z 693,2 (M+H)+.
Preparação do Exemplo CM
I. SOCl2/MeOH; II. a. CDI/iPr2NEt; b. Comp. 9; III. a. NaOH/THF/H20; b. HC1; IV. Comp. 8/EDC/HOBt;
Composto 130 O Composto 130 está disponível comercialmente junto a (TCI), e foi utilizado como recebido.
Composto 131 À solução do Composto 130 (510 mg, 3 mmol) em metanol (12 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de tionilo (0,5 ml, 6,6 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e trazida até o refluxo durante 3 horas.
Concentração forneceu o Composto 131 como um sólido branco. Composto 132 À solução agitada do Composto 131 (3 mmol) e diisopropiletilamina (2 ml, 12 mmol) em diclorometano (35 ml) foi adicionado CDI (486 mg, 3 mmol) . A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (CH2Cl2/iPrOH = 10/1) forneceu o Composto 132 (414 mg), m/z 380,0 (M+H)+ Composto 133 O Composto 133 foi preparado seguindo o procedimento do Composto 67, exceto que o Composto 132 foi utilizado em lugar do Composto 66. m/z 364,0(M-H)~
Exemplo CM O Exemplo CM (600 mg) foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo C, exceto que o Composto 133 foi utilizado em lugar do Composto 7. 1H-RMN (CDC13) δ 9,18 (1 H, s) , 8,35 (1 H, s) , 7,95 (1 H, s), 7,6 (1 H, m) , 7,3-7,0 (11 H, m) , 5,22 (2 H, m) , 4,70 (1 H, m) , 4,50 (2 H, m) , 4,05 (1 H, m) , 3,86 (3 H, s) , 3,80 (2 H, m) , 3,55 (1 H, m) , 3,10 (1 H, m) , 2,90 (3 H, s), 2,70 (4 H, m) , 1,45 (10 H, m); m/z 757,3 (M+H)+
Preparação dos Exemplos O, R CN, e CO Esquema 76
I. Comp. 16/iPr2 NEt; II. Comp. 13d ou Comp. 49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF
Exemplo 0 0 Exemplo 0 (17 mg) foi preparado seguindo ο procedimento do Exemplo C, exceto gue Compostos 46 e 49 foram utilizados em lugar de Compostos 8 e 7. m/z 749,3 (M+H)+
Exemplo CN 0 Exemplo CN (22 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto gue Compostos 46 e 13e foram utilizados em lugar de Compostos 8 e 7. m/z 763,2 (M+H)+
Exemplo P 0 Exemplo P (12 mg) foi preparado seguindo o
procedimento utilizado para preparar o Exemplo CM, exceto Exemplo O foi utilizado em lugar de Exemplo CL. 1H-RMN (CDC13) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s) , 7,25-6,9 (11 H, m) , 6,51 (1 H, largo), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m) , 4,22 (1 H, m) , 4,10 (1 H, m) , 3,95 (1 H, m) , 3,79 (1 H, m) , 3,58 (1 H, m) , 3,23 (1 H, m) , 2,93 (3 H, s) , 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)+.
Composto CO O Exemplo CO (13 mg) foi preparado seguindo ο procedimento utilizado para preparar o Exemplo CL, exceto que Exemplo CN foi utilizado em lugar do Composto CK. 1H- RMN (CDC13) δ 8,85 (1H, m) , 7,88 (1 H, m) , 7,3- 7,0 (11 H, m) , 6,55 (1 H, m) , 6,24 (1 H, m) , 5,45 (1 H, m) , 5,23 (2 H, m) , 4,6 (2 H, m) , 4,2 (1 H, m) , 4,0 (2 H, m) , 3,7 (1 H, m) , 3,5 (1 H, m) , 3,02 (3 H, s), 2,70 (4 H, m) , 1,6-1,0 (13 H, m); m/z: 707,3 (M+H)+.
Preparação dos Exemplos CP-CS Esquema 77
I. Comp. 16/iPr2NEt; II. Comp. 13d ou 49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF
Composto 134 O Composto 134 foi preparado utilizando procedimento descrito para o Composto 76, exceto que CBZ-D-alaninol foi utilizado em lugar de CBZ-L-alaninol.
Composto 135 0 Composto 135 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 8, exceto que composto 134 foi utilizado em lugar do Composto 22.
Exemplo CP 0 Exemplo CP (12 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que compostos 135 e 49 foram utilizados em lugar de
Compostos 8 e 7. m/z 597,2 (M+H)+.
Exemplo CO 0 Exemplo CQ (11 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que compostos 135 e 13d foram utilizados em lugar de
Compostos 8 e 7. m/z 611,2 (M+H)+.
Exemplo CR 0 Exemplo CR (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo P, exceto
que Exemplo CP foi utilizado em lugar de Exemplo O. 1H-RMN (CDC13) δ 8,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 6,92 (1 H, m) , 5,28 (2 H, s), 5,10 (1 H, m) , 4,5 (2 H, m) , 4,15 (2 H, m) , 3,88 (1 H, m) , 3,8-3,5 (2 H, m) , 3,35 (1 H, m) , 3,0 (3 H, s), 1,5-1,0 (16 H, m); m/z: 541,1 (M+H)+.
Exemplo CS O Exemplo CS (8 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo CO, exceto que Exemplo CQ foi utilizado em lugar de Exemplo CN. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,83 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 6,81 (1 H, m), 6,58 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,18 (1 H, m), 4,4- 4.3 (2 H, m) , 4,03 (1 H, m) , 3,85 (1 H, m) , 3,58 (2 H, m) , 3.3 (1 H, m) , 2,99 (3 H, s), I, 5-0,98 (19 H, m) ; m/z: 555,2 (M+H)+ .
Preparação dos Exemplos CT-CV Esquema 78
I. PhCHO/NaBH4; II. Comp. 16/iPr2NEt; II. Comp. 13d/EDC/H0Bt;
Composto 136
Os Compostos 136a-c estão comercialmente disponíveis (Sigma-Aldrich).
Composto 137 A uma solução do Composto 136 (20 mmol) em metanol (25 ml) foi adicionado benzaldeido (40 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante duas horas e foi arrefecida para 0 °C. Borohidreto de sódio (44 mmol) foi adicionado em frações. A mistura foi aquecida para 25 °C e agitada durante duas horas. Ácido acético (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Metanol foi removido e a mistura foi dividida entre EtOAc e 3 N de solução de NaOH. A camada orgânica foi separada e fase de água foi extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secas em Na2S04. Concentração forneceu o Composto 137.
Composto 138 O Composto 138 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 8, exceto que o Composto 137 foi utilizado em lugar do Composto 22.
Exemplo CT 0 Exemplo CT (70 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto gue os Compostos 29 e 138a foram utilizados em lugar dos Compostos 13a e 8. 1H-RMN (CDC13) δ 8,79 (1 H, s) , 7,86 (1 H, s) , 6,97 (1 H, s) , 6,49 (1 H, m) , 6,15 (1 H, m) , 5,28 (2 H, s) , 5,20 (1 H, m) , 4,44 (2 H, m) , 4,05 (1 H, m) , 3,25 (5 H, m) , 3,0 (3 H, s) , 2,24 (1 H, m) , 1,8-1,45 (4 H, m) , 1,38 (6 H, m), 0,97 (6 H, m); m/z: 525,2 (M+H)+.
Exemplo CU O Exemplo CU (140 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto gue os Compostos 29 e 138b foram utilizados em lugar dos Compostos 13a e 8. 1H-RMN (CDC13) δ 8,78 (1 H, s) , 7,85 (1 H, m) , 7,4-7,05 (10 H, m) , 6,93 (1 H, s), 5,90 (1 H, m) , 5,35 (2 H, s) , 4,9-4,6 (2 H, m) , 4,6-4,4 (4 H, m) , 4,2 (1 H, m) , 3,4-3,05 (5 H, m) , 3,0 (3 H, s), 2,0 (1 H, m) , 1,8- I, 3 (10 H, m), 0,90 (6 H, m); m/z: 705,2 (M+H)+.
Exemplo CV O Exemplo CV (145 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 29 e 138c foram utilizados em lugar dos Compostos 13a e 8. 1H-RMN (CDC13) δ 8,76 (1 H, m) , 7,86 (1 H, m) , 7,4-7,02 (10 H, m) , 6,97 (1 H, m) , 5,75 (1 H, m) , 5,38 (2 H, m) , 4,95-4,3 (6 H, m) , 4,15 (1 H, m) , 3,4-3,0 (5 H, m) „ 3,0 (3 H, s), 2,2-1,6 (3 H, m) , 1,4 (6 H, m) , 0,88 (6 H, m); m/z: 691,2(M+H)+.
Preparação do Exemplo CW
O Exemplo CW poderia ser preparado, por exemplo, reagindo o Composto 8 com um composto que tem a seguinte estrutura:
onde "GA" é um grupo abandonante tais como um halogénio. Tais Compostos poderiam ser preparados por degradação de um carbono do correspondente éster ou ácido carboxilico (por exemplo, Compostos 28 ou 29) por métodos conhecidos tai como a reação de Hunsdieker ou a reação de Kochi ou métodos similares.
Determinações de IC50 para Citocromo P450 de Fígado Humano
Materiais e Métodos Gerais A fração microssómica hepática humana agrupada (n > 15 dadores) foi obtida de BD-Gentest (Woburn, MA) que também forneceu hidroxiterfenadina, 4'-hidroxidiclofenaco e sistema de regeneração de NADPH. Ritonavir foi preparado de solução oral Norvir® comercial (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Outros reagentes foram de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e incluíram terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenaco e ácido mefenámico.
As incubações foram realizadas em duplicata em 50 mM tampão de fosfato de potássio, pH 7,4 com sistema de regeneração de NADPH utilizado como descrito pelo fabricante. As concentrações de proteína microssómica finais foram previamente determinadas incluírem-se no intervalo linear para atividade e resultaram em menos do que 20 % de consumo de substrato durante o curso da incubação. As concentrações de substrato final utilizadas foram iguais aos valores Km aparentes para as atividades determinadas sob as mesmas condições. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO, e a concentração final de DMSO, tanto de substrato quanto veículos inibidores, foi de 1 % (v/v).
As incubações foram realizadas a 37 °C com agitação e foram iniciadas pela adição de substrato. Alíquotas foram então removidas a 0, 7 e 15 minutos. As amostras foram extintas por tratamento com uma mistura de acetonitrilo, ácido fórmico, água (94,8 % / 0,2 % / 5 %, v/v/v) contendo padrão interno. Proteína precipitada foi removida por centrifugação a 3000 rpm durante 10 minutos e alíquotas do sobrenadante foram então submetidas à análise de LC-MS. O sistema de LC-MS consistiu num Waters Acquity UPLC, com um administrador de solvente binário e um organizador de amostra refrigerada (8 °C) e administrador de amostra, em interface com um espetrómetro de massa tandsem Micromass Quattro Premier operando em modo de ionização de eletrovaporização. A coluna foi uma Waters Acquity UPLC BEH Cis 2,1 x 50 mm, 1,7 pm de tamanho de poro. As fases móveis consistiram em misturas de acetonitrilo, ácido fórmico e água, a composição para fase móvel A sendo 1 % / 0,2 % / 98,8 % (v/v/v) e que para a fase móvel B sendo 94,8 % / 0,2 % / 5 % (v/v/v) . Os volumes de injeção foram de 5 μΐ e a taxa de fluxo foi de 0,8 ml/minuto. Concentrações de metabólitos foram determinadas por referência às curvas padrão geradas com analisados autênticos sob as mesmas condições das incubações.
Os valores IC50 (a concentração de atividade de CYP3A redutora de inibidor em 50 %) foram calculados por regressão não linear utilizando o software GraphPad Prism 4,0 e um modelo sigmoidal.
Ensaio de Inibição de CYP3A
As potências dos compostos como inibidores de citocromos hepáticos humanos P450 da subfamília CYP3A (particularmente CYP3A4) foram estimadas utilizando terfenadina oxidase, uma atividade seletiva de CYP3A bem caraterizada descrita em Ling, K.-H.J., et al., Drug Metab. Dispôs. 23, 631-636, (1995) e Jurima-Romet, et al. , Drug Metab. Pispos. 22, 849-857, (1994) . As concentrações finais de proteína microssómica e substrato de terfenadina foram 0,25 mg/ml e 3 μΜ, respetivamente. As reações metabólicas foram terminadas por tratamento com sete volumes de solução de extinção contendo 0,1 μΜ de BRL 15572 como padrão interno padrão. Mais 8 volumes de água foram adicionados antes da centrifugação e alíquotas do sobrenadante foram removidas para análise.
Para análise de LC-MS eluição cromatográfica foi obtida por uma série de gradientes lineares iniciando em 20 % de B e mantendo durante 0,1 minuto, em seguida aumentando para 80 % de B durante 1,5 minutos, mantendo durante 0,4 minutos e em seguida retomando às condições iniciais durante 0,05 minuto. O sistema foi deixado reequilibrar durante pelo menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. 0 espetrómetro de massa foi operado em modo de íon positivo e os seguintes ([M+H]+) precursor / pares de íon produto foram monitorizados e quantificados utilizando o software MassLynx 4,0 (SP4, 525) : hidroxi-terfenadina 488,7 / 452,4, fexofenadina 502,7/466,4 e BRL 15572 407,5/209,1. A atividade de terfenadina oxidase foi determinada da soma de metabólitos de hidroxi-terfenadina e carboxiterfenadina (fexofenadina).
Ensaio de Inibição de CYP2C9
As potências dos compostos como inibidores de CYP2C9 hepático humano foram estimadas utilizando diclofenaco 4'-hidroxilase, uma atividade específica para esta enzima, como descrito em Leeman, T., et al., Life Sei. 52, 29 - 34, (1992). As concentrações finais de proteína microssómica e substrato de diclofenaco foram de 0,08 mg/ml e 4 μΜ, respetivamente. Reações metabólicas foram terminadas por tratamento com três volumes de solução de extinção contendo 1 μΜ de ácido mefenámico como padrão interno. Após centrifugação mais 4 volumes de água foram adicionados. Alíquotas do sobrenadante foram então submetidas à análise de LCMS.
Para análise de LC-MS eluição cromatográfica foi obtida por uma série de gradientes lineares iniciando a 20 % de B e mantendo durante 0,3 minutos, em seguida aumentando para 99 % de B durante 1,2 minutos, mantendo durante 0,5 minutos e em seguida retornando para as condições iniciais durante 0,25 minutos. O sistema foi deixado reequilibrar durante pelo menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espetrómetro de massa foi operado em modo de ion negativo e os seguintes ([M-H]-) precursor / pares de ion de produto foram monitorizados e quantificados: 4'-hidroxi- diclofenaco 312,4/294,2 e ácido mefenámico 242,4/224,2.
Ensaios Biológicos Utilizados para a Caraterização de Inibidores de protease de VIH
Ensaio de Enzima Protease de VIH-1 (Ki) O ensaio é baseado na deteção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapéptido sintético por VIH-1 protease num tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos). O ensaio utilizou (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe- Gln-Arg como o substrato e a VIH-1 protease recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. N° H-2992) . O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amónio, pH 5,3, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilendiaminatetraacético, 1 mM de ditiotreitol, e 10 % de dimetilsulfóxido.
Para determinar a constante de inibição Ki, uma série de soluções foi preparada contendo quantidade idêntica da enzima (1 a 2,5 nM) e o inibidor a ser testado em diferentes concentrações no tampão de reação. As soluções foram subsequentemente transferidas para dentro de uma placa de 96 cavidades brancas (190 μΐ cada) e pré-incubadas durante 15 minutos a 37 °C. O substrato foi solubilizado em 100 % de dimetilsulfóxido numa concentração de 800 μΜ e 10 μΐ de 800 μΜ de substrato e foi adicionado em cada cavidade para atingir uma concentração de substrato final de 40 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos a 37 °C utilizando um fluorímetro de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em λ(Εχ) = 330 nm e D(Em) = 420 nm. Velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibidoras foram determinadas e o valor de Kx (em unidades de concentração picomolar) foram calculadas utilizando o programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, U.K.) de acordo com um algoritmo para inibição competitiva de firme ligação descrita por Ermolieff J., Lin X., e Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997) .
Ensaio de Enzima VIH-1 Protease (IC50)
Como para o ensaio de K±, acima, o ensaio IC50 é com base na deteção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapéptido sintético por VIH-1 protease num tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) . O ensaio utilizado (2-aminobenzoil) Thr-lle-Nle-(p-nitro) Phe- Gln-Arg como o substrato e VIH-1 protease recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. N° H-2992 e H-9040, respetivamente). O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amónio, pH 5,5, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilendiaminatetraacético, e 1 mM de ditiotreitol, e 10 % dimetilsulfóxido.
Para determinar o valor de IC50, 170 μΐ de tampão de reação foram transferidos para dentro das cavidades de uma placa de microtítulo de 96 cavidades branca. Uma série de diluições de 3 vezes em DMSO do inibidor a ser testado foi preparada, e 10 μΐ das diluições resultantes foram transferidos para dentro das cavidades da placa de microtitulo. 10 μΐ de uma solução de matéria-prima de enzima de 20-50 nM em tampão de reação foram adicionados a cada cavidade da placa de 96 cavidades para fornecer uma concentração de enzima final de 1-2,5 nM. As placas foram em seguida pré-incubadas durante 10 minutos a 37 °C. O substrato foi solubilizado em 100 % de dimetilsulfóxido numa concentração de 400 μΜ e 10 μΐ de 400 μΜ de substrato foram adicionados a cada cavidade para alcançar uma concentração de substrato final de 20 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos utilizando-se um fluorimetro de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em λ(Εχ) = 330 nm e λ(Em) = 420 nm. As velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibidoras foram determinadas e o valor IC50 (em unidades de concentração nanomolar) foi calculado utilizando-se o software GraphPad Prism™ para ajustar curvas de regressão não linear.
Ensaio de Cultura de Célula Anti-VIH-1 (EC50) O ensaio é com base na quantificação do efeito citopático associado com VIH-1 por uma deteção colorimétrica da viabilidade de células infetadas por vírus na presença ou ausência de inibidores testados. A morte celular induzida por VIH-1 foi determinada utilizando-se um substrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) que é convertido apenas por células intatas num produto com caraterísticas de absorção especificas como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) (no presente documento incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos).
As células MT2 (programa de reagente NIH AIDS, Cat # 237) mantidas em meio de RPMI-1640 suplementado com 5 % de soro bovino fetal e antibióticos foram infetadas com a estirpe IIIB de VIH-1 tipo selvagem (Advanced
Biotechnologies, Columbia, MD) durante 3 horas a 37 °C utilizando o inócuo do vírus correspondendo a uma multiplicidade de infeção igual a 0,01. As células infetadas em meios de cultura foram distribuídas em placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΐ/cavidade) , e incubadas na presença de uma série de soluções que contêm diluições seriais de 5 vezes do inibidor testado (100 μΐ/cavidade) durante 5 dias a 37 °C. As amostras com células de controlo infetadas por simulação não tratadas e infetadas não tratadas foram também distribuídas para a placa de 96 cavidades e incubadas sob as mesmas condições.
Para determinar a atividade antiviral dos inibidores testados, uma solução de XTT de substrato (6 ml por placa de ensaio) numa concentração de 2 mg/ml numa salina tamponada por fosfato pH 7,4, foi aquecida em banho de água durante 5 minutos a 55 °C antes de 50 μΐ de metassulfato de N-metilfenazónio (5 pg/ml) serem adicionados durante 6 ml de solução de XTT. Após remover 100 μΐ de meios de cada cavidade na placa de ensaio, 100 μΐ da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37 °C durante 45 a 60 min num incubador de C02. Para inativar 0 vírus, 20 μΐ de 2 % de Triton X-100 foram adicionados a cada cavidade. Viabilidade, como determinado por uma quantidade de metabólitos de XTT produzidos, foi quantificada espetrofotometricamente pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm) . Os dados do ensaio foram expressos como a percentagem de absorvência com relação ao controlo não tratado e os cinquenta por cento de concentração efetiva (EC50) foram calculados como a concentração de composto que realizou um aumento na percentagem de produção de metabólito de XTT em células tratadas com o composto, infetadas, para 50 % daquela produzida por células livres de composto, não infetadas.
Ensaio de Cultura Celular Anti-VIH-1 (EC50) na presença de 40 % de Soro Humano ou Proteínas de Soro Humano
Este ensaio é quase idêntico ao Ensaio de Cultura de Célula Anti-VIH-1 descrito acima, exceto que a infeção foi feita na presença ou ausência de 40 % de soro humano (Cambrex 14-498E Macho Tipo AB) ou proteínas de soro humano (Human α-acid Glicoprotein, Sigma G-9885; Albumina de Soro Humana, Sigma A1653, 96-99 %) em concentração fisiológica. A morte celular induzida por VIH-1 foi determinada como descrito acima, exceto que as células infetadas distribuídas na placa de 96 cavidades foram incubadas em 80 % Soro Humano (concentração de 2X) ou em 2 mg/ml de Glicoproteína de α-ácido Humana + 70 mg/ml de HSA (concentração de 2X) em vez de em meios de cultura.
Ensaio de Cultura de Célula de Citotoxicidade (CC50) O ensaio é com base na avaliação de efeito citotóxico de compostos testados utilizando um substrato metabólico 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro- 5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) . Este ensaio é quase idêntico ao ensaio anterior descrito (Ensaio de Cultura de Célula Anti-VIH-1), exceto que as células não foram infetadas. A morte celular induzida pelo composto (ou redução de crescimento) foi determinada como previamente descrito.
As células MT-2 mantidas em meio RPMI-1640 suplementado com 5 % de soro bovino fetal e antibióticos foram distribuídos numa placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΐ/cavidade) e incubadas na presença ou ausência de diluições seriais de 5 vezes do inibidor testado (100 μΐ/cavidade) durante 5 dias a 37 °C. Controlos incluíram células infetadas não tratadas e células infetadas protegidas durante 1 μΜ de P4405 (Podofilotoxina, Sigma Cat # P4405).
Para determinar a citotoxicidade, uma solução de XTT (6 ml por placa de ensaio) numa concentração de 2 mg/ml em salina tamponada por fosfato pH 7,4 foi aquecida no escuro num banho de água durante 5 minutos a 55 °C antes de 50 μΐ de metassulfato de N-metilfenazónio (5 ng/ml) serem adicionados durante 6 ml de solução de XTT. Após remover 100 pL de meios de cada cavidade na placa de ensaio, 100 (pL da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37 °C durante 45 a 60 minutos numa incubadora de CCg. Para inativar 0 vírus, 20 pi de 2 % de Triton X-100 foram adicionados a cada cavidade. A viabilidade, como determinado por uma quantidade de metabólitos de XTT produzida, é quantificada espetrofotometricamente pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm). Os dados do ensaio são expressos como a percentagem de absorvência relativa ao controlo não tratado, e os cinquenta por cento de concentração de citotoxicidade (EC50) foram calculados como a concentração de composto que realizou um aumento na percentagem de crescimento celular em células tratadas com o composto, para 50 % do crescimento celular fornecido pelas células livres de composto, não infetadas.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos A-CV demonstram que os compostos de Fórmula (IIB) da presente invenção podem ter uma atividade de inibição de CYP450 3A4 num intervalo representado por uma IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 4700 nM, e uma atividade de inibição de CYP450 2C9 num intervalo representado por uma IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 4200 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos A-CV demonstram que os compostos de fórmula (IIB) da presente invenção podem ter uma atividade de inibição de protease num intervalo representado pela EC50 de VIH de cerca de 140 nM a mais do que cerca de 1000 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos P, S, e T têm uma atividade de inibição de CYP450 3A4 num intervalo representado por uma IC50 de cerca de 80-150 nM, uma atividade de inibição de CYP450 2Cg num intervalo representado por uma IC50 de cerca de 1000-10.000 nM, e uma atividade de inibição de protease num intervalo representado pela EC50 de VIH maior do que cerca de 20.000 nM.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de não patente citados na descrição • PAQUETTE, LEO A. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. 1968 [0030] • The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of
Monographs. John Wiley & Sons, 1950, vol. 13, 14, 16, 19, 28 [0030] • J. Am. Chem. Soc., 1960, vol. 82, 5566 [0030] • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc-Graw-Hill
Book Company, 1984 [0065] • ELIEL, E. ; WILEN, S. St ereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0065] • THEODORA W. GREENE ; PETER G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1999 [0069] [0211] [0231] • KOCIENSKI, PHILIP J. Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994 [0069] • Protecting Groups: An Overview. 1-20 [0069] • Hydroxyl Protecting Groups. 21-94 [0069] • Diol Protecting Groups. 95-117 [0069] • Carboxyl Protecting Groups. 118-154 [0069] • Carbonyl Protecting Groups. 155-184 [0069] • J. Med. Chem., 1998, vol. 41, 602 [0167] [0174] [0175] • J. Org. Chem., 1994, vol. 59, 1937 [0169] [0176] • Tetrahedron, 1997, vol. 53, 4769 [0181] • J. Org. Chem., 1987, vol. 52, 3759 [0182] • Synthesis, 1976, 823 [0199] • J. Org. Chem., 1996, vol. 61, 444 [0207] • J. Org. Chem., 1996, vol. 61, 444-450 [0227] • J. Med. Chem., 1993, vol. 36, 1384 [0253] • LING, K.-H.J. et al. Drug Metah. Dispos., 1995, vol. 23, 631-636 [0492] • JURIMA-ROMET et al. Drug Metah. Dispos., 19 94, vol. 22, 849-857 [0492] • LEEMAN, T. et al. Life Sci., 1992, vol. 52, 29-34 [0494] • M.V. TOTH ; G.R.MARSHALL. Int. J. Peptide Protein Res., 1990, vol. 36, 544 [0496] [0499] • ERMOLIEFF J. ; LIN X. ; TANG J. Biochemistry, 19 97, vol. 36, 12364 [0498] • WEISLOW OS ; KISER R ; FINE DL ; BADER J ; SHOEMAKER RH ; BOYD MR. J. Natl. Cancer Inst., 1989, vol. 81, 577 [0502] [0506]
Lisboa, 31 de Agosto de 2015

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula IIB:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisómero e/ou éster do mesmo, em que: R10a e R10b são, cada um, independentemente H ou -C1-4 alquilo; R12 é H ou -CH3; R13 é H, -Ci-4 alquilo, - (CH2) 0-iCR17R18OR19, -(CH2)0- 3CR17R18NR20R21, - (CH2) o-3CR17R18NR17C (0) NR20R21, - (CH2) !_3C (0) R22, -(CH2)!- 3S(0)2R22 ou - (CH2) í-3-R23; R14 e R15 são, cada um, independentemente H, -C1-4 alquilo ou arilalquilo; R17 e R18 são, cada um, independentemente H ou -C2-3 alquilo; R19 é H, -C1-4 alquilo ou arilalquilo; R20 e R21 são, cada um, independentemente H, -C3-3 alquilo, -C(0)R17 ou -S (0) 2R17; ou R20 e R21, tomados juntos com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0; R22 é H, -Ci-3alquilo, -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0; em que o dito anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído formado por R20 e R21 e o dito anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído de R23 são, cada um, independentemente substituído ou não substituído com um C2-2 alquilo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R13 é - (CH2) i-3CR17R18NR20R21, - (CH2) o-3CR17R18NR17C (0) NR20R21 ou - (CH2) !-3-R23.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R13 é - (CH2) o-3CR17R18NR20R21 ou - (CH2) o-3CR17R18NR17C (0)-NR20R21.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula IIC:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisómero e/ou éster do mesmo, em que: R13 é H, —Ci-4 alquilo, - (CH2) 0-iCR17R18OR19, - (CH2) 0- 3CR17R18NR20R21, - (CH2) o-3CR17R18NR17C (0) NR20R21, - (CH2) i_3C (0) R22 ou - (CH2) í-3-R23; R17 e R18 são, cada um, independentemente H ou C2-3 alquilo; R19 é H, -Ci-4 alquilo ou arilalquilo; R20 e R21 são, cada um, independentemente H, -C2-3 alquilo, -C(0)R17 ou -S (0) 2R17; ou R20 e R21, tomados juntos com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um anel heterociclilo de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0; R22 é H, -Ci-3alquilo, -0R19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heterociclilo de 5 a 6 membros substituído ou não substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N e 0.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero e/ou solvato do mesmo.
  6. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5 que é:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo que consiste em:
    ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, e/ou estereoisómeros do mesmo.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo que consiste em
    e
    ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, e/ou estereoisómeros do mesmo.
  9. 9. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
  10. 10. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização em terapêutica.
  11. 11. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização na melhora da farmacocinética de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, aumento do nível de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, inibição de citocromo P450 monooxigenase, tratamento de uma infeção por VIH, ou tratamento de uma infeção por VHC num paciente.
  12. 12. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a citocromo P450 monooxigenase é citocromo P450 monooxigenase 3A. Lisboa, 31 de Agosto de 2015
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