CN105198829B - 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途 - Google Patents

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CN105198829B CN201510502236.XA CN201510502236A CN105198829B CN 105198829 B CN105198829 B CN 105198829B CN 201510502236 A CN201510502236 A CN 201510502236A CN 105198829 B CN105198829 B CN 105198829B
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Abstract

本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途。本发明提供了一种可比司他中间体(化合物4)的制备方法，所述方法是将化合物(5)制成有机金属化合物(5’)，化合物(5’)与化合物6反应制得化合物(4)：

Description

一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
技术领域
本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途。
背景技术
可比司他(Cobicistat)是一种CYP3A抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染，由吉利德研发，2014年9月24日获FDA批准上市，商品名为Tybost。其中，化合物thiazol-5-ylmethyl((2R,5R)-5-amino-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate是可比司他的一个片段，结构式如下：
下述化合物(4)是制备化合物(1)的一个关键中间体，结构为：
其中，任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基。
专利CN101679325公开了化合物二氨基二苯与(5-噻唑基)甲氧羰基合成，制备化合物(1)，如，具体合成路线如下：
但该路线中生成的化合物(22)两边对称，且氨基上无任何保护基团，两边的氨基极易同时被取代，使副产物增加，反应收率降低；反应第Ⅱ步需要使用新近制备的剧毒钠汞齐——将汞加热到150～200℃后加入小块钠而制得，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度好、适合工业生产的可比司他中间体的制备方法。
为了实现这一目的，本发明提供了一种可比司他中间体(化合物4)的制备方法，所述方法是将化合物(5)制成有机金属化合物(5’)，化合物(5’)与化合物6反应制得化合物(4)：
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基；X是卤素。所述氨基保护基包括但不限于：叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基等；优选是叔丁氧羰基、苄氧基羰基；更优选是叔丁氧羰基；
所述化合物(5)和(5’)中的X优选溴、碘，更优选溴。
所述化合物5’中的A是金属原子，包括镁或铜，优选铜；
所述化合物(5’)与化合物(6)进行的反应在醚类溶剂中进行，优选在四氢呋喃、叔丁基甲醚中进行，更优选在四氢呋喃中进行；
所述化合物(5’)与化合物(6)的反应温度优选是-10～30℃，更优选是-10～5℃。
所述的制备化合物(5’)的过程是通过格氏反应，将式(5)化合物和有机金属试剂反应制得的，所述的有机金属试剂优选是有机铜试剂或有机镁试剂，更优选是有机铜试剂。
进一步的，本发明涉及化合物(1)的制备方法，包括如下步骤：
a.化合物(4)与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物(3)
b.化合物(3)经脱氧反应制备化合物(2)
c.化合物(2)脱去氨基保护基制备化合物(1)
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基。
步骤a中所述的碱性条件是强碱条件，所述强碱包括金属氢氧化物、金属氢化物、有机碱等，优选是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾，更优选氢氧化钾。
步骤a中所述化合物(4)与碱的投料摩尔比为：1:1.0-1:4.0，优选1:1.5-1:3.0，更优选1:2.1。
步骤a的反应温度优选是20-60℃，更优选是40-50℃。
步骤a的反应在醚类溶剂、醇类溶剂、二甲基亚砜(DMSO)中进行，优选在四氢呋喃、二甲醚、乙二醇二甲醚或二甲基亚砜中进行，更优选在二甲基亚砜中进行。
步骤b中所述的脱氧反应在次磷酸酯的存在下进行，优选在次磷酸二乙酯或1-乙基哌啶次磷酸酯的存在下进行。
步骤b中的脱氧反应在醚类溶剂中进行，优选在乙二醇二甲醚中进行。
步骤c的脱保护优选在酸性条件或者氢气/催化剂条件下进行，脱保护的条件因保护基的不同而不同。
步骤c的脱保护在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂等常用溶剂中进行，优选在二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃等溶剂中进行。更优选在二氯甲烷、乙酸乙酯中进行。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)，结构式为：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，X是卤素；
X优选氯、溴，更优选溴。
本发明的另一目的是提供一种化合物(5)的制备方法，所述方法包括将化合物(9)经酰胺化反应得到化合物(8)，然后将化合物(8)还原后得化合物(7)，最后将化合物(7)经取代反应后得化合物(5)，反应式如下：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，R3是烷基，X是卤素；
R3优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基；X优选溴、碘，更优选溴；
所述酰胺化反应在碱性条件下进行，所述碱是碱金属氢氧化物、有机碱等常用碱，如二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述碱优选二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾，更优二异丙基乙胺、氢氧化钠；
所述酰胺化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚，更优选二氯甲烷；
所述还原反应优选在硼氢化钠参与下进行；
所述还原反应在醇类溶剂、卤代烃溶剂等常用溶剂中进行，优选在甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷中进行，更优选在甲醇中进行。
所述取代反应是指化合物(7)与卤代试剂进行的反应，所述卤代试剂可以选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碱金属溴化物、碱金属碘化物、溴、碘等常用卤代试剂中的一种，优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘化钠；
所述取代反应优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲醚(DME)等溶剂中进行，更优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
本发明的另一目的是提供一种化合物(6)，结构式为：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基。
本发明的又一目的是提供一种化合物(6)的制备方法，所述方法包括将化合物(9)经酰胺化反应得到化合物(8)，化合物(8)还原后得化合物(7)，化合物(7)氧化后得化合物(6)，反应式如下：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基，R3是烷基；
所述R3优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基；
所述酰胺化反应在碱性条件下进行，所述碱是碱金属氢氧化物、有机碱等常用碱，如二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述碱优选二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾，更优二异丙基乙胺、氢氧化钠；
所述酰胺化反应在卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚，更优选二氯甲烷；
所述还原反应优选在硼氢化钠参与下进行；
所述还原反应在醇类溶剂、卤代烃溶剂等常用溶剂中进行，优选在甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷中进行，更优选在甲醇中进行。
所述氧化反应的氧化剂优选TEMPO/次氯酸钠；
所述氧化反应在碱性条件下进行，例如在碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐等常用碱中进行，优选在碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中进行，更优选在碳酸氢钠、碳酸氢钾中进行；
所述氧化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂等常用溶剂中进行，优选在二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚中进行，更优选在二氯甲烷中进行。
本发明通过提供一种新的反应原料化合物(5)或者化合物(6)，得到一种新的制备化合物(4)的方法，这种方法不仅能够提高反应整体的收率，同时避免使用有毒试剂、降低副反应的发生，适合工业化生产。进一步的，以化合物(4)为中间体制备化合物(1)，避免了现有技术中的副产物，同时避免了有毒试剂的使用，节约了成本，而且特别利于环境维护，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1.化合物8a的合成
将化合物9a(20g，1.0eq.)，化合物10(34.4g，1.1eq.)加入二氯甲烷(240ml)中，氮气保护下于室温中搅拌得到澄清溶液。向该混合物中滴加二异丙基乙胺(17.3g，1.2eq.)，滴加完毕，保温反应直至原料9a消耗完毕。将反应液依次用1N盐酸(80ml)，饱和碳酸氢钠(80ml)和饱和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，得到的固体粗品加入叔丁基甲醚(MTBE)(70ml)打浆半小时，过滤。将得到的沉淀物烘干得化合物8a(32.3g，收率90％)。
实施例2.化合物8b的合成
将化合物9a(20g，1.0eq.)，Boc-酸酐(26.8g，1.1eq.)加入二氯甲烷(240ml)中，氮气保护下于室温中搅拌得到澄清溶液。向该混合物中滴加二异丙基乙胺(5.4g，1.2eq.)，滴加完毕，保温反应直至原料9a消耗完毕。将反应液依次用1N盐酸(80ml)，饱和碳酸氢钠(80ml)和饱和盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸去有机溶剂，得到的固体粗品加入叔丁基甲醚(MTBE)(70ml)打浆半小时，过滤。将得到的沉淀物烘干得化合物8b(30.1g，收率96％)。
实施例3.化合物7a的合成
将化合物8a(32g，1.0eq.)和氯化锂(8.5g，2.0eq.)加入甲醇(500ml)中，氮气保护下搅拌溶解至清。将混合物于冰水浴中降温至5℃以下，分批向反应液中加入硼氢化钠(7.5g，2.0eq.)，加毕反应液保温于室温反应。TLC监控反应至原料消失。将反应液置于冰水浴中降温至5℃以下，向混合物中滴加15ml水，再滴加2N盐酸至pH为2-3。蒸去大部分溶剂，将残留物用2mol/L NaOH溶液调节pH至9，水层用二氯甲烷(30ml x3)，合并有机层，用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状粗品。将该粗品以乙酸乙酯正庚烷(2:1混合溶剂)重结晶得到化合物7a(26.5g，收率91％)。
实施例4.化合物7b的合成
将化合物8b(27.9g，1.0eq.)和氯化锂(8.5g，2.0eq.)加入甲醇(500ml)中，氮气保护下搅拌溶解至清。将混合物于冰水浴中降温至5℃以下，分批向反应液中加入硼氢化钠(7.5g，2.0eq.)，加毕反应液保温于室温反应。TLC监控反应至原料消失。将反应液置于冰水浴中降温至5℃以下，向混合物中滴加15ml水，再滴加2N盐酸至pH为2-3。蒸去大部分溶剂，将残留物用2mol/L NaOH溶液调节pH至9，水层用二氯甲烷(30ml x3)，合并有机层，用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状粗品。将该粗品以乙酸乙酯正庚烷(2:1混合溶剂)重结晶得到化合物7b(23.6g，收率94％)。
实施例5.化合物5a的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7a(14.5g，1.0eq.)，三苯基膦(19.5g，1.5eq.)和DMF(100ml)，氮气保护下于冰盐浴中冷却至0℃。向冷的反应液中缓慢滴加溶于50ml DMF中的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(13.2g，1.5eq.)，控制内温不高于10℃。滴加完毕，反应混合物升温至50℃，保温反应半小时。TLC监测原料消失。向反应液中滴加甲醇20ml淬灭反应，并用乙酸乙酯500ml稀释。有机层依次用水(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)，饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到棕黄色油状物。粗品用异丙醚重结晶得到化合物5a(14.1g，收率80％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO,400MHz):8.86(1H,s),7.83(1H,s),7.55(1H,d,J＝8.0Hz),7.20-7.46(5H,m)，5.27(2H,s),4.23(1H,m),3.60(1H，dd，J＝4.8,10.0Hz)，3.47(1H，dd，J＝6.4,10.0Hz)，2.71-2.93(2H,m)。
实施例6.化合物5b的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7b(12.5g，1.0eq.)，三苯基膦(19.5g，1.5eq.)和DMF(100ml)，氮气保护下于冰盐浴中冷却至0℃。向冷的反应液中缓慢滴加溶于50ml DMF中的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(13.2g，1.5eq.)，控制内温不高于10℃。滴加完毕，反应混合物升温至50℃，保温反应半小时。TLC监测原料消失。向反应液中滴加甲醇20ml淬灭反应，并用乙酸乙酯500ml稀释。有机层依次用水(100ml)，饱和碳酸氢钠(100ml)，饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得化合物5b(13.4g，收率86％)。
实施例7.化合物6a的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7a(29.2g，1.0eq.)，碳酸氢钠(12.6g，1.5eq.)，溴化钠(10.3g，1.0eq.)，TEMPO(1.56g，0.1eq.)，二氯甲烷(300ml)和水(100ml)。加毕，将反应液降温至5℃以下。向反应混合物中滴加次氯酸钠溶液(75ml，1.1eq.)，控制反应液内温不高于5℃。滴加完毕，反应液保温搅拌直至原料消耗完毕。向反应液中滴加10％的亚硫酸氢钠溶液(115ml)，控制内温不高于15℃。滴加完毕，搅拌15分钟，静置分出有机层；水层用二氯甲烷(50ml x2)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干得到白色固体化合物6a(27.5g，收率95％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):9.58(1H,br s),8.86(1H,s),7.83(1H,s),7.78(1H,d,J＝8.0Hz),7.20-7.37(5H,m)，5.27(2H,s),4.23(1H,m),2.77-3.02(2H,m)。
实施例8.化合物6b的合成
向500ml的三口瓶中依次加入化合物7b(25.1g，1.0eq.)，碳酸氢钠(12.6g，1.5eq.)，溴化钠(10.3g，1.0eq.)，TEMPO(1.56g，0.1eq.)，二氯甲烷(300ml)和水(100ml)。加毕，将反应液降温至5℃以下。向反应混合物中滴加次氯酸钠溶液(75ml，1.1eq.)，控制反应液内温不高于5℃。滴加完毕，反应液保温搅拌直至原料消耗完毕。向反应液中滴加10％的亚硫酸氢钠溶液(115ml)，控制内温不高于15℃。滴加完毕，搅拌15分钟，静置分出有机层；水层用二氯甲烷(50ml x2)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸干得化合物6b(23.1g，收率93％)。
实施例9.化合物4a的合成
向100ml的三口瓶中加入镁屑(264mg，1.1eq.)，碘(50mg)和四氢呋喃(10ml)，将反应装置升温至50℃。将化合物5b(3.41g，1.1eq.)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下滴加入100ml的三口瓶中，约5分钟左右可见反应液褪色。将反应装置移至室温继续搅拌约1小时，得到的格氏试剂待用。
将化合物6a(2.86g，1.0eq.)溶于20ml四氢呋喃中，氮气保护下于冰浴中降温至0℃。向冷的反应液中滴加上述制备好的格氏试剂，控制内温不高于5℃；滴加完毕后撤去冰浴，将反应液升至室温搅拌。TLC监测原料完全消失后，将反应液降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液30ml淬灭反应并搅拌10分钟。静置分出有机层，水层用乙酸乙酯(25ml x2)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得到固体粗品5.7g。将固体粗品进行硅胶柱纯化，以石油醚：乙酸乙酯(溶剂体积比由2:1至1:2)进行洗脱，得到化合物4a(4.53g，收率82％)。
实施例10.化合物4a的合成
向100ml的三口瓶中加入镁屑(264mg，1.1eq.)，碘(50mg)和四氢呋喃(10ml)，将反应装置升温至50℃。将化合物5a(3.41g，1.1eq.)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护下滴加入100ml的三口瓶中，约5分钟左右可见反应液褪色。将反应装置移至室温继续搅拌约1小时。将反应液降温至0℃，一次性加入溴化亚铜二甲硫醚络合物(1.01g,0.5eq.),保温反应30分钟，得到的有机铜试剂待用。
将化合物2(2.86g，1.0eq.)溶于20ml四氢呋喃中，氮气保护下于冰浴中降温至0℃。向冷的反应液中滴加上述制备好的有机铜试剂，控制内温不高于5℃；滴加完毕后撤去冰浴，将反应液升至室温搅拌。TLC监测原料完全消失后，将反应液降温至0℃，滴加饱和氯化铵溶液30ml淬灭反应并搅拌10分钟。静置分出有机层，水层用乙酸乙酯(25ml x2)萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干得到固体粗品5.7g。将固体粗品进行硅胶柱纯化，以石油醚：乙酸乙酯(溶剂体积比由2:1至1:2)进行洗脱，得到化合物3(4.97g，收率90％)。
实施例11.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.22g，1.0eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应五小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(1.65g，收率71％)。
实施例12.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.46g，2.1eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应三小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(2.02g，收率87％)。
实施例13.化合物3a的合成
在室温下，将氢氧化钾(0.77g，3.5eq)加入到化合物4a(2.10g，1.0eq)在DMSO(40ml)中的溶液中并在40-50℃下反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(0.72ml，3.0eq)。室温搅拌1小时，得到黄色溶液。然后加入碘甲烷(0.27ml，1.1eq)反应三小时，TLC板检测反应完全。分别用50ml水、50ml半饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3a(1.77g，收率76％)。
实施例14.化合物2a的合成
在105℃下，经2小时，经由注射泵，将化合物3a(246mg,1.0eq)和过氧化苯甲酰(97mg，1.0eq)在乙二醇二***中的溶液加入到乙二醇二***和次磷酸二乙酯(1.38g，10.0eq)的磁力搅拌的脱氧混合物中。在加入完成之后，将反应混合物在105℃下再加热至反应完成。将反应混合物倾倒在饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)中，并用100ml乙酸乙酯萃取两次。用50ml盐水洗涤合并的有机萃取物，并经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得化合物2a(200mg，收率98％)。
实施例15.化合物1的合成
向25ml圆底烧瓶中加入化合物2a(260mg，1.0eq.)和二氯甲烷(5ml)，冰浴冷却下，向反应液中滴加2M/L盐酸甲醇溶液(0.76ml，3.0eq.)。滴毕，将反应液升温至室温搅拌。TLC监控反应至无原料。加入二氯甲烷10ml稀释反应液，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7-8，静置分出有机层，水层用二氯甲烷5ml萃取，合并有机层，用饱和盐水10ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干得白色固体化合物1(193mg，收率92％)。

Claims (14)

1.一种式4所示可比司他中间体的制备方法，其特征在于：化合物5制成有机金属化合物5’，化合物5’与化合物6反应制得式4所示化合物：
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)或乙酰基；X是卤素；所述的A是镁或铜。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基或苄氧基羰基；X为溴或碘。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基；X为溴。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的A是铜。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应温度是-10℃～30℃。
6.一种式5所示化合物：
其中，R2是(5-噻唑基)甲氧羰基，X是卤素。
7.一种式6所示化合物：
其中，R1是(5-噻唑基)甲氧羰基。
8.一种化合物4在制备化合物1的用途，包括：
a.化合物4与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物3
b.化合物3经还原制备化合物2
c.化合物2脱去氨基保护基制备化合物1
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)或乙酰基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述化合物4与碱的投料摩尔比为1:1.0-1:4.0
12.一种化合物1的制备方法，包括：
a.化合物4与二硫化碳在碱性条件下反应制备化合物3
b.化合物3经还原制备化合物2
c.化合物2脱去氨基保护基制备化合物1
其中，R1或R2任意选自(5-噻唑基)甲氧羰基或氨基保护基，R1和R2互不相同，且R1和R2不同时为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄氧羰基(Cbz)或乙酰基。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述氨基保护基是叔丁氧羰基。
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