ES2308136T3 - Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral. - Google Patents

Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral. Download PDF

Info

Publication number
ES2308136T3
ES2308136T3 ES04701819T ES04701819T ES2308136T3 ES 2308136 T3 ES2308136 T3 ES 2308136T3 ES 04701819 T ES04701819 T ES 04701819T ES 04701819 T ES04701819 T ES 04701819T ES 2308136 T3 ES2308136 T3 ES 2308136T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutical
emtricitabine
tenofovir disoproxil
formulation
disoproxil fumarate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04701819T
Other languages
English (en)
Inventor
Terrence C. Dahl
Mark M. Menning
Reza Oliyai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32776014&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2308136(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2308136T3 publication Critical patent/ES2308136T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Una coformulación farmacéutica en forma de un comprimido que comprende fumarato del éster diisopropoxicarboniloximetílico del ácido [2-(6-aminopurin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico (tenofovir disoproxil fumarato) y (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabina).

Description

Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
Campo de la invención
La invención se refiere de forma general a combinaciones de compuestos con actividad antiviral y de forma más específica con propiedades contra VIH. En particular, se refiere a combinaciones químicamente estables de agentes antivirales de estructura diversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humano (VIH) y las enfermedades relacionadas son un gran problema sanitario a nivel mundial. El virus de la inmunodeficiencia humano de tipo 1 (VIH-1) codifica al menos tres enzimas que son necesarias para la replicación vírica: transcriptasa inversa (RT), proteasa (Prt), e integrasa (Int). Aunque los fármacos dirigidos contra la transcriptasa inversa y la proteasa se usan ampliamente y han mostrado eficacia, en particular cuando se emplean combinados, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad (Palella, y cols N. Engl. J. Med. (1998) 338: 853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410: 995-1001). La proteasa (Prt) del virus de la inmunodeficiencia humano de tipo 1 (VIH-1) es esencial para la replicación vírica y es una diana eficaz para los fármacos antivirales autorizados. La Prt de VIH escinde las poliproteínas víricas Gag y Gag-Pol produciendo proteínas víricas estructurales (p17, p24, p7 y p6) y las tres enzimas víricas. La politerapia con inhibidores de RT ha demostrado ser muy eficaz para suprimir la replicación vírica a niveles no cuantificables durante un periodo de tiempo mantenido. También la politerapia con inhibidores de RT y Prt (PI) ha demostrado efectos sinérgicos para suprimir la replicación de VIH. Desafortunadamente, en un porcentaje elevado, habitualmente del 30 al 50%, de los pacientes actualmente no da resultado la politerapia debido al desarrollo de resistencia a fármacos, al incumplimiento de las complicadas pautas de administración, a interacciones farmacocinéticas, toxicidad y falta de potencia. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de VIH-1 que sean activos contra cepas mutantes de VIH, que tengan perfiles de resistencia diferentes, menos efectos secundarios, calendarios de administración menos complicados y que sean activos por vía oral. En particular, existe la necesidad de una pauta de administración menos onerosa, tal como la administración una vez al día, de forma óptima con las menos pastillas posibles.
El uso de combinaciones de compuestos puede producir un efecto antiviral equivalente con menor toxicidad o un aumento de la eficacia de los fármacos. Las menores dosis de fármacos en conjunto pueden reducir la frecuencia de la aparición de variantes de VIH con resistencia a fármacos. Se han empleado diferentes procedimientos para examinar los efectos de combinaciones de compuestos que actúan juntos en diferentes sistemas de ensayo (Furman documento WO 02/068058). Las dosis menores predicen un mejor cumplimiento del paciente cuando se disminuye la carga de píldoras, se simplifican los calendarios de administración y, opcionalmente si existe sinergia entre los compuestos (Loveday, C. "Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance" (2001) JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 26: S10-S24). El AZT (Zidovudina^{TM}, 3'-azido, 3'-desoxitimidina) demuestra actividad antiviral sinérgica in vitro combinado con agentes que actúan sobre etapas de replicación de VIH-1 distintas de la transcripción inversa, que incluyen castanoespermina CD4 soluble e interferón-\alpha recombinante. Sin embargo, debe observarse que las combinaciones de compuestos pueden producir mayor citotoxicidad. Por ejemplo, la AZT y el interferón-\alpha recombinante tienen un mayor efecto citotóxico sobre las células progenitoras de médula ósea humana.
La estabilidad química de las combinaciones de agentes antivirales es un aspecto importante del éxito de la formulación combinada y la presente invención proporciona ejemplos de dichas combinaciones.
Ristic y cols., Journal of Infectious Diseases 2002, 186: 1844-7, describen el uso de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) en el tratamiento de la hepatitis B crónica. Se realizó un estudio con pacientes coinfectados con VIH/VHB. Los pacientes recibieron lamivudina o emtricitabina y se añadió TDF al tratamiento antiretroviral que recibían los pacientes para tratar VHB. A partir de los resultados del estudio se concluyó que TDF es un fármaco prometedor para el tratamiento de hepatitis B crónica en individuos infectados por VIH.
En Journal of Virology, enero de 2003, 1120-1130 se reseña un estudio en el que se comunica el efecto de la mutación M184V sobre la aparición de resistencia a la combinación de lamivudina y PMPA (ácido [2-(6-aminopurin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico).
Clinical Therapeutics, 24, 10, 2002, 1515-1548 describe el uso de tenofovir disoproxil fumarato para el tratamiento de la infección por VIH coadministrado con otros agentes antiretrovirales.
Antiviral Research 36 (1997), 91-97 se refiere al uso de adefovir y PMPA combinados con compuestos antiretrovirales para tratar las infecciones por VIH.
El documento WO 00/25797 se refiere a un procedimiento para tratar las infecciones por virus de la hepatitis B en seres humanos mediante la administración de emtricitabina combinada o alternada con penciclovir, famciclovir o bis-POM-PMEA.
Existe la necesidad de nuevas combinaciones de fármacos activos por vía oral para el tratamiento de pacientes infectados con ciertos virus, por ejemplo. VIH, que proporcionen mayor seguridad y eficacia terapéuticas, confieran una menor resistencia, y predigan un mayor cumplimiento por parte del paciente.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una coformulación farmacéutica en forma de un comprimido que comprende fumarato del éster diisopropoxicarboniloximetílico del ácido [2-(6-aminopurin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico (tenofovir disoproxil fumarato) y (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabina). La composición de tenofovir DF y emtricitabina es tanto químicamente estable como sinérgica y/o reduce los efectos secundarios de uno o ambos de tenofovir DF y emtricitabina. Es probable un mayor cumplimiento por parte de los pacientes en vista de la menor carga de pastillas y del calendario de administración simplificado.
La presente invención se refiere a combinaciones terapéuticas de fumarato del éster diisopropoxicarboniloximetílico del ácido [2-(6-aminopurin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico (tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir DF, TDF, Viread®) y (2R, 5S, cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabina, Emtriva^{TM}, (-)-cis FTC) y su uso en el tratamiento de infecciones por VIH que incluyen infecciones por mutantes de VIH que portan resistencia a inhibidores nucleosídicos y/o no nucleosídicos. Otro aspecto de la invención es una forma monodosis de dicha coformulación farmacéutica que comprende tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina. La forma monodosis es químicamente estable inesperadamente en vista de las propiedades de los componentes estructuralmente diversos.
En un aspecto adicional de la invención, las combinaciones químicamente estables de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina comprenden además un tercer agente antiviral. En esta mezcla de tres componentes, se aprovecha la singular estabilidad química de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina para permitir combinarlos con el tercer agente antiviral. Terceros agentes particularmente útiles incluye, a modo de ejemplo y no de limitación, los de la Tabla A. Preferiblemente, el tercer componente es un agente autorizado para uso antiviral en seres humanos, más preferiblemente, es un NNRTI o un inhibidor de proteasas (PI), más preferiblemente todavía, es un NNRTI. En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a una combinación de la mezcla químicamente estable de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina junto con efavirenz.
Otro aspecto de la invención es un envase para el paciente que comprende dicha coformulación y un prospecto con información que contiene instrucciones del uso de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina juntos combinados.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar las combinaciones que se describen anteriormente en el presente documento, que comprende asociar tenofovir DF y emtricitabina de la combinación en un medicamento para proporcionar un efecto antiviral. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de la presente invención en la fabricación de un comprimido coformulado para tratamiento de cualquiera de las infecciones o afecciones víricas mencionadas anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Aunque la invención se describirá junto con las reivindicaciones enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas reivindicaciones. Por el contrario, se pretende que la invención abarque todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, que pueden estar incluidos en el alcance de la presente invención tal y como se define en las reivindicaciones.
Definiciones
A no ser que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases tal y como se usan en el presente documento se pretende que tengan los siguientes significados:
Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto del nombre comercial y el/los principio(s) farmacéutico(s) activo(s) del producto del nombre comercial.
El término "estabilidad química" quiere decir que los dos agentes antivirales primarios combinados son sustancialmente estables a la degradación química. Preferiblemente, son lo suficientemente estables combinados físicamente como para permitir una vida en depósito comercialmente útil del producto combinado. Habitualmente, "químicamente estable" quiere decir que un primer componente de la mezcla no actúa degradando a un segundo componente cuando los dos agentes se combinan físicamente formando una forma farmacéutica. Más habitualmente, "químicamente estable" quiere decir que la acidez de un primer componente no cataliza ni acelera de otro modo la descomposición ácida de un segundo componente. A modo de ejemplo y no de limitación, en un aspecto de la invención, "químicamente estable" quiere decir que tenofovir disoproxil fumarato no es degradado sustancialmente por la acidez de emtricitabina. "Sustancialmente" en este contexto quiere decir al menos aproximadamente menos de 10%, preferiblemente menos de 1%, más preferiblemente menos de 0,1%, más preferiblemente todavía, menos de 0,01% de degradación ácida de tenofovir disoproxil fumarato durante un periodo de 24 horas cuando los productos están en una forma farmacéutica.
Los términos "sinergia" y "sinérgico" quieren decir que el efecto logrado con los compuestos que se usan a la vez es mayor que la suma de los efectos que se produce al usar los compuestos por separado, es decir, es mayor que el que podría predecirse basándose en la administración de los dos principios activos por separados. Un efecto sinérgico puede lograrse cuando los compuestos se: (1) coformulan y administran o suministran de forma simultánea en una formulación combinada; (2) se administran de forma alternante o paralela en forma de formulaciones diferentes; o (3) con alguna otra pauta. Cuando se administran en un tratamiento alternante, puede obtenerse un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o suministran de forma secuencial, por ejemplo, en comprimidos, pastillas o cápsulas diferentes, o mediante inyecciones diferentes en jeringuillas separadas. En general, durante el tratamiento alternante, se administra una dosis eficaz de cada principio activo de forma secuencial, es decir en serie, mientras que en la politerapia, las dosis eficaces de dos o más principios activos se administran juntas. Un efecto antiviral sinérgico denota un efecto antiviral que es mayor que los efectos puramente aditivos de los compuestos individuales de la combinación.
"Biodisponibilidad" es el grado en el que el agente farmacéuticamente activo está disponible para el tejido diana después de introducir el agente en el cuerpo. La potenciación de la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más eficiente y eficaz para los pacientes porque, para una dosis dada, habrá más del agente farmacéuticamente activo disponible en las zonas de los tejidos diana.
Los compuestos de las combinaciones de la invención pueden denominarse "principios activos" o "agentes farmacéuticamente activos".
El término "profármaco" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia farmacéutica, es decir el principio activo, como resultado de reacción(es) química(s) espontánea(s), reacción(es) química(s) catalizadas por enzima(s), y/o reacción(es) química(s) metabólica(s).
"Resto profármaco" quiere decir un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, en el interior de una célula, mediante hidrólisis, escisión enzimática o mediante algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, páginas 113-191). Los restos profármacos pueden servir para potenciar la solubilidad, absorción y capacidad lipófila para optimizar la administración, biodisponibilidad y eficacia de los fármacos. Un "profármaco" por lo tanto es un análogo modificado covalentemente de un compuesto terapéuticamente activo.
Las definiciones y convenciones sobre estereoquímica que se usan en el presente documento siguen de forma general S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; and Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen capacidad de rotar el plano de luz polarizada. Para describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L o R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula en torno a su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada por el compuesto, donde (-) o 1 significan que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos compuestos, que se denominan estereoisómeros, son idénticos excepto que son imágenes especulares el uno del otro. Un estereoisómero específico se denomina también enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de que no puede superponerse sobre la pareja que es imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre su pareja que es imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereoisómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares la una de la otra. Los diastereoisómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares que pueden superponerse la una sobre la otra.
Principios activos de las combinaciones
Tenofovir disoproxil fumarato (también conocido como Viread®, Tenofovir DF, Tenofovir disoproxil, TDF, Bis-POCPMPA (patentes de Estados Unidos n.º. 5935946, 5922695, 5977089, 6043230, 6069249) es un profármaco de tenofovir, y tiene la estructura:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e incluye la sal fumarato (HO_{2}CCH_{2}CH_{2}CO_{2}^{-}).
La nomenclatura química para Tenofovir disoproxil incluyen: éster diisopropoxicarboniloximetílico del ácido [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico; 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina; y ácido 2,4,6,8-tetraoxa-5-fosfanonanedioico, 5-[((1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]
metil]-, éster bis(1-metiletílico), 5-óxido. Los números de registro CAS incluyen: 201341-05-1; 202138-50-9; 206184-49-8. Debería observarse que la unidad etoximetilo de tenofovir tiene un centro quiral. Se muestra el enantiómero R (configuración rectus, derecha). Sin embargo, la invención también incluye el isómero S. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereosisómeros y mezclas estereoisoméricas enriquecidas de tenofovir (PMPA).
El PMPA o tenofovir (patentes de Estados Unidos n.º. 4808716, 5733788, 6057305) tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La nomenclatura química de PMPA, tenofovir incluye: (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil)adenina; y ácido fosfónico, [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metilo]. El número de registro CAS es 147127-20-6.
El tenofovir disoproxil fumarato (DF) es un inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa autorizado en los Estados Unidos en 2001 para el tratamiento combinado de la infección por VIH-1 con otros agentes antiretrovirales. El tenofovir disoproxil fumarato o Viread® (Gilead Science, Inc.) es la sal fumarato de tenofovir disoproxil. Viread® puede denominarse: fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[ (isopropoxicarbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1); o ácido 2,4,6,8-tetraoxa-5-fosfanonanedioico, 5-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]-, éster bis(1-metiletílico), 5-óxido, (2E)- 2-butenodioato (1:1). El número de registro CAS es 202138-50-9.
La Emtricitabina ((-)-cis-FTC, Emtriva^{TM}), un enantiómero único de FTC, es un potente inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa autorizado para el tratamiento de VIH (patentes de Estados Unidos n.º. 5047407, 5179104, 5204466, 5210085, 5486520, 5538975, 5587480, 5618820, 5763606, 5814639, 5914331, 6114343, 6180639, 6215004; documento WO 02/070518). El enantiómero único de emtricitabina tiene la estructura:
3
La nomenclatura química para la emtricitabina incluye: (-)-cis-FTC; \beta-L-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano; (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina; y 4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-
[1,3]-(2R,5S)-oxatiolan-5-il)-1H-pirimidin-2-ona. Los números de registro CAS incluyen: 143491-57-0; 143491-54-7. Debería observarse que FTC contiene dos centros quirales, en las posiciones 2 y 5 del anillo oxatiolano, y por lo tanto puede existir en forma de dos pares de isómeros ópticos (es decir enantiómeros) y sus mezclas que incluyen mezclas racémicas. Así, la FTC puede ser un isómero cis o trans o sus mezclas. Las mezclas de los isómeros cis y trans son diastereoisómeros con diferentes propiedades físicas. Cada isómero cis y trans puede existir en forma de dos enantiómeros o sus mezclas que incluyen mezclas racémicas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, y mezclas estereoisoméricas enriquecidas de emtricitabina tales como la mezcla racémica 1:1 de los enantiómeros (2R, 5S, cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabina) y su imagen especular (2S, 5R, cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona, o mezclas de los dos enantiómeros en cualquier cantidad relativa. La invención también incluye mezclas de formas cis y trans de FTC.
Se apreciará que tenofovir DF y emtricitabina pueden existir en formas tautómeras ceto o enol y el uso de cualquiera de sus formas tautómeras está dentro del alcance de esta invención. El tenofovir DF y la emtricitabina se utilizarán normalmente en las combinaciones de la invención sustancialmente libres del enantiómero correspondiente, es decir, no habrá presente más de aproximadamente el 5% p/p del enantiómero correspondiente.
Estabilidad química de una formulación farmacéutica
La estabilidad química de los principios activos en una formulación farmacéutica es de interés para minimizar la generación de impurezas y asegurar una vida útil adecuada. Los principios activos, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina, en las formulaciones farmacéuticas de la invención tienen valores de pKa relativamente bajos, que indica el potencial de provocar hidrólisis ácida de los principios activos. Emtricitabina, con un pKa de 2,65 (Emtriva^{TM} Product Insert, Gilead Sciences, Inc. 2003, disponible en gilead.com) puede sufrir desaminación hidrolítica de la nucleobasa 5-fluoro citosina formando la nucleobase 5-fluoro uridina. El tenofovir disoproxil fumarato, con un pKa de 3,75 (Yuan L. et al "Degradation Kinetics of Oxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution", Pharmaceutical Research (2001) Vol. 18, N.º 2, 234-237), también puede sufrir desaminación hidrolítica de la amina exocíclica de la nucleobase de adenina, e hidrólisis de uno o ambos grupos éster POC (patente de Estados Unidos n.º. 5922695). Es deseable formular una combinación terapéutica de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina, y sus derivados fisiológicamente funcionales, con un mínimo de impurezas y estabilidad adecuada.
Las combinaciones de la presente invención proporcionan formas farmacéuticas combinadas en forma de comprimidos que son químicamente estables a la degradación por ácidos de: (1) como primer componente tenofovir disoproxil fumarato, (2) como segundo componente emtricitabina, y (3) opcionalmente un tercer componente que tiene actividad antiviral. El tercer componente incluye agentes contra VIH e incluyen: inhibidores de proteasa (PI), inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), y inhibidores de integrasa. Los principios activos terceros ejemplares a administrar combinados con el primer y segundo componentes se muestran en la Tabla A. Los componentes primero y segundo son tal como se definen en la sección anterior que se titula: Principios activos de las combinaciones.
Administración de las formulaciones
Los principios activos de la combinación se administran en forma de una coformulación farmacéutica. Más preferiblemente, se administra una combinación de dos partes en una única forma farmacéutica oral y se administra una combinación de tres partes en dos formas farmacéuticas orales idénticas. Los ejemplos incluyen un único comprimido de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina, o dos comprimidos de tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina, y efavirenz.
Se apreciará que los compuestos de la combinación se administran de forma simultánea combinando los compuestos en una coformulación. De forma ideal, la combinación debería administrarse para lograr concentraciones máximas en plasma de cada uno de los principios activos. Una pauta de una pastilla al día mediante la administración de una coformulación combinada puede ser factible para algunos pacientes VIH positivos. Las concentraciones máximas eficaces en plasma de los principios activos de la combinación pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 100 PM. Las concentraciones máximas óptimas en plasma pueden lograrse mediante una formulación y pauta de administración prescritas para un paciente particular. En el tratamiento con coformulación, se administran dosis eficaces de dos o más compuestos.
Formulación de las combinaciones
Las referencias dadas a continuación a las formulaciones se refieren, a no ser que se indique lo contrario, a formulaciones que contienen o la combinación o un compuesto componente de la misma. Se entenderá que la administración de la combinación de la invención mediante un único envase para el paciente, o envases para pacientes de cada formulación, con un prospecto que advierta al paciente del uso correcto de la invención es una característica adicional deseable de esta invención.
La combinación puede formularse en una formulación monodosis que comprende una cantidad fija de cada ingrediente farmacéutico activo para una dosis subdosis periódica, por ejemplo diaria, de los principios activos.
Las formulaciones farmacéuticas en forma de un comprimido de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los comprimidos pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y puede contener uno o más agentes que incluyen antioxidantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación apetecible. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para fabricar de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidratada, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o estar recubiertos mediante técnicas conocidas, que incluyen el microencapsulado, para retrasar la desintegración y la absorción en el tubo gastrointestinal y proporcionar así una acción mantenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación programada que se pretenda para la administración oral a seres humanos puede contener desde aproximadamente 1 a 1000 mg de principio activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95% de la composición total (peso:peso).
Las combinaciones de la invención de forma conveniente pueden presentarse en forma de una formulación farmacéutica en forma monodosis. Una formulación monodosis conveniente contiene los principios activos en cualquier cantidad desde 1 mg a 1 g cada uno, por ejemplo pero sin limitación, 10 mg a 300 mg. Los efectos sinérgicos de tenofovir DF combinados con emtricitabina pueden observarse en un intervalo amplio, por ejemplo de 1:50 a 50:1 (tenofovir DF:emtricitabina). En Una realización, la proporción puede variar desde aproximadamente 1:10 a 10:1. En otra realización, la proporción peso/peso entre tenofovir y emtricitabina en una forma farmacéutica combinada coformulada en forma de un comprimido será de aproximadamente 1, es decir una cantidad aproximadamente igual de tenofovir DF y emtricitabina. En otras coformulaciones ejemplares, puede haber más o menos tenofovir que FTC. Por ejemplo, pueden coformularse 300 mg de tenofovir DF y 200 mg de emtricitabina en una proporción de 1,5:1 (tenofovir DF: emtricitabina). En una realización, cada compuesto se empleará en la combinación en una cantidad a la que muestre actividad antiviral cuando se usa sola. Las Formulaciones ejemplares A, B, C, D, E, y F (ejemplos) tienen proporciones de 12:1 a 1:1 (tenofovir DF: emtricitabina). Las cantidades de uso de las Formulaciones ejemplares A, B, C, D, E, y F de tenofovir DF y emtricitabina varían en el intervalo desde 25 mg a 300 mg. Se contemplan otras proporciones y cantidades de los compuestos de dichas combinaciones en el alcance de la invención.
Una forma farmacéutica monodosis puede comprender además tenofovir DF y emtricitabina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en la técnica apreciarán que la cantidad de principios activos de las combinaciones de la invención necesarias para usar en el tratamiento variarán de acuerdo con una variedad de factores, que incluyen la naturaleza de la afección que se esté tratando y la edad y estado del paciente, y finalmente será según el criterio del médico o personal sanitario a cargo. Los factores a considerar incluyen la vía de administración y naturaleza de la formulación, el peso corporal del animal, edad y estado general y la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar. Por ejemplo, en un estudio monoterapia de Fase I/II de emtricitabina, los pacientes recibieron dosis que variaban en el intervalo de 25 mg a 200 mg dos veces al día durante dos semanas. En cada posología superior o igual a 200 mg, se observó una supresión vírica del 98 por ciento (1,75 log10) o mayor. Una dosis de 200 mg de emtricitabina una vez al día redujo la carga vírica un promedio del 99 por ciento (1,92 log10). Viread® (tenofovir DF) ha sido autorizado por la FDA para el tratamiento y la profilaxis de la infección por VIH en forma de un comprimido oral de 300 mg. Emtriva^{TM} (emtricitabina) ha sido autorizada por la FDA para el tratamiento VIH en forma de un comprimido oral de 200 mg.
También es posible combinar dos cualesquiera de los principios activos en una forma farmacéutica monodosis para la administración simultánea o secuencial con un tercer principio activo. La combinación de tres partes puede administrarse de forma simultánea o de forma secuencial. Cuando se administra de forma secuencial, la combinación puede administrarse en dos o tres administraciones. Los terceros principios activos presentan actividad contra VIH e incluyen inhibidores de proteasa (PI), inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (NNRTI), y inhibidores de integrasa. Los principios activos terceros ejemplares a administrar combinados con tenofovir DF, emtricitabina, y sus derivados fisiológicamente funcionales, se muestran en la Tabla A.
TABLA A
5,6-dihidro-5-azacitidina
5-aza-2'-desoxicitidina
5-azacitidina
2'-desoxiguanosina-5-il-carbocíclica (BMS200,475)
9 (arabinofuranosil)guanina; 9-(2' desoxiribofuranosil)guanina
9-(2'-desoxi-2'-fluororibofuranosil)-2,6-diaminopurina
9-(2'-desoxi-2'-fluororibofuranosil)guanina
9-(2'-desoxiribofuranosil)-2,6 diaminopurina
9-(arabinofuranosil)-2,6 diaminopurina
Abacavir, Ziagen®
Aciclovir, ACV; 9-(2-hidroxietoxilmetil)guanina
Adefovir dipivoxil, Hepsera®
Amdoxivir, DAPD
Amprenavir, Agenerase®
araA; 9-\beta-D-arabinofuranosiladenina (Vidarabina)
atazanavir sulfato (Reyataz®)
AZT; 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina, Zidovudina, (Retrovir®)
BHCG; (.+-.)-(1a,2b,3a)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
BMS200,475; 2'-desoxiguanosina-5-il-carbocíclica
Buciclovir, (R) 9-(3,4-dihidroxibutil)guanina
BvaraU; 1-\beta-D-arabinofuranosil-E-5-(2-bromovinil)uracilo (Sorivudina)
Calanolida A
Capravirina
CDG; 2'-desoxiguanosina carbocíclica
Cidofovir, HPMPC; (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina
Clevudina, L-FMAU; 2'-Fluoro-5-metil-\beta-L-arabino-furanosiluracilo
Combivir® (lamivudina/Zidovudina)
Cytallene; [1-(4'-hidroxi-1',2'-butadienil)citosina]
d4C; 3'-desoxi-2',3'-dideshidrocitidina
DAPD; (-)-\beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano
ddA; 2',3'-didesoxiadenosina
ddAPR; 2,6-diaminopurina-2',3'-didesoxirribosida
ddC; 2',3'-didesoxicitidina (Zalcitabina)
ddI; 2',3'-didesoxiinosina, didanosina, (Videx®, Videx® EC)
Delavirdina, Rescriptor®
Didanosina, ddI, Videx®; 2',3'-didesoxiinosina
DXG; dioxolan guanosina
E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina
Efavirenz, Sustiva®
Enfuvirtida, Fuzeon®
F-ara-A; fluoroarabinosiladenosina (Fludarabina)
FDOC; (-)-\beta-D-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxolan]citosina
FEAU; 2'-desoxi-2'-fluoro-1-\beta-D-arabinofuranosil-5-etiluracilo
FIAC; 1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)-5-yodocitosina
FIAU; 1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)-5-yodouridina
FLG; 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina
FLT; 3'-desoxi-3'-fluorotimidina
Fludarabina; F-ara-A; fluoroarabinosiladenosina
FVIAU; 2'-Fluoro-5-metil-\beta-L-arabino-furanosiluracilo
FMdC
Foscarnet; ácido fosfonofórmico, PFA
FPMPA; 9-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)adenina
Ganciclovir, GCV; 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)guanina
GS-7340; 9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil] adenina
HPMPA; (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)adenina
HPMPC; (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina (Cidofovir)
Hidroxiurea, Droxia®
Indinavir, Crixivan®
Kaletra® (lopinavir/ritonavir)
Lamiwdina, 3TC, Epivir^{TM}; (2R, 5S, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
L-d4C; L-3'-desoxi-2',3'-dideshidrocitidina
L-ddC; L-2',3'-didesoxicitidina
L-Fd4C; L-3'-desoxi-2',3'-dideshidro-5-fluorocitidina
L-FddC; L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina
Lopinavir
Nelfinavir, Viracept®
Nevirapina, Viramune®
Oxetanocina A; 9-(2-desoxi-2-hidroximetil-\beta-D-eritro-oxetanosil)adenina
Oxetanocina G; 9-(2-desoxi-2-hidroximetil-\beta-D-eritro-oxetanosil)guanina
Penciclovir
PMEDAP; 9-(2-fosfonilmetoxietil)-2,6-diaminopurina
PMPA, tenofovir, (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil)adenina
PPA; ácido fosfonoacético
Ribavirin; 1-\beta-D-nbofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Ritonavir, Norvir®
Saquinavir, Invirase®, Fortovase®
Sorivudina, BvaraU; 1- \beta-D-arabinofuranosil-E-5-(2-bromovinil)uracilo
Estavudina, d4T, Zerit®; 2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina
Trifluorotimidina, TFT; Trifluorotimidina
Tnzivir® (abacavir sulfato/lamivudina/Zidovudina)
Vidarabina, araA; 9-\beta-D-arabinofuranoxiadenina
Zalcitabina, Hivid®, ddC; 2',3'-didesoxicitidina
Zidovudina, AZT, Retrovir®; 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina
Zonavir; 5-propinil-1-arabinosiluracilo
Otro aspecto de la presente invención es una combinación de tres partes que comprende tenofovir DF, FTC, y 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil]adenina, también denominada en el presente documento GS-7340, que tiene la estructura:
4
El GS-7340 es un profármaco de tenofovir y el tema de la patente de Estados Unidos N.º 2002119443 y Becker y cols. documento WO 02/08241.
Por ejemplo, una dosis de tres unidades puede contener de 1 mg a 1000 mg de tenofovir disoproxil fumarato, de 1 mg a 1000 mg de emtricitabina, y de 1 mg a 1000 mg del tercer principio activo. Como característica adicional de la presente invención, una forma farmacéutica monodosis puede comprender además tenofovir DF, emtricitabina, el tercer principio activo, o sus derivados fisiológicamente funcionales, y un vehículo farmacéuticamente acepta-
ble.
Las combinaciones de la presente invención permiten a los pacientes una mayor libertad de las posologías de medicaciones con administraciones múltiples y facilitan la necesaria diligencia necesaria para recordar y cumplir los complejos tiempos y calendarios de administración diarios. Al combinar tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina en una única forma farmacéutica, la posología diaria deseada puede presentarse en una única dosis o en forma de dos o más subdosis al día. La combinación de tenofovir DF y emtricitabina coformulados puede administrarse en forma de una única pastilla, una vez al día.
Un aspecto adicional de la invención es un envase para el envase para el paciente que comprende dicha coformulación farmacéutica y un prospecto de información o del producto que contiene instrucciones sobre el uso de la combinación de la invención.
La separación de los principios activos en los polvos y granulaciones farmacéuticos es un problema ampliamente reconocido que puede producir dispersiones inconsistentes de los principios activos en las formas farmacéuticas finales. Algunos de los factores principales que contribuyen a la separación son el tamaño de las partículas, la forma y la densidad. La separación es particularmente problemática cuando se intenta formular un único comprimido homogéneo que contiene múltiples principios activos que tienen densidades diferentes y tamaños de partícula diferentes. Los deslizantes son sustancias que se han usado tradicionalmente para mejorar las características de fluencia de las granulaciones y polvos al reducir la fricción entre las partículas. Véase Lieberman, Lachman. & Schwartz. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1, páginas 177-178 (1989).
Los deslizantes se añaden habitualmente a las composiciones farmacéuticas inmediatamente antes de la compresión de los comprimidos para facilitar el flujo del material granulado en los orificios de las prensas de comprimidos. Los deslizantes incluyen: dióxido de silicio coloidal, talco sin asbesto, aluminosilicato sódico, silicato cálcico, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico, estearatos metálicos, estearato cálcico, estearato de magnesio, estearato de cinc, Stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato magnésico, y óxido de magnesio. La formulación ejemplar de comprimidos A tiene dióxido de silicio coloidal (ejemplos). Los deslizantes pueden usarse para aumentar y ayudar a la homogeneidad de la composición mezclada en formulaciones de fármacos contra VIH (patente de Estados Unidos n.º. 6113920). Las composiciones novedosas de la presente invención pueden contener deslizantes para lograr y mantener la homogeneidad de los principios activos durante su manejo antes de la compresión de los comprimidos.
La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que combinan los principios activos tenofovir DF y emtricitabina en una forma lo suficientemente homogeneizada y el uso de esta formulación farmacéutica. Un objeto de la presente invención es utilizar deslizantes para reducir la separación de los principios activos de las composiciones farmacéuticas durante el manejo previo a la compresión. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que combina los principios activos tenofovir DF y emtricitabina con un deslizante farmacéuticamente aceptable, que produce una mezcla caracterizada por una medición a farmacéuticamente aceptable de la homogeneidad.
Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en forma monodosis y pueden prepararse por cualquier procedimiento notorio en la técnica de la farmacia. Dichos procedimientos representan una característica adicional de la presente invención e incluyen la etapa de asociar los principios activos con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios, y que mantienen la estabilidad química. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima los principios activos con vehículos sólidos finamente fraccionados y después si fuera necesario dando forma al producto.
Las formulaciones de la presente invención se presentan en forma de comprimidos que contienen una cantidad predeterminada de los principios activos.
Un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los principios activos en una forma de fluencia libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropil metilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada) agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos opcionalmente pueden estar recubiertos o con hendidura y pueden formularse de forma que se proporcione una liberación lenta o controlada de los principios activos presente en ellos usando, por ejemplo, derivados de éter de celulosa (por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa) o derivados de metacrilato en proporciones variables proporcionando el perfil de liberación deseado. Los comprimidos opcionalmente pueden proporcionarse con un recubrimiento entérico, proporcionando la liberación en partes del sistema gastrointestinal distintas del estómago.
Las formulaciones monodosis ejemplares son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria de los principios activos, tal como los que se citan anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de los mismos. Debería entenderse que además de los ingredientes que se mencionan de forma particular anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica dependiendo del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como agentes edulcorantes, espesantes y aromatizantes.
Los compuestos de la combinación de la presente invención pueden obtenerse de forma convencional conocida por los expertos en la técnica. El tenofovir disoproxil fumarato puede prepararse, por ejemplo, tal como se describe en la patente de Estados Unidos n.º 5977089. Los procedimientos para la preparación de FTC se describen en el documento WO 92/14743.
Uso de la composición
Las composiciones de la presente invención se administran a un ser humano u otro mamífero en una cantidad segura y eficaz tal como se describe en el presente documento. Estas cantidades seguras y eficaces variarán dependiendo del tipo y tamaño del mamífero que se esté tratando y de los resultados del tratamiento que se deseen. Cualquiera de los diversos procedimientos conocidos por las personas expertas en la técnica de envasar comprimidos adecuados para la administración oral, que no degraden los componentes de la presente invención, son adecuados para usar en el envasado. Las combinaciones pueden envasarse en frascos de vidrio y plástico. Los comprimidos adecuados para la administración oral pueden envasarse y contenerse en diversos materiales de envasado que opcionalmente incluyen un desecante, por ejemplo, gel de sílice. El envasado puede ser en un envase blíster monodosis. El envase puede contener una lámina de blíster de la combinación de tenofovir DF y emtricitabina formulados conjuntamente en un único comprimido.
El material de envasado también puede estar etiquetado y tener información referida a la composición farmacéutica impresa sobre él. Además, un artículo fabricado puede contener un folleto, informe, notificación, panfleto u octavilla que contenga información sobre el producto. Esta forma de información farmacéutica se denomina en la industria farmacéutica "prospecto". Un prospecto puede estar unido o incluirse en un artículo fabricado farmacéutico. El prospecto y cualquier etiquetado de un artículo fabricado proporciona información sobre la composición farmacéutica. La información y el etiquetado proporciona diversa formas de información utilizada por los profesionales sanitarios y por los pacientes, que describe la composición, su dosis y diversos otros parámetros requeridos por las agencias reguladoras tales como la Agencia del medicamento estadounidense (United States Food y Drug Agency).
Ensayos de las combinaciones
Las combinaciones de la invención pueden analizarse para determinar su actividad in vitro contra VIH y sensibilidad, y para determinar la citotoxicidad en líneas celulares adaptadas al laboratorio, por ejemplo, MT2 y monocitos de sangre periférica (PBMC) de acuerdo con ensayos estándar desarrollados para analizar los compuestos contra VIH, tales como los del documento WO 02/068058 y la patente de Estados Unidos n.º 6475491. Los ensayos de la combinación pueden realizarse a concentraciones variables de los compuestos de las combinaciones para determinar la CE_{50} mediante diluciones seriadas.
Formulaciones ejemplares
Los siguientes ejemplos describen adicionalmente y demuestran realizaciones particulares dentro del alcance de la presente invención. Las técnicas y formulaciones se encuentran de forma general en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Los ejemplos se proporcionan meramente a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitaciones ya que muchas variaciones son posibles sin separarse del espíritu y alcance de la invención. Los siguientes ejemplos tienen únicamente fin ilustrativo y no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno. "Principio activo" denota tenofovir disoproxil fumarato o emtricitabina.
Formulación en comprimidos
Las siguientes Formulaciones ejemplares A, B, C, D, E, y F se preparan mediante granulado en húmedo de los ingredientes con una solución acuosa, con adición de componentes extragranulares y después se continúa con la adición de estearato de magnesio y compresión.
Formulación A
5
6
Formulación B
7
Formulación C
8
Formulación D
9
10
Formulación E
11
Formulación F
12
Formulación G (Formulación de liberación controlada)
Esta formulación se prepara mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una solución acuosa, seguida de la adición de estearato de magnesio y compresión.
13
La liberación del fármaco se produce durante un periodo de aproximadamente 6-8 horas y se completa después de 12 horas.
Comprimido de combinación de dosis fija
Se formuló un comprimido de combinación de dosis fija de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) 300 mg / emtricitabina 200 mg usando un proceso de granulación en húmedo/lecho fluido usando procedimientos convencionales. Véase: documento US 5935946; L Young (editor). Tableting Specification Manual 5ª ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC, (2001); L. Lachman, H. Lieberman (editores). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol 2), Marcel Dekker Inc., Nueva York. 185-202 (1981); J. T. Fell y J. M. Newton, J. Pharm. Pharmacol. 20, 657-659 (1968); US Pharmacopeia 24-National Formulary 19, "Tablet Friability", capítulo <1216>, página 2148 (2000).
Se estudiaron los efectos del nivel de agua de granulación (que variaba en el intervalo del 40% al 50% p/p) y tiempo de amasado en húmedo sobre las propiedades fisioquímicas de la mezcla en polvo final y sus propiedades con respecto a la uniformidad y capacidad de compresión de la mezcla (capacidad de compactación del comprimido). Además, se evaluó la uniformidad del contenido, propiedades de ensayo, estabilidad y disolución para los comprimidos de combinación a dosis fija de TDF/emtricitabina.
\vskip1.000000\baselineskip
Equipo de formulación
El equipo incluía una mezcladora de alta cizalla equipada con un tanque presurizado y una boquilla de pulverización para añadir el agua de granulación, una secadora de lecho fluido, un molino, una mezcladora de tambor, una prensa de comprimidos giratoria y un aparato para eliminar el polvo de los comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de formulación
El polvo seco, molido se mezcló con la celulosa microcristalina extragranular y croscarmelosa sódica y después se mezcló con estearato de magnesio. Se extrajeron muestras de polvo después de mezclar con el estearato de magnesio. Las muestras de la mezcla se evaluaron después para determinar su densidad aparente, análisis de la malla y capacidad de compresión. La mezcla de polvo mezclada con el estearato de magnesio se comprimió en forma de comprimidos en una prensa.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales
La siguiente Tabla 1 enumera las composición cuantitativa de la formulación de TDF/emtricitabina en comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
14
Equipo de caracterización
El contenido en humedad se midió mediante secado por desecación usando el sistema de lámpara de calor y báscula. La mezcla en polvo se muestreó con un tubo de muestreo provista de cámaras para determinar la uniformidad de la mezcla en polvo. Se extrajeron muestras duplicadas de cada una de diversas localizaciones de la mezcladora. Se realizó el análisis de la uniformidad de la mezcla en una muestra de cada localización.
Se determinó el tamaño de las partículas de la mezcla final en polvo tamizando una muestra de varios gramos a través de un tamiz usando un tamiz de ultrasonidos. Se determinó la cantidad mezcla en polvo final retenida en cada tamiz y el recolector de gránulos finos calculando la diferencia en peso entre los tamices y el recolector de gránulos finos antes y después de la prueba. Se calculó la media geométrica del tamaño del diámetro de las partículas mediante ponderación logarítmica de la distribución del tamizado.
La densidad aparente se determinó llenando un cilindro graduado con la mezcla final en polvo y midiendo el diferencial del peso entre el cilindro graduado vacío y cargado por unidad de volumen.
Los comprimidos se caracterizaron en términos de friabilidad usando un friabilador, un medidor de la dureza, un micrómetro de grosor equipado con una impresora y una báscula para pesar.
Se determinaron las características usando una prensa de comprimidos giratoria equipada con un troquel de bordes biselados, planos con un peso diana de 400 mg. Las mezclas en polvo se comprimieron usando presiones diana de troquel superior que variaban en el intervalo de aproximadamente 100 a 250 MPa. Se determinó la fuerza de eyección normalizada aparente y se normalizó para el grosor y diámetro de los comprimidos.
La dureza de los comprimidos se determinó usando un medidor de la dureza. El grosor de los comprimidos se determinó usando un micrómetro y los pesos de los comprimidos se determinaron usando una báscula de carga superior.
\vskip1.000000\baselineskip
Granulación en húmedo
Los polvos se mezclaron en una granuladora y después se granularon usando agua. Las velocidades del impulsor y la cortadora se mantuvieron constantes en la mezcladora con un ajuste lento durante las operaciones de granulación y amasado en húmedo. Tras la adición de agua, se detuvieron el impulsor y la cortadora y se abrió el recipiente de granulación para observar la consistencia y textura de la granulación. Se cerró la tapa y se realizó la fase de amasado en húmedo. Los gránulso aceptables tenían un 40% p/p y 60% p/p de agua, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Molienda en húmedo
Para facilitar un proceso de secado uniforme, cada granulación en húmedo se desaglomeró con un molino provisto de un tamiz y un impulsor. Los gránulos húmedos molidos se cargaron en una secadora de lecho fluido justo después de la molienda en húmedo.
\vskip1.000000\baselineskip
Secado en lecho fluido
Los gránulos húmedos molidos se secaron usando una temperatura de aire de admisión de aproximadamente 70ºC y un flujo de aire de aproximadamente 100 cfm. La LOD (pérdida por desecación) diana era de aproximadamente 1,0% con un intervalo de no más than (NMT) 1,5%. El tiempo total de secado en lecho fluido variaba de 53 a 75 minutos. La LOD variaba de 0,4% a 0,7% para todos los lotes secados. Las temperaturas finales de salida para todos los lotes variaban de 47ºC a 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Molienda en seco
Todos los gránulos secos se molieron a través de una malla perforada. El molino se equipó con un impulsor cuadrado y se accionó. Los lotes se molieron y se transfirieron manualmente a la mezcladora en V.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclado
Cada lote se mezcló usando la mezcladora en V. En un conjunto de tres formulaciones, iniciándose con 12 kg de materiales, el rendimiento final de la mezcla en polvo para comprimir después de mezclar variaba de 10,5 kg (87,5%) a 11,1 kg (92,5%). La densidad aparente de la mezcla en polvo final variaba de 0,48 a 0,58 g/cc y la media geométrica del tamaño del diámetro de las partículas variaba de 112 a 221 Pm. El agua porcentual y el tiempo de amasado en húmedo afectan al tamaño final de las partículas de la mezcla de polvo y a la densidad aparente.
La mezcla en polvo tanto para tenofovir DF como emtricitabina dio un valor de potencia media (n=10) de tenofovir DF que variaba de 100,6% a 102,8% de la potencia diana para los lotes y la desviación típica relativa (DTR) era de 0,5% a 1,7%. El valor medio de la potencia (n=10) para emtricitabina variaba en el intervalo de 101,3% a 104,1% de de la potencia diana para los lotes y la desviación típica relativa (DTR) variaba en el intervalo de 0,6% a 1,7%. El nivel de humedad de la mezcla en polvo final variaba en el intervalo de 0,8% a 1,1% de LOD.
\vskip1.000000\baselineskip
Compresión de comprimidos
Las mezclas finales se comprimieron usando una prensa de comprimidos giratoria y los comprimidos se recubrieron con película.
Tres formulaciones de 300 g (Tabla 2) se granularon en una granuladora equipada con un recipiente de 1 l. Las cantidades de los componentes intragranulares se basaban en un tamaño total del lote de 300 g. Las formulaciones de los lotes 1 y 2 diferían en la cantidad de celulosa microcristalina de 30% a 20% p/p, respectivamente. Los lotes 2 y 3 eran idénticos a excepción del tipo de aglutinante. El lote 2 contenía 5% p/p de almidón pregelatinizado y el lote 3 contenía 5% p/p de povidona como aglutinante.
TABLA 2
15
Tras la adición de agua, se detuvieron el impulsor y la cortadora y se abrió el recipiente de granulación para observar la consistencia y textura de la granulación. Para lograr una consistencia de granulación similar, se granularon los lotes 1, 2, y 3 con 45%, 40%, y 30% p/p de agua, respectivamente. Se cerró la tapa y se realizó la fase de amasado en húmedo. Todos los lotes se amasaban en húmedo durante 30 segundos lo que producía granulaciones aceptables. Las granulaciones en húmedo de todos lo lotes se tamizaron a mano a través de un tamiz para deshacer las aglomeraciones. Las granulaciones resultantes se secaron en bandejas en un horno de convección a 60ºC durante aproximadamente 20 horas hasta una LOD <1,0%. Las granulaciones en seco de todos lo lotes se tamizaron a mano a través de un tamiz. Para ajustar la granulación a la mezcladora en V a pequeña escala (300 ml), el tamaño final del lote de mezcla se ajustó a 100 g. Una porción, 81 g de la mezcla resultantes del lote 1 se mezcló con 15 g de celulosa microcristalina, 3 g de croscarmelosa sódica y 1 g de estearato de magnesio. Se mezclaron 86 g de la granulación resultante del lote 2 y del lote 3 cada una con 10 g de celulosa microcristalina, 3 g de croscarmelosa sódica y 1 g de estearato de magnesio.
Se realizó un análisis de la pureza mediante HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución) de fase inversa. Las impurezas relacionadas con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina se caracterizaron y midieron en el API (ingrediente farmacéutico activo) granel antes de la formulación en los tres lotes de la Tabla 2, y de nuevo después de formular los comprimidos resultantes. Las impurezas incluyen subproductos de la hidrólisis de los grupos amino exocíclicos de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina, y la hidrólisis de los ésteres de disoproxil (POC) de tenofovir disoproxil fumarato. En cada lote, la suma total de impurezas relacionada con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina fue inferior al 1% tras la formulación y fabricación de los comprimidos.
Las propiedades fisicoquímicas de los comprimidos de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina se evaluaron por su aspecto visual, contenido en agua, potencia de la etiqueta, impureza y contenidos en productos de degradación y disolución de los comprimidos. Se realizaron estudios de estabilidad sobre los productos farmacéuticos envasados en sistemas con cierre de envases que son idénticos al sistema de cierre de envases clínico y comercial que se pretende utilizar. No se observaron signos de decoloración o de rotura de los comprimidos durante el transcurso del estudio de estabilidad. Los comprimidos de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina recubiertos con película mostraron una estabilidad satisfactoria a 40ºC/75% de HR (humedad relativa) durante hasta seis meses envasados y almacenados con desecante de gel de sílice. No se observó una pérdida significativa (definida como \geq5% de degradación) en el % de la potencia teórica de tenofovir DF o emtricitabina después de seis meses a 40ºC/75% de HR envasados y almacenados con desecante. El aumento de los productos de degradación totales fue del 1,5% para tenofovir DF y 0,6-0,7% para emtricitabina después de seis meses a 40ºC/75% de HR envasados y almacenados con 3 g de desecante.

Claims (33)

1. Una coformulación farmacéutica en forma de un comprimido que comprende fumarato del éster diisopropoxicarboniloximetílico del ácido [2-(6-aminopurin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico (tenofovir disoproxil fumarato) y (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabina).
2. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan a partir de almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, povidona, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, y estearato de magnesio, y sus combinaciones.
4. La coformulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, adecuada para la administración oral.
5. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la cantidad total de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina en la formulación es de 1 a 1000 mg con de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de la composición total de material vehículo (peso: peso).
6. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, adecuada para la administración una vez al día a un ser humano infectado.
7. La coformulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina están presentes en una proporción de 1,5:1.
8. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende aproximadamente 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato y aproximadamente 200 mg de emtricitabina.
9. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende, en porcentaje en peso, tenofovir disoproxil fumarato 30, emtricitabina 20, almidón pregelatinizado 5, croscarmelosa sódica 6, lactosa monohidratada 8, celulosa microcristalina 30, estearato de magnesio 1.
10. La coformulación farmacéutica de acuerdo con reivindicaciones 1 a 9 en forma monodosis.
11. La coformulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que además comprende un tercer agente antiviral.
12. La coformulación farmacéutica de la reivindicación 11, en la que el tercer agente antiviral se selecciona a partir de un inhibidor de proteasa de VIH (PI), un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa de VIH (NRTI), un inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa de VIH (NNRTI), y un inhibidor de integrasa de VIH.
13. La coformulación farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el tercer agente antiviral es un PI.
14. La coformulación farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el tercer agente antiviral es un NNRTI.
15. La coformulación farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el tercer agente antiviral se selecciona a partir de los agentes contra VIH Reytaz® (atazanavir/ sulfato), Kaletra® (lopinavir/ritonavir), o Sustiva® (efavirenz).
16. Una forma farmacéutica oral en forma de un comprimido que comprende tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y Reyataz® (atazanavir sulfato).
17. Una forma farmacéutica oral en forma de un comprimido que comprende tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y Kaletra® (lopinavir/ritonavir).
18. Una forma farmacéutica oral en forma de un comprimido que comprende tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina y Sustiva® (efavirenz).
19. La coformulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la composición comprende además un deslizante farmacéuticamente aceptable.
20. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el deslizante se selecciona a partir de dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódico, benzoato sódico, carbonato cálcico, silicato cálcico, almidón de maíz, carbonato magnésico, talco sin asbesto, Stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato magnésico, óxido de magnesio, y sus combinaciones.
\newpage
21. La coformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que los estearatos metálicos se seleccionan a partir de estearato cálcico, estearato de magnesio, estearato de cinc, y sus combinaciones.
22. Un envase para el paciente que comprende (a) una coformulación farmacéutica en forma de un comprimido que comprende fumarato del éster diisopropoxicarboniloximetílico del ácido [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico (tenofovir disoproxil fumarato) y (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabina), y (b) un prospecto con información que contiene instrucciones para el uso de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina en una formulación para el tratamiento de un paciente que necesite tratamiento antiviral que consiste en un tratamiento contra VIH.
23. El envase para el paciente de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la coformulación farmacéutica comprende 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato y 200 mg de emtricitabina.
24. Uso de fumarato del éster diisopropoxicarboniloximetílico de ácido [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoximetil]fosfónico (tenofovir disoproxil fumarato) y (2R,5S,cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (emtricitabina) en la fabricación de una composición coformulada en comprimidos para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección por VIH.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina están presentes en un comprimido.
26. El uso de la reivindicación 24, en el que la composición comprende 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato y 200 mg de emtricitabina.
27. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en la que la cantidad total de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina de la composición es de 1 a 1000 mg con de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de la composición total (peso: peso) de material vehículo.
28. El uso de la reivindicación 27, en el que la composición está en forma de un comprimido y comprende, en peso porcentual, tenofovir disoproxil fumarato 30, emtricitabina 20, almidón pregelatinizado 5, croscarmelosa sódica 6, lactosa monohidratada 8, celulosa microcristalina 30, estearato de magnesio 1.
29. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, en el que la composición comprende además un tercer principio activo que se selecciona a partir de un inhibidor de proteasa de VIH (PI), un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa de VIH (NRTI), un inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa de VIH (NNRTI), y un inhibidor de integrasa de VIH.
30. El uso de la reivindicación 29, en el que el tercer principio activo se selecciona a partir de los agentes contra VIH Reyataz®, Kaletra®, o Sustiva®.
31. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, en el que la composición comprende además un deslizante farmacéuticamente aceptable.
32. El uso de la reivindicación 31, en el que el deslizante se selecciona a partir de dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódico, benzoato sódico, carbonato cálcico, silicato cálcico, almidón de maíz, carbonato magnésico, talco sin asbesto, Stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato magnésico, óxido de magnesio, y sus combinaciones.
33. El uso de la reivindicación 32, en el que los estearatos metálicos se seleccionan a partir de estearato cálcico, estearato de magnesio, estearato de cinc, y sus combinaciones.
ES04701819T 2003-01-14 2004-01-13 Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral. Expired - Lifetime ES2308136T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44024603P 2003-01-14 2003-01-14
US44030803P 2003-01-14 2003-01-14
US440246P 2003-01-14
US440308P 2003-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2308136T3 true ES2308136T3 (es) 2008-12-01

Family

ID=32776014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04701819T Expired - Lifetime ES2308136T3 (es) 2003-01-14 2004-01-13 Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.

Country Status (26)

Country Link
US (11) US20060246130A1 (es)
EP (4) EP1583542B9 (es)
JP (8) JP4996241B2 (es)
KR (3) KR20080032014A (es)
CN (2) CN105596356A (es)
AP (1) AP2089A (es)
AT (1) ATE398455T1 (es)
AU (3) AU2004206827A1 (es)
BR (1) BRPI0406760A (es)
CA (2) CA2512319A1 (es)
CY (1) CY1108355T1 (es)
DE (1) DE602004014470D1 (es)
DK (1) DK1583542T3 (es)
EA (2) EA201100293A1 (es)
ES (1) ES2308136T3 (es)
HK (1) HK1079122A1 (es)
HR (2) HRP20050619A2 (es)
IL (1) IL169243A (es)
IS (1) IS7977A (es)
MX (1) MXPA05007016A (es)
NO (3) NO337917B1 (es)
NZ (1) NZ540728A (es)
PL (2) PL408254A1 (es)
PT (1) PT1583542E (es)
SI (1) SI1583542T1 (es)
WO (2) WO2004064845A1 (es)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105596356A (zh) 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
CN101068533B (zh) 2004-12-03 2011-04-27 默沙东公司 含有抗成核剂的药物组合物
JP2008535862A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
EP1865967A4 (en) * 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20080210748A1 (en) 2005-11-30 2008-09-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
KR20080091767A (ko) * 2005-12-14 2008-10-14 씨아이피엘에이 엘티디. (테노포비어 및 라미뷰딘과 같은) 뉴클레오티드 역전사효소억제제 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여 단위의상이한 부분에 포함하는 약제학적 조합물
US9044509B2 (en) 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
AU2007275860C1 (en) 2006-07-07 2014-06-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CN101595046B (zh) * 2007-01-20 2012-01-25 默克专利有限公司 装有软胶囊的包装
WO2008096369A2 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Matrix Laboratories Limited Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
US20100196273A1 (en) * 2007-02-12 2010-08-05 Board Of Regents, University Of Texas System Novel agent for in vivo pet imaging of tumor proliferation
EP3150586B1 (en) 2007-02-23 2020-01-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
MY164765A (en) * 2007-10-10 2018-01-30 Avantor Performance Mat Llc Directly compressible high functionality granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof
US20100055180A1 (en) * 2007-10-10 2010-03-04 Mallinckrodt Baker, Inc. Directly Compressible Granular Microcrystalline Cellulose Based Excipient, Manufacturing Process and Use Thereof
EP2240604B1 (en) 2008-01-18 2012-07-25 North Carolina State University Peptides and methods of use as therapeutics and screening agents
US8993542B2 (en) 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
HUE026380T2 (en) 2008-05-02 2016-06-28 Gilead Sciences Inc Use of solid carrier particle
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010075549A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PL2393485T3 (pl) 2009-02-06 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Dwuwarstwowe tabletki zawierające elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i tenofowir
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
UA105556C2 (uk) * 2010-01-27 2014-05-26 Віів Гелскер Компані Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
EP2563367A4 (en) 2010-04-26 2013-12-04 Chimerix Inc METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES
EP2389929A1 (en) * 2010-05-30 2011-11-30 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of tenofovir
EP2579892A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment
AU2011288091B2 (en) * 2010-08-01 2016-06-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystals of Tenofovir disoproxil fumarate
BR112013012245B1 (pt) * 2010-11-19 2022-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US9550803B2 (en) 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
ES2874774T3 (es) 2011-12-22 2021-11-05 Geron Corp Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros
WO2013115916A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
US20150105350A1 (en) 2012-02-03 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections
CN107312039B (zh) * 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
US9227990B2 (en) * 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
NZ718708A (en) 2012-12-21 2018-11-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN103127028A (zh) * 2013-03-14 2013-06-05 南京恒道医药科技有限公司 一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的胶囊剂
HUE037347T2 (hu) 2013-07-12 2018-08-28 Gilead Sciences Inc Policiklusos karmaboilpiridon vegyületek és alkalmazásuk HIV fertõzések kezelésére
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
WO2015028875A2 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
CZ2013985A3 (cs) * 2013-12-09 2015-06-17 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát
TWI660965B (zh) 2014-01-15 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 泰諾福韋之固體形式
AU2015245217A1 (en) 2014-04-08 2016-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
CN105399771B (zh) * 2014-07-21 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
BR112017013858A2 (pt) 2014-12-26 2018-02-27 Univ Emory n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos
JP2018509400A (ja) * 2015-03-27 2018-04-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ セムブラギリンを含む医薬製剤
SI3277691T1 (sl) 2015-04-02 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
EP3607939B1 (en) * 2015-06-30 2022-06-01 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine
TWI620754B (zh) * 2015-08-26 2018-04-11 Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof
KR102606625B1 (ko) * 2015-11-09 2023-11-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인간 면역결핍 바이러스의 치료를 위한 치료 조성물
EP3390413B1 (en) 2015-12-15 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US10449208B2 (en) 2016-08-25 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
EP3532069A4 (en) 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS
TR201617448A2 (tr) * 2016-11-29 2018-06-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tenofovi̇r ve emtri̇si̇tabi̇n i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler
KR20190100249A (ko) 2016-12-22 2019-08-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항바이러스 벤질-아민 포스포디아미드 화합물
CN106749254B (zh) * 2017-01-10 2018-05-25 青岛科技大学 一种6-氨基嘌呤乙基萘乙酸酯类化合物及其作为植物生长调节剂的用途
WO2018153977A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Hexal Ag Stable composition of tenofovir alafenamide
GB201705087D0 (en) * 2017-03-30 2017-05-17 Univ Liverpool Method for producing a liquid composition
CA3060222A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Cipla Limited Combination therapy for use in treating retroviral infections
RU2662160C9 (ru) * 2017-07-03 2018-10-22 Александрович Иващенко Андрей Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций
KR102077060B1 (ko) * 2017-07-14 2020-02-13 주식회사 종근당 테노포비어 디소프록실 아스파르트산 염을 포함하는 약제학적 조성물
RU2666727C1 (ru) * 2017-07-18 2018-09-12 Андрей Александрович Иващенко Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)
TR201713954A2 (tr) 2017-09-20 2019-04-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tenofovir, emtrisitabin ve efavirenzin farmasötik kombinasyonlari
WO2019113462A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
RU2726210C2 (ru) * 2018-12-27 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Пролонгированные Лекарства" Комбинация противовирусных средств, набор и способ лечения на ее основе
CN110261631A (zh) * 2019-07-26 2019-09-20 重庆德方信息技术有限公司 用于健康检测装置的滴液机构
CN110251476B (zh) * 2019-08-01 2022-08-09 海思科制药(眉山)有限公司 一种恩曲他滨替诺福韦药物组合物
CN113880898B (zh) * 2020-10-30 2023-07-25 杭州拉林智能科技有限公司 黄酮苷-有机胺类抗微生物剂复盐化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US568164A (en) 1896-09-22 Motor attachment for bicycles
CH389608A (de) 1960-01-19 1965-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern
US3524846A (en) 1967-06-02 1970-08-18 Syntex Corp Process for the didealkylation of phosphonate esters
US3622677A (en) 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
CH531000A (de) 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US4003878A (en) 1972-12-07 1977-01-18 Avtex Fibers Inc. Method of preparing an alkali-metal salt of an alkoxysulfonated benzoic acid glycol ester
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4384005A (en) 1980-09-26 1983-05-17 General Foods Corporation Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same
EP0054512A3 (de) 1980-12-12 1983-08-03 Ciba-Geigy Ag Cephalosporinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS5879983A (ja) 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
US4816570A (en) * 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4476248A (en) 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
DE3485225D1 (de) 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
US5155268A (en) 1984-05-04 1992-10-13 The Upjohn Company Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides
EP0182024B1 (en) 1984-09-20 1991-04-03 Beecham Group Plc Purine derivatives and their pharmaceutical use
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4968788A (en) * 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
IL84477A (en) 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
DE3790883T1 (es) 1987-01-20 1988-12-08
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
ZA885709B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5453503A (en) 1988-10-11 1995-09-26 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
UA45942A (uk) * 1989-02-08 2002-05-15 Біокем Фарма, Інк. 1,3-оксатіолан, його похідні, спосіб (варіанти) його одержання та фармацевтична композиція
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
US5356886A (en) 1990-07-19 1994-10-18 Beecham Group P.L.C. Antiviral phosphono-alken derivatives of purines
CA2088363C (en) 1990-08-10 2002-05-28 Purushotham Vemishetti Process for the preparation of nucleotides
ATE167679T1 (de) * 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
CA2054126A1 (en) 1990-10-26 1992-04-27 Michiyuki Sendai Cephem compounds, their production and use
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5208221A (en) 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
GB9026164D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
NZ241625A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
SK279262B6 (sk) 1991-05-16 1998-08-05 Glaxo Group Limited Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
EP0647649B1 (en) 1992-06-23 1998-11-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US5432172A (en) 1992-08-03 1995-07-11 The Research Foundation Of State University Of New York Biological applications of alkaloids derived from the tunicate Eudistoma sp.
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
CA2107644A1 (en) 1992-10-28 1994-04-29 David R. Magnin .alpha.-phosphonosulfonae squalene synthetase inhibitors and methd
WO1994018215A1 (en) 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
US5514798A (en) 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
AU690587B2 (en) 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
EP0719273B1 (en) 1993-09-17 2010-11-03 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
WO1995032957A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
US5514557A (en) 1994-06-06 1996-05-07 Genetic Testing Institute Inc. Method and kit for detecting antibodies specific for HLA and/or platelet glycoproteins
PE32296A1 (es) 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5512596A (en) 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
US5486806A (en) * 1994-11-09 1996-01-23 Firari; Harold A. Anti-hijacking and theft prevention device for motor vehicles
US5684018A (en) 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5618964A (en) 1995-06-07 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH11507632A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 トリメリス，インコーポレーテッド 併用療法を用いたｈｉｖおよび他のウイルス感染の治療
CA2261619C (en) 1996-07-26 2006-05-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5733788A (en) * 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
AU4428397A (en) 1996-09-20 1998-04-14 Warner-Lambert Company Oral compositions containing a zinc compound
US6113920A (en) 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
GB9622681D0 (en) 1996-10-31 1997-01-08 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US5965729A (en) 1997-02-05 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
US6143877A (en) 1997-04-30 2000-11-07 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides including pyrazolo[3,4-D]pyrimidine bases, bound in double stranded nucleic acids
CN1763057B (zh) * 1997-07-25 2012-10-17 吉尔利德科学股份有限公司 核苷酸类似物组合物
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
US6270957B1 (en) * 1997-08-26 2001-08-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-Imuunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of HIV infection
CO4970782A1 (es) 1997-11-13 2000-11-07 Merck & Co Inc Terapia combinada para el tratamiento del sida
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
US20020072493A1 (en) 1998-05-19 2002-06-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Activated T cells, nervous system-specific antigens and their uses
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
EP1332757B1 (en) 1998-05-27 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efavirenz compressed tablet formulation
PE20000559A1 (es) 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
CA2335617C (en) 1998-06-24 2009-12-15 Emory University Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv
DE69921829T2 (de) * 1998-08-12 2005-10-27 Gilead Sciences, Inc., Foster City Verfahren zur herstellung von 1,3-oxathiolannukleoside
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
PT1380303E (pt) * 1998-11-02 2008-11-03 Gilead Sciences Inc Terapia de combinação para tratar o vírus de hepatite b
GB9909154D0 (en) 1999-04-22 1999-06-16 Nippon Glaxo Limited Pharmaceutical formulation
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
ATE308982T1 (de) 2000-02-02 2005-11-15 Dorian Bevec Aromatisches guanylhydrazon zur behandlung resistenter viraler infektionen
DE60115870T3 (de) * 2000-02-29 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Co. Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung
ES2536972T5 (es) * 2000-07-21 2022-04-06 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos
CN1501828A (zh) 2000-12-15 2004-06-02 ������˹ҩƷ��˾ 用肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂进行的dapd联合治疗
US6900315B2 (en) 2001-02-06 2005-05-31 Yale University 2-amino-9H-purin-9-yl compounds and methods for inhibiting/treating HIV infections and AIDS related symptoms
CN102942563A (zh) 2001-03-01 2013-02-27 基利得科学公司 顺-ftc的多晶型物及其它晶型
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US20030124186A1 (en) 2001-11-27 2003-07-03 Hussain Munir A. Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
RS52012B (en) 2002-01-16 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh&Co.Kg. TWO-TABLET PHARMACEUTICAL TABLE CONTAINING TELMISARTAN AND DIURETIC AND ITS PREPARATION
WO2003061602A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Sangstat Medical Corporation Combination therapy for treatment of hiv infection
DE60315023T2 (de) 2002-04-26 2008-04-03 Gilead Sciences, Inc., Foster City Anreicherung in der zelle an phosphonat analoga von hiv protease inhibitor verbindungen und die verbindungen selbst
CN100406017C (zh) 2002-12-09 2008-07-30 佐治亚大学研究基金会 用于对抗hiv抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物
DK1575566T3 (da) 2002-12-26 2012-03-26 Pozen Inc Flerlagsdoseringsformer indeholdende naproxen og triptaner
CN105596356A (zh) 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
KR101125268B1 (ko) 2003-06-06 2012-04-23 에띠팜 구강 분산성 다중층 정제
CA2598607A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Adra N. Chaker Methods and compositions for cell-cycle regulation
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP1899332A1 (en) 2005-06-24 2008-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
JP2009514790A (ja) * 2005-07-22 2009-04-09 プロジェニクス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｉｖ−１−感染患者におけるウイルス負荷を減少させる方法
US7448494B2 (en) * 2005-08-10 2008-11-11 Certain Teed Corporation Loose fill insulation packaged with additive
KR20080091767A (ko) 2005-12-14 2008-10-14 씨아이피엘에이 엘티디. (테노포비어 및 라미뷰딘과 같은) 뉴클레오티드 역전사효소억제제 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여 단위의상이한 부분에 포함하는 약제학적 조합물
GB0525898D0 (en) 2005-12-20 2006-02-01 Pharmo Bioscience As Screening compounds for activity in modulating chloride ion transport
JP2010515771A (ja) 2007-01-16 2010-05-13 プロテオロジクス リミテッド トポイソメラーゼインヒビターの治療効果を増強する方法
EP2361247A4 (en) 2008-08-06 2012-08-08 Bionevia Pharmaceuticals Inc FLUPIRTINHYDROCHLORID-maleic acid co-crystal
WO2012003413A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 The Broad Institute, Inc. Novel solid forms of tacedinaline
BR112013012245B1 (pt) 2010-11-19 2022-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv

Also Published As

Publication number Publication date
EP3025718A1 (en) 2016-06-01
EP1583542A1 (en) 2005-10-12
AU2004206827A1 (en) 2004-08-05
US20090143314A1 (en) 2009-06-04
NO20150656A1 (no) 2005-10-13
US9744181B2 (en) 2017-08-29
NO20053817D0 (no) 2005-08-12
US20060246130A1 (en) 2006-11-02
US20090036408A1 (en) 2009-02-05
CA2512475A1 (en) 2004-08-05
US8592397B2 (en) 2013-11-26
WO2004064845A8 (en) 2004-09-23
JP2017057232A (ja) 2017-03-23
AU2009200414A1 (en) 2009-02-26
KR20050092755A (ko) 2005-09-22
CA2512475C (en) 2009-06-02
JP2021004264A (ja) 2021-01-14
AU2009200414B2 (en) 2011-12-08
US9457036B2 (en) 2016-10-04
CA2512319A1 (en) 2004-08-05
EP1923063A3 (en) 2009-04-08
US20040224916A1 (en) 2004-11-11
US20040224917A1 (en) 2004-11-11
CN102670629A (zh) 2012-09-19
NZ540728A (en) 2008-08-29
WO2004064845A1 (en) 2004-08-05
US20170273994A1 (en) 2017-09-28
DE602004014470D1 (de) 2008-07-31
US20060234982A1 (en) 2006-10-19
DK1583542T3 (da) 2008-09-22
PL408254A1 (pl) 2014-07-21
AU2004206821A1 (en) 2004-08-05
HRP20050619A2 (en) 2005-10-31
SI1583542T1 (sl) 2008-12-31
US20140213556A1 (en) 2014-07-31
HRP20140379A2 (hr) 2014-07-18
JP2006516570A (ja) 2006-07-06
NO337917B1 (no) 2016-07-11
AU2004206821C1 (en) 2009-10-01
EP1585527A1 (en) 2005-10-19
CN105596356A (zh) 2016-05-25
MXPA05007016A (es) 2005-09-12
CN102670629B (zh) 2016-02-24
EA200501134A1 (ru) 2005-12-29
ATE398455T1 (de) 2008-07-15
JP2010120957A (ja) 2010-06-03
EP1583542B1 (en) 2008-06-18
EA015145B1 (ru) 2011-06-30
JP4996241B2 (ja) 2012-08-08
JP2006515624A (ja) 2006-06-01
KR20090053867A (ko) 2009-05-27
US20150111855A1 (en) 2015-04-23
BRPI0406760A (pt) 2005-12-20
US8716264B2 (en) 2014-05-06
PL378368A1 (pl) 2006-04-03
AP2089A (en) 2010-01-11
JP2019052174A (ja) 2019-04-04
JP2015098488A (ja) 2015-05-28
NO20171193A1 (no) 2005-10-13
EP1583542B9 (en) 2008-10-22
NO340951B1 (no) 2017-07-24
NO20053817L (no) 2005-10-13
HK1079122A1 (en) 2006-03-31
AP2005003348A0 (en) 2005-06-30
AU2004206821B2 (en) 2009-02-26
IS7977A (is) 2005-08-12
JP2014037430A (ja) 2014-02-27
CY1108355T1 (el) 2014-02-12
KR20080032014A (ko) 2008-04-11
IL169243A (en) 2008-12-29
KR100860136B1 (ko) 2008-09-25
EP1923063A2 (en) 2008-05-21
US20170232019A1 (en) 2017-08-17
EA201100293A1 (ru) 2011-08-30
WO2004064846A1 (en) 2004-08-05
US20150111856A1 (en) 2015-04-23
PT1583542E (pt) 2008-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2308136T3 (es) Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
JP5231242B2 (ja) ヌクレオチド及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル及びラミブジン）を剤形の異なる部分に含む医薬組合せ
TWI355270B (en) Compositions and methods for combination antiviral
AU2011253996B2 (en) Compositions and methods for combination antiviral therapy
DAHL et al. Patent 2512475 Summary