DE69826704T3 - Pleuromutilin-derivate als antimikrobielles wirkungsmittel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung und Offenbarung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere in der antibakteriellen Therapie.
  • Pleuromutilin, die Verbindung der Formel (A), ist ein natürlich vorkommendes Antibiotikum, das antimykoplasmatische Aktivität und gemäßigte antibakterielle Aktivität besitzt. Es wurde gezeigt, daß die antimikrobielle Aktivität verbessert werden kann, indem die Glykolester-Einheit in Position 14 durch eine R-X-CH2CO2-Gruppe ersetzt wird, worin R eine aliphatische oder aromatische Einheit ist und X O, S oder NR' ist (H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulin, die Verbindung der Formel (B), das als veterinärmedizinisches Antibiotikum verwendet wird, ist ein Derivat dieses Typs (G. Hogenauer, Antibiotics, Bd. 5, Teil 1, Hrsg. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, S. 344).
  • Figure 00010001
  • In dieser Anmeldung wird das nicht-konventionelle Numerierungssystem verwendet, das allgemein in der Literatur verwendet wird (G. Hogenauer, loc.cit.).
  • WO 97/25309 (SmithKline Beecham) beschreibt eine weitere Modifikation der Acyloxy-Gruppe, wodurch 14-O-Carbamoyl-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin offenbart werden, in denen das N-Atom der Carbamoyl-Gruppe unsubstituiert, mono- oder disubstituiert ist.
  • WO 98/05659 (SmithKline Beecham) offenbart 14-O-Carbamoyl-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin, in denen das N-Atom der Carbamoyl- Gruppe durch eine Gruppe acyliert ist, die eine azabicyclische Einheit einschließt.
  • WO 98/14189 (SmithKline Beecham, Internationaler Veröffentlichungstag 9. April 1998) offenbart die Verwendung des topischen antibakteriellen Mittels Mupirocin zur Behandlung bakterieller Infektionen, die mit der Besiedlung des Nasen-Rachen-Raums durch pathogene Organismen verbunden sind, insbesondere zur prophylaktischen Behandlung von wiederkehrender Sinusitis und wiederkehrender Mittelohrentzündung, speziell mit neuen Spray- oder Cremeformulierungen, die die zur Verabreichung in den Nasen-Rachen-Raum angepaßt sind. Zusätzlich beschrieb Nsouli (Annals of Allergy, Asthma and Immunology, Januar 1996, 76(1), 117) eine klinische Untersuchung, die die Verwendung einer 0,2%igen wäßrigen Lösung von Mupirocin beinhaltete, zur Reduzierung von Sinusitisanfällen.
  • US 4 060 542 beschreibt 14-Desoxy-14-thiocyanatoacetoxymutilin und seine Verwendung als ein Tierfutteradditiv zur Erhöhung der Fleischerzeugung und als Antibiotikum in der Veterinärmedizin.
  • GB 2 025 930 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Pleuromutilin-Derivaten mit einer Seitenkette in der C14-Position der Form -OCOCH2-S-(CH2)n-NR2R3, worin n 2, 3, 4 oder 5 ist und R2 und R3 C1-4-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zweites, aus Sauerstoff, Schwefel oder =N-R5 ausgewählt Heteroatom enthält, worin R5 C1-4-Alkyl ist.
  • EP 0 013 768 beschreibt Pleuromutilin-Derivate mit einer Seitenkette in der C14-Position der Form -OCOCH2S(CH2)m-R2, worin m 0 oder 1 ist und R2 ein heterocyclischer Rest ist, worin ein 5- oder 6-gliedriger, ungesättigter oder gesättigter heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, an die -S(CH2)m-Gruppe gebunden ist, mit der Maßgabe, daß R2 von Pyridyl verschieden ist, wenn n 0 ist.
  • DE 3 405 632 beschreibt Pleuromutilin-Derivate mit einer verzweigten Seitenkette in der C14-Position der Formel -COCH2SC(CH3)2CH2NHCOR2, worin R2 eine Aminoalkyl-Gruppe oder ein 5-gliedriger gesättigter Heterocyclus ist.
  • Wir haben jetzt festgestellt, daß weitere neue Pleuromutilin-Derivate verbesserte antimikrobielle Eigenschaften besitzen.
  • Gemäß der Erfindung stellen wir eine Verbindung bereit, die aus Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat, Mutilin-14-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Offenbarung stellt ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (IA) oder (IB) bereit:
    Figure 00030001
    worin:
    R1 Vinyl oder Ethyl ist;
    R2 eine nicht-aromatische bicyclische Gruppe ist, die 5 bis 10 Ringatome in jedem Ring enthält, wobei die Gruppe ein oder zwei basische Stickstoffatome enthält, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist und gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, von denen jeder durch ein Brückenkopf-Kohlenstoffatom oder ein Nicht-Brückenkopf-Kohlenstoffatom getragen werden kann, wobei die Substituenten aus Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl und Alkenyloxy ausgewählt sind, die gegebenenfalls weiter substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus Aryl, Heterocyclyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Aryl(C1-6)alkoxy, Aryl(C1-6)alkylthio, Amino, Mono- oder Di(C1-6)alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Estern davon, Amiden von Carboxy, Ureido, Carbamimidoyl (Amidino), Guanidino, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl(C1-6)acyloxy, (C1-6)-Acylamino, Azido, Hydroxy und Halogen, und worin das oder jedes Stickstoffatom der nicht-aromatischen bicyclischen Gruppe gegebenenfalls mit Sauerstoff zur Bildung eines N-Oxids oder mit Mono- oder Dialkyl substituiert ist;
    jedes aus n und m unabhängig 0, 1 oder 2 ist;
    X aus -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- und einer Bindung ausgewählt ist; und
    R3 H oder OH ist; oder
    die Einheit R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO in der Position 14 von (IA) oder (IB) durch RaRbC=CHCOO ersetzt ist, worin eines aus Ra und Rb Wasserstoff ist und das andere R2 ist oder Ra und Rb zusammen R2 bilden; oder
    ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
    R2 ist bicyclisch, enthält 5 bis 10 Ringatome in jedem Ring und ist gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert, die aus Alkyl, Alkyloxy, Alkenyl und Alkenyloxy ausgewählt sind, von denen jeder durch entweder ein Brückenkopf- oder eine Nicht-Brückenkopf-Kohlenstoffatom getragen werden kann. Zusätzlich kann das oder jedes Stickstoffatom mit Sauerstoff zur Bildung eines N-Oxids oder mit Mono- oder Dialkyl substituiert sein, wobei man in diesem Fall einsehen wird, daß ein quaternäres Kation gebildet werden kann. Das Gegenion kann ein Halogenidion sein, wie Chlorid oder Bromid, bevorzugt Chlorid. Das Aza-Ringsystem kann zusätzlich eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten.
  • Repräsentative bicyclische Gruppen für R2 schließen Chinuclidinyl, Azabicyclo[2.2.1]heptyl, Azabicyclo[4.3.0]nonyl, Azabicyclo[3.2.1]octyl, Azabicyclo[3.3.0]octyl, Azabicyclo[2.2.2]octyl, Azabicyclo[3.2.1]octenyl, Azabicyclo[3.3.1]nonyl und Azabicyclo[4.4.0]decyl ein, von denen alle substituiert oder unsubstituiert sein können. Bevorzugte Beispiele für R2 schließen Chinuclidinyl ein.
  • Die Verbindungen der Formel (IA), worin R3 Hydroxy ist, besitzen die (2S)-Konfiguration am Kohlenstoff, der diese Hydroxy-Gruppe trägt.
  • Bevorzugt ist n 0. Bevorzugt ist m 0 oder 1.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (IA).
  • Hier bezeichnete Alkyl- und Alkenyl-Gruppen schließen lineare und verzweigte Gruppen ein, die bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten, und sind gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl, Heterocyclyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Aryl-(C1-6)-alkoxy, Aryl(C1-6)-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Estern davon, Amiden von Carboxy, Ureido, Carbamimidoyl (Amidino), Guanidino, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl-(C1-6)-acyloxy, (C1-6)-Acylamino, Azido, Hydroxy und Halogen besteht.
  • Hier bezeichnete Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Gruppen schließen Gruppen mit drei bis acht Ringkohlenstoffatomen ein und sind gegebenenfalls wie zuvor für Alkyl- und Alkenyl-Gruppen beschrieben substituiert.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Aryl" einzelne und kondensierte Ringe, die geeignet 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome in jedem Ring enthalten, wobei die Ringe jeweils unsubstituiert oder substituiert sein können, z. B. mit bis zu drei Substituenten. Ein kondensiertes Ringsystem kann aliphatische Ringe einschließen und braucht nur einen aromatischen Ring einschließen. Repräsentative Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein, wie 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
  • In geeigneter Weise kann jede Aryl-Gruppe, einschließlich Phenyl und Naphthyl, gegebenenfalls mit bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl, Halogen-(C1-6)-alkyl, Aryl-(C1-6)-alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyester, Carbamoyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl ein. Zusätzlich können zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch eine (C3-5)-Alkylenkette unter Bildung eines carbocyclischen Rings verbunden sein.
  • Wenn hier verwendet, schließen die Begriffe "Heterocyclyl" und "heterocyclisch" geeignet folgendes ein, wenn nichts anderes definiert ist: aromatische und nicht-aromatische, einzelne und kondensierte Ringe, die geeignet bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, von denen jedes aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, wobei die Ringe unsubstituiert oder substituiert sein können, z. B. mit bis zu drei Substituenten. Jeder heterocyclische Ring hat geeignet 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einschließen.
  • Bevorzugt werden Substituenten für eine Heterocycl-Gruppe aus Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl, Halogen-(C1-6)-alkyl, Hydroxy, Amino, Mono- und alkylamino, Acylamino, Carboxy, Carboxysalzen, Carboxyestern, Carbamoyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy carbonyl-(C1-6)-alkyl, Aryl, Oxy-Gruppen, Ureido, Guanidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl und Heterocycl-(C1-6)-alkyl ausgewählt.
  • Abhängig von der Position der Bindung der Substituenten können zwei oder mehr Diastereomere möglich sein. In dieser Situation schließt die vorliegende Erfindung und Offenbarung die individuellen Diastereomere und Mischungen daraus ein.
  • Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Offenbarung schließen ein:
    Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylsulfanyl)-acetat und
    Mutilin-14-(chinuclid-4-ylmethylsulfanyl)-acetat.
  • Ein bevorzugtes Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung schließt ein: Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung und Offenbarung können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form sein und können, falls kristallin, gegebenenfalls solvatisiert sein, speziell hydratisiert. Diese Erfindung und Offenbarung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen ein, die variable Mengen von Wasser enthalten.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung und Offenbarung werden geeignet in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt, z. B. wenigstens 50% rein, geeignet wenigstens 60% ein, vorteilhaft wenigstens 75% rein, bevorzugt wenigstens 85% rein, besonders bevorzugt wenigstens 95% rein, speziell wenigstens 98% rein, wobei alle Prozentangaben als Gewicht/Gewicht berechnet sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung und Offenbarung können in Form von freien Basen oder Säureadditionssalzen sein. Verbindungen, die einen Carboxy-Substituenten tragen, können in Form von Zwitterionen oder Alkalimetallsalzen (der Carboxy-Gruppe) sein. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind bevorzugt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze schließen diejenigen ein, die von Berge, Bighley und Monkhouse beschrieben werden, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19. Geeignete Salze schließen das Hydrochlorid, Maleat und Methansulfonat ein; insbesondere das Hydrochlorid.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung und Offenbarung können leicht aus verfügbaren Ausgangsstoffen durch Anpassung von allgemein fachbekannten Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Offenbarungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Erfindung und Offenbarung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bereitgestellt, welches umfaßt:
    • (a) Kuppeln von Mutilin oder epi-Mutilin mit einer geschützten Hydroxy-Gruppe in der Position 11 mit einem aktiven Derivat, wie einem Säurechlorid, einer Carbonsäure R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H, worin R2A R2 wie oben definiert oder eine dazu umwandelbare Gruppe ist und n, m und X wie oben definiert sind, und, falls erforderlich, Umwandeln des epi-Mutilins zu Mutilin, und nach Bedarf oder Wunsch, vor oder nach dem Kuppeln, Modifizieren des Mutilinkerns zur Einführung von 2-OH-, 19,20-Dihydro- oder 1,2-Deshydro-Substituenten; oder
    • (b) Bereitstellen eines Mutilin- oder epi-Mutilinderivats mit (CH2)nCH2CO als O-Acyl-Gruppe in der Position 14, worin die Acyl-Gruppe mit RL, das eine Abgangs-Gruppe ist, OH oder NH substituiert ist, Kuppeln des 14-O-Acyl-(epi)mutilin-derivats mit einer Verbindung R2A(CH2)mXH oder einem aktiven Derivat davon und, falls erforderlich, Umwandeln der epi-Mutilin-Konfiguration zu Mutilin und, falls notwendig oder gewünscht, vor oder nach dem Kuppeln, Modifizieren des Mutilinkerns zur Einführung von 2-OH-, 19,20-Dihydro- oder 1,2-Deshydro-Substituenten.
  • Offenbarungsgemäß wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß (b) oben bereitgestellt, worin
    • (a) wenn X O, S oder NH ist, RL eine Abgangsgruppe ist und mit (i) dem Alkohol R2-(CH2)m-OH; (ii) dem Thiol R2-(CH2)m-SH; (iii) dem Amin R2-(CH2)m-NH2 umgesetzt wird;
    • (b) wenn X CONH ist, RL Amino ist und mit der Säure R2A-(CH2)m-CO2H oder einem daraus abgeleiteten Acylierungsmittel umgesetzt wird;
    • (c) wenn X CO.O ist, RL Hydroxy ist und mit einem aus der Säure R2A-(CH2)m-CO2H abgeleiteten Acylierungsmittel umgesetzt wird.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Offenbarung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIA) oder (IIB):
    Figure 00080001
    worin Y Wasserstoff oder eine entfernbare Hydroxy-Schutzgruppe ist und R1A und R3A R1 und R3 wie für die Formeln (IA) und (IB) definiert oder zu R1 und R3 umwandelbare Gruppen sind,
    mit einem aktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel (III): R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H (III)worin R2A R2 wie für Formel (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2 umwandelbare Gruppe ist, unter Esterbildungsbedingungen und, nach Bedarf oder Wunsch,
    Umwandeln von Y zu Wasserstoff,
    Umwandeln einer Gruppe R1A, R2A oder R3A zur einer Gruppe R1, R2 oder R3 und/oder
    Umwandeln einer Gruppe R1, R2 oder R3 zu einer anderen Gruppe R1, R2 oder R3 umfaßt.
  • Herkömmliche Verfahren zur Esterbildung werden in der Literatur beschrieben, z. B. in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Bd. 5, Hrsg. C.J. Moody, S. 123–130, Elsevier Scientific, Oxford, 1995. Das als Acylierungsmittel verwendete aktive Derivat kann z. B. ein Säurechlorid, Säurebromid, gemischtes Anhydrid oder N-Acylimidazol sein. Das bevorzugte Mittel ist ein Säurechlorid. Allgemeine Verfahren zur Bildung solcher Acylierungsmittel werden in der chemischen Literatur beschrieben (siehe I.O. Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, Hrsg. I.O. Sutherland, Seiten 875–883 (Pergamon Press, Oxford, 1979) und Literaturverweise darin).
  • Die Esterbildungsreaktion kann in Gegenwart einer organischen Base, einer anorganischen Base oder eine Säure durchgeführt werden. Organische Basen schließen Pyridin, 2,6-Lutidin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin ein. Anorganische Basen schließen Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Lithiumhexamethyldisilazid und Natriumhexamethyldisilazid ein. Säuren schließen p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Schwefelsäure ein. Wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, kann optional ein Acylierungskatalysator (G. Hofle und W. Steglich, Synthesis 1972, 619), wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, ebenfalls zur Reaktionsmischung gegeben werden. Lösungsmittel für die Esterbildungsreaktion schließen Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Diethylether, Dichlormethan und Chloroform ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
  • Nützliche Verfahren zur Acylierung der 14-Hydroxyl-Gruppe in der vorliegenden Erfindung und Offenbarung schließen die Verwendung der folgenden ein: Säurechlorid in N,N-Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur (z. B. 100 bis 120°C); Säurechlorid in Gegenwart einer organischen Base (z. B. Pyridin, 2,6-Lutidin, 2,4,6-Collidin, Diisopropylethylamin) oder einer anorganischen Base (z. B. Natrium- oder Lithiumhexamethyldisilazid); Carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und einem Acylierungskatalysator (z. B. 4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin); ein Mutilin-14-chlorformiat-Derivat plus Carbonsäure, tertiäre Base (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin) und Acylierungskatalysator (z. B. 4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin).
  • Umwandlungen einer Gruppe R1A, R2A oder R3A zu einer Gruppe R1, R2 oder R3 entstehen typischerweise, wenn eine Schutzgruppe während der obigen Kupplungsreaktion oder während der Herstellung der Reaktanden durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren notwendig ist. Die gegenseitige Umwandlung von einer Gruppe R1, R2 oder R3 zu einer anderen entsteht typischerweise, wenn eine Verbindung der Formel (IA)/(IB) als unmittelbarer Vorläufer einer anderen Verbindung der Formel (IA)/(IB) verwendet wird, oder wenn es leichter ist, einen komplexeren oder reaktiveren Substituenten am Ende einer Synthesesequenz einzuführen.
  • Bevorzugt ist Y eine Hydroxyl-Schutzgruppe, wie eine Acyl-Gruppe, z. B. so daß -OY Trifluoracetyl oder Dichloracetyl ist. Wenn die beabsichtigte Gruppe R3 ebenfalls Hydroxyl ist, dann ist R3A ebenfalls bevorzugt Acyloxy, z. B. Acetyl oder Dichloracetyl. Hydroxyl-Gruppen in den Positionen 11 und 2 (als Gruppen OY und R3A) können unter Verwendung von z. B. Dichloressigsäureanhydrid und Pyridin in Tetrahydrofuran oder N-Trifluoracetylimidazol in Tetrahydrofuran bei 0°C geschützt werden. Nachdem die Reaktion mit dem Derivat der Säure (III) vollständig ist, können die schützenden Acyl-Gruppen entfernt werden, um die Hydroxyl-Gruppen durch Hydrolyse wiederherzustellen, z. B. unter Verwendung von NaOH in MeOH.
  • Es kann ebenfalls notwendig sein, Substituentengruppen in der Säurekomponente (III) vor der Reaktion mit der Verbindung den Formeln (IIA) oder (IIB) zu schützen, z. B. N-Atome mit Alkoxycarbonyl zu schützen, z. B. t-Butoxycarbonyl.
  • Geeignete Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Schutzgruppen sind diejenigen, die allgemein fachbekannt sind, und die unter herkömmlichen Bedingungen und ohne Zerstörung des Restes des Moleküls entfernt werden können. Eine umfassende Erörterung der Wege, auf denen Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Gruppen geschützt werden können, und der Verfahren zur Spaltung der resultierenden geschützten Derivate wird z. B. gegeben in "Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2. Auflage, 1991). Besonders geeignete Hydroxy-Schutzgruppen schließen z. B. ein: Triorganosilyl-Gruppen, wie z. B. Trialkylsilyl, und ebenfalls Organocarbonyl- und Organooxycarbonyl-Gruppen, wie z. B. Acetyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl. Besonders geeignete Carboxy-Schutzgruppen schließen Alkyl- und Aryl-Gruppen ein, z. B. Methyl, Ethyl und Phenyl. Besonders geeignete Amino-Schutzgruppen schließen Alkoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl ein.
  • R1A ist typischerweise die R1-Gruppe Vinyl, und diese kann zur alternativen R1-Gruppe Ethyl durch Hydrierung der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einem Palladiumkatalysator (z. B. 10% Palladium-auf-Kohlenstoff) in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
  • R3A ist typischerweise Wasserstoff oder geschütztes Hydroxyl wie Acyloxy. Nach der Kupplungsreaktion können schützende Acyl-Gruppen entfernt werden, um die Hydroxyl-Gruppen durch Hydrolyse wiederherzustellen, z. B. unter Verwendung von NaOH in MeOH.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (IA), worin R3 Wasserstoff ist, durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IIC):
    Figure 00100001
    worin R1A wie für die Formeln (IIA) und (IIB) definiert ist,
    mit einem aktiven Derivat der Säure der Formel (III) unter Esterbildungsbedingungen und anschließendes Behandeln des Produkts mit einer Säure, und, nach Bedarf oder Wunsch, Umwandeln einer Gruppe R1A oder R2A zu einer Gruppe R1 oder R2 und/oder Umwandeln einer Gruppe R1 oder R2 zu einer anderen Gruppe R1 oder R2 hergestellt werden.
  • Die oben angegebene Säurebehandlung wandelt die epi-Mutilin-Konfiguration der Formel (IIC) zum gewöhnlichen Mutilinkern der Formel (IIA) um. Typischerweise wird diese Umwandlung durch Behandlung mit konz. HCl oder Lukas-Reagens (konz. HCl, gesättigt mit ZnCl2) in Dioxan durchgeführt.
  • Wie in den Formeln (IIA) und (IIB) ist R2A typischerweise die R2-Gruppe Vinyl, und diese kann zur alternativen R2-Gruppe durch Hydrierung der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe umgewandelt werden. Es kann ebenfalls wieder notwendig sein, Substituenten-Gruppen im Derivat der Säurekomponente (III) vor der Reaktion zu schützen, z. B. N-Atome mit z. B. t-Butoxycarbonyl zu schützen.
  • In Fällen, in denen die Zwischenstufe der Formel (IIA) und (IIB) (wie Y = Acetyl) verwendet wird, kann eine Basen-labile Schutzgruppe zweckmäßig zum gleichen Zeitpunkt entfernt werden, zu dem die Gruppe Y entschützt wird. In Fällen, in denen die Zwischenstufe der Formel (IIC) verwendet wird, kann eine säurelabile Schutzgruppe zweckmäßig zum gleichen Zeitpunkt entfernt werden wie die Säurebehandlung, die die epi-Mutilin-Konfiguration zur gewünschten Konfiguration der Verbindungen der Erfindung und Offenbarung umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formeln (IIA), (IIB) und (IIC) können aus Verbindungen der Formeln (IV) und (V) hergestellt werden:
    Figure 00110001
  • Geeignete Verbindungen als Formel (IV) schließen 11-O-Acylmutilin-Derivate ein, z. B. Mutilin-11-acetat (A.J. Birch, C.W. Holzapfel, R.W. Richards, Tetrahedron (Suppl.), 1966, 8, Teil II, 359) oder Mutilin-II-dichloracetat oder Mutilin-11-trifluoracetat. Formel (V) ist (3R)-3-Desoxy- 11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (H. Berner, G. Schulz und H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807).
  • Verbindungen der Formel (IV) und (V) sind effektiv die Verbindungen der Formel (IIA) bzw. (IIC), worin R1A Vinyl ist und R3A Wasserstoff ist (Verbindung IIA). Sie können zu den entsprechenden Verbindungen, in denen R1A Ethyl ist, durch Hydrierung umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einen Palladiumkatalysator (z. B. 10% Palladium auf Kohlenstoff) in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
  • Verbindungen der Formel (IIA), in denen R3A Hydroxyl ist, können erhalten werden, indem zuerst 2-Hydroxymethylenmutilin aus einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird. Unter Verwendung von Verfahren, die auf denjenigen beruhen, die von A.J. Birch, C.W. Holzapfel und R.W. Rickards beschrieben werden (Tet. (Suppl.) 1996, 8, Teil III, 359), wird eine Verbindung der Formel (IV) in Toluol und Methylformiat mit Natriummethoxid behandelt und unter Argon gerührt. Das Produkt ist eine Mischung aus der gewünschten 2-Hydroxymethylen-Verbindung und entsprechenden Verbindungen, die mit Formiat in Position 11 (falls OY OH ist) und/oder Position 14 substituiert sind. Die Formiat-Gruppen können nach Wunsch durch Behandlung mit Kaliumhydroxid in Methanol entfernt werden.
  • Die Produktmischung kann jedoch direkt zur Herstellung von 2-Diazomutilin-Derivaten unter Verwendung des Verfahrens verwendet werden, das von H. Berner, G. Schulz und G. Fisher beschrieben wird, Monatsh. Chem., 1981, 112, 1441, z. B. durch Umsetzen einer Lösung eines 2-Hydroxymethylenmutilins und der Formiat-Derivate in Dichlormethan bei –10°C unter Argon mit Tosylazid und Triethylamin. Entfernung der Formiat-Gruppen wie oben beschrieben hinterläßt 2-Diazomutilin, das mit einer Carbonsäure zum Erhalt eines 2-Acyloxymutilins umgesetzt werden kann, effektiv eine Verbindung der Formel (IIA), worin R3A geschütztes Hydroxyl ist. Geeignet ergibt die Reaktion mit Dichloressigsäure 2-Dichloracetoxymutilin, das wie oben beschrieben entschützt werden kann, um 2-OH zu liefern, bevorzugt nach Kupplung mit dem Derivat der Säure (III). Diese Reaktion erzeugt (2S)-2-Hydroxy-Derivate.
  • Verbindungen der Formel (IIB) sind entweder 1,2-Dideshydromutilin oder daraus durch Manipulierung von OY und R1A wie oben beschrieben erhältlich. 1,2-Dideshydromutiline können hergestellt werden unter Verwendung des von G. Schulz und H. Berner beschriebenen Verfahrens, Tetrahedron, 1984, 40, 905.
  • Die oben beschriebenen Modifikationen des Mutilinkerns können ebenfalls nach Kupplung von Verbindungen der Formel (IIA) und (IIC), worin R3A Wasserstoff ist (d. h. auf Basis von Mutilin und epi-Mutilin), mit dem aktiven Derivat der Säure (III) durchgeführt werden.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Offenbarung ein Verfahren zur Herstellung erfindungs- und offenbarungsgemäßer Verbindungen bereit, worin X O, S. NH, CO.O oder CONH ist, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIA) oder (VIB)
    Figure 00130001
    worin Y Wasserstoff oder eine entfernbare Hydroxy-Schutzgruppe ist und R1A und R3A R1 und R3 wie für die Formeln (IA) und (IB) definiert oder zu R1 und R3 umwandelbare Gruppen sind, n wie für Formeln (IA) und (IB) definiert ist und RL eine Abgangsgruppe oder OH oder NH2 ist, mit einer Verbindung der Formel (VII): R2A_(CH2)m-XH (VII)worin R2A R2 wie für die Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2 umwandelbare Gruppe ist und X und m wie für die Formeln (IA) und (IB) definiert sind oder X CO.O ist, mit einem aktiven Derivat der Saure der Formel (VII) durch eines der nachfolgend angegebenen Verfahren umfaßt, und nach Bedarf oder Wunsch
    Umwandeln von Y zu Wasserstoff,
    Umwandeln einer Gruppe R1A, R2A oder R3A zu einer Gruppe R1, R2 oder R3 und/oder
    Umwandeln einer Gruppe R1, R2 oder R3 zu einer anderen Gruppe R1, R2 oder R3.
  • Wie im oben erörterten Verfahren, das von Verbindungen (IIA/B/C) ausgeht, ist Y bevorzugt eine Hydroxyl-Schutzgruppe, wie eine Acyl-Gruppe, z. B. so daß -OY Trifluoracetyl oder Dichloracetyl ist. Wenn das beabsichtigte R3 ebenfalls Hydroxyl ist, dann ist R3A ebenfalls bevorzugt Acyloxy, z. B. Acetyl oder Dichloracetyl.
  • Es kann ebenfalls notwendig sein, Substituentengruppen in der Verbindung der Formel (VII) vor der Reaktion mit der Verbindung (VIA) oder (VIB) zu schützen, z. B. N-Atome mit Alkoxycarbonyl zu schützen, z. B. t-Butoxycarbonyl.
  • Geeignete Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Schutzgruppen sind die, die allgemein fachbekannt sind und die oben erörtert werden.
  • R1A ist typischerweise die R1-Gruppe Vinyl, und diese kann zur alternativen R1-Gruppe Ethyl durch Hydrierung der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einem Palladiumkatalysator (z. B. 10% Palladium-auf-Kohlenstoff) in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
  • R3A ist typischerweise Wasserstoff oder geschütztes Hydroxyl, wie Acyloxy. Nach der Kupplungsreaktion können schützende Acyl-Gruppen zur Wiederherstellung der Hydroxyl-Gruppen durch Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von NaOH in MeOH, entfernt werden.
  • Verfahren zur Kupplung der Gruppe RL(CH2)nCH2CO.O- mit der Verbindung R2A-(CH2)m-XH schließen die folgenden ein:
    • (a) Wenn RL eine Abgangsgruppe ist, wie 4-MeC6H4SO2O, MeSO2O, F3CSO2O, Br oder Cl und X O, S oder NH ist: (i) wenn X = O ist, kann der Alkohol R2-(CH2)m-OH zum Alkoxid durch Reaktion mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid oder Lithiumhexamethyldisilazid, in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (VIA/B) umgewandelt werden; (ii) wenn X = S ist, kann das Thiol R2-(CH2)m-SH mit der Verbindung der Formel (VIA/B) in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriummethoxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid oder Lithiumhexamethyldisilazid, in einem Lösungsmittel, wie 2-Propanol, Ethanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umgesetzt werden; (iii) wenn X = NH ist, kann das Amin R2-(CH2)m-NH2 mit der Verbindung der Formel (VIA/B) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Pyridin, N,N-Di-(isopropyl)-ethylamin oder Triethylamin, umgesetzt werden;
    • (b) wenn X CONH ist, kann eine Verbindung der Formel (VIA/B), in der RL Amino ist, mit einer Verbindung der Formel R2A-(CH2)m-CO2H oder einem daraus abgeleiteten Acylierungsmittel umgesetzt werden, wobei eines der allgemeinen Verfahren zur Amidbildung verwendet wird, die in der chemischen Literatur beschrieben werden. Allgemeine Verfahren zur Amidbildung werden von B.C. Challis und J.A. Challis beschrieben, Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, Hrsg. I.O. Sutherland, S. 959–964 (Pergamon Press, Oxford, 1979);
    • (c) wenn X CO.O ist, kann eine Verbindung der Formel (VIA/B), in der RL Hydroxy ist, mit einem aus einer Verbindung der Formel R2A-(CH2)m-CO2H stammenden Acylierungsmittel umgesetzt werden, wobei eines der allgemeinen Verfahren verwendet wird, die in der chemischen Literatur beschrieben werden, z. B. Behandeln der Säure mit Oxalylchlorid und Umsetzen mit RL = Hydroxy in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF.
  • Alternativ können die obigen Reaktionen unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VIC):
    Figure 00150001
    worin Y und R1A wie für die Formeln (IIA) und (IIB) definiert sind und RL wie für die Formeln (VIA) und (VIB) definiert ist,
    mit der Verbindung (VII) durch die oben dargestellten Verfahren (a), (b) oder (c) durchgeführt werden,
    und anschließendes Behandeln des Produkts mit einer Säure und, nach Bedarf oder Wunsch,
    Umwandeln einer Gruppe R1A oder R2A zu einer Gruppe R1 oder R2, und/oder
    Umwandeln einer Gruppe R1 oder R2 zu einer anderen Gruppe R1 oder R2.
  • Wie zuvor erwähnt, wandelt die oben angegebene Säurebehandlung die epi-Mutilin-Konfiguration der Formel (VIC) zum gewöhnlichen Mutilinkern der Formel (VIA) um. Typischerweise wird diese Umwandlung durch Behandlung mit konz. HCl oder Lukas-Reagens (konz. HCl, gesättigt mit ZnCl2) in Dioxan durchgeführt.
  • Wie in den Formeln (VIA) und (VIB) ist R1A typischerweise die R1-Gruppe Vinyl, und diese kann zur alternativen R1-Gruppe durch Hydrierung der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe umgewandelt werden.
  • Ebenfalls kann es wieder notwendig sein, Substituentengruppen in der Verbindung (VII) vor der Reaktion zu schützen, z. B. N-Atome mit Alkoxycarbonyl zu schützen, z. B. t-Butoxycarbonyl.
  • Die Verbindungen der Formeln (VIA), (VIB) und (VIC) können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formeln (IIA), (IIB) und (IIC) durch herkömmliche Methodik hergestellt werden, um Acyl-Gruppen einzuführen, die mit Hydroxyl oder Amin oder einer Abgangsgruppe substituiert sind.
  • Es wird auf die Herstellung des Chlorids und Tosylats durch K. Riedl verwiesen, J. Antibiotics, 1976, 29, 132; und des Tosylats und Mesylats, beschrieben von H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 915; ausgehend von Pleuromutilin oder 19,20-Dihydropleuromutilin (n = 0). Ebenfalls können Verbindungen, in denen RL Chlor oder Brom ist, durch Umsetzen von Br(CH2)n(CH2)COOCl oder Cl(CH2)n(CH2)COOCl mit den obigen Verbindungen (IV) und (V) hergestellt werden. Man wird einsehen, daß dann, wenn n = 0 ist, Verbindungen, in denen RL Hydroxy ist, Pleuromutilin und 19,20-Dihydropluromutilin sind. Verbindungen, in denen RL NH2 ist, können aus der Verbindung hergestellt werden, in der RL eine Abgangsgruppe ist, z. B. Behandeln eines Tosylats mit Natriumazid, gefolgt von Behandlung mit Triphenylphospin und einer Base.
  • Verbindungen der Formel (IA), in denen X S(O) oder SO2 ist, können durch Herstellen der entsprechenden Verbindung, worin X = S ist, und ihr Behandeln mit einem Oxidationsmittel erhalten werden, z. B. 3-Chlorperoxybenzoesäure in Chloroform oder katalytisches Osmiumtetroxid plus N-Methylmorpholin-N-oxid in Tetrahydrofuran und tert-Butanol.
  • Man wird einsehen, daß es ebenfalls möglich ist, die Reaktion der Verbindungen (VIA/B/C) mit Verbindung (VII) mit den umgekehrten Substituenten durchzuführen, d. h. mit -CH2(CH2)nXH als ein 14-Mutilin-Substituent und RL am R2A-(CH2)m-Rest. Zum Beispiel kann 22-Desoxy-22-sulfanylpleuromutilin ( US-PS 4130709 ) mit einer Verbindung der Formel R2A-(CH2)m-RL umgesetzt werden, worin RL eine Abgangsgruppe ist, wie 4-MeC6H4SO2O, MeSO2O, CF3SO2O oder Cl, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie 2-Propanol, Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen (III) und (VII) sind kommerziell erhältlich oder können durch herkömmliche Methodik aus Verbindungen gebildet werden, die handelsübliche Verbindungen oder in der Literatur beschrieben sind.
  • Wenn für die obigen Verfahren offenbarte Zwischenstufen neue Verbindungen sind, dann bilden sie ebenfalls einen Teil dieser Offenbarung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Offenbarung können ein chirales Zentrum enthalten, und daher können die Produkte der obigen Verfahren eine Mischung von Diastereomeren oder ein einzelnes Diastereomer umfassen. Ein einzelnes Diastereomer kann durch Trennen einer solchen Mischung von Diastereomeren, die unter Verwendung eines racemischen Ausgangsstoffes synthetisiert wurde, oder durch Synthese unter Verwendung eines optisch reinen Ausgangsmaterials hergestellt werden.
  • Die Produkte der Verfahren dieser Offenbarung können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form sein und können, falls kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Wenn man einige der Verbindungen dieser Erfindung und Offenbarung kristallisieren läßt oder sie aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden, kann Kristallisationslösungsmittel im kristallinen Produkt vorhanden sein. Diese Erfindung und Offenbarung schließt in ihrem Umfang solche Solvate ein. In ähnlicher Weise können einige der Verbindungen dieser Erfindung und Offenbarung aus Lösungsmitteln, die Wasser enthalten, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen kann Hydratwasser im kristallinen Produkt vorhanden sein. Diese Erfindung und Offenbarung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen, die variable Mengen von Wasser enthalten, die durch Verfahren wie Lyophilisierung hergestellt werden können, ein.
  • Die gemäß den Verfahren der Offenbarung erhaltenen Verbindungen werden geeignet zu einer im wesentlichen reinen Form aufgearbeitet, z. B. wenigstens 50% rein, geeignet wenigstens 60% rein, vorteilhaft wenigstens 75% rein, bevorzugt wenigstens 85% rein, besonders bevorzugt wenigstens 95% rein, speziell wenigstens 98% rein, wobei alle Prozentangaben als Gewicht/Gewicht berechnet sind. Ein unreine oder weniger reine Form einer erfindungs- und offenbarungsgemäßen Verbindung kann z. B. in der Herstellung einer reineren Form der gleichen Verbindung oder einer verwandten Verbindung (z. B. eines entsprechenden Derivats), die für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung und Offenbarung schließt ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze und Derivate der Verbindungen der Erfindung und Offenbarung ein. Die Salzbildung kann möglich sein, wenn einer der Substituenten eine saure oder basische Gruppe trägt. Salze können durch Salzaustausch in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
  • Säureadditionssalze können pharmazeutisch akzeptabel oder nicht pharmazeutisch akzeptabel sein. Im letzteren Fall können solche Salze zur Isolierung und Reinigung der Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder von Zwischenstufen dafür nützlich sein und werden anschließend zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder der freien Base umgewandelt werden. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze schließen diejenigen ein, die von Berge, Bighley und Monkhouse beschrieben werden, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19. Geeignete Salze schließen das Hydrochlorid, Malest und Methansulfonat ein; insbesondere das Hydrochlorid.
  • Es ist selbstverständlich, daß die Verbindung der Offenbarung, wenn sie eine freie Carboxy-Einheit enthält, ein Zwitterion bilden kann.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Offenbarung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate besitzen antimikrobielle Eigenschaften und sind deshalb von Nutzen in der Therapie, insbesondere zur Behandlung mikrobieller Infektionen in Tieren, speziell Säugetieren, einschließlich Menschen, insbesondere Menschen und domestizierten Tieren (einschließlich landwirtschaftlichen Nutztieren). Die Verbindungen können zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die z. B. durch Grampositive und Gram-negative Bakterien und Mycoplasmen verursacht werden, einschließlich z. B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae und Mycoplasma gallisepticum.
  • Die vorliegende Erfindung und Offenbarung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon oder einer erfindungs- und offenbarungsgemäßen Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung mikrobieller Infektionen in Tieren bereit, speziell in Menschen und in domestizierten Säugetieren.
  • Die Erfindung und Offenbarung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung mikrobieller Infektionen bereit.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Verbindungen können zur Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und Akne durch topische Anwendung verwendet werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung und Offen barung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur topischen Verabreichung angepaßt ist, zur Verwendung in der Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und ebenfalls in der Behandlung von Akne von Menschen bereit.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Verbindungen können ebenfalls zur Eliminierung oder Reduzierung des nasalen Trägertums pathogener Bakterien, wie S. aureus, H. influenzae, S. pneumonia und M. catarrhalis, verwendet werden, insbesondere in der Kolonisierung des Nasen-Rachen-Raums durch solche Organismen, durch Verabreichung einer erfindungs- und offenbarungsgemäßen Verbindung. Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung und Offenbarung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments vor, das zur Verabreichung in die Nasenhöhle angepaßt ist, zur Reduzierung oder Eliminierung des nasalen Trägertums pathogener Organismen. Bevorzugt ist das Medikament zur fokussierten Übertragung in den Nasen-Rachen-Raum angepaßt, insbesondere in den vorderen Nasen-Rachen-Raum.
  • Es wird angenommen, daß eine solche Reduzierung oder Eliminierung des nasalen Trägertums nützlich in der Prophylaxe von wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis oder wiederkehrender Mittelohrentzündung bei Menschen ist, insbesondere in der Reduzierung der Anzahl der Schübe, die ein Patient über einen gegebenen Zeitraum erfährt, oder in der Reduzierung der zeitlichen Abstände zwischen den Schüben. Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung und Offenbarung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments vor, das zur Verabreichung in die Nasenhöhle angepaßt ist, zur Prophylaxe wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis oder wiederkehrender Mittelohrentzündung.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Verbindungen sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von chronischer Sinusitis. Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung und Offenbarung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischer Sinusitis vor.
  • Die erfindungs- und offenbarungsgemäßen Verbindungen können geeignet an den Patienten mit einer täglichen Dosierung von 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Für einen erwachsenen Menschen (mit ca. 70 kg Körpergewicht) können 50 bis 3000 mg, z. B. ca. 1500 mg einer erfindungs- und offenbarungsgemäßen Verbindung täglich verabreicht werden. Geeignet beträgt die Dosierung für erwachsene Menschen 5 bis 20 mg/kg pro Tag. Höhere oder niedrigere Dosierungen können jedoch gemäß normaler klinischer Praxis verwendet werden.
  • Zur Verringerung des Risikos der Hervorrufung der Entwicklung resistenter Organismen während der Prophylaxe von wiederkehrender Mittelohrentzündung oder wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis ist es bevorzugt, den Wirkstoff auf einer unterbrochenen anstelle einer kontinuierlichen Basis zu verabreichen. In einem geeigneten unterbrochenen Behandlungsschema zur Prophylaxe von wiederkehrender Mittelohrentzündung oder wiederkehrender Sinusitis wird Wirkstoff auf einer täglichen Basis für eine kleine Anzahl von Tagen, z. B. 2 bis 10, geeignet 3 bis 8, besonders geeignet ca. 5 Tage, verabreicht, wobei die Verabreichung dann nach einem Intervall wiederholt wird, z. B. auf einer monatlichen Basis über einen Zeitraum von Monaten, z. B. bis zu 6 Monate. Weniger bevorzugt kann der Wirkstoff auf einer fortgesetzten täglichen Basis über einen verlängerten Zeitraum, z. B. mehrere Monate, verabreicht werden. Geeignet wird Wirkstoff zur Prophylaxe von wiederkehrender Mittelohrentzündung oder wiederkehrender Sinusitis einmal oder zweimal täglich verabreicht. Geeignet wird der Wirkstoff während der Wintermonate verabreicht, wenn bakterielle Infektionen, wie wiederkehrende Mittelohrentzündung und wiederkehrende Sinusitis, vorherrschender zu sein neigen. Der Wirkstoff kann mit einer Dosierung von 0,05 bis 1,00 mg, typischerweise ca. 0,1 bis 0,2 mg, in jedes Nasenloch einmal oder zweimal täglich verabreicht werden.
  • Allgemeiner können die Verbindungen und Zusammensetzungen gemäß der Erfindung und Offenbarung zur Verabreichung auf jedem zweckmäßigen Weg zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin durch Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung und Offenbarung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Erfindung und Offenbarung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfaßt.
  • Die erfindungs- und offenbarungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können zur Verabreichung auf jedem Weg formuliert werden, z. B. oral, topisch oder parenteral. Die Zusammensetzungen können z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Lutschtabletten, Cremes, Sirupen, Sprays oder flüssigen Zubereitungen, z. B. Lösungen oder Suspensionen, hergestellt werden, die zur oralen Verwendung oder in steriler Form zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder Infusion formuliert werden können.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsarzneiform sein und können zweckmäßige Exzipienten enthalten, die z. B. Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz oder Polyvinylpyrrolidon, einschließen; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsschmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde; Tablettensprengmittel, z. B. Kartoffelstärke; und pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel, z. B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten Verfahren überzogen werden.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von z. B. wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als Trockenprodukt zur Wiederherrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, die z. B. Suspendiermittel einschließen, z. B. Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, Ölsäureester (z. B. Glycerin), Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und nach Wunsch herkömmliche Geschmacks- und Farbstoffe.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können z. B. in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Nasentropfen, Nasensprays, getränkten Wundverbänden und Aerosolen sein und können angemessene herkömmliche Additive enthalten, die z. B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirkstoffeindringung und erweichende Mittel in Salben und Cremes einschließen. Solche topischen Formulierungen können ebenfalls kompatible herkömmliche Träger enthalten, z. B. Creme- oder Salbengrundlagen, Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen und wäßrige Basen für Sprays. Solche Träger können ca. 1 bis ca. 98 Gew.-% der Formulierung darstellen; gewöhnlicher werden sie bis zu ca. 80 Gew.-% der Formulierung darstellen.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können zusätzlich zum obigen ein steroidales entzündungshemmendes Mittel enthalten, z. B. Betamethason.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Zusammensetzungen können als Suppositorien formuliert werden, die herkömmliche Suppositorienbasen enthalten können, z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung gedacht sind, können zweckmäßig in flüssigen Einheitsarzneiformen sein, die unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt werden können, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung, abhängig vom Träger und der verwendeten Konzentration, kann entweder im Träger suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor dem Einfüllen in ein geeigneten Fläschchen oder einer Ampulle, die dann versiegelt wird, filtersterilisiert werden. Vorteilhaft können herkömmliche Additive, die z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel einschließen, im Träger gelöst werden. Zur Steigerung der Stabilität der Lösung kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden; das resultierende trockene lyophilisierte Pulver kann dann im Fläschchen versiegelt werden, und ein begleitendes Fläschchen mit Wasser zur Injektion kann bereitgestellt werden, um die Flüssigkeit vor der Verwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können in im wesentlichen gleicher Weise hergestellt werden, außer daß die Verbindung im Träger suspendiert anstelle gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann statt dessen durch Kontakt mit Ethylenoxid vor dem Suspendieren im sterilen Träger sterilisiert werden. Vorteilhaft wird ein Tensid oder Benetzungsmittel in solchen Suspensionen eingeschlossen, um die gleichförmige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Eine erfindungs- und offenbarungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung wird geeignet an den Patienten in einer antimikrobiellen wirksamen Menge verabreicht.
  • Eine erfindungs- und offenbarungsgemäße Zusammensetzung kann geeignet ab 0,001 Gew.-%, bevorzugt (für andere als Sprayzusammensetzungen) 10 bis 60 Gew.-%, einer erfindungs- und offenbarungsgemäßen Verbindung enthalten (bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung), abhängig vom Verabreichungsverfahren.
  • Wenn die erfindungs- und offenbarungsgemäßen Zusammensetzungen in Einheitsarzneiform angeboten werden, z. B. als Tablette, kann jede Einheitsdosis geeignet 25 bis 1000 mg, bevorzugt 50 bis 500 mg, einer erfindungs- und offenbarungsgemäßen Verbindung umfassen.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und Offenbarung schließen diejenigen ein, die zur intranasalen Verabreichung angepaßt sind, insbesondere diejenigen, die in den Nasen-Rachen-Raum gelangen werden. Solche Zusammensetzungen sind bevorzugt zur fokussierten Übertragung an den und Verbleib innerhalb des Nasen-Rachen-Raums angepaßt. Der Begriff "fokussierte Übertragung" wird verwendet um zu bezeichnen, daß die Zusammensetzung in den Nasen-Rachen-Raum übertragen wird, anstelle in den Nasenöffnungen zu verbleiben. Der Begriff "Verbleib" innerhalb des Nasen-Rachen-Raums wird verwendet um zu bezeichnen, daß die Zusammensetzung, sobald sie in den Nasen-Rachen-Raum übertragen ist, innerhalb des Nasen-Rachen-Raums über einen Verlauf von mehreren Stunden verbleibt, anstelle mehr oder weniger unmittelbar weggewaschen zu werden. Bevorzugte Zusammensetzungen schließen Sprayzusammensetzung und Cremes ein. Repräsentative Sprayzusammensetzungen schließen wäßrige Zusammensetzungen sowie ölige Zusammensetzungen ein, die amphiphile Mittel enthalten, so daß die Viskosität der Zusammensetzung zunimmt, wenn sie in Kontakt mit Feuchtigkeit gelangt. Cremes können ebenfalls verwendet werden, speziell Cremes mit einer Rheologie, die die leichte Verbreitung der Creme im Nasen-Rachen-Raum erlaubt.
  • Bevorzugte wäßrige Sprayzusammensetzungen schließen zusätzlich zu Wasser weitere Exzipienten ein, die einen Tonizitätsmodifizierer einschließen, wie ein Salz, z. B. Natriumchlorid; Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumsalze; ein Tensid, wie ein nichtionisches Tensid, z. B. ein Polysorbat; und Puffer, wie Natriumdihydrogenphosphat; vorhanden in niedrigen Mengen, typischerweise weniger als 1%. Der pH der Zusammensetzung kann ebenfalls zur optimalen Stabilität des Wirkstoffs während der Lagerung eingestellt werden. Für erfindungs- und offenbarungsgemäße Verbindungen ist ein pH im Bereich von 5 bis 6, bevorzugt ca. 5,3 bis 5,8, typischerweise ca. 5,5, optimal.
  • Repräsentative ölige Spray- und Cremezusammensetzungen werden in WO 98/14189 (SmithKline Beecham) beschrieben.
  • Geeignet ist der Wirkstoff in Zusammensetzungen zur nasalen Übertragung zwischen 0,001 bis 5%, bevorzugt 0,005 und 3 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden. Geeignete Mengen schließen 0,5 und 1 Gew.-% der Zusammensetzung (für ölige Zusammensetzungen und Cremes) und 0,01 bis 0,2% (wäßrige Zusammensetzungen) ein.
  • Bevorzugt wird eine wäßrige Sprayzusammensetzung verwendet. Es wurde gefunden, daß solche Zusammensetzungen eine ähnliche Retention im Zielgebiet (Nasenhöhle und Nasen-Rachen-Raum) in Gammaszintigraphieuntersuchungen zeigen und überlegene Freisetzungsraten in Diffusionsuntersuchungen mit synthetischer Membran besitzen, wenn sie mit einer öligen Zusammensetzung wie in WO 98/14189 beschrieben verglichen werden. Zusätzlich wurde festgestellt, daß eine wäßrige Base gegenüber einer öligen Basis in Untersuchungen der sensorischen Analyse bevorzugt sind.
  • Erfindungs- und offenbarungsgemäße Sprayzusammensetzungen können in die Nasenhöhle durch Sprühvorrichtungen übertragen werden, die allgemein für Nasensprays fachbekannt sind, z. B. eine Luftdruckpumpe. Bevorzugte Vorrichtungen schließen diejenigen ein, die dosiert werden, um ein Einheitsvolumen der Zusammensetzung bereitzustellen, bevorzugt ca. 100 μl, und die gegebenenfalls zu nasalen Verabreichung durch Zugabe einer modifizierten Düse angepaßt sind.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung und Offenbarung und insbesondere die oben umrissenen präparativen Verfahren durch Verweis auf die Herstellung spezifischer Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung und Offenbarung.
  • Anmerkung zur Benennung von Pleuromutilin-Analoga
  • In den Beispielen wird Verbindung (a), die im IUPAC-System den systematischen Namen (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-Dihydroxy-2,4,7,14-tetramethyl-4-vinyltricyclo[5.4.3.01,8]tetradecan-9-on hat, unter Verwendung des Trivialnamen Mutilin und mit dem Numerierungssystem bezeichnet, das von H. Berner, G. Schulz und H. Schneider beschrieben wurde, Tetrahedron, 1981, 37, 915–919.
    Figure 00250001
  • Gleichsam wird Verbindung (b), die den systematischen (1R,2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)-6-Hydroxy-9-methoxy-2,4,7,14-tetramethyl-4-vinyl-tricyclo[5.4.3.01,8]tetradecan-3-on hat, als (3R)-3-Desoxy-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin bezeichnet.
  • Figure 00250002
  • Referenzbeispiel 1 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl-sulfanyl)-acetat
  • Chinuclidin-4-thiolhydrobromid (1,8 g, 0,009 mol) (W. Eckhardt und E.A. Grob, Helvetia Chimica Acta (1974), 57(8), 2339–2345) wurde zu einer gerührten Lösung aus Natriumethoxid (1,72 g, 0,0253 mol) in Ethanol (50 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 10 Minuten vor der Zugabe einer Lösung aus Mutilin-14-toluolsulfonyloxyacetat (K. Ridel, J. Antibiotics (1976), 29, 132–139) (6,23 g, 0,0117 mol) in Methylethylketon (20 ml) gerührt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (19:1:0,1) gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben, 1,8 g (40%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,75 (3H, d, J6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,25 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,68 (6H, t, J7,6 Hz), 2,93 (6H, t, J7,6 Hz), 3,18 (2H, ABq), 3,35 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J17,5 und), 5,33 (1H, dd), 6,45 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
    MS (EI) m/z 504 (M+).
  • Referenzbeispiel 2 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl-sulfanyl)-acetathydrochlorid
  • Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl-sulfanyl)-acetat (1,0 g) wurde in einem minimalen Volumen Aceton gelöst, und eine 1 M Lösung von HCl in Ether wurde hinzugegeben. Die heterogene Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (20 ml) und 1M HCl/Ether (5 ml) verrieben, um die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,94 g);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,63 (3H, d, J6 Hz), 0,86 (3H, d, J6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05 (6H, m), 3,40 (6H, m), 3,49 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,64 (1H, d, J8,3 Hz), 6,29 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
    MS (EI) m/z 504 (M+).
  • Referenzbeispiel 3 – 19,20-Dihydromutilin-14-(chinuclidin-4-yl-sulfanyl)-acetat
  • Eine Lösung aus Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl-sulfanyl)-acetat (0,314 g, 0,00063 mol) in Ethanol (30 ml) wurde über 10% Pd-C-Paste (50% Feuchtigkeitsgehalt) bei Raumtemperatur für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,18 g) (57%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, 1d, J6,6 Hz), 0,78 (3H, t, J7,5 Hz), 0,94 (3H, d, J7 Hz), 0,96 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,7 (61-1, t, J7 Hz), 2,40 (1H, m), 2,94 (6H, t, J7,5 Hz), 3,19 (2H, s), 3,41 (1H, d, J8,4 Hz), 5,60 (1H, d).
    MS (EI) m/z 506 (M+).
  • Referenzbeispiel 4 – Mutilin-14-(chinuclidin-3-yloxy)-acetathydrochlorid
  • 3-Chinuclidinol (0,635 g) in trockenem DMF (4 ml) wurde unter Argon gerührt und mit Natriumhydrid behandelt (0,21 g einer 60%igen Dispersion in Öl). Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf –15°C abgekühlt, und eine Lösung aus Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (2,28 g, siehe H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics 29 (9), 915) in trockenem DMF (4 ml) wurde hinzugetropft. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, für 1 Stunde stehengelassen und mit Wasser (30 ml) und Chloroform (30 ml) verdünnt. Die Schichten wurden geschüttelt und getrennt, die organische Phase zweimal mit weiterem Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselerde unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (19:1:0,1) chromatographiert, um eine Verbindung mit Rf ca. 0,45 an Kieselerde-DC bei Elution mit der gleichen Lösungsmittelmischung zu isolieren. Eine Lösung dieser Verbindung in Chloroform (5 ml) wurde mit 1N HCl in Ether (2 ml) behandelt und eingeengt, um die Titelverbindung als lederfarbenen Schaum bereitzustellen (0,339 g);
    νmax (CHCl3) 3562, 3435 (breit), 2447 (breit), 1735 cm–1;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J6,7 Hz), 3,1–3,6 (7H, m), 3,8–4,1 (3H, m), 5,22 (1H, d, 17,5 Hz), 5,38 (1H, d, J10,8 Hz), 5,81 (1H, d, J8,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J14,7 und 11,0 Hz), 12,3 (1H, breit s, verschwindet bei D2O-Austausch);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 488 (MH+, 90%), 186 (100%).
  • Referenzbeispiel 5 – Mutilin-14-(chinuclidin-3-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Herstellung von Chinuclidin-3-thiol beruhte auf der Patentliteratur (J. Barriere, C. Cotret und J. Paris, EP 248703 [1987]). Eine Lösung aus Triphenylphosphin (12 g) in THF (85 ml) wurde unter Argon eisgekühlt und tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat (9 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus 3-Chinuclidinol (2,9 g) und Thiolessigsaure (3,24 ml) in THF (170 ml) über 1 Stunde hinzugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und der Rückstand in Ether (250 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit 1 M Salzsaure (2 × 40 ml) extrahiert, die vereinigten wäßrigen Extrakte mit Ether (100 ml) gewaschen und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Vakuum über P2O5 für 4 Tage im Exsikkator aufbewahrt, um einen blaßgelben Feststoff zu liefern. Ein Teil dieses Feststoffs (0,443 g) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit Natriummethoxid (0,216 g) behandelt. Nach 1 Stunde wurde Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (0,912 g) hinzugegeben, die Mischung für eine weitere Stunde gerührt, mit Chloroform (30 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt, geschüttelt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands and Kieselerde unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (19:1:0,1) lieferte die Titelverbindung als blaßgelben Schaum, 0,62 g (62%);
    νmax (CHCl3) 3563, 1730 cm–1;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,74 (3H, d, J6 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 5,1–5,4 (2H, m), 5,76 und 5,77 (2H, 2d, J8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J17 und 11 Hz);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 504 (MH+, 100%), 202 (55%).
  • Referenzbeispiel 6 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl-sulfanyl)-acetat Schritt 1. Chinuclidin-4-thiolhydrochlorid
  • Rohes Chinuclidin-4-thiolhydroiodid (Eckharat et al., Helv. Chem. Acta, 57 (4), (1974) 2339–2345) (15,1 g, 0,057 mol) wurde in Wasser (200 ml) gelöst. Natriumcarbonat (21,0 g, 0,2 mol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert (200 ml × 7). Der vereinigte organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Zum Konzentrat wurde 1 M Chlorwasserstoff in Ether (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde zur Trockene im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern, 7,135 g (71%);
    1H-NMR (D2O): 2,18 (6H, t, J8 Hz), 3,40 (6H, t, J8 Hz).
    MS (EI) m/z 144 ([M-HCl]H]+, 100%).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl-sulfanyl)-acetat
  • Chinuclidin-4-thiolhydrochlorid (5 g) wurde mit Ethanol (110 ml) unter Argon gerührt und mit festem Natriummethoxid (3,15 g) versetzt. Nach 30 Minuten wurde Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (12,7 g) hinzugegeben, gefolgt von Ethanol (30 ml). Nach weiteren 30 Minuten wurde die Mischung mit Chloroform (250 ml) und Wasser (250 ml) verdünnt, geschüttelt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselerde unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (19:1:0,1) lieferte die Titelverbindung als blaßfarbenen Schaum (12,24 g), die gemäß NMR mit dem Produkt aus Referenzbeispiel 1 identisch war.
  • Referenzbeispiel 7 – Mutilin-14-[N-(2,2-dimethylazabicyclo[4.3.0]non-4-ylmethyl)]-aminoacetat
  • Schritt 1. (±)-äquatorial-4-Cyano-2,2-dimethylazabicyclo[4.3.0]nonan
  • Zu einer Mischung aus (±)-2,2-Dimethylazabicyclo[4.3.0]non-4-on (4,7 g, 0,028 mol) (F.D. King, J. Chem. Soc. Perkins, Trans 1, 447, 1986) und Tosylmethylisocyanid (6,47 g, 0,033 mol) in trockenem Dimethoxyethan (100 ml) bei –10°C wurde Ethanol (3,4 ml) gefolgt von Kalium-tert-butoxid (7,21 g, 0,064 mol) gegeben. Die Mischung wurde bei –10°C für 1 Stunde gerührt und dann für 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit Diethylether (500 ml) versetzt. Filtration und Aufkonzentrieren des Filtrats im Vakuum ergaben ein Öl. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung als Öl, 3,0 g (60%);
    1H-NMR (CDCl3): 0,95 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,35–1,51 (2H, m), 1,61–1,91 (4H, m), 2,15–2,19 (1H, m), 2,28–2,39 (2H, m), 2,57–2,71 (1H, m), 2,89–2,98 (1H, m).
  • Schritt 2. (±)-äquatorial-Aminomethyl-2,2-dimethylazabicyclo[4.3.0]nonan
  • (±)-äquatorial-4-Cyano-2,2-dimethylazabicyclo[4.3.0]nonan (1,0 g, 0,0056 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1,07 g, 0,028 mol) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Diethylether (50 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Mischung aus Wasser (4 ml) und 10%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (1,5 ml). Filtration und Aufkonzentrieren des Filtrats im Vakuum ergaben die Titelverbindung, 0,97 g (95%) als Öl;
    1H-NMR (CDCl3): 0,95 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,25–1,95 (9H, m), 2,25–2,40 (2H, m), 2,55 (2H, d, J 6 Hz), 2,89–2,97 (1H, m).
  • Schritt 3. Mutilin-14-[N-(2,2-dimethylazabicyclo[4.3.0]non-4-ylmethyl)]-aminoacetat
  • (±)-äquatorial-Aminomethyl-2,2-dimethylazabicyclo[4.3.0]nonan (0,1 g, 0,0006 mol) wurde mit Mutilin-14-toluolsulfonyloxyacetat (0,25 g, 0,0005 mol) (K. Riedl, J. Antibiotics 29 (2), 133, 1976) und N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,0006 mol) in Ethanol (20 ml) behandelt und für 6 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan aufgetrennt. Die organischen Anteile wurden abgetrennt und getrocknet (Na2SO4). Chromatographie an Kieselerde unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (90:9:1) ergab die Titelverbindung, 0,08 g (31%);
    1H-NMR (CDCl3): 0,71 (3H, d, J6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J6,5 Hz), 0,95 (3H, s), 1,25–2,55 (38 H, m), 2,85–2,97 (1H, m), 3,19–3,39 (2H, m), 5,15 (1H, d, J16,5 Hz), 5,31 (1H, d, J11,1 Hz), 5,78 (1H, d, J8,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J15,0 und 11,1 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 543 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 8 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylcarbonylamino)-acetat
  • Schritt 1. Mutilin-14-azidoacetat
  • Zu einer gerührten Lösung aus Mutilin-14-toluolsulfonyloxyacetat (5,33 g, 0,01 mol) in Aceton (50 ml) wurde eine Lösung aus Natriumazid (0,7 g, 0,011 mol) in Wasser (6,5 ml) gegeben. Ein Feststoff fiel kurzzeitig aus und löste sich dann erneut. Die homogene Mischung wurde für zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann für 3 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem niedrigen Volumen eingeengt und dann mit Chloroform verdünnt. Die resultierende Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Aufkonzentrieren im Vakuum ergab einen blaßgelben Schaum, der durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde. Elution mit Ethylacetat/Hexan-Mischungen lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum, 3,3 g (82%).
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,73 (3H, d, J6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J7,1 Hz), 1,23 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J10,7 und 6,6 Hz), 3,77 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J17,4 und 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J11 und 1,3 Hz), 5,86 (1H, d, J8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(triphenylphosphinimino)-acetat
  • Triphenylphosphin (0,275 g, 0,00105 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Mutilin-14-azidoacetat (0,404 g, 0,001 mol) in Dichlormethan gegeben, die unter einer Argonatmosphäre gehalten wurde. Die Lösung wurde schnell homogen, und ein Gas entwickelte sich. Das Rühren wurde für 17 Stunden fortgesetzt; die Mischung wurde dann im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff eingeengt, die durch Filtration nach Verreiben in Petrolether erhalten wurde, 0,638 g (100%);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 638 (MH+, 100%).
  • Schritt 3. Mutilin-14-aminoacetat
  • Mutilin-14-(triphenylphosphinimino)-acetat (1 g, 0,00157 mol) wurde in Ethanol (25 ml) suspendiert und mit Kaliumhydroxid (0,175 g, 0,00314 mol) versetzt. Die Mischung wurde für 17 Stunden gerührt, wobei sie homogen wurde. 2 M Salzsäure (1,7 ml) wurde dann hinzugegeben, wobei das Rühren für 10 Minuten fortgesetzt und die Mischung im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure aufgenommen und die Lösung dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann mit Dichlormethan überschichtet und der pH durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat unter kräftigem Rühren auf 11 eingestellt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, der vereinigte organische Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum erhalten, 0,505 g (85%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J6,9 Hz), 1,17 (3H s), 1,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 5,21 (1H, d, J17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J11 Hz), 5,78 (1H, d, J8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
  • Schritt 4. Chinuclidin-4-ylcarbonylchloridhydrochlorid
  • Chinuclidin-4-carbonsäurehydrochlorid (0,192 g, 0,001 mol) wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert, und Dimethylformamid (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,436 ml, 0,635 g, 0,005 mol) wurden hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde unter einer Argonatmosphäre für 6 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Im Anschluß an das Aufkonzentrieren der Suspension im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan suspendiert, im Vakuum eingeengt und schließlich im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung als blaßbrauner Feststoff getrocknet.
  • Schritt 5. Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylcarbonylamino)-acetat
  • Chinuclidin-4-ylcarbonylchloridhydrochlorid (0,001 mol theoretisch, Schritt 4) wurde in Dichlormethan (6 ml) suspendiert und mit Mutilin-14-aminoacetat (0,126 g, 0,00033 mol) versetzt. Zur gerührten Suspension unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylamin (0,278 ml, 0,202 g, 0,002 mol) gegeben und das Rühren für 18 Stunden fortgesetzt. Chloroform und Wasser wurden hinzugegeben und der pH der wäßrigen Phase durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 11 eingestellt. Nach Schütteln wurden die Phasen getrocknet, die organische Phase wurde einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erhalt des Rohprodukts als cremefarbener Schaum eingeengt. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung lieferte ein blaßgelbes Glas. Das Produkt wurde in 2 M Salzsäure gelöst, die Lösung zweimal mit Dichlormethan gewaschen und dann mit Dichlormethan überschichtet. Der pH der wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 11 eingestellt. Nach Schütteln wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde wiederholt in Chloroform gelöst und im Vakuum eingeengt. Schließlich wurde der Rückstand mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als lederfarbenen Feststoff zu ergeben, 0,0019 g (11%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J6,9 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,96 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,93 (2H, d, J4,9 Hz), 5,23 (1H, d, J17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J11 Hz), 5,79 (1H, d, J8,5 Hz), 6,02 (1H, m(br)), 6,47 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 515 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 9 – Mutilin-14-[(3R,4R)-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarbonylamino]-acetat
  • Schritt 1. (3R,4R)-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarbonylchloridhydrochlorid
  • 3R,4R-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäurehydrobromid (0,127 g, 0,0005 mol) wurde in Dichlormethan (2 ml) suspendiert, und Dimethylformamid (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,131 ml, 0,191 g, 0,0015 mol) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die resultierende homogene Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, im Vakuum eingeengt und schließlich im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2. Mutilin-14-[(3R,4R)-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarbonylamino]-acetat
  • (3R,4R)-Azabicyclo[2.2.1]hegt-3-ylcarbonylchloridhydrochlorid (0,0005 mol theoretisch, Schritt 1) wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst und mit Mutilin-14-aminoacetat (0,126 g, 0,0033 mol) versetzt. Zur gerührten Lösung unter einer Argonatmosphäre wurde Triethylamin (0,134 ml, 0,101 g, 0,001 mol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 17 Stunden gerührt. Chloroform und Wasser wurden hinzugegeben und der pH der wäßrigen Phase durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 11 eingestellt. Nach Schütteln wurden die Phasen getrennt, die organische Phase wurde einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt als cremefarbenen Schaum zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung lieferte das Produkt als weißen Schaum, 0,142 g (86%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J6,9 Hz), 0,89 (3H, d, J7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,37 (1H, m(br)), 3,96 (2H, d, J5,1 Hz), 5,22 (1H, d, J17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J11 Hz), 5,78 (1H, d, J8,4 Hz), 5,96 (1H, m(br)), 6,47 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 501 (MH+, 40%).
  • Referenzbeispiel 10 – Mutilin-14-(1-methylpiperid-4-ylcarbonylamino)-acetat
  • Schritt 1. 1-Methylpiperid-4-ylcarbonylchloridhydrochlorid
  • 1-Methylpiperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (0,09 g, 0,0005 mol) wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert, und Dimethylformamid (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,131 ml, 0,19 g, 0,0015 mol) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die resultierende homogene Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, im Vakuum aufkonzentriert und schließlich im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2. Mutilin-14-(1-methylpiperid-4-ylcarbonylamino)-acetat
  • 1-Methylpiperid-4-ylcarbonylchloridhydrochlorid (0,0005 mol theoretisch, Schritt 1) wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst und mit Mutilin-14-aminoacetat (0,126 g, 0,00033 mol) versetzt. Triethylamin (0,139 ml, 0,101 g, 0,001 mol) wurde zur gerührten Lösung unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach 2 Stunden wurden Chloroform und Wasser hinzugegeben und der pH der wäßrigen Phase durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 11 eingestellt. Nach Schütteln wurden die Phasen getrennt, die organische Phase wurde einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt als cremefarbenen Schaum zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung lieferte das Produkt als weißen Schaum, 0,150 g (90%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,94 (2H, d, J5 Hz), 5,22 (1H, d, J18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J12,2 Hz), 5,78 (1H, d, J8,4 Hz), 5,99 (1H, m(br)), 6,47 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 503 (MH+, 25%).
  • Referenzbeispiel 11 – Mutilin 14-[3-(1-methylpiperid-4-yl)]-propionat
  • Schritt 1. 3-(1-Methylpiperid-4-yl)propionylchlorid
  • Eine Suspension aus 3-(1-Methylpiperid-4-yl)propionsäurehydrochlorid ( WO 96/20173 , Beispiel 1) (0,33 g, 0,00159 mol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde mit Dimethylformamid (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,416 ml, 0,605 g, 0,00477 mol) unter einer Argonatmosphäre behandelt. Nach Rühren für 3 1/2 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in trockenem Dichlormethan gelöst und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2. Eine Lösung aus 3-(1-Methylpiperid-4-yl)propionylchlorid
  • (0,00159 mol theoretisch, Schritt 1) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin (H. Berner, G. Schulz und H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807) in trockenem Dimethylformamid wurde für 17 Stunden unter Argon auf 110°C erwärmt. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/35%iger Ammoniaklösung eluiert. Die Titelverbindung wurde als blaßgelbes Öl erhalten, 0,284 g (49%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,79 (3H, d, J6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J6,4 Hz), 1,18 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,97 (3H, m), 3,23 (3H, s), 3,48 (1H, m), 5,01 (1H, d, J17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J10,7 Hz), 5,74 (1H, d, J10 Hz), 6,67 (1H, dd, J17,5 und 10,6 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 488 (MH+, 100%).
  • Schritt 3. Mutilin-14-[3-(1-methylpiperid-4-yl)]-propionat
  • Eine Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (0,355 g, 0,000728 mol) in Dioxan (3 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (3 ml) behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan überschichtet und die kräftig gerührte Mischung durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf pH 11 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (90:9:1) chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben, 0,284 g (82%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,70 (3H, d, J6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J11,4 und 7,4 Hz), 5,20 (1H, d, J17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J11 Hz), 5,74 (1H, d, J8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J17,5 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 474 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 12 – Mutilin-14-(chinuclid-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Eine eisgekühlte Lösung aus Triphenylphosphin (1,19 g, 0,0042 mol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat (0,85 g, 0,0042 mol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus Chinuclid-4-ylmethanol (0,565 g, 0,004 mol) und Thiolessigsäure (0,315 ml, 0,0042 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wurde für 72 Stunden bei 5° belassen und dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ether (200 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1 M Salzsäure (3 × 50 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde im Vakuum eingeengt und im Vakuum getrocknet, um einen gummiartigen Rückstand zu ergeben, 0,65 g. Der Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und unter Argon mit Kalium-tert-butoxid (0,785 g, 0,007 mol) für 30 Minuten behandelt. Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (1,38 g, 0,003 mol) wurde dann zur ethanolischen Lösung hinzugegeben und die Mischung über Nacht unter Argon gerührt. Die unlöslichen Nebenprodukte wurden abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (19:1:0,1) lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum, 0,48 g (31%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,74 (3H, d, J6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,76 (3H, s), 1,44 (6H, t, J7,7 Hz), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J7,5 Hz), 3,09 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,1–5,4 (2H, m), 5,75 (1H, d, J8,3 Hz), 6,48 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 13 – 19,20-Dihydromutilin-14-(chinuclidin-4-ylsulfonyl)-acetat
  • 19,20-Dihydromutilin-14-(chinuclidin-4-ylthio)acetat (0,05 g, 0,0001 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) und tert-Butanol (0,2 ml) wurden mit N-Methylmorpholinoxid (0,036 g, 0,003 mol) und einer katalytischen Menge Osmiumtetroxid unter Argon für einen Zeitraum von 4,5 Stunden behandelt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde zur Entfernung anorganischer Rückstände filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung lieferte die Titelverbindung als Schaum, 0,043 g (80%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,70 (3H, d, J7 Hz), 0,82 (3H, t, J7 Hz), 0,93 (3H, d, J7 Hz), 0,96 (3H, s), 1,92 (6H, t, J7,5 Hz), 3,01 (6H, t, 7,5 Hz), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, d, J13,3 Hz), 3,87 (1H, d, J13,3 Hz), 5,68 (1H, d, J8 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 538 (MH+, 60%).
  • Referenzbeispiel 14 – 19,20-Dihydromutilin-14-(chinuclidin-4-ylsulfoxy)-acetat
  • Eine gekühlte Lösung aus 19,20-Dihydromutilin-14-(chinuclidin-4-ylthio)-acetat (0,152 g, 0,0003 mol) und Eisessig (0,06 g, 0,001 mol) in Chloroform (5 ml) wurde mit 80%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,069 g, 0,0032 mol) bei 0°C behandelt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 72 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (20:1:0,1) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff, 0,064 g (41%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72–0,95 (12 H, m), 1,45 (6H, t, J8,5 Hz), 1,74 (6H, t, J8 Hz), 2,13–2,25 (3H, m), 2,39 (1H, m), 3,02 (6H, t, J7,6 Hz), 3,35–3,42 (3H, m), 5,71 (1H, d, J8,4 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 522 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 15 – Mutilin-14-(1-methylpiperid-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (5,51 g, 0,021 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Argon eisgekühlt und mit Diisopropylazodicarboxylat (4,25 g, 0,021 mol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (2,3 g, 0,02 mol) und Thioessigsäure (1,54 g, 0,02 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ether (200 ml) aufgenommen. Die etherische Lösung wurde mit 1 M Salzsäure (50 ml × 4) extrahiert. Der vereinigte wäßrige Extrakt wurde mit Ether gewaschen, zur Trockene eingeengt und im Vakuum getrocknet, um ein gelbes Gummi zu ergeben (2,4 g). Eine Portion dieses Gummis (0,517 g) wurde in Ethanol gelöst und mit Kalium-tert-butoxid (0,785 g) unter Argon für 30 Minuten behandelt. Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (0,92 g, 0,002 mol) wurde hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung lieferte die Titelverbindung als Schaum, 0,557 g (57%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,73 (3H, d, J6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J7 Hz), 1,30 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,77 (1H, d, J8,5 Hz), 6,47 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 492 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 16 – Mutilin-14-{(3RS,4SR)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl-sulfanyl}-acetat
  • Die Titelverbindung wurde in 32%iger Gesamtausbeute aus endo-3-Hydroxyazabicyclo[2.2.1]heptan (S.M. Jenkins et al., J. Med. Chem.; 1992, 35, 2392–2604) unter Verwendung des in Referenzbeispiel 5 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff isoliert; im 1H-NMR-Spektrum zeigen die Multipletts mit 8 Linien bei d 3,05–3,40 und 6,43–6,56 eine 1:1-Mischung von Diastereomeren an;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,74 (3H, d, J6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J7,0 Hz), 3,05–3,40 (2H, m), 5,21 (1H, d, J17,5 Hz), 5,35 (1H, d, J11,0 Hz), 5,75–5,80 (1H, m), 6,43–6,56 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 490 (MH+).
  • Referenzbeispiel 17 – Mutilin-14-{(3RS,4SR)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl-sulfanyl}-acetathydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus Mutilin-14-{(3RS,4SR)-1-azabicyclo(2.2.1]hept-3-yl-sulfanyl}-acetat unter Verwendung des in Referenzbeispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff isoliert, 1:1-Mischung der Diastereomere;
    1H-NMR (DMSO-d6) u. a.: 0,65 (3H, d, J6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,39 (1H, s), 4,61 (1H, d, J5,2 Hz, tauschte mit D2O aus), 5,05–5,12 (2H, m), 5,60 (1H, d, J7,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J18 und 10,7 Hz), 10,4–10,6 (1H, br, tauschte mit D2O aus).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 490 (MH+ der freien Base).
  • Referenzbeispiel 18 – Mutilin-14-(chinuclidin-3-yliden)-acetathydrochlorid (beide geometrischen Isomere)
  • Schritt 1. Methylchinuclidin-3-ylidenacetathydrochlorid
  • Eine Suspension aus Chinuclidin-3-on-hydrochlorid (3,23 g) in DMF (20 ml) wurde mit Natriummethoxid (1,08 g) behandelt und für 30 Minuten kräftig gerührt. Eine Lösung aus Trimethylphosphonoacetat (4,05 ml) und Natriummethoxid (1,35 g) in DMF (20 ml) wurde über 15 min hinzugetropft und für weitere 2 1/2 Stunden gerührt. Das DMF wurde verdampft und der Rückstand mit trockenem Ether (100 ml) behandelt, verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 N HCl in Ether (30 ml) behandelt, der resultierende Feststoff verrieben und der Ether abdekantiert. Ether (200 ml) wurde hinzugegeben, die Suspension für 30 Minuten kräftig gerührt, der Feststoff abfiltriert und für 2 Tage im Vakuum auf 60°C erwärmt. Das resultierende Methylchinuclidin-3-ylidenacetathydrochlorid (3,93 g) war eine ca. 1:1-Mischung der geometrischen Isomere;
    1H-NMR (D2O) u. a.: 5,84 (breites s) und 5,94 (t, J2,5 Hz) (Vinylprotonen der zwei geometrischen Isomere).
  • Schritt 2. Chinuclidin-3-ylidenessigsäurehydrochlorid
  • Methylchinuclidin-3-ylidenacetathydrochlorid (1 g) wurde in konzentrierter Salzsäure (10 ml) auf 60°C für 18 Stunden erwärmt und die Lösung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum über P2O5 für 3 Tage aufbewahrt, um Chinuclidin-3-ylidenessigsäurehydrochlorid, 0,91 g (97%) als weißen Feststoff zu ergeben;
    1H-NMR (D2O) u. a.: 5,77 (breites s) und 5,86 (breites s) (ca. 1:1, Vinylprotonen der zwei geometrischen Isomere).
  • Schritt 3. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-(chinuclidin-3-yliden)-acetat
  • Chinuclidin-3-ylidenessigsäurehydrochlorid (0,204 g) wurde in Chloroform (5 ml) suspendiert, unter Argon gerührt und mit 1 Tropfen DMF und Oxalylchlorid (0,87 ml) behandelt. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft, Toluol (10 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben und verdampft. Der Rückstand wurde in DMF (2 ml) aufgenommen, mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (0,334 g, hergestellt gemäß H. Berner, G. Schulz und H. Schneider, Tetrahedron (1980) 36, 1807) behandelt und unter Argon für 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Belassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung mit Chloroform (20 ml) verdünnt, mit wäßrigem NaHCO3 und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Chromatographie an Kieselerde unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (19:1:0,1) trennte die zwei geometrischen Isomere der Titelverbindung. Weniger polares Isomer, 0,1 g (20%),
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 3,23 (3H, s), 3,4–3,6 (1H, m), 3,96 (2H, ABq, J20 Hz), 5,02 (1H, d, J17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J10,5 Hz), 5,64 (1H, t, J2,5 Hz), 5,81 (1H, d, J10 Hz), 6,74 (1H, dd, J17,5 und 10,5 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 484 (MH+, 100%).
    Stärker polares Isomer, 0,234 g (48%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 3,12 (2H, s), 3,23 (3H, s), 3,4–3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J10,5 Hz), 5,78 (1H, d,J10 Hz), 6,37 (1H, d, J0,95 Hz), 6,65 (1H, dd, J17,5 und 10,5 Hz);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 484 (MH+, 100%).
  • Schritt 4. Mutilin-14-(chinuclidin-3-yliden)-acetathydrochlorid
  • Das weniger polare geometrische Isomer von (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-(chinuclidin-3-yliden)-acetat (0,1 g) wurde in Dioxan (3 ml) gelöst, kurz in Eiswasser abgekühlt und mit konz. HCl (2 ml) behandelt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurden CHCl3 (10 ml) und Wasser (20 ml) hinzugegeben, gefolgt von festem NaHCO3 bis basisch. Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige mit CHCl3 zurückextrahiert und die vereinigte organische Schicht getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (97:3:0,3) chromatographiert und das Produkt in Chloroformlösung mit 1 M HCl in Ether (1 ml) behandelt. Verdampfung ergab das weniger polare geometrische Isomer der Titelverbindung als weißen Schaum, 0,105 g;
    1H-NMR (CD3SOCD3) u. a.: 2,85 (1H, s), 4,38 (2H, ABq, J19 Hz), 4,59 (1H, d, J6 Hz, verschwindet bei D2O-Austausch), 5,0–5,2 (2H, m), 5,64 (1H, d, J8 Hz), 5,92 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J17,5 und 11 Hz), 10,7 (1H, breites s, verschwindet bei D2O-Austausch).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 470 (MH+-HCl, 100%).
  • In der gleichen Weise wurde das stärke polare geometrische Isomer von (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-(chinuclidin-3-yliden)-acetat (0,116 g) zum stärker polaren geometrischen Isomer der Titelverbindung (0,096 g) als cremefarbener Schaum umgewandelt;
    1H-NMR (CD3SOCD3) u. a.: 4,62 (1H, d, J6 Hz, verschwindet bei D2O-Austausch), 5,0–5,2 (2H, m), 5,65 (1H, d, J8 Hz), 6,18 (1H, dd, J17,5 und 11 Hz), 6,64 (1H, s), 11,42 (1H, breites s, verschwindet bei D2O-Austausch).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 470 (MH+-HCl, 100%).
  • Referenzbeispiel 19 – Mutilin-14-[(±)-chinuclidin-3-yl]-acetathydrochlorid
  • Schritt 1. (±)-Chinuclidin-3-essigsäurehydrochlorid
  • Eine Mischung aus Methylchinuclidin-3-ylidenacetathydrochlorid (Referenzbeispiel 18, Schritt 1) (2 g), Ethanol (50 ml), 2 M Salzsäure (5 ml) und 10% Pd/C (1 g) wurde für 24 Stunden unter H2 bei Atmosphärendruck gerührt, durch Celite filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in konzentrierter Salzsäure (10 ml) gelöst, für 18 Stunden auf 60°C erwärmt, mit weiteren 10 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, für 6 Stunden auf 80°C erwärmt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Vakuum über P2O5 für 3 Tage aufbewahrt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (1,8 g);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 170 (MH+, 100%).
  • Schritt 2. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[(±)-chinuclidin-3-yl]-acetat
  • (±)-Chinuclidin-3-essigsäurehydrochlorid wurde zum Säurechlorid umgewandelt und mit (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin in der Weise von Referenzbeispiel 18, Schritt 3 umgesetzt. Chromatographie des Produkts ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (69%),
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 3,23 (3H, s), 3,3–3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J10,5 Hz), 5,75 (1H, d, J9,8 Hz), 6,68 und 6,69 (1H, 2dd, J17,5 und 10,5 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 486 (MH+, 100%).
  • Schritt 3. Mutilin-14-[(±)-chinuclidin-3-yl]-acetathydrochlorid
  • Umlagerung von (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[(±)-chinuclidin-3-yl]-acetat in der Art nach Referenzbeispiel 18, Schritt 4 ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (95%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 5,1–5,4 (2H, m), 5,74 (1H, d, J8,3 Hz), 6,43 und 6,47 (1H, 2dd, J17,5 und 10,5 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 472 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 20 – Mutilin-14-[(±)-chinuclidin-3-ylacetoxy]-acetathydrochlorid
  • (±)-Chinuclidin-3-essigsäurehydrochlorid (0,206 g) wurde in Chloroform (5 ml) unter Argon suspendiert, mit DMF (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,87 ml) behandelt und für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, Toluol wurde hinzugegeben und verdampft und der Rückstand in DMF (2 ml) aufgenommen. Pleuromutilin (0,378 g) wurde hinzugegeben und die Mischung unter Argon für 18 Stunden gerührt und dann für 30 Minuten auf 110°C erwärmt. Sie wurde dann mit Chloroform (10 ml) verdünnt, mit wäßrigem NaHCO3 (zweimal) und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (9:1:0,1) chromatographiert. Eine Chloroformlösung des erhaltenen Stoffes wurde mit 1 M HCl in Ether (2 ml) behandelt und eingeengt. Verreiben unter Ether und Filtration ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, 0,22 g (42%);
    1H-NMR (CD3SOCD3) u. a.: 4,5–4,7 (3H, m, verringert sich auf 2H, m bei D2O-Austausch), 5,0–5,2 (2H, m), 5,59 (1H, d, J8 Hz), 6,10 (1H, dd, J17,5 und 10,5 Hz), 10,06 (1H, breites s, verschwindet bei D2O-Austausch).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 530 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 21 – Mutilin-14-(chinuclidin-3-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. Mischung aus (±)-Chinuclidin-3-ylmethylsulfanylacetathydrochlorid und (±)-Chinuclidin-3-ylmethantiolhydrochlorid
  • (±)-Chinuclidin-3-methanol (L.I. Mastafonova, L.N. Yakhontov, M.V. Rubstov, Khim. Geterotsikl. Soedin, Akad. Nauk. Latv. SSR. 1965(6), 858–863) wurde zur Titelmischung unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 5 umgewandelt.
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 200 (MH+ für Thioacetat, 100%), 158 (MH+ für Thiol, 40%).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(±-chinuclidin-3-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Mischung aus Schritt 1 wurde mit Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat in der in Referenzbeispiel 5 beschriebenen Weise umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Schaum zu ergeben (28%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,75 (3H, d, J6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J7,0 Hz), 3,12 (2H, s), 3,37 (1H, breit, wird zu d, J6,3 Hz bei D2O-Austausch), 5,21 (1H, d, J17,15 Hz), 5,36 (1H, d, J11 Hz), 5,75 (1H, d, J8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J17,5 und 11 Hz).
    MS (positives Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 22 – 1,2-Dideshydromutilin-14-(chinuclidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. 1,2-Dideshydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat
  • 1,2-Dideshydropleuromutilin (0,2 g, 0,00053 mol) (G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron (1984) 40, 905–17) wurde zu 1,2-Dideshydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat durch das zuvor für Pleuromutilin beschriebene Verfahren umgewandelt (H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics (1976), 29, 915–22), um das Produkt als gelben Schaum zu liefern (100%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,80 (3H, d, J6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J7,0 Hz), 1,16 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,21 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J17,4 und 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J11 und 1,2 Hz), 5,81 (1H, d, J8,9 Hz), 6,05 (1H, d, J6,1 Hz), 6,44 (1H, dd, 17,3 und 11 Hz), 7,74 (1H, d, J6,1 Hz).
  • Schritt 2. 1,2-Dideshydromutilin-14-(chinuclidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Eine Lösung aus 1,2-Dideshydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat (0,00053 mol) in Ethanol wurde mit Chinuclidin-4-thiolhydrochlorid (0,105 g, 0,000583 mol) behandelt. Nach 15 Minuten wurde Natriummethoxid (0,057 g, 0,00106 mol) zur gerührten Lösung gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung im Vakuum zu einer Aufschlämmung eingeengt. Chloroform und Wasser wurden dann hinzugegeben. Der pH der wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 11–12 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform zurückextrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniak-Lösung lieferte das Produkt als cremefarbenen Feststoff, 0,19 g (72%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,80 (3H, d, J6,4 Hz), 1,08 (3H, d, J7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,20 (2H, ABq), 5,20 (1H, dd, J17,4 und 1,4 Hz), 5,35 (1H, dd, J11 und 1,4 Hz), 5,74 (1H, d, J8,7 Hz), 6,04 (1H, d, J6,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J17,3 und 11 Hz), 7,74 (1H, d, J6,1 Hz).
    MS (–ve Ion Elektrospray) m/z 500 ([M-H]–, 50%)
  • Referenzbeispiel 23 – 2a-Hydroxymutilin-14-(chinuclidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. 2-Diazomutilin-14-methansulfonyloxyacetat
  • 2-Diazopleuromutilin (0,809 g, 0,002 mol) (G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron (9184), 40, 905–17) wurde zu 2-Diazomutilin-14-methansulfonyloxyacetat durch das für Pleuromutilin beschriebene Verfahren umgewandelt (H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics (1976), 29, 915–22), was das Produkt als hellgelbes Gummi lieferte (100%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,75 (3H, d, J6,9 Hz), 0,93 (3H, d, J6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,050 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,24 (1H, d, J17,5 Hz), 5,37 (1H, d, J11 Hz), 5,84 (1H, d, J8,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
  • Schritt 2. 2a-Dichloracetoxymutilin-14-methansulfonyloxyacetat
  • 2-Diazomutilin-14-methansulfonyloxyacetat (0,002 mol theoretisch) aus Schritt 1 in Dichlormethan (20 ml) wurde in einem Eisbad unter einer Argonatmosphäre gekühlt. Zur gerührten Lösung wurde Dichloressigsäure (0,309 g, 0,0024 mol) über 2 Minuten getropft. Das Rühren wurde für 2,5 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat ergab Einengen im Vakuum das Produkt als blaßgelben Schaum (100%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,76 (3H, d, J6 Hz), 0,93 (3H, d, J7 Hz), 1,12 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,05 (2H, t, J9 Hz), 5,25 (1H, d, J17,3 Hz), 5,38 (1H, d, J11 Hz), 5,83 (1H, d, J8,5 Hz), 5,97 (1H, s), 6,43 (1H, dd, J17,4 und 11 Hz).
  • Schritt 3. 2a-Hydroxymutilin-14-(chinuclidin-4-ylsufanyl)-acetat
  • 2-Dichloracetoxymutilin-14-methansulfonyloxyacetat (0,001 mol theoretisch) aus Schritt 2 in Ethanol (2 ml) wurde zu einer vorgemischten Lösung aus Chinuclidin-4-thiolhydrochlorid (0,27 g, 0,0015 mol) und Natriummethoxid (0,162 g, 0,003 mol) in Ethanol (8 ml) gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Mischung mit Chloroform verdünnt, zweimal mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Aufkonzentrieren im Vakuum schloß sich Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung an. Das Produkt wurde als weißer Schaum erhalten, 0,2 g (38% gesamt, 3 Schritte);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,75 (3H, d, J6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 3,19 (2H, ABq), 3,99 (1H, t, J8,7 Hz), 5,20 (1H, d, J17,3 Hz), 5,33 (1H, d, J11 Hz), 5,75 (1H, d, J8,4 Hz), 6,45 (1H, dd, J17,3 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 520 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 24 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl)acetat Schritt 1. Chinuclidin-4-ylmethanol
  • Chinuclidin-4-carbonsäurehydrochlorid (6,0 g, 0,031 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (5,0 g, 0,137 mmol) bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden behandelt. Wasser (20 ml) und 10%iges wäßriges Natriumhydroxid (7,5 ml) wurden vorsichtig hinzugegeben und die Mischung unter Waschen mit Diethylether filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, 4,04 g (91%);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 142 (MH+, 100%).
  • Schritt 2. Chinuclidin-4-ylacetonitril
  • Chinuclidin-4-ylmethanol (2,19 g, 0,015 mol) wurde zum entsprechenden Mesylat durch Behandlung mit Triethylamin/Methansulfonylchlorid in Chloroform umgewandelt. Waschen der organischen Anteile mit gesättigtem Kaliumcarbonat, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen zur Trockene ergab das Mesylat, 3,24 g (95%). Das Mesylat wurde in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit Natriumcyanid (2,26 g, 0,046 mol) behandelt und für 18 Stunden auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Kaliumcarbonat und Chloroform aufgetrennt. Die organischen Anteile wurden getrocknet (Na2SO4) und an Kieselgel unter Elution mit 0–10% Methanol/Chloroform chromatographiert. Dies ergab die Titelverbindung, 1,1 g (50%);
    1H-NMR (CDCl3): 1,45 (6H, t, J9 Hz), 2,12 (2H, s), 2,85 (6H, t, J9 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 151 (MH+, 100%).
  • Schritt 3. Ethylchinuclidin-4-ylacetat
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung aus Chinuclidin-4-ylacetonitril (1,1 g, 0,007 mol) in Ethanol (40 ml) für 48 Stunden im Rückfluß geblasen. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und mit gesättigtem Kaliumcarbonat behandelt. Extraktion mit Chloroform (4 × 50 ml), Trocknen und Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0–10% Methanol/Chloroform ergab die Titelverbindung, 1,0 g (69%);
    1H-NMR (CDCl3): 1,25 (3H, t, J8 Hz), 1,45 (6H, t, J9 Hz), 2,08 (2H, s), 2,85 (6H, t, J9 Hz), 4,05 (2H, q, J8 Hz).
  • Schritt 4. Chinuclidin-4-ylessigsäurehydrochlorid
  • Ethylchinuclidin-4-ylacetat (1,0 g, 0,005 mol) wurde unter Rückfluß in 5 M Salzsäure (60 ml) für 18 Stunden erwärmt. Einengen zur Trockene und Verreiben mit Aceton ergab die Titelverbindung, 0,93 g (89%);
    1H-NMR (CD3SOCD3): 1,71 (6H, t, J9 Hz), 2,15 (2H, s), 3,05 (6H, t, J9 Hz), 10,35–10,55 (1H, br s), 12,19–12,29 (1H, br s).
  • Schritt 5. Chinuclidin-4-ylacetylchloridhydrochlorid
  • Chinuclidin-4-essigsäurehydrochlorid (0,5 g, 0,0024 mol) wurde zur Titelverbindung unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 8, Schritt 4 umgewandelt.
    MS (+ve Ion Elektrospray in Methanol) m/z 183 (MH+ für Methylester, 100%, was eine vollständige Umwandlung zeigt).
  • Schritt 6. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-(chinuclidin-4-yl)-acetat
  • Chinuclidin-4-ylacetylchloridhydrochlorid (0,54 g, 0,0024 mol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (0,84 g, 0,0025 mol) wurden zusammen in trockenem Dimethylformamid (15 ml) für 6 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und an Kieselgel unter Elution mit 0–6% Methanol/Chloroform chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,4 g (39%) als Schaum;
    1H-NMR (CDCl3): 0,87 (3H, d, J7 Hz), 0,98 (3H, d, J7 Hz), 1,05–1,70 (19H, m), 1,95–2,03 (2H, m), 2,15 (2H, d, J5 Hz), 2,1–2,21 (1H, m), 2,35–2,45 (1H, m), 2,85–2,97 (8H, m), 3,15 (3H, s), 3,35–3,45 (1H, m), 4,95 (1H, d, J17 Hz), 5,30 (1H, d, J12 Hz), 5,70 (1H, d, J12 Hz), 6,67 (1H, dd, J17 Hz und J10 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 486 (MH+, 100%).
  • Schritt 7. Mutilin-14-(chinuclidin-4-yl)-acetat
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-(chinuclidin-4-yl)acetat (0,37 g, 0,008 mol) in 1,4-dioxan (5 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt. Wasser (20 ml wurde hinzugegeben und die Mischung mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde in Chloroform (2 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben, 0,33 g (92%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,7 (1H, d, J7 Hz), 0,85 (1H, d, J7 Hz), 1,1 (3H, s), 1,4 (3H, s), 2,85 (6H, t, J9 Hz), 3,30–3,45 (1H, br s), 5,18 (1H, d, J17 Hz), 5,31 (1H, d, J10 Hz), 5,75 (1H, J. 10 Hz), 6,50 (1H, dd, J17 und 10 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 472 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 25 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylmethyl)-aminoacetat Schritt 1. 4-Cyanochinuclidin
  • Chinuclidin-4-ylcarbonylchloridhydrochlorid (Referenzbeispiel 8, Schritt 4) (3,4 g, 0,016 mol) wurde in Acetonitril (150 ml) gelöst und mit 35%iger Ammoniaklösung (50 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Trockene im Vakuum aufkonzentriert. 1 g des Rückstands wurde dann mit Phosphoroxychlorid (8 ml) für 5 Stunden im Rückfluß behandelt. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Kaliumcarbonat und Diethylether (4 × 50 ml) aufgetrennt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0–5% Methanol/Chloroform ergab die Titelverbindung, 0,34 g (75%);
    1H-NMR (CDCl3): 1,85 (6H, t, J10 Hz), 2,91 (6H, t, J10 Hz).
  • Schritt 2. 4-Aminomethylchinuclidin
  • 4-Cyanochinuclidin (0,31 g, 0,0028 mol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (0,45 g, 0,012 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden reduziert. Diethylether (20 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Wasser (1,8 ml) und 10%igem G/V wäßrigem Natriumhydroxid (0,68 ml), und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,3 g (94%).
  • Schritt 3. Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylmethyl)-aminoacetat
  • 4-Aminomethylchinuclidin (0,2 g, 0,0014 mol) in Chloroform (20 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,54 g, 0,0042 mol) und Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (0,65 g, 0,0014 mol) behandelt. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (2 × 20 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Chromatographie an einer Sep-Pak-Kieselgelkartusche (10 g) unter Elution mit 0–19% (9:1 Methanol/35%ige Ammoniaklösung) in Chloroform ergab die Titelverbindung, 0,0065 g (1%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J7 Hz), 0,89 (3H, d, J7 Hz), 1,1 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,80 (6H, t, J10 Hz), 3,28 (2H, q, J21 Hz), 5,20 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J11 Hz), 5,75 (1H, d, J8 Hz), 6,52 (1H, dd, J17 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 501 (MH+, 30%).
  • Referenzbeispiel 26 – Mutilin-14-[3-(chinuclidin-4-yl)-acrylat]
  • Schritt 1. N',O-Dimethylchinuclidin-4-ylamid
  • Chinuclidin-4-ylcarbonylchloridhydrochlorid (Referenzbeispiel 8, Schritt 4) (16,5 g, 0,079 mol) in Acetonitril (600 ml) wurde bei 0°C mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (8,8 g, 0,09 mol) und Pyridin (20 ml, 0,24 mol) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Kaliumcarbonat und Diethylether aufgetrennt. Die organischen Anteile wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, 8,8 g (57%);
    1H-NMR (CDCl3): 1,88 (6H, t, J10 Hz), 2,91 (6H, t, J10 Hz), 3,13 (3H, s), 3,65 (3H, s).
  • Schritt 2. Chinuclidin-4-carboxaldehyd
  • N,O-Dimethylchinuclidin-4-ylamid (8,77 g, 0,044 mol) in trockenem Toluol bei –70°C wurde mit 1,5-molarem Diisobutylaluminiumhydrid (45 ml, 0,067 mol) behandelt und über 2 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit überschüssiger 5 M Salzsäure beendet, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und in Diethylether extrahiert. Die organischen Anteile wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0–10% (9:1 Methanol/880 Ammoniak) in Chloroform ergab die Titelverbindung, 1,3 g (21%);
    1H-NMR (CDCl3): 1,59 (6H, t, J10Hz), 2,90 (6H, t, J10 Hz), 9,40 (1H, s).
  • Schritt 3. Ethyl[3-(chinuclidin-4-yl)acrylat]
  • Triethylphosphonoacetat (1,6 ml, 0,0077 mol) in Dimethoxyethan (50 ml) wurde mit einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion in Öl (0,35 g, 0,0088 mol) bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde behandelt. Chinuclidin-4-carboxaldehyd (1,0 g, 0,0072 mol) wurde dann hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt, abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Elution wie in Schritt 2 ergab die Titelverbindung, 0,71 g (47%);
    1H-NMR (CDCl3): 1,29 (3H, t, J10 Hz), 1,55 (6H, t, J10 Hz), 2,99 (6H, t, J10 Hz), 4,18 (2H, q, J10 Hz), 5,65 (1H, d, J19 Hz), 6,79 (1H, d, J19 Hz).
  • Schritt 4. 3-(Chinuclidin-4-yl)-acrylsäurehydrochlorid
  • Ethyl-3-(chinuclidin-4-yl)-acrylat (0,7 g, 0,0033 mol) wurde in 5 molarer Salzsäure (30 ml) für 18 Stunden zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt und dann im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit Aceton ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, 0,43 g (60%)
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 182 (MH+, 100%).
  • Schritt 5. 3-(Chinuclidin-4-yl)acryloylchloridhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chinuclidin-4-yl)-acrylsäure wie im Verfahren von Referenzbeispiel 8, Schritt 4 hergestellt (0,24 g, 100%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 196 (MH+, 100% – Methylester aus Reaktion mit Methanol).
  • Schritt 6. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[3'-(chinuclidin-4-yl)-acrylat]
  • 3-(Chinuclidin-4-yl)acryloylchlorid (0,24 g, 0,001 mol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (0,34 g, 0,001 mol) wurden zusammen in Dimethylformamid (15 ml) für 18 Stunden auf 110°C erwärmt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung augetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt. Chromatographie an einer Sep-Pak-Kieselgelkartusche (10 g) unter Elution mit 0–10% (9:1 Methanol/35%ige Ammoniaklösung) in Chloroform ergab die Titelverbindung, 0,035 g (6,5%);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 498 (MH+, 100%).
  • Schritt 7. Mutilin-14-[3-(chinuclidin-4-yl)-acrylat]
  • Die Titelverbindung wurde aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[3'-(chinuclidin-4-yl)-acrylat] (0,035 g, 0,00007 mol) wie im Verfahren von Referenzbeispiel 24, Schritt 7, hergestellt, 0,026 g (76%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,61 (3H, d, J7 Hz), 0,8 (3H, d, J7 Hz), 1,1 (3H, s), 2,80 (6H, t, J10 Hz), 5,12 (1H, d, J17 Hz), 5,28 (1H, d, J11 Hz), 5,49 (1H, d, J15 Hz), 5,70 (1H, d, J8 Hz), 6,49 (1H, dd, J17 und 11 Hz), 6,64 (1H, d, J15 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 484 (MH+, 85%).
  • Referenzbeispiel 27 – Mutilin-14-[3-(chinuclidin-4-yl)]-propionat
  • Schritt 1. 3-(Chinuclidin-4-yl)-propionsäurehydrochlorid
  • 3-(Chinuclidin-4-yl)-acrylsäure (Referenzbeispiel 26, Schritt 4) (0,2 g, 0,0009 mol) wurde bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur über 10% Palladium auf Aktivkohle (0,05 g) für 18 Stunden hydriert. Der Kataly sator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,18 g (89%);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 184 (MH+, 100%).
  • Schritt 2. 3-(Chinuclidin-4-yl)-propionylchloridhydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chinuclidin-4-yl)-propionsäurehydrochlorid (0,18 g, 0,0008 mol) wie im Verfahren von Referenzbeispiel 8, Schritt 4 hergestellt, 0,19 g (100%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 198 (MH+, 100% – Methylester aus Reaktion mit Methanol).
  • Schritt 3. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[3'-(chinuclidin-4-yl)-propionat]
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chinuclidin-4-yl)-propionylchloridhydrochlorid (0,19 g, 0,0008 mol) und (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (0,27 g, 0,0008 mol) wie im Verfahren von Referenzbeispiel 24, Schritt 6 hergestellt, 0,19 g (48%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 500 (MH+, 100%).
  • Schritt 4. Mutilin-14-[3'-(chinuclidin-4-yl)-propionat]
  • Die Titelverbindung wurde aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[3'-(chinuclidin-4-yl)-propionat] (0,18 g, 0,0004 mol) wie im Verfahren von Referenzbeispiel 24, Schritt 7 hergestellt, 0,15 g
    (83%); 1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,69 (3H, d, J7 Hz), 0,87 (3H, d, J7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,85 (6H, t, J10 Hz), 5,17 (1H, d, J17 Hz), 5,33 (1H, d, J11 Hz), 5,69 (1H, d, J8 Hz), 6,51 (1H, dd, J17 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 486 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 28 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylmethyloxy)-acetat
  • Schritt 1. Chinuclicin-4-ylmethanol
  • Chinuclidin-4-carbonsäurehydrochlorid (3,0 g, 0,016 mol) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g, 0,066 mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden behandelt. Die Reaktion wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 25, Schritt 1 aufgearbeitet, um die Titelverbindung zu ergeben, 2,24 g (100%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 142 (MH+, 100%).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylmethyloxy)-acetat
  • Chinuclidin-4-ylmethanol (0,3 g, 0,002 mol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde mit einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion in Öl (0,095 g, 0,0022 mol) bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde behandelt. Die Mischung wurde dann auf –10°C abgekühlt und mit Mutilin-14-methansulfonyl oxyacetat (1,0 g, 0,002 mol) versetzt. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt. Chromatographie an einer Sep-Pak-Kieselgelkartusche (10 g) unter Elution mit 0–10% (9:1 Methanol/880 Ammoniak) in Chloroform ergab die Titelverbindung, 0,12 g (12%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, H7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,85 (6H, t, J10 Hz), 3,14 (2H, dd, J10 und J2,6 Hz), 3,93 (2H, q, J17 Hz), 5,19 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J11 Hz), 5,82 (1H, d, J8 Hz), 6,52 (1H, dd, J17 und J11 Hz), 5,82 (1H, d, J8 Hz), 6,52 (1H, dd, J17 und J11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 502 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 29 – Mutilin-14-[(3R)-chinuclidin-3-ylamino]-acetat
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-(+)-3-Aminochinuclidindihydrochlorid und Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat wie im Verfahren von Referenzbeispiel 28, Schritt 2 hergestellt, 0,05 g (9%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J11 Hz), 5,78 (1H, d, J9 Hz), 6,52 (1H, dd, J17 und J11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 487 (MH+, 82%).
  • Referenzbeispiel 30 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylamino)-acetat
  • Schritt 1. 4-Aminochinuclidindihydrochlorid
  • Chinuclidin-4-ylcarbonylchlorid (Referenzbeispiel 8, Schritt 4) (1,0 g, 0,0048 mol) wurde mit Natriumazid (0,34 g, 0,005 mol) in Dimethylformamid (10 ml) für 18 Stunden bei 50°C behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Kaliumcarbonat und Toluol aufgetrennt. Die Toluollösung wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Filtrat für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt, um das Isocyanat zu ergeben. Die Mischung wurde abkühlen gelassen dann mit 5 M Salzsäure (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden dann für 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt und dann zur Trockene eingeengt. Verreiben mit Aceton ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, 0,56 g (60%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 127 (MH+, 100%).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylamino)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Aminochinuclidindihydrochlorid und Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat wie im Verfahren von Referenzbeispiel 28, Schritt 2 hergestellt, 0,023 g (3%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,7 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,95 (6H, t, J10 Hz), 5,20 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J11 Hz), 5,75 (1H, d, J8 Hz), 6,49 (1H, dd, J17 und J11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 487 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 31 – Mutilin-14-[4-(chinuclidin-4-yl)]-butyrat
  • Schritt 1. Chinuclidin-4-acetonitril
  • Chinuclidin-4-ylmethanol (1,94 g, 0,014 mol) wurde zum entsprechenden Mesylat durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Chloroform umgewandelt. Das Mesylat wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit Natriumcyanid (1,4 g, 0,028 mol) bei 120°C für 18 Stunden behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem Kaliumcarbonat und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (Na2SO4) und filtriert und zur Trockene eingeengt. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0–10% Methanol/Chloroform ergab die Titelverbindung, 1,5 g (72%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 151 (MH+, 100%).
  • Schritt 2. Chinuclidin-4-acetaldehyd
  • Chinuclidin-4-acetonitril (3,0 g, 0,02 mol) in trockenem Toluol (100 ml) wurde mit 1,5 molarem Diisobutylaluminiumhydrid (19,7 ml, 0,03 mol) bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden behandelt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure (50 ml) abgeschreckt und für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Anteile wurden abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben, 2,2 g (72%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 154 (MH+, 100%).
  • Schritt 3. Mutilin-14-[4-(chinuclidin-4-yl)]-butyrat
  • Die Titelverbindung wurde in 6 Schritten aus Chinuclidin-4-acetaldehyd analog zu Referenzbeispiel 26, Schritte 3–4 und Referenzbeispiel 27, Schritte 1–4 hergestellt, 0,08 g (3% gesamt, 6 Schritte);
    1H-NNR (CDCl3) u. a.: 0,65 (3H, d, J7 Hz), 0,81 (3H, d, J7 Hz), 1,10 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,95 (6H, t, 10 Hz), 5,12 (1H, d, J17 Hz), 5,27 (1H, d, J11 Hz), 5,65 (1H, d, J8 Hz), 6,43 (1H, dd, J17 und J11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 500 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 32 – (±)-Mutilin-14-(1-azabicyclo[3.3.0]oct-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 15 aus (±)-1-Azabicyclo[3.3.0]octan-4-ylmethanol (1,85 g, 0,007 mol) (M.T. Pizzorno, S.M. Albornico, J. Org. Chem. (1974) 39, 731) hergestellt. Dies ergab 1,3 g (71%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,75 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J11 Hz), 5,75 (1H, d, J9 Hz), 6,50 (1H, dd, J17 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 33 – (±)-Mutilin-14-(1-azabicyclo[3.3.0]oct-3-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 15 aus (±)-1-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-ol (0,6 g, 0,047 mol) (Schnekenburger, J. Pharm. Inst., Univ. Kiel, Kiel, D-2300, Fed. Rep. Ger. Arch. Pharm. (1988), 321 (12), 925–9) hergestellt. Dies ergab 0,21 g (9%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J17 Hz), 5,34 (1H, d, J11 Hz), 5,74 (1H, d, J8 Hz), 6,46 (1H, dd, J17 und J11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 50.4 (MH+, 35%).
  • Beispiel 1 – Mutilin-14-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 15 aus exo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol (1,8 g, 0,0127 mol) (A. Nickon, L.F. Fieser, J. American Chem. Soc. (1952) 74, 5566) hergestellt. Dies ergab 0,1 g (1,5%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,73 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,18 (1H, d, J17 Hz), 5,32 (1H, d, J11 Hz), 5,75 (1H, d, J8 Hz), 6,47 (1H, dd, J17 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 34 – (±)-Mutilin-14-(1-azabicyclo[4.3.0]non-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. (±)-1-Azabicyclo[4.3.0]nonan-4-ol
  • 1-Azabicyclo[4.3.0]nonan-4-on (1,0 g, 0,0072 mol) (F.D. King, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1986) 447) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (0,7 g, 0,0185 mol) bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden behandelt. Aufarbeitung in der gewöhnlichen Weise ergab die Titelverbindung, 1,0 g (100%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 142 (MH+, 95%).
  • Schritt 2. (±)-Mutilin-14-(1-azabicyclo[4.3.0]non-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 15 aus (±)-1-Azabicyclo[4.3.0]nonan-4-ol (1,0 g, 0,0072 mol) hergestellt. Dies ergab 1,12 g (28%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,21 (1H, d, J17 Hz), 5,34 (1H, d, J11 Hz), 5,77 (1H, d, J8 Hz), 6,48 (1H, J17 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 35 – (±)-19,20-Dihydromutilin-14-(1-azabicyclo-[4.3.0]non-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 15 aus (±)-1-Azabicyclo[4.3.0]nonan-4-ol (0,66 g, 0,0047 mol) und 19,20-Dihydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat (2,43 g, 0,0047 mol) hergestellt, um 0,44 g (18%) zu ergeben;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J7 Hz), 0,8 (3H, t, J9 Hz), 1,45 (3H, s), 3,15 (2H, s), 5,65 (1H, d, J8 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 520 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 36 – Mutilin-14-(1-carboxymethylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. tert-Butyl(piperidin-4-on-1-yl)-acetat
  • 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (5 g, 0,033 mol) wurde mit tert-Butylbromacetat (6,98 g, 0,037 mol) und Kaliumcarbonat (13,65 g, 0,099 mol) in Dimethylformamid (100 ml) bei 100°C für 24 Stunden behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung und Diethylether (2 × 50 ml) aufgetrennt. Die vereinigten organischen Schicht wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, 7,36 g (94%);
    1H-NMR (CDCl3): 1,45 (9H, s), 2,45 (4H, t, J7 Hz), 2,3–2,4 (4H, m), 3,29 (2H, s).
  • Schritt 2. tert-Butyl(piperidin-4-ol-l-yl)-acetat
  • tert-Butyl(piperidin-4-on-1-yl)-acetat (3 g, 0,014 mol) wurde mit Natriumborhydrid (1,13 g, 0,028 mol) in Methanol (150 ml) bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde behandelt. Eisessig (1,68 g, 0,028 mol) wurde hinzugegeben und die Mischung für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Natriumcarbonat und Ethylacetat aufgetrennt. Die organischen Anteile wurden abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben (2,9 g, 96%).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 216 (MH+, 100%).
  • Schritt 3. Mutilin-(1-carboxymethylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 15 aus tert-Butyl(piperidin-4-ol-1-yl)-acetat (1,5 g, 0,007 mol) hergestellt. Die tert-Butylester-Gruppe wird in der Aufarbeitung hydrolysiert. Dies ergab 0,3 g (8%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,7 (3H, d, J7 Hz), 0,88 (3H, d, J7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,22 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J11 Hz), 5,75 (1H, d, J8 Hz), 6,45 (1H, dd, J17 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 536 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 37 – Mutilin-14-(piperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ol
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidon (5 g, 0,025 mol) wurde mit Natriumborhydrid (1,89 g, 0,05 mol) wie im Verfahren von Referenzbeispiel 36, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben, 5,07 g (100%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 1,45 (9H, s), 1,29–1,41 (2H, m), 2,42–3,05 (2H, m), 3,75–3,99 (3H, m).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(1-tert-butoxycarbonylpiperid-4-ylthio)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Referenzbeispiel 15 aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ol (2,5 g, 0,012 mol) hergestellt.
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 576 (M-H, 100%).
  • Schritt 3. Mutilin-14-(piperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) in Dichlormethan (100 ml) für 2 Stunden bei 0°C behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0–10% (9:1 Methanol/880 Ammoniak) in Chloroform ergab die Titelverbindung, 1,01 g (26%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,75 (3H, d, J7 Hz), 0,9 (3H, d, J7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J17 Hz), 5,35 (1H, d, J11 Hz), 5,80 (1H, d, J8 Hz), 6,52 (1H, dd, J17 und 11 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 478 (MH+, 65%).
  • Referenzbeispiel 38 – Mutilin-14-(1-methylpiperidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetathydrochlorid
  • Schritt 1. 1-Methyl-4-(hydroxymethyl)piperidin
  • 1-Methylpiperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (J. Med. Chem. 1988, 31, 812) (1 g, 0,007 mol) wurde portionsweise zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (1,3 g, 0,035 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Argon bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erwärmt, worauf sie auf 0°C abgekühlt und mit Wasser (1,3 ml), 10%iger Natriumhydroxid-Lösung (1,95 ml) und Wasser (3,25 ml) tropfenweise behandelt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern, 0,90 g (99,7%) als blaßorangefarbenes Öl;
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,53 (3H, m), 1,67–1,81 (2H, m), 1,83–2,12 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,79–2,94 (2H, m), 3,50 (2H, d, J7 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 130 (MH+).
  • Schritt 2. (1-Methylpiperidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Triphenylphosphin (3,67 g, 0,014 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und unter Argon auf 0°C abgekühlt. Diisopropylazodicarboxylat (2,75 ml, 0,014 mol) wurde hinzugetropft und die Mischung für 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Produkt aus Schritt 1 (0,90 g, 0,007 mol) und Thiolessigsäure (1,0 ml, 0,014 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden hinzugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 1 M Salzsäure und Diethylether aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether gewaschen, bis das gesamte Triphenylphosphinoxid entfernt worden war, mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht, in Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern, 0,60 g (46%) als blaßgelbes Öl;
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,59 (3H, m), 1,72–1,85 (2H, m), 1,95 (2H, dt, J17 und 3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80–2,98 (4H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 188 (MH+).
  • Schritt 3. Mutilin-14-(1-methylpiperidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetathydrochlorid
  • Das Produkt aus Schritt (0,19 g, 0,001 mol) wurde in trockenem Ethanol (10 ml) unter Argon gelöst und mit Natriummethoxid (0,054 g, 0,001 mol) behandelt. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt und mit Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (0,456 g, 0,001 mol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan zu 15% Methanol/Dichlormethan gereinigt. Das resultierende Gummi wurde zum Hydrochloridsalz umgewandelt, um die Titelverbindung zu liefern, 0,17 g (34%) als weißer Schaum;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,73 (3H, d, J7 Hz), 0,90 (3H, d, J7 Hz), 5,23 (1H, dd, J17 und 3 Hz), 5,35 (1H, dd, J13 und 3 Hz), 5,73 (1H, d, J7 Hz), 6,48 (1H, q, J17 und 10 Hz), 12,26–12,69 (1H, br s).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 506 (MH+ freie Base).
  • Referenzbeispiel 39 – Mutilin-14-{(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Schritt 1. (3S,4R)-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethanol
  • Die Titelverbindung, 0,60 g (84%), wurde aus (3S,4R)-1-Azabicyclo-[2.2.1]heptan-3-carbonsäurehydrochlorid ( WO 98/05659 , SmithKline Beecham) unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 1, Schritt 1 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,38–1,65 (1H, m), 1,83–2,00 (1H, m), 2,12–2,66 (7H, m), 2,78–3,05 (2H, m), 3,49–3,81 (2H, m);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 128 (MH+).
  • Schritt 2. [(3S,4R)-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethylsulfanyl]-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,58 g (66%), wurde aus dem Produkt aus Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,36–1,63 (2H, m), 1,90–2,01 (1H, m), 2,10–2,29 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,40–2,58 (4H, m), 2,78–2,96 (2H, m), 3,00–3,13 (2H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 186 (MH+).
  • Schritt 3. Mutilin-14-{(3S,4R)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,21 g (42%), wurde aus dem Produkt aus Schritt 2 unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt. Reinigung der Verbindung wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 10% Methanol/Dichlormethan erreicht;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,76 (3H, d, J7 Hz), 0,90 (3H, d, J7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J18 und 2 Hz), 5,34 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,78 (1H, d, J7 Hz), 6,51 (1H, q, J18 und 13 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 504 (MH+).
  • Referenzbeispiel 40 – Mutilin-14-(chinuclidin-2-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. (Chinuclidin-2-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,78 g (55%), wurde aus Chinuclidin-2-ylmethanol (J. Am. Chem. Soc., 1988, 116, 1278) unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,08–1,22 (1H, m), 1,40–1,58 (4H, m), 1,73–1,90 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,66–3,28 (7H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 158 (MH+ Thiol).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(chinuclidin-2-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,20 g (39%), wurde aus dem Produkt von Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 1,75 (3H, d, J7 Hz), 0,90 (3H, d, J7 Hz), 3,18 (2H, d, J7 Hz), 5,21 (1H, dd, J17 und 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,75 (1H, d, J7 Hz), 6,50 (1H, q, J18 und 12 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+).
  • Referenzbeispiel 41 – Mutilin-14-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. (1-Azabicyclo[2.2.1]hept-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,55 g (42%), wurde aus 1-Azabicyclo[2.2.1]-hept-4-ylmethanol (WO 93/15080) unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,35 (2H, m), 1,50–1,68 (2H, m), 2,29 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,53–2,70 (2H, m), 2,99–3,05 (2H, m), 3,28 (2H, s).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 186 (MH+).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(1-azabicyclo[2.2.1]hept-4-ylmethylsulfanyl)acetat
  • Die Titelverbindung, 0,14 g (28%), wurde aus dem Produkt von Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,78 (3H, d, J7 Hz), 0,90 (3H, d, J7 Hz), 3,16 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J18 und 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,78 (1H, d, J8 Hz), 6,50 (1H, q, J17 und 12 Hz);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 504 (MH+).
  • Referenzbeispiel 42 – Mutilin-14-{(3R,4S)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Schritt 1. (3R,4S)-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethanol
  • Die Titelverbindung, 0,68 g (95%), wurde aus (3R,45)-1-Azabicyclo[2.2.1]heptancarbonsäure unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 1 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,37–1,71 (2H, m), 1,82–2,00 (1H, m), 2,10–2,72 (6H, m), 2,77–3,05 (2H, m), 3,47–3,76 (2H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 128 (MH+).
  • Schritt 2. [(3R,4S)-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethylsulfanyl]-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,22 g (25%), wurde aus dem Produkt von Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,40–1,70 (2H, m), 1,93–2,09 (1H, m), 2,12–2,31 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,51–2,70 (4H, m), 2,78–2,98 (2H, m), 3,0–3,15 (2H, m);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 186 (MH+).
  • Schritt 3. Mutilin-14-{(3R,4S)-1-azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,12 g (20%), wurde aus dem Produkt von Schritt 2 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J7 Hz), 0,89 (3H, d, J7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J18 und 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,76 (1H, d, J7 Hz), 6,50 (1H, q, J18 und 12 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 504 (MH+).
  • Referenzbeispiel 43 – Mutilin-14-(1-azabicyclo[3.2.1]oct-5-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. 1-Azabicyclo[3.2.1]oct-5-ylmethanol
  • Die Titelverbindung, 2,05 g (93%), wurde aus 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-5-carbonsäurehydrochlorid (J. Med. Chem., 1991, 34, 2726–2735) unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 1 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,39–1,90 (5H, m), 2,61 (2H, s), 2,70 (4H, m), 3,35–3,75 (4H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 142 (MH+).
  • Schritt 2. [1-Azabicyclo[3.2.1]oct-5-ylmethylsulfanyl]-acetat
  • Die Titelverbindung, 1,0 g (35%), wurde aus dem Produkt von Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,45–1,89 (6H, m), 2,47 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,70–2,94 (3H, m), 3,00–3,17 (3H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 200 (MH+).
  • Schritt 3. Mutilin-14-(1-azabicyclo[3.2.1]oct-5-ylmethylsulfanyl)acetat
  • Die Titelverbindung, 0,19 g (7%), wurde aus dem Produkt von Schritt 2 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,73 (3H, d, J7 Hz), 0,90 (3H, d, J7 Hz), 5,20 (1H, dd, J18 und 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,76 (1H, d, J7 Hz), 6,48 (1H, q, J18 und 12 Hz);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+).
  • Referenzbeispiel 44 – Mutilin-14-{(R)-1-methylpiperid-2-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Schritt 1. (R)-1-Ethylcarbamoylpiperidin-2-carbonsäure
  • L-Pipecolinsäure (0,50 g, 0,004 mol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde unter Argon auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (0,65 ml, 0,0046 mol) behandelt, tropfenweise gefolgt von Ethylchlorformiat (0,37 ml, 0,004 mol) in trockenem Dichlormethan (2 ml). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie mit Dichlormethan verdünnt, mit 5 M Salzsäure gewaschen und die organische Schicht getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt wurde, um die Titelverbindung zu liefern, 0,60 g (77%) als orangefarbenes Öl;
    1H-NMR (CDCl3): 1,12–1,84 (8H, m), 2,15–2,40 (1H, m), 2,88–3,20 (1H, m), 3,90–4,28 (3H, m), 4,77–5,07 (1H, m), 5,68–6,82 (1H, br s).
  • Schritt 2. (R)-1-Methylpiperidin-2-ylmethanol
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,60 g, 0,003 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (0,57 g, 0,015 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) getropft. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Wasser (0,5 ml) tropfenweise versetzt, gefolgt von 10%iger Natriumhydroxid-Lösung (0,9 ml) und Wasser (1,4 ml). Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt, durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern, 0,31 g (80%) als blaßgelbes Öl;
    1H-NMR (CDCl3): 1,17–2,00 (8H, m), 2,14 (1H, dt, J13 und 2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,76–2,96 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J13 und 1 Hz), 3,88 (1H, dd, J12 und 5 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 130 (MH+).
  • Schritt 3. [(R)-1-Methylpiperid-2-ylmethylsulfanyl]-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,30 g (71%), wurde aus dem Produkt von Schritt 2 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,16–1,76 (6H, m), 2,00–2,18 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80–2,92 (1H, m), 3,00–3,23 (2H, m).
  • Schritt 4. Mutilin-14-{(R)-1-Methylpiperid-2-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,19 g (22%), wurde aus dem Produkt von Schritt 3 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,75 (3H, d, J7 Hz), 0,89 (3H, d, J7 Hz), 3,11 (2H, s), 3,36 (1H, q, J12 und 7 Hz), 5,19 (1H, dd, J18 und 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,75 (1H, d, J7 Hz), 6,50 (1H, q, J18 und 12 Hz);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 506 (MH+).
  • Referenzbeispiel 45 – Mutilin-14-{(S)-1-methylpyrrolid-2-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Schritt 1. [(S)-1-Methylpyrrolid-2-ylmethylsulfanyl]-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,64 g (85%), wurde aus (S)-(–)-1-Methyl-2-pyrrolid-2-ylmethanol unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 1,44–1,61 (1H, m), 1,65–1,85 (2H, m), 1,87–2,04 (1H, m), 2,15–2,42 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,82–2,94 (1H, m), 3,05–3,14 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J13 und 3 Hz);
    MS (–ve Ion Elektrospray) m/z 130 (M-H für Thiol).
  • Schritt 2. Mutilin-14-{(S)-1-methylpyrrolid-2-ylmethylsulfanyl}acetat
  • Die Titelverbindung, 0,17 g (23%), wurde aus dem Produkt von Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,76 (3H, d, J7 Hz), 0,90 (3H, d, J7 Hz), 3,18 (2H, s), 3,35 (1H, q, J10 und 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J18 und 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,75 (1H, d, J7 Hz), 6,50 (1H, q, J18 und 12 Hz);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 492 (MH+).
  • Referenzbeispiel 46 – Mutilin-14-{(R)-1-methylpiperid-3-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Schritt 1. (R)-Ethyl-1-ethylcarbamoylpiperidin-3-carboxylat
  • (R)-Ethylnipecotat (J. Org. chem. 56, 1991, 1166–1170) (3,0 g, 0,019 mol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde unter Argon auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (3,19 ml, 0,023 mol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Zutropfen von Ethylchlorformiat (1,83 ml, 0,019 mol) in trockenem Dichlormethan (6 ml), und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern, 3,45 g (79%) als farbloses Öl;
    1H-NMR (CDCl3): 1,28 (6H, t, J7 Hz), 1,38–1,82 (3H, m), 2,00–2,15 (1H, m), 2,38–2,55 (1H, m), 2,77–3,13 (2H, m), 3,91–4,04 (1H, m), 4,07–4,35 (5H, m).
  • Schritt 2. (R)-1-Methylpiperid-3-ylmethanol
  • Die Titelverbindung, 1,8 g (92%), wurde aus dem Produkt von Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 7, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 0,90–1,12 (1H, m), 1,50–1,90 (5H, m), 1,94–1,99 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,57–2,74 (1H, m), 2,79–2,92 (1H, m), 3,14–3,71 (3H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 130 (MH+).
  • Schritt 3. [(R)-1-Methylpiperid-3-ylmethylsulfanyl]-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,59 g (81%), wurde aus dem Produkt von Schritt 2 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 2 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3): 0,87–1,06 (1H, m), 1,44–1,94 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,62–2,92 (4H, m);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 188 (MH+).
  • Schritt 4. Mutilin-14-{(R)-1-methylpiperid-3-ylmethylsulfanyl}-acetat
  • Die Titelverbindung, 0,26 g (34%), wurde aus dem Produkt von Schritt 3 unter Verwendung des Verfahrens aus Referenzbeispiel 1, Schritt 3 hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,74 (3H, d, J7 Hz), 0,90 (3H, d, J7 Hz), 3,12 (2H, d, J2 Hz), 3,30–3,44 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J18 und 2 Hz), 5,38 (1H, dd, J12 und 2 Hz), 5,76 (1H, d, J7 Hz), 6,50 (1H, q, J18 und 12 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 506 (MH+).
  • Referenzbeispiel 47 – Mutilin-14-(chinuclidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (1,1 g, 0,0042 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Argon eisgekühlt und mit Diisopropylazodicarboxylat (0,85 g, 0,0042 mol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus Thiolessigsäure (0,315 ml, 0,0042 mol) und Chinuclidin-4-ylmethanol (0,565 g, 0,0042 mol) in trockenem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Die Mischung wurde dann für 72 Stunden bei 5°C stehengelassen. Im Anschluß an Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Diethylether und 1 M Salzsäure aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen und dann im Vakuum unter Erhalt eines Feststoffs (0,65 g) eingeengt. Der Feststoff wurde in Ethanol gelöst und mit Kalium-tert-butoxid (0,785 g, 0,007 mol) behandelt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat (1,38 g, 0,003 mol) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Argon für 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (10/1/0,1) lieferte die Titelverbindung, 0,478 g (31%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,74 (3H, d, J6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J6,7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,40 (6H, t, J8 Hz), 1,49 (3H, s), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J8 Hz), 3,0 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,1 bis 5,4 (2H, m), 5,75 (1H, d, J8,3 Hz), 6,48 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 48 – Mutilin-14-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. (8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)methanol
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydrochloridsalz ( WO 98/05659 , Beispiel 25, Schritt 3) unter Verwendung des in Referenzbeispiel 24, Schritt 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, 0,78 g (100%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 1,3–2,0 (9H, m), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,44 (2H, d, J6,3 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 156 (MH+, 100%).
  • Schritt 2. Mutilin-14-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde aus (8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)methanol und Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat unter Verwendung des in Referenzbeispiel 15 beschriebenen Verfahrens hergestellt, 0,101 g (19%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,74 (3H, d, J6,5 Hz), 0,88 (3H, d, /7,0 Hz), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, d), 3,1 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,1–5,4 (2H, m), 5,74 (1H, d, J8,5 Hz), 6,48 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 533 (MH+, 85%).
  • Beispiel 2 – Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde aus endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol und Mutilin-14-methansulfonyloxyacetat unter Verwendung des in Referenzbeispiel 15 beschriebenen Verfahrens hergestellt, 0,09 g (17%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,74 (3H, d, J6,7 Hz), 0,99 (3H, d, J7,5 Hz), 1,18 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,0 (1H, m), 3,13 (2H, s), 3,16 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,15 bis 5,37 (2H, m), 5,77 (1H, d, J8,3 Hz), 6,49 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 49 – Mutilin-14-[(3-chinuclidin-4-ylsulfanyl)]-propionat
  • Schritt 1. Mutilin-14-acrylat-11-trifluoracetat
  • Mutilin-11-trifluoracetat ( WO 97/25309 , Beispiel 85, Schritt 2) (3,0 g, 0,0072 mol), Triethylamin (3,74 g, 0,037 mol) und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin in Dichlormethan (100 ml) wurden mit Acryloylchlorid (3,33 g, 0,037 mol) über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Petrolether 40–60°C (1:10) lieferte die Titelverbindung, 1,25 g (37%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,69 (3H, d, J6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J7 Hz), 1,06 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,1 bis 2,4 (4H, m), 2,65 (1H, m), 5,0 (1H, d, 6,9 Hz), 5,20–5,37 (2H, m), 5,72–5,86 (2H, m), 6,0–6,1 (1H, m), 6,3–6,5 (2H, m).
  • Schritt 2. Mutilin-14-[(3-chinuclidin-4-ylsulfanyl)]-propionat
  • Mutilin-14-acrylat-11-trifluoracetat (0,376 g, 0,008 mol) wurde mit zuvor hergestelltem Kaliumchinuclidin-4-sulfanat aus Chinuclidin-4-thiolhydrochlorid (0,145 g, 0,0008 mol) und Kalium-tert-butoxid (0,094 g, 0,000838 mol) in Ethanol (15 ml) unter Argon bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (Mischung 10:1:0,1) chromatographiert. Dieses chromatographierte Produkt (0,262 g) wurde in Tetrahydrofuran/Wasser (5:1) (6 ml) gelöst und mit 0,5 M Natriumhydroxid-Lösung (1 ml) für 3 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (9:1:0,1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern, 0,152 g (36% gesamt);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J7,0 Hz), 1,08 3H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (6H, t, J8 Hz), 2,00–2,47 (7H, m), 2,74 (2H, t, J7,8 Hz), 3,36 (1H, m), 5,17–5,38 (2H, m), 5,74 (1H, d, J8,5 Hz), 6,52 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 50 – Mutilin-14-[3-(chinuclidin-4-ylmethylsulfanyl)]-propionat
  • Zu einer eisgekühlten Lösung aus Triphenylphosphin (1,1 g, 0,0042 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (0,85 g, 0,0042 mol) getropft. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus Thiolessigsäure (0,335 g, 0,0042 mol) und Chinuclidin-4-ylmethanol (Referenzbeispiel 28, Schritt 1) (0,565 g, 0,004 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugetropft. Die Mischung wurde unter Argon für 72 Stunden gerührt, im Vakuum eingeengt und in Ether aufgenommen. Die etherische Lösung wurde mit 1 M Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Ether gewaschen und zur Trockene eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben (0,65 g). Die Titelverbindung wurde aus dem letzteren Feststoff und Mutilin-14-acrylat-11-trifluoracetat (Referenzbeispiel 49, Schritt 1) gemäß dem Verfahren aus Referenzbeispiel 49, Schritt 2 hergestellt, 0,41 g (80%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J7 Hz), 1,09 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,48 (6H, t, 8 Hz), 2,46 (2H1, s), 2,52 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (6H, t, J7,8 Hz), 3,44 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,75 (1H, d, J8,5 Hz), 6,52 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 532 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 51 – Mutilin-14-[3-(1-methylpiperid-4-ylsulfanyl)]-propionat
  • Eine Lösung aus Triphenylphosphin (5,51 g, 0,021 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (4,25 g, 0,021 mol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus 1-Methylpiperidin-4-ol (2,3 g, 0,02 mol) und Thiolessigsäure (1,54 g, 0,02 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Die etherische Lösung wurde mit 1 M Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Ether gewaschen, zur Trockene eingeengt und im Vakuum getrocknet, um ein gelbes Gummi zu ergeben (2,4 g). Eine Portion des Gummis (0,252 g) wurde mit Natriummethoxid (0,120 g) in Ethanol und anschließend mit Mutilin-14-acrylat-11-trifluoracetat (Referenzbeispiel 49, Schritt 1) (0,376 g) gemäß den Verfahren aus Referenzbeispiel 49, Schritt 2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,3 g (74%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,73 (3H, d, J6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J7,0 Hz), 1,17 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,80 (4H, m), 3,35 (1H, m), 5,27 (2H, m), 5,74 (1H, d, 8,3 Hz), 6,52 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 506 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 52 – 19,20-Dihydromutilin-14-(1-methylpiperid-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. 19,20-Dihydromutilin-14-methansulfanyloxyacetat
  • Die Titelverbindung wurde aus 19,20-Dihydropleuromutilin (A. Birch et al., Tetrahedron (1966) Suppl. 8 Teil II, 359–387) unter Verwendung des Literaturverfahrens für Pleuromutilin (H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics 29(9), 915) hergestellt;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J7 Hz), 0,77 (3H, t, 7,5 Hz), 0,95 (3H, d, J8,5 Hz), 0,97 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,66 (2H, m), 5,72 (1H, d, 8,2 Hz).
  • Schritt 2. 19,20-Dihydromutilin-14-(1-methylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Hydroxy-1-methylpiperidin und 19,20-Dihydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat unter Verwendung des in Referenzbeispiel 15 beschriebenen Verfahrens hergestellt, 0,42 g (83%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J6,8 Hz), 0,78 (3H, t, J7,6 Hz), 0,94 (3H, d, J7,6 Hz), 0,97 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,42 (1H, t, J6 Hz), 5,63 (1H, d, J8 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 494 (MH+, 75%).
  • Referenzbeispiel 53 – 19,20-Dihydromutilin-14-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung wurde aus 19,20-Dihydromutilin-14-methansulfonyloxyacetat (Referenzbeispiel 52, Schritt 1) und 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylmethanol unter Verwendung des in Referenzbeispiel 15 beschriebenen Verfahrens hergestellt, 0,335 g (45%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J6,5 Hz), 0,79 (3H, t, J7,3 Hz), 0,93 (3H, d, J7,0 Hz), 0,97 (3H, s), 1,0 bis 2,2 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (1H, m), 3,11 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,42 (1H, m), 5,62 (1H, d, J8,3 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 520 (MH+, 60%).
  • Referenzbeispiel 54 – Mutilin-14-[4-(chinuclidin-4-ylsulfanyl)]-butyrat
  • Schritt 1. Mutilin-14-(4-brombutyrat)-11-trifluoracetat
  • Mutilin-11-trifluoracetat ( WO 97/25309 , Beispiel 85, Schritt 2) (1,25 g, 0,003 mol) und Pyridin (0,237 g, 0,003 mol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurden mit 4-Brombutyroylchlorid (0,56 g, 0,003 mol) für 72 Stunden behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan chromatographiert, um die Titelverbindung zu liefern, 1,5 g (93%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,72 (3H, d, J6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,62 (1H, t, J7 Hz), 3,46 (2H, t, J6 Hz), 5,0 (1H, d, J6,7 Hz), 5,3 (2H, m), 5,69 (1H, d, J8 Hz), 6,37 (1H, m).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 532 (MH+, 40%).
  • Schritt 2. Mutilin-14-[4-(chinuclidin-4-ylsulfanyl)]-butyrat
  • Chinculidin-4-thiolhydrochlorid (0,359 g, 0,002 mol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,216 g, 0,004 mol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde Mutilin-14-(4-brombutyrat) (0,565 g, 0,001 mol) hinzugegeben und die Mischung über Nacht unter Argon stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (10:1:0,1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben, 0,190 g (35%);
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,71 (3H, d, J6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J6,8 Hz), 1,16 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,81 (14H, m), 2,06 (2H, t, J8,5 Hz), 2,49 (2H, t, J7,3 Hz), 2,94 (6H, t, J7,3 Hz), 3,35 (1H, m), 5,29 (2H, m), 5,75 (1H, d, J8,5 Hz), 6,52 (1H, m);
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 532 (MH+, 100%).
  • Referenzbeispiel 55 – 1,2-Dideshydromutilin-14-(1-methylpiperidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Schritt 1. 1,2-Dideshydromutilin-11-dichloracetat
  • Eine Lösung aus 1,2-Dideshydromutilin (1,41 g, 0,0044 mol) (hergestellt durch Analogie zum für 1,2-Dideshydropleuromutilin beschriebenen Verfahren in G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905–17), Pyridin (0,56 ml, 0,0066 mol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,02 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Dichloressigsäureanhydrid (1,16 g, 0,0048 mol) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (1,3 g, 69%) als farblosen Feststoff;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 4,33 (1H, d, J7,7 Hz), 4,57 (1H, d, J7,0 Hz), 5,34 (1H, d, J11,2 Hz), 5,48 (1H, d, J17,8 Hz), 5,99 (1H, s), 6,10 (1H, d, 6,1 Hz), 6,11 (1H, dd, J17,8 und 11,2 Hz), 7,67 (1H, d, J6,1 Hz).
  • Schritt 2. 1-2-Dideshydromutilin-1-dichloracetat-14-chloracetat
  • Eine Lösung aus 1,2-Dideshydromutilin-11-dichloracetat (1,2 g, 0,0028 mol), Pyridin (0,7 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,01 g) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wurde mit Chloracetylchlorid (0,33 ml, 0,0042 mol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter Salzsäure aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (0,7 g, 50%) als farblosen Feststoff;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,79 (3H, d, J6,8 Hz), 1,04 (3H, d, J7,1 Hz), 1,10 (3H, s), 1,58 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,60 (1H, d, J7,0 Hz), 5,30 (1H, d, J17,7 Hz), 5,36 (1H, d, J11,7 Hz), 5,70 (1H, d, J8,6 Hz), 5,97 (1H, s), 6,10 (1H, d, J6,2 Hz), 6,34 (1H, dd, J17,7 und 11,7 Hz), 7,66 (1H, d, J6,2 Hz).
  • Schritt 3. 1,2-Dideshydromutilin-11-dichloracetat-14-(1-methylpiperidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Die Titelverbindung (0,36 g, 49%) wurde aus 1,2-Dideshydromutilin-11-dichloracetat-14-chloracetat (0,7 g, 0,0012 mol) und (1-Methylpiperidin- 4-ylmethylsulfanyl)-acetat (0,224 g, 0,0012 mol) unter Verwendung des in Referenzbeispiel 38, Schritt 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,80 (3H, d, J6,3 Hz), 1,03 (3H, d, J7,0 Hz), 1,09 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,13 (2H, s), 4,60 (1H, d, J6,8 Hz), 5,30 (1H, d, J17,5 Hz), 5,34 (1H, d, J10,7 Hz), 5,66 (1H, d, J8,4 Hz), 5,97 (1H, s), 6,09 (1H, d, J6,1 Hz), 6,34 (1H, dd, J17,5 und 10,7 Hz), 7,65 (1H, d, J6,1 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) 616 und 614 (MH+).
  • Schritt 4. 1,2-Dideshydromutilin-14-(1-methylpiperidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetat
  • Eine Lösung aus 1,2-Dideshydromutilin-11-dichloracetat-14-(1-methylpiperidin-4-ylmethylsulfanyl)-acetat (0,18 g, 0,0003 mol) in Dioxan (3 ml) wurde mit wäßrigem Kaliumhydroxid (1 M, 0,36 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (20:1:0,1) ergab die Titelverbindung (0,12 g, 80%) als farblosen Feststoff;
    1H-NMR (CDCl3) u. a.: 0,81 (3H, d, J6,5 Hz), 1,08 (3H, d, J7,1 Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,12 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J17,5 und 1,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J10,9 und 1,4 Hz), 5,72 (8,6 Hz), 6,04 (1H, d, J6,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J17,5 und 10,9 Hz), 7,73 (1H, d, J6,1 Hz).
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 504 (MH+).
  • Beispiel 3 – Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat
  • 22-Desoxy-22-sulfanylpleuromutilin ( US-PS 4130709 , 1978) (0,1 g, 0,00025 mol) in Ethanol (4 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,014 g, 0,0026 mol) behandelt und die resultierende Mischung für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus endo-3-Methansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (hergestellt aus endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol und Methansulfonylchlorid) (0,061 g, 0,00028 mol) in Ethanol (1 ml) wurde dann hinzugegeben. Das Rühren wurde für 68 Stunden fortgesetzt; eine weitere Portion endo-3-Methansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (0,061 g, 0,00028 mol) wurde dann hinzugegeben und das Rühren für weitere 18 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit wäßrigem Kaliumcarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (9:1:0,1) ergab die Titelverbindung, 0,035 g (27%), identisch mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung.
  • Referenzbeispiel 56 – Mutilin-14-(1-carboxamidomethylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
  • Mutilin-(1-carboxymethylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat (Referenzbeispiel 36) (0,08 g, 0,00015 mol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,032 ml, 0,00036 mol) und Dimethylformamid (1 Tropfen) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Tetrahydrofuran (3 ml) suspendiert und mit 35%iger wäßriger Ammoniaklösung (25 ml) behandelt und für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockene eingeengt. Chromatographie wurde an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol/35%iger wäßriger Ammoniaklösung (90:9:1) durchgeführt. Verreiben des erhaltenen Rückstands mit Methanol/Diethylether ergab die Titelverbindung, 0,035 g;
    MS (+ve Ion Elektrospray) m/z 535 (MH+, 88%).
  • Antibakterielle Aktivität
  • Die folgende Tabelle veranschaulicht die antibakteriellen Aktivitäten von repräsentativen Mutilin-14-estern. Aktivitäten sind als minimale Hemmkonzentrationen in Mikrogramm pro Milliliter (10–6 g/ml) angegeben und wurden unter Verwendung eines standardmäßigen Bouillon-Verdünnungsverfahrens mit Mikrotiter bestimmt.
    Organismus Pleuromutilin Tiamulin Verbindung aus Referenzbeispiel 1 Verbindung aus Referenzbeispiel 15 Verbindung aus Beispiel 2
    S. a. 2 0,25 ≤ 0,06 ≤ 0,06 ≤ 0,06
    S. p. 8 0,25 ≤ 0,06 ≤ 0,06 ≤ 0,06
    E. c. > 64 > 64 16 64 32
    H. i. 2 2 0,25 0,5 0,5
    M. c. 0,5 0,125 ≤ 0,06 ≤ 0,06 ≤ 0,06
    • S. a. = Staphylococcus aureus Oxford;
    • S. p. = Streptococcus pneumoniae 1629;
    • E. c. = Escherichia coli DC0;
    • H. i. = Haemophilus influenzae Q1;
    • M. c. = Moraxella catarrhalis Ravasio
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Beispiel 1 – Ölige Sprayformulierung
  • Ein Träger für eine Nasensprayformulierung wurden hergestellt durch Bilden einer Mischung aus 67% G/G fraktioniertem Kokosöl (mittlere Kettenlänge)* und 33% G/G Glycerylmonooleat**. Zu dieser Mischung wurden 0,2% G/G von gepulvertem Limonensaftgeschmack gefolgt von 0,5 oder 1,0% G/G Wirkstoff (entweder in Lösung oder, falls unlöslich, mikronisiert)*** gegeben.
  • Die resultierende Formulierung hat eine Viskosität, die bei 20°C oder darüber versprühbar ist. Wenn sie in die Nase eines Patienten gesprüht wird, überzieht die Flüssigkeit die Nasenwege, und Kontakt mit Feuchtigkeit innerhalb der Nase (aus den Schleimhäuten und allgemein aus der feuchten Umgebung) verursacht eine Verdickung des Trägers. Dies verlängert die Verweilzeit der aufgesprühten Formulierung auf den nasalen Oberflächen. Ein Sprühvolumen von ca. 100 μl enthält ca. 0,5 oder 1 mg Wirkstoff.
    • * Kommerzielles Produkt Miglyol, erhältlich von Condea.
    • ** Kommerzielles Produkt Myverol 18–99, erhältlich von Eastman.
    • *** Zum Beispiel die Verbindung aus Referenzbeispiel 1 oder Referenzbeispiel 8.
    Beispiel 2 – Wäßrige Sprayformulierung
    Komponente % Zweck
    Wirkstoff 0,001–1,00 Aktiver Bestandteil
    Natriumchlorid 0,5–0,9 Tonizitätsmodifizierer
    Benzalkoniumchlorid 0,02 Konservierungsmittel
    Dinatriumedetat 0,1 Teil des Konservierungsmittelsystems/Komplexierungsmittel
    Polysorbat 80 0,2 Tensid/Solubilisator
    Natriumdihydrogenorthophosphat 0,2 Puffer
    Wasser in genügender Menge Träger
  • Salzsäure und Natriumhydroxid wurden verwendet, um den pH der Zusammensetzung auf ca. pH 5,5 einzustellen. Das Wirkstoffmolekül zeigt eine optimale Stabilität bei diesem pH.

Claims (12)

  1. Verbindung ausgewählt aus Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat, Mutilin-14-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, die Mutilin-14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylsulfanyl)-acetat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 in der Form ihrer freien Base.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 in Form eines zur Verabreichung in der Nasenhöhle angepaßten Sprays.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin das Spray ein wäßriges Spray ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die für die topische Verabreichung angepaßt ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von mikrobiellen Infektionen.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung in die Nasenhöhle angepaßt ist, zur Reduzierung oder Eliminierung des nasalen Transports von pathogenen Organismen.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung in die Nasenhöhle angepaßt ist, zur Prophylaxe von wiederkehrender Mittelohrentzündung oder wiederkehrender, akuter, bakterieller Sinusitis.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und Akne.
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