FI69306C - Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on Download PDFInfo
- Publication number
- FI69306C FI69306C FI811000A FI811000A FI69306C FI 69306 C FI69306 C FI 69306C FI 811000 A FI811000 A FI 811000A FI 811000 A FI811000 A FI 811000A FI 69306 C FI69306 C FI 69306C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- chloro
- triazolo
- propyl
- pyridin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 69306
Menetelmä valmistaa anti-konvulsiivista 2-£3-£4-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli|-propyyli|-l,2,4-triatsolo-£4,3-aJpy ridin-3(2H)-onia - Pörfarande för framställning av antikonvulsiv 2- £3- £4- (3- klor-4-fluorfenyl)-l-piperazinylJ-propyl]-l,2,4-triazolo[4,3-aJpyridin-3(2H)-on
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa anti-konvulsiivista 2-£3-£4-(3 -kloori-4-fluorifenyyli)-1-piperatsinyyliJ-propyyliJ- l,2,4-triatsolo£4,3-aJpyridin-3(2H)-onia, jonka kaava I on n " 7 /—\ r~( ^— n-ch2-ch2-ch2-n n—^ y— f (I) ja sen myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä tutkittiin koe-eläi-millä testeillä, joita tällä hetkellä käytetään osoittamaan yhdisteiden tietyt aktiivisuudet. Yhdisteiden havaittiin omaavan anti-konvulsiivisia ja anti-depressiivisia aktiivisuuksia.
Keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa saattamalla 3-kloori-4-fluori-aniliini (il) reagoimaan yhdisteen (III) tai sen hydrokloridin kanssa sopivassa liuottimessa liuottimen kiehumispisteessä seuraavan kaavion mukaisesti 69306 2 ex /CHrcHj-a —/
JjJ-N-CH2-CH2-CH2-N + H2N —(f y-F-^il) 0 ^ch2-ch,-ci imi 2 2 ™» Tässä reaktiossa osoittautuivat olevan kaikkein sopivimpia liuottimia ne, joiden kiehumispiste oli yli 100°C ja jotka kykenivät liuottamaan kummatkin reagenssit. Näitä liuottimia ovat alifaattiset primääriset alkoholit, joissa on 4, 5 tai 6 hiiliatomia.
Reaktion havaittiin voitavan erityisen tarkoituksenmukaisesti suorittaa HCl-akseptoreiden, kuten alkalikarbonaattien tai orgaanisten emästen läsnäollessa. Akseptorina käytetty orgaaninen emäs on parhaiten tertiäärinen emäs (trietyy-liamiini, dimetyylianiliini) tai se voi olla saman 3-kloori-4-fluorianiliinin (II) ylimäärä. Tässä jälkimmäisessä tapauksessa yhdistettä (II) on käytettävä vähintään 3 moolia vapaana emäksenä käytetyn yhdisteen (III) yhtä moolia kohti. Kun (111 )-hydrokloridia käytetään, yhdistettä (II) on käytettävä 4 moolia.
Yhdiste (I) erotetaan reaktioseoksesta tavanomaisella tekniikalla. Näin saatu emäs (I) muutetaan suolaksi tunnetuilla menetelmillä sekoittamalla emäksen ja valitun hapon liuoksia orgaanisessa liuottimessa. Suolojen muodostamiseen 69306 käytetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät hapot ovat tavanomaisia happoja. Näistä ovat esimerkkejä suolahappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, pamoihappo, sitruunahappo, viinihappo, metaanisulfonihappo jne.
Yhdisteillä on analgeettisia, trankvilloivia ja antikonvul-siivisia vaikutuksia ja ne ovat hyödyllisiä kivun, depression ja kouristuksen hoidossa. Yhdisteiden analgeettiset ja trankvilloivat vaikutukset ovat yhtä hyvät kuin tratsodonilla, mutta niiden vaikutus kestää vähintään kolme kertaa kauemmin. Antikonvulsiivinen aktiivisuus on keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaispiirre. Tratsodonilla ja muilla piperat-siinijohdoksilla ei ole havaittu olevan tätä ominaisuutta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet on tutkittu laboratorioeläimillä käyttämällä testejä, joita nykyään käytetään psykotrooppisten ja antikonvulsiivisten aineiden karakterisoimiseen. Amatti-miehet tietävät näiden testien kuvaavan myös aktiivisuutta ihmisissä. Seuraavia testejä käytettiin.
a) Analgeettinen aktiivisuus Tämä määritettiin L.C. Hendershot'in ja J. Forsaith'in (Antagonism of the frequency of phenylquinone induced writhing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240, 1959) ja G. Woolfe'n ja A.A. McDonald'in (Evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride (demerol), J. Pharmacol. Exp.
Ther. 8(), 300-307, 1944 ) menetelmällä. Yhdisteet ovat aktiivisia kummassakin näissä testissä vastaavasti annoksilla 4 ja 10 mg/kg p.o.
b) Trankvilloiva aktiivisuus Tämä on tutkittu S. Irwin'in menetelmällä (Drug screening 4 69306 and evaluation of new compounds in animals, in: Animal and clinical pharmacologic thechniques in drug evaluation, toim.: J.H. Nodine ja P.E. Siegler, Year Book Medical Publishers Inc., Chicago, sivut 36-54, 1964) hiirillä ja rotilla. Annoksella 1 mg/kg p.o. yhdisteillä on rauhoittava vaikutus ja ne pienentävät motorista aktiivisuutta ja reagointia ärsytyksille. Annosten kasvaessa nämä vaikutukset tulevat yhä selvemmiksi ja yli 100 mg/kg p.o. annoksilla havaitaan voimattomuutta. Näissä kokeissa on havaittu myös miosia ja papebraalista ptoosia osoituksena adrenergii-nisen systeemin salpaantumisesta. D. Bovet'in, P.
Leathvi/ood ' i n, J. Mauron'in, A. Oliveiro'n ja M. Satta'n (The effects of different amino acid diet on fast induced performance decrement in mice, Psychopharmacologia 22, 91-99, 1971) menetelmällä on tutkittu konditioituun väistämisreaktioon kohdistuvia vaikutuksia. Annoksella 10 mg/kg p.o. yhdisteet inhiboivat hiirillä konditioitua väistöreaktiota. Annokseen 100 mg/kg p.o. yhdisteet eivät vaikuta sähköshokilla aiheutettuun konditioimattomaan väistöreaktioon. Tässä yhteydessä tulee huomata, että kyky spesifisesti inhiboida konditioitua reaktiota on tunnusomainen tratsodonin ja neuroleptikoiden piirre; sitä vastoin lievemmät trankvillantit ja anksiolyytit inhiboivat epäspesifisesti sekä konditioitua että kon-ditioimatonta reaktiota. Anti-dopaminergisen aktiivisuuden tutkimiseksi on käytetty happomorfiinitestiä rotilla (I.
Creese ja S.D. Iversen, Behavioural sequelae of dopaminergic degeneration: postsynaptic supersensitivity, In: Pre-and postsynaptic receptors. Proceedings of a study-group held at 13th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, San Juan. Puerto Rico, toim.
E. Usdin, W.E. Burney jr. ja M. Dekker. N.Y., vol. 3, sivut 171-187, 1975). Yhdisteet ovat epäaktiivisia annokseen 25mg/kg i.p. asti. Myös tratsodoni on epäaktiivinen, kun taas neuroleptit ovat aktiivisia; esimerkiksi kloori-promatsiinin ja haloperidolin aktiiviset annokset ovat 11 69306 vastaavasti 3 ja 0,01 mg/kg l.p.
c) Antikonvulsiivinen aktiivisuus
Antikonvulsiivinen aktiivisuus määritettiin hiirillä käyttämällä sähköshokkia (E.A. Su/inyard, Laboratory assay of clinically effective anti-epileptic drugs, JAMA 38.
201-204, 1949) ja pentyleenitetratsolia (120 mg/kg s.c.) tai strykniiniä (2,5 mg/kg s.c.)' Käytetty menettely oli seuraava. Sen jälkeen, kun lääkkeet oli annettu hiirille (30 minuuttia) aiheutettiin tooniset raajareaktiot käyttämällä 60 Hz shokkeja, joiden kestoaika oli 250 millisekuntia ja virran voimakkuus säädetty ja jotka annettiin oku-laarielektrodien kautta. Virranvoimakkuuksien, jotka tarvittiin aiheuttamaan hiiristä 50 70:11a kohtaukset (CS^^), määrittämiseen käytettiin vähintään neljä kymmenen hiiren muodostamaa ryhmää (joissa esiintyi kouristuksia 10 -90 %:ssa ryhmän eläimiä). CS^g-arvo laskettiin probit-analyysiä käyttämällä saaduista probit/log-ampeeri-regressiosuorista. Pentyleenitetratsolilla ja strykniinillä käytettiin samanlaista menettelyä kuin mitä on kuvattu sähköshokin yhteydessä. Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat pentyleenitetratsolilla aiheutettuja kouristuksia, kun taas ne eivät ole aktiivisia strykniinillä aiheutettuja kouristuksia vastaan. Yhdisteet nostavat sähköshokin kynnystä annoksella 10 mg/kg i.p. Myös tässä suhteessa yhdisteet eroavat lievistä trankvillenteista, jotka inhiboivat epäspesifisestä kaiken tyyppisiä kouristuksia. Tämä antikonvulsii-visten vaikutusten profiili on merkki siitä, että yhdisteet ovat kliinisesti hyödyllisiä petit mal-kohtausten hoidossa ja epileptiakohtausten hoidossa eikä niinkään grand mal-kohtauksien hoidossa. Edellä kuvattujen testien tulokset on koottu yhteen seuraavaan taulukkoon.
6 69306
Keks.muk.
yhdisteet Tratsodoni
Trankvilloiva aktiivisuus + +
Adrenergiininen salpaus + +
Analgeettinen aktiivisuus + + 1-dopa-reaktion inhibiitio
Konditioidun rektion selektiivinen inhibiitio + +
Anti-konvulsiivinen aktiivisuus +
Antikonvulsiivista aktiivisuutta lukuunottamatta yhdisteiden farmakologinen profiili on hyvin samanlainen kuin tratso-donilla. Tratsodoni1la kerääntynyt laaja kliininen kokemus on osoittanut, että nämä farmakologiset vaikutukset vastaavat terapeuttista vaikutusta, erityisesti tuskatiloissa ja depressiivisissä tiloissa; tätä johtopäätöstä tukeva, teoreettisen ja kliinisen taustan yksityiskohtainen tarkastelu on esitetty S. Gershon'in. K. Rickels'in ja B. Silvestrini'n äskettäisessä julkaisussa (Trazodone - a new approach to the therapy of depressive illness. Round table discussion on Trazodone, a new broadspectrum anti-depressant. 11th C.I.N.P. Congr. Coll. Int. Neuropsycho-pharmacol., Vienna. Itävalta, 1978, Excerpta Med. Amsterdam, 1980).
Nämä yhdisteet ovat siten terapeuttisesti mielenkiintoisia tuskatiloissa ja depressiivisissä tiloissa. Tratsodoniin verrattuna niiden etuna on pidempi vaikutusaika. Vaikutusajan pituuden lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden tunnusomainen piirre tratsodoniin verrattuna on anti-konvulsiivinen aktiivisuus.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytettäessä ne annetaan tavanomaisissa formulaatioissa käyttämällä joko vapaata emästä tai sen toksitonta suolaa farmaseuttisesti hyväksyt- 7 69306 tävän hapon kanssa, yhdessä farmaseuttisten apuaineiden kanssa, joita yleisesti käytetään oraalisesti tai paren-teraalisesti annettavien seosten valmistuksessa.
Optimiannostus riippuu taudin ankaruudesta. Oraalisessa antamistavassa annostus on parhaiten 25 - 600 mg henkilöä ja päivää kohti; parenteraalisessa antamistavassa annostus on parhaiten 10 - 400 mg henkilöä ja päivää kohti, jolloin suuria annoksia käytettäessä lääke on annettava kahtena intravenöösinä infuusiona päivässä.
Oraaliseen antamistapaan tarkoitettuja tavanomaisia farmaseuttisia seoksia voidaan käyttää tabletteina, kapseleina ja vesiliuoksina. Tabletissa tai kapselissa voi aktiivisen ainesosan yksikköannos olla 25 - 100 mg; nestemäinen seos voi parhaiten sisältää 1 painoprosenttia aktiivista ainesosaa.
Näiden seosten valmistukessa käytetyt kantoaineet ovat farmasiassa tunnettuja apuaineita. Tablettien valmistuksessa tyypillisiä apuaineita ovat hajotusaineet, esimerkiksi maissitärkkelys ja voiteluaineet, esimerkiksi magnesium-stearaatti; kapseleiden valmistuksessa voidaan käyttää normaaleja gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vain aktiivista ainesosaa tai sitä seoksena laimentimen kanssa. Nestemäiset seokset voivat sisältää apuaineina vettä ja glyserolia.
Parenteraalisessa antamistavassa ovat käyttökelpoisia tavanomaiset farmaseuttiset seokset, esimerkiksi steriili liuos vesipitoisessa mediumissa tai steriili suspensio vesipitoisessa tai öljypitoisessa mediumissa; aktiivisen annoksen ampullin yksikköannos voi olla 2,5 - 50 mg; tähän tarkoitukseen käytetään parhaiten 0,25- - 1-prosenttista liuosta.
8 ESIMERKKI I 69306 6,7 g (0,021 moolia) 2-/3-/bis(2-kloorietyyli)amino/propyyli/- 1,2,4-triatsolo/4,3-a/pyridin-3(2H)-onia (III) (L. Baiocchi ja M. Giannangeli. Boll. Chim. Farm. 113. 152 (1974) ja 9,17 g (0,063 moolia) 3-kloori-4-fluorianiliinia (II) (J. Chem. Soc. 1963, 2784) liuotettiin 50 mooliin n-amyyli-alkoholia ja liuosta refluksoitiin 90 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 20 ml 50-prosenttista kaliumkarbonaattia ja seos vesihöyrytislattiin.
Ylimääräisen amyylialkoholin 3-kloori-4-fluorianiliinin poistamisen jälkeen jäännös jäähdytettiin ja 2-/3-/4-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli/-l,2,4-triatsolo/4,3-a/pyridin-3(2H)-oni-emäs (I) erotettiin (5 g, saanto 60,7 %, sp. 104 - 106°C).
NMR-spektri CDCl^tssa (sisäisenä standardina TMS): 2,05 δ (q, J = 6 cps, 2H); 2,556(m,6H); 3,006(m, 4H); 4,086 (t, J = 6 cps, 2H); 6,30-7,256(kolme multiplettiä, 6H); 7,75 δ (d, J = 7 cps, 1H).
Hydrokloridi: sp. = 244-46° (absoluuttisesta etanolista). IR-spektri (KBr )q_q = 1700 cm'^.
ESIMERKKI II
Seosta, joka sisälsi 90 g (0,28 moolia) 2-/3-bis(2-kloori-etyyli)amino/propyyli/-l,2,4-triatsolo/4,3-a/pyridin-3(2H)-onia (III), 62 g 3-kloori-4-fluorianiliinia (0,42 moolia) (II), 80 ml trietyyliamiinia ja 500 ml n-amyylialkoholia, refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin 2N natriumhydroksidia (150 ml), minkä jälkeen seos vesihöyrytislattiin.
9 69306 Jäännös otettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Tästä kuivatusta liuoksesta saatiin hydrokloridia lisäämällä sopiva määrä vedetöntä kloorivetyä absoluuttisen etanolin liuoksessa; sakka otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista: saanto oli 42 g (35,2 ) - sp. 244-45°C.
Myös seuraavat suolat valmistettiin tavanomaisella tekniikalla:
Fosfaatti sp. = 203,5 - 205°C
Sulfaatti sp. = 172,5 - 174°C
Bentseenisulfonaatti sp. 142 - 145°C
Maleaatti sp. = 144 - 145°C
Mesilaatti sp. = 101 - 102°C
Salisylaatti sp. = 132 - 133°C
Claims (1)
- 69306 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa anti-konvulsiivista 2-|3-£4-(3-kloori-4-f luorif enyyli J-l-piperatsinyyliJ-propyyliJ-l^^-triatsolo-^^-aJpyridin-S^Hj-onia, jonka kaava I on CX » N ^ N ^_ / X-N-CH9-CH0-CH0-N Y_// \V-P (I) ja sen myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että 3-kloori-4-fluorianiliini, jonka kaava il on (II) saatetaan reagoimaan 2-£3-£bis(2-kloorietyyli)aminojpropyyliJ- l,2,4-triatsolo£4,3-aJpyridin-3(2H)-onin kanssa, jonka kaava III on a N y ch2-ch2-ci ^-n-ch2-ch2-ch2-n 0. ch2-ch2-ci (III) ja saatu kondensaatiotuote erotetaan ja/tai muunnetaan halutuksi suolaksi käyttämällä tunnettuja menetelmiä.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT21246/80A IT1147349B (it) | 1980-04-09 | 1980-04-09 | 2-parentesi quadra aperta 3-parentesi quadra aperta 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-piperfrazinil parentesi quadra propil parentesi quadra chiusa-1,2,4-triazolo parentesi quadra aperta 4,3 parentesi quadra chiusa piridin-3(2h)-one |
IT2124680 | 1980-04-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI811000L FI811000L (fi) | 1981-10-10 |
FI69306B FI69306B (fi) | 1985-09-30 |
FI69306C true FI69306C (fi) | 1986-01-10 |
Family
ID=11178966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI811000A FI69306C (fi) | 1980-04-09 | 1981-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4402956A (fi) |
JP (1) | JPS56158784A (fi) |
KR (1) | KR840002292B1 (fi) |
AR (1) | AR225076A1 (fi) |
AT (1) | AT377262B (fi) |
AU (1) | AU529605B2 (fi) |
BE (1) | BE887547A (fi) |
CA (1) | CA1176253A (fi) |
CH (1) | CH652397A5 (fi) |
DE (1) | DE3112984A1 (fi) |
ES (1) | ES501188A0 (fi) |
FI (1) | FI69306C (fi) |
FR (1) | FR2480285A1 (fi) |
GB (1) | GB2073747B (fi) |
GR (1) | GR73620B (fi) |
IL (1) | IL62101A (fi) |
IT (1) | IT1147349B (fi) |
NL (1) | NL8100998A (fi) |
PT (1) | PT72813B (fi) |
SE (1) | SE442201B (fi) |
YU (1) | YU83181A (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001504121A (ja) * | 1996-11-12 | 2001-03-27 | セプラコール,インク. | 2r,4s,r,s―および2s,4r,r,s―ヒドロキシイトラコナゾール―およびヒドロキシサパーコナゾール誘導体 |
JP2001504465A (ja) | 1996-11-12 | 2001-04-03 | セプラコール,インク. | 2r,4s,s,s―および2s,4r,s,s―ヒドロキシイトラコナゾール |
US6147077A (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-14 | Sepracor Inc. | 2R,4S-hydroxyitraconazole isomers |
US8686158B2 (en) * | 2008-06-05 | 2014-04-01 | President And Fellows Of Harvard College | High-valent palladium fluoride complexes and uses thereof |
WO2010059943A2 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorination of organic compounds |
JP2012514655A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | フッ素含有化合物およびその使用法 |
CN103596931B (zh) | 2011-04-12 | 2016-10-12 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 有机化合物的氟化 |
WO2014052622A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | President And Fellows Of Harvard College | Nickel fluorinating complexes and uses thereof |
US10759764B2 (en) | 2013-10-18 | 2020-09-01 | President And Fellows Of Harvard College | Fluorination of organic compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
FR8135M (fi) * | 1968-12-31 | 1970-08-10 | ||
US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
UST100505I4 (en) | 1980-03-17 | 1981-04-07 | Triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-ones |
-
1980
- 1980-04-09 IT IT21246/80A patent/IT1147349B/it active
-
1981
- 1981-02-10 IL IL62101A patent/IL62101A/xx unknown
- 1981-02-12 US US06/234,065 patent/US4402956A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-17 BE BE0/203815A patent/BE887547A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 CH CH1240/81A patent/CH652397A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-03-02 NL NL8100998A patent/NL8100998A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 GB GB8108158A patent/GB2073747B/en not_active Expired
- 1981-03-30 YU YU00831/81A patent/YU83181A/xx unknown
- 1981-03-30 CA CA000374133A patent/CA1176253A/en not_active Expired
- 1981-04-01 FI FI811000A patent/FI69306C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 DE DE19813112984 patent/DE3112984A1/de not_active Withdrawn
- 1981-04-01 SE SE8102093A patent/SE442201B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 AU AU69043/81A patent/AU529605B2/en not_active Ceased
- 1981-04-07 PT PT72813A patent/PT72813B/pt unknown
- 1981-04-07 AR AR284885A patent/AR225076A1/es active
- 1981-04-07 FR FR8106952A patent/FR2480285A1/fr active Granted
- 1981-04-07 KR KR1019810001166A patent/KR840002292B1/ko active IP Right Grant
- 1981-04-07 GR GR64614A patent/GR73620B/el unknown
- 1981-04-08 ES ES501188A patent/ES501188A0/es active Granted
- 1981-04-09 JP JP5420581A patent/JPS56158784A/ja active Pending
- 1981-04-09 AT AT0165081A patent/AT377262B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4402956A (en) | 1983-09-06 |
GB2073747A (en) | 1981-10-21 |
AU6904381A (en) | 1981-10-15 |
CA1176253A (en) | 1984-10-16 |
IT1147349B (it) | 1986-11-19 |
SE442201B (sv) | 1985-12-09 |
KR830005218A (ko) | 1983-08-03 |
JPS56158784A (en) | 1981-12-07 |
FR2480285A1 (fr) | 1981-10-16 |
FI811000L (fi) | 1981-10-10 |
YU83181A (en) | 1983-12-31 |
DE3112984A1 (de) | 1981-12-24 |
GB2073747B (en) | 1983-09-07 |
CH652397A5 (it) | 1985-11-15 |
GR73620B (fi) | 1984-03-26 |
BE887547A (fr) | 1981-06-15 |
NL8100998A (nl) | 1981-11-02 |
SE8102093L (sv) | 1981-10-10 |
AU529605B2 (en) | 1983-06-16 |
FI69306B (fi) | 1985-09-30 |
ES8202817A1 (es) | 1982-02-01 |
KR840002292B1 (ko) | 1984-12-15 |
IL62101A0 (en) | 1981-03-31 |
PT72813A (en) | 1981-05-01 |
FR2480285B1 (fi) | 1984-02-24 |
ES501188A0 (es) | 1982-02-01 |
ATA165081A (de) | 1984-07-15 |
PT72813B (en) | 1982-04-02 |
IT8021246A0 (it) | 1980-04-09 |
AT377262B (de) | 1985-02-25 |
AR225076A1 (es) | 1982-02-15 |
IL62101A (en) | 1984-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174618B1 (da) | Dibenzothiazepinforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen | |
JP6357475B2 (ja) | P2x4受容体拮抗剤 | |
US6316470B1 (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
SK12332002A3 (sk) | Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty | |
FI69306C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on | |
AU569537B2 (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
FI94629B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
WO2022005961A1 (en) | Prpk inhibitors | |
EP1068193A1 (en) | Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d 4? receptor antagonists | |
FI82454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
BG63336B1 (bg) | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им | |
US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
AU2009225272B2 (en) | Compounds with antiparasitic activity and medicaments containing them | |
SE463715B (sv) | Psykogeriatriska 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl-derivat av 1-pyrrolidin-2-oner och foerfarande foer framstaellning av dessa | |
JP2799892B2 (ja) | 新規な誘導体類 | |
JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
CZ230893A3 (en) | Benzindene derivatives | |
KR900000676B1 (ko) | 방향족 w-알킬이미노-테트라하이드로-6h-1,3-티아진-6-온 유도체 | |
CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
Obniska et al. | Synthesis, physicochemical and anticonvulsant properties of new N-[(4-arylpiperazin-1-yl) alkyl]-3-phenyl-and 3-(3-methyl-phenyl)-pyrrolidine-2, 5-diones | |
US4094871A (en) | 1,3,4-Benzotriazepine-2-thiones | |
US3536702A (en) | 3-aminoalkyl-4,1,3-benzothiadiazepin-2-(1h,3h)-one 4,4-dioxides | |
US3919311A (en) | 3A,12B-Dihydro-8H-dibenzo{8 3,4,6,7{9 cyclohept{8 1,2-d{9 oxazol-8-ones and process for their preparation | |
US3905980A (en) | 3-Substituted-2,4-dihydro-benzodiazepines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI |