EA019966B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA019966B1
EA019966B1 EA201100687A EA201100687A EA019966B1 EA 019966 B1 EA019966 B1 EA 019966B1 EA 201100687 A EA201100687 A EA 201100687A EA 201100687 A EA201100687 A EA 201100687A EA 019966 B1 EA019966 B1 EA 019966B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
isopropoxy
isopropylsulfonyl
diamine
methyl
Prior art date
Application number
EA201100687A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100687A1 (ru
Inventor
Пьер-Ив Мишелли
Вэй Пэй
Томас Х. Марсилдж
Вэньшо Лу
Бэй Чэнь
Тецуо Уно
Юнхо Джин
Тао Цзян
Original Assignee
АйАрЭм ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39641888&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019966(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АйАрЭм ЭлЭлСи filed Critical АйАрЭм ЭлЭлСи
Publication of EA201100687A1 publication Critical patent/EA201100687A1/ru
Publication of EA019966B1 publication Critical patent/EA019966B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиримидина и пиридина, к их фармацевтическим композициям и к способам применения таких соединений. Например, производные пиримидина и пиридина согласно изобретению могут быть использованы для лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы (ALK), очагово-адгезивной киназы (FAK), дзета-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ZAP-70), инсулинподобного фактора роста (IGF-1R) или их комбинаций.

Description

Изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы, более конкретно к новым пиримидиновым и пиридиновым производным и к их фармацевтическим композициям, а также к применению их в качестве фармацевтических средств.
Киназа анапластической лимфомы (АЬК), член суперсемейства инсулиновых рецепторных тирозинкиназ, непосредственно связана с онкогенезом в гемопоэтических и негемопоэтических опухолях. Аномальная экспрессия белков-рецепторов АЬК полной длины была отмечена в нейробластомах и глиобластомах; и слитые белки АЬК обнаружены в анапластической крупноклеточной лимфоме. Изучение слитых белков АЬК повышает возможность новых методов терапевтического воздействия на пациентов с АЬК-позитивными злокачественными опухолями. (РиНотб е! а1., Се11. Мо1. ЬНе 8сь 61:2939-2953 (2004)).
Очагово-адгезивная киназа (ЕАК) является ключевым ферментом в интегрин-опосредованном каскаде реакций передачи сигнала в клетку (Ό. 8сй1аер1ег е! а1., Ргод. Вюрйуз. Мо1. Βΐο1. 1999, 71, 43578). Пусковым механизмом в каскаде реакций передачи сигнала является аутофосфорилирование тирозина Υ397. Фосфорилированный тирозин Υ397 является 8Н2-участком присоединения для 8тс-семейства тирозинкиназ; связанная с-8тс киназа фосфорилирует другие остатки тирозина в ЕАК. Среди них фосфорилированный тирозин Υ925 становится связывающим участком для 8Н2-участка малого адапторного белка СгЬ2. Данное прямое связывание СгЬ2 с ЕАК является одной из ключевых стадий активации нисходящих [в пути передачи сигнала] мишеней, таких как каскад киназ Яаз-ЕЯКЗ/МАР.
Дзета-цепь-ассоциированная протеинкиназа 70 (ΖΛΡ-70). член семейства тирозиновых протеинкиназ, имеет потенциальное прогностическое значение при хроническом лимфолейкозе (СЬЬ). Известно, что протеинкиназа ΖΛР-70, которая является важной в Т-клеточной и ИК-клеточной передаче сигнала, но отсутствует в нормальных периферических В-клетках, экспрессируется в большинстве немутировавших клеток при СЬЬ с более неблагоприятным прогнозом и отсутствует в большинстве случаев клеток с мутировавшими генами 1дУН. Протеинкиназа ΖΛР-70 также экспрессируется в меньшинстве случаев других В-клеточных опухолей. (Отсйатб е! а1., Ьеик. Ьущрйота 46:1689-98 (2005)).
Процесс передачи сигнала инсулиноподобного фактора роста (ЮЕ-1) в значительной степени вовлекается в развитие опухолей, где рецептор ЮЕ-1 (ЮЕ-1Я) выступает в качестве доминирующего фактора. Рецептор ЮЕ-1Я играет важную роль в опухолевой трансформации и выживаемости злокачественных клеток, но только отчасти участвует в нормальном клеточном росте. Было предположено, что таргетирование рецептора ЮЕ-1Я является перспективным средством терапии рака (Ьатззои е! а1., Вг. 1. Сапсег 92:2097-2101 (2005)).
В связи с тем что выясняется роль АЬК, ЕАК, ΖΛР-70 и ЮЕ-1Я, связанная с заболеваниями, существует потребность в соединениях, которые могут быть полезными при лечении или предотвращении заболевания, которое отвечает на ингибирование АЬК, ЕАК, ΖΛР-70 и/или 1СЕ-1Я
Изобретение относится к новым производным пиримидина и пиридина, к их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве фармацевтических средств.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)
или к его фармацевтически приемлемым солям, где является
I
А1 и А2 независимо означают С или Ν; каждый А2 и А3 означает С или один из А2 и А3 является Ν, когда Я6 и Я7 образуют кольцо;
В и С означают независимо необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо означают ИЯ11, С=О, СЯ-ОЯ, (СЯ2)1-2 или =С-Я12;
1Э1Э1Э
Я и Я независимо означают галоген, ОЯ , ИЯ(Я ), 8Я или необязательно замещенный С!-6ал
- 1 019966 кил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из К1 и К2 является Н;
К3 является (СК2)о-2§02К12, (СК-) ;8О;\КК 3 (СК2)о-2СО1-2К12, (СК;) ;СО\КК или циано;
К4, К6, К7 и К10 независимо означают необязательно замещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; ОК12, ΝΚ(Κ12), галоген, нитро, 8О2К12, (СК2)рК13 или X; или К4, К7 и К10 означают независимо Н;
К, К5 и К5 независимо означают Н или С1-6алкил;
К8 и К9 независимо означают С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, галоген или X, или один из К8 и К9 является Н, когда К1 и К2 образуют кольцо; и при условии, что один из К8 и К9 является X;
альтернативно, К1 и К2 или К6 и К7, К7 и К8 или К8 и К9, когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; или К7, К8, К9 и К10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
К11 означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, (СК2)рСО1-2К, (Ск2)рОК, (СК2)рК13, (СК2)рХКК12, (СК-). СОХКК или (СК2)р8О1-2К12;
К12 и К13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или К12 означает Н, С1-6алкил;
X является ((ΊΟΥ. циано, СО1-2К12, (ΌΝΚ(Κ ). Соме/·!/;).ΝΚ(Κ ). СО1МК(СК2)рОК12, СОХК(СК2)р8К12, СОМК(СК2)р8(О)1-2 К12 или (СК2)1-6МК(СК2)рОК12;
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8 и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (СК2).Щ равно 0; и п, р и с.| независимо равны 0-4.
В представленной выше формуле (1) К1 может означать галоген или С1-6алкил; К2 является Н или ΝΗ2; или К1 и К2 вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота. В других примерах К3 в формуле (1) может означать 8О2К12, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2ΝΚΚ12, СО2ИН2, СОИКК12, СО1-2К12 или циано; и К12 означает С1-6алкил, необязательно замещенный С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил или азетидинил. В других примерах К5, К5', К7 и К10 в формуле (1) независимо означают Н, и п равно 0. В других примерах К6 в формуле (1) может означать галоген или ОК12, и К12 означает С1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (2)
где К1 означает галоген или С1-6алкил;
К2 является Н; или
К1 и К2 вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероцикли ческое кольцо, содержащее один или два атома азота;
К6 является изопропокси или метокси;
один из К и К является (СК2)Щ, и другой является С1-6алкилом, циано, СО1-2К , ΟΟΝΚ(Κ ) или СОХК(СК2)рХК(К12);
Υ означает необязательно замещенный С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил или фенил; или Υ означает пиридил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, гептаметиленимин или октаметиленимин, каждый из которых присоединен к фенильному кольцу через атом углерода, когда с.| в (ΟΚ2)4Υ равно 0; п равно 0-1; и
с.| равно 0-4.
В указанной выше формуле (2) один из К8 и К9 может означать (0Κ2)4Υ, и другой является С1-6алкилом; п и с.| независимо равны 0. В других примерах Υ означает пирролидинил, пиперидинил, азетидинил. В других примерах К1 означает галоген или С1-6алкил; и К2 является Н.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (3А) или (3В)
- 2 019966
(ЗВ) где В и С вместе образуют
или их таутомеры;
В1 означает галоген или С1_6алкил;
В2 является Н; или
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, или гетероарильное, или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; и
В6 означает изопропокси или метокси.
В представленной выше формуле (3А) или (3В) каждый В11 может означать (СВ2)РСО1-2В, (СВ2)РОВ, (СВ2)РВ13, (СВ2)^ВВ12 или (СВ2)РСОNВВ12;
В и В12 независимо означают Н или С1-6алкил; и
В13 означает необязательно замещенный пиперидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, циклогексил, морфолинил, пирролидинил, гептаметиленимин, октаметиленимин, производное бициклического амина или диамина, хинуклидин-3-ил, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил или 9-метил-9азабицикло [4.2.1] нонан-7 -ил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (4А) или формулы (4В)
- 3 019966
где В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н; или
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8;
В6 является изопропокси или метокси; и
В2 и В3 независимо означают необязательно замещенный 5-6-членный арил или гетероарил, содержащий Ν, О или 8.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы (5)
или к их фармацевтически приемлемым солям, где является
А1 и А4 независимо означают С или Ν;
каждый А2 и А3 означает С, или один из А2 и А3 представляет собой Ν, когда В6 и В7 образуют кольцо;
В и С независимо означают, необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо представляют собой NВ11, С=О, СВ-ОВ, (СВ2)1-2 или =С-В12;
В и В независимо означают галоген, ОВ , NВ(В ), 8В или необязательно замещенный С16алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из В1 и В2 является Н;
В3 является (СВ2)о-28О2В12, (С1С) АОЛВВ 2. (СВ2)о-2СО1-2В12, (СВ2)о-2СО1ЧВВ12 или циано;
В4, В6 и В7 и В10, когда присоединены к атому углерода, независимо означают Н, необязательно за12 12 12 13 мещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; ОВ , NВ(В ), галоген, нитро, 8О2В , (СВ2)РВ или X; при условии, что В6 и В7 оба не являются Н;
В, В5 и В5 означают независимо Н или С1-6алкил;
В8 и В9 означают независимо С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, галоген или X, или один из В8 и В9 является Н; и при условии, что один из В8 и В9 является X;
2 6778 910 альтернативно, В и В или В и В , В и В или В и В , когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; или В7, В8, В9 и В10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
В11 означает Н, С^алкил, С^алкенил, (СВ2)рСО^В, (СВ2ЦОВ, (СВ2ЦВ13, (СВ;).\ВВ.
(СВ2)рСО1ЧВВ12 или (СВ2)р8О1-2В12;
- 4 019966
К12 и К13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или К12 означает Н, С1-6алкил;
X означает (СЬ)¥. циано, СО1-2К12, СОЫК(К12), СО\К(СК2).\К(К'2). СОЫК (СК2)рОК12, СОЫК (СК2)р8К12, СОЫК (СК2)р8(О)1-2К12 или (СК2)1-6ЫК(СК2)рОК12;
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (0Κ2)4Υ равно 0; и п, р и с.| независимо равны 0-4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам модуляции тирозинкиназ АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1К, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, посредством которых происходит модуляция указанных выше тирозинкиназ АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1К. Изобретение также относится к способам лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназ АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1К, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, оказывающих лечебное действие на указанное выше состояние. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) в производстве лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1К. В отдельных вариантах осуществления изобретения соединения согласно изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другим терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного АЬК, где указанным выше состоянием является аутоиммунное заболевание, вторичная болезнь, инфекционное заболевание или нарушение пролиферации клеток.
Кроме того, изобретение относится к способам лечения нарушения клеточной пролиферации, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, оказывающих лечебное действие на указанное выше состояние. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения клеточной пролиферации. В отдельных примерах соединения согласно изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения нарушения клеточной пролиферации, которое включает, но не ограничивается ими, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, опухоли почки, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, легкого, матки или опухоль желудочно-кишечного тракта.
В указанных выше способах применения соединений согласно изобретению соединение формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) может быть введено в систему, включающую клетки или ткани, или млекопитающему субъекту, такому как человек или животное.
Алкил относится к фрагменту и служит структурным элементом других групп, например галоидзамещенный алкил и алкокси, и может быть с прямой или разветвленной цепью. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, как использовано в данном описании, может быть необязательно галогенированным (например, СР3) или может иметь один или более углеродов, который замещен или заменен гетероатомом, таким как ΝΚ, О или 8 (например, -ОСН2СН2О-, алкилтиолы, тиоалкокси, алкиламины и т.д.).
Арил относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому ароматическому кольцу, содержащему атомы углерода. Арилен означает двухвалентный радикал, производный арильной группы. Например, арильной группой может быть фенил, инденил, инданил, нафтил или 1,2,3,4тетрагидронафталенил, которая может быть необязательно замещена в орто-, мета- или пара-положении.
Гетероарил, как использовано в данном описании, относится к термину, который определен выше для арила, где один или несколько членов кольца являются гетероатомом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиразинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1.3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, пирролил, изохинолинил, пуринил, тиазолил, тетразинил, бензотиазолил, оксадиазолил, бензоксадиазолил и т.д.
- 5 019966
Карбоциклическое кольцо, как использовано в данном описании, относится к насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, конденсированному бициклическому или соединенному мостиковой связью полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода, которые могут быть необязательно замещены, например, =0. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.д.
Гетероциклическое кольцо, как использовано в данном описании, относится к термину, который определен для карбоциклического кольца выше, где один или более углеродов кольца является гетероатомом. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, 8, -Ν=, -8-, -8(0), -8(0)2- или -ΝΚ-. где Я может быть водородом, С1-4алкилом или защитной группой. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дека-8-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и т.д. Гетероциклические кольца, как использовано в данном описании, могут охватывать бициклические амины и бициклические диамины.
Термины совместное введение, или комбинированное введение, или тому подобное, как использовано в данном описании, подразумевают как охватывающие введение подобранных терапевтических средств одному больному и предназначены для включения схем лечения, в которых средства необязательно вводят одним и тем же способом введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация, как использовано в данном описании, относится к продукту, полученному при смешивании или комбинировании активных ингредиентов, и включает как связанные, так и несвязанные комбинации активных ингредиентов. Термин связанная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и соагент, оба введены больному одновременно в виде одной формы или дозировки. Термин несвязанная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и соагент, оба введены больному в виде отдельных форм, либо одновременно, конкурентно, либо последовательно с неопределенными интервалами времени, где такое введение способствует доставке терапевтически эффективных уровней активных ингредиентов в организм пациента. Последнее также относится к терапии смесями, например, введение трех или более активных ингредиентов.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество заданного соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, органе, системе, животном или человеке, которое будет определять исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
Термин введение или применение заданного соединения означает доставку соединения согласно изобретению или его пролекарств субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Изобретение предоставляет новые пиримидиновые и пиридиновые производные и их фармацевтические композиции, и способы применения таких соединений.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)
или к его фармацевтически приемлемым солям; где
А1 и А4 независимо означают С или Ν; каждый А2 и А3 является С, или один из А2 и А3 является Ν, когда Я6 и Я7 образуют кольцо;
В и С независимо означают необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо являются NЯ11, С=0, СЯ-0Я, (СЯ2)1-2 или =С-Я12;
Я и Я независимо означают галоген, 0Я , ΝΒ(Β ), 8Я или необязательно замещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из Я1 и Я2 является Н;
Я3 является (СЯ2)о-2802Я12, (С1Г) ;80;\ЯЯ 2. (СЯ2)о-2С01-2Я12, (СЮ) ;СС)\1Ш'; или циано;
Я4, Я6, Я7 и Я10 независимо означают необязательно замещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; 0Я , ΝΒ(Β ), галоген, нитро, 802Я , (СЯ2)РЯ или X; или Я , Я и Я независимо означают Н;
Я, Я5 и Я5 независимо означают Н или С1-6алкил;
- 6 019966
В8 и В9 независимо означают С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген или X, или один из В8 и
В9 является Н, когда В1 и В2 образуют кольцо; и при условии, что один из В8 и В9 является X;
2 6778 910 альтернативно, В и В или В и В , В и В или В и В , когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; или В7, В8, В9 и В10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
В11 означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил, (СВ2)рСО1-2В, (СВ2)РОВ, (СВ2)РВ13, (СВ2)Р1МВВ12, (СВ2)РСО1ЧВВ12 или (СВ2)р8О1-2В12;
В12 и В13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или В12 означает Н, С1-6алкил;
X означает (С1С)¥. циано, СО1-2В12, СО1ЧВ(В12), (ΌΝΗ((ΊΓ).ΝΗ(Η 2). СО)\В(СВ¥ ОВ'\ СО1МВ(СВ2)р8В12, СО\В(СВ;). 8(О)-В или (СВ;).\В(СВ¥ОВ';;
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (Ο’Κ.7),γ равно 0; и п, р и с.| независимо равны 0-4.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (2)
где В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н; или
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероцикли ческое кольцо, содержащее один или два атома азота;
В6 является изопропокси или метокси;
один из В и В является (Ο’Κ.;),γ. и другой является С1-6алкилом, циано, СО1-2В , СОNВ(В ) или СО1ЧВ(СВ2)Р]ЧВ(В12);
Υ означает необязательно замещенный С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил или фенил; или Υ означает пиридил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, гептаметиленимин или октаметиленимин, каждый из которых присоединен к фенильному кольцу через атом углерода, когда с.| в (СВ2)^Υ равно 0;
п равно 0-1 и
с.| равно 0-4.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (3А) или (3В)
где В и С вместе образуют
- 7 019966
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 вместе образуют
или их таутомеры;
В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н; или
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; и
В6 означает изопропокси или метокси.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (4А) или формулы (4В)
где В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н; или
В1 и В2 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное или гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; и
В6 является изопропокси или метокси; и
В2 и В3 независимо означают необязательно замещенный 5-6-членный арил или гетероарил, содержащий Ν, О или 8.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы (5)
или к их фармацевтически приемлемым солям;
- 8 019966 где является
А1 и А4 независимо означают С или Ν;
каждый А2 и А3 означает С, или один из А2 и А3 является Ν, когда Я6 и Я7 образуют кольцо;
В и С независимо означают необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О или 8;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо являются NЯ11, С=О, СЯ-ОЯ, (СЯ2)1-2 или =С-Я12;
Я и Я независимо означают галоген, ОЯ , NЯ(Я ), 8Я или необязательно замещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; или один из Я1 и Я2 является Н;
Я3 является (СЯ2)о-28О2Я12, (СЯ2)ο-28О2NЯЯ12, (СЯ2)о-2СО1-2Я12, (СЯ2)о-2СО1ЧЯЯ12 или циано;
Я4, Я6 и Я7 и Я10, когда присоединены к атому углерода, независимо означают Н, необязательно за12 12 12 13 мещенный С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил; ОЯ , NЯ(Я ), галоген, нитро, 8О2Я , (СЯ2)РЯ или X; при условии, что Я6 и Я7 оба не являются Н;
Я, Я5 и Я5 независимо означают Н или С1-6алкил;
Я8 и Я9 независимо означают С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген или X, или один из Я8 и Я9 является Н; и при условии, что один из Я8 и Я9 является X;
2 6778 910 альтернативно, Я и Я или Я и Я , Я и Я или Я и Я , когда присоединены к атому углерода, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, арильное, или гетероарильное, или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; или Я7, Я8, Я9 и Я10 отсутствуют, когда присоединены к атому Ν;
Я11 означает Н, С^алкил, С^алкенил, (СЯ2)рСО1-2Я, (СЯ2)рОЯ, (СЯ;).Я;. (СЯТ\ЯЯ 2. (СЯ2)рСО1ХЯЯ12 или (СЯ2)р8О1-2Я12;
Я12 и Я13 независимо означают необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или Я12 означает Н, С1-6алкил;
X означает (СЯ2)ЧУ, циано, СО1-2Я12, С‘О\Я(Я). СО1ХЯ(СЯ2)Р]ХЯ(Я12), СО1ХЯ(СЯ2)рОЯ12, СО1ХЯ(СЯ2)р8Я12, СО1ХЯ(СЯ2)р8(О)1-2Я12 или (СЯ2)1-(ЦЯ(СЯ2)рОЯ12;
Υ означает необязательно замещенное 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, и присоединенное к А2, или А3, или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного или гетероциклического кольца, когда с.| в (ί’Κ.2),γ равно 0; и п, р и с.| независимо равны 0-4.
В любой указанной выше формуле Υ или Я13 может независимо означать гетероциклические кольца, которые могут быть представлены бициклическим амином или бициклическим диамином. Примеры бициклического амина и бициклических диаминов включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный гексаметиленимин; гептаметиленимин; хинуклидин; 3-азабицикло[3.3.0]октан; 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан; октагидро-1Н-пиридо[3,4-С]азепин; октагидропирролизин; 6-азабицикло[3.2.1]октан; 3-азабицикло[3.2.1]октан; 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан; 1-азабицикло[2.2.1]гептан; 2-азабицикло[2.2.1] гептан; 1,4-диазабицикло[4.4.0]декан; 1,4-диазабицикло[4.3.0]нонан; 1-азабицикло[3.2.1]октан; 3-азабицикло[3.3.0]октан; 8-азабицикло[3.2.1]октан; 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан; октагидропирроло[3,4С]пиррол; октагидропирроло[3,4-В]пиррол; гексагидропирроло[3,2-В]пиррол; гексагидропирроло[3,2С]пиррол; 1,4-диазациклооктан; 1,5-диазациклооктан; 3,7-диазабицикло[4.2.0]октан; 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан; октагидропирроло[3,4-С]пиридин; октагидропирроло[3,4-В]пиридин; октагидроциклопента[С]пирролидин; гексагидроциклопента[С]пирролидин; 8-азабицикло[3.2.1]октан; декагидрохинолин; декагидроизохинолин; декагидропиридо[3,4-В]азепин; азабицикло[3.3.1]нонан; биспидин; 3-азабицикло[3.1.0]гексан;
цикло[3.3.1]нонан; тетрагидрохинолин; тетрагидроизохинолин; 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан; декагидро2,7-нафтиридин; 1,4-диазепан; азонан; октагидро-1Н-индол; октагидро-1Н-изоиндол; 2-азабицикло[3.3.0]октан; 6-азабицикло[3.2.1]октан; 7-азабицикло[2.2.1]гептан; декагидропиразино[1,2а]азепин; 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан; 3-азабицикло[3.2.1]октан; 3-азатрицикло[4.2.1.0(2,5)]нонан; 2,6диазаспиро[3.5]нонан; 6-азабицикло[2.1.0]гексан и т.д.
В каждой из указанных выше формул любые асимметричные атомы углерода могут иметь (Я)-, (8)или (Я,8)-конфигурацию. Таким образом, соединения могут существовать в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, например в виде чистых энантиомеров или диастереомеров. Изобретение также охватывает возможные таутомеры соединений согласно изобретению.
декагидропиридо[4,3-В]азепин; 98-азабицикло[3.2.1]октан; 2-азаби- 9 019966
В каждой из указанных выше формул любой необязательно замещенный фрагмент может быть замещен С1_балкилом, С2-6алкенилом или С3-6алкинилом, причем любой из них может быть необязательно галогенирован или необязательно иметь углерод, который может быть заменен или замещен Ν, 8, О или их комбинацией (например, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкоксиС1-8алкил); галогеном, амино, амидино, С1-6 алкокси; гидроксилом, метилендиокси, карбокси; С1-8алкилкарбонилом, С1-8алкоксикарбонилом, карбамоилом, С1-8алкилкарбамоилом, сульфамоилом, циано, оксо, нитро или необязательно замещенным карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, арилом или гетероарилом, как описано ранее.
Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые соли проявляют ценные фармакологические свойства при исследовании ίη νίίτο с помощью бесклеточного анализа киназной активности и анализа на клетках и, следовательно, полезны в качестве фармацевтических средств.
В одном аспекте соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) могут ингибировать тирозинкиназную активность киназы анапластической лимфомы (АЬК) и слитого белка ΝΡΜ-АЬК. Такая тирозинпротеинкиназа является продуктом слияния генов нуклеофосмина (ΝΡΜ) и АЬК, и проявляет при этом тирозинпротеинкиназную активность киназы АЬК независимо от лиганда. Протеинкиназа ΝΡΜ-АЬК играет ключевую роль в передаче сигнала в ряде гематопоэтических клеток и других клетках человека, приводящую к гематологическим и неопластическим заболеваниям, например в клетках анапластической крупноклеточной лимфомы (АЬСЬ) и неходжкинской лимфомы (ИНЬ), особенно в АЬК+ИНЬ или А1котак, в воспалительных миофибробластных опухолях (ΙΜΤ) и нейробластомах. (ЬиуЧсг οί а1. 2001 Опсодепе 20, 5623-5637). Кроме ΝΡΜ-АЬК другие гибридные гены были идентифицированы при гематологических и неопластических заболеваниях, например ΤΡΜ3-ΛΡΙ< (слияние немышечного тропомиозина с АЬК).
Ингибирование тирозинкиназной активности АЬК можно продемонстрировать известными методами, например, с использованием рекомбинантного киназного домена АЬК по аналогии с исследованием киназы УЕСЕ-В, описанным \Уооб еί а1., Сапсег Век. 60, 2178-2189 (2000). В общем, исследование фермента ίη νίίτο с использованием тирозинпротеинкиназы С8Т-АЬК осуществляют в 96-луночных планшетах методом связывания на фильтрах в 20 мМ трис-НС1 буфере, рН 7,5, 3 мМ Μ§Ο12. 10 мМ ΜηΟ12. 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мкКи/образец (=30 мкл) [у-33Р]-АТР, 2 мкМ АТР, 3 мкг/мл поли(С1и, Туг 4:1)полиΕΥ (81дта Р-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АЬК. Образцы инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакции останавливают путем добавления 50 мкл 125 мМ Ε^ΤΛ и реакционную смесь переносят в многолуночный планшет для проведения высокоэффективного скрининга ΜΛIΡ Μи1ί^5с^ееη (УПЕрою, ВебГогб, ΜΛ, и8А), предварительно смоченный метанолом, и регидратируют в течение 5 мин водой. После промывания (0,5% Н3РО4) планшеты просчитывают на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Величины 1С50 рассчитывают методом линейной регрессии, позволяющим оценить процент ингибирования.
Соединения формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) могут эффективно ингибировать рост мышиных клеток ВаЕ3, отличающихся повышенной экспрессией ΝΡΜ-АЬК человека (Ό8ΜΖ Оеи18с11е 8ашшшд νοη Μ^к^οο^даη^5теη ипб Ζе1^ки1ίи^еη СтЬН, Сегтапу). Экспрессия протеинкиназы ΝΡΜ-АЬК может быть достигнута путем трансфекции линии клеток ВаЕ3 экспрессирующим вектором рС1пео™ (Рготеда Согр., Μаб^5οη ^1, и8А), кодирующим ΝΡΜ-АЬК и последующего отбора устойчивых клеток С418. Выживаемость нетрансфицированных клеток ВаЕ3 зависят от 1Ь-3. В отличие от этого, клетки ВаЕ3, экспрессирующие ΝΡΜ-АЬК (названные в описании в дальнейшем ВаΕ3-NΡΜ-А^К), могут пролиферировать в отсутствие 1Ь-3, поскольку они получают сигнал к пролиферации через киназу ΝΡΜАЬК. Следовательно, предполагаемые ингибиторы киназы ΝΡΜ-АЬК устраняют сигнал к росту и могут приводить к антипролиферативной активности. Однако противопролиферативная активность предполагаемых ингибиторов ΝΡΜ-АЬК-киназы может быть подавлена при добавлении 1Ь-3, который обеспечивает сигналы к росту посредством независимого от ΝΡΜ-АЬК механизма. Аналогичная клеточная система с использованием киназы ΕΕΤ3 также была описана (см., Е. ХУейЬегд еί а1. Сапсег Се11; 1, 433-443 (2002)).
Ингибирующая активность соединений согласно изобретению может быть определена следующим образом. В общем, ВаΕ3-NΡΜ-А^К-клетки (15000/лунка титрационного микропланшета) переносят в 96луночные титрационные микропланшеты. Испытуемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляют в ряде концентраций (серия разведений) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла не более 1% (об./об.). После добавления планшеты инкубируют в течение двух дней, в течение которых контрольные культуры без испытуемого соединения претерпевают два цикла клеточного деления. Рост ВаΕ3-NΡΜ-А^К-клеток измеряют путем окрашивания красителем ΥΟΡΒΟ™ [Τ. 1бхюгек еί а1. 1. 1ттипо1. Μеίйοб5; 185:249-258 (1995)]: 25 мкл буфера для лизиса, содержащего 20 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4% ΝΡ40, 20 мМ ΕΌ^ и 20 мМ добавляют к каждой лунке. Лизис клеток завершается в течение 60 мин при комнатной температуре, и общее количество красителя ΥΟΡΒΟ™, связанного с ДНК, определяют путем измерения с использованием 96-луночного планшет-ридера ОуЮПиог II ^егёерйуе ВюкуЧетк) со следующими установочными параметрами: возбуждение (нм) 485/20 и испускание (нм) 530/25.
- 10 019966
Величины 1С5о могут быть определены с помощью компьютерной системы по формуле
1Сво= [ (АВ5^СТ -АВЗиех,) / (АВЗКОНТр —А33исх ) ] хЮО (АВ8 означает абсорбцию)
Величина 1С50 в указанных экспериментах представлена в виде такой концентрации исследуемого тестируемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% ниже, чем количество клеток, существующее при использовании контроля без ингибитора. Соединения согласно изобретению в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли могут проявлять значительные фармакологические свойства, например, как показано испытаниями ίη νίΐΓΟ, описанными в данном описании. В общем, соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 0,01 до 5 мкМ. В других примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 0,01 до 1 мкМ, или более конкретно от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 менее чем 1 нМ или более чем 10 мкМ. Соединения согласно изобретению могут оказывать ингибирование, выраженное в процентах, составляющее выше 50%, или в других вариантах осуществления изобретения могут оказывать ингибирование в процентах, составляющее выше чем приблизительно 70%, в отношении АЬК при 10 мкМ.
Противопролиферативное действие соединений согласно изобретению также можно определить для линии клеток лимфомы человека КАВРА8-299 (Ό8ΜΖ Ьси15сНс 8аттшпд νοη М1кгоогдап18теп ипб Ζο 11ки11игеп СтЬН. Вгаип5с11\\'е1§. Сегтапу. данные описаны \УС Ь|гк5 е1 а1. в Ιηΐ. ί. Сапсег 100, 49-56 (2002)), используя аналогичную методологию, как описано выше для линии клеток ВаР3-№М-АЬК. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения согласно изобретению могут оказывать ингибирующее действие с 1С50 в области приблизительно от 0,01 до 1 мкМ. Действие соединений согласно изобретению на автофосфорилирование АЬК можно определить на линии клеток лимфомы человека КАВРА8-299 посредством иммуноблоттинга, как описано \¥С Ьикк е1 а1. в 1п1. ί. Сапсег 100, 49-56 (2002).
В другом аспекте соединения согласно изобретению могут ингибировать очагово-адгезивную киназу (РАК) и могут быть использованы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения состояний, вызванных нарушением каскадов реакций передачи сигнала, связанным с РАК, таких как лечение отдельных опухолей. Ингибирование эндогенной киназы РАК, участвующей в передаче сигнала, приводит к снижению подвижности клеток и в некоторых случаях вызывает гибель клеток. С другой стороны, усиление РАК-зависимой передачи сигнала посредством экзогенной экспрессии повышает подвижность клеток. Кроме того, повышенная экспрессия РАК наблюдается в инвазивных и метастатических эпителиальных, мезенхимальных опухолях, опухолях щитовидной железы и простаты. Поэтому ингибитор РАК, вероятно, может быть лекарственным средством против роста опухолей и метастазирования. Таким образом, соединения согласно изобретению могут оказаться полезными для предотвращения и/или лечения позвоночных и более конкретно млекопитающих, пораженных неопластическим заболеванием, в частности, которым является опухоль молочной железы, рак кишки (толстая и прямая), рак желудка и рак яичника и простаты, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак печени, меланома, бластома мочевого пузыря и рак головы и шеи.
Связь между ингибированием РАК и иммунной системой описана, например, С.А. νаη 8емеп1ег е1 а1., в Еиг. 1. 1ттипо1. 2001, 31, 1417-1427. Поэтому соединения согласно изобретению являются полезными, например, для предотвращения и/или лечения позвоночных и более конкретно млекопитающих, имеющих нарушения иммунной системы, заболевания и расстройства, опосредованные Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, тучными клетками и/или эозинофилами, например острое или хроническое отторжение алло- или ксенотрансплантатов органа или ткани, атеросклероз, окклюзия сосуда вследствие сосудистого повреждения, такого как ангиопластика, рестеноз, гипертензия, сердечная недостаточность, хроническое обструктивное легочное заболевание, заболевание ЦНС, такое как болезнь Альцгеймера или амиотрофический боковой склероз; рак; инфекционное заболевание, такое как СПИД; септический шок или респираторный дистресс-синдром взрослых, ишемия/реперфузионное повреждение, например инфаркт миокарда, удар, ишемия кишки, почечная недостаточность или геморрагический шок или травматический шок.
В другом аспекте соединения согласно изобретению могут ингибировать дзета-цепьассоциированный белок 70 (ΖΛΡ-70). Взаимодействие агентов согласно изобретению с тирозинпротеинкиназой ΖАР-70 может быть продемонстрировано, например, их способностью предотвращать фосфорилирование ЬАТ-11 (линкер для активации Т-клетки) посредством тирозинпротеинкиназы ΖАР-70 в водном растворе. Поэтому соединения согласно изобретению могут быть пригодными для предотвращения или лечения нарушений или заболеваний, где ингибирование ΖАР-70 играет некоторую роль.
Соединения согласно изобретению также могут ингибировать рецептор 1 инсулиноподобного фактора роста (1СР-1В) и могут быть пригодными для лечения 1СР-1В-опосредованных заболеваний. Примеры 1СР-1В-опосредованных заболеваний включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные заболевания, такие как опухоли, например, опухоли молочной железы, почки, простаты, колоректальные
- 11 019966 опухоли, опухоли щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нейрональные опухоли, опухоли легкого, матки и желудочно-кишечные опухоли, а также остеосаркомы и меланомы. Эффективность соединений согласно изобретению как ингибиторов тирозинкиназной активности ЮР-1К может быть продемонстрирована с помощью иммуноанализа с захватом ЕЬ18А. В указанном анализе определяют активность соединений согласно изобретению против аутофосфорилирования ЮР-1К, индуцированного (ЮР-1).
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы при лечении и/или предотвращении острых и хронических воспалительных заболеваний и расстройств или аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, зоб Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, диабет (тип I и II) и связанные с ним нарушения, респираторных заболеваний, таких как астма, или воспалительных поражений печени, воспалительного поражения почечных клубочков, кожных проявлений иммунологически опосредованных нарушений или заболеваний, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний (таких как псориаз, атонический дерматит, аллергический контактный дерматит, контактный дерматит, обусловленный раздражителем, и также экзематозный дерматит, себорейный дерматит), воспалительных заболеваний глаз, например синдрома Шегрена, кератоконъюктивита или увеита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или язвенного колита.
В соответствии с изложенным выше настоящее изобретение предоставляет:
(1) соединение согласно изобретению для применения в качестве фармацевтического средства;
(2) соединение согласно изобретению для применения в качестве ингибитора АЬК, ингибитора РАК, ингибитора ΖΑΡ-70 и/или ингибитора ЮР-1Р. например для применения при любом из отдельных показаний, описанных выше;
(3) фармацевтическую композицию, например, для применения при любом из показаний, описанных выше, содержащую соединение согласно изобретению в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями;
(4) способ лечения по любому отдельному показанию, описанному выше, субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение;
(5) применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, при котором активация АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1К играет некоторую роль или непосредственно связана с заболеванием или состоянием;
(6) способ, как определено выше в п. (4), включающий совместное введение, например, одновременно или в последовательности, терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению и одного или более других дополнительных лекарственных средств, где указанные дополнительные лекарственные средства являются пригодными при любом из отдельных показаний, описанных выше;
(7) комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению и одно или более других дополнительных лекарственных средств, где указанные дополнительные лекарственные средства являются пригодными при любом из отдельных показаний, описанных выше;
(8) применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы;
(9) применение согласно п. (8), где заболевание, подвергаемое лечению, выбирают из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний;
(10) применение по п. (8) или (9), где соединением является фармацевтически приемлемая соль любого одного из примеров;
(11) способ лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы, особенно заболевания, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Введение и фармацевтические композиции
Как правило, соединения согласно изобретению будут вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из обычных и подходящих способов, известных в данной области, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов, известных специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы требуемая дозировка также будет изменяться в зависимости от способа введения, отдельного состояния,
- 12 019966 подвергаемого лечению, и желаемого эффекта.
Обычно удовлетворительные результаты, относящиеся ко всему организму, как показано, получают при суточных дозировках приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела или в особенности приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная дозировка у высшего млекопитающего, например человека, может составлять диапазон приблизительно от 0,5 до 2000 мг или более конкретно приблизительно от 0,5 до 100 мг, без труда введенная, например, в разделенных дозах вплоть до четырех раз в день или в форме замедленного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения содержат приблизительно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения согласно изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым подходящим способом, например внутрь тонкой кишки, например перорально, например в виде таблеток или капсул; парентерально, например в виде инъецируемых растворов или суспензий; или местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в виде назальных препаратов или суппозиториев.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемом носителем или разбавителем, могут быть получены обычными способами смешивания, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть получены обычным способом смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, приблизительно от 0,1 до 500 мг активного вещества.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включающие суспензии или дисперсии, такие как изотоничные водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих только активный ингредиент или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии, могут быть получены непосредственно перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованными и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, растворы активаторов, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерицидные средства, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии также могут содержать повышающие вязкость средства, включающие, но не ограниченные ими, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизаторы, например твин 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат).
Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, стандартные для инъекций. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22 атомов углерода, или в некоторых вариантах осуществления изобретения от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот содержат, но не ограничиваются ими, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту и линоленовую кислоту, и если желательно, могут включать антиоксиданты, например витамин Е, 3-каротен или 3,5-ди-ретбутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент указанных выше сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может быть моновалентным или поливалентным, например, моно-, диили тривалентным спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; этиленгликоль или глицерин.
Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ЬАБВАНЕ® М 2375 (полиоксиэтиленглицерин), ЬАБВАНЬ® М 1944 С8 (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза масла из косточек абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), ЬАБВА8ОЬ™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все доступны от СаКеГо^е, Етаисе) и/или МЮЬУОЬ® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи от С8 до С12 от Ηϋ18 АС, Сегтаиу) и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем комбинирования активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями, и если желательно, путем грануляции образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул посредством включения дополнительных эксципиентов с образованием таблеток или сердцевин таблеток.
- 13 019966
Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, и также связующие средства, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или если желательно, дезинтегрирующие средства, такие как приведенные выше крахмалы, карбоксиметилкрахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота и ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты включают стабилизаторы потока и лубриканты, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или его производные.
Сердцевины таблеток могут быть покрыты подходящими оболочками, необязательно энтеросолюбильными, при использовании для этого, в частности, концентрированных растворов сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или при использовании растворов для покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения сердцевин таблеток с энтеросолюбильными покрытиями, могут быть использованы растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям таблеток, например, с целью распознавания или для обозначения различных доз активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения также могут включать твердые капсулы, содержащие желатин, и капсулы в мягкой упаковке, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими веществами и/или веществами, способствующими скольжению, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворенным или суспендированным в подходящих жидких эксципиентах, таких как жидкие масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислот и этиленгликоля или пропиленгликоля, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты.
Фармацевтическими композициями, подходящими для ректального введения, являются, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать водные растворы активного ингредиента в водорастворимом виде, например растворимой в воде соли, или водные инъецируемые суспензии, которые содержат повышающие вязкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран и, если желательно, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе с эксципиентами, также может быть в лиофилизированном виде и может быть переведен в раствор непосредственно перед парентеральным введением при добавлении подходящих растворителей. Растворы, которые используют, например, для парентерального введения, также могут быть использованы в качестве инфузионных растворов. Получение инъецируемых препаратов обычно осуществляют в стерильных условиях, как, например, заполнение ампул или пузырьков, и запаивание контейнеров.
Соединения согласно изобретению могут быть введены в виде одного активного ингредиента или вместе с другими лекарственными средствами, применяемыми от неопластических заболеваний или используемых в схемах лечения с иммуномодулирующим эффектом. Например, соединения согласно изобретению могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с фармацевтическими композициями, эффективными при различных заболеваниях, как описано выше, например, с циклофосфамидом, 5-фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом; или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммуносупрессорными аналогами, например циклоспорином А, циклоспорином С, ЕК-506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфасалазином, противомалярийными средствами, бреквинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятом, мофетилом, 15деоксиспергуалином, иммуносупрессорными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, ί.Ό2. СЭ3. СЭ4. СЭ7. СЭ25. СЭ28. СЭ40. ί.Ό45. СЭ58. СЭ80. СЭ86. СЭ152. 1СО8, ЬЕА-1, УЪА-4 или их лигандам, или с другими иммуномодулирующими соединениями, например СТЬА41д.
Изобретение также предоставляет для фармацевтических комбинаций, например, набор, содержащий а) первое средство, являющееся соединением согласно изобретению, как изложено в данном описании, в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли, и Ь) по меньшей мере одно дополнительное средство. Набор может включать инструкции для его применения.
- 14 019966
Способы получения соединений согласно изобретению соединения формулы (1) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме I, на которой каждый заместитель определен в разделе Сущность изобретения.
Соединение формулы (1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (7) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия и тому подобное), лиганда (например, ксантфоса [фосфорорганическое соединение] и тому подобное) и основания (например, карбоната цезия и тому подобное) в подходящем растворителе (например, ТГФ и тому подобное). Реакция протекает при температуре в области приблизительно от 70 до 180°С, и для завершения реакции может потребоваться от 10 мин до 8 ч.
Альтернативно, соединение формулы (1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (7) в присутствии кислоты (например, НС1, ТкОН и тому подобное) в подходящем растворителе (например, 2-пропаноле и тому подобное). Реакция протекает при температуре в области приблизительно от 70 до 150°С, и для завершения реакции может потребоваться вплоть до 12 ч.
Дополнительные способы получения соединений согласно изобретению
Соединения согласно изобретению, включая их соли, также получают в виде гидрата, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, используемый для кристаллизации (представлены в виде сольватов). Обычно соли могут быть преобразованы в соединения в свободном виде, например, при обработке подходящими основными средствами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Основываясь на тесной взаимосвязи между новыми соединениями в свободном виде и их солями, включая соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, например, при очистке и идентификации новых соединений, любую ссылку на свободные соединения, приведенную в описании выше и ниже, следует относить также к их соответствующим солям, по необходимости.
Соли соединений согласно изобретению с солеобразующей группой могут быть получены способом, известным как таковым. Таким образом, аддитивные соли кислоты соединений формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) могут быть получены обработкой кислотой или подходящим анионообменником. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению могут быть получены, например, в виде аддитивных солей кислоты, с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы (1), (2), (3А), (3В), (4А), (4В) или (5) с основным атомом азота.
Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются ими, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серную кислоту или фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, карбоновую, сульфоновую или сульфаминовую кислоты, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, пробковую кислоту, азелаиновую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, метилмалеиновую кислоту, циклогексанкарбоновую кислоту, амадантанкарбоновую кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, фталевую кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту, коричную кислоту, метан- или этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, этан-1,2дисульфокислоту, бензолсульфокислоту, 2-гафталинсульфокислоту, 1,5-нафталиндисульфокислоту, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислоту, метилсерную кислоту, этилсерную кислоту, додецилсерную кислоту, Ν-циклогексилсульфамовую кислоту, Ν-метил, Ν-этил или Ν-пропилсульфамовую кислоту, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
С целью выделения и очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (где применяют в виде фармацевтических препаратов).
Соединения согласно изобретению в неокисленном виде могут быть получены из Ν-оксидов соединений согласно изобретению путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, три
- 15 019966 фенилфосфином, литийборгидридом, натрийборгидридом, трихлоридом фосфора, трибромидом или тому подобное) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области (например, для дальнейших подробностей см. 8аи1шег с1 а1., (1994), Вюогдашс апб Меб1с1па1 Сйеш1к1гу Ьейегк, Уо1. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены путем взаимодействия соединения, не являющегося производным соединения согласно данному изобретению, с подходящим карбамилирующим средством (например, 1,1ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или тому подобное).
Защищенные производные соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Подробное описание способов, используемых для присоединения защитных групп и для их удаления, можно найти в публикации Т.№. Сгеепе, Рго1ес1шд Сгоирк ίη Огдашс Сйешщйу, 3гб ебйюп, 1окп №йеу апб 8опк, 1пс., 1999.
Соединения согласно изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров можно проводить при использовании ковалентных диастереомерных производных соединений согласно изобретению или при использовании диссоциируемых комплексов (например, кристаллических диастереомерных солей). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционная способность и т.д.) и могут быть легко разделены исходя из преимущества указанных выше различий. Диастереомеры могут быть разделены фракционной кристаллизацией, хроматографией или методами разделения/разрешения, основанными на различиях в растворимости. Затем выделяют оптически чистый энантиомер, наряду с разделяющим реагентом, любыми практическими способами, которые не должны приводить к рацемизации. Подробное описание методов, используемых для разделения стереоизомеров соединений, присутствующих в их рацемической смеси, можно найти в публикации 1еап 1асс.|иек. Апбге Со11е1, 8ашие1 Н. №беп. Епапйошегк, К.асеша1ек апб К.еко1ийопк, 1ойп №йеу апб 8опк. 1пс., 1981.
Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть получены способом, который включает:
(a) получение соединения, следуя реакционной схеме I, и (b) необязательно преобразование соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемую соль;
(c) необязательно преобразование солевой формы соединения согласно изобретению в форму, отличную от солевой;
(б) необязательное преобразование неокисленной формы соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(е) необязательное преобразование Ν-оксида соединения согласно изобретению в его неокисленную форму;
(1) необязательно отделение индивидуального изомера соединения согласно изобретению от смеси изомеров;
(д) необязательно преобразование недериватизированного соединения согласно изобретению в его фармацевтически приемлемое пролекарство; и (й) необязательно преобразование пролекарства соединения согласно изобретению в его недериватизированную форму.
Поскольку получение исходных веществ подробно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже. Специалисту в данной области будет понятно, что представленные выше преобразования только представляют собой конкретные примеры способов получения соединений согласно настоящему изобретению, и что другие хорошо известные способы могут быть использованы аналогичным образом. Настоящее изобретение подтверждено, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений согласно изобретению.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1. 2-Хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4амин
К суспензии 730 мг №1Н в смеси ДМФА/ДМСО (25/2,5 мл) добавляли по каплям при 0°С 2,53 г (12,69 ммоль) 2-(изопропилсульфонил)бензоламина в ДМФА/ДМСО (10 мл, отношение 9/1). Раствор перемешивали 30 мин при 0°С и 4,11 г (25,3 ммоль, 2 экв.) 2,4-дихлор-5-метилпиримидина, разбавленно
- 16 019966 го в 10 мл ДМФА/ДМСО (отношение 9/1), добавляли по каплям. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После обработки неочищенный продукт непосредственно кристаллизовали из холодного СН3СК несколькими порциями с получением 2-хлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амина в виде окрашенных в светло-кремовый цвет кристаллов: Е8-МС т/ζ 326,1 (М+Н+).
Промежуточное соединение 2. Синтез 2,5-дихлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4амина
Используя методику, аналогично описанной для синтеза 2-хлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)5-метилпиримидин-4-амина, выделяли 2,5-дихлор-Ы-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амин в виде твердого вещества, окрашенного в кремовый цвет: Е8-МС т/ζ 346, О (М+Н+).
Промежуточное соединение 3. 2-Хлор-4-фтор-5-нитротолуол
С1
К раствору 100 г (0,7 моль) 2-хлор-4-фтортолуола в 250 мл концентрированной Н2804 добавляли порциями 85 г (0,875 моль) ΚΝ03 при 0°С (добавление всего количества ΚΝ03 оканчивали в течение 1 ч). Смесь красноватого цвета нагревали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасили добавлением измельченного льда и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд804 и концентрировали. Затем неочищенное масло очищали через рыхлый толстый слой диоксида кремния (элюент: смесь 97/3 гексаны/ЕЮАс), с получением 2-хлор-4-фтор-5нитротолуола в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 7,32 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 4. 2-Хлор-4-изопропокси-5-нитротолуол
К раствору 25 г (0,131 моль) 2-хлор-4-фтор-5-нитротолуола в 250 мл 2-пропанола добавляли 208 г (0,659 моль, 5 экв.) С§2С03. Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и большую часть 2-пропанола упаривали при пониженном давлении. Добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд804, концентрировали и неочищенный продукт фильтровали через слой диоксида кремния (элюент: смесь 95/5 гексаны/ЕЮАс), с получением 2-хлор-4-изопропокси-5нитротолуола в виде бледно-желтого рыхлого твердого вещества.
Промежуточное соединение 5. Пинаконовый сложный эфир 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты
Смесь 5,09 г 2-хлор-4-изопропокси-5-нитротолуола (0,02216 моль), 6,20 г (0,02437 моль) пинакондиборана, 595 мг (0,00212 моль) РСу3, 1,014 г (0,00108 моль) Рй2йЬа3 и 3,16 г (0,0322 моль) К0Ас в 100 мл сухого диоксана нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры темный раствор фильтровали через целит и растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь 95/5 гексаны/ЕЮАс) с получением пинаконового сложного эфира 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты в виде масла, которое затвердевало при стоянии.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): 7,51 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,36 (д, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,35 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 6. трет-Бутиловый эфир 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро- 17 019966
2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты
Раствор И-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона (10,17 г, 0,05 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям в охлажденный (-78°С) энергично перемешиваемый раствор ЬПА (40 мл 1,5М раствора в циклогексанах, 0,06 моль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин до добавления раствора фенилтрифторсульфонимида (19,85 г, 0,055 моль) в ТГФ (50 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили при 0°С добавлением 100 мл насыщенного водного раствора ИН4С1 и фильтровали через целит. Фильтрат добавляли к 100 мл Е!ОАс и слои разделяли. Органический слой промывали Н2О, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (в качестве элюента 0-30% смесь Е!ОАс в гексанах и проверяли ТСХ с окрашиванием 2% КМпО4 в Е!ОН) с получением трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 7. трет-Бутиловый эфир 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоновой кислоты
АХ
К раствору пинаконового эфира 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты (2,04 г, 6,4 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (3,2 г, 9,6 ммоль) в 110 мл ИМЕ/Н20 (10:1 об./об.) добавляли Рб(РРй3)4 (365 мг, 0,32 ммоль) и Сз2СО3 (4,2 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере Ν2 при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат разбавляли 100 мл Е!ОАс, последовательно промывали Н2О, насыщенным раствором соли и в конце концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (в качестве элюента 5-15% смесь Е!ОАс в гексанах) с получением трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси2-метил-4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): 7,59 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,67 (ушир.с, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,50 (с, 9Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 8. 2-Хлор-4-изопропокси-5-нитробензойная кислота
О
Смесь 2-хлор-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (5,0 г, 22,8 ммоль) и карбоната цезия (29,7 г, 91,1 ммоль) в 2-пропаноле (100 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли 100 мл воды. Концентрированный водный раствор НС1 добавляли по каплям к указанному выше раствору при 0°С вплоть до рН 2. Продукт выпадал в виде осадка, который выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты.
Пример 1. 6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2 -пиперидин-4 -ил-2,3 -дигидроизоиндол- 1-он (178)
- 18 019966
Стадии 1 и 2: трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение 8, 10 г,
38.5 ммоль) в ЭСМ (200 мл) и ДМФА (1 мл) медленно добавляли тионилхлорид (9,17 г, 77 ммоль) посредством шприца. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали досуха. Полученное белое твердое вещество, 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоилхлорид, сушили в вакууме. К смеси третбутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,44 г, 7,2 ммоль) и триэтиламина (3 мл,
21.6 ммоль) в ЭСМ (100 мл) медленно добавляли 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоилхлорид (2 г, 7,2 ммоль), растворенный в ЭСМ (10 мл), посредством шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После упаривания растворителя указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: трет-бутиловый карбоновой кислоты эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-
К смеси трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты (7,2 ммоль), полученного на предыдущей стадии, дибутилового эфира винилбороновой кислоты (1,72 г, 9,4 ммоль) и карбоната натрия (5,34 г, 50,4 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (100/25 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (442 мг, 5 ммол.%). Смесь продували Ν2 в течение 3 мин и нагревали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение ночи в круглодонной колбе, снабженной конденсатором. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40% этилацетат в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(4изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Стадии 4, 5 и 6: трет-бутиловый эфир 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученный на предыдущей стадии (1,9 г, 4,38 ммоль), растворяли в ЭСМ (100 мл) и охлаждали до -78°С. О3 (газ) барботировали через раствор до тех пор, пока раствор не становился серо-голубым. Затем раствор продували Ν2 (газ) до тех пор, пока голубое окрашивание не исчезало. Раствор нагревали
- 19 019966 до комнатной температуры и обрабатывали трифенилфосфин-смолой (5 г), предварительно набухавшей в ЭСМ (100 мл). Через 30 мин смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и образовавшийся остаток растворяли в смеси ЭСМ/ТФУК (100 мл/25 мл). К данной смеси добавляли триэтилсилан (4,6 мл, 17,5 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и вновь растворяли в ЭСМ. ЭСМ-раствор промывали 1н. водным раствором НС1 (3x20 мл). Объединенный водный слой обрабатывали конц. водным раствором ΝαΟΗ до рН 12. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Твердое вещество светло-желтого цвета получали после упаривания органического растворителя.
Твердое вещество растворяли в смеси метанола и триэтиламина (100 мл, 9:1 об./об.). К данной смеси добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (680 мг, 3,1 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 30 мин смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 40-50% этилацетата в гексанах) с получением трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 8,19 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 4,74 (кв., 1Н), 4,45-4,38 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 2,90-2,80 (м, 2Н), 1,85-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,63 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42 (д, 6Н).
Стадии 7, 8 и 9. К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии (850 мг, 2 ммоль), в метаноле добавляли Рб/С (10% на углероде, 100 мг). Смесь подвергали гидрированию при 1 атм газа водорода. Через 4 ч смесь фильтровали и концентрировали. Полученный анилин в виде желтого твердого вещества использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси неочищенного продукта (2 ммоль) с предыдущей стадии (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]амина (промежуточное соединение 2, 770 мг, 2,2 ммоль), карбоната цезия (1,3 г, 4 ммоль) и ксантфоса (115 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ацетат палладия (22 мг, 5 ммол.%) в трубке для СВЧ. Смесь продували Ν2 в течение 3 мин. Плотно закрытую трубку нагревали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматоргафией на силикагеле (элюент: смесь 65% этилацетат в гексанах) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ОСМ/ТФУК (1/1, 10 мл) в течение 1 ч с последующим концентрированием в вакууме. Конечная очистка препаративной ОФ ЖХМС приводила к 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-ону (178) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 10,38 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,60-9,50 (ушир., 1Н), 9,34-9,21 (ушир., 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,21-3,09 (м, 3Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,41 (д, 6Н), 2,30 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 599,2 (М+Н+).
Пример 2. 6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил) -2,3 -дигидроизоиндол- 1-он (181) /
/—-Ν
Стадия 1: 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1-он
К раствору 5-изопропокси-6-нитро-2-пиперидин-4-илиндан-1-она (пример 1, стадия 5) в ТГФ (5 мл) и метанола (5 мл) добавляли последовательно формальдегид (104,2 мкл, 1,39 ммоль) и 10 капель АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли цианоборгидрид натрия (175,1 мг, 2,78 ммоль) одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΠ|ί.Ί и реакционную смесь
- 20 019966 концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка. Полученное масло распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли, органический экстракт сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (смесь 5% МеОН в ЭСМ) получали 5изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1-он; МС т/ζ 333,2 (М+1).
Стадии 2 и 3. Следуя методикам, описанным выше (пример 1, стадии 7 и 8), с использованием продукта со стадии 1 получали указанное в заголовке соединение 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он (181) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-й6 со следами Ό2Ο) δ 8,46 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,98 (д, 2Н), 1,28 (д, 6Н), 1,14 (д, 6Н); МС т/ζ 613 (М+1).
Пример 3. 5-Метил-Н2-[4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)фенил]-Н4-[2(пропан-2-сульфонил)фенилпиримидин-2,4-диамин (35)
Н
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-(4-хлор-5-метил-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К смеси 4-хлор-5-метил-2-нитрофенола (3,752 г, 20,0 ммоль), трет-бутилового эфира 4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (4,83 г, 24 ммоль) и трифенилфосфина (6,23 г, 24 ммоль) в 75 мл ТГФ добавляли в несколько порций диизопропилазодикарбоксилат (4,73 мл, 245 ммоль) при 22°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток брали в 50 мл эфира и оставляли при 22°С в течение 14 ч. Образовавшиеся кристаллы удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с 330 г 8Ю2 (18СО), используя в качестве элюента градиент от 20 до 40% смеси этилацетат в гексанах с получением трет-бутилового эфира 4-(4-хлор-5-метил-2нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде вязкого темно-желтого масла. МС (Е8+): 315,1 (МН+ -С4Н8), 393,1 (МЫа+).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 4-[5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-нитрофенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-хлор-5-метил-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты с предыдущей стадии (375,8 мг, 1,01 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола (Вогоп Мо1еси1аг, 224,4 мг 1,08 ммоль), моногидрата триосновного фосфата калия (392 мг), Ра2(йЬа)з (45 мг) и дициклофосфинбифенила (43 мг) в 4 мл смеси 1,4-диоксан/Н20 (3/1) нагревали в плотно закрытой трубке при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали, используя колонку с 8Ю2 (18СО), с получением трет-бутилового эфира 4-[5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-нитрофенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты. МС (Е8+): 417,3 (МН+), 439,2 (МЫа+).
Стадии 3, 4 и 5. Используя методики, аналогично описанным в примере 1 синтеза (стадии 7, 8 и 9), и конечную очистку препаративной ОФ ЖХ-МСЧ, получали 5-метил-Ы2-[4-метил-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)фенил]-Н4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (35). МС (Е8+): 576,3 (МН+).
- 21 019966
Пример 4. 1-(5-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-4изопропокси-2 -метилфенил)этанон (36)
Стадия 1: 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолан
Смесь 1-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)этанона (0,788 г, 3,32 ммоль), этиленгликоля (1,8 мл) и моногидрата п-толуолсульфокислоты (6,3 мг) в 60 мл бензола нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата и последовательно промывали каждый раз по 100 мл водного насыщенного раствора ЫаНСО3, Н2О и насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолана в виде желтых кристаллов. МС (Е8+): 282,2 (МН+).
Стадии 2 и 3: 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил [1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
Используя методики, аналогично описанным в примере 1 (стадии 7 и 8) синтеза, с использованием 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолана с предыдущей стадии в качестве исходного вещества и очистку хроматографией на силикагеле (градиент от 2 до 20% ЕЮАс в гексанах), получали 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. МС (Е8+): 561,2 (МН+).
Стадия 4. Раствор 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (84 мг, 0,15 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана обрабатывали 1 мл водного 1н. раствора НС1 при 22°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали и получали 1-(5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}4-изопропокси-2-метилфенил)этанон (36). МС (Е8+): 517,2 (МН+).
Пример 5. Ы2-{2-изопропокси-4-метил-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-5метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (37)
Стадия 1: 4-бром-5-метил-2-нитрофенол
4-Бром-3-метилфенол (1,122 г, 6,00 ммоль) и ΥЬ(СР38О3)3 (372 мг) в 30 мл дихлорметана обрабатывали 0,38 мл конц. раствора НЫО3 при 22°С. После перемешивания при той же температуре в течение 1 ч
- 22 019966 дополнительно добавляли 0,1 мл конц. раствора ΗΝΟ3 и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Реакционную смесь промывали Н2О, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 8ίΟ2 (18СО), с получением смеси 4бром-5-метил-2-нитрофенола в виде желтых кристаллов и его региоизомера в качестве побочного про дукта в виде оранжевых кристаллов.
Стадия 2: 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензол
К смеси 4-бром-5-метил-2-нитрофенола с предыдущей стадии (0,66 г, 2,84 ммоль), 2-пропанола (0,262 мл) и трифенилфосфина (894 мг) в 10 мл ТГФ добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,671 мл) при 22°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с 8ίΟ2 (18СО) с получением 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензола в виде ярко-желтого твердого вещества.
Стадия 3: 5-бром-2-изопропокси-4-метилфениламин
К 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензолу с предыдущей стадии (0,734 г, 2,68 ммоль) и железу (порошок, 325 меш, 1,05 г) в 20 мл этанола добавляли 1 мл 1н. водного раствора НС1 при охлаждении в бане со льдом. После указанного добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем дополнительные 0,5 г железа добавляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 5-бром-2-изопропокси-4метилфениламина в виде оранжевого масла. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4: ^-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил] пиримидин-2,4-диамин
5-Бром-2-изопропокси-4-метилфениламин с предыдущей стадии (537 мг, 2,20 ммоль) и 2-хлор-№(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амин (промежуточное соединение 1, 652 мг, 2,00 ммоль) в присутствии метансульфокислоты (0,143 мл) в 4 мл 2-пропанола конденсировали при 140°С в течение 30 мин в плотно закрытой трубке при микроволновом облучении. После обработки получали №-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-№-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин. МС (Е8+): 535,1 (МН+).
Стадия 5. Смесь ^-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2-сульфонил) фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (53 мг, 0,099 ммоль), 4-{2-[4-(4,4,5,5тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]этил}морфолина (Вогоп Мо1еси1аг, 61 мг 0,20 ммоль), К3РО4 (58 мг), Р62(бЬа)3 (10 мг) и трициклогексилфосфина (8 мг) в 1 мл смеси 1,4-диоксан/Н2О (3/1 об./об.) нагревали в плотно закрытой трубке при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита и концентрировали. Конечной очисткой препаративной ОФ ЖХ-МС получали №-{2-изопропокси-4-метил-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Нпиразол-4-ил]фенил}-5-метил-№-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (37). МС (Е8+): 634,3 (МН+).
Пример 6. 5-Хлор-^-(2-изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-^-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (60)
- 23 019966
Стадии 1 и 2:
К смеси 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-изопропоксибензола (промежуточное соединение 4,870 мг, 3,77 ммоль), дибутилового эфира винилбороновой кислоты (1,24 мл, 5,6 ммоль) и карбоната натрия (2,8 г, 26,4 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (20/5 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (132 мг, 5 ммол.%). Реакционную трубку плотно закрывали, смесь продували Ν2 в течение 3 мин и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (смесь 10% этилацетат в гексанах) с получением 1-метил-5-нитро-4-пропокси-2винилбензола в виде желтого твердого вещества. 1-Метил-5-нитро-4-пропокси-2-винилбензол, полученный на предыдущей стадии (360 мг, 1,63 ммоль), растворяли в ЭСМ (20 мл) и охлаждали до -78°С. О3 (газ) барботировали в раствор до тех пор, пока цвет раствора не становился серо-голубым. Затем раствор продували Ν2 (газ) до исчезновения голубого окрашивания. Раствор нагревали до комнатной температуры и обрабатывали трифенилфосфин-смолой (2 г), предварительно набухавшей в ЭСМ (30 мл). Через 30 мин смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2-метил-4-нитро-5пропоксибензальдегида в виде желтого твердого вещества.
Стадии 3 и 4: 2-изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфениламин
К раствору 2-метил-4-нитро-5-пропоксибензальдегида, полученного на предыдущей стадии (34 мг, 0,152 ммоль), в смеси МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (20 мг, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали с получением продукта амина в виде масла желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии, в метаноле (5 мл) добавляли Р6/С (10% на углероде, 2 мг). Смесь подвергали гидрированию при 1 атм водорода. Через 4 ч смесь фильтровали и концентрировали. Полученный анилиновый продукт (желтое твердое вещество) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. К смеси анилинового продукта, полученного на предыдущей стадии (0,152 ммоль), (2,5дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]амина (промежуточное соединение 2, 52 мг, 0,152 ммоль), карбоната цезия (99 мг, 0,30 ммоль) и ксантфоса (8 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ацетат палладия (2 мг, 5 ммол.%) в трубке для СВЧ. Смесь продували Ν2 в течение 3 мин и затем плотно закрытую трубку нагревали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с массспектрометрией в триггерном режиме с получением указанного в заголовке соединения 5-хлор-И2-(2изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-Н4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамина (60) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 10,35 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н),
4,70-4,63 (ушир., 1Н), 4,30-4,18 (ушир., 2Н), 4,15-4,10 (ушир., 2Н), 4,00-3,97 (ушир., 2Н), 3,52-3,46 (ушир., 2Н), 3,20 (м, 1Н), 2,95-2,84 (ушир., 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,31 (д, 12Н); Е8-МС т/ζ 574,2 (М+Н+).
Пример 7. 5-Хлор-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-илфенил)-Н4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (66)
Стадия 1: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенилпиридин
- 24 019966
4-Пиридинборную кислоту (147 мг, 1,20 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в смеси 2:1 об./об. диоксан и Н2О (15 мл) и Ν2 пропускали через раствор в течение 5 мин.
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (100 мг, 0,109 ммоль, 0,1 экв.), 2-дициклогексинфосфин2'-6'-диметоксибифенил (112 мг, 0,272 ммоль, 0,25 экв.), 1-хлор-5-изопропокси-2-метил-4-нитробензол (промежуточное соединение 4, 250 мг, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) и К3РО4 (462 мг, 2,18 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в атмосфере Ν2. Реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали посредством микроволнового облучения до 150°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором №1ОН (2х), затем органический слой сушили над №28О4 и фильтровали. После концентрирования неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах), с получением 4-(5изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридина в виде твердого вещества коричневого цвета: Е8-МС т/ζ
273,1 (М+Н+).
Стадии 2 и 3: трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин с предыдущей стадии (438 мг, 1,61 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (30 мл), обрабатывали ТФУК (0,24 мл, 3,22 ммоль) и Р!О2 (176 мг, 40% мас./мас.). Реакционную смесь энергично перемешивали при 1 атм Н2 в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором №1ОН (2х), затем органический слой сушили над №28О4 и фильтровали. После концентрирования неочищенный продукт (391 мг) растворяли в безводном СН2С12 (30 мл). ТЭА добавляли (0,44 мл, 3,15 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением Вос2О (344 мг, 1,57 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах) с получением трет-бутилового эфира 4-(4амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде липкой пены: Е8-МС т/ζ
293,1 (М-!Ви+Н)+.
Стадии 4 и 5. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты (170 мг, 0,488 ммоль) с предыдущей стадии, (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]амин (промежуточное соединение 2, 169 мг, 0,488 ммоль, 1 экв.), ксантфос (28 мг, 0,049 ммоль, 0,1 экв.), ацетат палладия (5,5 мг, 0,024 ммоль, 0,05 экв.) и Сз2СО3 (477 мг, 1,46 ммоль, 3 экв.) растворяли в безводном ТГФ (6 мл). Газ Ν2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин, затем реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали посредством микроволнового облучения до 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. После концентрирования неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах) с получением трет-бутилового эфира 4-(4-{5-хлор4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтой пены: Е8-МС т/ζ 658,3 (М+Н+). Полученный продукт (105 мг, 0,160 ммоль) растворяли в СН2С12 (3 мл) и обрабатывали ТФУК (3 мл). Через 45 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли раствор 1н. НС1 в Е!2О (5 мл х2), что приводило к осаждению продукта в виде НС1-соли. Растворитель удаляли декантированием. Полученный 5-хлор-Ы2-(2изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-илфенил)-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин (66) сушили в высоком вакууме с получением не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6+следы 1ЬО) δ 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н), 3,49-3,32 (м, 3Н), 3,10-2,91 (м, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,891,77 (м, 4Н), 1,22 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 558,1 (М+Н+).
Пример 8. 5-Хлор-Н2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-Н4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (67)
- 25 019966
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин (пример 7, стадия 1, 217 мг, 0,797 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (9 мл). Иодметан (0,10 мл, 1,61 ммоль, 2 экв.) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 40°С в плотно закрытой трубке в течение 2 дней. Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридинийиодида в виде твердого вещества коричневого цвета: Е8-МС т/ζ 287,1 (М+).
Стадии 2 и 3: 2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламин
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридинийиодид с предыдущей стадии (0,697 ммоль) растворяли в СН3ОН (20 мл) и охлаждали до 0°С. ΝαΒΗ4 (264 мг, 6,97 ммоль, 10 экв.) медленно добавляли. По окончании добавления охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили путем медленного добавления 1н. водного раствора НС1 (14 мл). Растворитель СН3ОН частично удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором Να0Η. Дополнительно добавляли 50%-ный водный раствор Να0Η до тех пор, пока рН водного слоя не составил рН>12. Слой ЕЮАс промывали 1н. водным раствором Να0Η (2х), затем органический слой сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. После концентрирования неочищенный продукт (175 мг) растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Добавляли ТФУК (0,15 мл, 3 экв.) и РЮ2 (53 мг, 30% мас./мас.) и реакционную смесь помещали во встряхиватель Пара при давлении газа Н2 50 фунт/кв.дюйм в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором Να0Η. Дополнительно добавляли 50%-ный водный раствор Να0Η до тех пор, пока рН водного слоя не составил рН>12. Слой ЕЮАс промывали 1н. водным раствором Να0Η (2х), затем органический слой сушили над №ь804. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламина, который использовали на стадии 4 без дальнейшей очистки: Е8-МС т/ζ 263,2 (М+Н+).
Стадия 4. Используя методики, аналогично описанным в примере 7 (стадия 4) синтеза, и конечную очистку препаративной ОФ ЖХ-МС получали 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин4-ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (67) в виде бледно-желтого порошка: (НС1 соль, ДМСО-йб+следы Ό20) δ 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, 3Н), 3,16-3,08 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,19 (д, 6Н), 1,11 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 572,2 (М+Н+).
Пример 9. 2-[4-(4-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]этанол (72)
5-Хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (пример 7, 0,087 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (1 мл). ТЭА (0,04 мл, 0,262 ммоль, 3 экв.) добавляли с последующим добавлением 2-бромэтанола (0,019 мл, 0,262 ммоль, 3 экв.), растворенного в безводном ДМФА (0,7 мл). Реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь раз
- 26 019966 бавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (5х), затем органический слой сушили над Να28Ο4 и фильтровали. После концентрирования неочищенный продукт очищали препаративной ОФ ЖХ-МС, с получением 2-[4-(4-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]этанола (72) в виде порошка желтого цвета: Е8-МС т/ζ
602,2 (М+Н+).
Пример 10. 2-[4-(6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси- 1-оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1 -ил] ацетамид (149)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 20 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламина (23 мкл, 0,165 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли 2-бромацетамид (10 мг, 0,066 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме (тазз-йзддег) с получением указанного в заголовке соединения 2-[4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-ил]ацетамида (136) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-б4) δ 8,41 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,21 (ушир., 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,19-4,15 (ушир., 2Н), 3,87-3,78 (ушир., 2Н), 2,372,19 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,40 (д, 6Н), 1,25 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 656,2 (М+Н+).
Пример 11. Диметиламид 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино } -5 -изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (155)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 20 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламина (23 мкл, 0,165 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли диметилкарбамилхлорид (11 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме с получением указанного в заголовке соединения диметиламида 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино] пиримидин-2-иламино }-5 -изопропокси-1 -оксо -1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (155) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-б4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,26 (ушир., 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 3,83 (д, 2Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 3Н), 2,88 (с, 6Н), 1,88-1,84 (м, 3Н), 1,36 (д, 6Н), 1,25 (д, 6Н); Е8-МС т/ζ 670,2 (М+Н+).
Пример 12. ^-(5-этинил-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил] пиримидин-2,4-диамин (257)
Стадия 1: ^-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил) фенил] пиримидин-2,4-диамин
- 27 019966
Смесь ^-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина (пример 5, стадия 4, 110 мг, 0,21 ммоль), этинилтриметилсилана (0,14 мл), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,10 мл), ΡάΟΊ;(Ρ1ιΟ’Ν); (12 мг), ‘Ви3РНВЕ4 (17 мг) и Си1 (4 мг) в 1 мл 1,4диоксана перемешивали при 22°С в течение 20 ч с последующим нагреванием при 60°С в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 4 г 81О2 (18СО), используя в качестве элюента градиент от 0 до 20% этилацетата в гексанах, с получением ^-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина в виде вязкого масла желтого цвета.
Стадия 2. Раствор ^-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (0,102 г, 0,18 ммоль) в 2,5 мл ТГФ обрабатывали ТВАР (0,5 мл, 1М в ТГФ) и 30 мкл АсОН при 22°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали, используя колонку с 4 г 81О2 (18СО), с получением ^-(5-этинил-2изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина (257). МС (Е8+): 479,2 (МН+).
Пример 13. Этиловый эфир 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино } -5 -изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (175)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 15 мг, 0,025 ммоль) и триэтиламина (37,5 мкл, 0,25 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли этиловый эфир хлоругольной кислоты (5,4 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме с получением указанного в заголовке соединения этилового эфира 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (175) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-а6 со следами 1ГО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,06 (кв., 2Н), 3,46 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н), 1,20 (т, 3Н), 1,17 (д, 6Н); МС т/ζ 671 (М+1).
Пример 14. 5-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-6-изопропокси-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)изоиндол-1,3 -дион (176) /
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 28 019966
трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 1, стадия 3, 1,2 г, 2,77 ммоль), растворенный в 50 мл ЭСМ, охлаждали до -78°С. Газ озон барботировали через раствор до тех пор, пока исходное вещество не израсходовалось, и затем газ азот барботировали через раствор в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Трифенилфосфин-смолу (2,77 г) в 10 мл ЭСМ добавляли и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Хроматографией на силикагеле (5% МеОН в ЭСМ) получали трет-бутиловый эфир 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты; МС т/ζ 336,2 (М-Вос+Н+).
Стадии 2, 3 и 4: 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1,3-дион
О
А
К раствору трет-бутилового эфира 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты с предыдущей стадии (173,9 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли дихромат пиридиния (286,5 мг, 0,8 ммоль) одной порцией. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь выливали в 25 мл воды и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1,3диоксоизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 3 мл ЭСМ добавляли ТФУК (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования добавляли воду (5 мл) к неочищенный реакционной смеси, образовавшуюся смесь нейтрализовали до рН 8 путем добавления NаΗСОз и продукт экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного 5-изопропокси-6нитро-2-пиперидин-4-илизоиндол-1,3-диона, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору 5-изопропокси-6-нитро-2-пиперидин-4-илизоиндол-1,3-диона, полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли последовательно формальдегид (30 мкл, 0,4 ммоль) и 2 капли АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем раствор цианоборгидрида натрия (50,4 мг, 0,8 ммоль) добавляли одной порцией и образовавшуюся смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο с последующим концентрированием в вакууме, с получением маслянистого остатка. Полученное масло распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (5% МеОН в ЭСМ) приводила к 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1,3-диону; МС т/ζ 347,2 (М+1).
Стадии 5 и 6. Следуя описанным выше методикам (пример 1, стадии 7 и 8), с использованием продукта со стадии 4, получали указанное в заголовке соединение 5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-6-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)изоиндол1,3-дион (176) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-а6 со следами 1ГО) δ 8,44 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,78 (дт, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,51 (м, 3Н), 3,10 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,35 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н); МС т/ζ 627 (М+1).
Пример 15. Амид (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино } -5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (177)
- 29 019966
Стадия 1: метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин2-иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Следуя описанным выше методикам (пример 1) с использованием метилового эфира №Вос-цис-4амино-1-пролина вместо трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты, получали метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; МС т/ζ 643,2 (М+1).
Стадия 2. Метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5 -изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный на стадии 1, (20 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 7н. растворе аммиака в МеОН (3 мл, 21 ммоль). Образовавшийся раствор нагревали, используя микроволновое облучение, до 120°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме, нейтрализовали до рН 8 насыщенным водным раствором NаНСОз и экстрагировали ИСМ. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением амида (28,48)-4(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (177) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6 со следами 1ГО) δ 8,47 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,71 (м, 2Н), 4,43 (дд, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н), 1,10 (д, 6Н); МС т/ζ 628 (М+1).
Пример 16. 5-Хлор-Ы2-[4-(4-диметиламиноциклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил]-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (21)
Стадия 1: 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфонат
Е Е
Раствор 0,5М ΚΗΜΌ8 в толуоле (4,7 мл, 2,34 ммоль) добавляли к раствору 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1,80 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (2,34 ммоль) в сухом ТГФ (18 мл) при -78°С в атмосфере аргона. После перемешивания при -78°С в течение 4 ч реакцию гасили Н2О, реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над Мд8О4. После обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮЛс 90:10) получали 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8илтрифторметансульфонат.
1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 5,66 (м, 1Н), 3,98 (м, 4Н), 2,53 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 1,90 (т, 2Н). МС (Е8+): 289,0 (М+1)+.
Стадия 2: 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен
- 30 019966
Перемешиваемый раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоната (0,03 ммоль) и 2-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 5, 0,04 ммоль) в ТГФ (3 мл), содержащий [Ρά(ΡΡΗ3)4] (0,013 ммоль) и К3РО4 Н2О (0,045 ммоль), нагревали до 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 4:1) получали 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,62 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,04 (м, 4Н), 2,47 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,89 (т, 2Н), 1,29 (д, 6Н). МС (Е8+): 334,16 (М+1)+.
Стадия 3: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)циклогекс-3-енон
Раствор 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (0,1 ммоль) в 2,5 мл ТГФ и СН2С12 (1:4 об./об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 4:1) получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4нитрофенил)циклогекс-3-енон.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,63 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,68 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,37 (д, 6Н). МС (Е8+): 290,13 (М+1)+.
Стадия 4: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-Ы,Ы-диметилциклогекс-3-енамин
К раствору 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)циклогекс-3-енона (0,1 ммоль) и диметиламина (0,11 ммоль) в 2 мл 1,2-дихлорэтана добавляли АсОН (0,1 ммоль) и ЫаВН(ОАс)3 (0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После обработки и флэшхроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 9:1) получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)Ы,Ы-диметилциклогекс-3-енамин. МС (Е8+): 319,19 (М+1)+.
Стадия 5: 4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метиланилин
К раствору 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-Ы,Ы-диметилциклогекс-3-енамина (0,1 ммоль) в 10 мл МеОН добавляли Ρά/С (5 мг) в атмосфере аргона. Суспензию перемешивали при 1 атм Н2 в течение 6 ч. После фильтрования растворитель удаляли и получали 4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метиланилин. МС (Е8+): 291,24 (М+1)+.
Стадия 6. Следуя описанной ранее методике (пример 7, стадия 4) с использованием продукта со стадии 5, получали указанное в заголовке соединение 5-хлор-Ы2-[4-(4-диметиламиноциклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил]-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (21).
Ή ЯМР (С1);О1Т 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,467,52 (м, 2Н), 6,89-7,02 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,37-3,39 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,17-2,22 (м, 4Н), 1,64-2,01 (м, 8Н), 1,25-1,32 (м, 12Н); МС (Е8+): 600,3 (М+1)+.
Конкретные примеры соединений согласно изобретению представлены ниже. В табл. 1 представлены конкретные соединения формулы (1А).
- 31 019966
Таблица 1
Структура Физические данные 1Н-ЯМР 400 МГц (ДМСО-с1$) и/или МС (ш/ζ)
1 У-О ΗΝ-^'^-ΟΙ ъ Ν·£ρ О (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(пирролидин-1ил)метанон МС (ЕЗ*) : 563,1 (М+1)*
2 о <-р ж (2-(5-хлор-2- (2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4 ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν-циклопентилбензамид МС (ЕЗ*) : 577,2 (М+1)*
3 Н/Х9 ΎΎχ н°х° л'ф N2-(4-((1К,26,4Е)-2,4бис(диметиламино)циклогексил)2-изопропокси-5-метилфенил)-5ХЛОр-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 643, 3 (М+1)*
4 жр Ж. X ΛΌ МС (ЕЗ*) : 643,3 (М+1) *
N2 - (4- ((ΙΚ,28,43)-2,4- бис(диметиламино)циклогексил)- 2-изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-Ы4-(2- изопропилсульфонил)фенил)пирим идин-2,4-диамин
5 ύ°ο н°х° МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1)*
9 2- (5-хлор-2-(4-((18,45)-4- (диметиламино)циклогексил}-2изолропокси-5- метилфениламино)пиримидин-4 иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид
6 ΥΛ х МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1)*
о 2-(5-хлор-2-(4-((1К,4К)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5метилфениламино)пиримидин-4 иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид
- 32 019966
7 Υην-Ο-οι ο <-р Д °Я> 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν-циклобутилбензамид МС (ЕЗ*) : 563,1 (М+1)+
8 Ъ Ν-нр & азетидин-1-ил-(2-(5-хлор-2-(2изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)метанон МС (ЕЗ*) : 549, 1 (М+1)*
9 ΥΥ 3· Ж 5-хлор-Ы2-(4-((1Н,4К)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2 -пирролидин-1 илсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 627,2 (М+1)*
10 /У 5-хлор-И2-(4- ( (18,43)-4(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2 -пирролидин-1илсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 627,2 (М+1)*
11 ж Ύ, ·χ Ф Ж N2- (4-((1К,4К)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2-(изопропилсульфонил)фенил)5-метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 580,8 (М+1)*
12 /ХД гД н°х N2- (4-((13,43)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2-изопропилсульфонил)фенил)5-метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 580,8 (М+1) *
13 /χν Λ γΛ “Χυ (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5- метил-4-(1-метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4- иламино)-Ν-циклопропилбензамид МС (ЕЗ*) : 549, 1 (М+1)*
14 Υ, Υ (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(пиперидин-1ил)метанон МС (ЕЗ*) : 577,1 (М+1)*
- 33 019966
15 1 1й Ν н °Х Ύ (3)-5-хлор-Ы2-(2-изопропокси5-метил-4-(липеридин-2ил)фенил)-Ν4-(2(изолропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1)*
16 1 χ Ύ (3)-5-хлор-Ы2-(2-изопропокси5-метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1)*
17 Ур (цис, транс) 5-хлор-Ы2-{2изопропокси-5-метил-4-[4-(4метилпиперазин-1ил)циклогексил]фенил)-Ν4-[2(пропан-2- сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин ХН ЯМР (С0300, 400 МГц) δ 8,34-8,37 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,89-7,96 (м, 1Н) , 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н) , 6,866,96 (д, 1Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 3,34-3,53 (м, 1Н), 2,15-2,91 (м, 12Н), 1,94-1,97 (м, 4Н), 1,231,72 (м, 20Н) ; МС (ЕЗ*) : 654,8 (М+1)*.
18 м ζ- ΝΗ У (цис,транс) 5-хлор-М2-{4-[4(2диметиламиноэтиламино)циклогек сил]-2-изопропокси-5метилфенил)-Ν4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин ХН ЯМР (СОзОО, 400” МГц) δ” 8,35-8,37 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-8,00 (м, 1Н), 7,7-7,74 (м, 1Н) , 7,46-7,51 (м, 2Н), 6,897,03 (д, 1Н), 4,60-4,64 (м, 1Н), 3,30-3,60 (м, 5Н), 3,01 (с, 6Н), 2,812,84 (м, 1Н), 1,25-2,30 (м, 24Н) ; МС (Е5*) : 643,3 (М+1)*.
19 У О / 5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-4-изопропокси-Ыметил[4-(4-метилпиперазин-1ил)циклогекс-1-енил]бензамид ХН ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 8,51-8,56 (т, 1Н), 8,41 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н), 7,86-7,89 (м, 1Н), 7,547,58 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 6,97-7,00 (м, 1Н), 4,774,84 (м, 1Н), 2,66-3,32 (м, 15Н), 1,22-2,21 (м, 18Н); МС (ЕЗ*) : 696,2 (М+1)*.
20 /у-О-0 Λ 4- [4- (4-{5-ХЛОр-4- [2-(пропан2- сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-5-изопропокси-2метилфенил)циклогексил]пипераэ ин-2-он ХН ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ 8,34-8,36 (д, 1Н) , 8,21 (С, 1Н), 7,98-8,00 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 6,907,01 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,99 (С, 2Н), 3,36-3, 62 (м, 6Н), 1,652,42 (м, 12Н), 1,24-1,31 (м, 12Н); МС (ЕЗ*) : 655,3 (М+1)*.
21 5-χπορ-Ν2-[4-(4- диметиламиноциклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил]-Ν4[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин ХН ЯМР (СБэСГО, 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7, 97-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 6,897,02 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3, 37-3, 39 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,90 (С, ЗН), 2,17-2,22 (м, 4Н), 1,64-2,01 (м, 8Н), 1,25-1,32 (м, 12Н); МС (ЕЗ*) : 600,3 (М+1)*.
22 м —№1 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5метил-4-(4метиламиноциклогексил)фенил]N4- [2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин ХН ЯМР (СОзСЮ, 400 МГц) δ 8,32-8,34 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,98-8,00 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,49-7,53 (Μ, 1Н), 7,407,41 (д, 1Н), 6,91-7,02 (д, 1Н), 4,61-4,66 (м, 1Н), 3,36-3,40 (м, 1Н) , 2,74-2,78 (д, ЗН), 2,172,28 (м, 4Н), 1,64-2,03 (м, 8Н), 1,24-1,31 (м, 12Н) ; МС (ЕЗ*) : 586,2 (М+1)*.
- 34 019966
23 Η γ 5- ¢4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метил-2-(2-(4метилпиперазин-1- ил)этил)бензамид МС (ЕЗ*) : 645,2 (М+1)*
24 о 5-χηορ-Ν2-[2-изопропокси-5метил-4-(4-пирролидин-1илциклогексил)фенил]-Ν4-[2(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин ХН ЯМР (СЦ3ОП, 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н) , 7,45-7,52 (м, 2Н), 6,887,02 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,65-3,85 (м, 2Н) , 3,32-3, 34 (м, 1Н) , 3,16-3,20 (м, 2Н), 2,772,96 (м, 1Н), 1,22-2,35 (м, 28Н) ; МС (ЕЗ*) : 626,3 (М+1)*.
25 У 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-{4[ (2метоксиэтил)метиламино]циклоге ксил)-5-метилфенил)-Ν4-[2(пропан-2- сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин ХН ЯМР (СЦ3ОП, 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,208,21 (м, 1Н), 7,96-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 6,90-7,02 (д, 1Н), 4,60- 4,66 (м, 1Н), 3,32-3,77 (м, 8Н) , 2,90-2,99 (м, ЗН) , 2,77-2, 96 (м, 1Н) , 1,22-2,33 (м, 24Н); МС (Е8*) : 644,3 (М+1)*.
26 м о 5-{5-хлор“4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино} -4-изопропокси-13метил-2-[3-(4-метилпиперазин1-ил)пропил]бензамид ХН ЯМР (СЦ3ОП, 400 МГц) δ 8,44-8,46 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н) , 7,94-7,96 (м, 1Н), 7,647,67 (м, 1Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,77-4,83 (м, 1Н), 3,483,54 (м, 8Н), 3,32-3,35 (м, 1Н), 3,06-3,10 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,812,87 (м, 5Н), 2,16-2,20 (м, 2Н) , 1,27-1, 39 (м, 12Н) ; МС (ЕЗ*) : 658,3 (М+1)*.
27 МС (ЕЗ*) : 600,2 (М+1)*
28 о^о н н 5-хлор-Ы2-(4 - ( (13,43)-4- (диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин ΐ П МС (ЕЗ*) : 558,2 (М+1)*
ςχ»#· «у
29 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил]пири мидин-2,4-диамин ^-ΝΗ 4 МС (ЕЗ*) : 558,2 (М+1)*
5-хлор-И2-(2-изопропокси-4метил-5-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
30 /=( _/Γχ О ΗΝ_Ο °''в; Г° νη ϋ МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1)*
5-хлор-И2-(2-изопропокси-4метил-5-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2 (морфолинсульфонамидо)фенил)пи римидин-2,4-диамин
- 35 019966
31 О О -γΗ 2-(2-(2-изопропокси-4-метил-5(пиперидин-4-ил)фениламино)-5хлорпиримидин-4-иламино)-Νизопропилбензамид МС (Е5+) 537,3 (М+1)-
32 0^.-0н н Ογ 5-хлор-Ы2-(4-((1К,4Е)-4- (диметиламино)циклогексил)-2- изопропокси-5-метилфенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е5+) 600,3 (М+1)+
33 _о^ов Ν ! γ Б-хлор-Ш- (2-изопропокси-5метил-4-((15,45)-4-(4метилпиперазин-1- ил)циклогексил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е5+) 655,3 (М+1)+
34 МС (Е5+) 655, 3 (М+1)*
Т°8 “ Ύ 5-хлор-Ц2-(2-изопропокси-5метил-4-((1Н,4К)-4-(4метилпиперазин-1- ил)циклогексил)фенил)-Ν4-(2 (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
35 О «-О ‘ЧГ а -с° У ' 5-метил-Ы2-[4-метил-5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(пиперидин-4-илокси)фенил]-Ν4[2- (пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4 диамин 1,10 (6Н, д, 1=5,7), 1,89 (2Н, ушир.), 2,03 (2Н, ушир.), 2,16 (ЗН, с), 2,32 (ЗН, с), 3,05 (2Н, ушир.), 3,49 (ЗН, ушир.), 3,89 (ЗН, с), 4,72 (1Н, ушир.), 7,06 (1Н, с), 7,21 (1Н, ушир.), 7,30 (1Н, ушир.), 7,41 (1Н, ушир.с), 7,46 (1Н, ушир.с), 7,69 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=7,4), 7,95 (1Н, ушир.), 8,04 (1Н, ушир.с), 9,79 (2Н, ушир.с). МС (Е5+) : 576,3 (М+1) + .
36 хщ-О-01 г 1-(5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-4-изопропокси- 2 метилфенил)этанон 1,10 (6Н, д, 1=5,7), 1,89 (2Н, ушир.), 2,03 (2Н, ушир.), 2,16 (ЗН, с), 2,32 (ЗН, с), 3,05 (2Н, ушир.), 3,49 (ЗН, ушир.), 3,89 (ЗН, с), 4,72 (1Н, ушир.), 7, 06 (1Н, с), 7,21 (1Н, ушир.), 7,30 (1Н, ушир.), 7,41 (1Н, ушир.с), 7,46 (1Н, ушир.с), 7,69 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=7,4), 7,95 (1Н, ушир.), 8,04 (1Н, ушир.с), 9,79 (2Н, ушир.с). МС (Е5+) : 517,2 (М+1)+.
37 .о N2-{2-изопропокси-4-метил-5[1-(2-морфолин-4-илэтил)-ΙΗпира зол -4 -ил] фенил }-5-метилN4- [2-(пропан-2сульфонил)фенил-пиримидин-2,4 диамин 1,14 (6Н, д, 1=6,8), 1,25 (6Н, д, 1=6,0), 2,12 (ЗН, с), 2,33 (ЗН, с), 2,52 (перекрывание с ДМСО), 3,14 (2Н, очень ушир.) 3,45 (1Н, септ., 1=6,8), 3,70 (4Н, очень ушир.), 3,93 (2Н, очень ушир.), 4,6 (1 или 2Н, ушир.с), 4,63 (1Н, септ., 1=6,1), 6,99 (1Н, с), 7,23 (2Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,78 (2Н, м) , 7,91 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 8,33 (1Н, ушир.с), не достает анилино МН. МС (Е3+) : 634,3 (М+1)+.
- 36 019966
38 У? N2- (5-(6-(3диметиламино)пропокси)пиридин3-ил)-2-изопропокси-4метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,06 (6Н, д, Д=6,7), 1,28 (6Н, д, Д=6,0), 2.15 (6Н, с), 2,19 (2Н, ушир.м), 2,80 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с), 3,25 (2Н, м) , 3,39 (1Н, м) , 4,39 (2Н, т, σ=6,1), 4,70 (1Н, септ., Д=б,1), 6,86 (1Н, д, σ=8,5), 7,07 (1Н, с), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,35 (2Н, ушир.с), 7,48 (1Н, ушир.м), 7,74 (1Н, ушир.д, Д=6,4), 7,84 (2Н, ушир.с), 8,05 (1Н, ушир.с), 9,76 (1Н, с) , 10.15 (1Н, ушир.с). МС (ЕЗ*) : 633,8 (М+1)*.
39 N2-(2-изопропокси)-4-метил-5(6-(4-метилпиперазин-1- ил)пиридин-3-ил)фенил)-Ν4-(2 (изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,06 (6Н, д, Д=6,7), 1,28 (6Н, д, σ=6,0), 2.15 (6Н, с), 2,19 (2Н, ушир.м), 2,80 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с), 3,25 (2Н, м) , 3,39 (1Н, м), 4,39 (2Н, т, Д=6,1), 4,70 (1Н, септ., Д=6,1), 6,86 (1Н, д, Д=8,5), 7,07 (1Н, с), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,35 (2Н, ушир.с), 7,48 (1Н, ушир.м), 7,74 (1Н, ушир.д, Ц=6,4), 7,84 (2Н, ушир.с), 8,05 (1Н, ушир.с), 9,76 (1Н, с), 10.15 (1Н, ушир.с). МС (Е5*) : 630,8 (М+1)+.
40 у ^° о N2-(2-изопропокси)-4-метил-5(6-морфолинопиридин- 3 ил)фенил)-Ν4-(2 (изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,08 (6Н, д, Л=6,7), 1,28 (6Н, д, σ=6,0), 2,15 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, с), 3,59 (4Н, ушир.), 3,78 (4 Η, ушир.), 4,70 (1Н, септ., Д=6,1), 7,02 (1Н, ушир.с), 7,07 (1Н, с),7,24 (1Н, ушир.с), 7,35 (2Н, ушир.с), 7,49 (1Н, ушир.с), 7,75 (1Н, ушир.д, Д=6,8), 7,81 (1Н, ушир.с), 7,86 (1Н, ушир.), 8,04 (1Н, ушир.с), 9,76 (1Н, ушир.с). МС (Е5*) : 617,8 (М+1)*.
41 о —с° О N2-(2-изопропокси-4-метил-5(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,12 (6Н, д, Д=6,7), 1,31 (6Н, д, Ц=6,0), 2,09 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с), 3,25 (4Н, ушир.с), 3,39 (1Н, септ., σ=6,8), 3,75 (4 Η, ушир.τ, Ц=5,1), 4,68 (1Н, септ., Л=6,1), 6,90 (1Н, д, Ц=9,0), 6,98 (1Н, с), 7,01 (1Η, ушир.с), 7,11 (1Н, ушир.с), 7,44 (1Н, с), 7,47 (1Н, с) 7,70 (1Н, д, Ц=7,7) , 7, 92 (1Н, с) 8,04 (1Н, с), 8,23 (1Н, ушир.с), 8,90 (1Н, ушир.с), 8,94 (1Н, ушир.с). МС (Е8*) : 616,8 (М+1)*.
42 О ял-ОС'0') н Ц,ΡΗΝ-Κ/ •ТУ N2- (5- (6- (2- морфолиноэтиламино)пиридин-3ил)-2-изопропокси-4метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*): 660,8 (М+1)*
43 ΌΎΎοσ Р N2-(2-изопропокси-4-метил-5(2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин 1,13 (бн, д, σ=6,8), 1,32 (6Н, д, 6,0), 20,9 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, ушир.с), 3,1 (4Н, очень ушир.), 3,38 (НгО перекрывание), 3,40 (1Н, септ., Ц=6,8), 4,36 (1Н, очень ушир.), 4,70 (1Н, септ., Ц=6,0), 6,60 (1Н, д, Л=4,7), 6,73 (1Н, с), 7,00 (ЗН, ушир.) 7,68 (1Н, с) , 7,72 (1Н, дд, Ц=1,8, 7,5), 7,95 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 8,12 (1Н, д, σ=5,1), 8,31 (1Н, ушир.д, и=7,6), 8,91 (1Н, с), 630,8 (М+1)*.
- 37 019966
44 О^О Н γ 5-χπορ-Ν2-(2-изопропокси-5метил-4-((13,45)-4(метиламино)циклогексил)фенил) -Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е8*) : 586, 3 (М+1)+
45 ф,н <γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-{(1К,4Е)-4(метиламино)циклогексил)фенил) -Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е5+) : 586,3 (М+1)+
46 РХиУ О=з.о н Ϋ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4метил-5-(З-метилизоксазол-5ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин *Н ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-άί) δ 8,15 (1Н, с), 8,12 (1Н, д, 1=7, 6 Гц) , 7,93 (ΙΗ, с), 7,78 (ΙΗ, д, 1=7,6 Гц), 7,20 (2Η, μ), 6,96 (ΙΗ, с) , 6,18 (ΙΗ, Ο, 4,68 (ΙΗ, μ), 3,28 (ΙΗ, μ), 2,38 (3Η, ¢), 2,23 (ЗН, с), 1,26 (6Η, д, 1=6,0 Гц), 1,16 (6Η, д, 1=6,8 Гц) ; МС (ЕЗ*) : 556,2 (Μ+1)+.
47 ^°н ” V 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-4метил-5-(З-метилизоксазол-5ил)фениламино)пиримидин-4 иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид ΧΗ ЯМР (400 МГц, ΜβΟΟ-ά4) δ 8,20 (ΙΗ, с), 8,12 (ΙΗ, д, 1=7,6 Гц) , 7,97 (ΙΗ, с), 7,78 (ΙΗ, д, 1=7,6 Гц), 7,20 (2Η, μ), 7,01 (ΙΗ, с), 6,24 (ΙΗ, С), 4,74 (ΙΗ, μ), 2,68 (6Η, С), 2,43 (ЗН, с), 2,29 (ЗН, с), 1,32 (6Η, Д, 1=6,0 Гц) . МС (ЕЗ*) : 557,2 (Μ+1)*.
48 9-хД Т° Н Υ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин ΙΗ ЯМР (400 МГц, МеСЮ^) δ 8,29 (ΙΗ, с), 8,13 (ΙΗ, ушир.с), 7,97 (ΙΗ, с), 7,87 (ΙΗ, д, 1=7,6 Гц), 7,75 (ΙΗ, с), 7,35 (2Η, μ), 7,09 (ΙΗ, с), 6,41 (ΙΗ, с), 4,80 (ΙΗ, Μ), 3,40 (1Η, Μ), 2,50 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 1,36 (бн, д, σ=6,ο гц), 1,25 (ЗН, д, 1=6,8 Гц). МС (Ε£+) : 555,2 (Μ+1) + .
49 ТЗ Φλν 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4метил-5-(1Н-пиразол-3ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин £Η ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) δ 8,27 (ΙΗ, с) , 8,20 (ΙΗ, ушир.с), 7,90 (1Η, д, 1=6,4 Гц), 7,81 (ΙΗ, ушир.с), 7,67 (ΙΗ, с), 7,37 (2Η, ушир.с), 7,08 (ΙΗ, с), 6,45 (ΙΗ, с), 4,76 (ΙΗ, μ), 3,38 (ΙΗ, μ), 2,41 (ЗН, с) , 1,35 (6Η, д, 1=6,0 Гц), 1,25 (ЗН, д, 1=6,8 Гц). МС (ЕЗ*) : 541,2 (Μ+1)*.
50 ζλΎΧχΧ τ Ν Ν 0=5* Η Η Οχ/ -V τ 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5(изоксазол-5-ил)-4метилфениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид ΧΗ ЯМР (400 МГц, Μβθϋ-ά4) δ 8,31 (ΙΗ, с) , 8,16 (ΙΗ, с), 8,03 (ΙΗ, ушир.с), 7,92 (ΙΗ, с), 7,74 (ΙΗ, д, 1=7,2 Гц), 7,17 (2Η, ушир.с), 6,99 (ΙΗ, с), 6,34 (ΙΗ, с), 4,69 (ΙΗ, Μ), 2,64 (6Η, с) , 2,39 (ЗН, с) , 1,27 (6Η, д, 1=6,0 Гц). МС (ЕЗ*) : 543,2 (Μ+1)*.
51 ОХкД 0,%н »1^ 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-4метил-5-(2-метил-1Н-имидазол- 4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид ГН ЯМР (400 МГц, МеОС-сЦ) δ 8,18 (1Н, с), 7,94 (ΙΗ, д, 1=5,2 Гц) , 7,72 (ΙΗ, с), 7,70 (ΙΗ, с), 7,29 (2Η, ушир.с), 7,21 (2Η, ушир.с), 7,00 (ΙΗ, с), 4,68 (ΙΗ, μ), 2,65 (6Η, с), 2,58 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 1,27 (6Η, д, 1=6, 0 Гц) . МС (ЕЗ*) : 556,2 (Μ+1)*.
- 38 019966
52 τ °γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4метил-5-(2-метил-1Н-имидазол4-ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4 -диамин ΣΗ ЯМР (400 МГц, ΜβΟΟ-ά4) δ 8,10 (1Н, ушир.с), 7,90 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, σ=7,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,48 (1Н, ушир.с), 7,36 (2НГ ушир.с), 7,12 (1Н, с), 4,70 (1Н, м), 3,39 (1Н, м), 2,70 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 1,34 (6Н, д, Д=6,0 Гц), 1,24 (6Н, д, 7 =6, 8 Гц) . МС (Е5*) : 535,2 (М+1)*.
53 доЛ Т ог (5-(5-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-2метилфенил)изоксазол-3ил)метанол ХН ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) δ 8,39 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, Л=8,0 Гц), 7,98 (1Н, с), 7,81 (1Н, Д, Д=7,2 Гц), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,10 (1Н, ушир.с), 6,97 (1Н, с), 6,29 (1Н, с), 4,78 (1Н, м), 4,66 (2Н, с), 3,39 (1Н, м), 2,44 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 1,41 (6Н, д, Д=5,6 Гц), 1,27 (6Н, д, Д=6,8 Гц). МС (ЕЗ*) : 552,6 (М+1)+.
54 г~\ АА N2- (2-изопропокси-4-метил-5(3-((пиперазин-1ил)метил)изоксазол-5ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин гН ЯМР (400 МГц, МеОО-сЦ) δ 8,31 (1Н, д, Д=8,4 Гц), 8,29 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, Л=8,0 Гц), 7,11 (1Н, т, σ=8,8 Гц) , 6, 98 (1Н, т, Д=7,2 Гц), 6,88 (1Н, с) , 6,25 (1Н, с), 4,67 (1Н, м), 3,59 (2Н, с), 3,22 (1Н, м), 3,03 (4Н, ушир.с), 2,61 (4Н, ушир.с), 2,35 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 1,30 (6Н, д, 3=5,6 Гц), 1, 17 (6Н, Д, 3=6, 8 Гц) . МС (ЕЗ*) : 620, 8 (М+1)+.
55 Н Н °Т N2 -(5 -(3 - ((диметиламино)метил)иэоксазол -5-ил)-2-изопропокси-4метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин ХН ЯМР (400 МГц, Μθθϋ-ά4) δ 8,35 (1Н, с), 8, 33 (1Н, д, Д=8,4 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, Д=8,0 Гц), 7,15 (1Н, т, 0=8,8 Гц), 7,01 (1Н, т, 3=1,2 Гц), 6,90 (1Н, с), 6,47 (1Н, с), 4,69 <1Н, м), 4,19 (2Н, с), 3,24 (1Н, м), 3,00 (4Н, ушир.с), 2,38 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 1,22 (6Н, т, Д=7,2 Гц), 1,17 (6Н, Д, Д=6, 8 Гц) . МС (ЕЗ*) : 607,8 (М+1)*.
56 N2-(2-изопропокси-4-метил-5(3-((4-(2морфолиноэтил)пиперазин-1ил)метил)изоксазол-5ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил-5метилпиримидин-2,4-диамин ХН ЯМР (400 МГц, МеОО-с!,) δ 8,31 (1Н, д, Д=8,4 Гц), 8,28 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, Д=8,0 Гц), 7,08 (1Н, т, Л=8,8 Гц), 6,99 (1Н, т, 3=1,2 Гц), 6,87 (1Н, с), 6,25 (1Н, с), 4,66 (1Н, м), 3,61 (4Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,21 (1Н, м), 2,34-2,59 (12Н, м), 2,35 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с), 1,29 (6Н, д, 3=6,0 Гц), 1,16 (6Н, д, σ=6,8 Гц). МС (ЕЗ*) : 733,4 (М+1)*.
57 О >-ΝΗ ςοχν > н °г (5- (5- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-2-метилфенил)-Ν-(2морфолиноэтил)изоксазол-3карбоксамид ХН ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) δ 8,33 (1Н, с), 8,17 (1Н, ушир.с), 7,93 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, Д=7,2 Гц), 7,91 (1Н, с), 7,377,39 (2Н, м), 7,17 (1Н, с), 6,83 (1Н, с), 4,84 (1Н, м), 4,11 (2Н, дд, σ=2,8 и 12,8 Гц) 3,83- 3,88 (4Н, м), 3,70 (2Н, д, σ=12,4 Гц), 3,42-3,48 (ЗН, м), 3,21 (2Н, м), 2,54 (ЗН, с), 1,36 (6Н, д, 3=6,0 Гц) , 1,26 (6Н, д, 3=6, 8 Гц) . МС (ЕЗ*) : 698,2 (М+1)*.
- 39 019966
(ушир., (ушир., (изопропилсульфонил)фениламино)
-5-хлорпиримидин-2-иламино -4изопропокси-2-метилфенил)-Νметоксиизоксазол-3-карбоксамид
-5-хлорпиримидин-2-иламино) - 5 изопропокси-2-метилбензоиная (изопропилсульфонил)фениламино)
-5-хлорпиримидин-2-иламино -4изопропокси-к-метил-2(пиперидин-4-ил)бензамид (изопропилсульфонил фениламино
-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-М-метил-2((пирролидин-1(изопропилсульфонил фениламино
-5-хлорпиримидин-2-иламино -4изопропокси-Ы-метил-2(морфолинометил бензамид
5-χηορ-Ν2-(2-изопропокси-5метил- 4-морфолин-4 илметилфенил)-Ν4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил пиримидин-2,4изопропилсульфонил)фениламино
-5-хлорпиримидин-2-иламино -4изопропокси-2метилфенил)изоксаэол-3-ил (4этилпиперазин-1-ил)метанон
N2-(4-(1Н-бензо[а имидазол-2ил)-2-изопропокси-5метилфенил)-5-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири (ЕЗ*) :591,2 (М+1)*.
МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1)
(1Н, ушир.с), 7,93 (1Н,
с) , 7,95 (1Н, с), 7,91
(1Н, Д, -8,8 Гц), 7,35-
7,44 (2Н, м), 7,15 (1Н,
с) , 6,76 (1Н, с), 4,85
(1Н, м) , 3,66-3,76 (4Н,
м) 3,38- 3,43 (2Н, м),
3, 10 (2Н, м) , 2,54 (ЗН,
с) , 1,42 (ЗН, т, Ц=7,2
ГЦ) , 1, 37 (6Н, д, Ц=б,0
Гц) , 1,27 (бн, д, σ=6,8
Гц) . МС (ЕЗ*) : 682,3
6, 51 (1Н, с), 4,71 (1Н,
м), 3,77 (ЗН, с), 3,29
(1Н, м), 2,39 (ЗН, с) ,
1,28 (6Н, д, σ=6,ο Гц),
1, 17 (бн, д, σ=6,8 Гц) .
С2О) : δ 8,46 (д, 1Н) ;
8,30 (С, 1Н) ; 7,83 (с,
1Н) ; 7,81 (с, 1Н) . ; 7,58
(т, 1Н) ; 7,33 (т, 1Н) ;
6, 88 (с, 1Н) ; 4, 65 (м,
1Н) ; 3,37 (м, 1Н) , ; 3,35
(д, 2Н) ; 3,18 (м, 1Н) ;
2,98 (м, 2Н) ; 2,65 (с,
ЗН) ; 1,90 (д, 2Н) . ; 1,84
(м, 2Н) ; 1,28 (д, 6Н);
1,17 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) :
602,2 (М+1)*.
*Н ЯМР: (ДМСО -Зб+следы
ϋ2Ο) : δ 8,48 (д, 1Н) ;
8,36 (с, 1Н) ; 8,27 (с,
1Н) ; 7,82 (дд, 1Н) ; 7,52
(м, 1Н) ; 7,36 (Д, 1Н);
7,33 (с, 1Н) ; 4,76 (м,
1Н) ; 4,39 (с, 2Н) ; . 4,01
(д, 2Н) ; 3,70 (т, 2Н) ;
3,44 (м, 1Н) ; 3,36 (д,
2Н) ; 3,19 (т, 2Н) ; 2,66
(с, ЗН) ; 1,30 (д, 6Н) ;
1,18 (Д, 6Н) . МС (ЕЗ*) :
617,2 (М+1)*.
(ТФУК соль, СЭзОЭ) δ
8,44 (д, 1Н), 8,31 (с,
1Н), 8,09 (с, 1Н) , 7,98
(д, 1Н) , 7,80 (ДД, 1Н) ,
7,59 (с, 1Н), 7,45 (дд,
1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н) ,
частично скрыт пиком),
- 40 019966
66 ΟΧαΨ0 ^οΗ Η °Т 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2-(пропан - 2 сульфонил)фенил)пиримидин-2,4диамин (НС1 соль, ДМСО-с16+следы Ώ2Ο) δ 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н) , 7,67 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н) , 6,79 (с, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н) , 3,49-3,32 (м, ЗН), 3,10-2,91 (м, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,89-1,77 (м, 4Н) , 1,22 (д, 6Н) , 1,13 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1)*.
67 ОХаХ ор н 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин -2,4 диамин (НС1 соль, ДМСО-0б+следы ϋ2Ο) δ 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, ЗН), 3,16-3,08 (м, 2Н) , 2,93-2,88 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,19 (д, 6Н), 1,11 (д, 6Н). МС (ЕЗ*) : 572,2 (М+1)*.
68 τ МС ЕЗ*) : 601,2 (М+1)*
(4- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)(4метилпиперазин-1-ил)метанон
69 ОХ^Д0^ о^о н Α γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-(1-метилпиперидин4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС ЕЗ*) : 655,3 (М+1)*
70 ФХиХ <^он Η Ύ 5-χπορ-Ν2-(2-изопропокси-5метил-4-(6-(4-метилпиперазин1-ил)пиридин-3-ил)фенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 650,3 (М+1)*
71 ςοχΧ ^ок н °Ό 5-хлор-Ы2-(2-циклобутокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 570,2 (М+1)*
72 ^он шхХ X °Т 2-[4-(4-{5-хлор-4-[2-(пропан2- сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино]-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1ил]этанол МС (ЕЗ*) : 602,2 (М+1)*
73 ΡΧ<Ψ° Т °ν 5-χπορ-Ν2-(2-изопропокси-4-(1(2-метоксиэтил)пиперидин-4 ил)-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 616,3 (М+1)*
- 41 019966
74 4° °Υ N2- (2-изопропокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)N4- (2- (изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин ХН ЯМР (НС1 соль, ДМСОάί+следы ϋ2Ο, 400 МГц) 8,04 (с, 1Н), 7,96 (дд, σ=8,0, 1,6 Гц, 2Н) , 7,79 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 3,43 (м, ЗН), 3,08 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН) , 1,91 (м, 2Н) , 1,80 (м, 2Н), 1,24 (д, σ=6,0 Гц, 6Н), 1,10 (д, σ=6, 8 Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 552,7 (М+1)+.
75 фАХ ОроН ° γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(пропилсульфонил)фенил)пиримид ин-2,4-диамин ХН ЯМР (НС1 соль, Οϋ3Οϋ, 400 МГц) 8,15 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,94 (дд, Д=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н) , 7,19 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,13 (м, 4Н) , 2,99 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,91 (м, 4Н), 1,54 (м, 2Н), 1 , 19 (д, Д=2,0 Гц, 6Н) , 0,82 (τ, σ=7,6 Гц, ЗН). МС (ЕЗ*) : 572,2 (М+1)*.МС (ЕЗ*) : 572,2 (М+1)*.
76 0=5»., Н Н Οχ- 0 V 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин- 4 иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид ХН ЯМР (НС1 соль, СЭ30еГ, 400 МГц) 8,14 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,86 (дд, σ=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,62 (с, 6Н), 2,09 (с, ЗН), 1,92 (м, 4Н), 1,19 (д, σ=6,0 Гц, 6Н). МС (ЕЗ*) : 573,1 (М+1)*.
77 1 ΓΎ ХН ЯМР (НС1 соль, СО3СЮ,
400 МГц) 8,14 (с, 1Н),
8,09 (м, 1Н), 7,89 (дд,
σ=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,58
о т (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н) , 7,28 (С, 1Н) , 6,83 (с,
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5- 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,51
метил-4-(1-метилпиперидин-4- (м, 2Н), 3,13 (м, 6Н),
ил)фенил)-Ν4- (2-(пирролидин-1- 3,02 (м, 1Н), 2,82 (с,
илсульфонил)фенил)пиримидин- ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,91
2,4-диамин (м, 4Н), 1,67 (м, 4Н), 1,20 (д, а=6,0 Гц, 6Н). МС (ЕЗ*) : 573,1 (М+1)*.МС (ЕЗ*) : 599,3 (М+1)*.
78 ХН ЯМР (НС1 соль, СЭзОО,
1 400 МГц) 8,17 (с, 1Н),
8,05 (м, 1Н), 7,89 (дд,
т й Ν й V Ύ Л=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,56
(м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,84 (с,
5-хлор-Ы4-(2- 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,59
(циклобутиламиносульфонил)фенил) (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н),
-Ν2-(2-изопропокси-5-метил-4- 3,14 (м, 2Н), 3,00 (м,
(1-метилпиперидин-4- 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,07
ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (с, ЗН) , 1,91 (м, 6Н) , 1,67 (м, 2Н) , 1,36 (м, 2Н), 1,20 (д, σ=6,0 Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 599,3 (М+1) *.
79 1 С/ ХН ЯМР (НС1 соль, 0Ι)3Οϋ,
400 МГц) 8,15 (с, 1Н),
7,78 (м, 1Н) , 7,59 (м,
1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,46
V (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н) , 4,69 (м,
2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4- 1Н) , 3, 61 (м, 2Н) , 3,22
(1-метилпиперидин-4- (м, 2Н), 3,09 (м, 1Н) ,
ил)фениламино)-5- 3,06 (с, ЗН) , 2,92 (с,
хлорпиримидин-4-иламино)-Ν,Ν- 6Н), 2,17 (с, ЗН), 2,00
диметилбензамид (м, 4Н), 1,30 (д, σ-6,0 Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 537,3 (М+1) *.
- 42 019966
80 η2ν ο \ 2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4{1-ме тилпиперидин-4 - ил)фениламино)-5хлорпиримидин- 4 иламино)бензамид ЯМР (НС1 соль, СОзОП, 400 МГц) 8,60 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н) , 6,99 (с, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,28 (м, ЗН) , 2,95 (с, ЗН) , 2,32 (с, ЗН), 2,08 (м, 4н), 1,30 (д, σ=6,о Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 509,2 (М+1)*.
81 V 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(аминосульфонил)фенил)пиримиди н-2,4-диамин ЯМР (НС1 соль, СИзОЮ, 400 МГц) 8,12 (с, 1Η), 8,09 (с, 1Η), 7,94 (дд, Д=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н) , 3,09 (м, 2Н) , 3,02 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,92 (м, 4Н), 1,19 (д, σ=6,ο Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 545,2 (М+1)*.
82 Ао °γ· 5-хлор-Ы2-(2-иэопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(метилсульфонил)фенил)пиримидин -2,4-диамин ХН ЯМР (НС1 соль, ΟΏ3Οϋ, 400 МГц) 8,14 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,00 (дд, ц=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н) , 6,82 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н) , 3,14 (м, 2Н) , 3,10 (с, ЗН), 3,00 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,89 (м, 4Н), 1,19 (д, Д=6,0 Гц, 6Н). МС (ЕЗ*) : 544,2 (М+1)*.
83 А0 5-хлор-Ы2-(2-фтор-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4(2- (аминосульфонил)фенил)пиримидин -2,4-диамин ХН ЯМР (НС1 соль, ДМСОά6, 400 МГц) 9,61 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н), 8,38 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,84 (дд, σ=8, 0, 1,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,33 (д, Ц=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,00 (д, σ=12,4 Гц, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 2,82 (Д, Ц=4,8 Гц, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,92 (м, 2Н), 1,81 (Μ, 2Н) . МС (ЕЗ*) : 505,2 (М+1)*.
84 ςιχι/Α н н о А V 5-χηορ-Ν4-(2(циклобутилсульфонил)фенил)N2-(2-изопропокси-5-метил-4(1-ме тилпиперидин-4 ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин ХН ЯМР (НС1 СОЛЬ, С0300, 400 МГц) 8,15 (С, 1Н) , 8,07 (с, 1Н), 7,92 (дд, σ=8,0, 1,б Гц, 1Н) , 7,65 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,20 (С, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 2,35 (м, 2Н), 2,08 (С, ЗН), 2,00 (м, 2Н),1,89 (и, 6Н), 1,19 (д, Д=6,0 Гц, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 584,2 (М+1)*.
85 ОХаД0 Н Б-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4 фенил)фенил)пиримидин-2,4диамин МС (ЕЗ*) : 523,2 (М+1)*
86 οι'ν-^·Μ I н н 1 N 5-хлор-Ы4-(2-цианофенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4 фенил)фенил)пиримидин-2,4диамин МС (Е3+) : 442,1 (М+1)*
- 43 019966
87 ρ».ψ° Чо н н к ί 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2метилбифенил-4 иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 524,1 (М+1)+
88 ρχγ.Ψ0' о. 5-ХЛОр-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4-(4метилфенил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 537,0 (М+1) +
89 °4х н н ό 5-хлор-К4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4-(4фторфенил)фенил)пиримидин-2,4диамин МС (ЕЗ*) : 541,1 (М+1)*
90 охиУ? - г 5-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4-(2,4дифторфенил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 559,0 (М+1)*
91 ОТл-У3'' о·' н н А _у° 04 2-(5-хлор-2 - (4 ’ (диметиламино)-5-метокси-2,3'диме тилбифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 581,2 (М+1)*
92 “ «η, 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-((13,43)-4(пирролидин-1- ил)циклогексил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 626,3 (М+1)*
93 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'-морфолинобифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*): 609,2 (М+1)*
94 У ·Ύ 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'(метилсульфонил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 602,1 (М+1)*
95 РОХА0* уУ - X 4'-(5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)п иримидин-2-иламино) - 5 ' метокси-2'-метилбифенил-4карбоксамид МС (ЕЗ*) : 567,2 (М+1)*
96 р-хуУ^ °> н “ <ч 2-(2-(4'-ацетил-5-метокси-2метилбифенил-4-иламино)-5хлорпиримидин-4-иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 566,2 (М+1)*
- 44 019966
97 ςχχρψ°1! МС (ЕЗ*) 581,2 (М+1)+
4 ' - (5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)π иримидин-2-иламино)-5’метокси-Ν,21-диметилбифенил-4 карбоксамид
98 °4* н н сч МС (ЕЗ*) : 568,1 (М+1)+
4’-(5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-5'-метокси2'-метилбифенил-4-карбоновая кислота
99 Ч.о н н 1ч МС (ЕЗ*) : 525,1 (М+1)+
2- (5-хлор-2-(2-метокси-5метил-4-(пиридин-4- ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид
100 0 т МС (Е3+) : 553,2 (М+1)*
2- (5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиридин-4- ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид
101 Λ θΧΖ-ϊκ 2- (5-хлор-2-(5-метил-2-(1метилпиперидин-4-илокси)-4(пиридин-4- ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) 608,2 (М+1)*
102 1 охи?0 Х° Ύ МС (Е3+) 596,2 (М+1)*
5-(5-ХЛОр-4-(2-(Ν,Ν- диметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метил-2-(пиридин4-ил)бензамид
103 χθ Ύ МС (Е3+) 614,2 (М+1)*
5- (Б-ХЛОр-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-2-(2фторпиридин-4-ил)-4изопропокси-М-метилбензамид
104 1 9Хм? >н Ύ 5-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ν,2-диметилбензамид МС (ЕЗ*) 532,0 (М+1)*
- 45 019966
105 1 Ο^ΝΗ Η ДДхЬА X Ύ 5- (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5 -хлорпиримидин-2-иламино) - 4 изопропокси-М-метил-2-(3-метил1Н-пиразол-5-ил)бензамид МС (ЕЗ*) : 598,2 (М+1)*
106 1 Ο^_ζΝΗ 5-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-И-метил-2-(2метилтиазол-5-ил)бензамид МС (ЕЗ*) : 615,2 (М+1)*
107 1 ςοαχ? Д Ύ 5-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-2-метил-М-(1метилпиперидин-4-ил)бензамид МС (ЕЗ*) : 615,2 (М+1)*
108 ДД 5-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2циклопропил-4-изопропокси-Νметилбензамид МС (ЕЗ*) : 558,2 (М+1)*
109 -<· Ύ 4'-(5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-2'-циано-5'изопропокси-Ы-метилбифенил-4 карбоксамид МС (Е3 + ) : 620,2 (М+1)*
110 дхжД г °%о Н Н СЧх Ж 1 5-хлор-Ы4-(2- (сульфониламино)фенил)-Ν2-(2метокси-5-метил-4-(З-метил-4(метилацетамидофенил)фенил)пир имидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 581,2 (М+1)*
111 н μ <к ϊ 4-(5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-Νциклопропил-5'-метокси-21 метилбифенил-4-карбоксамид МС (ЕЗ*) : 607,2 (М+1)*
112 , ГрА ςαντ7 Хн н 1 Ν-((4'-(5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-5'-метокси2 *-метилбифенил-4ил)метил)ацетамид МС (ЕЗ*) : 595,2 (М+1)*
- 46 019966
113 ο»#7*’' °4 я н > Οχ 0 5-хлор-Ы4-(2(морфолиносульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метил-4-(4(метилацетамидофенил)фенил)пир имидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 623,2 (М+1)+
114 φχψ г Й Н Οχ <г 41 -(5-хлор-4-(2-(Ν- (циклопропилметил)сульфамоил)фе ниламино)пиримидин-2-иламино)- 51-метокси-Ν,2'-диметилбифенил- 4 -карбоксамид МС (ЕЗ*) : 607,1 (М+1)*
115 I - СК -X 1 к. 31 н ζΧΧΧ А) °4 Η Η ’ о~-«° 4 1 - (5-ХЛОр-4-(2-(Ν- (циклобутилсульфамоил)фенилами но)пиримидин-2-иламино)-5 1 метокси-Ν,2'-диметилбифенил-4карбоксамид МС (ЕЗ*) : 607,1 (М+1)*
116 °4* н Н Ох 0 5-χηορ-Ν4-(2(пирролидиносульфонил)фенил)N2-(2-метокси-5-метил-4-(4ацетамидометилфенил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 607,2 (М+1)*
117 НОч^О оЛ н н 1 _Υ'ο ° 4'-(5-хлор-4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)пи римидин-2-иламино)-5'-метокси2'-метилбифенил-3-карбоновая кислота МС (ЕЗ*) : 568,11 (М+1)*
118 1 ГЭг ΟΧι,ρ ·'·. , й О. —Ν υ \ 4'-(4-(2-(Ν,Νдиметилсульфамоил)фениламино)5-фторпиримидин-2-иламино)-5'метокси-Ν,2'-диметилбифенил-4карбоксамид МС (ЕЗ*) : 565,2 (М+1)*
119 о.» 1 ПГГ1 °Ц н Η 1 2-(5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'- (морфолиносульфонил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 673,2 (М+1)*
120 О' РТХД0' о«1 н н ' Οχ о 2- (5-хлор-2-(5-метокси-2метил-4'-(4-метилпиперазин-1ил)бифенил-4иламино)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 622,2 (М+1)*
- 47 019966
121 .γ МС(ЕЗ*) : 626,3 (М+1)*
Ν Ν*' ν'τ γοн н γ
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5- метил-4-((1К,4К)-4{пирролидин-1- ил)циклогексил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
122 МС (ЕЗ*) 630,3 (М+1)*
оса#7 γο γ
2- (Ν- { (1Κ,4Κ) -4-(4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2метилфенил)циклогексил)-Νметиламино)этанол
123 МС (ЕЗ*) : 644,3 (М+1)*
124 γο Η н γ N2- (4-((13,43)-4-(Ν-(2метоксиэтил)-Νметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-И4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин N2-(4-((1К,4К)-4-(Ν-(2метоксиэтил)-Νметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-Ы4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 644,3 (М+1)*
125 γ>“ Ίφ МС (ЕЗ*) : 696,3 (М+1)*
5- (4- (2- (изопропилСульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-И-метил-2-((К)-4(4-метилпиперазин-1ил)циклогекс-1-енил)бензамид
126 ΐ н Εν' ΗΝχ^Ο МС (ЕЗ*) : 696,3 (М+1)*
Τ°Η Η γ
5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изолропокси-Ы-метил-2-((3)-4(4-метилпиперазин-1- ил)циклогекс-1-енил)бензамид
127 1 « ?н МС (ЕЗ*) : 671,3 (М+1)*
н Υ» Υ
2-(4-((К)-1-гидроксипропан-2иламино)циклогекс-1-енил)-5-(4(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метилбензамид
128 1 И ?н ΗΝχ^Ο охиг^н Τθ н γ МС (ЕЗ*) : 671,3 (М+1)*
2- (4-((3)“1-гидроксипропан-2иламино)ииклогекс-1-енил)-5(4- (2- изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метилбензамид
- 48 019966
129 1 ΗΝψΌ О^.о <γ 5- (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-П-метил-2-(4оксоциклогекс-1-енил)бензамид МС (ЕЗ*) : 612,2 (М+1)*
130 Т° Ύ 5-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-изопропокси-5-(Νметилкарбоксамидо)-4-(3-метил4- (3морфолинометил)фенил)пиримидин -2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 693,3 (М+1)*
131 °Г 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-3ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 558,2 (М+1)*
132 лАо οςο о (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(морфолино)метан он МС (Е3+) : 579, 1 (М+1)*
133 ΥΧ ΧΚ^Μ Ν ΝΗ Ύ° ΑίΎ МС (ЕЗ*) 590,1 (М+1)*
он (2- ( (2-(4-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)- 5 изопропокси-2метилфенил)пропил)(метил)амино) этанол
134 1 1 ] л ύΑ АГ МС (ЕЗ*) 572,1 (М+1)*
0 ж 5-хЛор-Ы2-(4-((1К,4Н)-4- (диметиламино)циклогексил)-2метокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(иэопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
135 τι τ N 111а МС (ЕЗ*) 572,1 (М+1)*
Р 5-хлор-Ы2-(4-((13,43)-4- (диметиламино)циклогексил)-2метокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
136 мнг ЦХгХгХ-ын ύ?α А°< МС (ЕЗ*) 552,7 (М+1)*
и н N2-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперИДИн-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4,6-триамин
- 49 019966
137 -οί οχΧ χΗ Η γ 5-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2хлор-Ν-(2-(диметиламино)этил)- 4-изопропоксибензамид МС (ЕЗ*) : 610,0 (М+1)*
138 5-ХЛОр-Ы2-(4-хлор-2изопропокси-5-(3метилизоксазол-5-ил)фенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 577,5 (М+1)*
139 /=К Ν_< /А у) ΗΝ~Ο ίΧ 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((К)-пиперидин-3ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 599,2 (М+1)*
140 о'ЯУ мАч Λ/τΥ 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((3)-пиперидин-3ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 599,2 (М+1) *
141 142 143 О ΗΝ—С1 О Хэ X 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2(азетидин-3-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он 4·4> _>о -'''''оАэ ЭТИЛ 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2карбоксилат ^ην-^Χ-ο /=Ч Ή V/ ΗΝ_Ο ГХ %£ ф 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 571,2 (М+1) * МС (ЕЗ*) : 588,2 (М+1)* МС (ЕЗ*) : 600,2 (М+1)*
144 /=К Ή λα О ΗΝ“Ο ό° 6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорлиримидин-2-иламино)-2циклогексил-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 598,2 (М+1)*
- 50 019966
145 ° иС| 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино) -5изопропокси-2морфолиноизоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1)*
146 <Ρ«-ίΧ-οι О ΗΝ-Ο Υ ° ~7° ”6 ' ΝΗ 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((3)-пирролидин3-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 585,2 (М+1)*
147 ° 3- (4- (6- (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота МС (ЕЗ*) : 671,2 (М+1)*
148 А А/Уг ° Ό°' 6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((Н)-пирролидин3-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 585,2 (М+1)*
149 ° о Ун Λ Алл 2-[4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан2- сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изолропокси-1оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2 ил)пиперидин-1-ил]ацетамид МС (ЕЗ*) : 656,2 (М+1)*
150 7>'о А х 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2ацетил-5-изопропоксиизоиндолин1-он МС (ЕЗ*) : 558,2 (М+1)*
151 οι Я тЯ ТА А'о он 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2(2-гидроксиэтил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 560,2 (М+1)*
152 АлЯ А (23,43)-метил-4-(6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пирролидин-2 -карбоксилат МС (ЕЗ*) : 643,2 (М+1)*
- 51 019966
153 Ο ΝΧρ оД ° Ρ0 но 2- (6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)уксусная кислота МС (ЕЗ*) : 574,1 (М+1)*
154 •ЖГ °~ 1 У ДжТ юа (23,4В)-метил-4-(6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пирролидин-2-карбоксилат МС (ЕЗ*): 643,2 (М+1)*
155 ХоуОУ диметиламид 4- (6-{5-хлор-4-[2(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изопропокси-1оксо-1,3 -дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ-άα) δ 8,29 (с, 1Н), 8,26 (ушир., 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н) , 7,72 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 3,83 (д, 2Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, ЗН), 2,88 (с, 6Н), 1,881,84 (м, ЗН), 1,36 (д, 6Н), 1,25 (д, 6Н); ЕЗ-МС т/ζ 670,2 (М+Н*) .
156 ОН 0 Д (23,43)-4-(б-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пирролидин-2 -карбоновая кислота МС (ЕЗ*) : 629,2 (М+1)*
157 /Ж/ » Λ (23,4В)-4-(6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пирролидин-2-карбоновая кислота МС (ЕЗ*) : 629,2 (М+1)*
158 дУУ 6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2((азетидин-З-ил)метил)-5изопропоксиизоиндолин-1-он МС (ЕЗ*): 585,2 (М+1)*
159 ©жг 6- (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((3)-хинуклидин3-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 625,2 (М+1)*
160 Лноэ ж 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино]- 5-изопропокси-2(8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)2,З-дигидроизоиндол-1-он МС (ЕЗ*): 639,2 (М+1)*
- 52 019966
161 А ° гж Ж” 4- (6-(4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)-Ν-этилпиперидин-!карбоксамид МС (ЕЗ*) : 670,3 (М+1)*
162 ГСсуоГ Λ ’ т гч! С1а° 4- (6- (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопролокси-1-оксоизоиндолин-2ил)пиперидин-1-карбоксамид МС (ЕЗ*) 642,1 (М+1)*
163 АЖ х А МС (ЕЗ*) 476,1 (М+1)*
д т ηγΉ 6- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5фторизоиндолин-1-он
164 О, XX γΉ Ν ΝΗ ОХ X. МС (ЕЗ*) 456,1 (М+1)*
I ΗΝ-^ 6- (4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)-5фторизоиндолин-1-он
165 МС (ЕЗ*) 591,2 (М+1)*
166 X ίτΝ σ% этил 7-(4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)- 1,4-дигидро-6изопропоксииндено[1,2с]пиразол-3-карбоксилат У- МС (ЕЗ*) 549,2 (М+1)*
Уа сАк
7- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)1,4-дигидро-6изопропоксииндено[1,2с]пиразол-3-ил)метанол
167 Χο/χ ώ Г С|^гУ этил 7-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)1,4-дигидро-6изопропоксииндено[1,2с]пиразол-3-карбоксилат МС (ЕЗ*) 611,2 (М+1)*
168 Ха N2 -(1,4 -дигидро-6-изопропокси3-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)индено[1,2-с]пиразол7-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) 631,3 (М+1)*
- 53 019966
169 )- МС (ЕЗ*) : 618,3 (М+1)*
γφΥ
)—( ην-ν ν-\ φ 0
N2 - (1,4 -дигидро-6-изопропокси- 3 -(морфолинометил)индено[1,2с]пиразол-7-ил)-Ν4-(2(изолропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин
170 V МС (ЕЗ*): 631,3 (М+1)*
о. н ж
N2- (3- ((4-аминопиперидин-1ил)метил)-1,4-дигидро-6изопропоксииндено[1,2с]пиразол-7-ил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2, 4-диамин
171 φφ* О'0 МС (ЕЗ*): 631,3 (М+1)*
N2-(1,4-дигидро-6-изопропокси- 3-( (пиперидин-4иламино)метил)индено[1,2с]пиразол-7-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин
172 ФХ МС (ЕЗ*) : 515,1 (М+1)*
6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)- 2,3-дигидро-5-изопропоксиинден1-он
173 ФЩ. + φτΎ МС (ЕЗ*) : 495,2 (М+1)*
174 6-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)- 2,3-дигидро-5-изопропоксиинден1-он охх Α ΛΎ МС (Е5+) : 497,2 (М+1)*
175 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-метилпиримидин-2-иламино)2, 3-дигидро-5-изопропокси-1Нинден-1-он дорхг 0 А С1 этиловый эфир 4-(б-{5-хлор-4[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-5-изопропокси-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты хн ямр 400 мгц (дмсо-а6 со следами ϋ2Ο) δ 8,55 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н) 8,14 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,73 (м, 2Н) , 4,39 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,06 (кв., 2Н), 3,46 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н), 1,20 (т, ЗН), 1,17 (д, 6Н); МС т/ζ 671 (М+1).
176 офг о X Фж 5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-б-изопропокси-2(1-метилпиперидин-4ил)изоиндол-1,3-дион ХН ЯМР 400 МГц (дмсо-а6 со следами ϋ20) δ 8,44 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н) 7,87 (дд, 1Н), 7,78 (дт, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,51 (м, ЗН), 3,1 0 (м, 2Н), 2,77 (С, ЗН), 1,80 (м, 2Н) 1,35 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н); МС т/ζ 627 (М+1).
- 54 019966
177 Λχ° 0 )—! ΝΗ? ύγ η γ амид (23,43)-4-(6-{5-хлор-4[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-5-изопропокси-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2 ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты *Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-Й5 со следами ϋ20) δ 8,47 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,31 (τ, 1Н) , 7,24 (с, 1Н) , 4,71 (м, 2Н), 4,43 (дд, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н) , 1,22 (д, 6Н) , 1,10 (д, 6Н); МС т/ζ 628 (М+1).
178 ° А АУ 6-{5-хлор-4 -[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изопропокси-2липеридин-4-ил-2,3дигидроизоиндол-1-он ХН ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 10,38 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,60-9,50 (ушир., 1Н), 9,34-9,21 (ушир., 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,91 (ДД, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,34 (τ, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н) , 3,62 (м, 2Н), 3,21- 3,09 (м, ЗН), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,41 (д, 6Н), 2,30 (д, 6Н) ; ЕЗ-МС τη/ζ 599,2 (М+Н*) .
179 А/ 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(1изопролилпиперидин-4ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 641,3 (М+1)*
180 С-ΟψϊΎ 6-(4-(2-(изопропилсульфонил) фениламино)-5-хлорпиримидин-2иламино)-5-изопропокси-2-(2-(4- (пиперидин-1-ил)пиперидин-1ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*): 710,3 (М+1)*
181 АтЬр А 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино)-5-изопропокси-2(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3дигидроизоиндол-1-он ХН ЯМР 4 00 МГц (ДМСО-аб со следами О2О) δ 8,46 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (τ, 1Н) , 7,36 (τ, 1Н), 7,33 (с, 1Н) , 4,75 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,44 (м, 1Н) , 3,17 (τ, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,07 (м, 2Н), 1,98 (д, 2Н), 1,28 (д, 6Н), 1,14 (д, 6Н); МС т/ζ 613 (М+1).
182 У-СН б А £ 6-(4- (2- (иэопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-2(1-(2- (диметиламино)этил)пиперидин-4- ил)-5-изопропоксиизоиндолин-1он 8,60 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н); 8,20 (С, 1Н); 7,82 (дд, 1Н); 7,77 (дт, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,33 (т, 1Н); 4,76 (м, 1Н); 4,44 (с, 2Н); 3,88 (τ, 2Н); 3,40 (м, ЗН); 2,87 (с, 6Н); 1,30 (д, 6Н); 1,16 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 587,2 (М+1)*.
183 Ажг 6- (4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(1-(2- (пирролидин-1- ил)этил)пиперидин-4- ил)изоиндолин-1-он 8,60 (д, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,20 (С, 1Н); 7,83 (дд, 1Н); 7,78 (дт, 1Н) ; 7,35 (с, 1Н); 7,31 (т, 1Н) ; 4,76 (м, 1Н) ; 4,46 (с, 2 Н) ; 3, 87 (τ, 2Н) ; 3,63 (м, 2Н) ; 3,48 (м, 1Н); 3,09 (м, 2Н) ,· 2,05 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н) ; 1,30 (д, 6Н); 1,17 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 613,2 (М+1)*.
184 Мр γΆ —^° 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилизоиндолин1-он 8,53 (д, 1Н); 8,32 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н); 7,81 (дд, 1Н); 7,73 (дт, 1Н); 7,33 (т, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 4,72 (м, 1Н); 4,39 (с, 2Н); 3,30 (м, 1Н); 3,06 (с, ЗН); 1,28 (д, 6Н), 1,15 (д, 6Н). МС (ЕЗ*) : 530,2 (М+1)*.
- 55 019966
185 νΛθ °х° ДуМН Г 8- (5-ХЛОр-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-9изопропокси-3-метил-1,2,3,4тетрагидробензо[с][1,7]нафтирид ин-6(5Н)-он МС (ЕЗ*) : 597,1 (М+1)*
186 Х-4 /С _/*о ό (3)-6- (5-ХЛОр-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пилеридин-3-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1- он МС (ЕЗ*) : 643,2 (М+1) +
187 Дт? (В)-6-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)-5изопропоксиизоиндолин-1- он МС (ЕЗ*) : 643,2 (М+1)*
188 X 1 П 1 X 6-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 669,3 (М+1)*
189 .,49 4.4 ζχ НггАо (23,43)-4-(6 - (5-хлор-4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-5изопропокси-1-оксоизоиндолин-2ил)-1-метилпирролидин-2карбоксамид МС (ЕЗ*) : 642,2 (М+1)*
190 А Д ΗΝ^Ν'^Ν'^4 °ъ '-Ν 5-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-6изопропоксиизоиндолин-1,3-ДИОН МС (ЕЗ*) : 657,2 (М+1)*
191 ИГаА ° 0 N °=? ЫНг 2- (4- (5 - (5-ХЛОр-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-6изопропокси-1,3диоксоизоиндолин-2- ил)пиперидин-1-ил)ацетамид МС (ЕЗ*): 670,2 (М+1)*
- 56 019966
192 х 1 3- (4- (5- (5-хлор-4- (2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-6изопропокси-1,3- ДИОКСОИЗОИНДОЛИН-2- ил)пиперидин-1-ил)пропаннитрил МС (ЕЗ*) : 666 (М+1)*
193 ЛУ? Ск (3)-5-(5-ХЛОр-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-6изопропокси-2-(1ме тилпирролидин-3 - ил)изоиндолин-1,3-дион МС (ЕЗ*) : 613,1 (М+1)*
194 дхр ГД °х° Ι/0 Ск/Чн (3)-5-(5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-2-(1-(2гидроксиэтил)пирролидин-3-ил)6-изопропоксиизоиндолин~1,3дион МС (ЕЗ*) : 643,1 (М+1)*
195 дХр ДДа0 0 “х (3)-5-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино) пиримидин-2-иламино)-6изопропокси-2-(1метилпирролидин-3 - ил)изоиндолин-1,3-дион МС (ЕЗ*) : 613,1 (М+1)*
196 Ν=\ О ΗΝ—Л— С1 о Х-п ГД о /о N 1 б- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) - 5-хлорпиримидин-2-иламино) - 5 изопропокси-2-(1метилпиперидин-4-ил)изоиндолин1-он 8,44 (с, 2Н); 8,39 (с, 1Н); 7,87 (дд, 1Н); 7,7 8 (дт, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,41 (м, 1Н); 4,91 (м, 2Н); 4,25 (м, 2Н) ; 3,51 (м, ЗН); 3,10 (м, 2Н); 2,77 (с, ЗН); 1,80 (м, 2Н),1,35 (Д, 6Н); 1, 13 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 614,2 (М+1)*.
197 усХ Ды ° Χη л С1 Х/Х и ° 6- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-((63,7К)-9-метил- 9-азабицикло[4.2.1]нонан-7ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 654,2 (М+1) *
198 кОС ХА ххДнх η2ν амид 4-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-6-метилхинолин-2 карбоновой кислоты *Н ЯМР (ДМСО, 40? МГц) δ 10,04 (с, 1Н) , 9,66 (с, 1Н), 8,47-8,63 (м, ЗН) , 8,18-8,23 (м, 2Н), 7,977,99 (д, 1Н), 7,54-7,82 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 1Н) 331-3 33 (м, 1Н) 254 (с, ЗН), 1,15 (д, 6Н) . МС (Е3+) : 511,1 (М+1)*
199 ХХгД Н 0=3=0 ДДДуО ΗΝχ метиламид 4-{5-хлор-4-[2(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2 -иламино}- 6-метилхинолин-2 карбоновой кислоты ХН ЯМР (С0С13, 400 МГц) δ 9,73 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н) , 8,21-8,55 (м, 1Н)’, 8,21 (с, 1Н), 8,08-8,18 (м, 1Н), 7, 90-7,92 (д, 1Н) , 7,81-7, 83 (дд, 1Н), 7,51-7,67 (м, 4Н), 7,187,21 (м, 1Н), 3,13-3,16 (м, 1Н), 3,03-3,05 (д, ЗН), 1,23-1,25 (д, ЗН). МС (ЕЗ*) : 525,7 (М+1)*.
- 57 019966
200 •Ж9 ах. -ΝΗ г/ (2-морфолин-4-илэтил)амид 4{5-хлор-4- [2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино хинолин-2 карбоновой кислоты ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,79 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,57-8,59 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,11-8,13 (д, 1Н), 7,99-8,01 (д, 1Н), 7,88-7,91 (дд, 1Н), 7,20-7,78 (м, 4Н) , 7,247,26 (м, 1Н), 3,78-3,80 (м, 4Н), 3,64-3,69 (м, 2Н), 3,20-3,23 (м, 1Н), 2,67-2,71 (м, 2Н), 2,582,60 (м, 2Н), 1,25-1,31 (д, ЗН) . МС (ЕЗ*) : 610,7 (М+1)*.
201 рр Р [(2-(4-метилпиперазин-1- ил)этил]амид 4-{5-хлор-4 - [2(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}хинолин- 2 карбоновой кислоты ХН ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 9,73 (С, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,43-8,52 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,03-8,05 (д, 1Н), 7,93-7,95 (д, 1Н) , 7,82-7,84 (дд, 1Н) , 7,54-7,72 (м, 4Н), 7,167,20 (м, 1Н), 4,43-4,48 (м, 8Н), 3,58-3,62 (м, 2Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 2,67-2,71 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,23-1,25 (д, 6Н) . МС (ЕЗ*) : 623,8 (М+1) *.
202 жр 00 X нО пиперидин-4-иламид 4-{5-хлор4- [2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин - 2-иламино}хинолин-2карбоновой кислоты ХН ЯМР (СО3СЮ, 400 МГц) δ 8,92 (с, 1Н), 8,68-8,70 (д, 1Н), 8,46-8,48 (м, 2Н), 8,26-8,28 (д, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 7,797,83 (τ, 1Н), 7,67-7,71 (τ, 1Н), 7,38-7,42 (т, 1Н), 4,31-4,33 (м, 1Н), 3,60-3,63 (м, 2Н), 3,403,46 (м, 1Н), 3,27-3,33 (м, 2Н), 2,33-2,37 (м, 2Н), 2,05-2,08 (м, 2Н), 1,35-1,37 (д, 6Н). МС (ЕЗ*) : 580,7 (М+1)*.
В табл. 2 представлены конкретные соединения формулы (1С).
Таблица 2
Структура Физические данные 1Н-ЯМ₽ 400 МГц (ДМСОά6) и/или МС (ш/ζ)
203 ЛД -Ао γ N2-(2-иэопропокси-5-метил-4-(пиперидин- 4-ил)фенил)-Ν4-(2(метилсульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин МС (Е8+) : 534,6 (М+1)+
204 /Хо хА х МС (Е5+) : 590,8 (М+1)*
У N2-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин
205 Н0=8=0 X х МС (Е5 + ) : 620,3 (М+1)+
о А он 2- (4- (Б-ИЗОПропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол
206 Д-9 Τ-Λ т МС (Е8+) : 604,8 (М+1)*
0 А. N2- (2-изопропокси-4-(1изопропилпиперидин-4-ил)-5-метилфенил)N4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2, З-ά]пиримидин-2,4-диамин
- 58 019966
207 уД оу МС (ЕЗ*) : 606,8 (М+1)*
и Хон 2- (4- (Б-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло(2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол
208 Лр γΑ ”д° МС (ЕЗ*) : 659,8 (М+1)*
и ф
N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(11-метил1,4 ' -бипиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло [2 г 3-<3.] пиримидин-2,4-диамин
209 Χχ ΓΊ уД офо МС (Е3+) : 577,7 (М+1)+
у N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил-N6 -(2(изопропилсульфонил)фенил)-9Н-пурин-2, 6диамин
210 уА оу МС (ЕЗ*) : 588,7 (М+1)*
Ϊ N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)хинаэолин-2,4диамин
211 МС (ЕЗ*) : 618,8 (М+1)*
1 N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-6метоксихиназолин-2,4-диамин
212 МС (ЕЗ*) : 648,8 (М+1)*
Др УД Т
и 1 N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-6,7диметоксихиназолин-2,4 -диамин
213 ΗΝ^Ι ΝΗΟ } ΝΤΝ Ο ХХкХо МС (ЕЗ*) : 604,7 (М+1)*
5-изопропокси-б-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2(пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он
214 СХ л X Υ^Ν Ν ΝΗ ДА Д°Г МС (ЕЗ*) : 606,7 (М+1)*
Ф N2-(4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν6-(2(изопропилсульфонил)фенил)-9Н-пурин-2,6диамин
- 59 019966
215 #~ΝΗ Сл XX Α'-Ά ν νη лу/т N2-(2-изопропокси-4-метил-5-(3метилизоксазол-5-ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 561,6 (М+1)*
216 «-ΝΗ Ά0 Δύ Он N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин2-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 563,2 (М+1)*
217 λ-νη О. лх Α^ν ν νη А N2-(2-изопропокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 621,8 (М+1)*
218 ΑχΟ 3-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол МС (ЕЗ*) ; 621,8 (М+1)*
219 220 0.¾ Ά°Η V 2- (4-(5-ИЗОПропокСИ-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Н- пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота 3- (4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Н- пирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропановая кислота МС (ЕЗ*) : 621.7 (М+1)* МС (ЕЗ*) : 635.8 (М+1)*
221 «-νη О. лх Ύ'ί° Υ 2-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)ацетамид МС (ЕЗ*) : 620,2 (М+1)*
222 ΤχΎ X 3-(4-(5-изопропокси-4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)пропанамид МС (ЕЗ*) : 634,8 (М+1)*
- 60 019966
223 οόΧ Ж 4-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)-Ν,Ν-диметилпиперидин-!карбоксамид МС (ЕЗ*) : 634,8 (М+1)*
224 Λ~ΝΗ Τ, N [ 1 й 2 Я Αν нкД N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин3 -ил)фенил)-Ν4-(2 (изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 563,7 (М+1)*
225 Λ-ΝΗ ΙΜΙ Ν ΝΗ Ύϊ° Ду N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-3-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]лиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 576,7 (М+1)*
226 /~ΝΗ ςύΧ ж Ду Ησ^·ΝΆ 2-(3-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол МС (ЕЗ*) : 607,8 (М+1)*
227 228 Ж А°Г N2-(2-изопропокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-3-ил)-5метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин я-ΝΗ Ο-Ν-ΑνΗ уУ Ду ηνΧ н 5-(5-изопропокси-4-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2-иламино)-2метилфенил) -]Я-метилпиперидин-2карбоксамид МС (ЕЗ*) : 621,8 (М+1)* МС (ЕЗ*) : 620,7 (М+1)*
229 Ν-ΝΗ γθ°Η Ду N6-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά)пиримидин-4,6-диамин МС (ЕЗ*) : 564,7 (М+1)*
230 Ν-ΝΗ Τι N [ 1 1 X ν^Ν Ν ΝΗ Ж ДУ N6-(4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3, 4-ά]пиримидин-4,6-диамин МС (ЕЗ*) : 592,7 (М+1)*
- 61 019966
231 Ν—ΝΗ ΎΪ°Η Λν МС (ЕЗ*) : 578,7 (М+1)*
У 1 N6-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,6-диамин
232 Ν-ΝΗ ОЖ МС (ЕЗ*) : 608,7 (М+1)*
ΑΎ
ОН
2-(4-(Б-ИЗОПропокси-4-(4-(2изопропилсульфонил)фениламино)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-б-иламино)-2метилфенил)пиперидин-1-ил)этанол
233 Ν-ΝΗ Ο4·ν'^'ν,^·νη ΎΪ°Η Αν МС (ЕЗ*) : 622,7 (М+1)*
ϊ N6-(2~изопропокси-4-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,б-диамин
234 Ο^νΑΑνη МС (ЕЗ*) : 606,8 (М+1)*
А
N6-(4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,б-диамин
235 Ν-ΝΗ О- А^нн Ύ&°” &А & МС (ЕЗ*) : 564,7 (М+1)*
N6-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин2-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4,б-диамин
236 Ν-ΝΗ МС (ЕЗ*) : 605,7 (М+1)*
5-изопропокси-б-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-ΙΗпиразоло [3, 4-ά]пиримидин-б-иламино)-2(пиперидин-4-ил изоиндолин-1-он
237 О^м^Амн А°н Αν МС (ЕЗ*) : 579,7 (М+1)*
у N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин4-ил)фенил)-Ν4-(2(изолропилсульфонил)фенил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[2,З-ά]пиримидин-2,4 диамин
238 О. Ха γ^Ν Ν ΝΗ ύ*°β Αν МС (ЕЗ*) : 575,7 (М+1)*
и Η N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин4-ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиридо[2,3ά]пиримидин-2,4-диамин
- 62 019966
239 Ν-ΝΗ Ж- 0 5-изопропокси-6-(4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-6-иламино)-2(1-метилпиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 619,7 (М+1)*
240 0 5-изопропокси-б-(4-(2(изопропилсульфонил)-5-метилфениламино)1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-6-иламино)2-(1-метилпиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он МС (ЕЗ*) : 633,7 (М+1)*
241 фА 5-изопропокси-6-(4-(2(изопропилсульфонил)-5-метилфениламино)1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-б-иламино)2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4- ил)ИЗОИНДОЛИН-1-ОН МС (ЕЗ*) : 677,8 (М+1)*
242 1 ΓΝΗ Λ'ΧΑη ύ*°η Χύ Он N6-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин- 2-ил)фенил)-Ν4-(2-(изопропилсульфонил)5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4,б-диамин МС (ЕЗ*) : 578,7 (М+1)*
243 1 Ν-ΝΗ оЖ МС (ЕЗ*) : 578,7 (М+1)*
α
N6-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин- 3-ил)фенил)-Ν4-(2-(изопропилсульфонил)5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4,6-диамин
244 ην-λ Α Λ 1^5 ΗΝ Ν νΎ уЖ Иоуо МС (ЕЗ*) : 562,3 (М+1)*
и 1 N2-(2-изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2- (иэопропилсульфонил)фенил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-2,4-диамин
245 нАр МС (ЕЗ*) : 593,7 (М+1)*
он 2- (4-(З-изопропокси-4-(6-(2(изопропилсульфонил)фениламино)-9Нпурин-2-иламино)фенил)пиперидин-1ил)этанол
246 хрм МС (ЕЗ*) : 563,7(М+1)*
А°
N2-(2-изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν6-(2(изопропилсульфонил)фенил)-9Н-пурин-2,6диамин
Пример 17. Метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'- 63 019966 метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (254)
Метил 4'-амино-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат, МС т/ζ 272,1 (М+1), может быть синтезирован описанными выше способами (пример 7, стадии 1 и 2) с использованием соответствующих реагентов.
Стадия 2: метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат
Метил 4'-амино-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат, полученный на стадии 1, (200 мг, 0,75 ммоль), 2,4-дибром-5-хлорпиридин (222 мг, 0,82 ммоль, 1,1 экв.), РЙ2(бЬа)э (17 мг, 0,02 ммоль, 0,025 экв.), ксантфос (22 мг, 0,04 ммоль, 0,05 экв.) и С82СО3 (365 мг, 1,1 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к ТГФ (5 мл). Через образовавшуюся смесь барботировали газ N2 в течение 5 мин и затем нагревали при 150°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали Н2О. Слой ЕЮЛс сушили над М§2^О4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (гексаны-ЕЮЛс) приводила к метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'метилбифенил-4-карбоксилату; МС т/ζ 461,0 (М+1).
Стадия 3: метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (254).
Метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат, полученный на стадии 2 (9 мг, 0,022 ммоль), 2-(изопропилсульфонил)анилин (4 мг, 0,022 ммоль, 1 экв.), РЙ2(бЬа)э (1,7 мг, 0,002 ммоль, 0,1 экв.), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (1,8 мг, 0,004 ммоль, 0,2 экв.) и трет-бутилат натрия (2,7 мг, 0,028 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к ТГФ (1 мл). Через образовавшуюся смесь барботировали газ N2 в течение 5 мин и затем нагревали при 150°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали Н2О. Слой ЕЮЛс сушили над М§2^О4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (гексаныЕЮЛс) приводила к метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилату (254); МС т/ζ 580,2 (М+1).
Конкретные примеры соединений согласно изобретению представлены ниже. В табл. 3 представлены конкретные примеры соединений формулы (5).
Таблица 3
Структура Физические данные 1Н-ЯМГ 400 МГц (дмсо-аб) и/или МС (т/ζ)
247 Ъ=у/-Х ΗΝ4 /—( /ΝΗ С1 __ΝΗ О 5-хлор-М2-(З-изопропокси-5-(пиперидин-4ил)пиридин-2-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиридин-2,4диамин МС (ЕЗ*) :
544,2 (М+1)*
- 64 019966
248 А о-Н 5-хлор-Ы2-(З-изопропокси-5-(1метилпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиридин-2,4диамин МС (ЕЗ*) : 558,2 (М+1)+
249 а мн 0т< 5-хлор-Ы2-(5-(1-этилпиперидин-4-ил)-3- изопропоксипиридин-2-ил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиридин-2,4 - диамин МС (ЕЗ*) : 572,2 (М+1)+
250 УхК Η С1 ΝΗ /-к 2- (4- (6- (5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2- иламино)-5-изопропоксипиридин-3- ил)пиперидин-1-ил)этанол МС (Е3+) : 588,2 (М+1)+
251 С1 ΝΗ сЯи 4'- (5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2иламино)-Ν,2'-диметилбифенил-4-карбоксамид МС (ЕЗ*) : 549,2 (М+1)*
252 Ахи МС (ЕЗ*) : 553,1 (М+1)*
ГА С1 ΝΗ 4’-(5-ХЛОР-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2иламино)-31-фтор-Ы-метилбифенил-4карбоксамид
253 м С1 ΝΗ сУН 5-хлор-Ы4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2- (2-метил-З'-(метилсульфонил)бифенил-4- ил)пиридин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 570,1 (М+1)*
254 о. метил 4'- (5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пиридин- 2 иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4карбоксилат МС (ЕЗ*) : 580,2 (М+1)*
255 У~ ,ν=\ И№' N2-(З-изопропокси-5-(пиперидин-4- ил)пиридин-2-ил)-5-метил-Ы4-(2(метилсульфонил)фенил)пиридин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 495,6 (М+1)*
256 У” ,ν=\ °ν_2ίΝ-Ο·0Ν ΗΝ-' “ί 6-(З-изопропокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин2-иламино)-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)никотинонитр ил МС (ЕЗ*) : 534,6 (М+1)*
В табл. 4 представлены другие соединения, которые могут быть полезными при лечении, улучшении или предотвращении состояния, которое отвечает на ингибирование активности киназы анапласти
- 65 019966 ческой лимфомы (АЬК), очагово-адгезивной киназы (РАК), Ζ-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ΖΑΡ-70), инсулиноподобного фактора роста (ЮР-1К).
Таблица 4
Структура Физические данные ХН-ЯМР 400 мгц (дмсо-аб) и/или МС (т/ζ)
257 агД у_ N2-(5-этинил-2-изопропокси-4метилфенил)-5-метил-Н4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 479,2 (М+1)*
258 В др ΝΗ У 2-(2-(5-этинил-2-изопропокси-4метилфениламино)-5-метилпиримидин-4 иламино)-Ν-изопропилбензамид МС (ЕЗ*) : 458,6 (М+1)*
259 ΡΧλ. •г Ж 0 4- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-2,3-дигидро5-изопропоксиинден-1-он МС (ЕЗ*) : 515,1 (М+1)*
260 ХХХа ДА Н 0=8=0 ЧАД -Ά н 5-хлор-И4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(5(пиперидин-4-ил)изохинолин-8ил)пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 537,1 (М+1)*
261 ж “όΧ х 2-[5-хлор-2-(6-хлор-2-метилхинолин-4иламино)пиримидин-4-иламино]-Ν,Νдиметилбензолсульфонамид 1Н ЯМР (СБСХз, 400 МГц) δ 9,45 (с, 1Н), 8,348,37 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,82-7,9 (м, ЗН), 7,52-7,60 (м, ЗН), 7,197,26 (м, 1Н) , 2,69 (с, 6Н), 2,54 (с, ЗН). МС (ЕЗ*) : 503,0 (М+1)*.
262 Ж дд МС (ЕЗ*) : 451,5 (М+1)*
N4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2(2-метокси-5-метилфенил)-7Нпирроло[2,3-3]пиримидин-2,4-диамин
263 ЖХ Д X МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1)*
Ср 5-хлор-Н2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-2-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин
264 Жр Д X МС (ЕЗ*) : 601,2 (М+1)*
9 5-хлор-И2-(2-изопропокси-4-(1-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4 -диамин
- 66 019966
265 ΧΎθίΟ ΗΝ'^Ν'^Ν'γ^ Χ^Οχ-Д. И 0=5=0 7 · 3-(4- (5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-3изопропоксифенил)бутан-1-ол МС (ЕЗ*) : 533,1 (М+1)+
266 жо “X ΐ 5-χπορ-Ν2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(метилсульфонилметил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 544,1 (М+1)*
267 /XX γ-Λ Чг 2- (5-хлор-2- (2-изопропокси-4-(1- метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)- Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 559,1 (М+1)*
268 ХО? гЛ х ОН 2- (4- (Б-ХЛОр-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-3-изопропоксифенил)-2метилпропан-1-ол МС (ЕЗ*) : 533,1 (М+1)*
269 XI 15 Г(5 нх МС (ЕЗ*) : 615,3 (М+1)*
9 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-(2-метил1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин
270 Γή н°х° МС (ЕЗ*) : 572,2 (М+1)*
А ό 5-χπορ-Ν2-(2-изопропокси-4-(1- (пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)фенил)N4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин
271 /XX Г0 X МС (ЕЗ*) : 561,1 (М+1)*
χθ метил 2-(4-(5-хлор-4-(2(изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-3-изопропоксифенил)-2метилпропаноат
272 /ХР гф т МС (ЕЗ*) : 588,2 (М+1)*
Λ 0 5-χηορ-Ν2-(2-иэопропокси-4-(1морфолинопропан-2-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин
- 67 019966
273 л 5-Хлор-Ы4-(5-фтор-2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2изопропокси-4-(пиперидин-4ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 562,1 (М+1)*
274 ДХ0 ГЛ X 5-χπορ-Ν4-(5-фтор-2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 576,2 (М+1)*
275 5-хлор-Ы2-(2-изопролокси-4(пилеридин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(пирролидин-1 илсульфонил)фенил)пиримидин-2, 4диамин МС (ЕЗ*) : 571,1 (М+1)+
276 дау/7 т й Ύ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4(лилеридин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изолропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 544,1 (М+1)+
277 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-(1-(1метилпиперидин-4-ил)пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 641,3 (М+1)*
278 φγγ/7 ο=ν μ γ 4- (4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-3изопропоксифенил)циклогексанон МС (ЕЗ*) : 557,1 (М+1)*
279 н Υ N2-(2-изопропокси-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 524,2 (М+1)*
280 А и γ 2- (4- (4-(4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино)-5 метилпиримидин-2-иламино)-3изопропоксифенил)пиперидин-1ил)этанол МС (ЕЗ*) : 568,7 (М+1)*
281 ХХХ0 X γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин2,4 -ди амин МС (ЕЗ*) : 558,1 (М+1)*
282 Т°в γ N2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 538,7 (М+1)*
283 Х|ХоН Н °у 2-(2-(2-изопропокси-4-(1метилпиперидин-4-ил)фениламино)-5хлорпиримидин-4-иламино)-Ν,Νдиметилбензамид МС (ЕЗ*) : 523,0 (М+1)*
- 68 019966
284 2-(4-(4-(4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)-5хлорпиримидин-2-иламино)-3изопропоксифенил)пиперидин-1ил)ацетамид МС (ЕЗ*) : 601,1 (М+1)*
285 дад ад °ф 9 5-хлор-М2-(4-изопропокси-2(пиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пиримидин- 2,4 -диамин МС (ЕЗ*) : 546,1 (М+1)*
286 ФХ о='?ф ли ° т 5-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2метокси-6-(пиперидин -4-ил)пиридин-3 ил)пиримидин-2,4-диамин МС (ЕЗ*) : 517,1 (М+1)*
287 хф ли ° т Ψ 5-хлор-П4-(2- (изопропилсульфонил)фенил)-Ν2-(2метокси-6-(4-(пиперазин-1ил)фенил)пиридин-3-ил)пиримидин-2,4диамин МС (ЕЗ*) : 594,1 (М+1)*
288 αΪ /О ΗΝ'^Νχ4Ν'^φ φΑι “Α О 0 ι 2- (5-хлор-2-(2-метокси-6фенилпиридин-3 -иламино)пиримидин-4 иламино)-Ν,Ν-диметилбензолсульфонамид МС (ЕЗ*) : 511,1 (М+1)*
289 Г £ Ύ1 Ν ΝΗ Ύ?5°Η йг°г он он 2-(4-(5-хлор-4-(2- (изопропилсульфонил)фениламино)пирими дин-2-иламино)-3-изопропоксифенил)-2метилпропан-1,3-диол МС (ЕЗ*) : 548,1 (М+1)*
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть оценены по их способности к ингибированию активности протеинкиназы АЙК с помощью исследований, описанных ниже, а также другими методами, известными в данной области.
Панель линии, клеток Ва/Т3 и реагенты
Ва/Р3 является мышиной 1й-3-зависимой линией про-В клеток лимфомы. Родительские Ва/Р3 клетки использовали для создания панели сублиний, пролиферация и выживаемость которых оказывается 1Й3-независимой благодаря стабильной трансдукции индивидуальными тирозинкиназами, активированными посредством слияния с аминоконцевой частью ТЕЙ (аминокислоты 1-375) или ВСК. Для того чтобы создать линии клеток Ва/Р3, трансформированные посредством слияний с Те1-тирозинкиназой (ТК), родительские клетки Ва/Р3 инфицировали ретровирусом, содержащим каждый киназный домен, и подвергали селекции с помощью пуромицина и удаляли 1Й-3 с получением 1й-3-независимых, трансформированных Ва/Р3-клеток.
Любые трансформированные Ва/Р3-клетки культивировали в средах КРМ1-1640 (О1Ьсо Са! #11875093, Саг18Ьай, СА), снабженных 10% РВ8 (Нус1опе Са! #8У30014.03, йодап, ИТ), 4,5 г/л глюкозы (81дта #05400, 8!.йош8, МО), 1,5 г/л бикарбоната натрия (Вю\\1и11акег #17-613Е, ^а1кег8У111е, МЭ) и пенициллином/стрептомицином (О1Ьсо #10378-016, Саг18Ьаф СА). Клетки отделяли [до определенной плотности клеток] два раза в неделю.
Ингибиторный анализ жизнеспособности клеток Ва/Г3
Эффективность испытуемых соединений относительно различных Те1-ТК-трансформированных линий клеток Ва/Р3 определяли следующим образом. Экспоненциально растущие Ва/Р3-Те1-ТК-клетки разводили в свежей среде до 75000 клеток/мл и высевали в 384-луночные планшеты (3750 клеток/лунка)
- 69 019966 при 50 мкл/лунка, используя микродозатор для жидкости (ВюТек, νίποοδΕί. УТ, И8А). Дублирующие планшеты использовали в исследовании для каждой клеточной линии. Испытуемые и контрольные соединения разводили последовательно ДМСО и располагали в ряд в полипропиленовом 384-луночном планшете. Соединение по 50 нл переносили в аналитические планшеты, используя устройство для подачи в виде множества игл, и планшеты инкубировали при 37°С (5% СО2) в течение 48 ч. Добавляли флуоресцентную краску Впд111-С1о (Рготеда, МабБоп. VI, И8А) и люминесценцию измеряли, используя прибор Аиа1у§! СТ (Регкт Е1тег, Vе11е51еу. МА). Заказную программу вычерчивания кривой использовали для получения логистического соответствия зависимости процента клеточной жизнеспособности от функции логарифма концентрации ингибитора. Величину 1С50 интерполировали как концентрацию соединения, требуемую для снижения жизнеспособности клеток на 50% от контроля с ДМСО. Родительские клетки Ва/Е3, которые поддерживали и культивировали в присутствии 1Ь-3 (1 нг/мл в конечном счете) разводили в свежей среде, содержащей 1Ь-(1 нг/мл в конечном счете), до 75000 клеток/мл, следуя методике, аналогично описанной выше.
Клеточный анализ Каграз-клеток
Клетки Каграк (Катра8299-Еис) с геном люциферазы создавали путем инфицирования ретровирусом, кодирующим ген люциферазы, и культивирования в среде КРМ1-1649, снабженной 10% ЕВ8, 1% Р/8/Ъ-С1и. На день 1 клетки собирали и ресуспендировали при плотности 150000 клеток/мл (число клеток измеряли с помощью У1Се11 (ΒΌ)). Клетки распределяли из разбавленной суспензии в 384-луночный аналитический планшет по 50 мкл, используя микродозатор для жидкости (Βίο-ТЕК). Последовательно разбавленные соединения (в ДМСО) переносили в планшет, используя 50 нл-иглу. Аналитические планшеты инкубировали при 37°С в течение 48 ч. На день 4 добавляли 25 мкл/лунка реагента Впд111-С1о (Рготеда), используя микродозатор для жидкости (Βίο-ТЕК). В течение 30 мин измеряли люциферазный сигнал, используя прибор Аиа1у§1 СТ при стандартной для определения люминесценции настройке.
Ферментативный метод НТКЕ
Фермент АЬК и 1СЕ1Р и ΙΝ8Ρ получали от ир§!а!е. Подготавливали следующие реагенты: 10х буфер для киназной реакции (КВ) (200 мМ трис (рН 7,0), 100 мМ МдС12, 30 мМ МпС12, 50 нМ №1УО4). 10 мМ АТР, 100 мг/мл В8А, 0,5М ЕЭТА. 4М КЕ. Планшеты Ртох1р1а!е-384 от Ретк1п-Е1тет использовали для осуществления метода. Все реагенты НТРЕ. включающие субстрат (Вюйп-ро1у-СТ (61СТОВБВ), МаЬ РТ66-К (61Т66КБВ), стрептавидин-ХЬ™1 (6118АХЬВ)), получали от С18-И8, 1пс.
Смесь субстрат/АТР получали путем добавления АТР (конечная концентрация 3 мкМ) и биотинилированного поли-СТ (конечная концентрация 10 нг/мкл) в 1х КВ и подавали в планшет Ртох1р1а!е-384 в количестве 5 мкл/лунка с помощью микродозатора мк-Е111 (Вю-Тек). Последовательно разведенные соединения (в ДМСО) по 50 нл переносили в планшет с помощью устройства для подачи в виде множества игл. Полученную ферментативную смесь (фермент (конечная концентрация 5 нг/мл), смешанный с В8А и ОТТ в 1 х КВ) в объеме 5 мкл добавляли для инициирования киназной реакции с помощью микродозатора мк-Е111 (Вю-Тек).
Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь для обнаружения получали путем добавления как МаЬ РТ66-К и стрептавидин-ХЬ™1 в раствор 0,5х КВ, содержащий КЕ (конечная концентрация 125 мМ), ЕЭТА (конечная концентрация 50 мМ), так и В8А (конечная концентрация 100 мкг/мл). В конце реакции добавляли 10 мкл смеси для обнаружения и образцы инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре до измерения. Сигнал НТРЕ обнаруживали, используя прибор Апа1у51-СТ (молекулярная динамика).
Репортерный анализ в клетках ШО8 с использованием КЕ1-рСЬ3 для 1СЕ1-83-5 или ΙΝ8Κ-83-5
Клетки высевали 10М/колба Т175 в среду Мс-Соу с 10% ЕВ8, через 4 дня среду отсасывали и добавляли свежую среду. На следующий день (5 дней после посева), клетки подвергали трипсинизации, промывали один раз буфером РВ8, затем клетки ресуспендировали в среде Мс-Соу, снабженной 4% сывороткой, свободной от липидов, с Р/8/С. Клетки просчитывали и разводили до 400000 клеток/мл.
Для получения 95 мл клеток (400000 клеток/мл (40М)), получали следующую смесь ΟΝΛ/Ει^ΐ'κ6: 5 мл среды Мс-Соу без сыворотки; 120 мкг смеси ^NΛ (20 мкг 1СЕ1Р-83-5 или ΙΝ8Ρ-83-5+100 мкг РЕ1рСЬ3) и 240 мкл реагента Еидепе6. Инкубировали смесь ^NΛ/Εидепе6 в течение 15 мин до добавления ее к клеткам в 4% среде без липидов. Распределяли по 50 мкл/лунка в 384-луночном планшете. Через 22-24 ч добавляли 50 нл раствора последовательно разведенных соединений с помощью устройства для подачи в виде множества игл. Через 30 мин добавляли 2 мкл дозы 26Х 1СЕ1 (или 100Х инсулин), разведенной в среде Мс-Соу, снабженной 4% сывороткой без липидов, с помощью микродозатора мк-Е111. Через 30 ч добавляли 25 мкл флуоресцентной краски Впд111-С1о и для измерения люминесценции данные считывали на планшет-ридере Апа1у8!-СТ.
Понятно, что описанные выше примеры и варианты осуществления изобретения представлены только в иллюстративных целях, и различные их модификации или изменения будут очевидны специалистам в данной области, не отходя от сущности и сферы настоящего изобретения и объема прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, цитированные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки для всех целей.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемые соли, где является
    А1 и А4 означают С;
    каждый А2 и А3 означает С;
    В1 означает галоген или С1-6алкил;
    В2 является Н;
    В3 является 8О2(С1-6алкил);
    В4, В7 и В10 независимо означают Н;
    В6 означает ОВ12;
    В, В5 и В5 независимо означают Н или С1-6алкил;
    один из В8 и В9 означает (СВ2)^, а другой означает С1-6алкил;
    В12 означает С1-6алкил или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8;
    Υ означает 3-12-членное карбоциклическое кольцо, 5-12-членное арильное или 5-12-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8 и присоединенное к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероарильного кольца, когда с.| в (ΕΒ2)ΊΥ равно 0; каждое из которых является незамещенным или замещено С1-6алкилом, необязательно содержащим атомы Ν или О или их комбинацию; гидрокси С1-8алкилом; амино; гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С1-6алкилом; арилом, который может быть замещен С1-6алкилом или галогеном; или гете роарилом;
    п равно 1и
    с.| равно 0.
  2. 2. Соединение по п.1, где В5 и В5 независимо означают Н.
  3. 3. Соединение по п.1, где В6 является ОВ12 и В12 означает С1-6алкил.
  4. 4. Соединение по п.1, где указанное выше соединение выбирают из группы, состоящей из следую- щих:
  5. 5-метил-Н2-[4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)фенил]-Н4-[2-(пропан-2сульфонил) фенил] пиримидин-2,4-диамин, ^-(5-(6-(3-диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2-изопропокси-4-метилфенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил-5-метилпиримидин-2,4-диамин,
    - 71 019966 ^-(2-изопропокси)-(4-метил-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)фенил)-^-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин, ^-(2-изопропокси)-(4-метил-5-(6-морфолинопиридин-3-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил) фенил) -5 -метилпиримидин-2,4-диамин, ^-(2-изопропокси-4-метил-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил) фенил)-5 -метилпиримидин-2,4 -диамин, ^-(2-изопропокси-4-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)фенил)-^-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-^-(2-изопропокси-4-метил-5-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил)-^-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-^-(2-изопропокси-4-метил-5-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)-^-(2(изопропилсульфонил)фенил) пиримидин-2,4-диамин,
    - 72 019966
    5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил) пиримидин-2,4-диамин, (5-(5-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2метилфенил)изоксазол-3-ил)метанол,
    А-(5-(3-((диметиламино)метил)изоксазол-5-ил)-2-изопропокси-4-метилфенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)фенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил) пиримидин-2,4-диамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
    5. Соединение по п.1, где указанным выше соединением является соединение формулы (2) где В1 означает галоген или С1-6алкил;
    В2 является Н;
    В6 является изопропокси или метокси;
    Υ означает необязательно замещенный С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил или фенил; или Υ означает пиридил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, бензимидазолил; каждый из которых является незамещенным или замещен С1-6алкилом, необязательно содержащим атомы Ν или С или их комбинацию; гидрокси С1-8алкилом; амино; гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С1-6алкилом; арилом, который может быть замещен С1-6алкилом или галогеном; или гетероарилом; и
    В, В3, В4 р и с.| имеют значения, определенные в п.1.
  6. 6. Соединение по п.5, где указанное выше соединение выбирают из группы, состоящей из следующих:
    А-(4-((1В,28,48)-2,4-бис(диметиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-5-хлор-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    - 73 019966
    N2-(4-((1Я,4Я)-4-(диметиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-N4-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин,
    Д-Ф/ПЕШБЮЧдиметиламиноШиклогексилф-изопропоксиР-метилфени.Ц-М'ф(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин, (цис,транс) 5 -хлор-Ы2-{ 2 -изопропокси-5 -метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)циклогексил] фенил} Д-р^пропанР-сульфонил^енил^иримидинРА-диамин, (цис,транс) 5-хлор-Ы2-{4-[4-(2-диметиламиноэтиламино)циклогексил]-2-изопропокси-5-метилфенил}-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин,
    4-[4-(4-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2метилфенил)циклогексил]пиперазин-2-он,
    5-хлор-Н2-[4-(4-диметиламиноциклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил]-Н4-[2-(пропан-2сульфонил) фенил] пиримидин-2,4-диамин,
    - 74 019966
    5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-метиламиноциклогексил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил) фенил] пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пирролидин-1-илциклогексил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил) фенил] пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-{4-[(2-метоксиэтил)метиламино]циклогексил}-5-метилфенил]-Ы4-[2(пропан-2 -сульфо нил) фенил] пиримидин-2,4 -диамин,
    5-хлор-Ы2-(4-((1§,4§)-4-(диметиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Ы2-(4-((1К,4К.)-4-(диметиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-((1§,4§)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)фенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил) пиримидин-2,4-диамин,
    - 75 019966
    5-хлор-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-((1В,4В)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)фенил)-Ы4(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-((18,48)-4-(метиламино)циклогексил)фенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-((1В,4В)-4-(метиламино)циклогексил)фенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Н2-(2-изопропокси-4-метил-5-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)-Ы4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин, ^-(4-(1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-5-хлор-Ы4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-Н4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-И2-(2-метокси-(5-метил-4-фенил)фенил)пиримидин-2,4диамин,
    5-хлор-Н4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)-Ы2-(2-метокси-5-метил-4-(4-метилфенил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    - 76 019966
    5-хлорХ-(2-(изопропилсульфонил)фенил)Х-(2-метокси-5-метил-4-(4-фторфенил)фенил)пиримидин-2,4 -диамин,
    5-хлорХ-(2-(изопропилсульфонил)фенил)Х-(2-метокси-5-метил-4-(2,4-дифторфенил)фенил)пиримидин-2,4 -диамин,
    5-хлорХ-(2-изопропокси-5-метил-4-((18,4§)-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)фенил)Х-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлорХ-(2-изопропокси-5-метил-4-((1К,4К)-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)фенил)Х-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    2-(№((1К,4К)-4-(4-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-5изопропокси-2-метилфенил)циклогексил)-№метиламино)этанол, ^-(4-((1§,4§)-4-(№(2-метоксиэтил)-№метиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин, ^-(4-((1К,4К)-4-(№(2-метоксиэтил)-№метиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил)-5хлор-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    - 77 019966
    5-хлор-^-(4-((1К,4Я)-4-(диметиламино)циклогексил)-2-метокси-5-метилфенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
    5-хлор-^-(4-((18,4§)-4-(диметиламино)циклогексил)-2-метокси-5-метилфенил)-^-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин, или его фармацевтицески приемлемая соль.
  7. 7. Соединение, выбранное из группы, включающей:
    ^-{2-изопропокси-4-метил-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-5-метил-^-[2(пропан-2 -сульфо нил) фенилпиримидин-2,4 -диамин, ^-(5-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-3-ил)-2-изопропокси-4-метилфенил)-^-(2-(изопропилсульфонил) фенил)-5 -метилпиримидин-2,4-диамин, ^-(2-изопропокси-4-метил-5-(3-((пиперазин-1-ил)метил)изоксазол-5-ил)фенил)-^-(2-(изопропилсульфонил) фенил)-5 -метилпиримидин-2,4-диамин, ^-(2-изопропокси-4-метил-5-(3-((4-(2-морфолиноэтил)пиперазин-1-ил)метил)изоксазол-5-ил)фе
    - 78 019966 нил)-Ы4-(2-(изопропилсульфонил)фенил-5-метилпиримидин-2,4-диамин, (5-(5-(4-(2-изопропилсульфонил)фениламино)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2метилфенил)-Ы-(2-морфолиноэтил)изоксазол-3-карбоксамид, (5-(5-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2метилфенил)изоксазол-3 -ил)(4-этилпиперазин-1 -ил)метанон, (5-(5-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2метилфенил)-Ы-метоксиизоксазол-3-карбоксамид.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ ингибирования киназы анапластической лимфомы, включающий введение в клеточную или тканевую систему или млекопитающему субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемых солей, оказывающих ингибирующее действие на указанную выше киназу.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтической композиции для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного киназой анапластической лимфомы, где указанным выше состоянием является аутоиммунное заболевание, вторичная болезнь, инфекционное заболевание или нарушение клеточной пролиферации.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтической композиции для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения клеточной пролиферации, где указанным выше нарушением клеточной пролиферации является лимфома, остеосаркома, меланома или опухоли молочной железы, почки, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, неврональная опухоль, опухоли легкого, матки или опухоль желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточная карцинома легких или нейробластома.
  12. 12. Применение по п.11, где указанным нарушением клеточной пролиферации является немелкоклеточная карцинома легких.
  13. 13. Применение по п.11, где указанным нарушением клеточной пролиферации является нейробластома.
  14. 14. Применение по п.11, где указанным вторым терапевтическим средством является химиотерапевтическое средство.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100687A 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы EA019966B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86929906P 2006-12-08 2006-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100687A1 EA201100687A1 (ru) 2011-12-30
EA019966B1 true EA019966B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=39641888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100687A EA019966B1 (ru) 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EA201100688A EA019941B1 (ru) 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100688A EA019941B1 (ru) 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Country Status (29)

Country Link
US (6) US8039479B2 (ru)
EP (3) EP2537830A1 (ru)
KR (1) KR101364277B1 (ru)
CN (1) CN101616895A (ru)
AR (3) AR064197A1 (ru)
BR (2) BRPI0722383A2 (ru)
CL (2) CL2007003552A1 (ru)
CU (1) CU23829B1 (ru)
CY (1) CY1115898T1 (ru)
DO (1) DOP2011000074A (ru)
EA (2) EA019966B1 (ru)
EC (1) ECSP109500A (ru)
ES (2) ES2524009T3 (ru)
GE (2) GEP20125691B (ru)
HK (1) HK1134290A1 (ru)
HN (1) HN2009001145A (ru)
HR (1) HRP20141260T1 (ru)
IL (1) IL230972A (ru)
JO (2) JO2980B1 (ru)
LU (1) LU92785I2 (ru)
MY (1) MY148427A (ru)
NZ (2) NZ577197A (ru)
PE (2) PE20081447A1 (ru)
RS (1) RS53588B1 (ru)
SI (1) SI2091918T1 (ru)
SM (1) SM201000108B (ru)
TW (2) TWI413641B (ru)
UA (1) UA100846C2 (ru)
ZA (1) ZA201005313B (ru)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
DK2134689T3 (da) 2007-03-16 2014-06-30 Scripps Research Inst Inhibitorer af fokal adhæsionskinase
US8440681B2 (en) 2007-08-28 2013-05-14 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
CA2720946C (en) * 2008-04-07 2013-05-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX2010014568A (es) * 2008-06-25 2011-03-29 Irm Llc Derivados de pirmidina como inhibidores de cinasa.
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) * 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
US20120101108A1 (en) 2010-08-06 2012-04-26 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase In Kidney Cancer
WO2012037155A2 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PT2646448T (pt) 2010-11-29 2017-10-04 Osi Pharmaceuticals Llc Inibidores macrocíclicos de cinases
MY177742A (en) * 2010-12-17 2020-09-23 Novartis Ag Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
CN103384669A (zh) * 2011-01-21 2013-11-06 Abbvie公司 Alk的二环抑制剂
BR112013019643B1 (pt) * 2011-02-02 2022-04-19 Novartis Ag Uso de inibidores de álcali
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2013059740A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
MY177290A (en) * 2012-03-06 2020-09-10 Cephalon Inc Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivative as a dual alk and fak inhibitor
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
CA2890207A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
CN104016979B (zh) * 2012-11-23 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的环化合物及其使用方法和用途
WO2014089324A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Calitor Sciences, Llc Substituted cyclic compounds and methods of use
US10980804B2 (en) 2013-01-18 2021-04-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CN105188371A (zh) * 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN104109149B (zh) * 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
BR112016004358A8 (pt) * 2013-08-28 2020-02-11 Novartis Ag combinação farmacêutica de um inibidor de alk e um inibidor de cdk para tratamento de doenças proliferativas de célula, composição farmacêutica, seus usos, e kit
CN104458669A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选蛋白激酶a抑制剂高通量筛选方法
CN104458670A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选血管生成素2受体激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458677A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选间变性淋巴瘤激酶抑制剂高通量筛选方法
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN104672214B (zh) * 2013-12-03 2019-04-12 上海翰森生物医药科技有限公司 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途
RU2016129953A (ru) * 2013-12-23 2018-01-30 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
WO2015109109A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
CN104876914B (zh) * 2014-02-28 2017-04-19 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106456640B (zh) * 2014-05-29 2021-05-14 诺华股份有限公司 色瑞替尼制剂
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
CN106459007B (zh) * 2014-06-17 2020-02-28 韩国化学研究院 嘧啶-2，4-二胺衍生物及包含其作为有效成分的抗癌用药学组合物
CN105294649B (zh) * 2014-07-30 2019-05-14 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
CN105294650A (zh) * 2014-08-01 2016-02-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
EP3191097B1 (en) 2014-09-13 2019-10-23 Novartis AG Combination therapies
EP3202765B1 (en) * 2014-09-29 2020-03-25 Hainan Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Polycyclic anaplastic lymphoma kinase inhibitor
CN104356050B (zh) * 2014-09-30 2017-02-22 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼中间体的制备方法
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
CN105524045B (zh) * 2014-10-22 2020-04-10 山东轩竹医药科技有限公司 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN104356112B (zh) * 2014-10-30 2017-03-15 南京奇可药业有限公司 一种色瑞替尼的制备方法
WO2016081538A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ceritinib and salts thereof
CN105601614A (zh) * 2014-11-21 2016-05-25 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 一种色瑞替尼晶型及其制备方法
WO2016082795A1 (zh) * 2014-11-28 2016-06-02 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型i及其制备方法
EP3227276B1 (en) 2014-12-02 2021-09-01 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
WO2016090079A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
CN105985317B (zh) * 2015-02-12 2018-09-18 正大天晴药业集团股份有限公司 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体
CA2976981A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Novartis Ag Chemical process for preparing pyrimidine derivatives and intermediates thereof
AR103894A1 (es) 2015-03-10 2017-06-14 Aduro Biotech Inc Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del estimulador del gen interferón
KR101772134B1 (ko) * 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
KR101653571B1 (ko) * 2015-04-22 2016-09-05 한국화학연구원 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106176752B (zh) * 2015-05-07 2020-06-23 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 色瑞替尼药物组合物
WO2016199020A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of ceritinib
CN106336382B (zh) * 2015-07-06 2022-04-05 杭州雷索药业有限公司 4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
CN105061397B (zh) * 2015-08-07 2018-01-02 武汉英普瑞医药科技有限公司 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用
CN106478700B (zh) * 2015-08-26 2020-12-29 杭州雷索药业有限公司 硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
CN106699743B (zh) * 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CA3008663A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations of a selective tyrosine kinase inhibitor (tki) with a mek or erk inhibitor for the treatment of cancer
CN105646452B (zh) * 2015-12-24 2018-05-01 北京康立生医药技术开发有限公司 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
WO2017152858A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型及其制备方法
US10604505B2 (en) 2016-03-15 2020-03-31 Natco Pharma Limited Modified process for the preparation of Ceritinib and amorphous form of Ceritinib
CN107216319B (zh) * 2016-03-21 2021-10-08 中国科学院上海药物研究所 一种2，4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及用途
CN105801603B (zh) * 2016-04-13 2018-10-02 成都倍特药业有限公司 一种具有大环结构的alk抑制剂及其制备方法
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106220608B (zh) 2016-07-25 2018-11-27 安润医药科技（苏州）有限公司 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途
NZ751713A (en) 2016-08-29 2022-07-01 Univ Michigan Regents Aminopyrimidines as alk inhibitors
CN107793417B (zh) * 2016-09-05 2020-06-09 复旦大学 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
CN106518849B (zh) * 2016-10-27 2019-08-16 上海人类基因组研究中心 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
EP3541816A1 (en) 2016-11-18 2019-09-25 The Regents of The University of Michigan 5,6-dihydro-11h-indolo[2,3-b]quinolin-11-ones as alk inhibitors
CN108276410B (zh) * 2017-01-06 2021-12-10 首药控股(北京)股份有限公司 一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JOP20190281A1 (ar) 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
WO2019018570A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ENTRECTINIB
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
CN108047204A (zh) * 2018-01-08 2018-05-18 沈阳药科大学 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN110092759A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 陆柯潮 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
CN108440499A (zh) * 2018-03-22 2018-08-24 盐城师范学院 一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
AU2019266718A1 (en) * 2018-05-07 2021-01-07 Hinova Pharmaceuticals Inc. Deuterated Defactinib compound and use thereof
CN110563656A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 四川大学 嘧啶类小分子化合物及在制备抗分枝杆菌药物中的用途
CN108689993A (zh) * 2018-06-22 2018-10-23 苏州市贝克生物科技有限公司 色瑞替尼的制备方法
US11332432B2 (en) 2018-09-30 2022-05-17 University Of Kansas Bioenergetically active esters for health and disease
CN111170996B (zh) * 2018-11-09 2021-12-28 天津大学 具有alk抑制活性的嘧啶衍生物及其合成方法和应用
CN111171017B (zh) * 2018-11-09 2021-12-24 天津大学 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
CN109593065A (zh) * 2018-12-03 2019-04-09 重庆医科大学 一类hdac/alk双靶点抑制剂及其制备方法与应用
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CN112645929B (zh) * 2019-10-11 2022-03-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物
CN110724137B (zh) * 2019-11-13 2021-03-30 广东工业大学 一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用
CA3169286A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Potent and selective degraders of alk
CN115667226A (zh) * 2020-04-14 2023-01-31 齐鲁制药有限公司 作为egfr抑制剂的三环化合物
CN111560013B (zh) * 2020-06-08 2023-04-07 中山大学 一种自噬抑制剂及其应用
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
WO2023061434A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 齐鲁制药有限公司 一种三环化合物的用途
WO2023134582A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海立森印迹医药技术有限公司 一种嘧啶-2,4-二胺衍生物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (ru) 1964-12-15
US3432493A (en) 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
ATE236161T1 (de) 1995-11-01 2003-04-15 Novartis Pharma Gmbh Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6432963B1 (en) 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
EP0945443B9 (en) 1998-03-27 2003-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6797706B1 (en) 1999-06-09 2004-09-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclecarboxamide derivative
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2001025220A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ES2559273T3 (es) 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
FR2818642B1 (fr) 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
AR035792A1 (es) 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuestos de n-(4-quinazolinil)-n-(1h-indazol-5-il) amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y metodo para prepararlo
US20030125344A1 (en) 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003059913A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2476281A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
ES2373226T3 (es) 2002-06-28 2012-02-01 Astellas Pharma Inc. Derivado de diaminopirimidincarboxamida.
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
ATE506953T1 (de) 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
EP1656378A4 (en) 2003-08-15 2011-05-11 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING TYROSINE KINASE RECEPTOR ACTIVITY
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2005026130A1 (en) 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
GB0407723D0 (en) 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
CA2572331A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
GB0419160D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2590110C (en) * 2004-12-30 2014-06-03 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
CA2633035C (en) 2005-12-15 2016-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
US8314234B2 (en) 2006-09-25 2012-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
JPWO2008081928A1 (ja) 2006-12-28 2010-04-30 大正製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RS53588B1 (en) 2015-02-27
ES2559528T3 (es) 2016-02-12
SM201000108B (it) 2012-01-18
EA019941B1 (ru) 2014-07-30
US20110257154A1 (en) 2011-10-20
HN2009001145A (es) 2011-11-25
TWI410416B (zh) 2013-10-01
SM201000108A (it) 2011-01-19
CY1115898T1 (el) 2016-04-13
BRPI0722383A2 (pt) 2012-06-05
US8039479B2 (en) 2011-10-18
ZA201005313B (en) 2011-05-25
CL2011001863A1 (es) 2012-01-13
US20130005748A1 (en) 2013-01-03
US20110257155A1 (en) 2011-10-20
PE20120814A1 (es) 2012-07-26
EP3012249A1 (en) 2016-04-27
AR064197A1 (es) 2009-03-18
JO3403B1 (ar) 2019-10-20
EA201100688A1 (ru) 2011-12-30
AR077849A2 (es) 2011-09-28
IL230972A0 (en) 2014-03-31
GEP20125691B (en) 2012-11-26
UA100846C2 (ru) 2013-02-11
EP2311807B1 (en) 2015-11-11
EA201100687A1 (ru) 2011-12-30
US20150105390A1 (en) 2015-04-16
TWI413641B (zh) 2013-11-01
CL2007003552A1 (es) 2008-07-18
HK1134290A1 (en) 2010-04-23
US8399450B2 (en) 2013-03-19
PE20081447A1 (es) 2008-11-20
DOP2011000074A (es) 2012-08-31
US8372858B2 (en) 2013-02-12
ECSP109500A (es) 2010-07-30
US20080176881A1 (en) 2008-07-24
EP2311807A1 (en) 2011-04-20
SI2091918T1 (sl) 2015-01-30
NZ590601A (en) 2011-09-30
CU20090102A7 (es) 2011-07-11
CU23829B1 (es) 2012-10-15
GEP20156282B (en) 2015-05-11
HRP20141260T1 (en) 2015-03-13
IL230972A (en) 2016-11-30
US8957081B2 (en) 2015-02-17
AR107966A2 (es) 2018-07-04
KR101364277B1 (ko) 2014-02-21
TW200831486A (en) 2008-08-01
KR20110117195A (ko) 2011-10-26
CN101616895A (zh) 2009-12-30
JO2980B1 (en) 2016-03-15
US20110190259A1 (en) 2011-08-04
BRPI0722384A2 (pt) 2012-06-12
MY148427A (en) 2013-04-30
LU92785I2 (fr) 2015-11-03
NZ577197A (en) 2011-02-25
TW201124402A (en) 2011-07-16
ES2524009T3 (es) 2014-12-03
US8377921B2 (en) 2013-02-19
EP2537830A1 (en) 2012-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019966B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2007333394C1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US9567342B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
JP6377081B2 (ja) 新規ピリミジン化合物
CN114269735A (zh) 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
EA018282B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2013272701A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
EA015751B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
KR20130062951A (ko) 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물
KR20150020228A (ko) 아미노퀴나졸린 및 피리도피리미딘 유도체
JP2013534221A (ja) Ａｌｋ阻害剤としての４−（１ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン
AU2014320149A1 (en) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
CN113164481A (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU