KR20010031654A - 항미생물제로서의 플레우로뮤틸린 유도체 - Google Patents

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KR20010031654A
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Abstract

하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 플레우로뮤틸린의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
〈화학식 IA〉
〈화학식 IB〉
상기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 14 위치에서 글리콜릭 에스테르 부분은 R2(CH2)mX(CH2)nCH2C00 부분으로 치환되어 항 미생물 치료요법에 사용된다. 상기식에서, n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, X는 -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCOCH- 및 결합으로부터 선택되며, R1은 비닐 또는 에틸이며, R2는 1 또는 2개의 기본 질소 원자를 가지며 고리의 탄소 원자를 통하여 결합된 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기이고, R3은 H 또는 OH이거나, 또는
상기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 14 위치에서 R2(CH2)mX(CH2)nCH2C00 부분이 RaRbC=CHCOO에 의하여 치환된다(여기에서, Ra과 Rb중 하나는 수소 이고 다른 하나는 R2이거나 또는 Ra과 Rb가 함께 R2를 형성함).

Description

항미생물제로서의 플레우로뮤틸린 유도체{Pleuromutilin Derivatives As Antimicrobials}
플레우로뮤틸린(하기 화학식 (A)의 화합물)은 항마이코플라즈마 활성과 적절한 항박테리아 활성을 갖는 자연적으로 발생하는 항생제이다. 14 위치의 글리콜 에스테르 부분이 R-X-CH2CO2-(여기에서, R은 지방족 또는 방향족 부분이고 X는 O, S 또는 NR'임) 에 의하여 치환되면 항미생물 활성이 개선될 수 있다는 사실이 알려져 있다(문헌[H Egger 및 H Reinshagen, J Antibiotics, 1976, 29, 923]참조).
가축용 항생제로서 사용되는 하기 화학식 (B)의 티아뮬린(Tiamulin)은 이러한 유형의 유도체이다(문헌[G Hogenauer in Antibiotics, Vol. V. part 1, ed. F E Hahn, Springer-Verlag, 1979, p. 344]참조).
본원에서는 통상적으로 사용되지 않는 방식으로 번호를 부여하였는데, 이는 문헌(G Hogenauer, loc.cit.)에서 일반적으로 사용되는 방식이다.
뮤틸린 또는 19,20-디히드로뮤틸린의 14-O-카르바모일 유도체를 개시하고 있는 WO 97/25309(스미스클라인 비이참)은 카르바모일기의 N-원자가 비치환되거나, 모노- 또는 디-치환된 아실옥시기의 부가적인 개질에 대하여 기재하고 있다.
WO 98/05659(스미스클라인 비이참)은 카르바모일기의 N-원자가 아자비시클릭 부분을 포함하는 기에 의하여 아실화된 뮤틸린 또는 19,20-디히드로뮤틸린의 14-O-카르바모일 유도체를 개시하고 있다.
WO 98/14189(스미스클라인 비이참, 1998년 4월 9일 국제 공개)는 병원성 생물체에 의한 비인강의 콜로니제이션(colonisation)에 연관된 박테리아 감염의 치료(보다 구체적으로는 재발성 부비강염 및 재발성 이염 매개의 예방적 치료)에 대한 국소 박테리아 제제 뮤피로신(mupirocin; 특히 비인강에 투여하기에 적합한 신규한 분무제 또는 크림제)의 용도를 개시하고 있다. 이외에, 엔소울리의 문헌(Nsouli; Annals of Allergy, Asthma and Immunology, January 1996, 76(1), 117)은 부비강염 발작을 감소시키는데 있어서 뮤피로신의 0.2% 수용액의 사용을 수반하는 임상 연구를 기재하고 있다.
본원발명은 신규 화합물, 그의 제조방법, 그를 함유한 제약 조성물 및 특히 항박테리아 치료요법과 같은 의학적 치료요법에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 출원인은 현재 개선된 항미생물 특성을 갖는 신규한 플레우로뮤틸린 유도체를 더 발견하였다.
따라서, 본원발명은 하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서, n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 수이고,
X는 -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCOCH- 및 결합(bond)으로부터 선택되며,
R1은 비닐 또는 에틸이며,
R2는 1 또는 2개의 기본 질소 원자를 함유하고 고리의 탄소 원자를 통하여 결합된 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기이고,
R3은 H 또는 OH이거나, 또는
상기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 14위치에서 R2(CH2)mX(CH2)nCH2C00 부분은 RaRbC=CHCOO에 의하여 치환된다(여기에서, Ra과 Rb중 하나는 수소 이고 다른 하나는 R2이거나 또는 Ra과 Rb가 함께 R2를 형성함).
R2가 모노시클릭인 경우에 통상적으로 4 내지 8개의 고리 원자를 함유하고, 비시클릭인 경우에는 통상적으로 각각의 고리에 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며 3개 이하의 치환기가 임의로 탄소에 치환된다. 적절한 치환기로는 알킬, 알킬옥시, 알케닐 및 알케닐옥시 등이 있고, 이들 각각은 브리지헤드(bridgehead) 또는 비-브리지헤드 탄소원자에 결합될 수 있다. 이외에, 각각의 질소 원자에 산소가 치환되어 N-옥시드를 형성하거나, 또는 모노- 알킬 또는 디-알킬에 의하여 치환될 수 있고, 이 경우 4차 양이온이 형성될 수 있다는 사실이 이해될 수 있을 것이다. 반대이온은 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할라이드일 수 있고, 바람직하게는 클로라이드이다. 아자 고리 시스템은 부가적으로 1 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다.
R2에 대한 대표적인 비시클릭 및 모노시클릭기로는 피페리디닐, 피롤리딜, 퀴누클리디닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 아자비시클로 [3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 아자비시클로 [3.2.1]옥테닐, 아자비시클로[3.3.1]노닐 및 아자비시클로[4.4.0]데실 등이 있고, 이들 모두는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. R2의 바람직한 예로는 퀴누클리디닐 등이 있다.
R3이 히드록시인 경우의 화학식 (IA)의 화합물은 이 히드록시기를 갖는 탄소에서 (2S) 원자배열을 갖는다.
바람직하게는, n은 0이다. 바람직하게는, m은 0 또는 1이다.
바람직한 화합물은 화학식 (IA)의 화합물들이다.
본원에서 알킬기 및 알케닐기는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄기를 포함하고 아릴, 헤테로시클릴, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르복시 및 그의 에스테르, 카르복시의 아미드, 우레이도, 카르밤이미도일(아미디노), 구아니디노, 알킬-술포닐, 아미노-술포닐(C1-6)아실옥시, (C1-6)아실아미노, 아지도, 히드록시 및 할로겐으로 이루어지 군으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의하여 임의로 치환된다.
본원에서 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자를 갖는 기를 포함하며 알킬 및 알케닐기에 대하여 상기에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 ″아릴″이란 용어는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 각각의 고리내에 함유하는 단일 또는 결합된 고리들을 의미하며, 이들 고리들은 각각 예를 들면 3개 이하의 치환기에 의하여 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 결합된(fused) 고리 시스템은 지방족 고리를 포함할 수 있으며, 단지 하나의 방향족 고리만을 포함할 필요가 있다. 대표적인 아릴기로는 1-나프틸 또는 2-나프틸과 같은 나프틸 및 페닐등이 있다.
적절하게는, 페닐 및 나프틸을 포함하는 임의의 아릴기는 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있다. 적절한 치환기로는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 아실옥시, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬 술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴 (C1-6)알킬 등이 있다. 이외에, 두 개의 인접한 고리 탄소원자가 (C3-5)알킬렌 연쇄에 의하여 연결되어 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 ″헤테로시클릴″ 및 ″헤테로시클릭″이란 용어는 달리 정의되지 않는 한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 각각의 고리 내에 적절하게 함유하고 있는 방향족 또는 비-방향족, 단일 또는 결합된 고리를 포함하며, 이 고리들은 예를 들면 3 개 이하의 치환기에 의하여 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 각각의 헤테로시클릭 고리는 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가진다. 결합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고 단지 하나의 헤테로시클릭 고리를 포함할 것이 필요하다.
헤테로시클릴기에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노- 및 디-N-(C1-6)알킬카르바모일, 아릴옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴, 옥시기, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C1-6)알킬로부터 선택된다.
치환기가 결합되는 위치에 따라, 2 종 이상의 부분입체 이성질체가 가능하다. 이러한 경우에, 본원발명은 개별적인 부분입체 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본원발명의 화합물의 바람직한 예에는 하기의 화합물이 포함된다
뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트,
뮤틸린 14-(퀴누클리드-4-일메틸술파닐)-아세테이트,
뮤틸린 14-(1-메틸피페리드-4-일술파닐)-아세테이트 및
뮤틸린 14-(엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술파닐)-아세테이트.
본원발명의 화합물은 결정형 또는 비결정형일 수 있고, 결정형인 경우에는 용매화(특히, 수화)될 수 있다. 본원발명의 범위내에는 화학양론적인 수화물 및 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함된다.
본원발명에 따른 화합물은 적절하게는 실질적으로 순수한 형태로 제공된다(예를 들면 50중량% 순도 이상, 적절하게는 60중량% 순도 이상, 유리하게는 75중량% 순도 이상, 바람직하게는 85중량% 순도 이상, 더욱 바람직하게는 95중량% 순도 이상, 특히 바람직하게는 98중량% 순도 이상).
본원발명의 화합물은 유리 염기 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 카르복시 치환기를 갖는 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)의 형태 또는 알칼리금속염(카르복시기의 알칼리금속염)의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
제약상 허용되는 산 부가염으로는 Berge, Bighley 및 Monkhouse의 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들이 있다. 적절한 염으로는 히드로클로라이드, 말레산염 및 메탄술폰산염 등이 있다(특히 히드로클로라이드).
본원발명의 화합물은 본 기술분야에 잘 알려진 합성 방법을 적용하여 이용 가능한 출발물질로부터 용이하게 제조할 수 있다.
따라서, 제1 측면에서, 본원발명은 하기 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물을 에스테르 형성 조건하에서 하기 화학식 (III)의 카르복시산의 활성 유도체와 반응시키고, 필요하거나 의도하는 경우, Y를 수소로 전환시키고, R1A, R2A또는 R3A를 R1, R2또는 R3기로 전환시키고/또는 하나의 R1, R2또는 R3기를 또 다른 R1, R2또는 R3기로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
{상기식에서, Y는 수소 또는 제거가능한 히드록시-보호기이고, R1A및 R3A는 화학식 (IA) 및 (IB)에서 R1및 R3에 대하여 정의된 바와 같거나 또는 R1및 R3으로 변형될 수 있는 기임}
R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H
{상기식에서, R2A는 화학식 IA 및 IB에서 R2에 대하여 정의된 바와 같거나 또는 R2로 변형가능한 기임}
통상적인 에스테르 형성 방법은 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vo. 5, ed. C J Moody, p. 123-130, Elsevier Scientific, Oxford, 1995]에 기재되어 있다. 아실화제로서 사용된 활성 유도체는 예를 들면, 산 클로라이드, 산 브로마이드, 혼합된 무수물, 또는 N-아실-이미다졸일 수 있다. 바람직한 제제는 산 클로라이드이다. 이러한 아실화제를 형성하기 위한 일반적인 방법은 화학 문헌에 기재되어 있다(문헌[I O Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I O Sutherland, pages 875-883(Pergamon Press, Oxford, 1979)] 및 그의 참고 문헌 참조).
에스테르-형성 반응은 유기 염기, 무기 염기 또는 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 유기 염기로는 피리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 및 N,N-디메틸아닐린 등이 있다. 무기염기로는 소듐 하이드리드, 리튬 하이드리드, 탄산칼륨, 리튬 헥사메틸디실아지드 및 소듐 헥사메틸디실아지드 등이 있다. 산으로는 p-톨루엔술폰산, 벤젠 술폰산 및 황산 등이 있다. 반응이 염기의 존재하에서 수행되는 경우에는, 임의로 4-디메틸아미노-피리딘 또는 4-피롤리디노-피리딘과 같은 아실화 촉매(문헌[G Hofle 및 W Steglich, Synthesis, 1972, 619]참조)가 반응 혼합물에 가해질 수도 있다. 에스테르 형성 반응을 위한 용매로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름등이 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
본원발명에서 14-히드록실을 아실화하는 유용한 방법으로는 하기의 것들를 이용하는 것 등이 있다: 승온(예를 들면, 100 내지 120℃)의 N,N-디메틸포름아미드중의 산 클로라이드; 유기 염기(예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 디-이소-프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예를 들면, 소듐 또는 리튬 헥사메틸디실아지드)의 존재하의 산 클로라이드; 디시클로헥실카르보디이미드 및 아실화 촉매(예를 들면, 4-디메틸아미노-피리딘, 4-피롤리디노-피리딘)의 존재하의 카르복실산; 뮤틸린 14-클로로포르메이트 유도체와 카르복실산, 3차 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 디-이소-프로필-에틸아민) 및 아실화 촉매(예를 들면, 4-디메틸아미노-피리딘, 4-피롤리디노-피리딘).
상기 커플링 반응 또는 하기에 기재된 공정에 의하여 반응물을 제조하는 동안에 보호기가 필요한 경우에 통상적으로 R1A, R2A또는 R3A를 R1, R2또는 R3기로 전환시킨다. 하나의 R1, R2또는 R3기를 또 다른 하나의 R1, R2또는 R3기로 전환시키는 것은 화학식 IA/B의 하나의 화합물을 또 다른 하나의 화학식 IA/B의 화합물의 전구체로서 사용하는 경우 또는 합성 순서의 마지막에 보다 복잡하거나 반응성이 큰 치환기를 도입하는 것이 용이한 경우에 수행된다.
바람직하게는 Y는 아실기와 같은 히드록실 보호기이다(예를 들면, 생성된 -OY가 트리플루오로아세틸 또는 디클로로아세틸임). 의도하는 R3또한 히드록실인 경우에는 R3A도 바람직하게는 아실옥시(예를 들면, 아세틸 또는 디클로로아세틸)이다. 11 및 2 위치의 히드록실기(OY 및 R3A로서)는 예를 들면 0℃의 테트라히드로푸란 중의 N-트리풀루오로아세틸-이미다졸 또는 테트라히드로푸란 중의 피리딘 및 디클로로아세트산 무수물을 사용하여 보호될 수 있다. 산 (III)의 유도체와의 반응이 종료된 후, 상기 보호 아실기를 가수분해(예를 들면 MeOH 중의 NaOH를 사용)에 의하여 제거하여 히드록시기를 복원시킬 수 있다.
화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물과의 반응 전에 산 성분 (III)중의 치환기를 보호하는 것도 필요하다(예를 들면, N-원자를 알콕시카르보닐(예를 들면, t-부톡시카르보닐)로 보호).
적절한 히드록시, 카르복시 및 아미노 보호기는 본 기술 분야에 잘알려져 있는 것들이고, 이들은 통상적인 조건하에서 분자의 나머지 부분을 손상시키기 않고 제거될 수 있다. 히드록시, 카르복시 및 아미노기가 보호될 수 있고 생성된 보호된 유도체를 분해할 수 있는 방법에 대한 포괄적인 논의가 예를 들면 ″유기화학에서의 보호기″(문헌[T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991]참조)에 기재되어 있다. 특히 적절한 히드록시 보호기로는 예를 들면, 트리유기실릴기(예를 들면 트리알킬실릴) 및 유기카르보닐 및 유기옥시카르보닐(예를 들면 아세틸, 알릴옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐) 등이 있다. 특히 적절한 카르복시 보호기로는 알킬 및 아릴기(예를 들면, 메틸, 에틸 및 페닐) 등이 있다. 특히 적절한 아미노 보호기로는 알콕시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐등이 있다.
R1A는 통상적으로 R1기 비닐이고, 이는 비닐기에 수소첨가하여 에틸기를 형성하는 것에 의하여 대체적인 R1에틸기로 변형될 수 있다(통상적으로 에틸 아세테이트, 에탄올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 팔라듐 촉매(예를 들면 탄소 상의 10% 팔라듐)상에서 수소첨가반응).
R3A는 통상적으로 아실옥시와 같은 보호된 히드록실 또는 수소이다. 커플링 반응 후에, 보호 아실기는 가수분해(예를 들면 MeOH 중의 NaOH를 이용)에 의하여 제거되어 히드록실기가 복원될 수 있다.
R3이 수소인 대체적인 화학식 (IA)의 화합물은 하기 화학식 (IIC)의 화합물을 에스테르 형성 조건하에서 화학식 (III)의 산의 활성 유도체로 처리한 후, 생성물을 산으로 처리하고, 필요하거나 의도하는 경우 R1A또는 R2A를 R1또는 R2기로 전환시키고/또는 하나의 R1또는 R2기를 또 다른 R1또는 R2기로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1A는 화학식 (IIA) 및 (IIB)에 대하여 정의된 바와 같다.
상기에 표시된 산 처리는 화학식 (IIC)의 에피-뮤틸린 원자배열을 화학식 (IIA)의 통상의 뮤틸린 핵으로 변형시킨다. 통상적으로 이러한 전환은 디옥산 중의 루카스 시약(ZnCl2로 포화된 진한 HCl) 또는 진한 HCl로 처리하여 수행된다.
화학식 (IIA) 및 (IIB)에서와 같이, R2A는 통상적으로 R2기 비닐이고, 이는 비닐기를 수소첨가반응 시켜서 에틸기를 형성함에 의하여 대체적인 R2기로 전환될 수 있다. 산 성분 (III)의 유도체 중의 치환기를 반응 전에 보호하는 것이 다시 필요할 수 있다(예를 들면, t-부톡시카르보닐등으로 N 원자 등을 보호하는 것).
화학식 (IIA) 및 (IIB)의 중간체(Y=아세틸인 경우와 같이)가 사용되는 경우에, 염기 분해성 보호기가 Y기가 탈보호되는 동시에 편리하게 제거될 수 있다. 화학식 (IIC)의 중간체가 사용되는 경우에는, 산 분해성 보호기가 에피-뮤틸린 원자배열을 본원발명 화합물의 의도하는 원자배열로 전환시키는 산 처리시 동시에 용이하게 제거될 수 있다.
화학식 (IIA), (IIB) 및 (IIC)의 화합물을 하기 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 (IV)로서 적합한 화합물로는 11-O-아실 뮤틸린 유도체, 예를 들면, 뮤틸린 11-아세테이트(A J Birch, C W Holzapfel, R W Richards, Tetrahedron (Suppl.), 1996, 8, Part II, 359) 또는 뮤틸린 11-디클로로아세테이트 또는 뮤틸린 11-트리플루오로아세테이트등이 있다. 화학식 (V)는 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피-뮤틸린(문헌[H Berner, G Schulz 및 H Schneider, Tetra-hedron, 1980, 36, 1807]참조)이다.
화학식 (IV) 및 (V)의 화합물은 각각 유효하게 R1A가 비닐이고 R3A가 수소(화합물 IIA)인 화학식 (IIA) 및 (IIC)의 화합물이다. 이들은 통상적으로 에틸 아세테이트, 에탄올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 팔라듐 촉매(예를 들면, 탄소상의 10% 팔라듐)상에서 수소첨가되어 R1A가 수소인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R3A가 히드록실인 화학식 (IIA)의 화합물은 먼저 화학식 (IV)의 화합물로부터 2-히드록시메틸렌 뮤틸린을 제조하여 얻을 수 있다. 문헌[A. J. Birch, C. W. Holzapfel 및 R. W. Rickards(Tet(Suppl) 1996 8 part III 359)]에 기재된 방법을 기초로 한 방법을 사용하여, 메틸포르메이트 및 톨루엔 중의 화학식 (IV)의 화합물을 소듐 메톡시드로 처리하고 아르곤하에서 교반한다. 생성물은 의도하는 2-히드록시메틸렌 화합물 및 11위치 (OY가 OH인 경우) 및/또는 14 위치에 포르메이트에 의하여 치환된 상응하는 화합물의 혼합물이다. 상기 포르메이트기는 의도되는 경우 메탄올 중의 수산화칼륨으로 처리하여 제거할 수 있다.
그러나, H Berner, G Schulz 및 G Fisher의 문헌[Monatsh. Chem., 1981, 112, 1441)에 기재된 방법(예를 들면, 디클로로메탄 중의 포르메이트 및 2-히드록시메틸렌-뮤틸린의 용액을 아르곤한 0℃에서 토실아지드 및 트리에틸아민과 반응시킴)을 사용하여 2-디아조-뮤틸린 유도체를 제조하기 위하여 직접 상기 생성물 혼합물을 사용할 수도 있다. 상기에 기재된 바와 같은 포르메이트기를 제거하면 카르복실산과 반응하여 2-아실옥시-뮤틸린을 생성시킬 수 있는 2-디아조-뮤틸린이 생성된다(R3A가 보호된 히드록실인 화학식 (IIA)의 화합물). 적절하게는 디클로로아세트산과 반응시키면 2-디클로로아세톡시-뮤틸린이 생성되고, 이는 상기에 기재된 바와 같이 보호(바람직하게는 산 (III)의 유도체와 커플링된 후에)되어 2-OH를 제공할 수 있다. 이 반응은 (2S)-2-히드록시 유도체를 생성시킨다.
화학식 (IIB)의 화합물은 1,2-디히드로-뮤틸린 또는 상기에 기재된 바와 같이 그로부터 OY 및 R1A를 변형하여 얻을 수 있는 것 중의 하나이다. 1,2-디히드로-뮤틸린은 G Schulz 및 H Berner의 문헌[Tetrahedron, 1984, 40, 905]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
상기에 기재된 뮤틸린 핵으로의 개질은 R3A가 수소인 화학식 (IIA) 및 (IIC)의 화합물(즉, 뮤틸린 및 에피-뮤틸린을 기초로한 화합물)을 산 (III)의 활성 유도체와 커플링 시킨 후에 수행할 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본원발명은 하기에 개시되는 방법 중의 하나에 의하여 하기 화학식 VIA 및 VIB의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키거나 또는 X가 CO.O인 경우에는 화학식 (VII)의 산의 활성 유도체와 반응시키고, 필요하거나 의도하는 경우 Y를 수소로 전환시키고, R1A, R2A또는 R3A를 R1, R2또는 R3기로 전환시키고/또는 하나의 R1, R2또는 R3기를 또 다른 R1, R2또는 R3기로 전환시키는 것을 포함하는 X가 O, S, NH, CO.O 또는 CONH인 본원 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
{상기식에서, Y는 수소 또는 제거가능한 히드록시-보호기이고, R1A및 R3A는 화학식 IA 및 IB에서 정의된 바와 같은 R1및 R3이거나 또는 R1및 R3으로 전환될 수 있는 기이고, n은 화학식 IA 및 IB에 대하여 정의된 바와 같고, RL은 이탈기 또는 OH 또는 NH2임}
R2A-(CH2)m-XH
{상기식에서, R2A가 화학식 (IA) 및 (IB)에 대하여 정의된 R2이거나 또는 R2로 전환될 수 있는 기이고, X 및 m은 화학식 IA 및 IB에 대하여 정의된 바와 같음}
화합물 (IIA/B/C)로부터 출발하는 상기에 논의된 방법에서와 같이, 바람직하게는 Y는 아실기와 같은 히드록실 보호기여서 예를 들면, -OY는 트리플루오로아세틸 또는 디클로로아세틸이다. 의도하는 R3도 히드록실인 경우에 R3A도 예를 들면 아세틸 또는 디클로로아세틸과 같은 아실옥시이다.
화학식 (VII)의 화합물 중의 치환기도 화합식 (VIA) 또는 (VIB)의 화합물과 반응하기 전에 보호할 필요가 있다(예를 들면, N원자를 알콕시카르보닐(예를 들면 t-부톡시카르보닐)로 보호).
적절한 히드록시, 카르복시 및 아미노 보호기는 본 기술분야에 잘 알려져 있고 상기에 논의되어 있다.
R1A는 통상적으로 R1기 비닐이고, 이는 에틸기를 형성하도록 비닐기를 수소첨가반응(통상적으로 에틸아세테이트, 에탄올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 팔라듐 촉매(예를 들면 탄소 상의 10% 팔라듐)상에서 수소첨가)시켜서 대체적인 R1으로 전환될 수 있다.
R3A는 통상적으로 아실옥시와 같은 보호된 히드록실 또는 수소이다. 커플링 반응 후에, 보호 아실기는 가수분해(예를 들면 MeOH 중의 NaOH를 사용)에 의하여 제거되어 히드록실기로 복원시킬 수 있다.
RL(CH2)nCH2CO.O-기를 화합물 R2A-(CH2)m-XH와 커플링시키는 방법은 하기를 포함한다:
a) RL이 4-MeC6H4SO2O, MeSO2O, F3CSO2O, Br 또는 Cl과 같은 이탈기이고 X가 O, S 또는 NH인 경우:
(i) X = O인 경우에, 알코올 R2-(CH2)m-OH는 화학식 VIA/B의 화합물과 반응하기 전에 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 비-히드록실 용매 중에서 소듐 하이드리드, 리튬 하이드리드, 소듐 헥사메틸디실아지드 또는 리튬 헥사메틸디실아지드와 같은 무기 염기와의 반응에 의하여 알콕시드로 전환시킬 수 있고,
(ii) X = S인 경우에, 티올 R2-(CH2)m-SH는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 하이드리드, 소듐 헥사메틸디실아지드 또는 리튬 헥사메틸디실아지드와 같은 무기 염기 존재하의 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 VIA/B의 화합물과 반응시킬 수 있으며,
(iii) X = NH인 경우에, 아민 R2-(CH2)m-NH2는 임의로 탄산칼륨, 피리딘, N,N-디-(이소-프로필)-에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 VIA/B의 화합물과 반응시킬 수 있다.
(b) X가 CONH인 경우에, RL이 아미노인 화학식 VIA/B의 화합물은 화학 문헌에 기재된 일반적인 아미드 형성 방법중 하나를 사용하여 화학식 R2A-(CH2)m-CO2H의 화합물 또는 그로부터 유도된 아실화제와 반응시킬 수 있다. 일반적인 아미드 형성 방법은 B C Challis 및 J A Challis의 문헌[Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I O Sutherland, pages 959-964(Pergamon Press, Oxford, 1979)]에 기재되어 있다.
(c) X가 COO인 경우에, RL이 히드록시인 화학식 VIA/B의 화합물은 화학 문헌에 기재된 일반적인 방법 중 하나(예를 들면, 상기 산을 옥살릴 클로라이드로 처리하고 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 RL= 히드록시와 반응시킴)를 사용하여 화학식 R2A-(CH2)m-CO2H의 화합물로부터 유도된 아실화제와 반응시킬 수 있다.
다른 한편으로, 상기 반응은 하기 화학식 (VIC)의 화합물을 사용하여 상기에 개시된 방법 (a), (b) 또는 (c)에 의하여 화합물 (VII)과 함께 수행한 후, 생성물을 산으로 처리하고, 필요하거나 의도하는 경우 R1A또는 R2A를 R1또는 R2기로 전환시키고/또는 하나의 R1또는 R2기를 또 다른 R1또는 R2기로 전환시켜 수행할 수 있다.
상기식에서, Y 및 R1A는 화학식 IIA 및 IIB에 대하여 정의된 바와 같고, RL은 화학식 (VIA) 및 (VIB)에 대하여 정의된 바와 같다.
앞서 언급한 바와 같이, 상기 산 처리는 화학식 (VIC)의 에피-뮤틸린 원자 배열을 화학식 (VIA)의 통상의 뮤틸린 핵으로 전환시킨다. 통상적으로, 이러한 전환은 디옥산 중의 루카스 시약(ZnCl2로 포화된 진한 HCl) 또는 진한 HCl로 처리하여 수행한다.
화학식 (VIA) 및 (VIB)에서와 같이, R1A는 통상적으로 R1기 비닐이고, 이는 에틸기를 형성하도록 비닐기를 수소첨가반응시켜 대체적인 R1기로 전환시킬 수 있다. 또한 화학식 (VII)의 화합물 중의 치환기를 반응 전에 보호하는 것이 다시 필요하다(예를 들면, t-부톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐로 N 원자를 보호하는 것 등).
화학식 (VIA), (VIB) 및 (VIC)의 화합물은 히드록실 또는 아민에 의하여 치환된 아실기 또는 이탈기를 도입하기 위한 통상적인 방법에 의하여 화학식 (IIA), (IIB) 및 (IIC)의 상응하는 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
플레우로뮤틸린 또는 19,20-디히드로-플레우로뮤틸린 (n=0)으로부터 출발하여 클로라이드 및 토실레이트를 제조하는 방법이 K Riel의 문헌[J. Antibiotics, 1976, 29, 132]에 기재되어 있고, 토실레이트 및 메실레이트를 제조하는 방법이 H Egger 및 H Reinshagen의 문헌[J. Antibiotics, 1976, 29, 915]에 기재되어 있다. RL이 클로로 또는 브로모인 화합물도 Br(CH2)n(CH2)COOCl 또는 Cl(CH2)n(CH2)COOCl을 상기 화합물 IV 및 V와 반응시켜서 제조할 수 있다. n = 0인 경우에, RL이 히드록시인 화합물이 플레우로뮤틸린 및 19,20-디히드로-플레우로뮤틸린인 것을 이해할 수 있을 것이다. RL이 NH2인 화합물은 RL이 이탈기인 화합물로부터 예를 들면, 토실레이트를 소듐 아지드로 처리한 후 트리페닐 포스핀 및 염기로 처리하여 제조할 수 있다.
X가 S(O) 또는 SO2인 화학식 (IA)의 화합물은 X = S인 상응하는 화합물을 제조하고 이를 산화제(예를 들면, 클로로포름 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 tert-부탄올 및 테트라히드로푸란 중의 N-메틸모르폴린 N-옥시드 및 촉매성 오스뮴 테트록시드)로 처리하여 얻을 수 있다.
뒤바뀐 치환기(즉, R2A-(CH2)m-잔기상의 RL및 14-뮤틸린 치환기로서 -CH2(CH2)nXH)를 갖는 화합물 VII와 화합물 VIA/B/C를 반응시켜서 수행하는 것도 가능하다. 예를 들면, 22-데옥시-22-술파닐-플레우로뮤틸린(미국특허 제4130709)를 2-프로판올, 에탄올, 메탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 소듐 하이드리드와 같은 무기 염기의 존재하에서 RL이 4-MeC6H4SO2O, MeSO2O, CF3SO2O 또는 Cl과 같은 이탈기인 화학식 R2A-(CH2)m-RL의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화합물 (III) 및 (VII)은 상업적으로 구입할 수 있고, 문헌에 기재되어 있거나 상업적으로 구입할 수 있는 화합물로부터 통상의 방법으로 형성할 수 있다.
상기 공정에 개시된 중간체가 신규한 경우에, 이들도 본원발명의 일부를 구성한다.
본원발명의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있어서 상기 방법의 생성물은 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 단일 부분입체 이성질체를 포함할 수 있다. 단일 부분입체 이성질체는 라세믹 출발 물질을 사용하여 합성한 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리하거나 광학적으로 순수한 출발물질을 사용하는 합성을 통하여 제조할 수 있다.
본원발명 방법의 생성물은 결정형 또는 비결정형 형태로 존재할 수 있고, 결정형으로 존재하는 경우에 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본원발명의 몇몇 화합물이 유기 용매로부터 재결정화되거나 결정화되는 경우에, 결정화 용매가 결정형 생성물 내에 존재할 수 있다. 본원발명은 이러한 용매화물을 발명의 범위내에 포함한다. 유사하게, 본원발명의 몇몇 화합물은 물을 함유하는 용매로부터 재결정되거나 결정화될 수 있다. 이러한 경우에, 수화된 물이 결정형 생성물 내에 존재할 수 있다. 본원발명은 동결건조와 같은 공정에 의하여 제조될 수 있는 다양한 양의 물을 함유하는 화합물 뿐 아니라 화학양론적인 수화물을 발명의 범위 내에 포함한다.
본원발명의 방법에 따라 얻은 화합물은 적절하게 워크-업하여 실질적으로 순수한 형태로 제공된다(예를 들면 50중량% 순도 이상, 적절하게는 60중량% 순도 이상, 유리하게는 75중량% 순도 이상, 바람직하게는 85중량% 순도 이상, 더욱 바람직하게는 95중량% 순도 이상, 특히 바람직하게는 98중량% 순도 이상). 본원발명에 따른 불순한 형태 또는 덜 순순한 형태의 화합물은 예를 들면, 동일한 화합물의 더 순순한 형태를 제조하기 위하여 사용되거나 또는 제약상 사용에 적합한 관련 화합물(예를 들면, 상응하는 유도체)을 제조하는데 사용할 수 있다.
본원발명은 또한 본원발명 화합물의 유도체 및 제약상 허용되는 염도 포함한다. 치환기중 하나가 산성 또는 염기성기를 갖는 경우 염이 형성될 수 있다. 염은 통상적인 방식의 염 교환에 의하여 제조할 수 있다.
산부가 염이 제약상 허용되거나 허용되지 않을 수 있다. 후자의 경우, 이러한 염은 본원발명 화합물 또는 그의 중간체의 정제 및 단리에 유용할 수 있고, 이어서 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기로 전환될 것이다. 제약상 허용되는 산부가염으로는 Berge, Bighley 및 Monkhouse의 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것 등이 있다. 적절한 염으로는 히드로클로라이드, 말레산염 및 메탄술폰산염 등이 있다(특히, 히드로클로라이드).
본원발명의 화합물이 유리 카르복시부분을 함유하는 경우 쯔비터이온을 형성할 수 있다는 사실도 이해될 것이다.
본원발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체는 항미생물 특성을 가져서 치료요법 특히 동물(특히 인간을 포함하는 포유류, 특히 인간 및 가축(특히, 목장의 동물))의 미생물 감염의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 예를 들면 그램-양성(Gram-positive) 및 그램-음성(Gram-negative) 박테리아 및 미코플라즈마(예를 들면, 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epiermidis), 엔테로코커스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 피요제네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뉴모니에 (Streptococcus pneumoniae), 하에모필리우스 에스피(Haemophilius sp.), 네이세리아 에스피(Neisseria sp.), 레지오넬라 에스피(Legionella sp.), 클라미디아 에스피(Chlamydia sp.), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 미코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae) 및 미코플라즈마 할리셉티컴(Mycoplasma gallisepticum)에 의하여 유발되는 감염의 치료에 사용할 수 있다.
본원발명은 동물, 특히 인간 및 가축 포유류의 미생물 감염을 치료하는 방법도 제공하며, 이는 본원발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물, 또는 본원발명에 따른 조성물을 그것이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함한다.
본원발명은 본원발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 미생물 감염의 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 용도를 더 제공한다.
본원발명의 화합물은 국소적용에 의하여 피부 및 연질 세포 조직의 감염 및 여드름을 치료하기 위하여 사용할 수 있다. 따라서, 부가적인 측면에서 본원발명은 인간의 여드름 치료 및 피부와 연질 세포조직의 감염의 치료에 사용하기 위한 국소 투여에 적합한 약제의 제조에 있어서의 본원발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원발명의 화합물은 본원발명의 화합물을 투여함에 의하여 에스. 오레우스(S. aureus), 에이치. 인플루엔자(H. influenzae), 에스. 뉴모니아(S. pneumonia) 및 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis)와 같은 병원성 박테리아의 비강 감염, 특히 이러한 미생물에 의한 비인강의 콜로니제이션의 감소 또는 제거에 사용할 수도 있다. 따라서, 부가적인 관점에서, 본원발명은 병원성 미생물이 비강을 통과하는 것을 감소 또는 제거하기 위한 비강 투여에 적합한 약제의 제조에 있어서 본원발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 약제는 비인강, 특히 전-비인강(anterior nasopharinx)에 집중적으로 전달되도록 변형된다.
이러한 비강내 통과를 감소 또는 제거는 인간의 재발성 급성 박테리아성 부비강염 또는 재발성 이염 매개의 예방에 유용하고, 특히 소정의 시간 동안 환자가 경험하는 증상의 발현의 수를 감소시키거나 증상발현 사이의 시간 간격을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 부가적인 측면에서, 본원발명은 재발성 급성 박테리아성 부비강염 또는 재발성 이염의 매개를 예방하기 위하여 비강에 투여하도록된 약제의 제조에 있어서 본원발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원발명의 화합물은 만성 부비강염의 치료에도 유용하다. 따라서, 부가적인 관점에서 본원발명은 만성 부비강염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본원발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원발명에 따른 화합물은 환자에게 체중 1 kg 당 1.0 내지 50 mg의 하루 분량으로 적합하게 투여할 수 있다. 대략 70 kg의 체중의 인간 성인의 경우에, 50 내지 3000 mg, 예를 들면 약 1500 mg의 본원발명에 따른 화합물을 매일 투여할 수 있다. 적절하게는, 인간 성인에 대한 분량은 매일 5 내지 20 mg/kg이다. 그러나, 정상적인 실제 임상의 경우에 따라 더 높거나 낮은 분량을 사용할 수 있다.
재발성 이염 매개 또는 재발성 급성 박테리아성 부비강염의 예방 동안에 내성 미생물이 발생하는 위험을 감소시키기 위하여, 약제를 연속적으로 투여하기 보다는 간헐적으로 투여하는 것이 바람직하다. 재발성 이염 매개 또는 재발성 부비강염의 예방을 위한 적절한 간헐적 치료 처방에 있어서, 약제 물질은 며칠(예를 들면 2 내지 10일 적절하게는 3 내지 8일 보다 적절하게는 약 5일) 동안 매일 투여한 후, 예를 들면 매달을 기준으로 예를 들면, 6개월 이하의 간격을 두고 투여를 반복한다. 덜 바람직하게는, 약제 물질을 예를 들면, 7개월 동안의 연장된 기간 동안 매일 계속해서 투여할 수 있다. 적절하게는, 재발성 이염 매개 또는 재발성 부비강염의 예방을 위하여, 약제 물질을 매일 1회 또는 2회 투여한다. 적절하게는, 약제 물질은 재발성 이염 매개 및 재발성 부비강염이 더 만연하는 겨울동안에 투여한다. 상기 약제 물질은 0.05 내지 1.00 mg, 통상적으로 약 0.1 내지 0.2 mg의 분량으로 하루에 1회 또는 2회 콧구멍에 투여할 수 있다.
보다 일반적으로, 본원발명에 따른 화합물 및 조성물은 인간 및 수의학 약제로 사용하기에 편리한 임의의 방법으로 투여할 수 있도록 다른 항생제와 유사하게 제제할 수 있다.
따라서, 부가적인 관점에서, 본원발명은 본원발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원발명에 따른 화합물 및 조성물은 예를 들면, 경구, 국소 또는 비경구와 같은 임의의 경로를 통하여 투여할 수 있도록 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 정제, 캅셀, 분제, 과립, 로젠지, 크림, 시럽, 분무제 또는 주사 또는 주입에 의하여 비경구 투여하기 위한 멸균 형태 또는 경구 사용용으로 제제될 수 있는 액제(예를 들면 용액 또는 현탁액)의 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캅셀은 단위 분량 형태로 제조할 수 있고 예를 들면, 결합제(예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 (tragacanth) 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예를 들면, 락토오스, 설탕, 메이즈 -전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신), 정제 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예를 들면, 감자 전분) 및 제약상 허용되는 습윤제(예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트)를 포함하는 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 일반적인 제약 업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
경구용 액제는 예를 들면, 수현탁액 또는 오일 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태이거나 또는 물 또는 적절한 담체로 사용전에 재생할 수 있는 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액제는 예를 들면, 현탁제(예를 들면, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소첨가된 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아), 비수성 담체(식용 오일을 포함할 수 있음; 예를 들면, 아몬드 오일, 글리세린과 같은 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올), 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 의도되는 경우 통상의 감미제 및 착색제를 포함하는 통상의 부가제를 함유할 수 있다.
국소 투여를 위한 본원발명에 따른 조성물은 예를 들면, 연고, 크림, 로션, 안 연고, 안 점적제, 귀 점적제, 코 점적제, 비강 분무제, 침지된 드레싱 및 에어졸의 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면, 방부제, 약제 침투를 돕기위한 용매 및 연고 및 크림 중의 점활제를 포함하는 적절한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 국소 제제는 예를 들면, 크림 또는 연고 기재, 로션을 위한 에탄올 또는 오일성 알코올 및 분무제를 위한 수성 기재와 같은 통상적인 상용성 담체를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제 중량의 약 1 내지 약 98중량%를 구성할 수 있고, 보다 통상적으로 그들은 제제 중량의 약 80중량% 이하를 구성할 것이다.
국소 투여를 위한 본원발명에 따른 조성물은 상기 이외에 예를 들면, 베타메타손과 같은 스테로이드성 항-감염제를 함유할 수도 있다.
본원발명에 따른 조성물은 좌약으로 제제할 수 있고, 이는 예를 들면 코코아-버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 지재를 함유할 수 있다.
비경구 투여을 위한 본원발명에 따른 조성물은 통상적으로 유체 단위 분량 형태로 존재할 수 있고, 이는 상기 화합물 및 멸균 담체(물이 선호됨)를 사용하여 제조할 수 있다. 담체 및 사용된 농도에 따라서, 상기 화합물은 담체 중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액제의 제조시, 상기 화합물은 주사용으로 물에 용해시키고, 여과-멸균후 적절한 비알 또는 앰플내로 충전시키고, 이어서 밀봉한다. 유리하게는, 통상의 부가제는 예를 들면, 담체에 용해될 수 있는 완충제, 국소 마취제 및 방부제를 포함한다. 액제의 안정성을 증진시키기 위하여, 상기 조성물을 비알에 충전한 후 동결시키고 진공하에서 물을 제거하며, 이어서 생성된 동결건조된 분제를 비얼 내에 밀봉하고, 사용전에 용액제를 재생시키기 위한 주사용 물의 비알을 제공할 수 있다. 비경구용 현탁제는 상기 화합물을 담체에 용해시키는 대신에 현탁시키며 멸균을 위하여 여과를 사용할 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조할 수 있다. 상기 화합물은 대신에 멸균 담체내에 현탁되기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균할 수 있다. 유리하게는, 상기 화합물이 균일하게 분포되는 것을 촉진하기 위하여 계면활성제 또는 습윤제를 이러한 현탁제내에 포함시킬 수 있다.
본원발명에 따른 화합물 또는 조성물은 적절하게는 항미생물 유효량으로 환자에 투여한다.
본원발명에 따른 조성물은 투여방법에 따라 본원발명에 따른 화합물을 조성물 전체 중량을 기준으로 0.001중량% 이상, 바람직하게는(분무제 조성물을 제외) 10 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본원발명에 따른 조성물이 예를 들면 정제로서 단위 분량 형태로 존재하는 경우, 각각의 단위 분량은 본원발명에 따른 화합물을 25 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 500 mg 포함할 수 있다.
본원발명의 바람직한 조성물은 비강내 투여에 적합하게 된 것들을 포함한다(특히, 비인강에 도달할 수 있는 것). 이러한 조성물은 바람직하게는 비인강에 집중적으로 전달되어 그 안에 잔류하도록 변형된다. 용어 ″집중적으로 전달(focussed delivery)″은 조성물이 콧구멍 내에 잔류하기 보다는 비인강에 전달되는 것을 의미한다. 용어 비인강 내의 ″잔류(residence)″는 조성물이 일단 비인강에 전달되면 즉시 씻겨나가지 않고 수 시간 동안 비인강 내에 잔류하는 것을 의미하기 위하여 사용한다. 바람직한 조성물은 분무 조성물 및 크림을 포함한다. 대표적인 분무 조성물은 친약쪽성 제제를 함유하여 습기와 접촉시 점성이 증가하는 오일성 조성물 및 수성 조성물을 포함한다. 크림도 사용할 수 있고, 특히 크림이 비인강 내에서 용이하게 퍼질수 있게 하는 유동성을 갖는 크림을 사용할 수 있다.
바람직한 수성 분무 조성물은 물 이외에 염(예를 들면, 염화나트륨)과 같은 등장성 조절제, 방부제(벤조알코늄 염), 비이온성 계면활성제와 같은 계면 활성제(예를 들면 폴리소르베이트) 및 소듐 디히드로겐 포스페이트와 같은 완충제를 포함하는 부형제를 통상적으로 1% 미만 더 포함한다. 상기 조성물의 pH도 보관 도중에 약제 물질의 최적의 안정성을 위하여 조절할 수 있다. 본원발명의 화합물의 경우에, 5 내지 6 범위, 바람직하게는 약 5.3 내지 5.8, 통상적으로는 약 5.5의 pH가 최적이다.
대표적인 오일성 분무 및 크림 조성물이 WO 98/14189(스미스클라인 비이참)에 기재되어 있다.
적절하게는, 상기 약제 물질은 비강 전달을 위한 조성물내에서 조성물 중량의 0.001과 5% 사이, 바람직하게는 0.005와 3% 사이로 존재한다. 적절한 함량은 조성물 중량의 0.5와 1%(오일성 조성물 및 크림의 경우) 및 0.01 내지 0.2%(수성 조성물의 경우)를 포함한다.
바람직하게는, 수성 분무 조성물을 사용한다. 이러한 조성물은 WO 98/14189에 기재된 바와 같은 오일성 조성물과 비교할 때 감마 섬광촬영술 연구시 목표 부위(비강 및 비인강)내에서 유사한 보유를 나타내며 합성 막 확산 연구시 우월한 방출 속도를 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 나아가, 감각 분석 연구(sensory analysis study)에서 오일성 기재보다 수성 기재가 바람직한 것이 밝혀졌다.
본원발명에 따른 분무 조성물은 비강용 분무용으로 본 기술 분야에서 잘 알려진 분무 장치(예를 들면, 에어 리프트 펌프(air lift pump))에 의하여 비강에 전달할 수 있다. 바람직한 장치는 조성물을 단위 분량(바람직하게는 약 100μl)을 제공하도록 계량되고, 임의로 변형된 노즐이 부가되어 비강 투여에 적합하게된 장치를 포함한다.
하기의 실시예는 본원발명 및 특히 상기에 약술한 제조 방법을 본원발명의 범위내의 특정 화합물의 제조예에 의하여 예시한다.
〈플레우로뮤틸린 유사체의 명명법〉
실시예에서, IUPAC 시스템에서 체계적인 이름 (1S,2R,3S,4S,6R,7R, 8R,14R)-3,6-디히드록시-2,4,7,14-테트라메틸-4-비닐-트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데칸-9-온을 갖는 하기 화학식 (a)의 화합물은 통상명 뮤틸린 및 H Berner, G Schulz 및 H Schneider의 문헌[Tetrahedron, 1981, 37, 915-919]에 기재된 번호 매김 방법을 사용하여 인용된다.
IUPAC 번호 매김
뮤틸린 번호 매김
유사한 방식으로, 체계적인 명칭 (1R,2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)-6-히드록시-9-메톡시-2,4,7,14-테트라메틸-4-비닐-트리시클로[5.4.3.01,8]테트라데칸-3-온을 갖는 화합물 (b)는 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피-뮤틸린으로 명명된다.
실시예 1 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트
퀴누클리딘-4-티올 브롬산염(1.9 g, 0.009 몰)(문헌[W. Eckhardt ,및 E. A. Grob, Helvetica Chimica Acta (1974), 57 (8)m 2339-2345]참조)을 에탄올(50 ml) 중의 소듐 에톡시드(1.72 g, 0.0253 몰)의 교반된 용액에 실온의 아르곤하에서 가하였다. 상기 혼합물을 10분간 교반한 후 메틸 에틸 케톤(20 ml) 중의 뮤틸린 14-톨루엔술포닐옥시아세테이트(문헌[K. Ridel, J. Antibiotics (1976), 29m 132-139]참조)(6.23 g, 0.0117 몰)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 아르곤하 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 후, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(19:1:0.1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 고체 1.8 g(10%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) inter alia 0.75(3H, d, J 6.7 Hz), 0.88(3H, d, J 7 Hz), 1.25(3H, s), 1.46(3H, s), 1.68(6H, t, J 7.6 Hz), 2.93(6H, t, J 7.6 Hz), 3.18(2H, ABq), 3.35(1H, m), 5.19(1H, dd, J 17.5 Hz), 5.33(1H, dd), 6.45(1H, dd, J 17.4 및 11 Hz). MS(EI) m/z 504(M+)
실시예 2 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트 히드로클로라이드
뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트(1.0 g)을 최소 부피의 아세톤 및 에테르 중의 1 M의 HCl 용액중에 용해시켰다. 상기 비균질 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (20 ml) 및 1 M HCl/에테르(5 ml)와 함께 분쇄하여 표제화합물을 베이지색 고체(0.94 g)로 얻었다:1H NMR(D2O) 0.63(3H, d, J 6 Hz), 0.86(3H, d, J 6.8 Hz), 1.09(3H, s), 1.36(3H, s), 2.05(6H, m), 3.40(6H, m), 3.49(1H, m), 5.10(2H, m), 5.64(1H, d, J 8.3 Hz), 6.29(1H, dd, J 17.4 및 11 Hz). MS(EI) m/z 504(M+)
실시예 3 - 19,20-디히드로뮤틸린-14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트
상온에서 1시간 동안 에탄올(30 ml) 중의 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트(0.314 g, 0.00063 몰)의 용액을 10% Pd-C 페이스트(50% 습기 함량)상에서 수소첨가반응시켰다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 포화 탄산나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 탈수시켰다. 생성된 용액을 진공에서 증발하여 표제화합물(0.18 g, 57%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) 0.71(3H, 1d, J 6.6 Hz), 0.78(3H, t, J 7.5 Hz), 0.94(3H, d, J 7 Hz), 0.96(3H, s), 1.43(3H, s), 1.7(6H, t, J 7 Hz), 2.40(1H, m), 2.94(6H, t, J 7.5 Hz), 3.19(2H, s), 3.41(1H, d, J 8.4 Hz), 5.60(1H, d). MS(EI) m/z 506(M+)
실시예 4 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일옥시)-아세테이트 히드로클로라이드
무수 DMF(4 ml) 중의 3-퀴누클리딘올(0.635 g)을 아르곤하에서 교반하고 소듐 하이드리드(오일중의 60% 분산질 0.21 g)로 처리하였다. 1시간 경과후, 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 무수 DMF (4 ml) 중의 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(2.28 g, H. Egger 및 H. Reinshagen의 문헌[J. Antibiotics 29(9), 915] 참조)를 점적하여 부가하였다. 상기 혼합물을 상온까지 점진적으로 승온시키고, 1시간 방치하고, 물(30 ml) 및 클로로포름(30 ml)로 희석하였다. 상기 층들을 진탕하여 분리하고, 유기 층을 물로 2회 이상 세정하고, MgSO4로 탈수시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/35% 암모니아 용액(19:1:0.1)로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 동일한 용매 혼합물로 용출시 실리카 TLC 상에서 대략 0.45의 Rf치를 갖는 화합물을 단리하였다. 클로로포름(5 ml) 중의 이 화합물의 용액을 에테르(2 ml) 중의 1 N HCl로 처리하고 증류하여 표제화합물을 담황색 발포체(0.339 g)로 얻었다: νmax(CHCl3) 3562, 3435(broad), 2447(broad), 1735 cm-1;1H NMR(CDCl3) 0.71(3H, d, J 6.7 Hz), 0.90(3H, d, J 6.7 Hz), 3.1-3.6(7H, m), 3.8-4.1(3H, m), 5.22(1H, d, J 17.5 Hz), 5.38(1H, d, J 10.8 Hz), 5.81(1H, d, J 8.3 Hz), 6.48(1H, dd, J 14.7 및 11.0 Hz), 12.3(1H, broad s, D2O로 교환시 사라짐). MS(+ve ion electrospray) m/z 488(MH+, 90%), 186(100%).
실시예 5 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일술파닐)-아세테이트
퀴누클리딘-3-티올의 제법은 특허 문헌(J. Barriere, C. Cotret 및 J. Paris, E.P. 248703[1987])을 기초로 하였다. THF(85 ml) 중의 트리페닐포스핀(12 g)의 용액을 아르곤하에서 얼음 냉각시키고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(9 ml)로 점적하여 처리하였다. 30분 경과 후, THF(170 ml) 중의 3-퀴누클리딘(2.9 g) 및 티올아세트산(3.24 ml)의 용액을 1 시간에 걸쳐 점적하여 가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하고, 증류하고 잔류물을 에테르 (250 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 1 M의 염산(2 x 40 ml)으로 추출하고, 수집된 수성 추출물을 에테르(100 ml)로 세정하고 증류하여 건조시켰다. 잔류물을 진공하의 P2O5상에서 4일 동안 건조시켜서 담황색 고체를 얻었다. 이 고체의 일부(0.443 g)을 에탄올(10 ml)에 용해시키고 소듐 메톡시드(0.216 g)으로 처리하였다. 1시간 경과 후, 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(0.912 g)를 가하고, 혼합물을 1 시간 더 교반하고, 클로로포름(30 ml)와 물(30 ml)로 희석하고, 진탕하여 분리하였다. 유기층을 물(30 ml)로 세정하고, MgSO4로 탈수시킨 후 증류시켰다. 잔류물을 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(19:1:0.1)으로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 담황색 발포체(0.62 g, 62%)로 얻었다: νmax(CHCl3) 3563, 1730 cm-1;1H NMR(CDCl3) 0.74(3H, d, J 6 Hz), 0.88(3H, d, J 7 Hz), 5.1-5.4(2H, m), 5.76 및 5.77(1H, 2d, J 8.3 Hz), 6.49(1H, dd, J 17 및 11 Hz). MS(+ve ion electrospray) m/z 504(MH+, 100%), 202(55%).
실시예 6 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트
단계 1. 퀴누클리딘-4-티올 히드로클로라이드
조 퀴누클리딘-4-티올 히드로클로라이드(문헌[Eckhart 등, Helv. Chem. Acta, 57(4), (1974) 2339-2345]참조)(15.1 g, 0.057 몰)을 물(200 ml)에 용해시켰다. 탄산나트륨(21.0 g, 0.2 몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 클로로포름(200 ml x 7)으로 추출하였다. 수집한 유기 추출액을 MgSO4로 탈수시키고 진공에서 농축하였다. 농축물에 에테르(100 ml) 중의 1 M 염산을 가하였다. 상기 혼합물을 증류하여 건조시켜 표제화합물을 백색 고체 7.135 g(71%)으로 얻었다:1H NMR(D2O) 2.18(6H, t, J 8 Hz), 3.40(6H, t, J 8 Hz). MS(EI) m/z 144([(M-HCl)H]+, 100%).
단계 2 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트
퀴누클리딘-4-티올 히드로클로라이드(5 g)을 아르곤하에서 에탄올(110 ml)과 함께 교반하고 고체 소듐 메톡시드(3.15 g)를 가하였다. 30분 경과 후, 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(12.7 g)를 가한 후 에탄올(30 ml)을 가하였다. 30 분 더 경과한 후, 상기 혼합물을 클로로포름(250 ml) 및 물(250 ml)로 희석하고 진탕하여 분리하였다. 유기층을 물(200 ml)로 세정하고 MgSO4로 탈수시키고 증류하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(19:1:0.1)으로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 NMR에 의하여 실시예 1의 생성물과 동일한 표제화합물을 옅은 색의 발포체(12.24 g)로 얻었다.
실시예 7 - 뮤틸린 14-[N-(2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]논-4-일메틸)]-아미노아세테이트
단계 1 (±) 이쿼토리알 4-시아노-2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]노난
무수 디메톡시에탄(100 ml) 중의 (±) 2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]논-4-온(4.7 g, 0.028 몰)(F. D. King, J. Chem. Soc. Perkins. Trans 1, 447, 1986) 및 토실메틸이소시아니드(6.47 g, 0.033 몰)의 혼합물에 -10℃에서 에탄올(3.4 ml)을 가한 후, 포타슘-tert-부톡시드(7.21 g, 0.064 몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 1 시간 동안 교반한 후 2 시간 동안 50℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 디에틸 에테르(500 ml)를 가하였다. 여과한 후 여과액을 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 오일(3.0 g, 60%)로 얻었다:1H NMR(CDCl3) 0.95(3H, s), 1.21(3H, s), 1.35-1.51(2H, m), 1.61-1.91(4H, m), 2.15-2.19(1H, m), 2.28-2.39(2H, m), 2.57-2.71(1H, m), 2.89-2.98(1H, m).
단계 2 (±) 이쿼토리알 아미노메틸-2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]노난
테트라히드로푸란(50 ml) 중의 (±)이쿼토리알 4-시아노-2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]노난(1.0 g, 0.0056 몰)을 리튬 알루미늄 하이드리드(1.07 g, 0.028 몰)로 처리하고 주변온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르(50 ml)를 가한 후 물(4 ml)과 10% 수산화나트륨 수용액(1.5 ml)를 가하였다. 여과한 후 여과액을 진공에서 농축하여 표제화합물(0.97 g, 95%)을 오일로서 얻었다:1H NMR(CDCl3) 0.95(3H, s), 1.20(3H, s), 1.25-1.95(9H, m), 2.25-2.40(2H, m), 2.55(2H, d, J 6 Hz), 2.89-2.97(1H, m).
단계 3 뮤틸린 14-[N-(2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]논-4-일메틸)]-아미노아세테이트
(±)이쿼토리알 아미노메틸-2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]노난(0.1g, 0.0006 몰)을 에탄올(20 ml) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 ml, 0.0006 몰) 및 뮤틸린 14-톨루엔술포닐옥시아세테이트(0.25 g, 0.0005 몰)(문헌[K Riedl, J Antibiotics 29(2), 133, 1976]참조)로 처리하고 환류 온도하에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 표화 탄산수소나트륨 용액 및 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고 탈수시켰다(Na2SO4). 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(90:9:1)으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.08 g, 31%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) 0.71(3H, d, J 6.5 Hz), 0.90(3H, d, J 6.5 Hz), 0.95(3H,s), 1.25-2.55(38H, m), 2.85-2.97(1H, m), 3.19-3.39(2H, m) 5.15(1H, d, J 16.5 Hz), 5.31(1H, d, J 11.1 Hz), 5.78(1H, d, J 8.6 Hz), 6.50(1H, dd, J 15.0 및 11.1 Hz). MS(+ve ion electrospray) m/z 543(MH+, 100%).
실시예 8 - 뮤틸린 14(퀴누클리딘-4-일카르보닐아미노)-아세테이트
단계 1. 뮤틸린 14-아지도아세테이트
물(6.5ml)에 용해된 소듐 아자이드(0.7g, 0.011몰) 용액을 아세톤(50ml) 중의 뮤틸린 14-톨루엔술포닐옥시아세테이트(5.33g, 0.01몰)의 교반된 용액에 가하였다. 고체를 간단히 침전시킨 후 다시 용해시켰다. 동종의 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반한 다음 가열하여 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 시험관에서 낮은 부피로 농축한 다음 클로로포름으로 희석하였다. 생성된 용액을 물로 3회 세정한 다음 황산 마그네슘으로 건조하였다. 진공에서 농축하고 실리카 겔로 크로마토그래피하여 분리함으로써 엷은 황색 포움을 생성하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출하여 백색 포움의 표제 화합물 3.3 g을 수득하였다.(82%)1H NMR (CDCl3) inter alia 0.73 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J 7.1 Hz), 1.23 (3H,s), 1.47 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J 10.7 and 6.6 Hz), 3.77 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J 17.4 and 1.3 Hz), 5.38 (1H, dd, J 11 and 1.3 Hz), 5.86 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.49 (1H, dd, J 17.4 and 11 Hz)
단계 2. 뮤틸린 14-(트리페닐포스핀이미노)-아세테이트
트리페닐포스핀(0.275g, 0.00105몰)을 아르곤 압력하에서 유지되는 디클로로메탄 중의 뮤틸린 14-아지도아세테이트(0.404g, 0.001몰)의 교반된 용액에 가하였다. 용액은 급속하게 균질화 되어 기체가 방출되었다. 17시간동안 교반을 지속하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 석유 에테르 0.638g(100%)중에서 분쇄한 후, 여과하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다; MS (+ve ion electrospray) m/z 638(MH+, 100%).
단계 3. 뮤틸린 14-아미노아세테이트
뮤틸린 14-(트리페닐포스핀이미노)-아세테이트(1g, 0.00157몰)을 에탄올 (25ml) 중에서 현탁하고 포테슘 히드록사이드(0.175g, 0.00314몰)을 가하였다. 혼합물을 17시간에 걸쳐 교반하여 균질화시켰다. 2M의 염산 (1.7ml)를 가한 다음 10분동안 계속 교반한 후, 이 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2M 염산에서 취하여 이 용액을 디클로로메탄으로 3회 세정하였다. 수성상에 디클로로메탄을 가함으로써 층이 생기게 되었고, 격렬하게 교반하면서 고체 포테슘 카보네이트를 가하여 pH를 11로 조절하였다. 그런 다음, 유기상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수성상을 추출한 다음 혼합된 유기 추출액을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 백색 포움인 표제 화합물 0.505g(85%)이 수득되었다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.17 (3H,s), 1.45 (3H, s), 3.33 (3H, m), 5.21 (1H, d, J 17.4 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.78 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17.4 and 11 Hz)
단계 4. 퀴누클리딘-4-일카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드
퀴누클리딘-4-카르복실산 염화수소(0.192g, 0.001몰)을 디클로로메탄(5ml)에 현탁하고, 디메틸포름아미드 1방울과 옥살릴 클로라이드(0.464ml, 0.635g, 0.005몰)을 가하였다. 생성된 현탁액을 가열하여 6시간동안 아르곤 압력하에서 환류시켰다. 현탁액을 진공에서 농축한 다음 잔류물을 디클로로메탄에서 현탁하였다. 이를 진공에서 농축한 후, 진공에서 최종 건조시켜 옅은 갈색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5. 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일카르보닐아미노)-아세테이트
퀴누클리딘-4-일카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(이론값 0.001몰; 단계 4)를 디클로로메탄(6ml)중에 현탁하고 뮤틸린 14-아미노아세테이트(0.126g, 0.00033몰)를 가하였다. 아르곤 압력하에서 교반된 현탁액에 트리에틸아민 (0.278ml, 0.202g, 0.002몰)을 가한 다음 18시간동안 지속적으로 교반하였다. 클로로포름과 물을 가하고 포테슘 카보네이트를 가함으로써 수성상의 pH를 11로 조절하였다. 진탕한 후, 상을 분리하고, 유기상을 포화 수성 소듐 수소 카보네이트로 1회, 염수로 1회 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조하고 진공중에서 농축하여 회백색의 조생성물을 수득하였다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 유리질을 제공하였다. 생성물을 2M 염산에 용해시킨 다음, 용액을 디클로로메탄으로 2회 세정한 후, 디클로로메탄으로 층을 나누었다. 진탕한 후, 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘으로 탈수한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에서 반복하여 용해시키고 진공에서 농축하였다. 최종적으로 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 황갈색 고체의 표제 화합물 0.0019g(11%) 을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H,s), 1.45 (3H, s), 2.96 (6H, m), 3.37 (1H, m), 3.93 (2H, d, J 4.9 Hz), 5.23 (1H, d, J 17.4 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.79 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.02 (1H, m(br)), 6.47 (1H, dd, J 17.4 and 11 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 515 (MH+, 100%)
실시예 9 - 뮤틸린 14-[(3R, 4R)-아자비시클로[2.2.1]헵트-3일카르보닐아미노]-아세테이트
단계 1. (3R, 4R)-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드
3R, 4R-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 히드로브로마이드 (0.127g, 0.0005몰)을 디클로로메탄(2ml)에 현탁하고, 디메틸포름아미드 1방울과 옥살릴 클로라이드(0.131ml, 0.191g, 0.0015몰)을 가하였다. 혼합물을 아르곤 압력하에서 4시간동안 교반하였다. 생성되는 동종의 용액을 진공중에서 농축하여 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시켰다. 진공에서 농축, 최종 건조하여 회백색의 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 뮤틸린 14-[(3R, 4R)-아자비시클로 [2.2.1]헵트-3-일카르보닐아미노] -아세테이트
(3R, 4R)-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(이론값 0.0005몰, 단계 1)을 디클로로메탄 4ml에 용해하고, 뮤틸린 14-아미노아세테이트(0.126ㅎ, 0.00033몰)을 가하였다. 아르곤 압력하에서 교반된 용액에 트리에틸아민(0.134ml, 0.101g, 0.001몰)을 가하였다. 생성된 용액을 17시간동안 교반하였다. 클로로포름과 물을 가하고 고체 포테슘 카보네이트를 가하여 수성상의 pH를 11로 조절하였다. 흔들어 준 다음, 상이 분리되었고, 유기상은 포화 수성 소듐 수소 카보네이트로 1회, 염수로 1회 세정하고, 황산 마그네슘으로 탈수시킨 다음 진공에서 농축하여 회백색 포움의 조생성물을 제공하였다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 분리함으로써 백색의 포움 0.142g(86%)의 생성물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H,s), 1.46 (3H, s), 3.37 (1H, m(br)), 3.96 (2H, d, J 5.1 Hz), 5.22 (1H, d, J 17.4 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.78 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.96 (1H, m(br)), 6.47 (1H, dd, J 17.4 and 11 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 501 (MH+, 40%)
실시예 10 - 뮤틸린 14-(1-메틸피페리드-4-일카르보닐아미노)-아세테이트
단계 1. 1-메틸피페리드-4-일카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드
1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드(0.09g, 0.0005몰)을 디클로로메탄(5ml)에 현탁하고, 디메틸포름아미드 1방울과 옥살릴 클로라이드(0.131ml, 0.19g, 0.0015몰)을 가하였다. 혼합물을 아르곤 압력하에서 4시간동안 교반하였다. 생성된 균질 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에서 농축하고, 진공에서 농축한 다음 최종적으로 진공에서 건조하여 회백색의 표제화합물을 제공하였다.
단계 2. 뮤틸린 14-(1-메틸피페리드-4-일카르보닐아미노)-아세테이트
1-메틸피페리드-4-일카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(이론값 0.0005몰, 단계 1)을 디클로로메탄(4ml)에서 용해한 다음 뮤틸린 14-아미노아세테이트 (0.126g, 0.00033몰)을 가하였다. 트리에틸아민(0.139ml, 0.101g, 0.001몰)을 아르곤 압력하 교반 용액에 가하였다. 2시간후 클로로포름과 물을 가하고, 고체 포테슘 카보네이트를 가하여 수성상의 pH를 11로 조절한다. 진탕하여, 상을 분리시켰다. 유기상은 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트로 1회, 염수로 1회 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 탈수하였다. 진공에서 농축하여 회백색 포움인 조생성물을 제공하였다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 분리함으로써 백색의 포움 0.150g(90%)의 생성물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H,s), 1.45 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.94 (2H, d, J 5 Hz), 5.22 (1H, d, J 18.6 Hz), 5.35 (1H, d, J 12.2 Hz), 5.78 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.99 (1H, m(br)), 6.47 (1H, dd, J 17.4 and 11 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 503 (MH+, 25%)
실시예 11 - 뮤틸린 14-[3-(1-메틸피페리드-4-일)]-프로피오네이트
단계 1. 3-(1-메틸피페리드-4-일)프로파이오닐 클로라이드
무수 디클로로메탄 (10ml)중의 3-(1-메틸피페리드-4-일)프로파이온산 히드로클로라이드(WO 9620173 A1, 실시예 1)(0.33g, 0.00159몰)의 현탁액을 아르곤 압력하, 디메틸포름아미드 1방울과 옥살릴 클로라이드(0.416ml, 0.605g, 0.00477몰)로 처리하였다. 3시간 30분동안 교반한 다음, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 무수 디클로로메탄에서 용해시킨 다음 진공에서 농축하여 백색 고체인 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2.
무수 디메틸포름아미드 중의 3-(1-메틸피페리드-4-일)프로파이오닐 클로라이드(이론값 0.00159몰, 단계 1)과 (3R)-3-디옥소-11-디옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피-뮤틸린(문헌[H Berner. G. Schulz and H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807]참조)을 17시간동안 아르곤 하 110℃에서 가열하였다. 진공중에서 혼합물을 농축한 다음 디클로로메탄/메탄올/35% 암모니아 용액의 혼합물을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 옅은 황색 오일인 표제 화합물 0.284g(49%)이 수득되었다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.79 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.18 (3H,s), 1.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.97 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.48 (1H, m), 5.01 (1H, d, J 17.6 Hz), 5.30 (1H, d, J 10.7 Hz), 5.74 (1H, d, J 10 Hz), 6.67 (1H, dd, J 17.5 and 10.6 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 488 (MH+, 100%)
단계 3. 뮤틸린 14-[3-(1-메틸피페리드-4-일)]-프로피오네이트
디옥산(3ml)중에서 (3R)-3-디옥소-11-디옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피-뮤틸린 (0.355g, 0.000728몰)을 진한 염산(3ml)로 처리하였다. 4시간 후 혼합물을 물로 농축하고, 디클로로메탄을 가하여 두 층으로 분리하였다. 이어서, 고체 포테슘 카보네이트를 가하여 격렬하게 교반한 혼합물을 pH 11로 조절하였다. 다음에는 상을 분리하고 디클로로메탄으로 수성상을 추출하였다. 혼합 유기 추출액을 포화 수성 소듐 수소 카보네이트와 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 탈수시킨 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/35% 암모니아 용액(90:9:1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색의 포움인 표제 화합물 0.284g(82%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.70 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H,s), 1.45 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J 11.4 and 7.4 Hz), 5.20 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.74 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J 17.5 and 11 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 474 (MH+, 100%)
실시예 12 - 뮤틸린 14-(퀴누클리드-4-일메틸술파닐)-아세테이트
무수 테트라히드로푸란 중의 트리페닐포스핀(1.19g, 0.0042몰)의 빙 용액을 디이소프로필 아조디카로복실레이트(0.85g, 0.0042몰)로 적하 처리하였다. 30분후 무수 테트라히드로푸란 (20ml) 중의 퀴누클리드-4-일메탄올(0.565g, 0.0004몰)과 티오아세트산(0.315l, 0.0042몰)을 10분 동안 적하가하였다. 혼합물을 72시간동안 5℃에서 방치하고, 진공에서 농축한 다음 잔류물을 에테르(200ml)에 용해시켰다. 생성되는 용액을 1M 염산(3×50ml)으로 추출하였다. 혼합된 추출액을 진공에서 농축하고 진공에서 건조하여 점착성의 잔류물 0.65g을 제공하였다. 잔류물을 에탄올(30ml)에 용해시키고, 아르곤하에서 30분동안 포테슘 tert 부톡사이드 (0.785g, 0.007몰)로 처리하였다. 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(1.38g, 0.003몰)을 에탄올성 용액에 가한 후, 아르곤 하에서 혼합물을 밤새 교반하였다. 불용성의 부산물을 여과하고 여과액을 증발시켜 건조하였다. 잔류물은 클로로포름과 물 사이에서 분획되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 증발하여 건조시켰다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(19:1:0.1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 백색의 포움인 표제 화합물 0.48g(31%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.74 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.76 (3H,s), 1.44 (6H, t, J 7.7 Hz), 2.47 (2H, s), 2.87 (6H, t, J 7.5 Hz), 3.09 (2H, s), 3.36 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.75 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.48 (1H, m); MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%)
실시예 13 - 19, 20-디히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술포닐)아세테이트
무수 테트라히드로푸란 2ml와 tert-부탄올 0.2ml중의 19, 20-디히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일티오)아세테이트(0.05g, 0.0001몰)를 4.5시간동안 아르곤 하에서 N-메틸모르폴린 옥사이드(0.036g, 0.003몰)과 오스뮴 테트록사이드 촉매량으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 여과하여 무기 잔류물을 제거하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 포움으로서 표제 화합물 0.043g(80%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.70 (3H, d, J 7 Hz), 0.82 (3H, t, J 7 Hz), 0.93 (3H,d, J 7 Hz), 0.96 (3H, s), 1.92 (6H, t, J 7.5 Hz), 3.01 (6H, t, J 7.5 Hz), 3.41 (1H, m), 3.73 (1H, d, J 13.3 Hz), 3.87 (1H, d, J 13.3 Hz), 5.68 (1H, d, J 8 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 538 (MH+, 60%)
실시예 14 - 19,20-디히드로뮤틸린 14-(퀸클리딘-4-일술폭시)-아세테이트
클로로포름(5ml) 중의 19, 20-디히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일티오)-아세테이트(0.152g, 0.0003몰)과 결정형 아세트산(0.06g, 0.001몰)을 0℃에서 8-% 3-클로로페록시벤조산 (0.069g, 0.0032몰)로 처리하고, 실온까지 가온시킨 후, 72시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 제거하였다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(20:1:0.1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 하여 백색의 고체인 표제 화합물 0.064g(41%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.72-0.95 (12H, m), 1.45 (6H, t, J 8.5 Hz), 1.74 (6H,t, J 8 Hz), 2.13-2.25 (3H, m), 2.39 (1H, m), 3.02 (6H, t, J 7.6 Hz), 3.35-3.42 (3H, m), 5.71 (1H, d, J 8.4 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 522 (MH+, 100%)
실시예 15 - 뮤틸린-14-(1-메틸피페리드-4-일술파닐)-아세테이트
무수 테트라히드로푸란(100ml) 중의 트리페닐포스핀(5.51g, 0.021몰)의 용액을 아르곤 하에서 얼음 냉각하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.25g, 0.021몰)로 처리하였다. 30분후, 무수 테트라히드로푸란(50ml) 중의 4-히드록시-1-메틸피페리딘(2.3g, 0.02몰)과 티오아세트산(1.54g, 0.02몰)의 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 증발시켜 잔류물을 에테르(200ml)에서 취하였다. 에테르 용액을 1M 염산(50ml×4)로 추출하였다. 혼합된 수용성 추출액을 에테르로 세정하고, 증발하여 건조시킨 다음 진공에서 건조하여 황색 검(2.4g)을 제공하였다. 이 검의 일부(0.517g)를 에탄올에 용해시켜 30분동안 아르곤하 포테슘 tert-부톡사이드(0.785g)로 처리하였다. 뮤틸린-140메탄술포닐옥시아세테이트(0.92g, 0.002몰)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 물사이에서 분획하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 탈수하고 진공에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 포움으로서 표제 화합물 0.557g(57%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.73 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.87 (3H,d, J 7 Hz), 1.30 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.36 (1H, m), 5.28 (2H, m), 5.77 (1H, d, J 8.5 Hz) 6.47 (1H,m); MS (+ve ion electrospray) m/z 492 (MH+, 100%)
실시예 16 - 뮤틸린 14-{(3RS,4SR)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-술파닐}-아세테이트
표제 화합물을 실시예 5에 기재된 방법을 사용하여 엔드-3-히드록시-아자비시클로[2.2.1]헵탄(문헌[S.M. Jenkins et al, J. Med. Chem.; 1992, 35,2392-2406]참조)으로부터 총 32%의 수율로 제조하였다. 표제 화합물은 무색의 고체로서1H NMR 스펙트럼에서 단리하였다.1H NMR 스펙트럼에서 d3.05-3.40과 6.43-6.50에서의 8개의 선의 다중한은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물을 나타낸다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.74 (3H, d, J 6.4 Hz), 0.88 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.05-3.40 (2H, m), 5.21 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.35 (1H, d, J 11.0 Hz), 5.75-5.80 (1H, m), 6.43-6.56 (1H, m); MS (+ve ion electrospray) m/z 490 (MH+)
실시예 17 - 뮤틸린 14-{3RS,4SR}-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-술파닐}-아세테이트 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 뮤틸린 14-{(3RS, 4RS)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일-술파닐}-아세테이트로부터 제조하였다. 표제 화합물은 무색 고체인 기하입체 입성질체의 1:1 혼합물로 단리되었다.1H NMR (DMSO-d6) inter alia 0.65 (3H, d, J 6.4 Hz), 0.84 (3H,d, J 6.8 Hz), 1.09 (3H, s), 1.39 (1H, s), 4.61 (1H, d, J 5.2 Hz, exchanged with D2O), 5.05-5.12 (2H, m), 5.60 (1H, d, J 7.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J 18 and 10.7 Hz), 10.4-10.6 (1H, br, exchanged with D2O); MS (+ve electrospray) m/z 490 (MH+of free base)
실시예 18 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일리덴)-아세테이트 히드로클로라이드 (모두 기하 이성질체)
단계 1. 메틸 퀴누클리딘-3-일리덴 아세테이트 히드로클로라이드
DMF (20ml) 중의 퀴누클리딘-3-온 히드로클로라이드 (3.23g)의 현탁액을 소듐 메톡사이드(1.08g)으로 처리하고 30분동안 격렬하게 교반하였다. DMF(20ml)중의 트리메틸 포스포노아세테이트(4.05ml)와 소듐 메톡사이드 (1.35g)의 용액을 15분에 걸쳐 적하하고 추가로 2시간 반동안 교반하였다. DMF를 증발시키고 잔류물을 건조 에테르(100ml)로 처리한 다음, 분쇄하고 여과하였다. 여과물은 에테르(30ml)중의 1N HCl로 처리하고, 생성되는 고체를 분쇄하고 에테르를 데칸트하였다. 에테르(200ml)를 가하고, 현탁액을 30분동안 격렬하게 교반한 다음, 고체를 여과하여 2일동안 진공하, 60℃에서 가열하였다. 생성되는 메틸퀴누클리딘-3-일리덴아세테이트 히드로클로라이드(3.93g)은 기하이성질체의 대략 1:1 혼합물이었다.1H NMR (D2O) inter alia 5.84 (broad s) and 5.94 (t, J 2.5 Hz) (vinyl protons of the geom. isomers)
단계 2. 퀴누클리딘-3-일리덴아세트산 히드로클로라이드
메틸 퀴누클리딘-3-일리덴아세테이트 히드로클로라이드(1g)을 60℃에서 18시간동안 진한 염산(10ml)에서 가열하여 용액을 증발, 건조시켰다. 잔류물을 진공하에서 3일동안 P2O5에서 유지하여 퀴누클리딘-3-일리덴 아세트산 히드로클로라이드 0.91g을 백색고체로서 제공하였다.1H NMR (D2O) inter alia 5.77 (broad s) and 5.86 (broad s) (ca. 1:1 vinyl protons of the geom. isomers)
단계 3. (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일리덴)-아세테이트
퀴누클리딘-3-일리덴아세트산 히드로클로라이드(0.204g)을 클로로포름 (5ml)에 현탁하고, 아르곤 하에서 교반한 다음 DMF 및 옥살린 클로라이드(0.87ml) 1방울을 처리하였다. 2시간 후 용매를 증발시키고, 톨루엔 10ml를 잔류물에 가하고 증발시켰다. 잔류물을 DMF(2ml)에서 취하고 (3R)-3-디옥시-3-메톡시 -11-옥소-4-에피쿠틸린 (0.334g, 문헌[H. Berner, G. Schulz and H. Schneider, Tetrahedron (1980) 36 1807]참조)으로 처리하고 3시간동안 아르곤하에 100℃에서 가열하였다. 실온에서 밤새 방치한 다음, 혼합물을 클로로포름(20ml)로 희석하고, 수성 NaHCO3와 물로 세정하고, 탈수시킨 다음 증발하여 건조시킨다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(19:1:0.1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 2개의 기하 이성질체를 분리하였다. 극성이 작은 이성질체, 0.1g(20%)1H NMR (CDCl3) inter alia 3.23 (3H, s), 3.4-3.6 (1H, m), 3.96 (2H, ABq, J 20 Hz), 5.02 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.34 (1H, d, J 10.5 Hz), 5.64 (1H, t, J 2.5 Hz), 5.81 (1H, d, J 10 Hz), 6.74 (1H, dd, J 17.5 and 10.5 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 484 (MH+, 100%) 극성이 큰 이성질체, 0.234g (48%);1H NMR (CDCl3) inter alia 3.12 (2H, s), 3.23 (3H, s), 3.4-3.5 (1H, m), 5.01 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.30 (1H, d, J 10.5 Hz), 5.78 (1H, d, J 10 Hz), 6.37 (1H, d, J 0.95 Hz), 6.65 (1H, dd, J 17.5 and 10.5 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 484 (MH+, 100%)
단계 4. 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일리덴)-아세테이트 히드로클로라이드
(3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일리덴)-아세테이트(0.1g)의 극성이 덜한 기하 이성질체를 디옥산 (3ml)에 용해시키고, 얼음물에서 냉각한 다음 진한 HCl(2ml)로 처리하였다. 실온에서 5시간후 CHCl3(10ml)와 물(20ml)를 가하고, 염기성이 될 때까지 고체 NaHCO3를 가하였다. 층이 분리되었다. 수성층은 CHCl3로 재추출하고, 혼합된 유기상은 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하고 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액 97:3:0.3을 용출액으로 하여 크로마토그래피하고 클로로포름 용액중에서 생성물을 에테르 중의 1M HCl(1ml)로 처리하였다. 증발함으로써 백색 포움인 표제 화합물의 극성이 덜한 기하 이성질체 0.105g이 제공되었다.1H NMR (CD3SOCD3) inter alia 2.85 (1H, s), 4.38 (2H, ABq, J 19 Hz), 4.59 (1H, d, J 6 Hz, disappears on D2O exchange), 5.0-5.2 (2H, m), 5.64 (1H, d, J 8 Hz), 5.92 (1H, s), 6.27 (1H, dd, J 17.5 and 11 Hz), 10.7 (1H, broad s, disappears on D2O exchange): MS (+ve ion electrospray) m.z 470 (MH+-HCl, 100%). 같은 방식으로, (3R)-3-데옥소-11- 데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일리덴)-아세테이트(0.116g)의 극성이 더 큰 기하 이성질체를 회백색 포움으로서 표제 화합물(0.096g)의 극성이 더한 기하 이성질체로 전환시켰다.1H NMR (CD3SOCD3) inter alia 4.62 (1H, d, J 6 Hz, disappears on D2O exchange), 5.0-5.2 (2H, m), 5.65 (1H, d, J 8 Hz), 6.18 (1H, dd, J 17.5 and 11 Hz), 6.64 (1H, s), 11.42 (1H, broad s, disappears on D2O exchange): MS (+ve ion electrospray) m/z 470 (MH+-HCl, 100%)
실시예 19 - 뮤틸린 14-[(±)-퀴누클리딘-3-일]-아세테이트 히드로클로라이드
단계 1. (±)-퀴누클리딘-3-아세트산 히드로클로라이드
메틸 퀴누클리딘-3-일리덴아세테이트 히드로클로라이드(실시예 18, 단계 1)(2g), 에탄올(50ml), 2M 염산(5ml)와 10% Pd/C(1g)의 혼합물을 대기압, H2하에서 24시간동안 교반하고, 셀리트를 통하여 여과하고 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 진한 염산(10ml)에서 용해시키고, 60℃에서 18시간동안 가열한 다음 진한 염산 추가 10ml로 처리하고 6시간동안 80℃에서 가열하여 증발시켜 건조하였다. 진공하에서 잔류물을 3일동안 P2O5로 유지하여 백색 고체(1.8g)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 170 (MH+, 100%)
단계 2. (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-[(±)-퀴누클리딘-3-일]-아세테이트
(±)-퀴누클리딘-3-아세트산 히드로클로라이드를 산성 염화물에서 전환시켜, 실시예 18, 단계 3의 방법으로 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일리덴)-아세테이트와 반응시켰다. 생성물을 크로마토그래피하여 백색 포움의 표제 화합물을 제공하였다.(68%)1H NMR (CDCl3) inter alia 3.23 (3H, s), 3.3-3.5 (1H, m), 5.01 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.32 (1H, d, J 10.5 Hz), 5.75 (1H, d, J 9.8 Hz), 6.68 and 6.69 (1H, 2 dd, J 17.5 and 10.5 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 486 (MH+, 100%)
단계 3. 뮤틸린 14-[(±)-퀴누클리딘-3-일]-아세테이트 히드로클로라이드
(3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-[(±)-퀴누클리딘-3-일)-아세테이트를 실시예 18 단계 4에 기재된 방법으로 재배열하여 백색포움의 표제 화합물(95%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 5.1-5.4 (2H, m), 5.74 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.43 and 6.47 (1H, 2 dd, J 17.5 and 10.5 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 472 (MH+, 100%)
실시예 20 - 뮤틸린 14-[(±)-퀴누클리딘-3-일아세톡시]-아세테이트 히드로클로라이드
(±)-퀴누클리딘-3-아세트산 히드로클로라이드(0.206g)를 아르곤하, 클로로포름(5ml)에서 현탁하고 DMF 1방울과 옥살릴 클로라이드(0.87ml)로 처리한 다음 1시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 톨루엔을 가하여 증발시킨 후 잔류물을 DMF(2ml)에서 취하였다. 플레오뮤틸린(0.378g)을 가하고 혼합물을 아르곤하에서 18시간동안 교반한 후, 30분동안 110℃에서 가열하였다. 클로로포름(10ml)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(2회)와 물로 세정한 다음, 건조, 증발시켰다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(9:1:0.1)을 용출액으로 하여 잔류물을 크로마토그래피하였다. 수득한 물질의 클로로포름 용액을 에테르(2ml)중의 1MHCl로 처리하여 증발시켰다. 에테르 하에서 분쇄하고 여과함으로써 회백색의 고체 0.22g(42%)의 표제 화합물을 제공하였다.1H NMR (CD3SOCD3) inter alia 4.5-4.7 (3H, m, reduces to 2 H, m on D2O exchange), 5.0-5.2 (2H, m), 5.59 (1H, d, J 8 Hz), 6.10 (1H, dd, J 17.5 and 10.5 Hz), 10.06 (1H, broad s, disappears on D2O exchange): MS (+ve ion electrospray)m.z 530 (MH+, 100%)
실시예 21 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일메틸술파닐)-아세테이트
단계 1. (±)-퀴누클리딘-3-일메틸술파닐아세테이트 히드로클로라이드와 (±)-퀴누클리딘-3-일메탄티올 히드로클로라이드의 혼합물
(±)-퀴누클리딘-3-메탄올(문헌[L.I. Mastafonova, L.N Yakhontov, M. V. Rubstov, Khim. Geterotsikl. Soedin., Akad. Nauk Latv. SSR. 1965(6), 858-863]참조)을 실시예 5의 방법을 사용하여 표제 혼합물로 전환하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 200 (MH+for thio아세테이트, 100%)
단계 2. 뮤틸린 14-(±-퀴누클리딘-3-일메틸술파닐)-아세테이트
단계 1로부터의 혼합물을 실시예 5에 기재된 방법으로 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트와 반응시켜 회백색의 포움(28%)인 표제 화합물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.75 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.12 (2H, s), 3.37 (1H, broad, becomes d, J 6.3 Hz on D2O exchange), 5.21 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J 17.5 and 11 Hz): MS (positive ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%)
실시예 22 -1,2-디데히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술파닐)-아세테이트
단계 1. 1,2-디데히드로뮤틸린-14-메탄술포닐옥시아세테이트
1,2-디데히드로플레우로뮤틸린(0.2g, 0.00053ahf)(문헌[G. Schulz and H. Berner. Tetrahedron, (1984) 40, 905-17]참조)을 플레우로뮤틸린에 관하여 이전에 기술된 방법(문헌[H. Egger and H. Reinshagen. J. Antibiotics(1976), 29, 915-22]참조)으로 1,2-디데히드로뮤틸린-14-메탄술포닐옥시아세테이트로 전환하여 황색 포움인 생성물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.80 (3H, d, J 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.16 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J 17.4 and 1.3 Hz), 5.38 (1H, dd, J 11 and 1.2 Hz), 5.81 (1H, d, J 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.44 (1H, dd, 17.3 and 11 Hz), 7.74 (1H, d, J 6.1 Hz).
단계 2. 1,2-디데히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술파닐)-아세테이트
에탄올 중의 1,2-디데히드로뮤틸린 14-메탄술폰리옥시아세테이트(0.00053몰)의 용액을 퀴누클리딘-4-티올 히드로클로라이드(0.105g, 0.000583몰)로 처리하였다. 15분후, 소듐 메톡사이드(0.057g, 0.00106몰)을 교반 용액에 가하였다. 1시간 후 혼합물을 진공에서 슬러리로 농축하였다. 이어서 클로로포름과 물을 가하였다. 고체 포테슘 카보네이트를 가하여 수성상의 pH를 11-12로 조절하였다. 상을 분리하고 수성상을 클로로포름으로 재추출하였다. 혼합된 유기층은 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제함으로써 회백색의 포움인 생성물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.80 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.08 (3H, d, J 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.20 (2H, ABq), 5.20 (1H, dd, J 17.4 and 1.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J 11 and 1.4 Hz), 5.74 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.04 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.47 (1H, dd, 17.3 and 11 Hz), 7.74 (1H, d, J 6.1 Hz): MS (-ve ion electrospray) m/z 500 ([M-H]+, 50%)
실시예 23 - 2α-히드록시뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술파닐)-아세테이트
단계 1. 2-디아조뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트
2-디아조플레오뮤틸린(0.809g, 0.002몰)(문헌[G.Schulz and H. Berner, Tetrahedron(9184), 40, 905-17]참조)을 플레오뮤틸린에 관하여 기술된 방법(문헌[H. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics(1976), 29, 915-22]참조)으로 2-디아조뮤틸린-14-메탄술포닐옥시아세테이트로 전환시켜 옅은 황색 검인 생성물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.75 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.93 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.18 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.24 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.37 (1H, d, J 11 Hz), 5.84 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J 17.4 and 11 Hz).
단계 2. 2α-디클로로아세톡시뮤틸린-14-메탄술포닐옥시아세테이트
디클로로메탄(20ml)중 단계 1로부터의 2-디아조뮤틸린-14-메탄술포닐옥시아세테이트 (이론값 0.002몰)를 아르곤 압력하에서 빙조에서 냉각하였다. 교반 용액에 디클로로아세트산(0.309g, 0.0024몰)을 가하고, 2분에 걸쳐서 적하하였다. 교반을 2시간 반동안 지속한 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 소듐 히드로젠 카보네이트로 2회, 염수로 1회 세정하였다. 황산 마그네슘으로 탈수한 후 진공에서 농축하여 옅은 황색 포움(100%)인 생성물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.76 (3H, d, J 6 Hz), 0.93 (3H, d, J 7 Hz), 1.12 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.05 (1H, t, J 9 Hz), 5.25 (1H, d, J 17.3 Hz), 5.38 (1H, d, J 11 Hz), 5.83 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.97 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J 17.4 and 11 Hz).
단계 3. 2α-히드록시뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술파닐)-아세테이트
에탄올(2ml)에서 단계 2로부터의 2-디클로로아세톡시뮤틸린-14-메탄술포닐옥시아세테이트(이론값 0.001몰)을 에탄올(8ml)중의 소듐 메톡사이드(0.162g, 0.003몰)과 퀴누클리딘-4-티올 히드로클로라이드(0.27g, 0.0015몰)의 예비-혼합 용액에 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 소듐 히드로젠 카보네이트로 2회, 염수로 1회 세정한 다음 황산 마그네슘으로 건조하였다. 진공에서 농축한 다음, 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물은 백색 포움 0.2g(전체 38%, 3단계)으로 수득되었다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.75 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.92 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.19 (2H, Abq), 3.99 (1H, t, J 8.7 Hz), 5.20 (1H, d, J 17.3 Hz), 5.33 (1H, d, J 11 Hz),5.75 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.45 (1H, dd, J 17.3 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 520 (MH+, 100%)
실시예 24 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일)-아세테이트
단계 1. 퀴누클리딘-4-일메탄올
테트라히드로푸란(300ml)중의 퀴누클리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 (6.0g, 0.031 밀리몰)을 18시간동안 주변온도에서 리튬 암모늄 하이드라이드(5.0g, 0.137 밀리몰)로 처리하였다. 물(20ml)와 10% 수성 소듐 히드록사이드(7.5ml)를 주의하여 가하고 혼합물을 여과한 다음 디에틸 에테르로 세정하였다. 혼합된 여과액을 증발하여 건조시킴으로써, 백색 고체인 표제 화합물 4.04g을 제공하였다. (91%) MS (+ve ion electrospray) m/z 142 (MH+, 100%)
단계 2. 퀴누클리딘-4-일아세토니트릴
퀴누클리딘-4-일메탄올(2.19g, 0.015몰)을 클로로포름 중 트리에틸아민/메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 메실레이트로 전환하였다. 포화 포테슘 카보네이트로 유기상을 세정하고, 소듐 술페이트로 건조한 다음 증발, 건조시켜 메실레이트 3.24g(95%)를 제공하였다. 메실레이트를 무수 디메틸 포름아미드(50ml)에 용해시킨 다음 소듐 시아나이드(2.26g, 0.046몰)로 처리하고 18시간동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발, 건조하고 잔류물을 포화 포테슘 카보네이트와 클로로포름사이에서 분획하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고 0-10%의 메탄올/클로로포름을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써 표제 화합물 1.1g(50%)이 제공된다.1H NMR (CDCl3) 1.45 (6H, t, J 9 Hz), 2.12 (2H, s), 2.85 (6H, t, J 9 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 151 (MH+, 100%)
단계 3. 에틸 퀴누클리딘-4-일아세테이트
48시간동안 환류하여 에탄올(40ml)중에서 퀴누클리딘-4-일아세토니트릴 (1.1g, 0.007몰)을 통하여 히드로젠 클로라이드 기체의 거품이 발생하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 포화 포테슘 카보네이트로 처리하였다. 클로로포름(4×50ml)으로 추출하고, 0-10% 메탄올/클로로포름을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.0g(69%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.25 (3H, t, J 8 Hz), 1.45 (6H, t, J 9 Hz), 2.08 (2H, s), 2.85 (6H, t, J 9 Hz), 4.05 (2H, q, J 8 Hz).
단계 4. 퀴누클리딘-4-일아세트산 히드로클로라이드
에틸 퀴누클리딘-4-일아세테이트(1.0g, 0.005몰)을 18시간동안 5M 염산(60ml)에서 환류하에 가열하였다. 증발하여 건조하고, 아세톤과 함께 분쇄하여 표제 화합물 0.93g(89%)를 제공하였다.1H NMR (CD3SOCD3) 1.71 (6H, t, J 9 Hz), 2.15 (2H, s), 3.05 (6H, t, J 9 Hz), 10.35-10.55 (1H, br s), 12.19-12.29 (1H, br s).
단계 5. 퀴누클리딘-4-일아세틸 클로라이드 히드로클로라이드
퀴누클리딘-4-아세트산 히드로클로라이드(0.5g, 0.0024몰)을 실시예 8, 단계 4의 방법을 사용하여 표제화합물로 전환시켰다.
단계 6. (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일)-아세테이트
퀴누클리딘-4-일아세틸 클로라이드 히드로클로라이드(0.54g, 0.0024몰)과 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린(0.84g, 0.0025몰)을 100℃에서 6시간동안 무수 디메틸포름아미드(15ml)에서 함께 가열하였다. 혼합물을 증발하여 건조시키고, 잔류물을 포화 소듐 히드로젠 카보네이트와 클로로포름 사이에서 분획하였다. 유기층을 건조하고 0-6% 메탄올/클로로포름을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 0.4g(39%)이 포움으로서 제공되었다.1H NMR (CDCl3) 0.87 (3H, d, J 7 Hz), 0.98 (3H, d, J 7 Hz), 1.05-1.70 (19H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.15 (2H, d, J 5 Hz), 2.17-2.21(1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.85-2.97 (8H, m), 3.15 (3H, s), 3.35-3.45 (1H, m) 4.95 (1H, d, J 17 Hz), 5.30 (1H, d, J 12 Hz),5.70 (1H, d, J 12 Hz), 6.67 (1H, dd, J 17 Hz and J 10 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 486 (MH+, 100%).
단계 7. 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일)-아세테이트
1,4-디옥산(5ml)용매중의 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린-14-(퀴누클리딘-4-일)-아세테이트(0.37g, 0.008몰)을 진한 염산 5ml로 처리하고 주변온도에서 4시간동안 교반하였다. 물 20ml를 가하고 혼합물을 소듐 히드로젠 카보네이트로 염기성화하였다. 생성물을 클로로포름(2×25ml)으로 추출하고 탈수(Na2SO4)하고, 여과한 다음 증발, 건조하여 백색 포움의 표제 화합물 0.33g(92%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.7 (1H, d, J 7 Hz), 0.85 (1H, d, J 7 Hz), 1.1 (3H, s), 1.4 (3H, s), 2.85 (6H, t, J 9 Hz), 3.30-3.45 (1H, br, s), 5.18 (1H, d, J 17 Hz), 5.31 (1H, d, J 10 Hz), 5.75 (1H, J, 10 Hz), 6.50 (1H, dd, J 17 and 10 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 472 (MH+, 100%)
실시예 25 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸)-아미노아세테이트
단계 1. 4-시아노퀴누클리딘
퀴누클리딘-4-일카르보닐클로라이드 히드로클로라이드(실시예8, 단계 4) (3.4g, 0.016몰)을 아세토니트릴(150ml)에서 용해시키고, 35%의 암모니아 용액(50ml)으로 처리하였다. 혼합물을 주변온도에서 18시간동안 교반하고 농축하여 진공 건조하였다. 잔류물 1g을 5시간동안 환류하여 포스포러스 옥시클로라이드 (8ml)으로 처리하였다. 다음에는 혼합물을 진공 농축하여 잔류물을 포화 포테슘 카보네이트과 디에틸에테르(4×50ml)사이에서 분획하였다. 혼합 유기 추출물을 탈수(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하였다. 0-5% 메탄올/클로로포름을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 0.34g(75%)의 표제 화합물을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.85 (6H, t, J 10 Hz), 2.91 (6H, t, J 10 Hz).
단계 2. 4-아미노메틸퀴누클리딘
4-시아노퀴누클리딘(0.31g, 0.0028몰)을 주변온도에서 18시간동안 테트라히드로푸란(20ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.45g, 0.012몰)로 환원하였다. 디에틸 에테르(20ml)를 가하고 물(1.8ml)와 10%w/v 수성 소듐 히드록사이드(0.68ml)를 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과한 다음 여과물을 진공농축하여 표제 화합물 0.3g(94%)을 제공하였다.
단계 3. 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸)-아미노아세테이트
클로로포름(20ml) 중의 4-아미노에틸퀴누클리딘(0.2g, 0.0014몰)을 디이소프로필에틸아민(0.54g, 0.0042몰)과 뮤틸린 14-메탄 술포닐옥시아세테이트(0.65g, 0.0014몰)로 처리하였다. 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각시켰다. 용액을 포화 소듐 히드로젠 카보네이트 용액(2×20ml)으로 세정하였다. 유기상을 분리하고 탈수(Na2SO4)하고 농축하였다. 클로로포름 중 0.10% 9:1 메탄올/35% 암모니아 용액을 용출액으로 하여 셉-팩 실리카 겔(10g) 카트리지상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0065g(1%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 1.1 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.80 (6H, t, J 10 Hz), 3.28 (2H, q, J 21 Hz), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 501 (MH+, 30%)
실시예 26 - 뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴레이트]
단계 1. N'-O-디메틸퀴누클리딘-4-일 아미드
아세토니트릴(600ml) 중의 퀴누클리딘-4-일카르보닐클로라이드 히드로클로라이드(실시예8, 단계 4)(16.5g, 0.079몰)을 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드(8.8g, 0.09몰)과 피리딘 (20ml, 0.24몰)으로 처리하고 주변온도에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 포테슘 카보네이트와 디에틸 에테르 사이세서 분획하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 여과, 증발시켜 건조함으로써 표제 화합물 8.8g을 제공하였다(57%)1H NMR (CDCl3) 1.88 (6H, t, J 10 Hz), 2.91 (6H, t, J 10 Hz), 3.13 (3H, s), 3.65 (3H, s).
단계 2. 퀴누클리딘-4-카르복스알데히드
-70℃에서 무수 톨루엔 중의 N, O-디메틸퀴누클리딘-4-일 아미드(8.77g, 0.044몰)을 1.5 몰랄 디이소부틸알루미늄하이드라이드(45ml, 0.067몰)로 처리하고, 2시간에 걸쳐서 주변온도까지 가온시켰다. 5M의 염산 과량으로 반응을 급하게 중단시킨 후 포테슘 카보네이트로 염기화한 다음 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 탈수하고(Na2SO4), 여과, 농축하였다. 클로로포름중 0-10%(9:1 메탄올/880 암모니아)를 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제화합물 1.3g(21%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.59 (6H, t, J 10 Hz), 2.90 (6H, t, J 10 Hz), 9.40 (1H, s).
단계 3. 에틸 [3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴레이트]
디메톡시에탄(50ml) 중이 트리에틸포스포노아세테이트(1.6ml, 0.0077몰)을 1시간동안 주변온도에서 오일(0.35g, 0.0088몰)중의 소듐 하이드라이드 60% 분산액으로 처리하였다. 퀴누클리딘-4-카르복스알데하이드(1.0g, 0.0072몰)을 가하고 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하고 냉각시킨 다음 진공중에서 농축하였다. 단계 2에서와 같은 용출액을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.71g(47%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.29 (3H, t, J 10 Hz), 1.55 (6H, t, J 10 Hz), 2.99 (6H, t, J 10 Hz), 4.18 (2H, q, J 10 Hz), 5.65 (1H, d, J 19 Hz), 6.79 (1H, d, J 19 Hz).
단계 4. 3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴산 히드로클로라이드
에틸 3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴레이드(0.7g, 0.0033몰)을 5몰랄 염산 (30ml)에서 18시간동안 환류하에 가열하고, 냉각한 다음 진공에서 오일로 농축시켰다. 아세톤과 함께 분쇄하여 회백색 고체인 표제 화합물 0.43g(60%)을 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 182 (MH+, 100%)
단계 5. 3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드
실시예 8, 단계 4의 방법으로 표제 화합물을 3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴산으로부터 제조하였다.(0.24g, 100%)
단계 6. (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린-14-[3'-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴레이트]
3-(퀴누클리딘-4-일)아크릴로일 클로라이드(0.24g, 0.001몰)과 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린(0.34g, 0.001몰)을 18시간동안 110℃에서 디메틸포름아미드 15ml중에서 함께 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 포화 소듐 히드로젠 카보네이트 용액사이에서 분획하였다. 유기층을 탈수(Na2SO4)하고, 여과한 다음 증발하여 건조하였다. 클로로포름중에서 0-10%(9:1 메탄올/35% 암모니아 용액)을 용출액으로 하여 셉-팍 실리카 겔 10g 카트리지 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.035g(6.5%)를 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 498 (MH+, 100%)
단계 7. 뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴레이트]
표제화합물을 실시예 24, 단계 7의 방법으로 (3R)-3-데옥소-11-옥소-4-에피뮤틸린-14-[3'-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴레이트](0.035g, 0.00007몰)으로부터 제조하였다.(0.026g, 76%)1H NMR (CDCl3) inter alia 0.61 (3H, d, J 7 Hz), 0.8 (3H, d, J 7 Hz), 1.1 (3H, s), 2.80 (6H, t, J 10 Hz), 5.12 (1H, d, J 17 Hz), 5.28 (1H, d, J 11 Hz), 5.49 (1H, d, J 15 Hz), 5.70 (1H, d, J 8 Hz), 6.49(1H, dd, J 17 and 11 Hz), 6.64 (1H, d, J 15 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 484 (MH+, 85%)
실시예 27 - 뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일)]-프로피오네이트
단계 1. 3-(퀴누클리딘-4-일)-프로파이온산 히드로클로라이드
3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴산(실시예 26, 단계 4)(0.2g, 0.0009몰)을 대기압, 주변온도에서 18시간동안 차코울(0.05g)상 10% 팔라디움에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고 여과액을 증발하여 건조시킴으로써 표제 화합물 0.18g(89%)를 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 184 (MH+, 100%)
단계 2. 3-(퀴누클리딘-4-일)-프로파이오닐클로라이드 히드로클로라이드
실시예 8, 단계 4의 방법에서와 같이, 표제화합물을 3-(퀴누클리딘-4-일)-프로파이온산 히드로클로라이드(0.18g, 0.0008몰)로부터 제조하였다. 0.19g(100%) MS (+ve ion electrospray) m/z 198 (MH+, 100%) - 메탄올과의 반응으로부터의 메틸 에스테르
단계 3. (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린 14-[3'-(퀴누클리딘-4-일)-프로피오네이트]
실시예 24, 단계 6의 방법에서와 같이, 표제 화합물을 3-(퀴누클리딘-4-일)프로파이오닐 클로라이드 히드로클로라이드(0.19g, 0.0008몰)과 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린(0.27g, 0.0008몰)로부터 제조하였다. 0.19g (48%). MS (+ve ion electrospray) m/z 500 (MH+, 100%)
단계 4. 뮤틸린 14-[3'-(퀴누클리딘-4-일)-프로피오네이트]
실시예 24, 단계 7의 방법에서와 같이, 표제 화합물을 (3R)-3-데옥소-11-데옥시-3-메톡시-11-옥소-4-에피뮤틸린14-[3'(퀴누클리딘-4-일)-프로피오네이트] (0.18g, 0.0004몰)로부터 제조하였다. 0.15g(83%).1H NMR (CDCl3) inter alia 0.69 (3H, d, J 7 Hz), 0.87 (3H, d, J 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.85 (6H, t, J 10 Hz), 5.17 (1H, d, J 17 Hz), 5.33 (1H, d, J 11 Hz), 5.69 (1H, d, J 8 Hz), 6.51 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 486 (MH+, 85%)
실시예 28 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸옥시)-아세테이트
단계 1. 퀴누클리딘-4-일메탄올
퀴누클리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드(3.0g, 0.016몰)을 주변온도에서 18시간동안 테트라히드로푸란(150ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.5g, 0.066몰)로 처리하였다. 반응은 실시예 25, 단계 1에서와 같은 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.24g(100%)를 제공하였다. MS (+ve electrospray) m/z 142 (MH+, 100%)
단계 2. 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸옥시)-아세테이트
무수 디메틸포름아미드(5ml)중 퀴누클리딘-4-일메탄올(0.3g, 0.002몰)을 주변온도에서 1시간동안 오일(0.095g, 0.0022몰) 중의 소듐 하이드라이드 60% 분산액으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 -10℃까지 냉각하고 뮤틸린 14-메탄 술포닐옥시아세테이트 (1.0g, 0.002몰)을 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 주변온도에서 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 소듐 히드로젠 카보네이트와 클로로포름 사이에서 분획하였다. 유기층을 탈수(Na2SO4), 여과하고 증발하여 건조시켰다. 클로로포름 중에서 0-10% (9:1 메탄올/880 암모니아)를 용출액으로 하여 셉-팍 실리카 겔(10g) 카트리지 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.12g(12%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.85 (6H, t, J 10 Hz), 3.14 (2H, dd, J 10 and J 2.6 Hz), 3.93 (2H, q, J 17 Hz), 5.19 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.82 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 and 11 Hz), 5.82 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 and J 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 502 (MH+, 100%)
실시예 29 - 뮤틸린 14-[(3R)-퀴누클리딘-3-일아미노]-아세테이트
실시예 28, 단계 2의 방법에서와 같이, 표제화합물을 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드와 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트로부터 제조하였다. 0.05g(9%).1H NMR (CDCl3) inter alia 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.78 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 487 (MH+, 82%)
실시예 30 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-아미노)-아세테이트
단계 1. 4- 아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드
퀴누클리딘-4-일카르보닐클로라이드(실시예8, 단계 4)(1.0g, 0.0048몰)을 50℃에서 18시간동안 디메틸포름아미드(10ml) 중의 소듐 아자이드(0.34g, 0.005몰)로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 포테슘 카보네이트와 톨루엔 사이에 분획하였다. 톨루엔 용액을 분리하고, 탈수(Na2SO4), 여과하고, 여과액을 1시간동안 환류하에 가열하여 이소시아네이트를 제공하였다. 혼합물을 냉각시켜 5M 염산(3×20ml)으로 추출하였다. 혼합된 산 추출물을 다음에는 1시간동안 환류하에 가열하여 냉각시킨 다음 증발하여 건조시켰다. 아세톤과 함께 분쇄하여 백색 고체인 표제 화합물 0.56g (60%)를 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 127 (MH+, 100%)
단계 2. 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일아미노)-아세테이트
표제화합물을 실시예 28 단계 2의 방법에서와 같이 4-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드와 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트로부터 제조하였다. 0.023g(3%)1H NMR (CDCl3) inter alia 0.7 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.95 (6H, t, J 10 Hz), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.49 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 487 (MH+, 100%)
실시예 31 - 뮤틸린 14-[4-(퀴누클리딘-4-일)]-부티레이트
단계 1. 퀴누클리딘-4-아세토니트릴
퀴누클리딘-4-일메탄올(0.94g, 0.014몰)을 클로로포름중의 트리에틸아민과 메탄 술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 메실레이트로 전환시켰다. 메실레이트를 디메틸포름아미드(50ml)에 용해하고, 18시간동안 120℃에서 소듐 시아나이드(1.4g, 0.028몰)로 처리하였다. 혼합물을 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 포테슘 카보네이트와 클로로포름 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 증발하여 건조시켰다. 0-10% 메탄올/클로로포름을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.5g(72%)를 제공하였다. MS (+ve electrospray) m/z 151 (MH+, 100%)
단계 2. 퀴누클리딘-4-아세트알데히드
무수 톨루엔 (100ml)중의 퀴누클리딘-4일아세토니트릴(3.0g, 0.02몰)를 5시간동안 주변온도에서 1.5몰랄 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(19.7ml. 0.03몰)로 처리하였다. 혼합물에 2M 염산(50ml)을 가하여 반응을 정지시키고 30분동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포테슘 카보네이트로 염기화한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 오일 2.2g(72%)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 154 (MH+, 100%)
단계 3. 뮤틸린 14-[4-(퀴누클리딘-4-일)]-부티레이트
표제 화합물을 실시예 26, 단계 3-4와 실시예 27, 단계 1-4와 유사하게 퀴누클리딘-4-일아세트알데히드로부터 6단계로 제조하였다. 0.08g(전체 3%, 6단계)1H NMR (CDCl3) inter alia 0.65 (3H, d, J 7 Hz), 0.81 (3H, d, J 7 Hz), 1.10 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.95 (6H, t, J 10 Hz), 5.12 (1H, d, J 17 Hz), 5.27 (1H, d, J 11 Hz), 5.65 (1H, d, J 8 Hz), 6.43 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve electrospray) m/z 500 (MH+, 100%)
실시예 32 - (±)뮤틸린 14-(1-아자비시클로[3,3,0]옥트-4-일메틸술파닐)-아세테이트
표제화합물을 (±)-1-아자비시클로[3,3,0]옥탄-4-일메탄올로부터 실시예 15의 방법에서와 같이 제조하였다. 1.85g, 0.007몰(문헌[Pizzorno, M.T., Albornico S.M., J. Org. Chem. (1974) 39, 731]). 이 방법으로 1.3g(71%)가 제공되었다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.50 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%)
실시예 33 - (±)뮤틸린 14-(1-아자비시클로[3,3,0]옥트-3-일술파닐)-아세테이트
표제화합물을 (±)-1-아자비시클로[3,3,0]옥탄-3-올(0.6g, 0.0047몰)로부터 실시예 15의 방법으로 제조하였다.(0.6g, 0.0047몰)(문헌 [Schnekenburger, J. Pharm. Inst., Univ. Kiel, Kiel D-2300, Fed. Rep. Ger. Arch. Pharm.(1988), 321(12), 925-9)]참조)1H NMR (CDCl3) inter alia 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.34 (1H, d, J 11 Hz), 5.74 (1H, d, J 8 Hz), 6.46 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 504 (MH+, 35%)
실시예 34 - 뮤틸린 14-(엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3,2,1]옥트-3-일술파닐)-아세테이트
표제화합물을 엑소 8-메틸-8-아자비시클로[3,2,1]옥탄-3-올(1.8g, 0.0127몰)로부터 실시예 15의 방법으로 제조하였다.(1.8g, 0.0127몰)(문헌 [Nickon, A., Fieser, L. F., J. American. Chem. Soc. (1952) 74 5566)]참조) 이는 0.1g(1.5%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.73 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.47 (3H, s), 5.18 (1H, d, J 17 Hz), 5.32 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.47 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%)
실시예 35 - (±) 뮤틸린 14-(1-아자비시클로[4,3,0]논-4-일술파닐)-아세테이트
단계 1. (±) 1- 아자비시클로[4,3,0]노난-4-올
테트라히드로푸란(50ml) 중의 1-아자비시클로[4,3,0]노난-4-온(1.0g, 0.0072몰)(문헌[King, F.D., J. Chem. Soc. Perkin. Trans, 1, (1986)447]참조)을 18시간동안 주변온도에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.7g, 0.0185몰)로 처리하였다. 일반적인 방법으로 수행하여 표제 화합물 1.0g(100%)를 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 142 (MH+, 95%)
단계 2. (±) 뮤틸린 14-(1-아자비시클로[4,3,0]논-4-일술파닐)-아세테이트
표제화합물을 (±)-1-아자비시클로[3,3,0]노난-4-올로부터 실시예 15의 방법에서와 같이 제조하였다. (1.0g, 0.0072몰). 이는 1.12g(28%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.20 (3H, s), 1.47 (3H, s), 5.21 (1H, d, J 17 Hz), 5.34 (1H, d, J 11 Hz), 5.77 (1H, d, J 8 Hz), 6.48 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%)
실시예 36 - (±) 19,20-디히드로뮤틸린 14-91-아자비시클로[4,3,0]논-4-일술파닐)-아세테이트
표제화합물을 (±)-1-아자비시클로[4,3,0]노난-4-올(0.66g 0.0047밀리몰) 및 19,20-디히드로뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(2.43g 0.0047밀리몰)로부터 실시예 15의 방법으로 표제 화합물 0.44g(18%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 7 Hz), 0.8 (3H, t, J 9 Hz), 1.45 (3H, s), 3.15 (2H, s), 5.65 (1H, d, J 8 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 520 (MH+, 100%)
실시예 37 - 뮤틸린 14-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트
단계 1. tert-부틸 (피페리딘-4-온-1-일)-아세테이트
4-피페리돈 모노하이드레이트 히드로클로라이드(5g, 0.033몰)을 24시간동안 100℃의 온도에서 디메틸포름아미드(100ml)중의 tert-부틸브로모아세테이트 (6.98g, 0.037몰)과 포테슘 카보네이트(13.65g, 0.099몰)로 처리하였다. 혼합물을 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 포테슘 카보네이트 용액과 디에틸 에테르(2×50ml)사이에서 분획하였다. 혼합된 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발하여 건조시킴으로써 표제 화합물 7.36g(94%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.45 (9H, s), 2.45 (4H, t, J 7 Hz), 2.3-2.4 (4H, m), 3.29 (2H, s).
단계 2. tert-부틸 (피페리딘-4-올-1-일)-아세테이트
tert-부틸(피페리딘-4-온-1-일)-아세테이트 (3g, 0.014몰)을 주변온도에서 1시간동안 메탄올(150ml) 중 소듐 보로하이드라이드(1.13g, 0.028몰)로 처리하였다. 결정성 아세트산(1.68g, 0.028몰)을 가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 포화 소듐 카보네이트와 에틸 아세테이트사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 탈수(Na2SO4), 여과 및 증발하여 건조시킴으로써 표제 화합물 2.9g, 96%를 제공하였다. MS (+ve ion electrospray) m/z 216 (MH+, 100%)
단계 3. 뮤틸린 (1-카르복시메틸피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트
표제 화합물을 실시예 15의 방법에서와 같이 tert-부틸 (피페리딘-4-올-1-일)-아세테이트로부터 제조하였다(1.5g, 0.007몰). tert부틸 에스테르기를 작업중에 가수분해하였다. 이 결과 0.3g(8%)가 제공되었다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.7 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.47 (3H, s), 5.22 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.45 (1H, dd, J 17 and 11 Hz), MS (+ve ion electrospray) m/z 536 (MH+, 100%)
실시예 38 뮤틸린 14-(피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트
단계 1. 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-올
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리돈(5g, 0.025몰)을 실시예 37, 단계 2의 방법에서와 같이 소듐 보로하이드라이드(1.89g, 0.05몰)로 처리하여 표제 화합물 5.07g(100%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.29-1.41 (2H, m), 2.42-3.05 (2H, m), 3.75-3.99 (3H, m).
단계 2. 뮤틸딘 14-(1-tert부톡시카르보닐피레리드-4-일티오)아세테이트
표제 화합물을 실시예 15의 방법으로 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-올로부터 제조하였다(2.5g, 0.012몰). MS (-ve ion electrospray) m/z 576 (MH+, 100%)
단계 3. 뮤틸린 (1-카르복시메틸피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트
단계 2로부터의 생성물을 0℃에서 2시간동안 디클로로메탄(100ml)중의 트리플루오로아세트산(10ml)로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 소듐 히드로젠 카보네이트와 클로로포름사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 탈수(Na2SO4), 여과하고 증발하여 건조시켰다. 클로로포름 중에서 0-10% (9:1 메탄올/880 암모니아)를 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.01g(26%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.9 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.80 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 and 11 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 478 (MH+, 65%)
실시예 39 - 뮤틸린 14-(1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트 히드로클로라이드
단계 1. 1-메틸-4-(히드록시메틸)피페리딘
1-메틸피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드(문헌[J. Med. Chem. 1988, 31, 812]참조)(1g, 0.007몰)을 0℃에서 아르곤하 무수 테트라히드로푸란(100ml)중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액(1.3g, 0.035몰)에 일부분씩 가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열하고, 0℃까지 냉각하였으며, 물(1.3ml), 10% 소듐 히드록사이드 용액(1.95ml)와 물 (3.25ml)를 적하하여 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성되는 슬러리를 셀리트를 통하여 여과하고 여과액을 건조 증발시켜 옅은 오렌지색 오일인 표제 화합물 0.90g(99.7%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.18-1.53 (3H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.79-2.94 (2H, m), 3.50 (2H, d, J 7 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 130 (MH+)
단계 2. (1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트
트리페닐포스핀(3.67g, 0.014몰)을 무수 테트라히드로푸란(25ml)에 용해시키고 아르곤하 0℃까지 냉각하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.75ml, 0.014몰)을 적하, 첨가하고 혼합물을 0.5시간동안 0℃에서 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란(50ml)용매중의 단계 1의 생성물(0.90g, 0.007몰)과 티올아세트산 (1.0ml, 0.014몰)을 적하첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 1M 염산과 디에틸 에테르사이에서 분획하였다. 수성층을 트리페닐포스핀 옥사이드가 모두 제거될 때까지 디에틸 에테르로 세정하고, 고체 포테슘 카보네이트로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음 탈수(황산 마그네슘)하고 진공에서 증발시켜 표제화합물 0.60g(46%)을 옅은 황색 오일로 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.22-1.59 (3H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, dt, J 13 and 3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80-2.98 (4H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 188 (MH+).
단계 3. 뮤틸린 14-(1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트 히드로클로라이드
단계 2의 생성물(0.19g, 0.001몰)을 아르곤하에서 건조 에탄올 (10ml)중에서 용해시키고 소듐 메톡사이드(0.054g, 0.001몰)로 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(0.456g, 0.001몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물과 디클로로메탄사이에 분획하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로부터 15% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 분리하였다. 수득하는 검을 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제화합물 0.17g(34%)를 백색 포움으로 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.73 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 5.23 (1H, dd, J 17 and 3 Hz), 5.35 (1H, dd, J 13 and 3 Hz), 5.73 (1H, d, J 7 Hz), 6.48 (1H, q, J 17 and 10 Hz), 12.26-12.69 (1H, br s): MS (+ve ion electrospray) m/z 506 (MH+free base).
실시예 40 - 뮤틸린 14-{(3S,4R)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐} -아세테이트
단계 1. (3S,4R)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메탄올
표제 화합물 0.60g(84%)를 실시예 1의 단계 1의 방법을 사용하여 (3S,4R)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 히드로클로라이드(WO 98/05659, SmithKline Beecham)로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.38-1.65 (1H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.12-2.66 (7H, m), 2.78-3.05 (2H, m), 3.49-3.81 (2H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 128 (MH+).
단계 2. [(3S,4R)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐]-아세테이트
표제 화합물 0.58g(66%)를 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.36-1.63 (2H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.10-2.29 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.40-2.58 (4H, m), 2.78-2.96 (2H, m), 3.00-3.13 (2H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 186 (MH+).
단계 3. 뮤틸린 14-{(3S,4R)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐}-아세테이트
표제 화합물 0.21g(42%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 2의 생성물로부터 제조하였다. 화합물의 정제는 10% 메탄올/디클로로메탄을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 달성되었다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.76 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.13 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.34 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.78 (1H, d, J 7 Hz), 6.51 (1H, q, J 18 and 13 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 504 (MH+).
실시예 41 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-2-일메틸술파닐)-아세테이트
단계 1. (퀴누클리딘-2-일메틸술파닐)-아세테이트
표제 화합물 0.78g(55%)를 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 퀴누클리딘-2-일케탄올(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1988, 116, 1278]참조)으로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.08-1.22 (1H, m), 1.40-1.58 (4H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.66-3.28 (7H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 158 (MH+thiol).
단계 2. 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-2-일메틸술파닐)-아세테이트
표제 화합물 0.20g(39%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 1.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.18 (2H, d, J 7 Hz), 5.21 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.37 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.75 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+).
실시예 42 - 뮤틸린 14-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일메틸술파닐)-아세테이트
단계 1. (1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일메틸술파닐)-아세테이트
표제 화합물 0.55g(42%)을 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일 메탄올(WO 93/15080)으로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.21-1.35 (2H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 2.29 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.53-2.70 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.28 (2H, s): MS (+ve ion electrospray) m/z 186 (MH+).
단계 2. 뮤틸린 14-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일메틸술파닐)-아세테이트
표제 화합물 0.14g(28%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.78 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.16 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.37 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.78 (1H, d, J 8 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 504 (MH+).
실시예 43 - 뮤틸린 14-{(3R-4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐} -아세테이트
단계 1. (3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메탄올
표제 화합물 0.68g(95%)를 실시예 1의 단계 1의 방법을 사용하여 (3R, 4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄카르복실산으로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.37-1.71 (2H, m), 1.82-2.00 (1H, m), 2.10-2.72 (6H, m), 2.77-3.05 (2H, m), 3.47-3.76 (2H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 128 (MH+).
단계 2. [(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐]-아세테이트
표제 화합물 0.22g(25%)를 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.40-1.70 (2H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.51-2.70 (4H, m), 2.78-2.98 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 186 (MH+).
단계 3. 뮤틸린 14-{(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐}-아세테이트
표제 화합물 0.12g(20%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 2의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 3.13 (2H, s), 5.21 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.35 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.76 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 504 (MH+).
실시예 44 - 뮤틸린 14-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일메틸술파닐-아세테이트
단계 1. 1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일메탄올
표제 화합물 2.05g(93%)를 실시예 1의 단계 1의 방법을 사용하여 1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-5-카르복실산 히드로클로라이드(문헌[J. Med. Chem., 1991, 34, 2726-2735])로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.39-1.90 (5H, m), 2.61 (2H, s), 2.70 (4H, m), 3.35-3.75 (4H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 142 (MH+).
단계 2. [1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일메틸술파닐]-아세테이트
표제 화합물 1.0g(35%)를 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.45-1.89 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.60 (2H, s), 2.70-2.94 (3H, m), 3.00-3.17 (3H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 200 (MH+).
단계 3. 뮤틸린 14-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일메틸술파닐-아세테이트
표제 화합물 0.19g(7%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 2의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.73 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 5.20 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.37 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.76 (1H, d, J 7 Hz), 6.48 (1H, q, J 18 and 12 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+).
실시예 45 - 뮤틸린 14-{(R)-1-메틸피페리드-2-일메틸술파닐}-아세테이트
단계 1. (R)-1-에틸카바모일피페리딘-2-카르복실산
무수 디클로로메탄(10ml)중의 L-파이프콜린산(0.50g, 0.004몰)을 아르곤하에서 0℃까지 냉각하고 트리에틸아민(0.65ml, 0.0046몰)으로 처리한 후 무수 디클로로메탄(2ml)중의 에틸 클로로포르메이트(0.37ml, 0.004몰)을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석한 다음 5M 염산으로 세정하였다. 유기층을 탈수(황산 마그네슘)하고 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일인 표제 화합물 0.60g(77%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.12-1.84 (8H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.88-3.20 (1H, m), 3.90-4.28 (3H, m), 4.77-5.07 (1H, m), 5.68-6.82 (1H, br s)
단계 2. (R)-1-메틸피페리딘-2-일메탄올
무수 테트라히드로푸란(10ml)중의 단계 1의 생성물(0.60g, 0.003몰)을 무수 테트라히드로푸란(20ml) 용매중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.57g, 0.015몰)의 현탁액에 적하하였다. 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(0.5ml)를 적하한 다음 10% 소듐 히드록사이드 용액(0.9ml)과 물(1.4ml)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 셀리트를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 옅은 황색 오일인 표제 화합물 0.31g(80%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.17-2.00 (8H, m), 2.14 (1H, dt, J 13 and 2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.76-2.96 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J 13 and 1 Hz), 3.88 (1H, dd, J 12 and 5 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 130 (MH+).
단계 3. [(R)-1-메틸피페리드-2-일메틸술파닐]-아세테이트
표제 화합물 0.30g(71%)를 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 단계 2의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.16-1.76 (6H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 3.00-3.23 (2H, m)
단계 4. 뮤틸린 14-{(R)-1-메틸피페리드-2-일메틸술파닐}-아세테이트
표제 화합물 0.19g(22%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 3의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 3.11 (2H, s), 3.36 (1H, q, J 12 and 7 Hz), 5.19 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.35 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.75 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 506 (MH+).
실시예 46 - 뮤틸린 14-{(S)-1-메틸피롤리드-2-일메틸술파닐}-아세테이트
단계 1. [(S)1-메틸피롤리드-2-일메틸술파닐]-아세테이트
표제 화합물 0.64g(85%)를 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 (S)(-)-1-메틸-2-피롤리드-2-일메탄올로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 1.44-1.61 (1H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.87-2.04 (1H, m), 2.15-2.42 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.82-2.94 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J 13 and 3 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 130 (M-H for thiol).
단계 2. 뮤틸린 14-{(S)-1-메틸피롤리드-2-일메틸술파닐}-아세테이트
표제 화합물 0.17g(23%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.76 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.18 (2H, s), 3.35 (1H, q, J 10 and 7 Hz), 5.20 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.35 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.75 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 492 (MH+).
실시예 47 - 뮤틸린 14-{(R)-1- 메틸피페리드-3-일메틸술파닐}-아세테이트
단계 1. (R)-에틸 1-에틸카바모일피페리딘-3-카르복실레이트
무수 디클로로메탄(50ml)중의 (R)-에틸니페코테이트(문헌[J. Org. Chem., 56, 1991, 1166-1170]참조)(3.0g, 0.019몰)을 아르곤하에서 0℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민(3.19ml, 0.023몰)을 가하고, 무수 디클로로메탄(6ml)중의 에틸 클로로포르메이트(1.83ml, 0.019몰)을 적하하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음 물로 세정하고, 탈수(황산 마그네슘)하고 진공에서 증발시켜 무색 오일인 표제 화합물 3.45g(79%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) 1.28 (6H, t, J Hz), 1.38-1.82 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.38-2.55 (1H, m), 2.77-3.13 (2H, m), 3.91-4.04 (1H, m), 4.07-4.35 (5H, m)
단계 2. (R)1-메틸피페리드-3-일메탄올
표제 화합물 1.8g(92%)를 실시예 7의 단계 2의 방법을 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 0.90-1.12 (1H, m), 1.50-1.90 (5H, m), 1.94-1.99 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.57-2.74 (1H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.14-3.71 (3H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 130 (MH+).
단계 3. [(R)-1-메틸피페리드-3-일메틸술파닐]-아세테이트
표제 화합물 0.59g(81%)를 실시예 1의 단계 2의 방법을 사용하여 단계 2의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) 0.87-1.06 (1H, m), 1.44-1.94 (6H, m), 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.62-2.92 (4H, m); MS (+ve ion electrospray) m/z 188 (MH+).
단계 4. 뮤틸린 14-{(R)-1-메틸피페리드-3-일메틸술파닐}-아세테이트
표제 화합물 0.26g(34%)를 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 단계 3의 생성물로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.74 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.12 (2H, d, J 2 Hz), 3.30-3.44 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.38 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.76 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 506 (MH+).
실시예 48 - 뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트
무수 테트라히드로푸란(50ml)중의 트리페닐포스핀(1.1g, 0.0042몰)의 용액을 아르곤하에서 냉각하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.85g, 0.0042몰)로 처리하였다. 30분후, 무수 테트라히드로푸란 중의 티올아세트산(0.315ml, 0.0042몰)과 퀴누클리딘-4-일메탄올(0.565g, 0.0042몰)의 용액을 적하첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 72시간동안 유지하고, 진공에서 농축한 다음 잔류물을 디에틸 에테르와 1M 염산사이에 분획하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 세정하고 진공에서 농축하여 고체(0.65g)을 제공하였다. 이 고체를 에탄올중에서 용해시키고 포테슘 tert-부톡사이드(0.785g, 0.007몰)로 처리하였다. 30분동안 교반한 다음 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(1.38g, 0.003몰)을 가하였다. 혼합물을 아르곤하 18시간동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 물 사이에서 분획하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 탈수한 다음 진공에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(10/1/0.1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.478g(31%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.74 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.40 (6H, t, J 8 Hz), 1.49 (3H, s), 2.47 (2H, s), 2.87 (6H, t, J 8 Hz), 3.0 (2H, s), 3.36 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.75 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.48 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
실시예 49 - 뮤틸린 14-(8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일메틸술파닐) -아세테이트
단계 1. (8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)메탄올
표제 화합물(0.78g, 100%)을 실시예 24의 단계 1의 방법을 사용하여 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드로클로라이드 염(문헌[WO 98/05659의 실시예 25, 단계 3]참조)으로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 1.3-2.0 (9H, m), 2.25 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.44 (2H, d, J 6.3 Hz); MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%)
단계 2. 뮤틸린 14-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸술파닐)-아세테이트
표제 화합물 0.101g(19%)를 실시예 15의 방법을 사용하여 (8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)메탄올 및 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.74 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.25 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.48 (2H, d), 3.1 (2H, s), 3.15 (2H, m), 3.36 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.74 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.48 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 533 (MH+, 85%).
실시예 50 - 뮤틸린 14-(엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술파닐) -아세테이트
표제 화합물 0.09g(17%)를 실시예 15의 방법을 사용하여 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.74 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J 7.5 Hz), 1.18 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.0 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.16 (2H, m), 3.36 (1H, m), 5.15-5.37 (2H, m), 5.77 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.49 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
실시예 51 - 뮤틸린 14-[(3-(퀴누클리딘-4-일술파닐))]-프로피오네이트
단계 1. 뮤틸린 14-아크릴레이트-11-트리플루오로아세테이트
디클로로메탄(100ml)중에 뮤틸린 11-트리플루오로아세테이트(문헌[WO 97/25309의 실시예 85, 단계 2]참조)(3.0g, 0.0072몰), 트리에틸아민(3.74g, 0.037몰)과 4-디메틸아미노피리딘 촉매량을 아르곤하 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (3.33g, 0.037몰)로 밤새도록 처리하였다. 반응혼합물은 물과 디클로로메탄사이에서 분획되었다. 유기층을 황산마그네슘에 건조시키고 용매를 진공 제거하였다. 에틸 아세테이트/석유 에테르 40-60°를 용출액으로 하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.25g(37%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.69 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.84 (3H, d, J 7 Hz), 1.06 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.1-2.4 (4H, m), 2.65 (1H, m), 5.0 (1H, d, 6.9 Hz), 5.20-5.37 (2H, m), 5.72-5.86 (2H, m), 6.0-6.1 (1H, m), 6.3-6.5 (2H, m)
단계 2. 뮤틸린 14-[(3-퀴누클리딘-4-일술파닐)]-프로피오네이트
뮤틸린 14-아크릴레이트 11-트리플루오로아세테이트(0.376g, 0.008몰)을 아르곤하 에탄올(15ml)중에서 퀴누클리딘-4-티올 히드로클로라이드(0.145g, 0.0008몰)과 포테슘 tert-부톡사이드(0.094g, 0.000838몰)로부터 제조된 포테슘 퀴누클리딘-4-술파네이트로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(10:1:0.1) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 ㅅ아에서 크로마토그래피 하였다. 이 크로마토그래피된 생성물 0.262g을 테트라히드로푸란/물 (5:1)(6ml)에 용해시키고 실온에서 3시간동안 0.5M 소듐 히드록사이드 용액(1ml)로 처리하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올/ 35% 암모니아 용액(9:1:0.1) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.152g(전체 36%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.72 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.08 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.69 (6H, t, J 8 Hz), 2.00-2.47 (7H, m), 2.74 (2H, t, J 7.8 Hz), 3.36 (1H, m), 5.17-5.38 (2H, m), 5.74 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.52 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 518 (MH+, 100%).
실시예 52 - 뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일메틸술파닐)]-프로피오네이트
무수 테트라히드로푸란(50ml)중의 트리페닐포스핀(1.1g, 0.0042몰)의 얼음 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.85g, 0.0042몰)을 적하하였다. 30분후, 무수 테트라히드로푸란(20ml)중의 퀴누클리딘-4-일메탄올(실시예28, 단계 1)(0.565g, 0.004몰)과 티올아세트산(0.335g, 0.0042몰)의 용액을 적하시켰다. 혼합물을 아르곤하에서 72시간동안 교반하고 진공에서 증발시킨 다음 에테르에서 취하였다. 에테르성 용액을 1M 염산으로 추출하였다. 수성 추출물을 에테르로 세정하고 증발하여 건조시켜 고체 0.65g을 제공하였다. 표제 화합물을 실시예 51, 단계 2의 방법에 따라 후자의 고체와 뮤틸딘 14-아크릴레이트-11-트리플루오로아세테이트(실시예51, 단계 1)로부터 제조하였다. 0.41g(80%)1H NMR (CDCl3) inter alia 0.72 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J 7 Hz), 1.09 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.48 (6H, t, J 8 Hz), 2.46 (2H, s), 2.52 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.95 (6H, t, J 7.8 Hz), 3.44 (1H, m), 5.28 (2H, m), 5.75 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.52 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 532 (MH+, 100%).
실시예 53 - 뮤틸린 14-[3-(1-메틸피페리드-4-일술파닐)]-프로피오네이트
무수 테트라히드로푸란(100ml)중의 트리페닐포스핀(5.51g, 0.021몰)의 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.25g, 0.021몰)로 처리하였다. 30분후, 무수 테트라히드로푸란(50ml)중의 티올아세트산(1.54g, 0.02몰)과 1-메틸피페리딘-4-올(2.3g, 0.02몰)의 용액을 30분에 걸쳐 적하시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고 진공에서 농축한 다음 에테르에서 취하였다. 에테르성 용액을 1M 염산으로 추출하였다. 수성 추출물을 에테르로 세정하고 증발하여 건조시키고 진공에서 건조하여 황색의 검(2.4g)을 제공하였다. 이 검의 일부(0.252g)를 실시예 51, 단계 2의 방법에 따라 에탄올에 용해된 소듐 메톡사이드(0.120g)으로 처리한 다음 뮤틸린 14-아크릴레이트-11-트리플루오로아세테이트(실시예 51, 단계 1)(0.376g)로 처리하여 표제 화합물 0.3g(74%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.73 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.17 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.80 (4H, m), 3.35 (1H, m), 5.27 (2H, m), 5.74 (1H, d, 8.3 Hz), 6.52 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 506 (MH+, 100%).
실시예 54 - 19,20-디히드로뮤틸린 14-(1-메틸피페리드-4-일술파닐)-아세테이트
단계 1. 19,20-디히드로뮤틸린 14-메탄술파닐옥시아세테이트
표제 화합물을 플레우로뮤틸딘을 제조하는 방법(문헌[H. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics 29(9), 915]참조)을 사용하여 19, 20-디히드로플레우로뮤틸린(문헌[A. Birch et al, Tertrahedron (1966) Suppl. 8 part II, 359-387]참조)으로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 7 Hz), 0.77 (3H, t, J 7.5 Hz), 0.95 (3H, d, J 8.5 Hz), 0.97 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.42 (1H, m), 4.66 (2H, m), 5.72 (1H, d, J 8.2 Hz)
단계 2. 19,20-디히드로뮤틸린 14-(1-메틸피페리드in-4-일술파닐)-아세테이트
표제 화합물을 실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 4-히드록시-1-메틸피페리딘과 19, 20-디히드로뮤틸딘 14-메탄술포닐옥시아세테이트로부터 제조하였다. 0.42g(83%)1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.78 (3H, t, J 7.6 Hz), 0.94 (3H, d, J 7.6 Hz), 0.97 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.42 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.42 (1H, t, J 6 Hz), 5.63 (1H, d, 8 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 494 (MH+, 75%).
실시예 55 - 19,20-디히드로뮤틸린 14-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸술파닐)-아세테이트
표제 화합물을 실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일메탄올과 19, 20-디히드로뮤틸린 14-메탄술포닐옥시아세테이트(실시예 54, 단계 1)로부터 제조하였다. 0.335g(45%).1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.79 (3H, t, J 7.3 Hz), 0.93 (3H, d, J 7.0 Hz), 0.97 (3H, s), 1.0-2.2 (27H, m), 2.28 (3H, s), 2.41 (1H, m), 3.11 (2H, s), 3.17 (2H, m), 3.42 (1H, m), 5.62 (1H, d, 8.3 Hz): MS (+ve ion electrospray) m/z 520 (MH+, 60%).
실시예 56 - 뮤틸린 14-[4-(퀴누클리딘-4-일술파닐)]-부티레이트
단계 1. 뮤틸린 14-(4-브로모부티레이트)-11-트리플루오로아세테이트
무수 디클로로메탄(20ml)중의 피리딘(0.237g, 0.003몰)과 뮤틸린 11-트리플루오로아세테이트(WO 97/25309, 실시예 85, 단계 2)(1.25g, 0.003몰)을 4-브로모부티롤 클로라이드(0.56g, 0.003몰)로 72시간동안 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 수득하는 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.5g(93%)을 제공하였다. 0.335g(45%).1H NMR (CDCl3) inter alia 01H NMR (CDCl3) inter alia 0.72 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.83 (3H, d, J 7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.62 (1H, t, J 7 Hz), 3.46 (2H, t, J 6 Hz), 5.0 (1H, d, J 6.7 Hz), 5.3 (2H, m), 5.69 (1H, d, 8 Hz), 6.37 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 532 (MH+, 40%).
단계 2. 뮤틸린 14-[4-(퀴누클리딘-4-일술파닐)]-부티레이트
에탄올(10ml)중의 퀴누클리딘-4-티올(0.359g, 0.002몰)을 소듐 메톡사이드 (0.216g, 0.004몰)로 처리하였다. 30분후에 뮤틸린 14-(4-브로모부티레이트) (0.565g, 0.001몰)을 가하고 혼합물을 아르곤 하에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물과 클로로포름 사이에서 분획하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 탈수시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올/35% 암모니아 용액(10:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.190g(35%)를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.71 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J 6.8 Hz), 1.16 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.81 (14H, m), 2.06 (2H, t, J 8.5 Hz), 2.49 (2H, t, J 7.3 Hz), 2.94 (6H, t, J 7.3 Hz), 3.35 (1H, m), 5.29 (2H, m), 5.75(1H, d, 8.5 Hz), 6.52 (1H, m): MS (+ve ion electrospray) m/z 532 (MH+, 100%).
실시예 57
1,2-디데히드로뮤틸린 14-(1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트
단계 1. 1,2-디데히드로뮤틸린 11-디클로로아세테이트
테트라히드로푸란(30ml)중의 N,N-디메틸아미노피리딘(0.02g), 1,2-디데히드로뮤틸린(1.41g, 0.0044몰)(1,2-디레히드로플레오뮤틸린의 제법과 유사하게 제조 - 문헌[G. Schulz and H. Berner. Tetrahedron, 1984, 40, 905-17]참조), 피페리딘(0.56ml, 0.0066몰)을 테트라히드로푸란(5ml)중의 디클로로아세트산 무수물(1.16g, 0.0048몰)로 처리하였다. 18시간 후 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세정한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 용매를 제거하였다. 헥산을 용매로 하여 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 무색의 고체인 표제 화합물(1.3g, 69%)을 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 4.33 (1H, d, J 7.7 Hz), 4.57 (1H, d, J 7.0 Hz), 5.34 (1H, d, J 11.2 Hz), 5.48 (1H, d, J 17.8 Hz), 5.99 (1H, s), 6.10 (1H, d, 6.1 Hz), 6.11 (1H, dd, J 17.8 and 11.2 Hz), 7.67 (1H, d, J 6.1 Hz)
단계 2. 1,2-디데히드로뮤틸린 11 디클로로아세테이트-14-클로로아세테이트
0℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 N, N-디메틸아미노피리딘(0.1g), 피리딘 (0.7ml), 1,2-디클로로뮤틸린 1l 디클로로아세테이트(1.2g, 0.0028몰)의 용액을 클로아세틸 클로라이드(0.33ml, 0.0042몰)로 처리하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 염산사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세정한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색의 고체로서 표제 화합물 0.7g, 50%를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.79 (3H, d, J 6.8 Hz), 1.04 (3H, d, J 7.1 Hz), 1.10 (3H, s), 1.58 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.60 (1H, d, J 7.0 Hz), 5.30 (1H, d, J 17.7 Hz), 5.36 (1H, d, J 11.7 Hz), 5.70 (1H, d, J 8.6 Hz), 5.97 (1H, s), 6.10 (1H, d, 6.2 Hz), 6.34 (1H, dd, J 17.7 and 11.7 Hz), 7.66 (1H, d, J 6.2 Hz)
단계 3. 1,2-디데히드로뮤틸린 11-디클로로아세테이트-14-(1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트
표제 화합물(0.36g, 49%)를 실시예 39, 단계 3에 기재된 발법을 사용하여 1,2-디데히드로뮤틸린 11-디클로로아세테이트-14-클로로아세테이트(0.7g, 0.0012몰)과 (1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트(0.224g, 0.0012몰)로부터 제조하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.80 (3H, d, J 6.3 Hz), 1.03 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.09 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.13 (2H, s), 4.60 (1H, d, J 6.8 Hz), 5.30 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.34 (1H, d, J 10.7 Hz), 5.66 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.97 (1H, s), 6.09 (!H, d, J 6.1 Hz), 6.34 (1H, dd, J 17.5 and 10.7 Hz), 7.65 (1H, d, J 6.1 Hz): MS (+ve ion electrospray) 616 and 614 (MH+)
단계 4. 1,2-디데히드로뮤틸린 14-(1-메틸피페리린-4-일메틸술파닐)-아세테이트
디옥산(3ml)중의 1,2-디데히드로뮤틸린 11-디클로로아세테이트-14-(1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트(0.18g, 0.0003몰)의 용액을 수성 포테슘 히드록사이드(1M, 0.36ml)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염산으로 중화시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 소듐 히드로젠 카보네이트 용액사이에서 분획하였다. 디클로로메탄/메탄올/ 35% 암모니아 용액(20:1:0.1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 고체인 표제 화합물 0.12g, 80%를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) inter alia 0.81 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.08 (3H, d, J 7.1 Hz), 1.15 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.12 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J 17.5 and 1.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J 10.9 and 1.4 Hz), 5.72 (8.6 Hz), 6.04 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.47 (1H, dd, J 17.5 and 10.9 Hz), 7.73 (1H, d, J 6.1 Hz): MS (+ve ion electrospray) 504 (MH+)
실시예 58 - 뮤틸린 14-(엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술파닐) -아세테이트
에탄올(4ml)중의 22-데옥시-22-술파닐플레오뮤틸린(US Patent 4130709, 1978)(0.1g, 0.00025몰)을 소듐 메톡사이드(0.014g, 0.0026몰)로 처리하고 생성되는 혼합물을 30분동안 교반하였다. 에탄올(1ml)중의 엔도-3-메탄술포닐옥시-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올과 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조)(0.061g, 0.00028몰)을 가하였다. 68시간동안 교반을 지속하고 엔도-3-메탄술포닐옥시-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (0.061g, 0.00028몰)의 추가 부분을 가하고 18시간동안 또 교반을 지속하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포테슘 카보네이트로 2회 세정한 다음 염수로 2회 세정하고 황산 마그네슘으로 탈수하고 진공에서 농축하였다. 클로로포름/메탄올/ 35% 암모니아용액(9:1:0.1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 실시예 50에 기재된 화합물과 동일하게 표제 화합물 0.035g(27%)를 제공하였다.
실시예 59 -뮤틸린 14-(1-카르복스아미도메틸피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트
디클로로메탄(3ml)중의 뮤틸린(1-카르복시메틸피페리딘-4-일술파닐)아세테이트(실시예 37)(0.08g, 0.00015몰)을 옥살릴 클로라이드(0.032ml, 0.000366몰)과 디메틸포름아미드(1방울)로 처리하고 2시간동안 주변온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 증발하여 건조시키고 잔류물을 테트라히드로푸란(3ml)중에서 현탁하였다. 이를 35% 수성 암모니아 용액(25ml)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발하여 건조시키고 잔류물을 표화 소듐 비카보네이트비이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발하여 건조시켰다. 클로로포름/메탄올/35% 수성 암모니아용액(90:9:1)을 용출액으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 메탄올/디에틸 에테르로 얻은 잔류물을 분쇄하여 표제 화합물 0.035g이 제공되었다. MS (+ve ion electrospray) m/z 535 (MH+, 88%)
항박테리아 활성
후술하는 표는 대표적인 뮤틸린 14-에스테르의 항박테리아 활성을 나타낸다. 활성은 밀리리터(10g-6/ml)당 마이크로그램의 최소 억제 농도로 주어지며, 마이크로타이프레의 표준 브로쓰 희석 방법을 사용하여 측정하였다.
생물체 플레우로뮤틸린 티아뮬린 실시예1로부터의 화합물 실시예15로 부터의 화합물 실시예 50으로부터의 화합물
S.a. 2 0.25 ≤ 0.06 ≤ 0.06 ≤ 0.06
S.p. 8 0.25 ≤ 0.06 ≤ 0.06 ≤ 0.06
E.c. 〉 64 〉 64 16 64 32
H.i. 2 2 0.25 0.5 0.5
M.c. 0.5 0.125 ≤ 0.06 ≤ 0.06 ≤ 0.03
S.a.= 스타필로코커스 오레우스 옥스포드
S.p.= 스트렙토코커스 뉴모니에 1629
E.c.= 에스췌리키아 콜리 DC0
H.i.= 하에모필리우스 인플루엔자 Q1
M.c.= 모락셀라 카타랄리스 라바시오
약제학적 조성물
실시예1- 유성 분무 제제
67% w/w 의 분류된 코코넛 오일(평균사슬길이)*과 33% w/w의 글리세릴 모노-올레이트**의 블랜드를 형성하여 비(鼻)용 분무 제제용 담체를 제조하였다. 이 블랜드에 분말 레몬 주스 풍미제 0.2% w/w를 가하고, 의약 물질 0.5 또는 1.0 % w/w를 가하였다. (모두 용액형태이거나 또는 불용성인 경우, 미분화하였다.)***
생성되는 제제는 20℃이상의 온도에서 분무될 수 있는 점도를 갖는다. 환자의 코에 분무할 때, 이 액체는 코의 통로를 덮어서 코의 내부의 수분과 접촉하여 담체가 두꺼워지도록 한다(점액질 막 및 일반적으로 습한 환경임).
* 상품명 미클리올(콘데아사).
** 상품명 미베롤 18-99(이스트만사).
*** 예를 들면, 실시예 1 또는 실시예 8의 화합물.
실시예2- 수성 분무 제제
성분 % 목적
의약 0.001-1.00 활성
소듐 클로라이드 0.5-0.9 탄성 개질제
벤즈알코니움 클로라이드 0.02 보존성
디소듐 에데테이트 0.1 킬레이트제/보존시스템의 일부
폴리솔베이트 80 0.2 계면활성제/가용화제
소듐 디히드로젠오르토포스페이트 0.2 완충제
물 qs 담체
염산과 소듐 히드록사이드를 사용하여 조성물의 pH를 약 5.5로 조절하였다. 의약 분자는 이 pH에서 최적의 안정도를 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    〈화학식 IA〉
    〈화학식 IB〉
    상기식에서, n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 이고,
    X는 -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCOCH- 및 결합으로부터 선택되며,
    R1은 비닐 또는 에틸이며,
    R2는 1 또는 2개의 기본 질소 원자를 가지며 고리의 탄소 원자를 통하여 결합된 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기이고,
    R3은 H 또는 OH이거나, 또는
    상기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 14 위치에서 R2(CH2)mX(CH2)nCH2C00 부분이 RaRbC=CHCOO에 의하여 치환된다(여기에서, Ra과 Rb중 하나는 수소 이고 다른 하나는 R2이거나 또는 Ra과 Rb가 함께 R2를 형성함).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R2가 임의로 치환된 피페리디닐, 피롤리딜, 퀴누클리디닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥테닐, 아자비시클로[3.3.1]노닐 및 아자비시클로[4.4.0]데실로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2가 아릴, 헤테로시클릴, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르복시 및 그의 에스테르, 카르복시의 아미드, 우레이도, 카르밤이미도일(아미디노), 구아니디노, 알킬-술포닐, 아미노-술포닐(C1-6)아실옥시, (C1-6)아실아미노, 아지도, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 더 치환된 알킬, 알킬옥시, 알케닐 또는 알케닐옥시로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트,
    19,20-디히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일옥시)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-[N-(2,2-디메틸아자비시클로[4.3.0]논-4-일메틸)]-아미노아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일카르보닐아미노)-아세테이트,
    뮤틸린 14-[(3R,4R)-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일카르보닐아미노]-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-메틸피페리드-4-일카르보닐아미노)-아세테이트,
    뮤틸린 14-[3-(1-메틸피페리드-4-일)]-프로피오네이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리드-4-일메틸술파닐)-아세테이트,
    19,20-디히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술포닐)-아세테이트,
    19,20-디히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술폭시)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-메틸피페리드-4-일-술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-{(3RS,4SR)-1-아자-비시클로[2.2.1]헵트-3-일-술파닐}-아세테이트,
    뮤틸린 14-{(3RS,4SR)-1-아자-비시클로[2.2.1]헵트-3-일-술파닐}-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일리덴)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일아세톡시)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-3-일메틸술파닐)-아세테이트,
    1,2-디데히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술파닐)-아세테이트,
    2α-히드로뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸)-아미노아세테이트,
    뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일)-아크릴레이트],
    뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일)]-프로피오네이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸옥시)-아세테이트,
    뮤틸린 14-[(3R)-퀴누클리딘-3-일아미노]-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일-아미노)-아세테이트,
    뮤틸린 14-[4-(퀴누클리딘-4-일)]-부티레이트,
    뮤틸린 14-(1-아자비시클로[3.3.0]옥트-4-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-아자비시클로[3.3.0]옥트-3-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(엔도 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-아자비시클로[4.3.0]논-4-일술파닐)-아세테이트,
    19,20-디히드로뮤틸린 14-(1-아자비시클로[4.3.0]논-4-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-카르복시메틸피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-{(3S,4R)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐}-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-2-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-4-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-{(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-{(R)-1-메틸피페리드-2-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-{(S)-1-메틸피페리드-2-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-{(R)-1-메틸피페리드-3-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(퀴누클리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일술파닐)]-프로피오네이트,
    뮤틸린 14-[3-(퀴누클리딘-4-일메틸술파닐)]-프로피오네이트,
    뮤틸린 14-[3-(1-메틸피페리드-4-일술파닐)]-프로피오네이트,
    19,20-디히드로뮤틸린 14-(1-메틸피페리드-4-일술파닐)-아세테이트,
    19,20-디히드로뮤틸린 14-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-[4-(퀴누클리딘-4-일술파닐)]-부티레이트,
    1,2-디히드로뮤틸린 14-(1-메틸피페리딘-4-일메틸술파닐)-아세테이트,
    뮤틸린 14-(엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술파닐)-아세테이트 또는 뮤틸린 14-(1-카르복스아미도메틸피페리딘-4-일술파닐)-아세테이트로부터 선택된 것인 화합물.
  5. (a) 11 위치에 보호된 히드록시기를 갖는 뮤틸린 또는 에피-뮤틸린을 카르복실산 R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H의 산클로라이드와 같은 활성 유도체와 커플링시키고{여기에서, R2A는 제1항에 정의된 R1이거나 또는 R1으로 전환될 수 있는 기이고 n, m 및 X는 제1항에 정의된 바와 같음}, 필요한 경우 에피-뮤틸린을 뮤틸린으로 전환시키며, 필요하거나 의도하는 경우 커플링 전후에 뮤틸린 핵을 개질하여 2-OH, 19,20-디히드로 또는 1,2-데히드로 치환기를 도입하거나, 또는
    (b) 아실기가 이탈기, OH 또는 NH인 RL로 치환되어 있는 것인, 14 위치에 O-아실기로서 (CH2)nCH2CO를 갖는 뮤틸린 또는 에피-뮤틸린 유도체를 제공하고, 상기 14-O-아실-(에피)뮤틸린 유도체를 화합물 R2A(CH2)mXH 또는 그의 활성 유도체와 커플링시키고, 필요한 경우 상기 에피-뮤틸린 원자배열을 뮤틸린으로 전환시키며, 필요하거나 의도하는 경우 커플링 전후에 상기 뮤틸린 핵을 개질하여 2-OH, 19,20-디히드로 또는 1,2-데히드로 치환기를 도입하는 것을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  6. (a) X가 O, S 또는 NH인 경우에, RL은 이탈기이며, (i) 알코올 R2-(CH2)m-OH, (ii) 티올 R2-(CH2)m-SH 또는 (iii) 아민 R2-(CH2)m-NH2와 반응하고,
    (b) X가 CONH인 경우에, RL은 아미노이며, 산 R2A-(CH2)m-CO2H 또는 그로부터 유도된 아실화제와 반응하며,
    (c) X가 CO.O인 경우에, RL는 히드록시이며, 산 R2A-(CH2)m-CO2H로부터 유도된 아실화제와 반응하는 것인 제5항(b)의 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물
  8. 제7항에 있어서, 비강 투여에 적합한 분무제 형태의 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 분무제가 수성 분무제인 제약 조성물.
  10. 치료 요법에 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물.
  11. 병원성 생물체의 비강내 통과를 감소 또는 제거하기 위한 비강 투여에 적합한 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물의 용도.
  12. 재발성 이염 매개 또는 재발성 급성 박테리아성 부비강염의 예방을 위한 비강 투여에 적합하게 된 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물의 용도.
  13. 피부 및 연질 세포 조직의 감염과 여드름의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물의 용도.
  14. 제1항에 따른 화합물을 그것이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 동물, 특히 인간 및 가축 포유류의 미생물 감염의 치료방법.
  15. 제1항에 따른 화합물을 그것이 필요한 대상의 비강에 투여하는 것을 포함하는 병원성 생물체의 비강내 통과를 제거 또는 감소시키는 방법.
  16. 제1항에 따른 화합물을 그것이 필요한 대상의 비강에 투여하는 것을 포함하는 인간의 재발성 이염 매개 또는 재발성 급성 박테리아성 부비강염의 예방 방법.
  17. 제1항에 따른 화합물을 그것이 필요한 대상에게 국소 투여하는 것을 포함하는 인간의 피부 및 연질 세포 조직의 감염과 여드름의 치료 방법.
  18. 하기 화학식 (I)의 화합물.
    〈화학식 I〉
    상기식에서, n 및 m은 각각 독립적으로 0과 2 사이이고,
    X는 -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NH-, -CONH-, -CH2- 및 결합으로부터 선택되며,
    R1은 비닐 또는 에틸이며,
    R2는 1 또는 2개의 기본 질소 원자를 함유하고 고리의 탄소 원자를 통하여 결합된 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기이다.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9919839D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2328109T3 (es) * 2000-04-04 2009-11-10 Smithkline Beecham Plc Derivados de carbamato de 2-hihrosimutilina para uso antibacteriano.
GB0017073D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Univ London Microorganism
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0024811D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0027705D0 (en) 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
CN100355729C (zh) * 2002-07-24 2007-12-19 桑多斯股份公司 截短侧耳素
GB0218578D0 (en) 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE450535T1 (de) * 2003-09-03 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
WO2006104667A2 (en) * 2005-03-10 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Novel method
WO2007000004A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2007079173A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
KR20090107567A (ko) 2007-02-09 2009-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아자 가교환 화합물
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
EP2149571A4 (en) 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
US20090076071A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched retapamulin
TW200936582A (en) * 2007-11-26 2009-09-01 Teva Pharma Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof
WO2009075776A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of retapamulin and its intermediates
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
WO2010100720A1 (ja) * 2009-03-03 2010-09-10 独立行政法人放射線医学総合研究所 コリンエステラーゼ活性測定用試薬
US8710046B2 (en) 2009-07-14 2014-04-29 Albany Molecular Research, Inc. 5-HT3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素
EP3689219B1 (en) 2014-07-21 2023-08-30 EndoChoice, Inc. Multi-focal, multi-camera endoscope systems
WO2017151492A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US10874679B2 (en) 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
WO2017151489A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
CN106496085B (zh) * 2016-09-21 2018-01-26 盐城市舜宝化工有限公司 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
AT523646B1 (de) 2020-07-21 2021-10-15 Gerd Dr Ascher Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren
US11155514B1 (en) * 2020-12-19 2021-10-26 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromulin acitretin ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
US11332430B1 (en) * 2021-01-25 2022-05-17 Xi'an Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pleuromulin lauric acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
CN112919463B (zh) * 2021-04-09 2021-10-26 南京理工大学 一种利用泰妙菌素废盐制备的活性炭及其制备方法
CN113121355B (zh) * 2021-04-13 2023-05-09 西安康诺化工有限公司 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用
CN114736194A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 中牧实业股份有限公司 一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
CH575375A5 (ko) 1972-05-25 1976-05-14 Sandoz Ag
US4208326A (en) 1971-10-05 1980-06-17 Sandoz Ltd. Pleuromutilin esters
US4032530A (en) 1971-10-05 1977-06-28 Sandoz Ltd. Certain pleuromutilins
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US3919290A (en) 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
CH593912A5 (en) 1972-07-07 1977-12-30 Sandoz Ag Pleuromutilin derivs. - prepd. by acylating derivs. contg. a (4)-hydroxyalkyl-(1)-piperazinyl gp.
DE2404046C3 (de) 1974-01-29 1984-07-26 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von Carboxyl- bzw. Carboxylat- und Hydroxylgruppen aufweisenden Polymeren als Hautfeuchthaltemittel
US3987194A (en) 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
CH619450A5 (ko) 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
US4130709A (en) 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
GB2025930B (en) * 1978-06-01 1983-02-09 Sandoz Ltd Process for the production of pleuromutilin derivatives
DE2966635D1 (en) * 1979-01-12 1984-03-08 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA80175B (en) * 1979-01-12 1981-08-26 Sandoz Ltd New pleuromutilin derivatives, their production and use
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400674B (de) 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AT397654B (de) 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996020173A1 (de) 1994-12-23 1996-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
BR9612426A (pt) 1996-01-03 1999-07-13 Smithkline Beecham Plc Derivados carbomoilóxi e sua aplicação como antibacterianos
HUP0001741A3 (en) 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
AU724070B2 (en) 1996-10-01 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Use of mupirocin for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
ATE450535T1 (de) 2003-09-03 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph

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Publication number Publication date
CY2007028I2 (el) 2009-11-04
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