JP2023545196A - 三複素環誘導体、その医薬組成物及び使用 - Google Patents

Abstract

三複素環誘導体、その医薬組成物及び使用である。前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する。前記三複素環誘導体は、インビボ及びインビトロにおいてＡＴＲレベルを阻害する優れた効果を有し、さらに前記三複素環誘導体は、ＡＴＲレベルの異常に起因する疾患、例えば、がんを効果的に治療することもできる。【化１】TIFF2023545196000051.tif63170

Description

発明の詳細な説明

本出願は出願日が２０２０年１０月１６日である中国特許出願ＣＮ２０２０１１１０７４１６．５、出願日が２０２１年１月２５日である中国特許出願ＣＮ２０２１１００９７８２７．９、出願日が２０２１年８月１３日である中国特許出願ＣＮ２０２１１０９２９２１３．２の優先権を主張する。本出願は上記中国特許出願の全文を引用する。

［技術分野］
本発明は、三複素環誘導体、その医薬組成物、及びその治療剤、特にがん治療剤としての使用に関する。

［背景技術］
ヒトの細胞は毎日何千ものＤＮＡ損傷を受けており、ＤＮＡ損傷の原因には、正常な細胞機能（例えば酸化代謝産物）、ＤＮＡ代謝産物（例えば転写、複製過程におけるＤＮＡの自発的なエラー）、及び環境要因（例えば紫外線、電離放射線、遺伝子毒素など）などが含まれる。上記損傷が正しく修復されないと細胞や生体の活性が失われ、ＤＮＡ損傷の蓄積はゲノムの安定性と完全性にも影響を与え、がんの形成を促進する可能性がある。ＤＮＡ損傷は、ＤＮＡ塩基の酸化又はアルキル化、ＤＮＡ塩基のミスマッチと二量体、ＤＮＡバックボーンの切断と不連続、鎖内／鎖間ＤＮＡ架橋、及びＤＮＡ構造の一般的な変化によって発生する可能性がある。細胞ゲノムの安定性と完全性を確保するために、細胞には複雑な一連のＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）メカニズムがあり、細胞周期の特定の部分でこれらの特定のタイプのＤＮＡ損傷を認識して処理し、ゲノムの完全性と細胞生存率を維持することができる。研究により、健康な細胞には複数のＤＤＲメカニズムが存在し、且つこれらの修復メカニズムはＤＮＡ修復過程で互いに補償できることが分かった。（Ｊａｃｋｓｏｎ ＳＰ， Ｎａｔｕｒｅ， ２００９， ４６１（７２６７）， １０７１－１０７８）。しかし、多くのがん細胞は、複数のＤＮＡ修復経路に欠陥が存在するため、損傷していないＤＮＡ修復経路に対してより大きな依存性を示している。

毛細血管拡張性運動失調症突然変異遺伝子及びＲａｄ_３関連キナーゼＡＴＲ（ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ａｎｄ Ｒａｄ３－ｒｅｌａｔｅｄ、ＡＴＲであって、ＦＲＡＰ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ １、ＦＲＰ１、ＭＥＣ１、ＳＣＫ１、ＳＥＣＫＬ１とも呼ばれる）は、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼの関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）タンパク質ファミリーの一員であり、ＤＮＡ損傷後に細胞応答を活性化させ、更に細胞周期の進行を停止させ、且つ複製フォークを安定させ、ＤＮＡを修復し、それによってアポトーシスを回避するための重要なキナーゼである（Ｃｉｍｐｒｉｃｈ Ｋ．Ａ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ２００８， ９：６１６－６２７）。ＡＴＲは、停止した複製フォークを安定させることによって作用し、細胞周期チェックポイントの活性化及びＤＮＡ損傷修復を調節する。ＡＴＲが活性化されると、その下流の調節因子（主にＣｈｋ１、ＷＲＮ、及びＦＡＮＣＩを含む）を調節することによって３つのシグナル伝達経路が活性化されて、細胞周期の進行を停止させ、ＤＮＡ修復を促進し、複製フォークを安定させる。ＲＰＡでコーティングされた一本鎖ＤＮＡの存在はＡＴＲ活性化の共通の特徴であるが、場合によっては、ＡＴＲは、ＤＮＡヘリカーゼとポリメラーゼの脱共役のない場合、たとえばＵＶ照射、プラチナ化学療法、又はアルキル化剤などによって活性化されることができる。

腫瘍細胞におけるＤＮＡ修復は、複数の突然変異の存在により欠陥がある可能性があるため、損傷していないＤＮＡ修復経路に対してより大きな依存性を示している。したがって、合成致死性の理論を使用して、健康な細胞を維持しながら特定の腫瘍細胞を殺すことができる。化学療法や電離放射線を含む現在のがん治療は、ＤＮＡ損傷と複製フォークの停止を誘発する可能性があり、それによって細胞周期チェックポイントが活性化され、且つ細胞周期停止につながる。この応答メカニズムは、がん細胞が治療から生き残るのを助ける重要なメカニズムである。切断された二本鎖ＤＮＡ又は複製ストレスはＡＴＲを急速に活性化することができ、対応するＡＴＲはＣｈｋ１（ＡＴＲ基質）、ｐ５３、ＤＮＡトポイソメラーゼ２結合タンパク質（ＴｏｐＢＰ１）などの一連の下流の標的を起動でき、そしてＤＮＡ修復と細胞周期停止をもたらす。ＡＴＲ遺伝子はめったに変異しないため、がんの化学療法中に容易に活性化される。また、ＡＴＲを阻害することにより、いくつかの合成致死相互作用（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）、特にＡＴＭ／ｐ５３経路との相互作用を生じることができる。ｐ５３は最も一般的な腫瘍抑制遺伝子突然変異であり、ＡＴＭ／ｐ５３遺伝子欠損又は突然変異を有する細胞のＤＮＡ修復は、ＡＴＲの活性化により依存している（Ｒｅａｐｅｒ， Ｐ． Ｍ．， Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， ２０１１， ７， ４２８－４３０）。

研究により、Ｘ線損傷修復交差相補遺伝子１（ＸＲＣＣ１）、除去修復交差相補遺伝子１（ＥＲＣＣ１）などの特定のＤＮＡ修復タンパク質の損失も、腫瘍細胞がＡＴＲ阻害に対してより敏感になることが示されている（Ｓｕｌｔａｎａ Ｒ， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１３， ８（２）： ｅ５７０９８）。さらに、低酸素腫瘍細胞は複製ストレスを引き起こす可能性があり、ＡＴＲ阻害に対してより敏感になる可能性があり、ＡＴＲを阻害することにより、電離放射線及び化学療法に対する腫瘍細胞の感受性を選択的に高めて、複製ストレスに対する腫瘍細胞の感受性を高めることができ、その増加レベルは正常細胞の何倍にもなる（Ｌｅｃｏｎａ Ｅ， Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ， ２０１４， ３２９（１）： ２６－３４）。さらに、ＡＴＲはテロメアの相同組換えを維持するために不可欠であるため、テロメアの代替伸長経路に依存してＤＮＡ損傷修復を行う腫瘍細胞は、ＡＴＲ阻害に対してもより敏感である。

ＤＮＡ損傷応答メカニズムとして、ＡＴＲ経路は腫瘍細胞の生存に重要な役割を果たす。その重要因子であるＡＴＲの阻害はＡＴＲ経路に依存する悪性腫瘍細胞の死亡を誘導することができ、正常細胞への影響が小さく、低毒性で高効率の標的薬を開発する理想的な標的であり、現在、ＶＸ９７０とＡＺＤ６７３８の２つの小分子実体が臨床第ＩＩ相試験に入り、ＡＴＲ経路に関してＷＯ２０１５／０８４３８４、ＷＯ２０１７／１８０７２３、ＷＯ２０１６／０６１０９７、ＷＯ２０１４／１４０６４４、ＷＯ２００７／０１５６３２、ＷＯ２０１７／１２３５８８、ＷＯ２００７／０４６４２６という多くの特許に開示されたが、まだ対応する薬物が発売されておらず、本発明の三複素環誘導体は、ＡＴＲ阻害剤の開発に新しい構想を提供する。

［発明の概要］
本発明が解決しようとする技術的課題は、新規な三複素環誘導体、その医薬組成物及び使用を提供することにある。本発明の三複素環誘導体は、良好なＡＴＲ阻害効果を有し、ＡＴＲが介在する様々な関連疾患、例えば、悪性腫瘍を効果的に治療及び／又は緩和することができる。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
ＸはＣＲ_３又はＮＲ_５であり、Ｘ_１はＣＲ_３ａ、ＣＲ_３ａＲ_４ａ又はＮＲ_５ａであり、Ｘ_２はＣＲ_３ｂ、ＣＲ_３ｂＲ_４ｂ又はＮＲ_５ｂであり、Ｘ_３は連結結合、ＣＲ_３ｃ、ＣＲ_３ｃＲ_４ｃ又はＮＲ_５ｃであり、
ＵはＮ又はＣＨであり、
Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれ独立してＮ又はＣであり、また、Ｕ_１及びＵ_２は同時にＮではなく、
ＶはＮＲ_６又はＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ、ＮＲ_６ａ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ、ＮＲ_６ｂ又はＣＲ_７ｂであり、Ｖ_３は連結結合、Ｎ、ＮＲ_６ｃ又はＣＲ_７ｃであり、
Ｒ_１は水素又はＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ_２はメチルであり、
Ｒ_３、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）ＮＲ_ｂＲ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａ又は－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル又は５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ及びＲ_４ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
Ｒ_５、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ及びＲ_５ｃそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ或－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル又は５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
Ｒ_６、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ及びＲ_６ｃはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルであり、ここで、前記Ｃ_６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルであり、ここで、前記Ｃ_６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
各Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、フェニルＣ_１－６アルキル又は５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、前記Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル及びＣ_２－６アルキニルから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

以下に記載される式（Ｉ）で表されるすべての実施形態、及び任意の実施形態の組み合わせは、本発明の式（Ｉ）で表される構造式の範囲に含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ_１は水素又はメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は水素又はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２はメチルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、フェニルＣ_１－６アルキル又は５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、前記Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル及びＣ_２－６アルキニルから選択される一つ又は複数の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それらが共通に結合されるＮ原子とともに３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、それらが共通に結合されるＮ原子とともに３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_ａは独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、又は３～８員のヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ_ａは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_ａは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_ｂは独立して水素又はＣ_１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ_ｃは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_ｄは独立して水素又はＣ_１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃはそれぞれ独立して水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ及びＲ_４ｃはそれぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ及びＲ_４ｃはそれぞれ独立して水素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ及びＲ_５ｃはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－８シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ及びＲ_５ｃはそれぞれ独立して水素である。

いくつかの実施形態では、前記Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立して５～６員のヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリールは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、前記Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立してピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記ピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。

いくつかの実施形態では、前記Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルである。
いくつかの実施形態では、前記Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してピラゾリルである。

いくつかの実施形態では、前記Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ及びＲ_６ｃはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ及びＲ_６ｃはそれぞれ独立して水素である。

いくつかの実施形態では、前記Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシである。

いくつかの実施形態では、前記Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃはそれぞれ独立して水素である。
いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ_３、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＲ_３Ｒ_４又はＮＲ_５であり、Ｘ_１はＣＲ_３ａ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＲ_３ａＲ_４ａ又はＮＲ_５ａであり、Ｘ_２はＣＲ_３ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＲ_３ｂＲ_４ｂ又はＮＲ_５ｂであり、Ｘ_３は連結結合、ＣＲ_３ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＲ_３ｃＲ_４ｃ又はＮＲ_５ｃであり、Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシである。

いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ_３、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_３Ｒ_４又はＮＲ_５であり、Ｘ_１はＣＲ_３ａ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_３ａＲ_４ａ又はＮＲ_５ａであり、Ｘ_２はＣＲ_３ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_３ｂＲ_４ｂ又はＮＲ_５ｂであり、Ｘ_３は連結結合、ＣＲ_３ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_３ｃＲ_４ｃ又はＮＲ_５ｃであり、Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシである。

いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ_５であり、Ｘ_１はＣＲ_３ａ、ＣＲ_３ａＲ_４ａ又はＮＲ_５ａであり、Ｘ_２はＣＲ_３ｂ、ＣＲ_３ｂＲ_４ｂ又はＮＲ_５ｂであり、Ｘ_３は連結結合である。
いくつかの実施形態では、ＶはＮ、ＮＲ_６又はＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ、ＮＲ_６ａ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ、ＮＲ_６ｂ又はＣＲ_７ｂであり、Ｖ_３は連結結合、Ｎ、ＮＲ_６ｃ又はＣＲ_７ｃである。

いくつかの実施形態では、ＶはＮＲ_６又はＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、Ｖ_３は連結結合、Ｎ又はＣＲ_７ｃである。
いくつかの実施形態では、ＵはＮである。

いくつかの実施形態では、Ｕ_１及びＵ_２はＣである。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩における特定の基の定義は、以下に記載された通りであってもよく、記載されていない基は、上記いずれかの形態に記載された通りであってもよく、
ここで、基

は以下の構造のいずれか一つである：

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、

ここで、Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれＣであり、ＶはＮＲ_６であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
又は、Ｕ_１はＣであり、Ｕ_２はＮであり、ＶはＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
又は、Ｕ_１はＮであり、Ｕ_２はＣであり、ＶはＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_７ａ及びＲ_７ｂの定義は上記に記載された通りである。

いくつかの実施形態では、Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれＣであり、ＶはＮＲ_６であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
ＵはＮであり、Ｒ_６はピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記ピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
Ｒ_７ａ及びＲ_７ｂはそれぞれ独立して水素であり、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＡ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、

ここで、

は二重結合又は単結合であり、

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｖ_１、Ｖ_２及びＲ_５の定義は、上記に記載された通りである。
いくつかの実施形態では、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立してＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｖ_１及びＶ_２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
各Ｒ_ａは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
各Ｒ_ｂは独立して水素又はＣ_１－６アルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、

ここで、Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれ独立してＣであり、ＶはＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、Ｖ_３はＮ又はＣＲ_７ｃであり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃの定義は上記に記載された通りである。

いくつかの実施形態では、ＵはＮであり、Ｒ_７はピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記ピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃはそれぞれ独立して水素であり、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩＡ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、

ここで、

は二重結合又は単結合であり、

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３及びＲ_５の定義は、上記に記載された通りである。
いくつかの実施形態では、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立してＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｖ_１、Ｖ_２及びＶ_３はそれぞれ独立してＮ又はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｖ_１はＮであり、Ｖ_２及びＶ_３はそれぞれ独立してＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ_５は、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
各Ｒ_ａは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
各Ｒ_ｂは独立して水素又はＣ_１－６アルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、以下の化合物から任意に選択され：

、又はその薬学的に許容される塩である。

本発明はまた、以下のいずれか一つの方法である、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩の製造方法を提供する：
方法１：

方法１において、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_２及びＲ_６の定義は、上記に記載された通りである。ステップ１：溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）で、ＩＶ－１をオキシ塩化リンの作用下で反応させてＩＶ－２を得るか、又はＩＶ－１をウロトロピン／トリフルオロ酢酸系で反応させてＩＶ－２を得る。ステップ２：溶媒中（例えば、エタノール）で、ＩＶ－２を適切な有機ヒドラジン（例えば、ヘテロアリールヒドラジン）と反応させてＩＶ－３を得る。ステップ３：溶媒中（例えば、Ｎ－メチルピロリドン）で、ＩＶ－３を高温条件下で閉環させ、式ＩＶで表される化合物を得る。

方法２：

方法２において、Ｌｅｖは脱離基であり、好ましくはハロゲンであり、より好ましくは塩素及び臭素である。Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３、Ｒ_２及びＲ_７の定義は上記に記載された通りである。溶媒中（例えば、１，４－ジオキサン／水）で、塩基性条件下（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム）、触媒の存在下（例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）、Ｖ－１はカップリング反応により、式Ｖで表される化合物を得る。

方法３：

方法３において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｖ、Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３、Ｕ、Ｕ_１、Ｕ_２、Ｒ_２及びＲ_５の定義は、上記に記載された通りである。
１）Ｒ_５が置換又は非置換のＣ_１－６アルキル、置換又は非置換のＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、置換又は非置換の３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、置換又は非置換の５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂである場合、Ｄはハロゲン（好ましくは塩素、臭素又はヨウ素）である。ＶＩ－１及びＲ_５－Ｄは塩基性条件下、求核置換反応により式ＶＩで表される構造を得る。

２）Ｒ_５が置換又は非置換のフェニル或いは置換又は非置換の５～６員のヘテロアリールである場合、Ｄはハロゲン（好ましくは塩素又は臭素）である。塩基性（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）条件下、触媒（例えば：メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’）－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）の存在下、ＶＩ－１及びＲ_５－Ｄはカップリング反応により、式ＶＩで表される化合物を得る。

３）Ｒ_５が置換又は非置換のＣ_３－８シクロアルキル或いは置換又は非置換の３～８員のヘテロシクロアルキルである場合、Ｄはボロン酸基又はボロン酸エステル基である。塩基性条件下（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、触媒（例えば、酢酸銅）の存在下、ＶＩ－１及びＲ_５－Ｄはカップリング反応により、式ＶＩで表される化合物を得る。

上記方法１、２又は３において、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｖ、Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３、－Ｒ_５、－Ｒ_６又は－Ｒ_７にアミノ、ヒドロキシル又はカルボキシルが存在する場合、当該アミノ、ヒドロキシル又はカルボキシルは、任意の副反応を避けるために保護基によって保護することができる。上記アミノ保護基、ヒドロキシル保護基又はカルボキシル保護基が存在する場合、式ＩＶ、Ｖ又はＶＩで表される化合物を得るために、その後の脱保護工程が必要である。任意の適切なアミノ保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）は、いずれもアミノ基を保護するために使用されることができる。保護基としてＢｏｃを使用する場合、その後の脱保護反応は、標準的な条件下、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸／メタノール系、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸系、塩化水素の有機溶液系（有機溶液は、エーテル溶液、１，４－ジオキサン溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、イソプロパノール溶液を含むが、これらに限定されない）又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート／２，６－ジメチルピリジン／ジクロロメタン系で実施することができる。Ｃｂｚ保護基は、パラジウム炭素／水素系を使用して脱保護することができる。任意の適切なヒドロキシル保護基、例えば、ベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、有機ケイ素基（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルを含むが、これらに限定されない）をヒドロキシル保護として使用することができ、その後の脱保護反応は標準条件、例えば、ベンジルはパラジウム炭素／水素系で脱保護でき、ＭＯＭ保護基は塩化水素の有機溶液系（有機溶液は、エーテル溶液、１，４－ジオキサン溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、イソプロパノール溶液を含むが、これらに限定されない）で脱保護でき、ＴＨＰ保護基及びＳＥＭ保護基は、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン系で脱保護することができ、有機ケイ素基はフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン系で脱保護することができる。任意の適切なカルボキシル保護基、例えばカルボキシレート基（例えば、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル）を形成することは、カルボキシル基を保護することができ、その後の脱保護反応は標準条件、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムをテトラヒドロフラン、水及び／又はメタノール溶媒中で脱保護することができる。上記脱保護反応は、好ましくは最後のステップで行われる。

前記三複素環誘導体（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、一般的な化学的方法によって合成することができる。
一般に、塩は、遊離塩基又は酸を化学当量もしくは過剰量の酸（無機酸又は有機酸）又は塩基（無機塩基又は有機塩基）と適切な溶媒又は溶媒組成物中で反応させることによって製造することができる。

本発明は、治療有効量の活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を含み、前記活性成分は、三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩のうちの一つ又は複数を含む医薬組成物をさらに提供する。

前記医薬組成物において、前記活性成分は、ＡＴＲレベルの異常に起因する関連疾患の他の治療剤をさらに含んでもよい。
前記医薬組成物において、前記薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含んでもよい。

治療目的に応じて、医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉末、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤及び注射剤（溶液及び懸濁剤）などの各種の投与単位剤形とすることができ、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤及び注射剤（溶液及び懸濁液）などである。

医薬組成物を錠剤の形態に成形するために、当技術分野で公知で広く使用されている任意の賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸などの担体、水、エタノール、プロパノール、プレーンシロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの接着剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末及び昆布粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンデヒドロソルビトールの脂肪酸エステル、ドデシルＮａ_２ＳＯ_４、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン及び乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン酸トリグリセリド、ヤシ油及び硬化油などの崩壊防止剤、第四級アンモニウム塩基、ドデシルＮａ_２ＳＯ_４などの吸着促進剤、グリセリン、デンプンなどの湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイド状ケイ酸などの吸着剤、純粋なタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末及びポリエチレングリコールなどの潤滑剤である。また、必要に応じて通常のコーティング材料を用いて糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠、二層錠及び多層錠にすることもできる。

医薬組成物を丸剤の形態に成形するために、当技術分野において公知で広く使用されている任意の賦形剤、例えば、乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリン及びタルクなどの担体、アラビアガム粉末、トラガントガム粉末、ゼラチン及びエタノールなど結合剤、寒天及び昆布粉末などの崩壊剤を使用することができる。

医薬組成物を坐剤の形態に成形するために、当技術分野において公知で広く使用されている任意の賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、ナツ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成グリセリドなどを使用することができる。

医薬組成物を注射剤の形態に製造するために、溶液又は懸濁液を滅菌した後（好ましくは適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖又はグリセリンなどを添加する）、血液と等張圧である注射剤にすることができる。注射剤を製造する場合、当技術分野で通常使用される任意の担体も使用することができる。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール及びポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステルなどである。また、通常の溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤などを添加することもできる。

本発明において、医薬組成物における前記組成物の含有量は特に限定されず、広い範囲で選択することができ、通常は５～９５質量％であり、好ましくは３０～８０質量％である。
本発明において、前記医薬組成物の投与方法は特に限定されない。患者の年齢、性別、その他の条件及び症状に応じて、さまざまな剤形を選択して投与することができる。例えば、錠剤、丸剤、溶液、懸濁液、乳液、顆粒剤又はカプセルは経口投与され、注射剤は単独で投与されるか、又は注射用送達液（ブドウ糖溶液及びアミノ酸溶液など）と混合して静脈内注射されてもよく、坐剤は直腸に投与される。

本発明は、ＡＴＲ阻害剤の製造における前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用をさらに提供する。前述ＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲの活性又は発現（ＡＴＲの異常な活性又は過剰発現を含む）を阻害することができる。

本発明によって提供される前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物は、腫瘍細胞の増殖に抵抗し、腫瘍細胞のアポトーシスを促進し、及び／又は腫瘍細胞の浸潤に抵抗する効果を有する。前記腫瘍細胞のアポトーシスを促進する効果は、ＡＴＲ活性を阻害することによって実現される。

本発明は、ＡＴＲが介在する関連疾患を治療、緩和及び／又は予防するための薬物の製造における、前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用をさらに提供する。

本発明は、がんを治療及び／又は緩和するための薬物の製造における前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用をさらに提供する。
本発明は、哺乳動物体内において増殖に抵抗する効果を有する薬物の製造における前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用をさらに提供する。

本発明は、哺乳動物体内においてアポトーシスを促進する効果を有する薬物の製造における前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用をさらに提供する。

本発明はまた、哺乳動物体内においてがん細胞浸潤に抵抗する効果を有する薬物の製造における前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用を提供する。

本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、或いは式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、がんの治療及び／又は緩和における前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用をさらに提供する。

本発明は、ＡＴＲが介在する関連疾患の治療、緩和及び／又は予防における、前記三複素環誘導体（Ｉ）、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物及び一つ又は複数の他の種類の治療剤及び／又は治療方法の併用をさらに提供する。

本発明において、前記ＡＴＲが介在する関連疾患は、ＡＴＲレベルの異常に起因する関連疾患であり、好ましくは増殖性疾患であり、より好ましくはがんである。
本発明において、前記ＡＴＲが介在する関連疾患の他の治療剤は、好ましくは、他の種類のがんを治療するための治療剤である。

本発明において、前記他の種類のがんを治療するための治療剤は、前記三複素環誘導体（Ｉ）と単回投与の治療剤形にしてもよいし、又はそれぞれ逐次投与の治療剤形にしてもよい。
本発明において、前記他の種類のがんを治療するための治療剤には、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ阻害剤、有糸***阻害剤、代謝拮抗薬、ホルモン及びホルモン類似体、抗腫瘍抗生物質、低分子キナーゼ阻害剤、低分子免疫調節剤、インターフェロン、アロマターゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）、モノクローナル抗体及び放射線療法のうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ナイトロジェンマスタード、Ｎ－オキシド－ナイトロジェンマスタード塩酸塩、シクロブチル酸ナイトロジェンマスタード、ウラシルナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、イソシクロホスファミド、チオテパ、カルボコン、トリアジコン、インプロスルファントシルレート、マンノスルファン、トレオスルファン、ブスルファン、ニムスチン塩酸塩、ジブロモマンニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、プロカルバジン、エチレンイミン誘導体、メタンスルホン酸エステル類、ニトロソウレア類、トリアゼン類のうちの一つ又は複数から選択されてもよいが、これらに限定されない。

本発明において、前記トポイソメラーゼＩ／ＩＩ阻害剤は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、エダルビシン、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、チニポシド、アドリアマイシン及びデクスラゾキサン、カンプトテシンのうちの一つ又は複数から選択されてもよいが、これらに限定されない。

本発明において、前記有糸***阻害剤には、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ロイロキシジン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、エトポシド、テニポシド、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、トコサル及びイスピネシブのうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記代謝拮抗薬は、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビンのうちの一つ又は複数から選択されてもよいが、これらに限定されない。

本発明において、前記ホルモン治療剤は、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリシン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、アミノグルテチミド、テストラクトン、抗エストロゲン類、ＬＨ－ＲＨ誘導体、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン類、副腎コルチコステロイド、アンドロゲン合成阻害剤、レチノイン酸、及びレチノイン酸代謝を遅らせる薬物のうちの一つ又は複数から選択されてもよいが、これらに限定されない。

本発明において、前記抗腫瘍抗生物質には、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ペロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンのうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記低分子キナーゼ阻害剤には、エルロチニブ、イマチニブ、アパチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、トラメチニブ、ブリバニブアラニネート、セディラニブ、リンゴ酸カボザンチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、シパチニブ、コビメチニブ、イデラリシブ、ポナチニブ、アリセルチブ、ジナシクリブ、リンシチニブ、オランチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チボザニブ、ピマセルチブ、ブパリシブ及びフェドラチニブのうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記抗腫瘍ワクチンには、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組換えウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、前記サイトカイン療法には、ＩＬ２及びＧＭ－ＣＳＦが含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、ブレンツキシマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、モノクローナル、パニツムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、カツマクマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ネシツズマブ、ニモツズマブ、トシリズマブ、マツズマブ、ザルツムマブ、アテゾリズマブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、モガムリズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ダロツズマブ、オナルツズマブのうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記低分子免疫調節剤には、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＳＴＩＮＧ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニストのうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記がん治療用のインターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ又はインターフェロンγ－ｎ１などが含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記アロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール、アミノグルテチミド、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾールのうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、前記ＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ＳＣ１０９１４のうちの一つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、前記がんには、転移性及び非転移性のがんが含まれ、家族遺伝性及び散発性のがんも含まれ、固形腫瘍及び非固形腫瘍がさらに含まれてもよい。

本発明において、前記固形腫瘍の具体例としては、眼、骨、肺、胃、膵臓、***、前立腺、脳（神経膠芽腫及び髄芽腫を含む）、卵巣（上皮細胞から生じる基質細胞、生殖細胞及び間質細胞を含む）、膀胱、精巣、脊髄、腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍を含む）、口、唇、喉、口腔（扁平上皮がんを含む）、鼻腔、小腸、結腸、直腸、副甲状腺、胆嚢、胆管、子宮頸部、心臓、下咽頭腺、気管支、肝臓、尿管、膣、肛門、喉頭腺、甲状腺（甲状腺がん及び髄様がんを含む）、食道、鼻咽頭下垂体、唾液腺、副腎腺、頭頸部上皮内腫瘍（ボーエン病及びパジェット病を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、骨肉腫を含む）、皮膚（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がん及び扁平上皮がんを含む）などの関連腫瘍が含まれてもよいが、これらに限定されない。

本発明において、前記固形腫瘍は、好ましくはヒトの眼がん、骨がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、脳がん（悪性神経膠腫、髄芽腫を含むが、これらに限定されない）、卵巣がん、膀胱がん、子宮頸がん、精巣がん、腎臓がん（腺がん、ウィルムスがんを含むが、これらに限定されない）、口腔がん（扁平上皮がんを含む）、舌がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、頭頸部がん、結腸がん、小腸がん、直腸がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、食道がん、胆嚢がん、胆管がん、宮頸がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がんを含むが、これらに限定されない）、絨毛がん、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫及び皮膚がんのうちの一つ又は複数である。

本発明において、前記非固形腫瘍（血液腫瘍を含む）の具体例としては、リンパ性白血病（リンパ芽球性白血病、リンパ腫、骨髄腫、慢性リンパ性白血病（Ｔ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む）、骨髄関連白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病を含む）及びＡＩＤｓ関連白血病のうちの一つ又は複数が含まれてもよいが、これらに限定されない。

本発明において、前記がんは、好ましくは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、胃がん、食道がん、黒色腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がん、腎臓がん、骨髄腫、肝臓がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病及びリンパ腫のうちの一つ又は複数である。

本発明において、前記哺乳動物は、好ましくはヒトである。
本発明において、前記「腫瘍」及び「がん」は同じ意味を有する。
本発明において、特に明記しない限り、「一つ又は複数の基により任意の位置で置換される」という用語は、基上で指定された一つ又は複数の原子の任意の一つ又は複数の水素原子が、指定された基によって置換されることを意味し、指定された原子の通常の原子価を超えず、前記置換はすべて当技術分野で一般的な合理的な置換であることを条件とする。例えば、Ｒ_ａが選択的に１～３個の基に任意の位置で置換されるとは、Ｒ_ａが１、２又は３個の同一又は異なる置換基により任意の位置で合理的に置換できることを意味する。

本発明において、変数の任意の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、ＶはＮＲ_６又はＣＲ_７である。Ｖ_１はＮ、ＮＲ_６ａ又はＣＲ_７ａである。Ｖ_２はＮ、ＮＲ_６ｂ又はＣＲ_７ｂである。Ｖ_３が連結結合、Ｎ、ＮＲ_６ｃ又はＣＲ_７ｃである場合、Ｖ、Ｖ_１、Ｖ_２及びＶ_３は、以下の任意の安定な組み合わせを含む：１）ＶはＮＲ_６、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａ、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂ、Ｖ_３は連結結合である。２）ＶはＣＲ_７、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａ、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂ、Ｖ_３は連結結合である。３）ＶはＣＲ_７、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａ、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂ、Ｖ_３はＮ又はＣＲ_７ｃである。４）ＶはＣＲ_７、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａ、Ｖ_２はＮＲ_６ｂ、Ｖ_３は連結結合である。又は５）ＶはＣＲ_７、Ｖ_１はＮＲ_６ａ、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂ、Ｖ_３は連結結合である。

本発明において、任意の変数が化合物の組成又は構造において一回以上出現する場合、その定義はそれぞれの場合において独立している。
本発明において、特に明記しない限り、環状基に「

」が含まれることは、この環状基が芳香環又は非芳香環であることを意味する。環状基に「

」が含まれることは、この環状基が芳香環であることを意味する。例えば、基

は５～６員の芳香環又は５～６員の非芳香環であり、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の定義は上記に記載された通りである。基

は５～６員の芳香環であり、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の定義は上記に記載された通りである。

特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲に現れる以下の用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～８個、１～６個、又は１～４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、４，４－ジメチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの各種異性体などが含まれるが、これらに限定されない。

「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の単環式又は縮合環基を意味する。「単環式シクロアルキル」は、好ましくは３～１０員の単環式アルキルであり、より好ましくは３～８又は３～６員の単環式アルキルである。前記シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン、デカヒドロナフタレンなどが含まれるが、これらに限定されない。前記シクロアルキルは、環上の任意の炭素原子を介して親分子に結合されてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子とからなる飽和又は部分不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の３～２０員の非芳香族環状基を意味し、この環状基は単環式又は縮合環基であってもよく、本発明において、ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子の数は、好ましくは１、２、３又は４であり、ヘテロシクロアルキルの窒素、炭素又は硫黄原子は任意に選択されて酸化されてもよい。窒素原子は、任意に選択されてさらに他の基で置換されて、第三級アミン又は第四級アンモニウム塩を形成することができる。前記ヘテロシクロアルキルは、好ましくは３～１０員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、より好ましくは３～６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。前記ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－Ｓ－オキシド－４－イル、ピペリジン－１－イル、Ｎ－アルキルピペリジン－４－イル、ピロリジン－１－イル、Ｎ－アルキルピロリジン－２－イル、ピペラジン－１－イル、４－アルキルピペラジン－１－イルなどが含まれるが、これらに限定されない。前記ヘテロシクロアルキルは、環上の任意の環原子を介して親分子に結合されてもよい。上記環原子とは、具体的には環骨格を構成する炭素原子及び／又は窒素原子を意味する。

「非芳香族基」又は「非芳香環」という用語は、上記シクロアルキル及び／又はヘテロシクロアルキルの定義を含む、「シクロアルキル」及び／又は「ヘテロシクロアルキル」を意味する。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルと母核構造との間がアルキルを介して結合することを意味する。したがって、「シクロアルキルアルキル」には、上記アルキル及びシクロアルキルの定義が含まれる。

「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルと母核構造との間がアルキルを介して結合することを意味する。したがって、「ヘテロシクロアルキルアルキル」には、上記アルキル及びヘテロシクロアルキルの定義が含まれる。

「アルコキシ」という用語は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシを含む、オキソブリッジを介して結合した、前記炭素原子の数を有する環状又は非環状アルキルを意味する。したがって、「アルコキシ」には、上記アルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの定義が含まれる。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を意味する。その中には１～３個の炭素－炭素二重結合があってもよく、好ましくは１個の炭素－炭素二重結合があってもよい。「Ｃ_２－４アルケニル」という用語は、２～４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、「Ｃ_２－６アルケニル」という用語は、ビニル、プロペニル、ブテニル、２－メチルブテニル及びシクロヘキセニルを含む、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。その中には１～３個の炭素－炭素三重結合があってもよく、好ましくは１個の炭素－炭素三重結合があってもよい。「Ｃ_２－６アルキニル」という用語は、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３－メチルブチニルを含む、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。

「アリール」という用語は、任意の安定な６～１０員の単環式又は縮合芳香族基を意味し、ここで、前記縮合芳香族基の少なくとも一つの環はベンゼン環であり、残りの環はベンゼン環、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。前記アリールには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロインデニル、ビフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリニル、イソインドリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、１，１－ジオキソジヒドロベンゾチオピラニル、１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１－イミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルが含まれるが、これらに限定されない。。

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも一つの環上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されることによって形成される芳香族環基を意味し、５～７員単環構造又は７～１２員縮合環構造であってもよく、ここで、前記縮合環構造の少なくとも一つの環はヘテロアリールであり、残りの環は任意に選択されて芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであってもよい。本発明において、ヘテロ原子の数は、好ましくは１、２、３又は４であり、ヘテロアリール基中の窒素原子は任意に選択されて酸化されてもよい。前記ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員のヘテロアリールであり、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－ケト、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジル、１Ｈ－インドリル、１Ｈ－ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル又は７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジルが含まれるが、これらに限定されない。

「芳香族基」又は「芳香環」という用語は、上記アリール及び／又はヘテロアリールの定義を含む、「アリール」及び／又は「ヘテロアリール」を意味する。
「アリールアルキル」という用語は、アリールと母核構造との間がアルキルを介して結合することを意味する。したがって、「アリールアルキル」には、上記アルキル及びアリールの定義が含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルと母核構造との間がアルキルを介して結合することを意味する。したがって、「ヘテロアリールアルキル」には、上記アルキル及びヘテロアリールの定義が含まれる。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンで任意に置換されたアルキルを意味する。したがって、「ハロアルキル」には、上記ハロゲン及びアルキルの定義が含まれる。

「ハロアルコキシ」という用語は、ハロゲンで任意に置換されたアルコキシを意味する。したがって、「ハロアルコキシ」には、上記ハロゲン及びアルコキシの定義が含まれる。
「アミノ」という用語は－ＮＨ_２を意味し、「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基上の少なくとも１個の水素原子がアルキルによって置換されていることを意味し、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）が含まれるが、これらに限定されない。したがって、「アルキルアミノ」には、上記アルキル及びアミノの定義が含まれる。

「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を意味する。
「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。
「カルボキシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。

記号「＝」は二重結合を示す。
本発明に記載の「室温」とは、１５～３０℃を意味する。
本発明に記載の「薬学的に許容される塩」は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ”，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １－１９（１９７７）に議論されており、記載の塩は基本的に非毒性であり、所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収、分布、代謝又は***などを提供できることは、医薬化学者にとって自明である。本発明に記載の化合物は、酸性基、塩基性基又は両性基を有してもよく、典型的な薬学的に許容される塩には、本発明の化合物と酸とを反応させて調製される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸塩、マレイン酸塩、メシレート、ｐ－トルエンスルホン酸塩、（Ｄ，Ｌ）－酒石酸、クエン酸、マレイン酸、（Ｄ，Ｌ）－リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸塩、乳酸塩、トリフラート、ナフタレン－１－スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩が含まれる。本発明の化合物が酸性基を含む場合、その薬学的に許容される塩としては、さらに、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニア、アルキルアンモニウム、ヒドロキシアルキルアンモニウム、アミノ酸（リジン、アルギニン）、Ｎ－メチルグルカミンなどと形成された塩などの有機塩基塩が含まれてもよいが、これらに限定されない。

本発明に記載の「異性体」とは、本発明における式（Ｉ）の化合物が不斉中心とラセミ体、ラセミ混合物と個々のジアステレオマーを有してもよいことを意味し、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体を含むこれらすべての異性体が本発明に含まれる。本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩が立体異性体の形態（例えば、一つ又は複数の不斉炭素原子を含む）で存在する場合、個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は塩の個々の異性体、及び一つ又は複数のキラル中心が反転した異性体との混合物をさらに含む。本発明の範囲には、立体異性体の混合物、及び精製のエナンチオマー又はエナンチオマー／ジアステレオマー豊富な混合物が含まれる。本発明は、すべてのエナンチオマー、及びジアステレオマーのすべての可能な異なる組み合わせにおける立体異性体の混合物を含む。本発明は、上記定義されたすべての特定の基の立体異性体のすべての組み合わせ及びサブセットを含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の幾何異性体をさらに含み、前記幾何異性体はシス－トランス異性体を含む。

前記各好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。

ＯＣＩ－ＬＹ１９ヒトＢ細胞リンパ腫マウス皮下移植腫瘍モデルにおける化合物２（５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／Ｋｇ、ｐ．ｏ．）及び陽性対照ＡＺＤ６７３８（２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の腫瘍体積の変化曲線である。

［具体的な実施形態］
以下、実施例を通じて本発明を更に説明するが、本発明は、それによって前記実施例の範囲内に限定されるものではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。

本発明の実施例で使用される略語の意味は以下の通りである。
本発明のすべての化合物の構造は、核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって同定することができる。

^１Ｈ ＮＭＲ化学シフト（δ）はＰＰＭ（１０^－６）で記録される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００分光器によって行われる。適切な溶媒は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とする。

低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｕｔｉｍａｔｅ ３０００ ＨＰＬＣ－ＭＳＱ Ｐｌｕｓ ＭＳ質量分析装置によって測定され、Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ｕ Ｃ１８ １００Ａ（５０×４．６ｍｍ）ＬＣＭＳ－０２－００１、ＥＳＩソースを使用し、勾配溶出条件は、９５％の溶媒Ａ及び５％の溶媒Ｂ（１．５分未満又は３分を超える）、次に５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂ（１．５分～３分）であり、パーセンテージは、全溶媒体積に占める特定の溶媒の体積パーセンテージである。溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（ａｑ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル。

本発明の化合物及び中間体は、通常の分取シリカゲルプレート又はクイックセパレーターを使用して精製することができ、溶出系は、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ系又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ系であってもよい。また、分取ＨＰＬＣを使用して分離できる。

高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０を使用して液体クロマトグラフィーを製造し、カラムは、ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅ Ｃ１８、１０ｕｍ、１９×２６０ｍｍである。アルカリ条件での溶出勾配、移動相Ｂ：１５～７０％（ｖ／ｖ％）、溶出時間２０分、移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（ａｑ）、移動相Ｂ：アセトニトリル。酸性条件でのグラジエント溶出移動相Ｂ：１５％～５５％（ｖ／ｖ％）、溶出時間２０分、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル。検出波長：２１４ｎｍ、及び／又は２５４ｎｍ、及び／又は２６２ｎｍ、流速：１０．０ｍＬ／分。

本発明の実施例に記載のマイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｓｔｅｍ ＥＵ（３５６００６）タイプのマイクロ波反応器を使用する。本発明に特に明記しない限り、全ての実施例における反応は窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で行われる。

薄層シリカゲルプレート（ｐｒｅｐ－ＴＬＣ）は、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートである。
クイックセパレーター（フラッシュカラムクロマトグラフィー）（ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ／Ｃｈｅｅｔａｈ^ＴＭ）は、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＭＰ２００を使用し、対応する分離カラムはＦｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｍ Ｓｉｌｉｃａ－ＣＳ（８０ｇ）、Ｃａｔ Ｎｏ． ＣＳ１４００８０－０である。

本発明の水素雰囲気は、１）反応系を約１Ｌの容量の水素バルーンに接続すること、２）常圧下、反応系に水素を直接かつ連続的に導入すること、３）閉管で水素置換した後、密閉することによって実現できる。

本発明に特に明記しない限り、全ての実施例における反応は窒素又はアルゴンの保護下で行われる。
実施例１：（Ｒ）－３－メチル－４－（１－（メチルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－イル）モルホリントリフルオロアセテート（化合物１）の合成

ステップ１：－７０℃で、２、６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、２．２ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系をこの温度で３０分間攪拌し、ギ酸メチル（４１２ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を上記反応系に加えて１時間攪拌を続けた。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／４）で精製し、化合物１．１（３００ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。

ステップ２：化合物１．１（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（９５％、５ｍＬ）溶液に３－ヒドラジノ－１Ｈ－ピラゾール（９１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。氷水浴下、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して減圧下で濃縮し、化合物１．２（１３０ｍｇ、収率：４０％）を黄色固体として得た。

ステップ３：化合物１．２（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液を２００℃で１５分間マイクロ波反応させた。反応液を水に直接注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキを真空乾燥させた後、化合物１．３（１５０ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ３３０．０。

ステップ４：化合物１．３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に（Ｒ）－３－メチルモルホリン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１４５℃で１時間撹拌した。次に、反応液を水に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させた後、化合物１．４（７０ｍｇ、収率：７１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ４１１．０。

ステップ５：氷浴条件下、化合物１．４（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間攪拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を上記反応液に加えて室温で２時間攪拌し、反応を水でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／３）で精製し、化合物１．５（９０ｍｇ、収率：５２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ５４１．３。

ステップ６：化合物１．５（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ－（＋）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を窒素で置換した後、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物１．６（４０ｍｇ、収率：７８％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ５１８．２。

ステップ７：氷浴条件下、化合物１．６（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素エチルエーテル（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）で精製し、化合物１．７（１７ｍｇ、収率：１３％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ４５４．２。

ステップ８：氷浴条件下、化合物１．７（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間攪拌し、メタンスルホニルクロリド（６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を上記反応液に加えて室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、化合物１．８（２０ｍｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ５３２．２。

ステップ９：氷浴条件下、化合物１．８（２０ｍｇ、粗生成物）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した後、そのまま減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、化合物１（１．１６ｍｇ、２段階収率：６％）を灰色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋４０２．１； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－ ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１－３．５３ （ ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例２：（Ｒ）－３－メチル－４－（１－（メチルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－イル）モルホリントリフルオロアセテート（化合物２）の合成

ステップ１：２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（４．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を１００℃で５時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～３／２）で精製し、化合物２．１（４．４ｇ、収率：８２％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋３２３．０。

ステップ２：化合物２．１（４．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（７．２ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｓ－（＋）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジフェニルホスフィン（３９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を窒素で３回置換し、反応系を窒素雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物２．２（３．０ｇ、収率：７４％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３００．２。

ステップ３：－１０℃で、化合物２．２（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、三塩化アルミニウム（５．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に加え、－１０℃で２０分間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／３）で精製し、化合物２．３（１．５６ｇ、収率：６６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋２３６．２。

ステップ４：化合物２．３（２．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液にシアノホウ素水素化ナトリウム（１．４９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９時間攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／４）で精製し、化合物２．４（１．６５ｇ、収率：５９％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋２３８．２。

ステップ５：氷浴条件下、化合物２．４（１．６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／２）で精製し、化合物２．５（１．７ｇ、収率：８０％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋３１６．２。

ステップ６：化合物２．５（１．８６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液にウロトロピン（３．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／２）で精製し、化合物２．６（０．２４ｇ、収率：１２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋３４４．２。

ステップ７：化合物２．６（０．２４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（９５％、５ｍＬ）溶液に３－ヒドラジノ－１Ｈ－ピラゾール（０．３４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物２．７（０．３ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋４２４．２。

ステップ８：化合物２．７（０．３ｇ、粗生成物）のＮ－メチルピロリドン（４ｍＬ）溶液を、１８０℃で２０分間マイクロ波反応させた。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、化合物２（１３６ｍｇ、２段階収率：３８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋４０４．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０－４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例３：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（３－メチルモルホリン）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－１（６Ｈ）－スルホンアミドトリフルオロアセテート（化合物３）の合成

化合物１の合成方法を利用し、ステップ８のメタンスルホニルクロリドをジメチルアミノスルホニルクロリドに置き換え、化合物３を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３１．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．０２（ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例４：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（３－メチルモルホリン）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－１（６Ｈ）－スルホンアミドトリフルオロアセテート（化合物４）の合成

ステップ１：氷浴条件下、化合物２．３（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。次に、ジメチルアミノスルホニルクロリド（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を上記反応液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物４．１（０．４５ｇ、収率：７７％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋３４３．２。

ステップ２：化合物４．１（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をボランテトラヒドロフラン複合体（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、メタノール（５ｍＬ）を加え、次に、反応系を４８時間還流撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２／１）で精製し、化合物４．２（０．１ｇ、収率：２２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋３４５．２。

ステップ３：氷浴条件下、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、反応液を３０分間攪拌し、次に化合物４．２（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を上記反応液を加え、反応系を８０℃で２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物４．３（３９ｍｇ、収率：４４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋３７３．２。

ステップ４：化合物４．３（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（９５％、３ｍＬ）溶液に３－ヒドラジノ－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物４．４（３８ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋４５３．２。

ステップ５：化合物４．４（３８ｍｇ、粗生成物）のＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液を、１８０℃で２０分間マイクロ波反応させた。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、化合物４（５．２ｍｇ、２段階収率：９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋４３３．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５－３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５－３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例５：（Ｒ）－４－（３－メチルモルホリン）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－１（６Ｈ）－スルホンアミド（化合物５）の合成

ステップ１：氷浴条件下、化合物２．４（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応系をこの温度で０．５時間攪拌し、次にクロロギ酸ベンジル（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌し、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／２）で精製し、化合物５．１（２５０ｍｇ、収率：６７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７２．２。

ステップ２：化合物５．１（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）にオキシ塩化リン（０．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を８０℃で一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／２）で精製し、化合物５．２（１００ｍｇ、収率：６３％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ ４００．２。

ステップ３：化合物５．２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）混合溶液に３－ヒドラジノ－１Ｈ－ピラゾール（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物５．３（１６７ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８０．２。

ステップ４：化合物５．３（１６７ｍｇ、粗生成物）のＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液を、１８０℃で２時間マイクロ波反応させた。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～３／１００）で精製し、化合物５．４（６０ｍｇ、２段階収率：５２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２。

ステップ５：化合物５．４（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌した後、そのまま減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／２）で精製し、化合物５．５（４０ｍｇ、収率：５５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６０．２。

ステップ６：化合物５．５（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加え、反応系を水素で置換した後、水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物５．６（３０ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２６．２。

ステップ７：化合物５．６（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液にＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物５．７（２０ｍｇ、収率：２４％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６０５．２。

ステップ８：化合物５．７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、そのまま減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製し、化合物５（２ｍｇ、収率：１６％）を灰色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０５．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １３．１８－１２．４４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２－３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ３ Ｈ）。

実施例６：（Ｒ）－４－（６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－イル）－３－メチルモルホリントリフルオロ酢酸（化合物６）の合成

ステップ１：氷浴条件下、化合物５．４（０．５４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を上記反応液に加え、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物６．１（３６０ｍｇ、収率：５２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９０．２。

ステップ２：化合物６．１（３６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）を加え、反応系を水素で置換した後、水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物６．２（２８０ｍｇ、収率：１００％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２。

ステップ３：化合物６．２（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホニルクロリド（２５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物６．３（５５ｍｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８８．２。

ステップ４：化合物６．３（５５ｍｇ、粗生成物）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）混合溶液にトリエチルシラン（７３．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、化合物６（１２ｍｇ、２段階収率：２６％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例７：（Ｒ）－４－（３－メチルモルホリニル）－１－（メチルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－８－カルボニトリル（化合物７）の合成

ステップ１：化合物２．６（０．５１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌し、次に反応液をそのまま減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～３／２）で精製し、化合物７．１（２７０ｍｇ、収率：５４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３８．２。

ステップ２：窒素保護下、化合物７．１（０．２７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１６時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２／１）で精製し、化合物７．２（１２０ｍｇ、収率：３２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．２。

ステップ３：化合物７．２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１０時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～３／２）で精製し、化合物７．３（３０ｍｇ、収率：２１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６３７．２。

ステップ４：窒素保護下、化合物７．３（３０ｍｇ、４７μｍｏｌ）、亜鉛粉末（１．６ｍｇ、２４μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９ｍｇ、４７μｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）混合物を窒素で置換した後、１２０℃で５時間マイクロ波反応させた。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～３／２）で精製し、化合物７．４（１５ｍｇ、収率：６０％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３６．２。

ステップ５：化合物７．４（１５ｍｇ、２８μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）混合物溶液を室温で１時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製し、化合物７（１．５５ｍｇ、収率：１３％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２９．２。

実施例８：（Ｒ）－３－メチル－４－（１－（メチルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］［１，７］ナフチリジン－４－イル）モルホリン（化合物８）の合成

ステップ１：（Ｒ）－８－クロロ－２－（３－メチルモルホリニル）－１，７－ナフチリジン－４－オール（６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（９．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、そのまま減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２／３）で精製し、化合物８．１（８ｇ、収率：９１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１２．２。

ステップ２：化合物８．１（３．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、２，２－ジメトキシエチルアミン（１．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンインデンアセトン）ジパラジウム（３９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素で３回置換し、次に１１０℃で窒素保護下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、そのまま減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２／３）で精製し、化合物８．２（２．２ｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋３６７．２。

ステップ３：化合物８．２（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素エチルエーテル（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～７／１０）で精製し、化合物８．３（１ｇ、収率：５８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０３．２。

ステップ４：氷浴条件下、化合物８．３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で０．５時間攪拌した。次に、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２／３）で精製し、化合物８．４（１２０ｍｇ、収率：９２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．２。

ステップ５：化合物８．４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１、４－ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に、１－（２－テトラヒドロピラニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応系を窒素で置換した後、１２０℃で０．５時間マイクロ波反応させた。反応系を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～３／１００）で精製し、化合物８．５（６０ｍｇ、収率：４６％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋５４９．２。

ステップ６：化合物８．５（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．８ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で６時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝０～３／１００）で精製し、化合物８．６（４０ｍｇ、収率：９５％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１９．２。

ステップ７：氷水浴下、化合物８．６（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で０．５時間攪拌した。次にメタンスルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物８．７（３０ｍｇ、収率：６０％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．２。

ステップ８：化合物８．７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製し、化合物８（１７ｍｇ、収率：６８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１３．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６－８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ －３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例９：（Ｒ）－３－メチル－４－（１－（メチルスルホニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｈ］［１，６］ナフチリジン－５－イル）モルホリントリフルオロアセテート（化合物９）の合成

ステップ１：５，７－ジクロロ－１，６－ナフチリジン（４．４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．５７ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（２．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１１０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、氷水で反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物９．１（５．１ｇ、収率：８７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６４．２。

ステップ２：化合物９．１（１．５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）及びフッ化セシウム（１．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を閉管に順次に加え、反応系を１４５℃で３日間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、氷水で反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物９．２（０．９ｇ、収率：６４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２４８．２。

ステップ３：化合物９．２（０．８５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１０％、０．８５ｇ）を加えた。反応系を水素で置換した後、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を合わせた後、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物９．３（０．６４ｇ、収率：７４％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５２．２。

ステップ４：氷浴条件下、化合物９．３（０．５３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（７ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（２．８ｍＬ）を加え、反応液を閉管中で４０℃で２時間攪拌した後、そのまま減圧下で濃縮した。残留物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物９．４（０．３３ｇ、収率：４８％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３０．２。

ステップ５：窒素保護下、化合物９．４（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を８０℃で４時間攪拌した。次に、水を加えて反応をクエンチして１時間撹拌し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整した後で酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２／１）で精製し、化合物９．５（２２１ｍｇ、収率：６２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５８．２。

ステップ６：化合物９．５（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（９５％、５ｍＬ）溶液に３－ヒドラジノ－１Ｈ－ピラゾール（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で２０分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に水（５ｍＬ）を加え、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物９．６（０．３ｇ、収率：９８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３８．２。

ステップ７：化合物９．６（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解させ、反応系を窒素で３回置換した後、１８０℃で２０分間マイクロ波反応させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後で減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、化合物９（１０３ｍｇ、収率：２８％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１８．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６８－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例１０：（Ｒ）－３－メチル－４－（９－（メチルスルホニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］イソキノリン－５－イル）モルホリントリフルオロアセテート（化合物１０）の合成

ステップ１：１，３－ジクロロイソキノリン（１０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液にそれぞれ濃硫酸（１０ｍＬ）とＮ－ブロモスクシンイミド（１０．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で３日間撹拌した。ろ過し、ろ過ケーキを真空乾燥させ、化合物１０．１（７．４ｇ、収率：５３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７５．８。

ステップ２：化合物１０．１（６．３９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．９５ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（３．２７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１１０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、氷水で反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物１０．２（６．１３ｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４１．０。

ステップ３：化合物１０．２（３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（３．５９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（６．６９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素保護下で１２０℃で６時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で精製し、化合物１０．３（１．８ｇ、収率：６０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４１．０。

ステップ４：化合物１０．３（１．８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）及びフッ化セシウム（２．４１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を閉管に順次に加え、反応系を１５０℃で５時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、氷水で反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１／２）で精製し、化合物１０．４（１．０３ｇ、収率：６０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２５．０。

ステップ５：オキシ塩化リン（０．５ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で１０分間攪拌し、次に化合物１０．４（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を上記反応液に加え、反応系を８０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、反応液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、１時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。３－ヒドラジノ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物１０．５（７０ｍｇ、収率：５２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．２。

ステップ６：化合物１０．５（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（２．１ｍＬ）溶液を閉管中で１８０℃で２０分間マイクロ波反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、化合物１０（１０ｍｇ、収率：１５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１３．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５－９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１－８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－ ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－ ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ ， ３Ｈ）， １．２２－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例１１：（Ｒ）－４－（１－シクロプロピル－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（化合物１１）の合成

ステップ１：窒素保護下、化合物２．４（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１９１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応系を７０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／２）で精製し、化合物１１．１（２２０ｍｇ、収率：７５％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７８．２。

ステップ２：窒素保護下、化合物１１．１（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（０．３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した後、氷水を加えて反応をクエンチし、攪拌を２時間続けた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／１）で精製し、化合物１１．２（２３０ｍｇ、収率：９４％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０６．２。

ステップ３：化合物１１．２（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（９５％、６ｍＬ）溶液に３－ヒドラジノ－１Ｈ－ピラゾール（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で０．５時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物１１．３（０．１８ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。

ステップ４：化合物１１．３（０．１８ｇ、粗生成物）のＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液を窒素で３回置換した後、１８０℃で１時間マイクロ波反応させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後で減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製し、化合物１１（２２．３ｍｇ、収率：１２％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６６．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， １Ｈ），１．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ） ， ０．９２－０．８０ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例１２：（Ｒ）－３－メチル－４－（１－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－イル）モルホリン（化合物１２）の合成

ステップ１：氷浴条件下、化合物２．４（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６７．４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で０．５時間攪拌した後、ヨードメタン（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／２）で精製し、化合物１２．１（１７０ｍｇ、収率：８１％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５２．２。

ステップ２～４：化合物１１のステップ２～４の合成方法を参照し、化合物１２．１から化合物１２を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－２．９８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例１３：（Ｒ）－４－（６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－４－イル）－３－メチルモルホリントリフルオロアセテート（化合物１３）の合成

ステップ１：化合物２．４（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、３－ヨードピリジン（３１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ビシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応系を窒素で３回置換した後、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間攪拌した。反応系を室温まで冷却した後、そのまま減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～２／３）で精製し、化合物１３．１（１９０ｍｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１４．８。

ステップ２～４：化合物１１のステップ２～４の合成方法を参照し、化合物１３．１から化合物１３を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０２．８； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８－８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例１４：（Ｒ）－２－（４－（３－メチルモルホリニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリジン－１（６Ｈ）－イル）エタノールトリフルオロアセテート（化合物１４）の合成

ステップ１：化合物５．４（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９５．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）で精製し、化合物１４．１（１５０ｍｇ、収率：６１％）を黄色固体として得た。

ステップ２：化合物１４．１（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）を加え、反応系を水素で置換した後、水素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物１４．２（３００ｍｇ、収率：７１％）を淡黄色泡状固体として得た。

ステップ３：化合物１４．２（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５６．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、６０％）を加え、反応液を室温で０．５時間攪拌した。２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を上記反応系に加え、得られた混合物を室温で撹拌を６時間続け、水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、化合物１４．３（２００ｍｇ、収率：５１％）を黄色油状物として得た。

ステップ４：化合物１４．３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）混合溶液を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製し、化合物１４（１．７ｍｇ、収率：４％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７０．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５－４．００ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）。

生物学的実施例
実施例１：ＡＴＲ酵素試験
本実験では、ＨＴＲＦ技術によって基質タンパク質Ｐ５３（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、１４－９５２）のリン酸化レベルを検出し、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、１４－９５３）キナーゼの活性を測定した。事前に反応バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、１％グリセロール、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）、停止バッファー（１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８．０、０．００５％Ｂｒｉｊ－３５、０．５％グリセロール、２５０ｍＭ ＥＤＴＡ）及びアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２６７ｍＭ ＫＦ、０．１％コール酸ナトリウム、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）を調製した。ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰを反応バッファーで２ｎｇ／μＬの作業溶液に希釈し、基質タンパク質Ｐ５３を反応バッファーで８０ｎＭの作業溶液に希釈し、反応バッファーで４ｎＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ａ２３８３）作業溶液（４０ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含む）を調製した。化合物をＤＭＳＯで３倍勾配で希釈し、次に反応バッファーで希釈して作業溶液とし、２．５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加え、１５００ｒｐｍで４０秒間遠心分離した。次に、２．５μＬのＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ作業溶液、Ｐ５３作業溶液及びＡＴＰ作業溶液を３８４ウェルプレートに加え１５００ｒｐｍで４０秒間遠心分離し、室温で３０分間反応させた。反応終了後、各ウェルに５μＬの停止バッファーを加え、１５００ｒｐｍで４０秒間遠心分離した。アッセイバッファーで０．０８３μｇ／ｍＬ ａｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（Ｓｅｒ１５）－Ｋ（ＣｉｓＢｉｏ、ｃａｔ．６１Ｐ０８ＫＡＥ）及び５μｇ／ｍｌ ａｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２（ＣｉｓＢｉｏ、ｃａｔ．６１ＧＳＴＤＬＡ）を含む抗体作業溶液を調製し、５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加え、１５００ｒｐｍで４０秒間遠心し、室温で一晩反応させた。マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００ Ｐｒｏ）でＴＲ－ＦＲＥＴを検出し、データをＧｒａｐｈｐａｄソフトウェアで分析し、４パラメーターロジスティック曲線を当てはめ、阻害剤のＩＣ_５０値を計算した（表１）。

実施例２：細胞増殖試験
本発明では、細胞アッセイを用いて化合物の生物学的活性を評価した。ＬＯＶＯ（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｋｅｂａｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）、ヒト結腸がん細胞株、細胞をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ培地９６ウェルプレートで培養し、１０％のウシ胎児血清及び１％のＰ／Ｓを添加し、培養環境は３７℃及び５％ＣＯ_２であった。化合物濃度の範囲は、４．５ｎＭ～３０μＭであった。試験する化合物のストック溶液をＤＭＳＯに溶解させ、指示された濃度の培地に添加し、７２時間インキュベートした。陰性対照細胞はｖｅｈｉｃｌｅのみで処理した。一部の実験では、既知のＡＴＲ阻害剤を陽性対照として加えた。製品マニュアルの指示に従ってＣｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ ｋｉｔ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞活性を評価した。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用してデータを分析し、ＩＣ_５０値及び化合物のフィッティング曲線を得た（表２）。

実施例３：シトクロムオキシダーゼＰ４５０阻害効果試験
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、ＣＹＰ２Ｃ１９、２Ｄ６、及び３Ａ４アイソフォームに対する化合物の阻害効果を評価した。当該方法では、試験化合物とＣＹＰモデル基質を含むヒト肝ミクロソームの溶液とを混合し、ＮＡＤＰＨを添加する条件下で共同でインキュベートし、反応液中のモデル基質の代謝物量を測定することにより、ＣＹＰ２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４に対する化合物の阻害ＩＣ_５０を計算した。具体的な実験方法は以下のとおりである。

試験する化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭ濃度の保存液に調製し、その後、アセトニトリル溶液で４ｍＭに希釈した。同時に、ＣＹＰサブタイプに対応する参照阻害剤溶液を調製し、例えば参照阻害剤はケトコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）であり、両者を別々に調製し（阻害剤ＤＭＳＯ保存液８ｍＬ＋アセトニトリル１２ｍＬ）、上記条件で調製した試料は４００Ｘ濃度である。次に、上記溶液をＤＭＳＯ／アセトニトリル混合液（ｖ／ｖ：４０／６０）で３倍勾配で希釈して最終試験溶液を調製し、各試験化合物について７つの濃度点を設定し、最初の試験最終濃度は１０μＭとする。ＮＡＤＰＨ、ＣＹＰ酵素モデル基質及びヒト肝ミクロソーム溶液を、予熱したリン酸カリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）で適切な濃度に希釈する。ここで、ヒト肝ミクロソーム溶液は、ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔから購入した（２０ｍｇ／ｍＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、製品番号＃４５２１６１）。

９６ウェルプレートの試験化合物の各ウェルに４００ｍＬのヒト肝ミクロソーム溶液（０．２ｍｇ／ｍＬ）を加え、次に上記のように勾配希釈して調製した試験化合物の最終試験試料２ｍｌを加えた。各ウェルに対応する参照阻害物については、２００ｍＬのヒト肝ミクロソーム溶液（０．２ｍｇ／ｍＬ）と１ｍＬの最終試験試料を加えた。調製した対応するモデル基質ウェルごとに１５ｍＬを９６ウェルプレートに分注し、ミクロソーム溶液を均等に混合した後、試験化合物／参照阻害物－ヒト肝ミクロソーム混合液３０ｍＬを取り、基質が添加された９６ウェルプレートに移し、よく混ぜて３７℃で５分間予熱し、その後、３７℃で予熱した８ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液１５ｍＬを加えて反応を開始した。各試験にはダブルウェル対照が設けられ、同時に試験物質の添加のない空白対照が設けられている。総容量６０ｍＬの反応液を含む９６ウエルプレートを３７℃でインキュベートし、インキュベーション終了後、内部標準を含む冷たいアセトニトリル溶液１２０μＬを各ウェルに加えて反応を終了させ、その後、９６ウエルプレートをマイクロプレートシェーカーで５分間振とう（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）し、遠心分離機に入れて６０００ｒｐｍ、４度、２０分間遠心分離した。次に、各ウェルから４０μＬの上清を取って別の９６ウェルプレートに移し、各ウェルに８０μＬの超純水を加え、シェーカーに入れて５分間混合し（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）、遠心分離機に入れて６０００ｒｐｍ、４度、２０分間遠心分離した。次に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出を実行した。各試験濃度と試験物質を添加しない場合のモデル基質代謝物の量を比較することにより阻害率を決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアでは、試験濃度の対数を横軸、阻害率を縦軸として非線形回帰（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ（ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ）ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｅｌ）分析を行い、試験化合物のＩＣ_５０値を得た。結果は以下の表３に示された通りである。

実施例４：心臓安全性評価－ｈＥＲＧ試験
本実験では、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされ、ｐ１５のｈＥＲＧチャネルを発現するＣＨＯ細胞株を使用した。細胞を３７℃で５％ＣＯ_２を含む加湿インキュベーターで、培地（Ｈａｍ’ＳＦ１２、１０％ｖ／ｖＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、１００μｇ／ｍＬジェネティシン）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）で培養した。上記条件下で細胞を増殖させ、約８０～９０％のコンフルエンスを達成した。細胞をＤｅｔａｃｈｉｎ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ）で３～５分間処理した。３７℃で培地で１５～２０回滴下した後、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）で緩衝化したＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭＩＩ培地（無血清培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に細胞を再懸濁した。ＱＰａｔｃｈ研究に使用する細胞は、以下の基準を満たす必要がある：顕微鏡検査でほとんどの懸濁細胞は単一で、分離している。生存率は９５％を超えている。ＱＰａｔｃｈ混合チャンバーに適用する前、最終懸濁液の細胞密度は３～８×１０^６細胞／ｍＬの範囲である。上記条件を満たす細胞は、収穫後４時間以内の記録に使用できる。

試験する化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液にした。６つの用量（３０、１０、３、１、０．３及び０．１μＭ）を選択し、フィッティング曲線とＩＣ_５０を得た。最終的なＤＭＳＯの濃度は０．１％以下である。陽性対照シサプリドのＩＣ_５０推定用量は、それぞれ３、１、０．３、０．１、０．０３及び０．０１μＭである。電気生理学的記録の内部溶液組成：ＣａＣｌ_２ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ_２ １ｍＭ、ＫＣｌ ４ｍＭ、ＮａＣｌ １４５ｍＭ、Ｇｌｕｃｏｓｅ １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨ）、外部溶液組成：ＣａＣｌ_２ ３７４ｍＭ、ＭｇＣｌ_２ １．７５ｍＭ、ＫＣｌ １２０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ ５ｍＭ、Ｎａ－ＡＴＰ ４ｍＭ、ｐＨ７．２５（ＫＯＨ）（使用するすべての試薬はｓｉｇｍａ由来である）。

全細胞記録は、自動化されたＱＰａｔｃｈ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、デンマーク）を使用して実行された。電流の安定性を評価するため、細胞を１２０秒間記録した。その後、全プロセス中１５秒ごとに上記電圧を細胞に適用した。記録パラメータが閾値を超える安定した細胞のみが、薬物試験手順に入ることを許された。全ての実験は約２５℃で行われた。０．１％ＤＭＳＯ（ベクター）を含む外部溶液を細胞に適用して、ベースラインを確立した。電流を３分間安定させた後、試験化合物を試験した。化合物溶液を加え、化合物の効果が安定状態に達するまで、最大４分間、細胞を試験溶液中に維持した。用量―反応測定では、化合物を低濃度から高濃度まで累積的に細胞に適用した。化合物を試験した後、外部溶液で洗い流した。

Ｓｏｐｈｉｏｎ Ａｓｓａｙソフトウェア（測定ソフトＶ５．０）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を用いてデータを解析し、化合物のＩＣ_５０を求めた。結果は以下の表４に示された通りである。

実施例５：ＯＣＩ－ＬＹ１９ヒトＢ細胞リンパ腫マウス皮下移植腫瘍モデルのｉｎ ｖｉｖｏ薬効実験
細胞培養：ヒトＢ細胞リンパ腫ＯＣＩ－ＬＹ１９細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２を含む恒温インキュベーターで、１０％ウシ胎児血清を含むＭＥＭ－α培地で単層で維持した。腫瘍細胞は週に２回継代培養した。指数増殖期の細胞を採取し、接種のために計数した。

実験動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、１９～２２ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入した。

以下の表５に示すように、Ｖｅｈｉｃｌｅ、陽性対照（ＡＺＤ６７３８、ＣＡＳ 番号：１３５２２２６－８８－０）及び化合物２について、合計６つの実験グループを設定した。

実験方法：ＯＣＩ－ＬＹ１９細胞株（３．０×１０^６個／匹）を実験用マウスの右背部皮下に接種し、接種量は１匹あたり０．１ｍＬとし、定期的に腫瘍の増殖を観察し、腫瘍の増殖が約１００ｍｍ^３に達した時点で、腫瘍サイズと体重に応じてマウスをランダムにグループ分けし、表５に示す投与スケジュールに従って投与し、全実験中、マウスの体重と腫瘍サイズは週に２回測定した。

腫瘍サイズ計算式：腫瘍体積（ｍｍ^３）＝０．５×（腫瘍長径×腫瘍短径^２）。
実験結果は表６及び図１に示された通りである。

結果は、陽性対照ＡＺＤ６７３８と比較して、本発明の化合物がＯＣＩ－ＬＹ１９ヒトＢ細胞リンパ腫マウス皮下移植腫瘍モデルにおいて、より優れた薬効を示すことができることを示している。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
   

   

   （ここで、
   ＸはＣＲ_３又はＮＲ_５であり、Ｘ_１はＣＲ_３ａ、ＣＲ_３ａＲ_４ａ又はＮＲ_５ａであり、Ｘ_２はＣＲ_３ｂ、ＣＲ_３ｂＲ_４ｂ又はＮＲ_５ｂであり、Ｘ_３は連結結合、ＣＲ_３ｃ、ＣＲ_３ｃＲ_４ｃ又はＮＲ_５ｃであり、
   ＵはＮ又はＣＨであり、
   Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれ独立してＮ又はＣであり、また、Ｕ_１及びＵ_２は同時にＮではなく、
   ＶはＮＲ_６又はＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ、ＮＲ_６ａ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ、ＮＲ_６ｂ又はＣＲ_７ｂであり、Ｖ_３は連結結合、Ｎ、ＮＲ_６ｃ又はＣＲ_７ｃであり、
   Ｒ_１は水素又はＣ_１－６アルキルであり、
   Ｒ_２はメチルであり、
   Ｒ_３、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）ＮＲ_ｂＲ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａ又は－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル又は５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ及びＲ_４ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
   Ｒ_５、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ及びＲ_５ｃそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル又は５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＣ（＝ＮＨ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   Ｒ_６、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ及びＲ_６ｃはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルであり、ここで、前記Ｃ_６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルであり、ここで、前記Ｃ_６－１０アリール又は５～１０員のヘテロアリールは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   各Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、フェニルＣ_１－６アルキル又は５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、前記Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_２－６アルケニル及びＣ_２－６アルキニルから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換される。）
2. ＵはＮであり、
   及び／又は、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２はメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_３は、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ｅ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   及び／又は、Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ及びＲ_３ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
   及び／又は、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ及びＲ_４ｃはそれぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、
   及び／又は、Ｒ_５は、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   及び／又は、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ及びＲ_５ｃはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－８シクロアルキルであり、
   及び／又は、Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立して５～６員のヘテロアリールであり、前記５～６員のヘテロアリールは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   及び／又は、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ及びＲ_６ｃはそれぞれ独立して水素、Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルキルであり、
   及び／又は、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル又はハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシであり、
   及び／又は、各Ｒ_ａは独立して水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ_ａは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   及び／又は、各Ｒ_ｂは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、
   及び／又は、各Ｒ_ｃは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   及び／又は、各Ｒ_ｄは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立してピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記ピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
5. 基
   

   

   は以下の構造のいずれか一つであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
   

   
6. Ｒ_３ａ、Ｒ_３ｂ、Ｒ_４ａ及びＲ_４ｂはそれぞれ独立して水素であり、
   及び／又は、Ｒ_７ａ及びＲ_７ｂはそれぞれ独立して水素であり、
   及び／又は、Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであることを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
7. 前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、
   

   

   ここで、Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれＣであり、ＶはＮＲ_６であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
   又は、Ｕ_１はＣであり、Ｕ_２はＮであり、ＶはＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
   又は、Ｕ_１はＮであり、Ｕ_２はＣであり、ＶはＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_７ａ及びＲ_７ｂの定義は請求項１に記載された通りであり、
   又は、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、
   

   

   ここで、Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれ独立してＣであり、ＶはＣＲ_７であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、Ｖ_３はＮ又はＣＲ_７ｃであり、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃの定義は請求項１に記載された通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
8. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｕ_１及びＵ_２はそれぞれＣであり、ＶはＮＲ_６であり、Ｖ_１はＮ又はＣＲ_７ａであり、Ｖ_２はＮ又はＣＲ_７ｂであり、
   ＵはＮであり、Ｒ_６はピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記ピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   Ｒ_７ａ及びＲ_７ｂはそれぞれ独立して水素であり、
   Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、
   又は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、ここで、ＵはＮであり、Ｒ_７はピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記ピロリル、ピラゾリル又はイソオキサゾリルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、シアノ、－Ｒ_ｃ、－ＯＲ_ｃ、－ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｎ（ＣＮ）Ｒ_ｃ、－Ｎ（ＯＲ_ｄ）Ｒ_ｃ、－Ｓ（Ｏ）_０－２Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、－ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、－ＮＲ_ｄＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
   Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ及びＲ_７ｃはそれぞれ独立して水素であり、
   Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立して水素又はＣ_１－６アルキルであることを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
9. 前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＡ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、
   

   

   ここで、
   

   

   は二重結合又は単結合であり、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｖ_１、Ｖ_２及びＲ_５の定義は、請求項１、２、３、４、７又は８のいずれか一項に記載された通りであり、
   又は、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩＡ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、
   

   

   ここで、
   

   

   は二重結合又は単結合であり、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３及びＲ_５の定義は、請求項１、２、３、４、７又は８のいずれか一項に記載された通りであることを特徴とする、請求項１、２、３、４、７又は８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
10. Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨであり、
    又は、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立してＣＨ_２であることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
11. Ｒ_５は、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキル、５～６員のヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルＣ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ_ａ、－ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、－ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ_ａ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＣＮ）Ｒ_ａ及び－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ_ｂ）Ｒ_ａから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
    各Ｒ_ａは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは非置換であるか、又は選択的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、ハロゲン化Ｃ_１－６アルキル及びハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシから選択される１～３個の置換基により任意の位置で置換され、
    各Ｒ_ｂは独立して水素又はＣ_１－６アルキルであることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
12. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＡ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｖ_１及びＶ_２はそれぞれ独立してＮ又はＣＨであることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
13. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩＡ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｖ_１、Ｖ_２及びＶ_３はそれぞれ独立してＮ又はＣＨであることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
14. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩は、以下の構造のいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
    

    

    

    、又はその薬学的に許容される塩。
15. 治療有効量の活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記活性成分は、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
16. ＡＴＲ阻害剤の薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
17. ＡＴＲレベルの異常に起因する関連疾患を治療及び／又は緩和するための薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
18. ＡＴＲレベルの異常に起因する関連疾患はがんであることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
19. がんを治療するための薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
20. がんを治療するための薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩又はその医薬組成物及び一つ又は複数の他の種類のがんを治療するための治療剤及び／又は治療方法と併用する、使用。