KR20100041798A - 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제 - Google Patents

신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제 Download PDF

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KR20100041798A
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공-신 헤
김정은
마이클 엘 미첼
리안홍 쉬
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한국화학연구원
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물, 에스터 및/또는 포스포네이트, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 이러한 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00107

상기 식에서,
각 치환기의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규 ＨＩＶ 역전사효소 억제제{NOVEL HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 HIV 역전사효소(reverse transcriptase, RT) 억제제, 그의 약학 조성물, 신규 HIV 역전사효소 억제제의 제조 방법, 및 HIV 감염을 억제 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 2007년 7월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/959,695호 및 2007년 6월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/937,756호의 우선권을 주장하며, 이들 둘 다를 모든 목적을 위해 그 전체로써 본원에 참고로 인용한다.
최근 HIV 역전사효소(RT)의 억제제가 인간의 HIV 감염을 억제 및 치료하기 위한 중요한 치료제의 부류가 되고 있다. HIV 역전사효소의 효소 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포 내에서의 HIV의 복제를 억제한다. 이러한 화합물은 AIDS 치료를 위하여 현재까지 승인된 주요 약물인 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 아바카비르(abacavir), 테노포비르(tenofovir), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine) 및 에파비렌즈(efavirenz) 등의 공지된 RT 억제제에 의하여 입증된 바와 같이, 인간의 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.
모든 항바이러스 요법에서와 마찬가지로, AIDS 치료에 있어서 RT 억제제의 사용은 궁극적으로는 주어진 약물에 대하여 감응성이 낮은 바이러스를 유도한다. 이들 약물의 내성(감소된 감응성)은 폴(pol) 유전자의 역전사효소 단편에서 일어나는 돌연변이의 결과이다. HIV의 여러 가지 돌연변이 균주들이 동정되었고, 공지된 치료제에 대한 내성은 RT 유전자에서의 돌연변이에 기인하는 것으로 여겨진다. 따라서, 유효하기 위해서는, 신규 HIV RT 억제제는 야생형(wild-type) HIV 균주에 대해서 뿐만 아니라, 시판되는 RT 억제제에 대해 내성이 있는 신생 돌연변이 균주에 대해서도 유효성이 입증되어야 한다. 그러므로, 새로운 HIV RT 억제제, 예를 들면, HIV의 야생형 및 돌연변이 균주 양쪽 모두에서 HIV RT를 표적으로 하는 것들에 대한 요구가 계속되고 있다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 신규 HIV RT 억제제 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R2는 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고;
X1은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 치환된 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌 또는 치환된 헤테로사이클릴렌이고;
X2는 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;
Z는 -CH2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -NR3-, -NR3-C(O)- 또는 -O-이고;
Y는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 공유 결합, -O- 또는 -NR6-이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, -알킬렌-C(O)-O-R7, -(치환된 알킬렌)-C(O)-O-R7, -알킬렌-O-C(O)-O-R7 또는 -(치환된 알킬렌)-O-C(O)-O-R7이고; 및
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
단,
(a) L1이 공유 결합이면, R4는 H가 아니고;
(b) L2가 공유 결합이면, R5는 H가 아니고;
(c) L1 및 L2가 모두 공유 결합은 아니다.
다른 실시양태에서, 본원은 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원은 세포에서 HIV 역전사효소를 억제하기에 충분한 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터와 레트로바이러스를 접촉시키는 것을 포함하는, 레트로바이러스 복제의 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AIDS 또는 AIDS 관련 복합증(ARC)의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 각각 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 동시-투여하는 것을 추가로 포함한다.
이하에서는 본 발명의 특정 청구항, 수반되는 구조 및 화학식에 예시된 실시예에 대하여 상세한 참조가 이루어질 것이다. 본 발명은 열거된 청구항과 관련하여 설명되겠지만, 이들이 본 발명을 상기 청구항들에 한정하고자 하는 것이 아니라는 점을 이해하여야 한다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의하여 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포괄하고자 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 이하의 용어 및 어구는 아래와 같은 의미를 갖다.
본원에서 상품명이 사용되는 경우, 출원인은 그 상품명의 제품, 및 상기 상품명 제품의 활성 약학 성분을 독립적으로 포함하고자 한다.
당분야에서 사용되는 관례에 따라, 본원의 구조식에서
Figure pct00003
은 핵 또는 골격 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타내기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스터 또는 생리학적 기능성 유도체(physiologically functional derivative)를 의미한다. 유사하게, 예를 들면, 화학식 (4)의 화합물과 같은, 단리가능한 중간체와 관련하여, "화학식 (숫자)의 화합물"이라는 어구는 해당 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 에스터 또는 생리학적 기능성 유도체를 의미한다.
"알킬"은 노말(normal), 2급(secondary), 3급(tertiary) 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소원자(즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 앞에 정의한 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 화합물에 부탁되어 있는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -O-tBu) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"할로알킬"은 앞에서 정의한 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소원자(즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소원자(즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐(-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소원자(즉, C2-C12 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소원자(즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌닉(-C≡H), 프로파길(-CH2C≡H) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은, 모(parent) 알칸의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 기는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 상이한 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형인 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌(-C≡C-), 프로파길(-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소원자, 6 내지 14개의 탄소원자, 또는 6 내지 12개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는, 벤젠(예를 들면, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 1개의 수소 원자가 아릴 라디칼로 치환된 비(非) 고리형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소원자를 포함할 수 있다.
"아릴알케닐"은 탄소원자, sp2 탄소원자도 가능하지만, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은 예를 들면, 본원에 개시된 아릴기 중의 임의의 것일 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은 예를 들면, 본원에 개시된 알케닐 기 중의 어떤 것을 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알케닐 부분은 1 내지 6개의 탄소원자이고, 아릴 부분은 6 내지 14개의 탄소원자이다.
"아릴알키닐"은 탄소원자, sp 탄소원자도 가능하지만, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알키닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예를 들면, 본원에 개시된 임의의 아릴 기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은 예를 들면, 본원에 개시된 임의의 알키닐를 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알키닐 잔기가 1 내지 6개의 탄소원자이고, 아릴 잔기가 6 내지 14개의 탄소원자이다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 등에 관하여 "치환된"이라는 용어, 예를 들면, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 카보사이클릴(예를 들어, 치환된 사이클로알킬)"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비(非)수소 치환기로 치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -N(=O)(OR)2, -N(=O)(O-)2, -N(=O)(OH)2, -N(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR(여기서, 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기나 전구약물 부분임)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기는 또한 유시하게 치환될 수도 있다.
본원에서 사용되는 "전구약물"이라는 용어는 생물학적 시스템에 투여되었을 때, 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응, 광분해 및/또는 대사 화학 반응의 결과로서 약물, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구약물은 치료 활성 화합물의 공유 결합식으로 개질된 동족체 또는 잠재형(latent form)이다.
당분야의 숙련자라면, 화학식 I의 화합물의 치환기 및 다른 잔기가 허용가능한 정도로 안정한 약학 조성물로 제형화될 수 있는, 약학적으로 유용한 화합물을 제공하는 데에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 생각된다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자로 치환되어 있는 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, 모 분자에 부착되어 있는 알킬기의 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알콕시 기(예를 들면, -OCH3 등), 아민(예를 들면, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기(예를 들면, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되어 있지 않은 알킬기의 비(非)-말단 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알킬 에터(예를 들면, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민(예를 들면, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에터(예를 들면, -CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 하이드록시알킬기(예를 들면, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기(예를 들면, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기(예를 들면, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는 예를 들면, 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 예로서 문헌[Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 구체적으로 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 구체적으로 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 하나의 구체적인 특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되어 있는, 본원에 정의된 "카보사이클"를 포함한다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 포화 고리, 부분적으로 불포화된 고리, 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들면, 카보닐 기를 비롯한, 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.
헤테로사이클의 예는, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페노잔티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리(indazoly), 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라하이드로퓨라닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
예로서, 탄소 결합 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 결합되지만, 이에 한정되지는 않는다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서, 질소 결합 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에서 결합되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 더 전형적으로, 질소 결합 헤테로사이클은 1-아지리디닐, 1-아제티딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-잔기)으로 치환된 비사이클형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬기는 헤테로사이클릴-CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 여기서 상기 "헤테로사이클릴" 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기술된 것들을 포함하여, 앞에서 설명한 임의의 헤테로사이클릴기를 포함한다. 당분야의 숙련자는, 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기는 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있다는 것을 역시 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알킬기는 6 내지 20개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 아릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자이고, 헤테로사이클릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소원자이다. 헤테로사이클릴알킬의 예는 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등의 5-원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등의 6-원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자(sp2 탄소원자도 가능함)에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌-잔기)로 치환된 비고리형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알케닐 기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기술된 것들을 포함하여, 본원에 기술된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함하고, 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본원에 개시된 임의의 알케닐 기를 포함한다. 당분야의 숙련자는, 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있다는 것 역시 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소원자를 포함하는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분이 1 내지 6개의 탄소원자이고, 헤테로사이클릴 잔기가 5 내지 14개의 탄소원자이다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 탄소원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소원자(sp 탄소원자도 가능함)에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌-잔기)로 치환되어 있는 비고리형 알키닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알키닐 기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기술된 것들을 포함하여, 본원에 개시된 임의의 헤테로사이클릴를 포함하고, 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본원에 개시된 임의의 알키닐 기를 포함한다. 당분야의 숙련자는 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기는 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소원자를 포함하는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 1 내지 6개의 탄소원자이고, 헤테로사이클릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소원자이다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯하여, "헤테로사이클릴"의 정의에 나열된 모든 것들을 포함한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소원자를, 바이사이클로서 7 내지 12 탄소원자를, 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소원자를 갖는, 포화 고리, 부분적 불포화 고리 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노사이클형 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클형 카보사이클은, 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템과 같이 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클형 또는 바이사이클형 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아릴헤테로알킬"은 수소 원자(탄소원자 또는 헤테로원자 중의 어느 한쪽에 부착되어 있을 수 있음)가 본원에 정의되어 있는 아릴 기로 치환되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 아릴 기는, 결과물인 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 잔기를 제공한다면, 헤테로알킬기의 탄소원자 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예를 들면, 아릴헤테로알킬기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 내의 임의의 알킬렌 잔기가 본원에 정의되거나 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은, 수소 원자가 본원에 정의된 헤테로아릴 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
"포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"라는 용어는 하나 이상의 인-탄소 결합, 및 하나 이상의 인-산소 이중 결합을 포함하는 분자 내의 작용기 또는 잔기를 의미한다. 상기 인 원자는 산소, 황 및 질소 치환기로 추가로 치환된다. 본원에 정의된 바와 같은 "포스포네이트" 및 "포스포네이트 기"는 포스폰산, 포스폰산 모노에스터, 포스폰산 디에스터, 포스폰아미데이트, 포스폰디아미데이트 및 포스폰티오에이트 작용기를 갖는 분자들을 포함한다.
"링커(linker)" 또는 "링크(link)"는 포스포네이트 또는 포스피네이트 기를 약물에 전자쌍 공유적으로 부착시키는 공유 결합, 또는 원자의 쇄 또는 기를 포함하는 화학적 잔기를 지칭한다. 링커는 알킬옥시(예를 들면, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노(예를 들면, 폴리에틸렌아미노, 제파민TM(Jeffamine)의 반복 단위; 및 숙시네이트, 숙신아마이드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아마이드를 비롯한 이산(diacid) 에스터 및 아마이드와 같은 잔기를 포함한다.
"임의로 치환된"은 0, 1, 2개, 또는 그 이상의 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물의 특정 부분(예를 들면, 임의로 치환된 아릴 기)를 지칭한다.
"그의 에스터"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기로 치환되거나, 또는 분자의 임의의 OH 작용기가 -OC(O)R로 치환된 화합물의 임의의 에스터를 의미하는데, 여기서 에스터의 R 잔기는 이로서 한정하는 것은 아니지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 그의 치환된 유도체들을 포함하는, 안정한 에스터 잔기를 형성하는 임의의 탄소-함유 기이다. 상기 "그의 에스터"라는 용어는 그의 약학적으로 허용가능한 에스터를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"그의 염"은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 부가염 및/또는 염기 부가염, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 염을 의미하는 것으로서, 건전한 의학적인 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 또는 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율 균형을 가지며, 일반적으로 물 또는 기름에 대한 용해성 또는 분산성을 가지며, 의도하는 용도에 유효한 것인 화합물이다. 화학식 I의 화합물의 화학적 성질과의 적용 및 양립이 가능한 경우, 이 용어는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 예를 들면, 문헌[S. M. Birge 외, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 확인할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 HIV 질환의 증상들을 완화하거나 제거하기 위하여 및/또는 환자의 바이러스 양(viral load)을 감소시키기 위하여 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 개인이 바이러스에 노출된 이후 질환의 증상들의 출현 이전 및/또는 혈액 내에서의 바이러스 검출 이전에, 질환의 증상들의 발현을 방지하기 위하여 및/또는 혈액 내에서 바이러스가 검출 가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위하여 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것과, 출산 전에 모친에게 및 출생일에 아이에게 투여함으로써 모친으로부터 아기에게로의 HIV의 주생기 전이(perinatal transmission)를 방지하기 위하여 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것 역시 포함한다.
"키랄"은 거울상 파트너로서의 비-중첩성을 갖는 분자들을 지칭하며, "비-키랄"은 이들의 거울상 파트너와 중접가능한 분자들을 지칭한다.
"입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체 이성질체(diastereomer)"는 2개 이상의 키랄 중심부를 가지며, 이에 속하는 분자들이 서로 거울상이 아닌, 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 서로 상이한 물리적 성질, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 전기 영동 및 크로마토그래피와 같이, 분해능이 높은 분석 절차에 의하여 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 거울상이 서로 중첩될 수 없는 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 입체 화학적 정의 및 관례들은 일반적으로 문헌[S. N. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company (뉴욕)]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc.(뉴욕)]에 따른다. 다수의 유기 화합물들은 광학 활성형으로 존재한다. 즉, 이들은 평면편광의 평면을 회전시키는 능력이 있다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서는, 접두어 D와 L 또는 R과 S가 분자의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대적인 배열(configuration)을 나타내기 위하여 사용된다. 접두어 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면광의 회전 부호(sign)를 나타내기 위하여 사용되는데, (-) 또는 l은 화합물이 좌(左)선성(levorotatory)이라는 의미이다. 접두어 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우(右)선성(dextrorotatory)을 의미한다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울상이라는 점을 제외하면, 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수도 있는데, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되는데, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 2개의 거울상 이성질체 종의 동일한 몰수의 혼합물을 지칭하는 것인데, 이들은 광학 활성이 없다.
보호기
본원의 문맥 중에서, 보호기는 전구약물 잔기 및 화학적 보호기들을 포함한다.
보호기는 이용가능하고, 통상적으로 공지 및 이용되고 있으며, 합성 절차, 즉 본 발명의 화합물의 제조 경로 또는 방법 중에 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위하여 선택적으로 사용된다. 대부분의 경우, 보호될 기, 보호 시기 및 화학적 보호기 "PG"의 특성에 관한 결정은, 보호하고자 하는 반응의 화학(예를 들면, 산성 조건, 염기성 조건, 산화 조건, 환원 조건 또는 기타 조건)과 의도하는 합성 방향에 의존할 것이다. 화합물이 복수개의 보호기(PG)로 치환되는 경우, PG 기는 동일할 필요가 없고, 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG는 카복실기, 하이드록실기, 티오기 또는 아미노기 등의 작용기를 보호하고, 이에 의하여 부반응을 방지하거나 또는 그렇지 않다면 합성 효율을 촉진하는 데에 사용될 것이다. 유리된 탈보호기를 얻기 위한 탈보호의 순서는 의도하는 합성 방향 및 경험할 반응 조건에 의존하며, 당업자에 의하여 결정되는 어떤 순서로든 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기가 보호될 수 있다. 예를 들면, -OH 기(하이드록실기, 카복실산기, 포스폰산기, 또는 기타 작용기인지 여부에 무관함)를 위한 보호기는 "에터- 또는 에스터-형성 기"를 포함한다. 에터- 또는 에스터-형성 기는 본원에서 설명된 합성 반응식에서 화학적 보호기로 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 당분야의 숙련자에 의하여 이해되는 바와 같이, 에터-형성 기도 아니고 에스터-형성 기도 아니며, 이하에서 논의되는 아마이드에 포함된다.
매우 많은 수의 하이드록실 보호기와 아마이드-형성 기, 및 대응하는 화학적 분해 반응이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. (뉴욕) 1999, ISBN 0-471-16019-9) (이하 "그린(Greene)의 문헌" 으로 지칭함)]에 설명되어 있다. 본원에서 전체가 참고 문헌으로 인용된 문헌[Kocienski, Philip J.의 Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, 뉴욕, 1994)] 역시 참조한다. 특히, 제1장 보호기: 개괄 1-20쪽, 제2장 하이드록실 보호기, 21-94쪽, 제3장 디올 보호기, 95-117쪽, 제4장 카복실 보호기 118-154쪽, 제5장 카보닐 보호기, 155-184쪽을 참조한다. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산 및 기타의 산을 위한 보호기에 대해서는 전술한 그리의 문헌을 참조한다. 이러한 기는 예로서, 에스터, 아마이드, 하이드라지드 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
에터 및 에스터-형성 보호기들
에스터-형성 기는 포스폰아미데이트 에스터, 포스포로티오에이트 에스터, 포스포네이트 에스터 및 포스폰-비스-아미데이트와 같은 포스포네이트 에스터-형성 기, (2) 카복실 에스터-형성 기 및 (3) 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트와 같은 황 에스터-형성 기를 포함한다.
본 발명 화합물의 대사 산물
본원에 개시된 화합물의 생체내(in vivo) 대사 산물도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은 주로 효소 과정에 기인하여, 투여되는 화합물의 예를 들면 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 에스터화 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물이 얻어지는 데에 충분한 시간 동안 포유 동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 생성되는 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로 방사성 표지(예를 들면, C14 또는 H3)된 본 발명의 화합물을 제조하고, 이를 검출가능한 투여량(예를 들면, 약 0.5 mg/kg을 초과하는 양)으로, 래트, 마우스, 기니아피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하여, 대사가 일어나는 데에 충분한 시간(통상적으로 약 30초 내지 30 시간) 동안 허용한 다음, 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 전환 생성물을 단리하는 것에 의하여 확인된다. 이들 생성물은 표지되어 있으므로 쉽게 분리된다(다른 것들은 대사 산물 내에서 생존하는 에피토프(epitopes)와 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리한다). 대사 산물의 구조는 통상적인 방식, 예를 들면, MS 또는 NMR 분석에 의하여 결정된다. 일반적으로, 대사 산물의 분석은 당분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 통상의 약물 대사 연구에서와 동일한 방식으로 이루어진다. 생체 내에서 다르게 확인되지 않는 한, 전환 생성물은, 이들이 그 자체로서는 항감염 활성(antiinfective activity)을 갖지 않을지라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석법에 유용하다.
화학식 I의 화합물
하나의 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 H 또는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 H 또는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R2는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, 알콕시, N-알킬 아미노, N,N-디알킬 아미노, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 치환기 하나 이상을 갖는 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, X1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, X2는 공유 결합이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, X2는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00004
이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O- 또는 -NR6-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, -X1-O-X2-Y는 -CH2-O-P(O)(OH)2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, L1은 공유 결합이고; L2는 -O- 또는 -NR6-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00005
이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, L1은 -O- 또는 -NR6-이고;
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00006
이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, L1은 공유 결합이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, -X1-O-X2-Y는 -CH2-O-C(O)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00007
이고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O- 또는 -NR6-이고; 및 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00008
이고; L1은 -O- 또는 -NR6-이고; R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00009
이고; L1은 공유 결합이고; R4는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은,
Figure pct00010
; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00011
이고; L1은 공유 결합이고; R4는 치환된 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00012
이고; L1은 공유 결합이고; R4는 아미노알킬이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00013
; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터룰 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00014
이고; L1은 공유 결합이고; R4는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00015
이고; L1은 공유 결합이고; R4는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00016
이고; L1은 공유 결합이고; R4는 치환 또는 비치환된 모폴리닐알킬이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00017
; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00018
이고; L1은 -O-이고; R4는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00019
; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, -X1-O-X2-Y는 -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-(CH2)2-N(CH2CH2)2O 또는 -CH2-O-C(O)-CH(NH2)-CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, L1은 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00020
이고; L1은 공유 결합이고; R4는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고; X1은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; X2는 공유 결합이고; Y는
Figure pct00021
이고; L1은 -O-이고; R4는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
약학 제제(formulations)
본 발명의 화합물은 통상적인 실시에 따라 선택되는 통상의 담체 및 부형제와 함께 제형화된다. 정제는 부형제, 활택제(glidants), 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되며, 경구 이외의 투여 경로로 전달하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성(isotonic)일 것이다. 모든 제제는 본원에 그 전체가 참고로 인용되는 문헌[Handbook of Pharmaceutical 부형제 (1986)]에 개시되어 있는 부형제를 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 기타 산화 방지제; EDTA와 같은 킬레이트화제, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등과 같은 탄수화물을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 11 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 이들은 약학 제제로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 용도 및 인간에 대한 용도 양쪽 모두에 있어서, 본 발명의 약학 제제는 앞에서 정의한, 하나 이상의 활성 성분을, 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 상용성의 측면에서 "허용가능"하여야 하고, 그의 수용자(recipient)에 대하여 생리학적으로 유해하지 않아야 한다.
상기 제제는 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있고, 제약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 기술 및 제형화는 일반적으로 본원에 전체가 참고로 인용되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 회합(association)시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제제는 활성 성분을, 액체 담체나 미분화된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 형상화(shaping)하는 것에 의하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑(cachets) 또는 정제와 같은 불연속적인(discrete) 단위로서, 분말 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 액체 유화액 또는 유중수 액체 유화액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 볼러스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착(compression) 또는 성형에 의하여 제조된다. 압착 정제는, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합되어 있는, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태(free-flowing form)의 활성 성분을 적당한 기계로 압착하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화한 분말화 활성 성분의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅되거나 또는 선이 그려질 수 있고, 임의로 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들면, 구강(mouth) 또는 피부에 대한 투여에 있어서, 상기 제제는 바람직하게는 예를 들면, 0.075 내지 20중량%(0.6중량%, 0.7중량% 등과 같이 0.1중량%씩 증가하면서 0.1% 내지 20%의 범위로 활성 성분을 포함함)의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 양으로 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림 형태로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스(base) 중의 어느 한 가지와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
필요한 경우, 상기 크림 베이스의 수상은 예를 들면, 30중량% 이상의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 마니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 그의 혼합물과 같이, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알콜을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 기타 영향을 받는 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 동족체를 포함한다.
본 발명의 유화액의 유상(oily phase)은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 유상은 단순히 유화제(다르게는 현탁액트로 알려져 있음)를 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일과의 혼합물 또는 지방과 오일 양쪽 모두와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제를 포함시킨다. 또한, 지방과 오일 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제의 존재 또는 부재하에서 유화제는 이른바 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 이른바 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀전트(emulgent) 및 유화액 안정화제는 트윈®(Tween) 60, 스판®(Span) 80, 세토스테아릴(cetostearyl) 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노 스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
제형화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용적 특성을 달성하는 것에 달려 있다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터의 누출을 피할 정도로 적합한 점조도를 가지면서, 비 그리스성(non-greasy)이고, 비 오염성(non-staining)이고, 세정가능한 제품이어야 한다. 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜의 디에스터, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP으로 알려져 있는 분지쇄 에스터의 블렌드와 같은, 직쇄 또는 분지쇄, 1가 또는 2가 알킬 에스터가 사용될 수 있는며, 후자의 3종이 가장 바람직한 에스터이다. 이들은 단독으로 또는 필요한 성질에 따라 조합으로 사용될 수 있다. 다르게는, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 높은 융점의 지질 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명에 따른 약학 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 기타 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학 제제는 의도하는 투여 방법에 적합한 임의의 형태 일 수 있다. 경구용, 예를 들면, 정제, 트로키, 로렌즈, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixirs)가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조를 위하여 당분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 입에 맞는 제형을 제공하기 위하여, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제는 허용가능하다. 이들 부형제는 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘, 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 위장관 내에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 오랜 기간에 걸친 지속적인 작용을 제공하기 위한 미세 캡슐화를 비롯한, 공지된 기술로 코팅될 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물, 또는 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 고무(gum) 트라가칸스 및 고무 아카시아와 같은 현탁제와, 천연 포스파티드(예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)와 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 상기 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 n-하이드록시-벤조에이트과 같은 보존제 하나 이상, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제 하나 이상을 함유할 수도 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을, 아리키스(arachis) 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시키는 것에 의하여 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 밀납(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제(thickening agent)를 함유할 수 있다. 입에 맞는 경구 제제를 제공하기 위하여, 본원에 개시된 것과 같은 감미제 및 풍미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 가하는 것에 의하여 수성 현탁액으로 제조하는 데에 적합한 본 발명의 분산성 과립 및 분말은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되어 있는 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞에서 개시한 것들이 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유 유화액의 형태일 수 있다. 유상(oily phase)은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 고무 아카시아 및 고무 트라가칸스와 같은 천연 고무(gums), 대두 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 소르비탄 모노올리에이트와 같은, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스터 또는 부분 에스터, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은, 이들 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 상기 유화액은 감미제 및 풍미제를 포함할 수도 있다. 시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제(demulcents), 보존제, 풍미 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사 제제는 1,3-부탄-디올 용액과 같은, 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있고, 또는 동결 건고 분말로서 제형화될 수도 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 운송 수단 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 그 외에, 멸균 고정(fixed) 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디그리세라이드를 비롯하여, 자극성이 적은 고정 오일 중의 어떤 것을 이용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용될 수 있다.
단일 투여 제형을 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트(host) 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 시간-방출 제제는 총 조성물(중량:중량)의 약 5 내지 약 95%에서 변할 수 있는 적절하고 통상적인 양의 담체 물질과 혼합되어 있는, 대략적으로 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 용이하게 측정 가능한 투여량을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥 주입용 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적절한 부피로 주입될 수 있도록 하기 위하여, 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 500μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 투여하기에 적합한 제제는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 내에 용해 또는 현탁되어 있는 점안액(eye drops)을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5중량%의 농도로 이러한 제제 내에 존재할 수 있다.
구강 내에 국소 투여하는 데에 적합한 제제는 풍미 베이스, 대개는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스 내의 활성 성분을 포함하는 마름모꼴 정제, 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로스와 아카시아와 같은 불활성 베이스 내의 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles), 및 적절한 액체 담체 내의 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와의 좌약으로서 제공될 수 있다.
폐내(intrapulmonary) 또는 비강(nasal) 투여에 적합한 제제는 예를 들면 0.1 내지 500 ㎛ 범위(0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같이 증가하여 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기를 포함)의 입자 크기를 갖는 것으로서, 비강로(nasal passage)를 통한 신속한 흡입 또는 구강을 통한 흡입에 의하여 투여되어 폐포 액낭(alveolar sacs)에 도달한다. 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로젤 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있고, 본원에 개시된 감염의 치료 또는 예방에 있어서 지금까지 사용되고 있는 화합물과 같은 기타 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질(vaginal) 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 적합한 것으로 당분야에 알려져 있는 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foams) 또는 스프레이 제제 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제(bacteriostats) 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비(非) 수성 멸균 주사액과, 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
상기 제제는 단위 투여 용기 또는 다중 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀(ampoules) 및 바이알(vials) 형태로 제공되고, 사용 직전에 주사를 위하여 멸균 액체 담체, 예를 들면 물을 첨가하는 것만을 요구하는 동결 건조 조건에서 보관될 수 있다. 즉석(extemporaneous) 주사액 및 현탁액은 앞에서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의 앞에서 기술한 것과 같은 일일 투여량 또는 단위 일일 하위 투여량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
앞에서 특별히 언급한 성분 이외에도, 본 발명의 제제는 문제가 되는 제제의 유형과 관련이 있는 당분야에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 하는데, 예를 들면 경구 투여에 적합한 것들은 풍미제를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 앞에서 정의한 활성 성분 하나 이상을 수의학적(veterinary) 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질로서, 수의학 분야에서 허용가능하거나 또는 불활성이고, 활성 성분과 양립성이 있는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 다른 어떤 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 제어 방출을 제공함으로써 빈도가 낮은 투여를 가능하게 하거나 또는 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하도록 제형화될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 지속 방출 또는 제어 방출을 위하여 제형화된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공할 수도 있다.
활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료되는 증상의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 사용되는 것인지 아니면 활성 질환 또는 증상에 대하여 사용되는 것인지, 전달 방법 및 약학 제제에 의존하고, 통상의 투여 단계적 확대 연구(dose escalation studies)를 이용하여 임상의에 의하여 결정될 것이다. 유효 투여량은 일일(per day) 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중으로 예상될 수 있다. 통상적으로, 일일 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 더욱 통상적으로, 일일 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이다. 보다 더 통상적으로, 일일 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중 이다. 예를 들면, 대략적으로 체중이 70 kg인 성인 인간에 대한 일일 후보 투여량은 1 mg 내지 1000 mg, 또는 5 mg 내지 500 mg 범위일 것이고, 1회 또는 수회 투여의 형태를 취할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터와, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 하나 이상의 추가적인 활성 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물과, HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리(entry) 억제제, RN아제(RNase) H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 기타 HIV 치료용 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물과, 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 또 다른 활성 약제 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
(1) HIV 프로테아제 억제제, 예컨대 암프레나비르(아제네라아제), 아타자나비르(레야타즈), 포스암프레나비르(렉시바), 인디나비르(크릭시반), 로피나비르, 리토나비르(노르비르), 넬피나비르(비라셉트), 사퀴나비르(인비라아제), 티프라나비르(앱티버스), 브레카나비르, 다루나비르(프레지스타), TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122(PPL-100), DG35, AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742;
(2) HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘(레스크립터), 에파비렌즈(서스티바), 네비라핀(비라문), (+)-칼라놀리드 A, 칼라놀리드 B, 에트라비린(인텔렌스), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(TMC-120), 릴피비린(TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201(티오비르), R-1206, LOC-dd, IQP-0410(SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182;
(3) HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 지도부딘(레트로비르), 엠트리시타빈(엠트리바), 디다노신(비덱스), 스타부딘(제리트), 잘시타빈(히비드), 라미부딘(에피비르), 아바카비르(지아겐), 암독소비르, 엘부시타빈(ACH 126443), 알로부딘(MIV-310), MIV-210, 라시비르(라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 다이옥솔란 티민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(HDP 99.0003);
(4) HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비래드)및 아데포비르 디피복실;
(5) HIV 인테그라아제 억제제, 예컨대 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스터, 카페산 펜에틸 에스터의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, L-870810, 랄테그라비르(인센트레스, MK-0518), 엘비테그라비르(GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572(S-349572), GSK-265744(S-265744), GSK-247303(S-247303), S-1360(GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011;
(6) gp41 억제제, 예컨대 엔퓨비르티드(푸제온), 시퓨비르티드, MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144;
(7) CXCR4 억제제, 예컨대 AMD-070, KRH-3955(CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438;
(8) 엔트리 억제제, 예컨대 SPO1A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326;
(9) gp120 억제제, 예컨대 BMS-488043 및 그의 전구체, 블록애이드(BlockAide)/CR, KPC-2 및 MNLP62;
(10) G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, 예컨대 이뮤니틴;
(11) CCR5 억제제, 예컨대 아플라비록, 니페비록, 비크리비록(SCH-417690), 마라비록(셀젠트리), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAb004;
(12) CCR8 억제제, 예컨대 ZK-756326;
(13) RN아제 H 억제제, 예컨대 ODN-93 및 ODN-112;
(14) 성숙 억제제, 예컨대 베비리매트(PA-457), PA-040, MPC-9055(비세콘, MPI-49839), ACH-100703 및 ACH-100706;
(15) 약동학 증진제, 예컨대 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신; 및
(16) 기타 HIV 치료용 약물, 예컨대 REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐, HRG214, 사이톨린, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889.
다른 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스터를 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 및 기타 HIV 치료용 약물 및 그의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 병용 약물(combination pharmaceutical agent)을 제공한다.
투여 경로
하나 이상의 본 발명의 화합물(본원에서는 활성 성분이라고 지칭됨)은 치료되는 증상에 적합한 경로 중의 어떤 것에 의하여 투여된다. 적합한 투여 경로는 경구, 직장, 비강, 국소[구강 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내(intradermal), 경막내(intrathecal) 및 경막외(epidural) 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들면 수용자의 증상에 따라 변할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구적으로 생체 이용 가능하고, 경구로 투여될 수 있다는 것이다.
병용 요법( combination therapy )
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단독으로, 예를 들면, 성분 또는 작용제 내에 기타 활성 치료제 없이, 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 활성 치료 성분 또는 작용제와의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 기타 활성 치료 성분 또는 약제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 및 기타 HIV 치료용 약물 및 그의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 조합물은 통상적으로 치료되는 증상, 성분들의 교차 반응성(cross-reactivities) 및 조합물의 약리학적 성질(pharmaco-properties)에 따라 선택된다. 예를 들면, 감염(예를 들면, HIV 또는 HCV)을 치료하는 경우, 본 발명의 조성물은(본원에 개시된 것들과 같은) 항 감염 약제(anti-infective agents)와 조합된다.
보다 구체적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다:
(1) HIV 프로테아제 억제제, 예컨대 암프레나비르(아제네라아제), 아타자나비르(레야타즈), 포스암프레나비르(렉시바), 인디나비르(크릭시반), 로피나비르, 리토나비르(노르비르), 넬피나비르(비라셉트), 사퀴나비르(인비라아제), 티프라나비르(앱티버스), 브레카나비르, 다루나비르(프레지스타), TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122(PPL-100), DG35, AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742;
(2) HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘(레스크립터), 에파비렌즈(서스티바), 네비라핀(비라문), (+)-칼라놀리드 A, 칼라놀리드 B, 에트라비린(인텔렌스), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(TMC-120), 릴피비린(TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201(티오비르), R-1206, LOC-dd, IQP-0410(SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182;
(3) HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 지도부딘(레트로비르), 엠트리시타빈(엠트리바), 디다노신(비덱스), 스타부딘(제리트), 잘시타빈(히비드), 라미부딘(에피비르), 아바카비르(지아겐), 암독소비르, 엘부시타빈(ACH 126443), 알로부딘(MIV-310), MIV-210, 라시비르(라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 다이옥솔란 티민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(HDP 99.0003);
(4) HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비래드)및 아데포비르 디피복실;
(5) HIV 인테그라아제 억제제, 예컨대 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스터, 카페산 펜에틸 에스터의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, L-870810, 랄테그라비르(인센트레스, MK-0518), 엘비테그라비르(GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572(S-349572), GSK-265744(S-265744), GSK-247303(S-247303), S-1360(GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011;
(6) gp41 억제제, 예컨대 엔퓨비르티드(푸제온), 시퓨비르티드, MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144;
(7) CXCR4 억제제, 예컨대 AMD-070, KRH-3955(CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438;
(8) 엔트리 억제제, 예컨대 SPO1A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326;
(9) gp120 억제제, 예컨대 BMS-488043 및 그의 전구체, 블록애이드/CR, KPC-2 및 MNLP62;
(10) G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, 예컨대 이뮤니틴;
(11) CCR5 억제제, 예컨대 아플라비록, 니페비록, 비크리비록(SCH-417690), 마라비록(셀젠트리), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAb004;
(12) CCR8 억제제, 예컨대 ZK-756326;
(13) RN아제 H 억제제, 예컨대 ODN-93 및 ODN-112;
(14) 성숙 억제제, 예컨대 베비리매트(PA-457), PA-040, MPC-9055(비세콘, MPI-49839), ACH-100703 및 ACH-100706;
(15) 약동학 증진제, 예컨대 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신; 및
(16) 기타 HIV 치료용 약물, 예컨대 REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐, HRG214, 사이톨린, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889.
본 발명의 화합물 중의 어떤 것과 하나 이상의 기타 활성 치료제를 환자에게 동시 또는 순차 투여하기 위한 단위(unitary) 투여 제형 내에 조합하는 것도 가능하다. 병용 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차 투여의 경우, 상기 조합은 2회 이상의 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 활성 치료제의 병용 투여(co-administration)는 일반적으로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 활성 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 활성 치료제 양쪽 모두의 치료 효과량이 환자의 체내에 존재한다는 것을 나타낸다.
병용 투여는 하나 이상의 기타 활성 치료제의 단위 투여량의 투여 이전 또는 이후에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들면, 하나 이상의 기타 활성 치료제의 투여 후 수초, 수분 또는 수시간 내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 하나 이상의 기타 활성 치료제의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 다르게는, 하나 이상의 기타 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 몇 가지 경우에 있어서, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여하고, 이어서 수 시간(예를 들면, 1-12시간) 후에 하나 이상의 기타 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에 있어서는 먼저 하나 이상의 기타 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하고, 이어서 수 시간(예를 들면, 1-12시간) 후에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
병용 요법은 "상승 작용(synergy)" 또는 "상승 효과"를 제공할 수 있다. 즉, 활성 성분을 함께 사용하는 경우, 화합물들을 개별적으로 사용하는 것에 의하여 얻어지는 효과의 합에 비하여 더 높은 효과가 얻어질 수 있다. 상승 효과는 활성 성분이 (1) 함께 제형화되어(co-formulated) 조합된 제형으로 동시에 투여 또는 전달되는 경우, (2) 개별적인 제제로서 교대로 또는 평행적으로 전달되는 경우, 또는 (3) 몇 가지 다른 요법에 의하여 경우에 얻어질 수 있다. 교대 요법(alternation therapy)으로 전달되는 경우에, 상승 효과는 화합물이 순차적으로, 예를 들면, 개별적인 정제, 환약(pills) 또는 캡슐 형태로, 또는 별개의 주사기로 개별적으로 주사하는 것에 의하여 투여 또는 전달될 때 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에는 각 활성 성분의 유효 투여량을 순차적으로, 즉 연속적으로(serially) 투여하는 데에 비하여, 병용 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량을 함께 투여한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스터를 투여하는 것을 포함하는, HIV RT를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 및 기타 HIV 치료용 약물 및 그의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 약제의 치료학적 양을 병용 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 투여하는 것을 포함하는, AIDS 또는 AIDS 관련 복합증(ARC)의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 양의 화학식 I의 화합물과, HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 및 기타 HIV 치료용 약물 및 그의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 병용 투여하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스를 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터와 접촉시키는 것을 포함하는, 레트로바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 레트로바이러스를 화학식 I의 화합물과, HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 및 기타 HIV 치료용 약물 및 그의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 약제와 접촉시키는 것을 포함하는, 레트로바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 환자의 HIV 감염을 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 환자의 AIDS 또는 AIDS 관련 복합증(ARC)을 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 환자에서의 레트로바이러스 복제를 억제하기 위한 의약품의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 약식(표 8)에서 화학식 II의 화합물로서 불린다:
[화학식 II]
Figure pct00022
표 1 내지 7 각각은 "1", "2", "3", "4", "5", "6" 및 "7" 잔기의 구조를 도시한다. 표 1 내지 7의 각 치환체 "1", "2", "3", "4", "5", "6" 및 "7"은 숫자 및 문자를 포함하는 "코드"로 나타난다. 화학식 II의 화합물의 각 구조는 1.2.3.4.5.6.7과 같은 신택스(syntax)을 이용하여 각 구조 잔기를 나타내는 "코드"를 조합하여 표 형식으로 명명될 수 있다. 따라서, 예컨대 1a.2a.3a.4a.5a.6a.7a는 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00023
[표 1]
"1" 구조
Figure pct00024

[표 2]
"2" 구조
Figure pct00025

[표 3]
"3" 구조
Figure pct00026

[표 4]
"4" 구조
Figure pct00027

[표 5]
"5" 구조
Figure pct00028

[표 6]
"6" 구조
Figure pct00029

[표 7]
"7" 구조
Figure pct00030

[표 8]
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
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Figure pct00052
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Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
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Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
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Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
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Figure pct00072
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Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
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Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093

[실시예]
실시예 A
[반응식 1]
Figure pct00094
시약 및 조건: i. 디-3급-부틸클로로메틸 포스페이트, 탄산칼륨, DMF; ii. TFA, CH2Cl2.
인산 디-3급-부틸 에스터 4-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸 에스터(2)의 합성:
DMF(0.7 mL) 중 세슘 카보네이트(53.1 mg, 0.163 mmol), 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(1)(44.2 mg, 0.136 mmol)의 혼합물에 인산 디-3급-부틸 클로로메틸 포스페이트(42.2, 0.163 mmol, 문헌[Mantyla et al. Tet. Lett. 2002, 43, 3793-3794]에 따라 제조됨)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 72시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 역 상 HPLC(페노메넥스 시너지® 컬럼, 5%에서 100%로의 아세토니트릴/H2O)로 정제하고, 농축시킨 후에 무색 필름을 수득하였다(45.1 mg, 61%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.9-5.7 (m, 2 H), 3.95-3.85 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.54 (s, 18 H), 1.3-1.0 (m, 9 H). 질량 스펙트럼: 570.0 (M+Na).
실시예 A의 합성:
0℃에서 다이클로로메탄(0.5 mL) 중 인산 디-3급-부틸 에스터 4-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸 에스터(2)(45.1 mg, 0.0823 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 그 반응 혼합물을 농축시키고, 역 상 HPLC로 정제하고(페노메넥스 시너지® 컬럼, 5%에서 100%로의 아세토니트릴/H2O), 동결건조 후에 백색 분말을 수득하였다(22.5 mg, 64%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.29 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.0-3.8 (m, 1 H), 3.4-3.2 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.3-1.0 (m, 6 H). 질량 스펙트럼: 435.9 (M+H).
실시예 B
[반응식 2]
Figure pct00095
시약 및 조건: i. 아세트산 보로모메틸 에스터, 탄산칼륨, DMF
실시예 B의 합성:
DMF(7 mL) 중 탄산칼륨(96 mg, 0.695 mmol), 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(1)(226 mg, 0.695 mmol)의 혼합물에 아세트산 브로모메틸 에스터(68 μL, 0.695 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(176 mg, 64%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.06 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.24 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.3-1.1 (m, 6 H). 질량 스펙트럼: 397.9 (M+1).
실시예 C
[반응식 3]
Figure pct00096
시약 및 조건: i. 클로로메틸 클로로설페이트, NaHCO3, 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, H2O/CH2Cl2, 97%; ii. K2CO3, 테트라부틸암모늄 요오다이드, DMF, 71%; iii. 4N HCl, 다이옥산.
2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 클로로메틸 에스터(4)의 합성:
0℃에서 H2O(21 mL) 중 2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산(0.507 g, 2.68 mol), 중탄산나트륨(1.13 g, 13.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.090 g, 0.268 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(12 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 강하게 교반하였다. 다이클로로메탄(7 mL) 중 클로로메틸 클로로설페이트(0.326 mL, 3.22 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 생성 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0%에서 30%로의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일(4)(0.6207 g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5.75 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.04 (br s, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.32 (s, 3 H).
2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 4-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸 에스터(5)의 합성:
DMF(10 mL) 중 2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 클로로메틸 에스터 (4)(0.6207 g, 2.61 mmol) 및 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(0.780 g, 2.40 mmol)의 용액에 K2CO3 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.193 g, 0.522 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O(2x)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0에서 50%로의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 포움(5)(0.9028 g, 71 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.01 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.1-5.9 (m, 2 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.9-3.8 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.2-2.1 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.37 (s, 3 H), 1.2-1.1 (m, 9 H). 질량 스펙트럼: 549.1 (M+Na).
실시예 C의 합성:
다이옥산(9.5 mL) 중의 4N HCl 중 2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 4-(3-시아노-5-메틸-벤조일)-3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸 에스터(5)(0.9033 g, 1.71 mmol)의 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 역 상 HPLC(페노메넥스 시너지® 컬럼, 5%에서 100%로의 아세토니트릴/H2O + 0.1% HCl)로 정제하여 백색 분말(C)(0.559 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.2 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 4.09 (br s, 1 H), 3.82 (br s, 1 H), 3.12 (br s, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.17 (br s, 1 H), 1.48 (br s, 3 H), 1.1-1.0 (m, 9 H), 1.39 (s, 9 H). 질량 스펙트럼: 427.0 (M+H).
실시예 D
[반응식 4]
Figure pct00097
시약 및 조건: i. 브로모-요오도-메탄, 탄산칼륨, DMF. ii. 3-모폴린-4-일-프로피온산 HCl 염, 세슘 카보네이트, DMF.
3-(1-클로로메틸-3-에틸-8-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(6)의 합성:
DMF(15 mL) 중 탄산칼륨(1.52 g, 11.05 mmol, 3 당량), 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(1)(1199 mg, 3.68 mmol, 1 당량)의 혼합물에 브로모-요오도-메탄(9.8 mL, 40 당량)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체(6)(590 mg, 43%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.04 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.24 (m, 1 H), 1.3-1.1 (m, 9 H). 질량 스펙트럼: 374.7 (M+1).
실시예 D의 합성:
DMF(15 mL) 중 세슘 카보네이트(1.18 g, 3.63 mmol, 2.3 당량), 3-(1-클로로메틸-3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(6)(590 mg, 1.58 mmol, 1 당량)의 혼합물에 3-모폴린-4-일-프로피온산 HCl 염(370 mg, 1.89 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 담황색 고체(D)(624 mg, 68%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.37 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.00 (m, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 3.63 (m, 4H), 3.28 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.28 (m, 1 H), 1.2-1.1 (m, 9 H). 질량 스펙트럼: 497.2 (M+1).
실시예 E
[반응식 5]
Figure pct00098
시약 및 조건: i. 카본산 클로로메틸 에스터 이소프로필 에스터, NaH, DMF.
실시예 E의 합성:
나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 424 mg, 10.6 mmol, 1.15 당량)를 0℃에서 DMF(19 mL) 중 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카보닐)-5-메틸-벤조니트릴(1)(3 g, 9.22 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 카본산 클로로메틸 에스터 이소프로필 에스터(1.54 g, 10.14 mmol, 1.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 백색 고체(E)(3.73 g, 92%)를 수득하였다. 생성물을, 90℃에서 이소프로판올:물(23 mL:20 mL)을 사용하여 재결정시키고, 실온으로 냉각시켜 결정 물질(3.33g, 84%)을 수득하였다. 결정의 융점은 153-155℃이다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.10 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.06 (m, 2 H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 1.37 (d, 6H), 1.2-1.1 (m, 9 H). 질량 스펙트럼: 441.9 (M+1).
화합물 1의 제조
반응식 3
Figure pct00099

2,4,6-트리클로로-5-이소프로필피리미딘
강하게 교반하면서, 5-이소프로필 바비트르산(barbitric acid)(랜캐스터, 75g, 0.44M)을 인 옥시 클로라이드(250 mL)에 첨가하였다. 그 후 N,N-다이에틸아닐린(72 mL, 0.44M)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 오일욕(약 140℃)에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 인산 옥시클로라이드를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 분쇄된 얼음에 부었다(발열 반응). 토류(earth-like) 침전물이 즉시 형성되었다.
실온에서 약 4시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과시키고, 물로 수회 세척하였다. 그 후 침전물을 헥산(또는 에터)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 황색 고체로서 조 생성물을 수득하였다.
황색 고체를 에터(100 mL)에 용해시키고, 메탄올(100 mL)을 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 농축시키고, 재결정시켜 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조시키고, 이 절차를 3회 반복 후 87 g(88%)의 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 70-71℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.44 (6H, d, J=7.2 Hz), 3.76 (1H, m). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 18.69, 29.49, 135.19, 155.99, 162.20, m/z(EI) 225 (M+).
2,4-비스(벤질옥시)-6-클로로-5-이소프로필피리미딘
수욕 중 벤질 알콜의 교반 용액(600 mL)에, 질소 분위기 하에 나트륨 금속(12.24 g, 0.532 M)을 첨가하였다.
나트륨 금속의 완전한 반응 후에, 그 혼합물을 수욕에서 냉각시키고, 2,4,6-트리클로로-5-이소프로필피리미딘(63 g, 0.28 M)을 분획으로 첨가하였다. 약 1시간 동안 빙욕에서 교반한 후, 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 벤질 알콜을 진공에서 증발시키고(약 80℃의 수욕 온도), 잔류물을 에터에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 그 후 황색 오일을 에터/헥산으로부터 재결정시켜 41 g의 2,4-비스(벤질옥시)-6-클로로-5-이소프로필피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제, 에터:헥산(3:97))로 정제하여 37 g의 2,4-비스(벤질옥시)-6-클로로-5-이소프로필피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. 합친 수득물은 78 g(80%)이었다. m.p. 77-78℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.45 (1H, m), 5.37 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.30-7.40 (1OH, m). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 19.80, 27.54, 69.11, 69.41, 117.69, 127.86, 128.07, 128.50, 135.86, 136.10, 159.19, 161.18, 169.59, m/z(EI) 368 (M+).
3,5-디메틸벤즈아미드
3,5-디메틸벤조산(50 g, 0.33 M, 알드리치)를 티오닐 클로라이드(150 mL)에 현탁시키고, DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 증발시키고, 빙욕에서 냉각된 암모늄 하이드록사이드 용액(ACS, 250 mL)에 잔류물을 적가하였다. 그 혼합물을 추가 30분간 교반하였다. 그 후 백색 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 공기에서 정치시켜 건조시켰다. 조 생성물을 MC에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 42 g(85%)의 3,5-디메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 148-149℃. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.35 (6H, s), 6.01 (2H, br. s), 7.15 (1H, s), 7.42 (2H, s).
3,5-디메틸벤조니트릴
3,5-디메틸벤즈아미드(5Og, 0.3356 M)를 벤젠(400 mL)에 현탁시켰다. 티오닐 클로라이드(49 mL, 0.671 M) 및 DMF (2 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 1시간 후, 그 용액을 6 N 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 중화시켰다. 그 후 생성물을 에터로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 황색 고체로서 수득하였다. 그 후 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제, EA:헥산 (1:4))로 정제하여 42 g(95%)의 3,5-디메틸벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 51-52℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (6H, s), 7.21 (1H, s), 7.26 (2H, s).
3-(브로모메틸)-5-메틸벤조니트릴
카본 테트라클로라이드의 교반 용액(270 mL)에, 3,5-디메틸벤조니트릴(37 g, 0.282 M), N-브로모 숙신이미드(NBS)(50 g, 0.282 M) 및 벤조일 퍼옥사이드(3.4 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 3시간 동안 500 W 텅스텐 램프 하에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제, 에터:헥산(1:10))로 정제하여 48 g(81%)의 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 80-81℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.48 (1H, s).
3-(시아노메틸)-5-메틸벤조니트릴
교반된 에탄올(150 mL)에, 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조니트릴(48 g, 0.228 M), 칼륨 시아나이드(27 g, 0.42 M) 및 증류수(77 mL)를 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에터와 물 사이에 분배시켰다. 에터 층을 취하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제, 에터:헥산(1:1))로 정제하여 18.3g(51%)의 3-(시아노메틸)-5-메틸벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다. m.p. 63-64℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.42 (2H, s), 7.45 (1H, s).
3-((2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-일)(시아노)메틸)-5-메틸벤조니트릴
2,4-비스(벤질옥시)-6-클로로-5-이소프로필피리미딘(45.4 g, 0.123 M) 및 3-(시아노메틸)-5-메틸벤조니트릴(18.3 g, 0.117 M)을 무수 DMF(200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 질소 분위기 하에 빙욕에서 냉각시킨 후, 60% 나트륨 하이드라이드(9.38 g, 0.235 M)를 분획으로 첨가하였다(첨가 시간 약 1.5 시간). 그 혼합물을 추가 1시간 동안 빙욕에서 교반하고, 약 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 그 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 전체적으로 첨가하였다. 조 생성물을 에터로 추출하고, 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 담갈색 시럽을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제, 에틸 아세테이트:헥산(1:9))로 정제하여 53.46 g(94%)의 3-((2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-일)(시아노)메틸)-5-메틸벤조니트릴을 담갈색 시럽으로 수득하였다. λmax (film) 2236 (니트릴) cm-1, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.36 (3H, s), 2.96 (1H, m), 5.37 (1H, s), 5.44 (4H, s), 7.32-7.55 (13H, m).
3-(2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-카보닐)-5-메틸벤조니트릴
수욕에서 질소 분위기 하에 무수 DMF 중 3-((2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-일)(시아노)메틸)-5-메틸벤조니트릴(53.46 g, 0.0195 M)의 교반 용액(400 mL)에 60% 나트륨 하이드라이드(4.87g, 0.1205 M)를 분획으로 첨가하였다. 30분 후, 산소 풍선을 사용하여 반응 혼합물로 산소 기체를 버블링시켰다. 3시간 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 생성물을 에터로 추출하였다. 에터 층을 물로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리제, 에틸 아세테이트:헥산(1:9))로 정제하여 45.7 g(88%)의 3-(2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-카보닐)-5-메틸벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다. m.p. 129-130℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.84 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.29-7.46 (1OH, m), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H,s), 7.90 (1H, s).
화합물(3)
3-(2,6-비스(벤질옥시)-5-이소프로필피리미딘-4-카보닐)-5-메틸벤조니트릴(22 g, 46 mmol), 무수 에탄올(150 mL), 10 방울의 빙초산 및 10% 탄소 상 팔라듐(3 g)을 500 mL 병에 넣었다. 그 후 그 혼합물을 수소 분위기(20 psi) 하에서 약 1 시간 동안 파(Parr) 수소화기를 사용하여 수소화시켰다. 그 혼합물을 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 클로로폼 및 에탄올로 세척하였다. 합친 여액을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
조 생성물을 짧은 실리카 겔 컬럼(용리제, 메탄올:클로로폼(1:5))을 통해 여과시켜 부 생성물(생성물보다 극성임)로 오염된 생성물을 수득하였다. 상기 부 생성물을 제거하기 위해, 상기 혼합물을 메탄올(225 mL) 및 에탄올(200 mL)에 용해시켰다. 그 용액을 이후 최대한 농축시키고, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 고 진공에서 건조시켜 순수한 생성물(3)을 수득하였다. 상기 공정을 3회 반복한 후, 10.5 g(76.6%)의 화합물을 백색 고체(3)로서 수득하였다. m.p. 262-263℃. λmax(film) 2236 (니트릴, 약함) cm-1, 1H NMR (200 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.41 (1H, m), 2.52 (3H, s), 7.79 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s). 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 20.11, 20.28, 27.35, 112.50, 114.11, 117.78, 130.92, 133.87, 135.13, 138.65, 140.95, 144.00, 150.44, 163.61, 189.47. m/z(EI) 308 (M+).
화합물(1): 0℃에서 DMF(23 mL) 중 탄산칼륨(0.67 g, 4.85 mmol), 화합물 3(1.44 g, 4.85 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 요오도에탄(0.326 mL, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하고, 그 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(20에서 50%로의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물(1)(0.900 g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (br, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 3.9-3.8 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.1-1.0 (m, 6 H); 질량 스펙트럼: 326.2 (M+H), 324.0 (M-H).
생물학적 분석
MT-2 세포를 이용하여 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 시험하였다. 10% FBS를 함유하는 배양 배지 내의 2X 시험 농도의 5배 계대 희석(5-fold serially diluted) 화합물(9가지 농도) 50 ㎕를 96-웰 플레이트의 각 웰에 3회씩 가하였다. 3시간 동안 0.01의 감염 다중도[(multiplicity of infection (m.o.i)]로 MT-2 세포를 HIV-IIIb에 감염시켰다. 그 다음, 10% FBS를 함유하는 배양 배지 내의 감염 세포 현탁액 50 ㎕ (약 1.5 x 104 세포)를, 50㎕의 희석된 화합물을 함유하는 각 웰에 가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 5일 동안 배양하였다. MT-4 세포를 이용한 항바이러스 분석을 위하여 10% FBS를 함유하는 배양 배지 내의 2X 시험 농도의 5배 계대 희석 화합물(7가지 농도) 20 ㎕를 384-웰 플레이트의 3회씩 각 웰에 가하였다. 그 다음, 0.1의 m.o.i.로 MT-4 세포를 HIV-IIIb에 감염시키고, 즉시 20 ㎕의 바이러스/세포 혼합물(약 2000 세포)을, 20㎕의 희석된 화합물을 함유하는 각 웰에 가하였다. 그 다음, 플레이트를 37℃에서 5일 동안 배양하였다. 5일 동안 배양한 후에, 셀타이터-글로TM(CellTiter-Glo) 시약(카탈로그 # G7571, 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 바이오사이언시스 인코포레이티드)를 MT-2 세포를 함유하는 각 웰에 100 ㎕를 가하고, MT-4 세포를 함유하는 각 웰에 40 ㎕를 가하였다. 실온에서 10분 동안 배양하여 세포 용해(cell lysis)를 수행하고, 화학 발광을 판독하였다.
MT-2 세포에서의 화합물 세포 독성 평가에 있어서, 프로토콜은, 비감염 세포 및 3배 계대 희석 화합물을 사용한 것을 제외하고는, MT-2 세포에서의 항바이러스 분석에 대한 것과 동일하였다. MT-4 세포에서의 독성 평가에 있어서, 프로토콜은 바이러스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는, MT-2 세포에서의 항바이러스 분석에 대한 것과 동일하였다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 1000, 또는 약 0.1 내지 약 500, 또는 약 0.1 내지 약 300, 또는 약 0.1 내지 약 200, 또는 약 0.1 내지 약 100, 또는 약 0.1 내지 약 50, 또는 약 500 미만, 또는 약 400 미만, 또는 약 300 미만, 또는 약 200 미만, 또는 약 100 미만, 또는 약 50 미만, 또는 약 20 미만, 또는 약 10 미만의 범위의 항바이러스 EC50 값(nM)을 나타내었다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00100

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고;
    X1은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 치환된 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌 또는 치환된 헤테로사이클릴렌이고;
    X2는 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;
    Z는 -CH2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -NR3-, -NR3-C(O)- 또는 -O-이고;
    Y는
    Figure pct00101

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 공유 결합, -O- 또는 -NR6-이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, -알킬렌-C(O)-O-R7, -(치환된 알킬렌)-C(O)-O-R7, -알킬렌-O-C(O)-O-R7 또는 -(치환된 알킬렌)-O-C(O)-O-R7이고; 및
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
    단,
    (a) L1이 공유 결합이면, R4는 H가 아니고;
    (b) L2가 공유 결합이면, R5는 H가 아니고;
    (c) L1 및 L2가 모두 공유 결합은 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R3이 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R1 및 R3이 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 R2가 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 R2가, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, 알콕시, N-알킬 아미노, N,N-디알킬 아미노, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 치환기 하나 이상을 갖는 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X1이 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X1이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X2가 공유 결합인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X2가 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y가
    Figure pct00102
    인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 L1 및 L2가 각각 독립적으로 -O- 또는 -NR6-인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 -X1-O-X2-Y가 -CH2-O-P(O)(OH)2인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Y가
    Figure pct00103
    인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 L1이 공유 결합 또는 -O-인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 R4가 알킬, 치환된 알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 -X1-O-X2-Y가 -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-(CH2)2-N(CH2CH2)2O 또는 -CH2-OC(O)-CH(NH2)-CH3인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 L1이 -O-이고, 상기 R4가 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R3이 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고;
    상기 R2가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    상기 X1이 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;
    상기 X2가 공유 결합이고;
    상기 Y가
    Figure pct00104
    이고;
    상기 L1 및 L2가 각각 독립적으로 -O- 또는 -NR6-이고;
    상기 R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R3이 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고;
    상기 R2가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    상기 X1이 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;
    상기 X2가 공유 결합이고;
    상기 Y가
    Figure pct00105
    이고;
    상기 L1이 공유 결합 또는 -O-이고;
    상기 R4가 알킬, 치환된 알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬인 화합물.
  21. 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00106

    ; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터.
  22. 치료 효과량의 하나 이상의 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 활성 약제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 활성 약제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리(entry) 억제제, RN아제(RNase) H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 기타 HIV 치료용 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    (1) 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르(아제네라아제), 아타자나비르(레야타즈), 포스암프레나비르(렉시바), 인디나비르(크릭시반), 로피나비르, 리토나비르(노르비르), 넬피나비르(비라셉트), 사퀴나비르(인비라아제), 티프라나비르(앱티버스), 브레카나비르, 다루나비르(프레지스타), TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122(PPL-100), DG35, AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742로 구성된 군에서 선택되고;
    (2) 상기 HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘(레스크립터), 에파비렌즈(서스티바), 네비라핀(비라문), (+)-칼라놀리드 A, 칼라놀리드 B, 에트라비린(인텔렌스), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(TMC-120), 릴피비린(TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201(티오비르), R-1206, LOC-dd, IQP-0410(SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182로 구성된 군에서 선택되고;
    (3) 상기 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘(레트로비르), 엠트리시타빈(엠트리바), 디다노신(비덱스), 스타부딘(제리트), 잘시타빈(히비드), 라미부딘(에피비르), 아바카비르(지아겐), 암독소비르, 엘부시타빈(ACH 126443), 알로부딘(MIV-310), MIV-210, 라시비르(라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 다이옥솔란 티민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(HDP 99.0003)로 구성된 군에서 선택되고;
    (4) 상기 HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제가 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비래드)및 아데포비르 디피복실로 구성된 군에서 선택되고;
    (5) 상기 HIV 인테그라아제 억제제가 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스터, 카페산 펜에틸 에스터의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, L-870810, 랄테그라비르(인센트레스, MK-0518), 엘비테그라비르(GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572(S-349572), GSK-265744(S-265744), GSK-247303(S-247303), S-1360(GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011로 구성된 군에서 선택되고;
    (6) 상기 gp41 억제제가 엔퓨비르티드(푸제온), 시퓨비르티드, MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144로 구성된 군에서 선택되고;
    (7) 상기 CXCR4 억제제가 AMD-070, KRH-3955(CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438로 구성된 군에서 선택되고;
    (8) 상기 엔트리 억제제가 SP01A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326로 구성된 군에서 선택되고;
    (9) 상기 gp120 억제제가 BMS-488043 및 그의 전구체, 블록애이드(BlockAide)/CR, KPC-2 및 MNLP62로 구성된 군에서 선택되고;
    (10) 상기 G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제가 예컨대 이뮤니틴이고;
    (11) 상기 CCR5 억제제가 아플라비록, 니페비록, 비크리비록(SCH-417690), 마라비록(셀젠트리), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAb004로 구성된 군에서 선택되고;
    (12) 상기 CCR8 억제제가 ZK-756326이고;
    (13) 상기 RN아제 H 억제제가 ODN-93 및 ODN-112로 구성된 군에서 선택되고;
    (14) 상기 성숙 억제제가 베비리매트(PA-457), PA-040, MPC-9055(비세콘, MPI-49839), ACH-100703 및 ACH-100706으로 구성된 군에서 선택되고;
    (15) 상기 약동학 증진제가 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신으로 구성된 군에서 선택되고;
    (16) 상기 기타 HIV 치료용 약물이 REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐, HRG214, 사이톨린, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  26. a) 하나 이상의 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하는 제 1 약학 조성물; 및
    b) HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 기타 HIV 치료용 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 포함하는 제 2 약학 조성물
    을 포함하는, 병용 약물(combination pharmaceutical agent).
  27. 세포에서 HIV 역전사효소를 억제하기에 충분한 양의 하나 이상의 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터와 상기 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법.
  28. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 호변이체, 염, 용매화물 및/또는 에스터와 레트로바이러스를 접촉시키는 것을 포함하는, 레트로바이러스 복제의 억제 방법.
  29. 본원에 실질적으로 기재된 신규 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    본원에 실질적으로 기재되고 예시된 화합물.
  31. 본원에 실질적으로 기재된, 신규 약학 조성물 또는 의약품의 제조를 위한 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 물질로서 사용되는 화합물.
  33. 환자의 HIV 감염 치료용 의약품의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 의약품이 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 추가로 포함하는 용도.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 활성 약제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 기타 HIV 치료용 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용도.
  36. 제 35 항에 있어서,
    (1) 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르(아제네라아제), 아타자나비르(레야타즈), 포스암프레나비르(렉시바), 인디나비르(크릭시반), 로피나비르, 리토나비르(노르비르), 넬피나비르(비라셉트), 사퀴나비르(인비라아제), 티프라나비르(앱티버스), 브레카나비르, 다루나비르(프레지스타), TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122(PPL-100), DG35, AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742로 구성된 군에서 선택되고;
    (2) 상기 HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘(레스크립터), 에파비렌즈(서스티바), 네비라핀(비라문), (+)-칼라놀리드 A, 칼라놀리드 B, 에트라비린(인텔렌스), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(TMC-120), 릴피비린(TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201(티오비르), R-1206, LOC-dd, IQP-0410(SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182로 구성된 군에서 선택되고;
    (3) 상기 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘(레트로비르), 엠트리시타빈(엠트리바), 디다노신(비덱스), 스타부딘(제리트), 잘시타빈(히비드), 라미부딘(에피비르), 아바카비르(지아겐), 암독소비르, 엘부시타빈(ACH 126443), 알로부딘(MIV-310), MIV-210, 라시비르(라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 다이옥솔란 티민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(HDP 99.0003)로 구성된 군에서 선택되고;
    (4) 상기 HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제가 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비래드)및 아데포비르 디피복실로 구성된 군에서 선택되고;
    (5) 상기 HIV 인테그라아제 억제제가 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스터, 카페산 펜에틸 에스터의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, L-870810, 랄테그라비르(인센트레스, MK-0518), 엘비테그라비르(GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572(S-349572), GSK-265744(S-265744), GSK-247303(S-247303), S-1360(GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011로 구성된 군에서 선택되고;
    (6) 상기 gp41 억제제가 엔퓨비르티드(푸제온), 시퓨비르티드, MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144로 구성된 군에서 선택되고;
    (7) 상기 CXCR4 억제제가 AMD-070, KRH-3955(CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438로 구성된 군에서 선택되고;
    (8) 상기 엔트리 억제제가 SP01A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326로 구성된 군에서 선택되고;
    (9) 상기 gp120 억제제가 BMS-488043 및 그의 전구체, 블록애이드(BlockAide)/CR, KPC-2 및 MNLP62로 구성된 군에서 선택되고;
    (10) 상기 G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제가 예컨대 이뮤니틴이고;
    (11) 상기 CCR5 억제제가 아플라비록, 니페비록, 비크리비록(SCH-417690), 마라비록(셀젠트리), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAb004로 구성된 군에서 선택되고;
    (12) 상기 CCR8 억제제가 ZK-756326이고;
    (13) 상기 RN아제 H 억제제가 ODN-93 및 ODN-112로 구성된 군에서 선택되고;
    (14) 상기 성숙 억제제가 베비리매트(PA-457), PA-040, MPC-9055(비세콘, MPI-49839), ACH-100703 및 ACH-100706으로 구성된 군에서 선택되고;
    (15) 상기 약동학 증진제가 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신으로 구성된 군에서 선택되고;
    (16) 상기 기타 HIV 치료용 약물이 REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐, HRG214, 사이톨린, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889로 구성된 군에서 선택되는 용도.
  37. 환자의 HBV 및/또는 HCV 감염 치료용 의약품의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 의약품이 하나 이상의 부가적인 활성 약제를 추가로 포함하는 용도.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부가적인 활성 약제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제, CCR5 억제제, CCR8 억제제, 엔트리 억제제, RN아제 H 억제제, 성숙 억제제, 약동학 증진제, 기타 HIV 치료용 약물 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용도.
  40. 제 39 항에 있어서,
    (1) 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르(아제네라아제), 아타자나비르(레야타즈), 포스암프레나비르(렉시바), 인디나비르(크릭시반), 로피나비르, 리토나비르(노르비르), 넬피나비르(비라셉트), 사퀴나비르(인비라아제), 티프라나비르(앱티버스), 브레카나비르, 다루나비르(프레지스타), TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122(PPL-100), DG35, AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742로 구성된 군에서 선택되고;
    (2) 상기 HIV 비 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘(레스크립터), 에파비렌즈(서스티바), 네비라핀(비라문), (+)-칼라놀리드 A, 칼라놀리드 B, 에트라비린(인텔렌스), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(TMC-120), 릴피비린(TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201(티오비르), R-1206, LOC-dd, IQP-0410(SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182로 구성된 군에서 선택되고;
    (3) 상기 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘(레트로비르), 엠트리시타빈(엠트리바), 디다노신(비덱스), 스타부딘(제리트), 잘시타빈(히비드), 라미부딘(에피비르), 아바카비르(지아겐), 암독소비르, 엘부시타빈(ACH 126443), 알로부딘(MIV-310), MIV-210, 라시비르(라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 다이옥솔란 티민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(HDP 99.0003)로 구성된 군에서 선택되고;
    (4) 상기 HIV 뉴클레오티드 역전사효소 억제제가 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비래드)및 아데포비르 디피복실로 구성된 군에서 선택되고;
    (5) 상기 HIV 인테그라아제 억제제가 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산의 유도체, 카페산 펜에틸 에스터, 카페산 펜에틸 에스터의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, L-870810, 랄테그라비르(인센트레스, MK-0518), 엘비테그라비르(GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572(S-349572), GSK-265744(S-265744), GSK-247303(S-247303), S-1360(GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011로 구성된 군에서 선택되고;
    (6) 상기 gp41 억제제가 엔퓨비르티드(푸제온), 시퓨비르티드, MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144로 구성된 군에서 선택되고;
    (7) 상기 CXCR4 억제제가 AMD-070, KRH-3955(CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438로 구성된 군에서 선택되고;
    (8) 상기 엔트리 억제제가 SP01A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326로 구성된 군에서 선택되고;
    (9) 상기 gp120 억제제가 BMS-488043 및 그의 전구체, 블록애이드(BlockAide)/CR, KPC-2 및 MNLP62로 구성된 군에서 선택되고;
    (10) 상기 G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제가 예컨대 이뮤니틴이고;
    (11) 상기 CCR5 억제제가 아플라비록, 니페비록, 비크리비록(SCH-417690), 마라비록(셀젠트리), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAb004로 구성된 군에서 선택되고;
    (12) 상기 CCR8 억제제가 ZK-756326이고;
    (13) 상기 RN아제 H 억제제가 ODN-93 및 ODN-112로 구성된 군에서 선택되고;
    (14) 상기 성숙 억제제가 베비리매트(PA-457), PA-040, MPC-9055(비세콘, MPI-49839), ACH-100703 및 ACH-100706으로 구성된 군에서 선택되고;
    (15) 상기 약동학 증진제가 BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629 및 록시트로마이신으로 구성된 군에서 선택되고;
    (16) 상기 기타 HIV 치료용 약물이 REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐, HRG214, 사이톨린, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010(이필리무맙), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889로 구성된 군에서 선택되는 용도.
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